JPH11513996A

JPH11513996A - 抗ウイルス性２，４―ピリミジンジオン誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH11513996A
Application number: JP9540756A
Authority: JP
Inventors: ソン、ジョン・チャン; リー、イル・ヤング; キム、ヒュン・ソーク; キム、ジン・チェル; チョ、ユイ・ホワン; チュン、スン・ガン; キム、ジョン・ヤン; リー、ソーン・ホワン; クオン、ホー・セオク; リー、ジャエ・ウェン
Original assignee: コリア・リサーチ・インスティチュート・オブ・ケミカル・テクノロジー; サムジン・ファーマス―ティカル・カンパニー・リミテッド
Priority date: 1996-05-16
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 1999-11-30
Anticipated expiration: 2017-05-15
Also published as: DE69719511T2; DE69719511D1; JP3078333B2; KR970074773A; KR100219922B1; ATE233741T1; US6136815A; WO1997043266A1; AU2713897A; EP0912526A1; EP0912526B1

Abstract

(57)【要約】ＨＩＶ−1に対する抗ウイルス活性および低い毒性を有する下記一般式（Ｉ）の６−アーリルオキシおよび６−アーリルカルボニル２,４−ピリミジンジオン誘導体はＡＩＤＳの治療に有用である：前記式で、Ｒ¹は水素原子；またはアーリル、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシおよびＣ_2-5アルキルカルボニルオキシ基からなる群から選ばれた置換基で任意に置換されたＣ_1-10のアルキル基であり；Ｒ²はま水素原子；またはアーリル置換基を任意に有するＣ_1-10のアルキル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々水素原子またはＣ_1-3アルキル基であり；Ａは酸素原子またはカルボニル基である。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス性２,４−ピリミジンジオン誘導体およびその製造方法発明の分野本発明は、抗ウイルス剤、特に、後天性免疫不全症候群（acquired immunod e ficiency syndrome：ＡＩＤＳ）治療剤として有用な６−アーリルオキシまたは６−アーリルカルボニル置換基を有する新規な２,４−ピリミジンジオン誘導体およびその薬剤学的に許容可能な塩に関する。また、本発明は、前記誘導体の製造方法およびこれを活性成分として含有する薬剤学的組成物に関する。従来技術の説明ＡＺＴ(３'−アジド−３'−デオキシチミジン)、ＤＤＣ(２',３'−ジデオキシシチジン)、ＤＤＩ(２',３'−ジデオキシイノシン)、Ｄ４Ｔ(３'−デオキシ−２ ',３'−ジデヒドコチミジン)、３ＴＣ(ラミブジン、lamivudine)、ネビラピン( Ｎevirapine)、インジナビル(Ｉndinavir)、リトナビル（Ｒitonavir）およびサキーナビル（Ｓaquinavir）などの種々の化合物は、制限的ではあるが、ＡＩＤＳウイルスの複製を阻害すると報告されている。しかし、これらは、毒性による副作用を引き起こすだけでなく、ウイルスの突然変異を誘発してウイルスの薬物に対する耐性を増加させるとまた知られている。したがって、このような問題を解決するための多くの研究が行われてきた。たとえば、Ｎ−１の位置がアルコキシメチル基で置換された２,４−ピリミジンジオン誘導体は、ヒト免疫欠乏ウイルス（human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）に対して向上された活性を有し、毒性が低いと報告されている(Ｊ.Ｍed.Ｃhem .,35,4713(1992)；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,35,337(1992)；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,34,1508(199 1)；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,34,1394(1991);Ｊ.Ｍed．Ｃhem.,34,349(1991)；Ｍolecul ar Ｐharm.,39,805(1991)；Ｔet.Ｌett.,35,4531(1994)；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,38,28 60(1995)；Ｎucleosides and Ｎucleotides,14,575(1995)；Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,39, 2427(1996)；ＥＰ 0,449,726 Ａ1;ＥＰ 0,420,763 Ａ2；ＵＳＰ5,318,972およびＷＯ95/18109 Ａ1 参照)。しかし、ＨＩＶに対して更に高い活性を有し、かつ、より毒性が低い化合物の開発が要求されている。発明の概要したがって、本発明の主な目的は、ＨＩＶに対する抗ウイルス活性が高く、毒性の低い新規な化合物を提供ことである。本発明の他の目的は、前記化合物を含む薬剤学的組成物を提供することである。本発明のまた他の目的は、前記新規化合物の製造方法を提供することである。本発明の一つの態様によって下記一般式（Ｉ）の新規な２,４−ピリミジンジオン化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩が提供される。