JP3078333B2 - 抗ウイルス性２，４―ピリミジンジオン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
抗ウイルス性２，４―ピリミジンジオン誘導体およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、抗ウイルス剤、特に、後天性免疫不全症候
群（acquired immunodeficiency syndrome:AIDS）治療
剤として有用な６−アリールオキシまたは６−アリール
カルボニル置換基を有する新規な2,4−ピリミジンジオ
ン誘導体およびその薬剤学的に許容可能な塩に関する。
また、本発明は、前記誘導体の製造方法およびこれを活
性成分として含有する薬剤学的組成物に関する。
群（acquired immunodeficiency syndrome:AIDS）治療
剤として有用な６−アリールオキシまたは６−アリール
カルボニル置換基を有する新規な2,4−ピリミジンジオ
ン誘導体およびその薬剤学的に許容可能な塩に関する。
また、本発明は、前記誘導体の製造方法およびこれを活
性成分として含有する薬剤学的組成物に関する。
従来技術の説明 AZT（３′−アジド−３′−デオキシチミジン）、DDC
（２′,3′−ジデオキシシチジン）、DDI（２′,3′−
デオキシイノシン）、D4T（３′−デオキシ−２′,3′
−ジデヒドロチミジン）、3TC（ラミブジン、lamivudin
e）、ネビラピン（Nevirapine）、インジナビル（Indin
avir）、リトナビル（Ritonavir）およびサキーナビル
（Saquinavir）などの種々の化合物は、制限的ではある
が、AIDSウイルスの複製を阻害すると報告されている。
しかし、これらは、毒性による副作用を引き起こすだけ
でなく、ウイルスの突然変異を誘発してウイルスの薬物
に対する耐性を増加させるとまた知られている。
（２′,3′−ジデオキシシチジン）、DDI（２′,3′−
デオキシイノシン）、D4T（３′−デオキシ−２′,3′
−ジデヒドロチミジン）、3TC（ラミブジン、lamivudin
e）、ネビラピン（Nevirapine）、インジナビル（Indin
avir）、リトナビル（Ritonavir）およびサキーナビル
（Saquinavir）などの種々の化合物は、制限的ではある
が、AIDSウイルスの複製を阻害すると報告されている。
しかし、これらは、毒性による副作用を引き起こすだけ
でなく、ウイルスの突然変異を誘発してウイルスの薬物
に対する耐性を増加させるとまた知られている。
したがって、このような問題を解決するための多くの
研究が行われてきた。たとえば、Ｎ−１の位置がアルコ
キシメチル基で置換された2,4−ピリミジンジオン誘導
体は、ヒト免疫欠乏ウイルス（human immunodeficiency
virus:HIV）に対して向上された活性を有し、毒性が低
いと報告されている（J.Med.Chem.,35,4713（1992）;J.
Med.Chem.,35,337（1992）;J.Med.Chem.,34,1508（199
1）;J.Med.Chem.,34,1394（1991）;J.Med.Chem.,34,349
（1991）;Molecular Pharm.,39,805（1991）;Tet.Let
t.,35,4531（1994）;J.Med.Chem.,38,2860（1995）;Nuc
leosides and Nucleotides,14,575（1995）;J.Med.Che
m.,39,2427（1996）;EP0,449,726A1;EP0,420,763A2;USP
5,318,972およびWO95/18109Al参照）。しかし、HIVに対
して更に高い活性を有し、かつ、より毒性が低い化合物
の開発が要求されている。
研究が行われてきた。たとえば、Ｎ−１の位置がアルコ
キシメチル基で置換された2,4−ピリミジンジオン誘導
体は、ヒト免疫欠乏ウイルス（human immunodeficiency
virus:HIV）に対して向上された活性を有し、毒性が低
いと報告されている（J.Med.Chem.,35,4713（1992）;J.
Med.Chem.,35,337（1992）;J.Med.Chem.,34,1508（199
1）;J.Med.Chem.,34,1394（1991）;J.Med.Chem.,34,349
（1991）;Molecular Pharm.,39,805（1991）;Tet.Let
t.,35,4531（1994）;J.Med.Chem.,38,2860（1995）;Nuc
leosides and Nucleotides,14,575（1995）;J.Med.Che
m.,39,2427（1996）;EP0,449,726A1;EP0,420,763A2;USP
5,318,972およびWO95/18109Al参照）。しかし、HIVに対
して更に高い活性を有し、かつ、より毒性が低い化合物
の開発が要求されている。
発明の概要 したがって、本発明の主な目的は、HIVに対する抗ウ
イルス活性が高く、毒性の低い新規な化合物を提供こと
である。
イルス活性が高く、毒性の低い新規な化合物を提供こと
である。
本発明の他の目的は、前記化合物を含む薬剤学的組成
物を提供することである。
物を提供することである。
本発明のまた他の目的は、前記新規化合物の製造方法
を提供することである。
を提供することである。
本発明の一つの態様によって下記一般式（Ｉ）の新規
な2,4−ピリミジンジオン化合物およびその薬剤学的に
許容可能な塩が提供される。
な2,4−ピリミジンジオン化合物およびその薬剤学的に
許容可能な塩が提供される。
前記式で、 R1は水素原子；またはアリール、ヒドロキシ、C1-10
アルコキシおよびC2-5アルキルカルボニルオキシ基から
なる群から選ばれた置換基で任意に置換されたC1-10の
アルキル基であり； R2は水素原子；またはアリール置換基を任意に有する
C1-10のアルキル基であり； R3およびR4は各々水素原子またはC1-3アルキル基であ
り； Ａは酸素原子またはカルボニル基である。
アルコキシおよびC2-5アルキルカルボニルオキシ基から
なる群から選ばれた置換基で任意に置換されたC1-10の
アルキル基であり； R2は水素原子；またはアリール置換基を任意に有する
C1-10のアルキル基であり； R3およびR4は各々水素原子またはC1-3アルキル基であ
り； Ａは酸素原子またはカルボニル基である。
発明の詳細な説明 本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、R1がメチ
ル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基または
フェニル基である化合物が好ましい。
ル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基または
フェニル基である化合物が好ましい。
本発明の好ましい化合物のうち、R2がエチル基または
イソプロピル基である化合物がより好ましい。
イソプロピル基である化合物がより好ましい。
本発明のより好ましい化合物のうち、R3およびR4が各
々水素原子またはメチル基である化合物が最も好まし
い。
々水素原子またはメチル基である化合物が最も好まし
い。
一般式（Ｉ）の2,4−ピリミジンジオン化合物は、下
記反応図式Ａに示すように、下記一般式（II）の化合物
をシリル化反応させて下記一般式（III）の化合物を
得、一般式（III）の化合物を下記一般式（IV）の化合
物とカップリング反応させて製造し得る： 前記式で、R1、R2、R3、R4およびＡは前記一般式（Ｉ）
で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子またはアセト
キシ基を示す。
