JPH11514642A - 新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法

Info

Publication number
JPH11514642A
JPH11514642A JP9517234A JP51723497A JPH11514642A JP H11514642 A JPH11514642 A JP H11514642A JP 9517234 A JP9517234 A JP 9517234A JP 51723497 A JP51723497 A JP 51723497A JP H11514642 A JPH11514642 A JP H11514642A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxymethyltetrahydrofuran
fluoro
trans
cis
mixtures
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9517234A
Other languages
English (en)
Inventor
キム，ジュング，ウー
チュング，クー，フン
アーン，スーン，キル
ソン，ホエ，ジョー
ジェオング，ビェオング，セオン
Original Assignee
チョング クン ダング シーオーアールピー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by チョング クン ダング シーオーアールピー． filed Critical チョング クン ダング シーオーアールピー．
Publication of JPH11514642A publication Critical patent/JPH11514642A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、抗ウイルス活性、特に抗ＨＢＶ（抗Ｂ型肝炎ウイルス）活性を持つ、下記一般式（Ｉ）の新規なヌクレオシド誘導体、その製薬上許容な塩及びその製造方法を提供する： [式中、Ｒ1は水素、ホスフェート、ホスホネート、アルキルまたはアシルであり、Ｒ2はアルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ3は置換あるいは非置換のピリミジンまたはプリン塩基であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である]。上記の化合物（Ｉ）は２つ以上の非対称性炭素原子を持っているため、本発明の範囲において、可能な限りの全ての立体異性体およびこれらの混合物が包含される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法 技術分野 本発明は抗ウイルス活性、特に抗ＨＢＶ(抗Ｂ型肝炎ウイルス)活性を持つ下記 一般式（Ｉ）の新規なヌクレオシド誘導体、その製薬学上許容な塩及びその製造 方法に関するものである。 [式中、Ｒ1は水素、ホスフェート、ホスホネート、アルキルまたはアシルであ り、Ｒ2はアルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ3は置換あるいは非置換のピリ ミジンまたはプリン塩基であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である。] 一般式（Ｉ）の化合物は２つ以上の非対称性炭素原子を持っているため、本発 明の一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（II）のようなシス異性体あるいは下記 一般式（III）のようなトランス異性体またはこれらの混合物として存在する。 [式中 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは上記の定義の通りである。] それぞれのシス異性体及びトランス異性体は、光学的に純粋な一つの異性体と して存在するか、または混合物即ちラセミ化合物として存在することができる。 上記に言及したすべての異性体及びその混合物が本発明の化合物に含まれる。 背景技術 Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、人体中でに急性または慢性ウイルス性肝炎を 起こし、最終的に肝臓ガンまで発展させる致命的なウイルスである。現在これに 対するワクチンは開発されているものの、治療剤はほとんど開発されていないの が実情である。いままで、Ｂ型肝炎の治療にＡＲａ-Ａやインターフェロン等が 一部使用されているが、その活性と安全性に多くの問題点を有する。 最近、抗Ｂ型肝炎ウイルス（抗ＨＢＶ）活性を持ったヌクレオシド化合物が多 く報告されている。 たとえば、2',3'-ジデオキシ-3'-チアシチジン[Proc．Natl．Acad．Sci．USA ，88，8495(1991)]，5-フルオロ-2',3'-ジデオキシ-3'-チアシチジン[Proc．Nat l.Acad．Sci．USA，88，8495(1991)]、2',3'-ジデオキシ-β-L-5-フルオロシチ ジン[Biochem．Pharm.，47，171(1994)]、および2',3'-ジデオ，キシ-β-L-シチ ジン[Biochem．Pharm.，47，171(1994)]が抗ＨＢＶ活性を有する旨報告されてい る。 しかし、これらの化合物等は、その活性及び安全性の観点において改善される べき余地が多かったために、なおもより大きい活性で、かつ毒性が小さい新規な 化合物の開発が要求されている。 発明の開示 発明の目的は、毒性が低いとともに良好な抗ＨＢＶ活性を持つ、上記一般式（ Ｉ）で表される新規の化合物及びその製造方法を提供することにある。 本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、上で定義したように、Ｒ1 水素、ホスフェート、ホスホネート、アルキルまたはアシルであり、Ｒ2アルコ キシまたはハロゲンであり、Ｒ3は天然の素性を有するプリンあるいはピリミジ ン、または塩基の幾部分を変性したその誘導体であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたは ＳＯ2である。 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物中、より好ましいものはＲ1が水素 、ホスフェートまたはホスホネートであり、Ｒ2がアルコキシまたはハロゲンで あり、Ｒ3が下記式で表わされる基から選択されたものであり、ＸはＯまたはＳ である。 [ただし、式中Ｒ4は水素、置換基を持っていてもよい飽和または不飽和アルキ ル、またはハロゲンであり、Ｒ5は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換基を持 っていてもよい飽和または不飽和アルキル、置換基を持っていてもよい飽和また は不飽和アシルであり、Ｒ6は水素、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボ ニル、カルバモイル、またはチオカルバモイルであり、Ｒ7とＲ8は各々水素、ヒ ドロキシ、アミノまたはハロゲンである。] 本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物中、最も好ましいものはＲ1が水素、 ホスフェートまたはホスホネートで、Ｒ2がアルコキシまたはハロゲンであり、 Ｒ3が下記式で表わされる基から選択されたものであって、ＸはＯまたはＳであ る。 [ただし、式中、Ｒ9は水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メ チルチオメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビ ニル、２−ブロモビニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、 Ｒ10は水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、またはＣ1-Ｃ16のアシル で、Ｒ11は水素、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル 、またはチオカルバモイルであり、Ｒ12とＲ13は各々水素、ヒドロキシ、アミノ 、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。] 本発明の化合物（Ｉ）は、後述するように、核酸化学の分野でよく知られた方 法によって作ることができる。 (方法A) 最も一般的な方法によれば、化合物（Ｉ）は、下記一般式（IV）の５員環を適 当な塩基と反応させることにより得ることができる。 [式中Ｒ14は水素またはヒドロキシ基保護基、好ましくはアルキル基、アシル 基あるいは置換シリル基、より好ましくはベンジル基、アセチル基、ベンゾイル 基、トリメチルシリル基、３級(tert)-ブチルジメチルシリル基、３級-ブチルジ フェニルシリル基を表し、Ｒ15はアルコキシまたはハロゲンであり、ＸはＯ、Ｓ 、ＳＯ、またはＳＯ2であり、Ｌはアシル基、ハライド(halide)またはアルコキ シ基であり、より好ましくはアセチル基である。] より詳細には、本発明の化合物（Ｉ）は化合物（IV）をルイス酸触媒の存在下 にシリル基で保護された塩基と縮合反応させることによって得ることができる。 この反応で使用される望ましい溶媒としては、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ タン及びアセトニトリルを挙げることができる。ルイス酸触媒として望ましいも のは、ティンクロリド、チタンテトラクロリド、またはトリメチルシリルトリプ レートのようなシリル化合物である。 本発明の一般式（Ｉ）の製造に出発物質として使われる一般式(IV)の化合物も 、また新規の化合物である。一般式（IV）の化合物中の、ＸがＯである化合物は 、下記のスキームＩのように製造することができる。 スキームＩ スキームＩによれば、1,3-ジヒドロキシアセトンを適当なヒドロキシ基保護基 と反応させ化合物（VI）を得て；この化合物（VI）をアルキルブロモアセテート および亜鉛と反応させる（レポマトスキー反応(Reformatsky Reaction)）か、ま たはアルキルアセテートをＬＤＡのような強塩基で処理し生成したエノラートと 反応させることで、化合物（VII）を得て；この化合物（VII）を脱保護してラク トンを得て；適当な保護基で１級アルコール基を保護した後、３級アルコールを 適当にハロゲン化させてハライド化合物を得るか、または適当にアルキル化して 、アルコキシ化合物（VIII）を得て；この化合物（VIII）をジイソブチルアルミ ニウムヒドリドのような還元剤で還元し、ラクトール（IX）を得た後、このラク トールをアシル化、アルキル化またはハロゲン化し目的物（IV）を製造すること ができる。（上記スキームＩの化合物VI、VII、VIIIでＲ14はヒドロキシ基保護 基である。） 一方、化合物（IV）でＸがＳである化合物は、下記スキムーIIのように製造す ることができる。 スキームII スキームIIによれば、ラクトール（IX）をベンジルメルカプタンと反応させ中 間体（Ｘ）を得て；この中間体（Ｘ）をトリフェニルホスフィン及びヨウ素と反 応させテトラヒドロチオフェン誘導体（XI）を得て；この誘導体（XI）をルイス 酸の存在下でＬＨと反応させ目的物（IV）を製造することができる。 また、ＸがＳＯ、ＳＯ2である化合物（IV）は、ＸがＳである化合物（IV）を 適当な酸化剤で酸化させることによって得ることができる。 （方法Ｂ） 化合物Ｉを、他の塩基で置換することで、もう一つの化合物（Ｉ）に変換する ことができる。 この置換方法は、化学的方法（例えば、ウラシル誘導体をシトシン誘導体で置 換させること）またはデオキシリボーストランスフェラーゼのような酵素を利用 する方法である。これらの塩基置換方法は、核酸化学の分野ではよく知られてい る。 上記の方法で得た一般式（Ｉ）の化合物は、一般的にシスおよびトランス異性 体の混合物として得ることができる。 この混合物は再結晶やクロマトグラフィーのような物理的方法で分離すること ができる。 また、光学的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物の光学分割や、 光学的に純粋な化合物から出発する不斉合成により得ることができる。 この化合物の製薬学上許容な塩は、上記化合物を適当な溶媒に溶かし、酸また は塩基と反応させて得ることができる。この化合物の塩酸塩が最も好ましい。 本発明は一般式（Ｉ）のヌクレオシド誘導体を含有する抗ＨＢＶ剤を提供する 。ここで、抗ＨＢＶ剤は、成人に対してヌクレオシド誘導体として１０mg〜５０ ０mgの一日量で投与することができる。本発明の抗ＨＢＶ剤は、経口または非経 口投与形態で投与することができる。 発明を実施するため最良の形態 本発明は、下記実施例によってより詳細に説明するが、本発明は下記の実施例 に限定されるものではない。実施例１：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-ヒドロキシテトラヒ ドロフラン-2-オン(1) 4-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-2-オン(7.8g)の乾燥ジ クロロメタン(200ml)溶液に、トリエチルアミン(9.8ml)、t-ブチルクロロジフェ ニルシラン(16.9ml)および4-ジメチルアミノピリジン(360mg)を加え、窒素雰囲 気下の室温で10時間 攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残査をシリカカラム(25%エチルアセテート ／n-ヘキサン)で精製し、白色固体の標題化合物(20g)を得た。 1H NMR(CDCl3) δ :7.31-7.50(m,10H),4.12(s,2H)，3.59(s,2H),2.48(s,2H),0 .99(s,9H),実施例２：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-フルオロテトラヒド ロフラン-2-オン(2) 三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5ml)の乾燥ジクロロメタン(100ml)溶液を-78℃ まで冷却し、そこへ4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-ヒドロキシ テトラヒドロフラン-2-オン(14g)の乾燥ジクロロメタン(100ml)溶液をゆっくり 加えた。反応混合物を窒素雰囲気下の室温で１時間攪拌した。反応混合物に、冷 たい10%炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)を加え、この反応混合物を30分攪拌し た。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。 残査をシリカカラム(10% エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製して淡黄色液 体の目的化合物(2.5g)を得た。 