前記式で、Ｒ¹は水素原子；またはアーリル、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシおよびＣ_2-5 アルキルカルボニルオキシ基からなる群から選ばれた置換基で任意に置換されたＣ_1-10のアルキル基であり；Ｒ²は水素原子；またはアーリル置換基を任意に有するＣ_1-10のアルキル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々水素原子またはＣ_1-3アルキル基であり；Ａは酸素原子またはカルボニル基である。発明の詳細な説明本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ¹がメチル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基またはフェニル基である化合物が好ましい。本発明の好ましい化合物のうち、Ｒ²がエチル基またはイソプロピル基である化合物がより好ましい。本発明のより好ましい化合物のうち、Ｒ³およびＲ⁴が各々水素原子またはメチル基である化合物が最も好ましい。一般式（Ｉ）の２,４−ピリミジンジオン化合物は、下記反応図式Ａに示すように、下記一般式（II）の化合物をシリル化反応させて下記一般式（III）の化合物を得、一般式（III）の化合物を下記一般式（IV）の化合物とカップリング反応させて製造し得る：反応図式（Ａ）前記式で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡは前記一般式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子またはアセトキシ基を示す。反応図式Ａにおいて、一般式（II）の化合物のシリル化反応は公知のシリル化反応条件の下で行い得る。好ましくは、クロロトリメチルシランのような触媒の存在の下で、前記化合物および溶媒およびシリル化剤として用いられる１,１,１ ,３,３,３−ヘキサメチルジシラザンを２ないし24時間還流することによって行い得る。一般式（III）の化合物と一般式（IV）の化合物の反応は触媒なしで、またはルイス酸触媒の存在の下で−20℃ないし100℃の温度で行い得る。好ましくは、０℃ないし室温で反応混合物を攪拌することによって行い得る。たとえば、四塩化スズ触媒の存在下、窒素雰囲気下の室温で、１：0.5ないし１：２、好ましくは、１：0.8ないし１：1.2のモル比の一般式（III）の化合物と一般式（IV）の化合物の混合物を１ないし24時間攪拌することによって行い得る。この反応に使用され得る溶媒の例としては、アセトニトリル、ジクロロメタンまたは１,２− ジクロロエタンなどの非極性溶媒である。一般式（II）の化合物は、下記反応図式Ｂに示すように、ＰＣＴ公開第ＷＯ95 ／18109号に開示されている方法によって製造され得る。反応図式Ｂ方法（ｉ）：ＡがＣ＝０である場合方法（ii）：Ａが０である場合前記式で、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記一般式（Ｉ）に関連して定義した通りである。反応図式Ｂの方法（ｉ）によると、一般式（Ｖ）の化合物を公知の方法(たとえば、Ｂer,52Ｂ,869(1919)およびＪ,Ｍed．Ｃhem.,7,808(1964)参照)に従ってメトキシ化反応させて一般式（VI）の化合物を製造する(段階ａ)。段階ａは、一般式（Ｖ）の化合物をナトリウムメトキシドと室温で反応させて行い得る。次いで、一般式（VI）の化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で水酸化ナトリウムのような強塩基の存在下でアセトニトリル誘導体とカップリング反応させて一般式（VII）の化合物を製造する(段階ｂ)。一般式（VII）の化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と反応させて一般式（VIII）の化合物を製造する(段階ｃ)。次いで、一般式（VIII）の化合物を塩酸のような酸で加水分解して一般式（II−ａ）の化合物を製造し得る。反応図式Ｂの方法（ii）においては、一般式（Ｖ）の化合物をジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、フェノール誘導体と反応させて一般式（IX）の化合物を得る(段階ｅ)。一般式（IX）の化合物をナトリウムのようなアルカリ金属で処理した後、ベンジルアルコールと反応させて一般式（Ｘ）の化合物を得る(段階ｆ)。次いで、一般式（Ｘ）の化合物をエタノールのようなアルコール溶媒中でパラジウム触媒の存在下で水素添加反応させて一般式（II−ｂ）の化合物を得る(段階ｇ)。前述した方法に従って製造し得る本発明の一般式（Ｉ）の化合物の例は次の通りである：さらに、本発明の範疇には、薬剤学的に許容可能な一般式（Ｉ）の化合物の塩が含まれる。ＨＩＶに対して強力な抗ウイルス活性を有する一般式（Ｉ）の２, ４−ピリミジンジオンの薬剤学的に許容可能な塩としては、そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩が含まれる。また、本発明の範疇には、活性成分として一つ以上の一般式（Ｉ）の化合物または前述のその薬剤学的に許容可能な塩を場合に応じて薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤またはその他添加剤とともに含む薬剤学的組成物が含まれる。本発明の薬剤学的組成物は、経口または注射投与の形で剤形化し得る。経口投与用組成物は錠剤およびセラチンカプセルのような種々の剤形に製造され得るが、これらは希釈剤(例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムまたはカルシウム塩およびポリエチレングリコール）のような通常の添加剤を含有し得る。錠剤の場合、組成物は結合剤（例：ケイ酸マグネシウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピコリジン）および場合によって崩壊剤(例：澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)、吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤などがさらに含まれ得る。