記反応図式Ａに示すように、下記一般式（II）の化合物
をシリル化反応させて下記一般式（III）の化合物を
得、一般式（III）の化合物を下記一般式（IV）の化合
物とカップリング反応させて製造し得る： 前記式で、R1、R2、R3、R4およびＡは前記一般式（Ｉ）
で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子またはアセト
キシ基を示す。
反応図式Ａにおいて、一般式（II）の化合物のシリル
化反応は公知のシリル化反応条件の下で行い得る。好ま
しくは、クロロトリメチルシランのような触媒の存在の
下で、前記化合物および溶媒およびシリル化剤として用
いられる1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンを２な
いし24時間還流することによって行い得る。
化反応は公知のシリル化反応条件の下で行い得る。好ま
しくは、クロロトリメチルシランのような触媒の存在の
下で、前記化合物および溶媒およびシリル化剤として用
いられる1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンを２な
いし24時間還流することによって行い得る。
一般式（III）の化合物と一般式（IV）の化合物の反
応は触媒なしで、またはルイス酸触媒の存在の下で−20
℃ないし100℃の温度で行い得る。好ましくは、０℃な
いし室温で反応混合物を攪拌することによって行い得
る。たとえば、四塩化スズ触媒の存在下、窒素雰囲気下
の室温で、1:0.5ないし1:2、好ましくは、1:0.8ないし
1:1.2のモル比の一般式（III）の化合物と一般式（IV）
の化合物の混合物を１ないし24時間攪拌することによっ
て行い得る。この反応に使用され得る溶媒の例として
は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたは1,2−ジク
ロロエタンなどの非極性溶媒である。
応は触媒なしで、またはルイス酸触媒の存在の下で−20
℃ないし100℃の温度で行い得る。好ましくは、０℃な
いし室温で反応混合物を攪拌することによって行い得
る。たとえば、四塩化スズ触媒の存在下、窒素雰囲気下
の室温で、1:0.5ないし1:2、好ましくは、1:0.8ないし
1:1.2のモル比の一般式（III）の化合物と一般式（IV）
の化合物の混合物を１ないし24時間攪拌することによっ
て行い得る。この反応に使用され得る溶媒の例として
は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたは1,2−ジク
ロロエタンなどの非極性溶媒である。
一般式（II）の化合物は、下記反応図式Ｂに示すよう
に、PCT公開第WO95/18109号に開示されている方法によ
って製造され得る。
に、PCT公開第WO95/18109号に開示されている方法によ
って製造され得る。
前記式で、R2、R3およびR4は前記一般式（Ｉ）に関連
して定義した通りである。
して定義した通りである。
反応図式Ｂの方法（ｉ）によると、一般式（Ｖ）の化
合物を公知の方法（たとえば、Ber.,52B,869（1919）お
よびJ.Med.Chem.,7,808（1964）参照）に従ってメトキ
シ化反応させて一般式（VI）の化合物を製造する（段階
ａ）。段階ａは、一般式（Ｖ）の化合物をナトリウムメ
トキシドと室温で反応させて行い得る。次いで、一般式
（VI）の化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶
媒中で水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下でアセ
トニトリル誘導体とカップリング反応させて一般式（VI
I）の化合物を製造する（段階ｂ）。一般式（VII）の化
合物をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で水素
化ナトリウムのような塩基と反応させて一般式（VIII）
の化合物を製造する（段階ｃ）。次いで、一般式（VII
I）の化合物を塩酸のような酸で加水分解して一般式（I
I−ａ）の化合物を製造し得る。
合物を公知の方法（たとえば、Ber.,52B,869（1919）お
よびJ.Med.Chem.,7,808（1964）参照）に従ってメトキ
シ化反応させて一般式（VI）の化合物を製造する（段階
ａ）。段階ａは、一般式（Ｖ）の化合物をナトリウムメ
トキシドと室温で反応させて行い得る。次いで、一般式
（VI）の化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶
媒中で水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下でアセ
トニトリル誘導体とカップリング反応させて一般式（VI
I）の化合物を製造する（段階ｂ）。一般式（VII）の化
合物をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で水素
化ナトリウムのような塩基と反応させて一般式（VIII）
の化合物を製造する（段階ｃ）。次いで、一般式（VII
I）の化合物を塩酸のような酸で加水分解して一般式（I
I−ａ）の化合物を製造し得る。
反応図式Ｂの方法（ii）においては、一般式（Ｖ）の
化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で水
素化ナトリウムのような塩基の存在下で、フェノール誘
導体と反応させて一般式（IX）の化合物を得る（段階
ｅ）。一般式（IX）の化合物をナトリウムのようなアル
カリ金属で処理した後、ベンジルアルコールと反応させ
て一般式（Ｘ）の化合物を得る（段階ｆ）。次いで、一
般式（Ｘ）の化合物をエタノールのようなアルコール溶
媒中でパラジウム触媒の存在下で水素添加反応させて一
般式（II−ｂ）の化合物を得る（段階ｇ）。
化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で水
素化ナトリウムのような塩基の存在下で、フェノール誘
導体と反応させて一般式（IX）の化合物を得る（段階
ｅ）。一般式（IX）の化合物をナトリウムのようなアル
カリ金属で処理した後、ベンジルアルコールと反応させ
て一般式（Ｘ）の化合物を得る（段階ｆ）。次いで、一
般式（Ｘ）の化合物をエタノールのようなアルコール溶
媒中でパラジウム触媒の存在下で水素添加反応させて一
般式（II−ｂ）の化合物を得る（段階ｇ）。
前述した方法に従って製造し得る本発明の一般式
（Ｉ）の化合物の例は次の通りである： さらに、本発明の範疇には、薬剤学的に許容可能な一般
式（Ｉ）の化合物の塩が含まれる。HIVに対して強力な
抗ウイルス活性を有する一般式（Ｉ）と2,4−ピリミジ
ンジオンの薬剤学的に許容可能な塩としては、そのアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の塩、たとえば、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウ
ム塩が含まれる。
（Ｉ）の化合物の例は次の通りである： さらに、本発明の範疇には、薬剤学的に許容可能な一般
式（Ｉ）の化合物の塩が含まれる。HIVに対して強力な
抗ウイルス活性を有する一般式（Ｉ）と2,4−ピリミジ
ンジオンの薬剤学的に許容可能な塩としては、そのアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の塩、たとえば、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウ
ム塩が含まれる。
また、本発明の範疇には、活性成分として一つ以上の
一般式（Ｉ）の化合物または前述のその薬剤学的に許容