1H NMR(CDCl3) δ:7.25-7.65(m,10H),4.51(s,1H),4.38(d,1H),3.86(s,1H),3.7 9(d,1H),2.86(dd,1H),2.73(dd,1H),1.07(s,9H)実施例３：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-フルオ ロテトラヒドロフラン-2-オル(3) 4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン- 2-オン(2.59g)の乾燥ジクロロメタン(50ml)溶液を-78℃まで冷却し、そこへ1.0M ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(7ml)を加えた。 反応混合物を窒素雰囲気下-78℃で30分攪拌した後、そこに酒石酸カリウムナ トリウムの飽和水溶液(20ml)を加え、この混合物を室温で3時間攪拌した。分離 した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。こうして得 た黄色液体をこれ以上精製しないで次の反応に利用した。実施例４：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-アセトキシ-4-フルオ ロテトラヒドロフラン(4) 実施例３で得た4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-フルオロテト ラヒドロフラン-2-オルを乾燥ジクロロメタン(50ml)に溶かし、そこにトリエチ ルアミン(1.1ml)、無水酢酸(0.7ml)および4-ジメチルアミノピリジン(42mg)を加 えた。 反応混合物を室温で30分攪拌した後、水(10ml)を加え、混合物を10分間攪拌し た。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。 残査をシリカカラム(10%エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製し、白色固体 の目的化合物(2g)を得た。 1H NMR(CDCl3) δ:7.39-7.67(m,10H),6.45(dd,1H),408-4.29(m,2H),3.78-394( m,2H),2.27-2.61(m,2H),2.02(s,3H),1.07(s,9H) 実施例５：シス-2-(チミン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒド ロフラン(5)及びトランス-2-(チミン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル テトラヒドロフラン(6) チミン(303mg)を 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(20ml)に懸濁し、そこ に硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しなが ら還流下で４時間加熱した。この混合物を減圧蒸留して1,1,1,3,3,3-ヘキサメチ ルジシラザンを除去した。この残査に、乾燥1,2-ジクロロエタン(20ml)を加えた 後、そこに4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-アセトキシ-4-フルオ ロテトラヒドロフラン(500mg)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10ml)溶液を加えた。 反応混合物を０℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.47ml)を滴下して加え、この混合物を窒素雰囲気下 0℃で30分間攪拌し た。そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20ml)を加え、この反応混合物を室 温で約30分間攪拌した。不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離された有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカカラム(50%エ チルアセテート／n-ヘキサン)で精製し、標題化合物である白色固体のシス異性 体(135mg)およびトランス異性体(75mg)を各々得た。 得られた異性体のそれぞれをＴＨＦ(15ml)に溶かし、この溶液に1.0Mテトラブ チルアンモニウムフルオリド溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、 減圧濃縮した。この残査をシリカカラム(5%メタノール／ジクロロメタン)で精製 し、目的化合物である白色固体のシス異性体(64mg)およびトランス異性体(35mg) を得た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:11.29(br.s,1H),7.38(s,1H),6.07(dd,1H),5.27(t,1H),4. 30-4.22(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.68-3.59(m,2H),2.64-2.48(m,1H),2.22-2.17( m,1H),1.77(s,3H) UV(H2O) λmax:267.4nm(pH 7),267.2nm(pH 2),265.4nm(pH 11) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:11.30(s,1H),7.55(d,1H),6.13(t,1H),5.25(t,1H),4.26-4 .15(m,1H),3.97-3.89(m,1H),6.3.73-3.65(m,2H),2.43-2.26(m,2H),1.77(s,3H) UV(H2O) λmax:265.8nm(pH 7),266.0nm(pH 2),265.8nm(pH 11)実施例６：シス-2-(シトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒ ドロフラン(7)及びトランス-2-(シトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメ チルテトラヒドロフラン(8) N4-アセチルシトシン(368mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(20ml)に 懸濁させ、そこに硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を窒素雰囲気 下で攪拌しながら還流下で４時間加熱した。この混合物を減圧蒸留して1,1,1,3, 3,3-ヘキサメチルジシラザンを除去した。この残査に、乾燥1,2-ジクロロエタン (15ml)を加えて、この残査を溶かした。4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメ チル)-2-アセトキシ-4-フルオロテトラヒドロフラン(500mg)の乾燥1,2-ジクロロ エタン(10ml)溶液をそこに加えた。 反応混合物を-10℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンス ルホン酸(0.47ml)を滴下して加え、この混合物を窒素雰囲気下-10℃で20分間攪 拌した。そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20ml)を加え、この反応混合物 を室温で10分攪拌した。 