注射用剤形は等張性溶液または懸濁液であり得る。これらの剤形は、滅菌処理され得、場合によっては、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、油化剤、浸透圧調節用および／または緩衝用塩およびその他の薬剤学的に有用な物質を含み得る。薬剤学的組成物は通常の顆粒化またはコーティング方法によって剤形化され、本発明の活性成分を約0.1ないし75％、好ましくは約１ないし50％の範囲で含有し得る。体重約50ないし70kgの哺乳動物に対する単位剤形は約10ないし200mgの活性成分を含み得る。下記製造例および実施例は本発明を説明するのみであり、本発明を制限しない。製造例および実施例において、蒸発操作は別に言及しない限り減圧下、好ましくは約15ないし100mmＨgの下で行われた。製造例下記溝造式（Ａ）ないし（Ｈ）のいずれかを有する一般式（II）の化合物を本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造に出発物質として用い得る。構造式（Ａ）ないし（Ｈ）の化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ95／18109号に記述の方法に従って製造した。製造した前記構造式（Ａ）ないし（Ｈ）の化合物の融点およびＮＭＲデータを下記表１に要約する。実施例１：１−エトキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物１）の合成前記製造例で得られた化合物（Ｆ）260mg（１mmol）に１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン５mlとトリクロロトリメチルシラン５μl（0.05mmol)を加えた後、混合物を130ないし140℃で約14時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除き、残留物をアセトニトリル５mlに溶解した。この溶液に、クロロメチルエチルエーテル93μl（１mmol）と四塩化スズの１Ｍジクロロメタン溶液100μl（0.1 mmol）を加えた後、混合物を室温で約24時間攪拌した。次いで、これに過剰量の無水重炭酸ナトリウムを加えて約30分間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン(１：２)）で分離して標題化合物207mg（収率65％）を白色の固体として得た。融点：139ないし140℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.92(3H，t，J=7.5Hz)，1.09(3H，t，J=7.0Hz) ，2.19(2H，q，J=7.5Hz)，2.28(6H，s)，3.57(2H,q，J=7.0Hz)，5.20(2H，s)，6 .56(2H，s)，6.75(1H，s)，9.04(1H，s) 実施例２：１−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物２）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ｈ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物145mg（収率44％）を白色の固体として得た。融点：134ないし135℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 1.10(3H，t，J=7.0Hz)，1.13(6H，d，J=7.0Hz) ，2.30(6H，s)，2.79(1H，m)，3.55(2H，q，J=7.0Hz)，5.18(2H，s)，6.56(2H， s)，6.76(1H，s)，8.92(1H，s) 実施例３：１−エトキシメチル−５−エチル−６−フェノキシ−２,４−ピリミジンジオン（化合物３）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ａ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物86mg（収率30％）を白色の固体として得た。融点：130ないし131℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.93(3H，t，J=7.3Hz)，1.09(3H，t，J=7.0Hz) ，2.21(2H，q，J=7.3Hz)，3.58(2H，q，J=7.0Hz)，5.25(2H，s)，6.97-7.45(5H ，s)，8.56(1H，s) 実施例４：１−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−フェノキシ−２,４− ピリミジンジオン（化合物４）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ｇ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物95mg（収率31％）を白色の固体として得た。融点：137ないし138℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 1.04(3H，t，J=7.0Hz)，1.13(6H，d，J=7.0Hz) ，2.78(1H，m)，3.53(2H，q，J=7.0Hz)，5.17(2H，s)，6.94-7 39(5H，m)，8.36 (1H，s) 実施例５：１−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物５）の合成クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物130mg（収率34％）を白色の固体として得た。融点：146ないし150℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.93(3H，t)，2.14(2H，q)，2.27(6H，s)，4.6 3(2H，s)，5.28(2H，s)，6.55(2H，s)，6.76(1H，s)，7.26(5H，s)．