可能な塩を場合に応じて薬剤学的に許容可能な担体、賦
形剤またはその他添加剤とともに含む薬剤学的組成物が
含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物または前述のその薬剤学的に許容
可能な塩を場合に応じて薬剤学的に許容可能な担体、賦
形剤またはその他添加剤とともに含む薬剤学的組成物が
含まれる。
本発明の薬剤学的組成物は、経口または注射投与の形
で剤形化し得る。経口投与用組成物は錠剤およびゼラチ
ンカプセルのような種々の剤形に製造され得るが、これ
らは希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ス
テアリン酸またはそのマグネシウムまたはカルシウム塩
およびポリエチレングリコール）のような通常の添加剤
を含有し得る。錠剤の場合、組成物は結合剤（例：ケイ
酸マグネシウムアルミニウム）、澱粉ペースト、ゼラチ
ン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースおよびポリビニルピコリジン）お
よび場合によって崩壊剤（例：澱粉、寒天、アルギン酸
またはそのナトリウム塩）、吸収剤、着色剤、香味剤お
よび甘味剤などがさらに含まれ得る。注射用剤形は等張
性溶液または懸濁液であり得る。
で剤形化し得る。経口投与用組成物は錠剤およびゼラチ
ンカプセルのような種々の剤形に製造され得るが、これ
らは希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ス
テアリン酸またはそのマグネシウムまたはカルシウム塩
およびポリエチレングリコール）のような通常の添加剤
を含有し得る。錠剤の場合、組成物は結合剤（例：ケイ
酸マグネシウムアルミニウム）、澱粉ペースト、ゼラチ
ン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースおよびポリビニルピコリジン）お
よび場合によって崩壊剤（例：澱粉、寒天、アルギン酸
またはそのナトリウム塩）、吸収剤、着色剤、香味剤お
よび甘味剤などがさらに含まれ得る。注射用剤形は等張
性溶液または懸濁液であり得る。
これらの剤形は、滅菌処理され得、場合によっては、
防腐剤、安定化剤、湿潤剤、油化剤、浸透圧調節用およ
び／または緩衝用塩およびその他の薬剤学的に有用な物
質を含み得る。
防腐剤、安定化剤、湿潤剤、油化剤、浸透圧調節用およ
び／または緩衝用塩およびその他の薬剤学的に有用な物
質を含み得る。
薬剤学的組成物は通常の顆粒化またはコーティング方
法によって剤形化され、本発明の活性成分を約0.1ない
し75％、好ましくは約１ないし50％の範囲で含有し得
る。体重約50ないし70kgの哺乳動物に対する単位剤形は
約10ないし200mgの活性成分を含み得る。
法によって剤形化され、本発明の活性成分を約0.1ない
し75％、好ましくは約１ないし50％の範囲で含有し得
る。体重約50ないし70kgの哺乳動物に対する単位剤形は
約10ないし200mgの活性成分を含み得る。
下記製造例および実施例は本発明を説明するのみであ
り、本発明を制限しない。
り、本発明を制限しない。
製造例および実施例において、蒸発操作は別に言及し
ない限り減圧下、好ましくは約15ないし100mmHgの下で
行われた。
ない限り減圧下、好ましくは約15ないし100mmHgの下で
行われた。
製造例 下記構造式（Ａ）ないし（Ｈ）のいずれかを有する一
般式（II）の化合物を本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
製造に出発物質として用い得る。構造式（Ａ）ないし
（Ｈ）の化合物は、PCT公開第WO95/18109号に記述の方
法に従って製造した。
般式（II）の化合物を本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
製造に出発物質として用い得る。構造式（Ａ）ないし
（Ｈ）の化合物は、PCT公開第WO95/18109号に記述の方
法に従って製造した。
製造した前記構造式（Ａ）ないし（Ｈ）の化合物の融
点およびNMRデータを下記表１に要約する。
点およびNMRデータを下記表１に要約する。
実施例1:1−エトキシメチル−５−エチル−６−（３′,
5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジンジオン
（化合物１）の合成 前記製造例で得られた化合物（Ｆ）260mg（1mmol）に
1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン5mlとトリクロロ
トリメチルシラン５μｌ（0.05mmol）を加えた後、混合
物を130ないし140℃で約14時間還流した。次いで、溶媒
を減圧下で除き、残留物をアセトニトリル5mlに溶解し
た。この溶液に、クロロメチルエチルエーテル93μｌ
（1mmol）と四塩化スズの1Mジクロロメタン溶液100μｌ
（0.1mmol）を加えた後、混合物を室温で約24時間攪拌
した。次いで、これに過剰量の無水重炭酸ナトリウムを
加えて約30分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：
ヘキサン（1:2））で分離して標題化合物207mg（収率65
％）を白色の固体として得た。
5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジンジオン
（化合物１）の合成 前記製造例で得られた化合物（Ｆ）260mg（1mmol）に
1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン5mlとトリクロロ
トリメチルシラン５μｌ（0.05mmol）を加えた後、混合
物を130ないし140℃で約14時間還流した。次いで、溶媒
を減圧下で除き、残留物をアセトニトリル5mlに溶解し
た。この溶液に、クロロメチルエチルエーテル93μｌ
（1mmol）と四塩化スズの1Mジクロロメタン溶液100μｌ
（0.1mmol）を加えた後、混合物を室温で約24時間攪拌
した。次いで、これに過剰量の無水重炭酸ナトリウムを
加えて約30分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：
ヘキサン（1:2））で分離して標題化合物207mg（収率65
％）を白色の固体として得た。
融点:139ないし140℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.92（3H,t,J＝7.5Hz）,1.0
9（3H,t,J＝7.0Hz）,2.19（2H,q,J＝7.5Hz）,2.28（6H,
s）,3.57（2H,q,J＝7.0Hz）,5.20（2H,s）,6.56（2H,
s）,6.75（1H,s）,9.04（1H,s）． 実施例2:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物２）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｈ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物145mg（収率44％）を白色の固体として得
た。
9（3H,t,J＝7.0Hz）,2.19（2H,q,J＝7.5Hz）,2.28（6H,
s）,3.57（2H,q,J＝7.0Hz）,5.20（2H,s）,6.56（2H,
s）,6.75（1H,s）,9.04（1H,s）． 実施例2:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物２）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｈ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物145mg（収率44％）を白色の固体として得