不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカカラム(エチルアセテート／n-ヘキサン) で精製し、標題化合物である、シス異性体(158mg)およびトランス異性体(157mg) を各々白色固体で得た。得られた白色固体に、飽和メタノール性アンモニウ溶液 (7ml)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で30分攪拌し、減圧濃縮した。 得られた異性体のそれぞれをテトラヒドロフラン(15ml)に溶かし、この溶液に 1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリドを得た。この反応混合物を室温で1時 間攪拌し、減圧濃縮した。残査をシリカカラム(10%メタノール／ジクロロメタン )で精製し、目的化合物である白色固体のシス異性体(51mg)およびトランス異性 体(64mg)を得た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:7.53(d,1H),7.12-7.03(br.d,2H),6.02(dd.1H),5.71(d,1H ),5.24(t,1H),4.26-4.21(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.66-3.57(m,2H),2.59-2.52(m ,1H),2.12-2.07(m,1H) UV(H2O) λmax : 269.8,229.2(sh)nm(pH 7),278.6,219.6(sh)nm(pH 2),270.2n m(pH 11) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:7.60(d,1H),7.16-7.12(br.d,2H),6.10(t,1H),5.70(d,1H) ,5.23(t,1H),4.24-4.13(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.70-3.62(m,2H),2.45-2.38(m, 1H),2.26-2.15(m,1H) UV(H2O) λmax:269.4,229.0(sh)nm(pH 7),278.0,209.0(sh)nm(pH 2),269.8nm( pH 11)実施例７：シス-2-(5-フルオロシトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒ ドロキシメチルテトラヒドロフラン(9)及びトランス-2-(5-フルオロシトシン-1- イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン(10) N4-アセチル-5-フルオロシトシン(621mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラ ザン(16mg)に懸濁し、そこに硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を 、窒素雰囲気下で攪拌しながら還流下で４時間加熱した。この混合物を減圧蒸留 し1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンを除去した。この残査に、乾燥1,2-ジク ロロエタン(15m)を加えて、この残査を溶かした。そこに4-(t-ブチルジフェニル シリルオキシメチル)-2-アセトキシ-4-フルオロテトラヒドロフラン(500mg)の乾 燥1,2-ジクロロエタン(10ml)溶液を加えた。 反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.47ml)を滴下して加え、この混合物を窒素雰囲気下において0℃で20分 間攪拌した。そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20ml)を加え、この反応混 合物を室温で30分攪拌した。不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離した有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカカラム(20% エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製し、標題化合物であるシス異性体(321mg) およびトランス異性体(220mg)を各々白色固体で得た。得られた白色固体に、飽 和メタノール性アンモニア溶液(7ml)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で6時 間攪拌し、減圧濃縮した。 得れた異性体のそれぞれをＴＨＦ(15ml)に溶かし、この溶液に1.0M テトラブ チルアンモニウムフルオリド溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌 し、減圧濃縮した。残査をシリカカラ ム(7%メタノール／クロロホルム)で精製して目的化合物である白色個体のシス異 性体(95mg)およびトランス異性体(115mg)を得た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:7.68(br.d,1H),7.50(br.s,1H),5.97(d,1H),5.25(t,1H),4 .35-4.30(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.66-3.57(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.19-2.14 (m,1H) UV(H2O) λmax:279.4,232.6(sh)nm(pH 7),288.6,212.4(sh)nm(pH 2),278.4nm( pH 11) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(d,1H),7.85-7.12(br.s,1H),7.65(br.s,1H),6.08(t,1 H),5.22(t,1H),4.28-4.16(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.70-3.64(m,2H),2.47-2.43( m,1H),2.27-2.15(m,1H) UV(H2O) λmax : 279.6,236.2(sh)nm(pH 7),286.2,211.6(sh)nm(pH 2),279.2n m(pH 11)実施例８：シス-2-(5-フルオロウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチ ルテトラヒドロフラン(11)及び トランス-2-(5-フルオロウラシル-1-イル)-4-フ ルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン(12) 5-フルオロウラシル(310mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(15ml)に 懸濁し、そこに硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下 で攪拌しながら還流下で８時間加熱した。この混合物を減圧蒸留して1,1,1,3,3, 3-ヘキサメチルジシラザンを除去した。この残査に、乾燥1,2-ジクロロエタン(2 0ml)を加えた。