実施例６：１−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物６）の合成化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代りに前記製造例で得られた化合物（Ｈ）とクロロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物145mg（収率37％）を白色の固体として得た。融点：150ないし152℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 1.12(6H，d，J=7.0Hz)，2.27(6H，s)，2.78(1H ， m)，4.61(2H，s)，5.24(2H，s)，6.52(2H，s)，6.75(1H，s)，7.20(2H，d，J=7. 0Hz)，7.28-7.33(3H，m)，8.54(1H，s) 実施例７：１−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−フェノキシ−２，４−ピリミジンジオン（化合物７）の合成化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｇ）およびクロロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物190mg（収率52％）を白色の固体として得た。融点：118℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 1.12(6H，d，J=7.0Hz)，2.78(1H，m)，4.60(2H ，s)，5.25(2H，s)，6.92-7.37(10H，m)，8.72(1H，s) 実施例８：１−(２’−アセトキシエトキシメチル)−５−エチル−６−(３',５' −ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物８）の合成クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチル−２−アセトキシエチルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して無色オイル状の標題化合物180mg（収率48％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 0.94(3H，t，7.5Hz)，2.03(3H，s)，2.20(2H， q，J=7.0Hz)，2.30(6H，s)，3.80(2H，t，J=4.5Hz)，4.11(2H，t，J=4.5Hz)，5. 28(2H，s)，6.58(2H，s)，6.78(1H，s)，9.48(1H，s) 実施例９：１−(２’−ヒドロキシエトキシメチル)−５−エチル−６−(３',５' −ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物９）の合成前記実施例８で得られた化合物（化合物８）150mg（0.4mmol）をメタノール５ mlに溶かした後、アンモニア水３mlを加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール(15：１)）で分離して標題化合物75mg（収率56％）を白色の固体として得た。融点：92ないし93℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 1.09(3H，t，J=7.5Hz)，2.34(6H，s)，2.43(2H ，q，J=7.5Hz)，3.74(4H，q，J=7.5Hz)，5.42(2H，s)，6.70(2H，s)，6.91(1H， s)，7.93(1H，s) 実施例10：１−(２’−アセトキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−( ３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物10）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ｈ）を用いたことを除いては実施例８の手順を繰返して標題化合物150mg（収率38％）を白色の固体として得た。融点：115ないし117℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 1.13(6H，d，J=7.0Hz)，2.03(3H，s)，2.30(6H ，s)，2.75-2.80(1H，m)，3.76(2H，t，J=5.0Hz)，4.09(2H，t，J=5.0Hz)，5.22 (2H，s)，6.56(2H，s)，6.77(1H，s)，8.40(1H，s) 実施例11：１−(２’−ヒドロキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−( ３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物11）の合成化合物８の代りに前記実施例10で得られた化合物（化合物10）を用いたことを除いては実施例９の手順を繰返して無色オイル状の標題化合物110mg（収率32％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 1.14(6H，d，J=7.0Hz)，2.31(6H，s)，2.77(1H ，m)，3.62(2H，d，J=5.0Hz)，3.64(2H，d，J=5.0Hz)，5.24(2H，s)，6.58(2H， s)，6.78(1H，s)，8.62(1H，s) 実施例12：１−(２'−メトキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３', ５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン（化合物12）の合成クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチル−２−メトキシエチルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物184mg（収率5 1％）を白色の固体として得た。