た。
融点:134ないし135℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.10（3H,t,J＝7.0Hz）,1.1
3（6H,d,J＝7.0Hz）,2.30（6H,s）,2.79（1H,m）,3.55
（2H,q,J＝7.0Hz）,5.18（2H,s）,6.56（2H,s）,6.76
（1H,s）,8.92（1H,s）． 実施例3:1−エトキシメチル−５−エチル−６−フェノ
キシ−2,4−ピリミジンジオン（化合物３）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ａ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物86mg（収率30％）を白色の固体として得
た。
3（6H,d,J＝7.0Hz）,2.30（6H,s）,2.79（1H,m）,3.55
（2H,q,J＝7.0Hz）,5.18（2H,s）,6.56（2H,s）,6.76
（1H,s）,8.92（1H,s）． 実施例3:1−エトキシメチル−５−エチル−６−フェノ
キシ−2,4−ピリミジンジオン（化合物３）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ａ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物86mg（収率30％）を白色の固体として得
た。
融点:130ないし131℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.93（3H,t,J＝7.3Hz）,1.0
9（3H,t,J＝7.0Hz）,2.21（2H,q,J＝7.3Hz）,3.58（2H,
q,J＝7.0Hz）,5.25（2H,s）,6.97−7.45（5H,s）,8.56
（1H,s）． 実施例4:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
フェノキシ−2,4−ピリミジンジオン（化合物４）の合
成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｇ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物95mg（収率31％）を白色の固体として得
た。
9（3H,t,J＝7.0Hz）,2.21（2H,q,J＝7.3Hz）,3.58（2H,
q,J＝7.0Hz）,5.25（2H,s）,6.97−7.45（5H,s）,8.56
（1H,s）． 実施例4:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
フェノキシ−2,4−ピリミジンジオン（化合物４）の合
成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｇ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物95mg（収率31％）を白色の固体として得
た。
融点:137ないし138℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ1.04（3H,t,J＝7.0Hz）,1.1
3（6H,d,J＝7.0Hz）,2.78（1H,m）,3.53（2H,q,J＝7.0H
z）,5.17（2H,s）,6.94−7.39（5H,m）,8.36（1H,s）． 実施例5:1−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−
（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物５）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロベンジル
エーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返
して標題化合物130mg（収率34％）を白色の固体として
得た。
3（6H,d,J＝7.0Hz）,2.78（1H,m）,3.53（2H,q,J＝7.0H
z）,5.17（2H,s）,6.94−7.39（5H,m）,8.36（1H,s）． 実施例5:1−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−
（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物５）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロベンジル
エーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返
して標題化合物130mg（収率34％）を白色の固体として
得た。
融点:146ないし150℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.93（3H,t）,2.14（2H,
q）,2.27（6H,s）,4.63（2H,s）,5.28（2H,s）,6.55（2
H,s）,6.76（1H,s）,7.26（5H,s）． 実施例6:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリ
ミジンジオン（化合物６）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに前記製造例で得られた化合物（Ｈ）とクロロメチル
ベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手
順を繰返して標題化合物145mg（収率37％）を白色の固
体として得た。
q）,2.27（6H,s）,4.63（2H,s）,5.28（2H,s）,6.55（2
H,s）,6.76（1H,s）,7.26（5H,s）． 実施例6:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリ
ミジンジオン（化合物６）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに前記製造例で得られた化合物（Ｈ）とクロロメチル
ベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手
順を繰返して標題化合物145mg（収率37％）を白色の固
体として得た。
融点:150ないし152℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.12（6H,d,J＝7.0Hz）,2.2
7（6H,s）,2.78（1H,m）,4.61（2H,s）,5.24（2H,s）,
6.52（2H,s）,6.75（1H,s）,7.20（2H,d,J＝7.0Hz）,7.
28−7.33（3H,m）,8.54（1H,s） 実施例7:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−フェノキシ−2,4−ピリミジンジオン（化合物
７）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｇ）およびクロ
ロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施
例１の手順を繰返して標題化合物190mg（収率52％）を
白色の固体として得た。
7（6H,s）,2.78（1H,m）,4.61（2H,s）,5.24（2H,s）,
6.52（2H,s）,6.75（1H,s）,7.20（2H,d,J＝7.0Hz）,7.