そこに4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-アセトキ シ- 4-フルオロテトラヒドロフラン(500mg)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10ml)溶液を 加えた。 反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.47ml)を滴下して加え、この混合物を窒素雰囲気下において0℃で20分 間攪拌した。そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20ml)を加え、反応混合物 を室温で30分間攪拌した。不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離した有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカカラム(33%エ チルアセテート／n-ヘキサン)で精製し、標題化合物である白色固体のシス異性 体(182mg)およびトランス異性体(268mg)を各々得た。 得られた異性体のそれぞれをＴＨＦ(7ml)に溶かし、この溶液に1.0Mテトラブ チルアンモニウムフルオリド溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌 し、減圧濃縮した。この残査をシリカカラム(66%エチルアセテート／n-ヘキサン )で精製し目的化合物である白色固体のシス異性体(74mg)およびトランス異性体( 127mg)を得た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:11.83(br.s,1H),7.75(d,1H),6.04(dd,1H),5.28(t,1H),4. 38-4.30(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.67-3.59(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.30-2.15( m,1H) UV(H2O) λmax:268.6nm(pH 7),268.6nm(pH2),268.4nm(pH 11) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:11.8(br.s,1H),8.07(d,1H),6,11(t,1H),5.25(t,1H),4.28 -4.16(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.73-3.65(m,2H),2.48-2.28(m,2H) UV(H2O) λmax:268.2nm(pH 7),268.2nm(pH 2),268.0nm(pH 11) 実施例９：シス-2-(5-クロロウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル テトラヒドロフラン(13)及びトランス-2-(5-クロロウラシル-1-イル)-4-フルオ ロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン(14) 5-クロロウラシル(312mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(15ml)に懸 濁し、そこに硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で 攪拌しながら還流下で3.5時間加熱した。この混合物を減圧蒸留して1,1,1,3,3,3 -ヘキサメチルジシラザンを除去した。この残査に、乾燥1,2-ジクロロエタン(20 ml)を加えた。そこに4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-アセトキシ -4-フルオロテトラヒドロフラン(500mg)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10ml)溶液を 加えた。 反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.47ml)を滴下して加え、この混合物を窒素雰囲気下0℃で20分間攪拌し た。そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20ml)を加え、反応混合物を室温で 30分間攪拌した。不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離した有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカカラム(50%エチルアセ テート／n-ヘキサン)で精製し、標題化合物である白色固体のシス異性体(73mg) およびトランス異性体(340mg)を各々得た。 得られた異性体のそれぞれをＴＨＦ(7ml)に溶かし、この溶液に1.0Mテトラブ チルアンモニウムフルオリド溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、 減圧濃縮した。残査をシリカカラム(66%エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製 し、目的化合物である白色 固体のシス異性体(30mg)およびトランス異性体(110mg)を得た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:1186(br.s,1H),7.78(s,1H),6.05(dd,1H),5.28(t,1H),4.4 0-4.32(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.68-3.59(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.33-2.27(m ,1H) UV(H2O) λ max:276.2nm(pH 7),276.4nm(pH 2),274.2nm(pH 11) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:11.85(br.s,1H),8.12(s,1H),6.09(t.1H),5.25(t,1H),4.3 0-4.18(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.73-3.65(m,2H),2.45-2.41(m,2H) UV(H2O) λ max:275.6nm(pH 7),275.8nm(pH 2),273.8nm(pH 11)実施例10：シス-2-(5-ヨードウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル テトラヒドロフラン(15)及びトランス-2-(５-ヨードウラシル-1-イル)-4-フルオ ロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン(16) 5-ヨードウラシル(571mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(20ml)に懸 濁し、そこに硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で 攪拌しながら還流下で2時間加熱した。この混合物を減圧蒸留して1,1,1,3,3,3- ヘキサメチルジシラザンを除去した。残査に、乾燥1,2-ジクロロエタン(20ml)を 加えた。