融点：80ないし83℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 1.13(6H，d，J=7.0Hz)，2.30(6H，s)，2.78(1H ，m)，3.31(3H，s)，3.41(2H，t，J=4.5Hz)，3.72(2H，t，J=4.5Hz)，5.23(2H， s)，6.50(2H，s)，6.76(1H，s)，8.75(1H，s) 実施例13：１−エトキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ピリミジンジオン（化合物13）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ｂ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物146mg（収率44％）を白色の固体として得た。融点：184℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.82(3H，t，J=7.0Hz)，0.93(3H，t，J=7.3Hz) ，1.97-2.37(8H，m)，3.28-3.47(2H，m)，4.93(1H，d，J=10.3Hz)，5.40(1H，d ，J=10.3Hz)，7.29(1H，s)，7.35(2H，s)，10.19(1H，s) 実施例14：１−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ピリミジンジオン（化合物14）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ｄ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物172mg（収率50％）を白色の固体として得た。融点：120ないし122℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.81(3H，t，J=7.0Hz)，1.13(3H，d，J=6.8Hz) ，1.22(3H，d，J=6.8Hz)，2.29-2.40(7H，m)，3.30-3.47(2H，m)，4.88(1H，d， J=10.3Hz)，5.41(1H，d，J=10.3Hz)，7.31(1H，s)，7.56(2H，s)，8.85(1H，s) 実施例15：１−エトキシメチル−５−エチル−６−ベンゾイル−２,４−ピリミジンジオン（化合物15）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ａ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物180mg（収率60％）を白色の固体として得た。融点：133ないし134℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.78(3H，t，J=7.0Hz)，0.95(3H，t，J=7.3Hz) ，2.02-2.29(2H，m)，3.26-3.44(2H，m)，4.90(1H，d，J=10Hz)，5.43(1H，d，J =10Hz)，7.49-7.97(5H，m)，8.77(1H，s)．実施例16：１−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−ベンゾイル−２,４− ピリミジンジオン（化合物16）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ｃ）を用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物244mg（収率77％）を白色の固体として得た。融点：144ないし145℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.74(3H，t，J=7.0Hz)，1.12(3H，d，J=68Hz) ，1.21(3H，d，J=6.8Hz)，2.33(1H，m)，3.21-3.42(2H，m)，4.83(1H，d，J=10. 2Hz)，5.43(1H，d，J=10.2Hz)，7.49-7.97(5H，m)，8.85(1H，s) 実施例17：１−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ピリミジンジオン（化合物17）の合成クロロメチルエチルエーテルの代りにクロロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物252mg（収率64％）を白色の固体として得た。融点：115ないし116℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 0.96(3H，t，J=7.4Hz)，2.06-2.29(8H，m)，4. 41(1H，d，J=12.0Hz)，4.45(1H，d，J=12.0Hz)，5.07(1H，d，J=10.5Hz)，5.44( 1H，d，J=10.5Hz)，6.96-7.51(8H，m)，10.32(1H，s) 実施例18：１−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ビリミジンジオン（化合物18）の合成化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｄ）およびクロロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物270mg（収率66％）を白色の固体として得た。