28−7.33（3H,m）,8.54（1H,s） 実施例7:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−フェノキシ−2,4−ピリミジンジオン（化合物
７）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｇ）およびクロ
ロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施
例１の手順を繰返して標題化合物190mg（収率52％）を
白色の固体として得た。
融点:118℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ1.12（6H,d,J＝7.0Hz）,2.7
8（1H,m）,4.60（2H,s）,5.25（2H,s）,6.92−7.37（10
H,m）,8.72（1H,s）． 実施例8:1−（２′−アセトキシエトキシメチル）−５
−エチル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,
4−ピリミジンジオン（化合物８）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチル−
２−アセトキシエチルエーテルを用いたことを除いては
実施例１の手順を繰返して無色オイル状の標題化合物18
0mg（収率48％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ0.94（3H,t,7.5Hz）,2.03
（3H,s）,2.20（2H,q,J＝7.0Hz）,2.30（6H,s）,3.80
（2H,t,J＝4.5Hz）,4.11（2H,t,J＝4.5Hz）,5.28（2H,
s）,6.58（2H,s）,6.78（1H,s）,9.48（1H,s）． 実施例9:1−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５
−エチル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,
4−ピリミジンジオン（化合物９）の合成 前記実施例８で得られた化合物（化合物８）150mg
（0.4mmol）をメタノール5mlに溶かした後、アンモニア
水3mlを加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応物
を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジクロロメタン：メタノール（15:1））で分離し
て標題化合物75mg（収率56％）を白色の固体として得
た。
8（1H,m）,4.60（2H,s）,5.25（2H,s）,6.92−7.37（10
H,m）,8.72（1H,s）． 実施例8:1−（２′−アセトキシエトキシメチル）−５
−エチル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,
4−ピリミジンジオン（化合物８）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチル−
２−アセトキシエチルエーテルを用いたことを除いては
実施例１の手順を繰返して無色オイル状の標題化合物18
0mg（収率48％）を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ0.94（3H,t,7.5Hz）,2.03
（3H,s）,2.20（2H,q,J＝7.0Hz）,2.30（6H,s）,3.80
（2H,t,J＝4.5Hz）,4.11（2H,t,J＝4.5Hz）,5.28（2H,
s）,6.58（2H,s）,6.78（1H,s）,9.48（1H,s）． 実施例9:1−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５
−エチル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,
4−ピリミジンジオン（化合物９）の合成 前記実施例８で得られた化合物（化合物８）150mg
（0.4mmol）をメタノール5mlに溶かした後、アンモニア
水3mlを加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応物
を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジクロロメタン：メタノール（15:1））で分離し
て標題化合物75mg（収率56％）を白色の固体として得
た。
融点:92ないし93℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.09（3H,t,J＝7.5Hz）,2.3
4（6H,s）,2.43（2H,q,J＝7.5Hz）,3.74（4H,q,J＝7.5H
z）,5.42（2H,s）,6.70（2H,s）,6.91（1H,s）,7.93（1
H,s）． 実施例10:1−（２′−アセトキシエトキシメチル）−５
−イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキ
シ）−2,4−ピリミジンジオン（化合物10）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｈ）を用いたことを除いては実施例８の手順を繰返し
て標題化合物150mg（収率38％）を白色の固体として得
た。
4（6H,s）,2.43（2H,q,J＝7.5Hz）,3.74（4H,q,J＝7.5H
z）,5.42（2H,s）,6.70（2H,s）,6.91（1H,s）,7.93（1
H,s）． 実施例10:1−（２′−アセトキシエトキシメチル）−５
−イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキ
シ）−2,4−ピリミジンジオン（化合物10）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｈ）を用いたことを除いては実施例８の手順を繰返し
て標題化合物150mg（収率38％）を白色の固体として得
た。
融点:115ないし117℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.13（6H,d,J＝7.0Hz）,2.0
3（3H,s）,2.30（6H,s）,2.75−2.80（1H,m）,3.76（2
H,t,J＝5.0Hz）,4.09（2H,t,J＝5.0Hz）,5.22（2H,s）,
6.56（2H,s）,6.77（1H,s）,8.40（1H,s）． 実施例11:1−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５
−イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキ
シ）−2,4−ピリミジンジオン（化合物11）の合成 化合物８の代りに前記実施例10で得られた化合物（化
合物10）を用いたことを除いては実施例９の手順を繰返
して無色オイル状の標題化合物110mg（収率32％）を得
た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.14（6H,d,J＝7.0Hz）,2.3
1（6H,s）,2.77（1H,m）,3.62（2H,d,J＝5.0Hz）,3.64
（2H,d,J＝5.0Hz）,5.24（2H,s）,6.58（2H,s）,6.78
（1H,s）,8.62（1H,s）． 実施例12:1−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−
イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）
−2,4−ピリミジンジオン（化合物12）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチル−
２−メトキシエチルエーテルを用いたことを除いては実
施例１の手順を繰返して標題化合物184mg（収率51％）
を白色の固体として得た。
3（3H,s）,2.30（6H,s）,2.75−2.80（1H,m）,3.76（2
H,t,J＝5.0Hz）,4.09（2H,t,J＝5.0Hz）,5.22（2H,s）,
6.56（2H,s）,6.77（1H,s）,8.40（1H,s）． 実施例11:1−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５
−イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキ
シ）−2,4−ピリミジンジオン（化合物11）の合成 化合物８の代りに前記実施例10で得られた化合物（化
合物10）を用いたことを除いては実施例９の手順を繰返
して無色オイル状の標題化合物110mg（収率32％）を得
た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.14（6H,d,J＝7.0Hz）,2.3
1（6H,s）,2.77（1H,m）,3.62（2H,d,J＝5.0Hz）,3.64
（2H,d,J＝5.0Hz）,5.24（2H,s）,6.58（2H,s）,6.78
（1H,s）,8.62（1H,s）． 実施例12:1−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−
イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）
−2,4−ピリミジンジオン（化合物12）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチル−
２−メトキシエチルエーテルを用いたことを除いては実
施例１の手順を繰返して標題化合物184mg（収率51％）
を白色の固体として得た。
融点:80ないし83℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.13（6H,d,J＝7.0Hz）,2.3
0（6H,s）,2.78（1H,m）,3.31（3H,s）,3.41（2H,t,J＝
4.5Hz）,3.72（2H,t,J＝4.5Hz）,5.23（2H,s）,6.50（2
H,s）,6.76（1H,s）,8.75（1H,s）． 実施例13:1−エトキシメチル−５−エチル−６−
（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物13）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｂ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物146mg（収率44％）を白色の固体として得