そこに4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-アセトキシ-4-フ ルオロテトラヒドロフラン(500mg)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10ml)溶液を加え た。 反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.47ml)を滴下して加え、この混合物を窒素雰囲気下 0℃で20分間攪拌し た。そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水 溶液(20ml)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。不溶な物質をろ過除去 し、ろ液から分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮 した。残査をシリカカラム(33%エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製し、標題 化合物である白色固体のシス異性体(248mg)およびトランス異性体(325mg)を各々 得た。 得られた異性体のそれぞれをＴＨＦ(7ml)に溶かし、この溶液に1.0Mテトラブ チルアンモニウムフルオリド溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、 減圧濃縮した。残査をシリカカラム(7%メタノール／クロロホルム)で精製し、目 的化合物である白色固体のシス異性体(99mg)およびトランス異性体(149mg)を得 た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:11.69(br.s,1H),7.86(s,1H),6.06(dd,1H),5.28(br.s,1H) ,2.37-2.24(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.67-3.63(m,2H),2.64-2.45(m,1H),2.29-2. 20(m,1H) UV(H2O) λmax:285.2nm(pH 7),286.4nm(pH 2),276.8nm(pH 11) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ:11.69(br.s,1H),8.15(s,1H),6.08(t,1H),4.25-4.17(m,1H ),3.97-3.86(m,1H),3.72-3.67(m,2H),2.49-2.42(m,2H) UV(H2O) λmax:286.8nm(pH 7),286.2nm(pH 2),278.2nm(pH 11)実施例11：2-(グアニン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロ フラン(17) N2-アセチル-O6-ジフェニルカルバモイルグアニン(355mg)を乾燥 1,2-ジクロロエタン(15ml)に懸濁し、そこにN,O-ビス(トリメチルシリル)アセト アミド(0.61ml)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら還流下で1 時間加熱した。 反応混合物を室温まで冷却した後、そこに4-(t-ブチルジフェニルシリルオキ シメチル)-2-アセトキシ-4-フルオロテトラヒドロフラン(290mg)の乾燥1,2-ジク ロロエタン(5ml)溶液を加えた。反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシ リルトリフルオロメタンスルホン酸(0.2ml)を滴下して加え、混合物を窒素雰囲 気下で1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10ml)を加え10分間攪 拌した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。 残査に、飽和メタノール性アンモニア溶液(10ml)を加え、混合物を室温で20時間 攪拌した。 混合物を濃縮して得られた残査に、ＴＨＦ(5ml)を加えた後、1.0Mテトラブチ ルアンモニウムフルオリド溶液(0.5ml)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した 。減圧濃縮した後、残査をシリカカラム(10%メタノール／ジクロロメタン)で精 製し、淡黄色固体の標題化合物(65mg)を得た。 1H NMR(DMSO-d6) δ:10.80(bs,1H),7.98,7.88(それぞれs，1H),6.61(br,2H),6 .05-6.25(m,1H),5.33(bs,1H),3.60-4.31(m,4H),2.50-2.81(m,2H) UV(H2O) λmax:252,271(sh)nm(pH 7),254,270(sh)nm(pH 2),266nm(pH 11)実施例12：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-フルオロ-2-(6-クロ ロプリン-9-イル)テトラヒドロフラン(18) 6-クロロプリン(150mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(15ml)に懸濁 し、そこに硫酸アンモニウム(触媒量)およびクロロトリメチルシラン(触媒量)を 加えた。この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら還流下で４時間加熱した。減 圧蒸留して1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンを除去し、残査に乾燥1,2-ジク ロロエタン(10ml)を加えた。そこに4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル) -2-アセトキシ-4-フルオロテトラヒドロフラン(200mg)の乾燥1,2-ジクロロエタ ン(5ml)溶液を加えた。 反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.19ml)を滴下して加え、反応混合物を窒素雰囲気下0℃で20分攪拌した 。この反応混合物に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10ml)を加え、この混合 物を室温で10分間攪拌した。不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離した有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残査をシリカカラム(20% エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製し、標題化合物を無色のキャラメル状物 質(120mg)として得た。実施例13：2-(6-クロロプリン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラ ヒドロフラン(19) 4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-フルオロ-2-(6-クロロプリン- 9-イル)テトラヒドロフラン(100mg)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、1.0Mテ トラブチルアンモニウムフルオリド溶液(0.2ml)を加え、混合物を室温で2時間攪 拌した。減圧濃縮した後、残査をシリカカラム(6%メタノール／ジクロロメタン ）で精製し、標 題化合物を無色のキャラメル状物質(30mg)として得た。 