融点：68ないし70℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 1.13(3H，d，J=6.8Hz)，1.23(3H，d，J=68Hz) ，2.06-2.40(7H，m)，4.40(1H，d，J=12.0Hz)，4.46(1H，d，J=12.0Hz)，5.01(1 H，d，J=10.4Hz)，5.42(1H，d，J=10.4Hz)，6.94-7.53(8H，m)，8.35(1H，s) 実施例19：１−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−ベンゾイル−２ ,４−ピリミジンジオン（化合物19）の合成化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｃ）およびクロロメチルベンジルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物210mg（収率55％）を白色の固体として得た。融点：184℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ1.16(3H，d，J=6.7Hz)，1.26(3H，d，J=6.7Hz) ， 2.41(1H，m)，4.38(1H，d，J=12.1Hz)，4.47(1H，d，J=12.1Hz)，5.02(1H，d，J =10.6Hz)，5.46(1H，d，J=10.6Hz)，6.96-7 99(10H，m)，8.74(1H，s) 実施例20：１−(２'−ヒドロキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３ ',５'−ジメチルフェノキシ)−２４−ピリミジンジオン（化合物20）の合成化合物（Ｆ）の代りに前記製造例で得られた化合物（Ｄ）を用いたことを除いては実施例８および実施例９の手順を繰返して標題化合物90mg（収率25％）を白色の固体として得た。融点：145ないし151℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(500 MHz，CDCl₃)δ 1.13(3H，d，J=7.0Hz)，1.21(3H，d，J=7.0Hz) ，2.36(1H，m)，2.40(6H，s)，3.46-3.49(3H，m)，3.55(1H，m)，5.09(1H，d，J =10.5Hz)，5.19(1H，d，J=10.5Hz)，7.34(1H，s)，7.57(2H，s)，8.40(1H，s) 実施例21：１−(２'−メトキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３', ５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ピリミジンジオン（化合物21）の合成化合物（Ｆ）およびクロロメチルエチルエーテルの代りに各々前記製造例で得られた化合物（Ｄ）およびクロロメチルエチルエーテルを用いたことを除いては実施例１の手順を繰返して標題化合物170mg（収率45％）を白色の固体として得た。融点：97ないし99℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(200 MHz，CDCl₃)δ 1.12(3H，d，J=7.0Hz)，1.20(3H，d，J=7.0Hz) ，2.35(1H，m)，2.40(6H，s)，3.12(1H，m)，3.20(3H，s)，3.22(1H，m)，3.49- 3.56(2H，m)，4.96(1H，d，J=10.5Hz)，5.38(1H，d，J=10.5Hz)，7.31(1H，s)， 7.56(2H，s)，8.94(1H，s) 抗ウイルス活性および毒性試験試験管内ＨＩＶ−１阻害効果試験は、Ｊ．Ｍed．Ｃhem．34，349(1991)の記述に従って、ＭＴ−４細胞におけるウイルスによって誘導される細胞変性効果をどの程度阻止するかに基づいて行った。まず、培地にＭＴ−４細胞を１ｘ10⁴細胞／ｍｌの濃度で懸濁した後、500ＴＣＩＤ₅₀（細胞の５０％が感染される濃度）／ウェルとなる、ようにＨＩＶ−１感染させた。ウイルス感染後直ちに種々の濃度の試験化合物（１）ないし（21）の入っている平底マイクロタイター板（flat−bottomed microtiter tray）に前記細胞懸濁液を100μlずつ移した。約４日ないし５日間３７℃で培養した後、文献［Ｊ，Ｖirol．Ｍethods，20，309(1988)］に記載の３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）法を用いて生存細胞数を測定した。本発明の化合物の細胞毒性をこれらの抗ウイルス性活性と併行して評価したが、これは摸擬感染させた（mock−infected）ホスト細胞の生存性をＭＴＴ方法で測定することによった(Ｊ．Ｖirol．Ｍethods，20，309(1988)参照)。対照化合物としてはＡＺＴを用いた。試験結果を下記表２に示す。 ^*ＣＤ₅₀：ＭＴ−4細胞に対する50％細胞損傷濃度^** ＥＤ₅₀:ＨＩＶ−1感染を50％阻害する濃度^*** Ｓ.Ｉ.:選択度(selectivity index)＝ＣＤ₅₀／ＥＤ₅₀ 前記結果から、本発明の新規な抗ウイルス性６−アリールオキシおよび６−アリールカルボニル２,４−ピリミジンジオン誘導体がＨＩＶ−1に対する高い抗ウイルス活性を有するとともに、高い選択度、すなわち、低い毒性を示すことが分がる。したがって、本発明の化合物は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）治療剤として用いられ得る。