た。
0（6H,s）,2.78（1H,m）,3.31（3H,s）,3.41（2H,t,J＝
4.5Hz）,3.72（2H,t,J＝4.5Hz）,5.23（2H,s）,6.50（2
H,s）,6.76（1H,s）,8.75（1H,s）． 実施例13:1−エトキシメチル−５−エチル−６−
（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物13）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｂ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物146mg（収率44％）を白色の固体として得
た。
融点:184℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.82（3H,t,J＝7.0Hz）,0.9
3（3H,t,J＝7.3Hz）,1.97−2.37（8H,m）,3.28−3.47
（2H,m）,4.93（1H,d,J＝10.3Hz）,5.40（1H,d,J＝10.3
Hz）,7.29（1H,s）,7.35（2H,s）,10.19（1H,s）． 実施例14:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物14）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｄ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物172mg（収率50％）を白色の固体として得
た。
3（3H,t,J＝7.3Hz）,1.97−2.37（8H,m）,3.28−3.47
（2H,m）,4.93（1H,d,J＝10.3Hz）,5.40（1H,d,J＝10.3
Hz）,7.29（1H,s）,7.35（2H,s）,10.19（1H,s）． 実施例14:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物14）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｄ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物172mg（収率50％）を白色の固体として得
た。
融点:120ないし122℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.81（3H,t,J＝7.0Hz）,1.1
3（3H,d,J＝6.8Hz）,1.22（3H,d,J＝6.8Hz）,2.29−2.4
0（7H,m）,3.30−3.47（2H,m）,4.88（1H,d,J＝10.3H
z）,5.41（1H,d,J＝10.3Hz）,7.31（1H,s）,7.56（2H,
s）,8.85（1H,s）． 実施例15:1−エトキシメチル−５−エチル−６−ベンゾ
イル−2,4−ピリミジンジオン（化合物15）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ａ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物180mg（収率60％）を白色の固体として得
た。
3（3H,d,J＝6.8Hz）,1.22（3H,d,J＝6.8Hz）,2.29−2.4
0（7H,m）,3.30−3.47（2H,m）,4.88（1H,d,J＝10.3H
z）,5.41（1H,d,J＝10.3Hz）,7.31（1H,s）,7.56（2H,
s）,8.85（1H,s）． 実施例15:1−エトキシメチル−５−エチル−６−ベンゾ
イル−2,4−ピリミジンジオン（化合物15）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ａ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物180mg（収率60％）を白色の固体として得
た。
融点:133ないし134℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.78（3H,t,J＝7.0Hz）,0.9
5（3H,t,J＝7.3Hz）,2.02−2.29（2H,m）,3.26−3.44
（2H,m）,4.90（1H,d,J＝10Hz）,5.43（1H,d,J＝10H
z）,7.49−7.97（5H,m）,8.77（1H,s）． 実施例16:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
ベンゾイル−2,4−ピリミジンジオン（化合物16）の合
成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｃ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物244mg（収率77％）を白色の固体として得
た。
5（3H,t,J＝7.3Hz）,2.02−2.29（2H,m）,3.26−3.44
（2H,m）,4.90（1H,d,J＝10Hz）,5.43（1H,d,J＝10H
z）,7.49−7.97（5H,m）,8.77（1H,s）． 実施例16:1−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−
ベンゾイル−2,4−ピリミジンジオン（化合物16）の合
成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｃ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返し
て標題化合物244mg（収率77％）を白色の固体として得
た。
融点:144ないし145℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.74（3H,t,J＝7.0Hz）,1.1
2（3H,d,J＝6.8Hz）,1.21（3H,d,J＝6.8Hz）,2.33（1H,
m）,3.21−3.42（2H,m）,4.83（1H,d,J＝10.2Hz）,5.43
（1H,d,J＝10.2Hz）,7.49−7.97（5H,m）,8.85（1H,
s）． 実施例17:1−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−
（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物17）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチルベ
ンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順
を繰返して標題化合物252mg（収率64％）を白色の固体
として得た。
2（3H,d,J＝6.8Hz）,1.21（3H,d,J＝6.8Hz）,2.33（1H,
m）,3.21−3.42（2H,m）,4.83（1H,d,J＝10.2Hz）,5.43
（1H,d,J＝10.2Hz）,7.49−7.97（5H,m）,8.85（1H,
s）． 実施例17:1−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−
（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジン
ジオン（化合物17）の合成 クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチルベ
ンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順
を繰返して標題化合物252mg（収率64％）を白色の固体
として得た。
融点:115ないし116℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ0.96（3H,t,J＝7.4Hz）,2.0
6−2.29（8H,m）,4.41（1H,d,J＝12.0Hz）,4.45（1H,d,
J＝12.0Hz）,5.07（1H,d,J＝10.5Hz）,5.44（1H,d,J＝1
0.5Hz）,6.96−7.51（8H,m）,10.32（1H,s）． 実施例18:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリ
ミジンジオン（化合物18）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｄ）およびクロ
ロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施
例１の手順を繰返して標題化合物270mg（収率66％）を
白色の固体として得た。
6−2.29（8H,m）,4.41（1H,d,J＝12.0Hz）,4.45（1H,d,
J＝12.0Hz）,5.07（1H,d,J＝10.5Hz）,5.44（1H,d,J＝1
0.5Hz）,6.96−7.51（8H,m）,10.32（1H,s）． 実施例18:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリ
ミジンジオン（化合物18）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｄ）およびクロ
ロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施
例１の手順を繰返して標題化合物270mg（収率66％）を
白色の固体として得た。
融点:68ないし70℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ1.13（3H,d,J＝6.8Hz）,1.2
3（3H,d,J＝6.8Hz）,2.06−2.40（7H,m）,4.40（1H,d,J
＝12.0Hz）,4.46（1H,d,J＝12.0Hz）,5.01（1H,d,J＝1
0.4Hz）,5.42（1H,d,J＝10.4Hz）,6.94−7.53（8H,m）,
8.35（1H,s）． 実施例19:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−ベンゾイル−2,4−ピリミジンジオン（化合物1
9）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｃ）およびクロ
ロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施