1H NMR(DMSO-d6) δ:9.00(s,1H),8.94(s,1H),6.75(t,1H),5.25(t,1H),4.20-4. 54(m,2H),3.82-4.00(m,2H),2.88-3.21(m,2H) UV(H2O) λmax:264.5nm(pH 7.2及び11)実施例14：シス-2-(3-カバモイル-1,2,4トリアゾール-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒ ドロキシメチルテトラヒドロフラン(20)及びトランス-2-(3-カバモイル-1,2,4- トリアゾール-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン(21) 1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレートメチルエステル(304mg)を乾燥1,2-ジ クロロエタン(15ml)に懸濁し、そこにN,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミ ド(0.61ml)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら還流下で４時間 加熱した。混合物を減圧蒸留し、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンを除去し た。この残査に、乾燥ジクロロエタン(15ml)を加えた。そこに4-(t-ブチルジフ ェニルシリルオキシメチル)-2-アセトキシ-4-フルオロテトラヒドロフラン(500m g)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10ml)溶液を加えた。 反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.47ml)を滴下して加えた。混合物を窒素雰囲気下0℃で30分攪拌後室温 で終夜攪拌した。これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20ml)を加え、反応混 合物を室温で30分攪拌した。不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離した有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮させた。残査をシリカカラム(6 0%エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製し、淡黄色のオイル(350mg) を得た。 得られたオイルをＴＨＦ(15ml)に溶かし、この溶液に1.0Mテトラブチルアンモ ニウムフルオリド溶液(0.89ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減 圧濃縮した。残査をシリカカラム(33%エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製し 、シス異性体(60mg)およびトランス異性体(24.9mg)をそれぞれ無色オイルとして 得た。 得られた無色オイルに、飽和メタノール性アンモニア溶液(7ml)を加えた。こ の混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌し、減圧濃縮した。 残査をシリカカラム(5%メタノール／エチルアセテート)で精製し、目的化合物 である白色固体のシス異性体(33mg)およびトランス異性体(11mg)を得た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ :8.69(s,1H),7.79(br.s,1H),7.58(br.s,1H),6.26(dd,1H) ,5.36(br.s,2H),4.28-4.05(m,2H),3.67-3.61(m,1H),2.74-2.48(m,2H) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ :8.80(s,1H),783(br.s,1H),762(br.s,1H)，6.46(t.1H),5 .33(t,1H),4.16-4.03(m,2H),3.81-3.71(m,2H)，2.78-2.68(m,2H)実施例15：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-4-メトキシテトラヒドロ フラン-2-オン(22) 4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラ ン-2-オン(3g)のヨードメタン(10ml)溶液に酸化銀(11.3g)を加え、この混合物を 室温で3日間攪拌した。ろ過し、減圧 濃縮した後、残査をシリカカラム(25%エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製し 黄色液体の目的化合物(1.9g)を得た。 1H NMR(DMSO-d6) δ :7.61-764(m,4H),7.39-7.47(m,6H)，4.36(d,1H),4.29(d, 1H),3.71(s,2H),3.23(s,3H),2.77(d,1H),2.60(d,1H),1.08(s,9H)施例16：4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-4-メトキシテトラヒドロフ ラン-2-オール(23) 実施例15で得た4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メトキシテト ラヒドロフラン-2-オンの乾燥ジクロロメタン(10ml)溶液を-78℃まで冷却した後 、1.0Mジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(6ml)を滴下して加えた。混合物 を窒素雰囲気下-78℃で10分間攪拌後、室温で終夜攪拌した。そこに酒石酸カリ ウムナトリウムの飽和水溶液(10ml)を加え、反応混合物を室温で20時間攪拌した 。ろ液から分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した 。得られた黄色液体をこれ以上精製することなく次の反応に利用した。施例17：2-アセトキシ4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メトキシ テトラヒドロフラン(24) 実施例16で得た4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メトキシテト ラヒドロフラン-2-オールの乾燥ジクロロメタン(5ml)溶液にトリエチルアミン(0 .85ml)、無水酢酸(0.6ml)および4-ジエ チルアミノピリジン(40ml)を滴下し加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、 減圧濃縮した。残査をシリカカラム(100%エチルアセテート／n-ヘキサン)で精製 し、黄色液体の目的化合物(1.2g)を得た。 