本発明の実施形態を記述して説明したが、添付した特許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で本発明を多様に変形および変化させ得ることは勿論である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者リー、イル・ヤング大韓民国、デジョン 305―333、ユソン― グ、オウン―ドン 99、ハンビット・アパートメント 103―404 (72)発明者キム、ヒュン・ソーク大韓民国、デジョン 302―190、セオ― グ、ブン―ドン９―46 (72)発明者キム、ジン・チェル大韓民国、キョンギ―ドー 425―140、アンサン―シ、サンボー―ドン 974 (72)発明者チョ、ユイ・ホワン大韓民国、ソウル 135―240、カンナン― グ、カエポ―ドン、ヒュンダイ・１―チャ・アパートメント 105―101 (72)発明者チュン、スン・ガン大韓民国、ソウル 121―210、マッポ― グ、セオギョ―ドン、セオギョ・アパートメントビー―106 (72)発明者キム、ジョン・ヤン大韓民国、キョンギ―ド 442―373、スオン―シ、パルダル―グ、マエタン―３―ドン、シンマエタン・アパートメント６― 120 (72)発明者リー、ソーン・ホワン大韓民国、キョンギ―ド 459―100、ピョンタエク―シ、ドクゴク―ドン、ダエリム・アパートメント 105―403 (72)発明者クオン、ホー・セオク大韓民国、キョンギ―ド 442―070、スオン―シ、パルダル―グ、インゲ―ドン 989―17 (72)発明者リー、ジャエ・ウェン大韓民国、キョンギ―ド 465―032、ハナム―シ、シンジャン―２―ドン 390―３

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩：前記式で、Ｒ¹は水素原子；またはアーリル、ヒドロキシ、Ｃ_1-10アルコキシおよびＣ_2-5 アルキルカルボニルオキシ基からなる群から選ばれた置換基で任意に置換されたＣ_1-10のアルキル基であり；Ｒ²は水素原子；またはアーリル置換基を任意に有するＣ_1-10のアルキル基であり；Ｒ³およびＲ⁴は各々水素原子またはＣ_1-3アルキル基であり；Ａは酸素原子またはカルボニル基である。２．Ｒ¹がメチル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基またはフェニル基である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²がエチル基またはイソプロピル基である請求項２に記載の化合物。４．Ｒ³およびＲ⁴が各々水素原子またはメチル基である請求項３に記載の化合物。５．下記化合物からなる群から選ばれた請求項１に記載の化合物：１−エトキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４ −ピリミジンジオン; １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ) −２,４−ピリミジンジオン; １−エトキシメチル−５−エチル−６−フェノキシ−２,４−ピリミジンジオン; １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−フェノキシ−２,４−ピリミジンジオン; 1−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)− ２,４−ピリミジンジオン; １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン; １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−フェノキシ−２,４−ピリミジンジオン; １−(２'−アセトキシエトキシメチル)−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン; １−(２'−ヒドロキシエトキシメチル)−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン; １−(２'−アセトキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン; １−(２'−ヒドロキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン; １−(２'−メトキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルフェノキシ)−２,４−ピリミジンジオン; １−エトキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４ −ピリミジンジオン; １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル) −２,４−ピリミジンジオン; １−エトキシメチル−５−エチル−６−ベンゾイル−２,４−ピリミジンジオン; １−エトキシメチル−５−イソプロピル−６−ベンゾイル−２,４−ピリミジンジオン; １−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル) −２,４−ピリミジンジオン; １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ピリミジンジオン; １−ベンジルオキシメチル−５−イソプロピル−６−ベンゾイル−２,４−ピリミジンジオン; １−(２'−ヒドロキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ピリミジンジオン;および１−(２'−メトキシエトキシメチル)−５−イソプロピル−６−(３',５'−ジメチルベンゾイル)−２,４−ピリミジンジオン。６．下記一般式（II）の化合物をシリル化反応させて下記一般式（III）の化合物を得、一般式（III）の化合物を下記一般式（IV）の化合物とカップリング反応させる段階を含む請求項１による化合物の製造方法：前記式で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡに請求項１で定義した通りである。７．前記一般式（III）の化合物と前記一般式（IV）の化合物を非極性溶媒中で −20ないし100℃で１：0.8ないし１：1.2のモル比で反応させることを特徴とする請求項６に記載の方法。８．活性成分として治療的に有効量の請求項１による２,４−ピリミジンジオン化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩、および薬剤学的に許容可能な担体および／または補助剤を含む抗ウイルス剤組成物。