例１の手順を繰返して標題化合物210mg（収率55％）を
白色の固体として得た。
3（3H,d,J＝6.8Hz）,2.06−2.40（7H,m）,4.40（1H,d,J
＝12.0Hz）,4.46（1H,d,J＝12.0Hz）,5.01（1H,d,J＝1
0.4Hz）,5.42（1H,d,J＝10.4Hz）,6.94−7.53（8H,m）,
8.35（1H,s）． 実施例19:1−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル
−６−ベンゾイル−2,4−ピリミジンジオン（化合物1
9）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｃ）およびクロ
ロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施
例１の手順を繰返して標題化合物210mg（収率55％）を
白色の固体として得た。
融点:184℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ1.16（3H,d,J＝6.7Hz）,1.2
6（3H,d,J＝6.7Hz）,2.41（1H,m）,4.38（1H,d,J＝12.1
Hz）,4.47（1H,d,J＝12.1Hz）,5.02（1H,d,J＝10.6H
z）,5.46（1H,d,J＝10.6Hz）,6.96−7.99（10H,m）,8.7
4（1H,s）． 実施例20:1−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５
−イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキ
シ）−2,4−ピリミジンジオン（化合物20）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｄ）を用いたことを除いては実施例８および実施例９
の手順を繰返して標題化合物90mg（収率25％）を白色の
固体として得た。
6（3H,d,J＝6.7Hz）,2.41（1H,m）,4.38（1H,d,J＝12.1
Hz）,4.47（1H,d,J＝12.1Hz）,5.02（1H,d,J＝10.6H
z）,5.46（1H,d,J＝10.6Hz）,6.96−7.99（10H,m）,8.7
4（1H,s）． 実施例20:1−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５
−イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキ
シ）−2,4−ピリミジンジオン（化合物20）の合成 化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物
（Ｄ）を用いたことを除いては実施例８および実施例９
の手順を繰返して標題化合物90mg（収率25％）を白色の
固体として得た。
融点:145ないし151℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ1.13（3H,d,J＝7.0Hz）,1.2
1（3H,d,J＝7.0Hz）,2.36（1H,m）,2.40（6H,s）,3.46
−3.49（3H,m）,3.55（1H,m）,5.09（1H,d,J＝10.5H
z）,5.19（1H,d,J＝10.5Hz）,7.34（1H,s）,7.57（2H,
s）,8.40（1H,s）． 実施例21:1−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−
イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルベンゾイル）
−2,4−ピリミジンジオン（化合物21）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｄ）およびクロ
ロメチルエチルエーテルを用いたことを除いては実施例
１の手順を繰返して標題化合物170mg（収率45％）を白
色の固体として得た。
1（3H,d,J＝7.0Hz）,2.36（1H,m）,2.40（6H,s）,3.46
−3.49（3H,m）,3.55（1H,m）,5.09（1H,d,J＝10.5H
z）,5.19（1H,d,J＝10.5Hz）,7.34（1H,s）,7.57（2H,
s）,8.40（1H,s）． 実施例21:1−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−
イソプロピル−６−（３′,5′−ジメチルベンゾイル）
−2,4−ピリミジンジオン（化合物21）の合成 化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代
りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｄ）およびクロ
ロメチルエチルエーテルを用いたことを除いては実施例
１の手順を繰返して標題化合物170mg（収率45％）を白
色の固体として得た。
融点:97ないし99℃1 H−NMR（200MHz,CDCl3）δ1.12（3H,d,J＝7.0Hz）,1.2
0（3H,d,J＝7.0Hz）,2.35（1H,m）,2.40（6H,s）,3.12
（1H,m）,3.20（3H,s）,3.22（1H,m）,3.49−3.56（2H,
m）4.96（1H,d,J＝10.5Hz）,5.38（1H,d,J＝10.5Hz）,
7.31（1H,s）,7.56（2H,s）,8.94（1H,s）． 抗ウイルス活性および毒性試験 試験管内HIV−１阻害効果結果は、J.Med.Chem.34,349
（1991）の記述に従って、MT−４細胞におけるウイルス
によって誘導される細胞変性効果をどの程度阻止するか
に基づいて行った。
0（3H,d,J＝7.0Hz）,2.35（1H,m）,2.40（6H,s）,3.12
（1H,m）,3.20（3H,s）,3.22（1H,m）,3.49−3.56（2H,
m）4.96（1H,d,J＝10.5Hz）,5.38（1H,d,J＝10.5Hz）,
7.31（1H,s）,7.56（2H,s）,8.94（1H,s）． 抗ウイルス活性および毒性試験 試験管内HIV−１阻害効果結果は、J.Med.Chem.34,349
（1991）の記述に従って、MT−４細胞におけるウイルス
によって誘導される細胞変性効果をどの程度阻止するか
に基づいて行った。
まず、培地にMT−４細胞を1x104細胞/mlの濃度で懸濁
した後、500TCID50（細胞の50％が感染される濃度）／
ウェルとなるようにHIV−１感染させた。ウイルス感染
後直ちに種々の濃度の試験化合物（１）ないし（21）の
入っている平底マイクロタイマー板（flat−bottomed m
icrotiter tray）に前記細胞懸濁液を100μｌずつ移し
た。約４日ないし５日間37℃で培養した後、文献［J.Vi
rol.Methods,20,309（1988）］に記載の３−（4,5−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテト
ラゾリウムブロミド（MTT）法を用いて生存細胞数を測
定した。
した後、500TCID50（細胞の50％が感染される濃度）／
ウェルとなるようにHIV−１感染させた。ウイルス感染
後直ちに種々の濃度の試験化合物（１）ないし（21）の
入っている平底マイクロタイマー板（flat−bottomed m
icrotiter tray）に前記細胞懸濁液を100μｌずつ移し
た。約４日ないし５日間37℃で培養した後、文献［J.Vi
rol.Methods,20,309（1988）］に記載の３−（4,5−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテト
ラゾリウムブロミド（MTT）法を用いて生存細胞数を測
定した。
本発明の化合物の細胞毒性をこれらの抗ウイルス性活
性と併行して評価したが、これは模擬感染させた（mock
−infected）ホスト細胞の生存性をMTT方法で測定する
ことによった（J.Virol.Methods,20,309（1988）参
照）。対照化合物としてはAZTを用いた。
性と併行して評価したが、これは模擬感染させた（mock
−infected）ホスト細胞の生存性をMTT方法で測定する
ことによった（J.Virol.Methods,20,309（1988）参
照）。対照化合物としてはAZTを用いた。
試験結果を下記表２に示す。
前記結果から、本発明の新規な抗ウイルス性６−アリ
ールオキシおよび６−アリールカルボニル2,4−ピリミ
ジンジオン誘導体がHIV−１に対する高い抗ウイルス活
性を有するとともに、高い選択度、すなわち、低い毒性
を示すことが分かる。したがって、本発明の化合物は後
天性免疫不全症候群（AIDS）治療剤として用いられ得
る。
ールオキシおよび６−アリールカルボニル2,4−ピリミ
ジンジオン誘導体がHIV−１に対する高い抗ウイルス活
性を有するとともに、高い選択度、すなわち、低い毒性
を示すことが分かる。したがって、本発明の化合物は後
天性免疫不全症候群（AIDS）治療剤として用いられ得
る。
本発明の実施形態を記述して説明したが、添付した特
許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で本発明
を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。
許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で本発明
を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。
フロントページの続き (72)発明者 ソン、ジョン・チャン 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン ―グ、オウン―ドン 99、ハンビット・ アパートメント 131―603 (72)発明者 リー、イル・ヤング 大韓民国、デジョン 305―333、ユソン ―グ、オウン―ドン 99、ハンビット・ アパートメント 103―404 (72)発明者 キム、ヒュン・ソーク 大韓民国、デジョン 302―190、セオ― グ、ブン―ドン ９―46 (72)発明者 キム、ジン・チェル 大韓民国、キョンギ―ドー 425―140、 アンサン―シ、サンボー―ドン 974 (72)発明者 チョ、ユイ・ホワン 大韓民国、ソウル 135―240、カンナン ―グ、カエポ―ドン、ヒュンダイ・１― チャ・アパートメント 105―101 (72)発明者 チュン、スン・ガン 大韓民国、ソウル 121―210、マッポ― グ、セオギョ―ドン、セオギョ・アパー トメント ビー―106 (72)発明者 キム、ジョン・ヤン 大韓民国、キョンギ―ド 442―373、ス オン―シ、パルダル―グ、マエタン―３ ―ドン、シンマエタン・アパートメント ６―120 (72)発明者 リー、ソーン・ホワン 大韓民国、キョンギ―ド 459―100、ピ ョンタエク―シ、ドクゴク―ドン、ダエ リム・アパートメント 105―403 (72)発明者 クオン、ホー・セオク 大韓民国、キョンギ―ド 442―070、ス オン―シ、パルダル―グ、インゲ―ドン 989―17 (72)発明者 リー、ジャエ・ウェン 大韓民国、キョンギ―ド 465―032、ハ ナム―シ、シンジャン―２―ドン 390 ―３ (56)参考文献 特開 平８−3143（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 39（Ｎｏ．12）ｐ2427−2431（1996) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 35（Ｎｏ．15）ｐ2860−2865（1996) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒａｓ；ｖｏｌ．37（Ｎｏ．７）ｐ1031 −1034（1996) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/54 A61K 31/513 A61P 31/10 - 31/22 C07D 239/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤
学的に許容可能な塩： 前記式で、 R1は水素原子；またはアリール、ヒドロキシ、C1-10ア
ルコキシおよびC2-5アルキルカルボニルオキシ基からな
る群から選ばれた置換基で任意に置換されたC1-10のア
ルキル基であり； R2は水素原子；またはアリール置換基を任意に有するC
1-10のアルキル基であり； R3およびR4は各々水素原子またはC1-3アルキル基であ
り； Ａは酸素原子またはカルボニル基である。 - 【請求項２】R1がメチル基、ヒドロキシメチル基、アセ
トキシメチル基またはフェニル基である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項３】R2がエチル基またはイソプロピル基である
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】R3およびR1が各々水素原子またはメチル基
である請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】下記化合物からなる群から選ばれた請求項
１に記載の化合物： １−エトキシメチル−５−エチル−６−（３′,5′−ジ
メチルフェノキシ）−2,4−ピリミジンジオン； １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−（３′,
5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジンジオン； １−エトキシメチル−５−エチル−６−フェノキシ−2,
4−ピリミジンジオン； １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−フェノキ
シ−2,4−ピリミジンジオン； １−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−（３′,
5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジンジオン； １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−
（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリミジン
ジオン； １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−フ
ェノキシ−2,4−ピリミジンジオン； １−（２′−アセトキシエトキシメチル）−５−エチル
−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリ
ミジンジオン； １−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５−エチル
−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−ピリ
ミジンジオン； １−（２′−アセトキシエトキシメチル）−５−イソプ
ロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4
−ピリミジンジオン； １−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５−イソプ
ロピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4
−ピリミジンジオン； １−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−イソプロ
ピル−６−（３′,5′−ジメチルフェノキシ）−2,4−
ピリミジンジオン； １−エトキシメチル−５−エチル−６−（３′,5′−ジ
メチルベンゾイル）−2,4−ピリミジンジオン； １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−（３′,
5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジンジオン； １−エトキシメチル−５−エチル−６−ベンゾイル−2,
4−ピリミジンジオン； １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−ベンゾイ
ル−2,4−ピリミジンジオン； １−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−（３′,
5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジンジオン； １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−
（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−ピリミジン
ジオン； １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−ベ
ンゾイル−2,4−ピリミジンジオン； １−（２′−ヒドロキシエトキシメチル）−５−イソプ
ロピル−６−（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4
−ピリミジンジオン；および １−（２′−メトキシエトキシメチル）−５−イソプロ
ピル−６−（３′,5′−ジメチルベンゾイル）−2,4−
ピリミジンジオン。 - 【請求項６】下記一般式（II）の化合物をシリル化反応
させて下記一般式（III）の化合物を得、一般式（III）
の化合物を下記一般式（IV）の化合物とカップリング反
応させる段階を含む請求項１による化合物の製造方法： 前記式で、R1、R2、R3、R4およびＡは請求項１で定義し
た通りである。 - 【請求項７】前記一般式（III）の化合物と前記一般式
（IV）の化合物を非極性溶媒中で−20ないし100℃で1:
0.8ないし1:1.2のモル比で反応させることを特徴とする
請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】活性成分として治療的に有効量の請求項１
による2,4−ピリミジンジオン化合物またはその薬剤学
的に許容可能な塩、および薬剤学的に許容可能な担体お
よび／または補助剤を含む抗ウイルス剤組成物。
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|---|---|---|---|
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| KR1996/16413 | 1997-04-14 | ||
| KR1019970013560A KR100219922B1 (ko) | 1996-05-16 | 1997-04-14 | 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR1997/13560 | 1997-04-14 | ||
| PCT/KR1997/000084 WO1997043266A1 (en) | 1996-05-16 | 1997-05-15 | Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| CN1214013C (zh) * | 1998-11-10 | 2005-08-10 | 詹森药业有限公司 | 抑制hiv复制的嘧啶类 |
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| KR100311949B1 (ko) * | 1999-03-10 | 2001-11-02 | 최승주 | 1-[(사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸]-5-에틸-6-(3,5-다이메틸벤조일)-2,4-피리미딘다이온의제조방법 |
| KR20000065885A (ko) * | 1999-04-10 | 2000-11-15 | 최승주 | 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법 |
| BR0115474A (pt) | 2000-11-17 | 2006-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Composição e método para inibição da transmissão de hiv que usam 6-benzil-4-oxopirimidinas substituìdas aplicada por via tópica |
| US20100034827A1 (en) * | 2006-07-24 | 2010-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Novel hiv reverse transcriptase inhibitors |
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