1H NM(CDCl3) δ :7.64-7.68(m,4H),7.38-7.47(m,6H)，6.40(dd,0.64H),6.23( dd,0.36H),4.08(d,0.36H),403(d,0.26H)，4.02(s,1.28H),380(d,0.69H),3.74(d, 0.64H),3.70(s,0.72H),3.01(s,1.08H),3.25(s,1.92H),2.38(dd,0.72H),2.15-2.3 0(m,1.28H),2.08(s,1.08H),199(s,1.92H),1.09(s,5.76H)，1.08(s,3.24H)実施例18：シス-2-(チミン-1-イル)-4-メトキシ-4-ヒドロキシメチルテトラヒド ロフラン(25)及びトランス-2-(チミン-1-イル)-4-メトキシ-4-ヒドロキシメチル テトラヒドロフラン(26) チミン(155mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(15ml)に懸濁し、そこ に硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しなが ら還流下で５時間加熱した。混合物を減圧蒸留し1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシ ラザンを除去した。この残査に乾燥ジクロロエタン(20ml)を加えた。その後、そ こに2-アセトキシ-4−(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メトキシテ トラヒドロフラン(263mg)の乾燥ジクロロエタン(5ml)溶液を加えた。 反応混合物を0℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスル ホン酸(0.24ml)を滴下して加え、混合物を窒素雰囲気下0℃で10分間攪拌した。 そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10ml)を加え、室温で30分間攪拌した。 不溶な物質をろ過して除去 し、ろ液から分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し た。残査をシリカカラム(エチルアセテート)で精製し、ジクロロエタン／n-ヘキ サン(1:1)で再結晶し、淡黄色固体のシス異性体(35mg)とトランス異性体(69mg) を得た。 それぞれの異性体をＴＨＦ(1ml)に溶かし、その溶液に1.0Mテトラブチルアン モニウムフルオリド溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧濃縮 した。この残査をシリカカラム（エチルアセテート）で精製し、目的化合物であ る淡黄色固体のシス異性体(11.2mg)とトランス異性体(19.6mg)を得た。 トランス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ :11.23(br.s,1H),7.52(d,1H),6.01(dd,1H)，4.93(t,1H), 4,09(dd,1H),3,72(d,1H),3,57-349(m,2H)，3.15(s,3H),2.33-2.28(m,1H),2.09-2 .05(m,1H),177(s,3H) シス異性体 1H NMR(DMSO-d6) δ :11.25(br.s,1H),7.52(d,1H),606(t,1H)，4.92(t,1H),4. 02(d,1H),3.83(d,1H),3.64-3.53(m,2H),3.22(s,3H),2.34-2.29(m,1H),1.99-1.95 (m,1H),1.77(s,3H) UV(H2O) λmax:268mn(pH 7),267nm(pH 2),266.7nm(pH 11)実施例19：(シス，トランス)-2-(シトシン-1-イル)-4-メトキシ-4-ヒドロキシメ チルテトラヒドロフラン(27) N4-アセチルシトシン(306mg)を1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(20ml)に 懸濁し、そこに硫酸アンモニウム(触媒量)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下 で攪拌しながら還流下で４時間加熱した。混合物を減圧蒸留して1,1,1,3,3,3-ヘ キサメチルジシラザンを除去 した。この残査に、乾燥1,2-ジクロロエタン(15ml)を加えて、この残査を溶かし た。そこに、4-(t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-2-アセトキシ-4-フル オロテトラヒドロフラン(261mg)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10ml)溶液を加えた 。 反応混合物を-10℃まで冷却した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンス ルホン酸(0.23ml)を滴下して加え、混合物を窒素雰囲気下-10℃で20分間攪拌し た。そこに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(25ml)を加え、反応混合物を室温で 10分攪拌した。不溶な物質をろ過除去し、ろ液から分離した有機層を、無水硫酸 マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた淡黄色液体に、飽和メタノ ール性アンモニア溶液(7ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で30分攪拌し、減 圧濃縮した。 得られた異性体のそれぞれをＴＨＦ(15ml)に溶かし、この溶液に1.0Mテトラブ チルアンモニウムフルオリド溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、 減圧濃縮した。残査をシリカカラム(10%メタノール／クロロホルム)で精製し、 再結晶して白色固体(64mg)として目的化合物を得た。 1H NMR(DMSO-d6) δ :7.58(dd,1H),7.07(br.s,1H),6.98(br.s,1H),6.03(t,0.3 8H),5.95(dd,0.62H),5.70(m,1H),4.90(t,038H),4.07(d,0.62H),4.00(d,0.38H),3 .83(d,0.38H),3.77(d,0.62H),3.56-3.61(m,0.76H),3.42-3.33(m,1.24H),3.20(s, 1.20H),3.06(s,1.80H),2.37-2.30(m,0.38H),2.27-2.22(m,0.62H),196-1.88(m,1H )施例20：シス-2-(シトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒド ロフラン塩酸塩 シス-2-(シトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラ ン(6mg)をメタノール性塩酸溶液に溶かし、反応混合物を20分間攪拌した。ろ過 後、溶媒を減圧で蒸発させることで混合物を乾燥し、次に残査にメタノールを加 えて減圧で乾燥した。残査をメタノールで再結晶し白色固体の目的化合物(5mg) を得た。 1H NMR(DMSO-d6) δ:9.74(br.S,1H),8.65(br.S,1H)，8.01-8.03(d,1H),6.13- 6.11(m,1H),6.07(t,1H),4.27-4.15(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.73-3.62(m,2H),2. 60-2.30(m.2H) UV(H2O)λmax:279,220(sh)nm 抗ＨＢＶ活性試験 本発明の化合物の抗ＨＢＶ活性を2',3'-ジデオキシシチジンをコントロール化 合物として用いた、Hep G2 2.2.15細胞系で試験した。結果を表１に示す。 表１で示したように、本発明の化合物は、低い毒性とともに、良好な抗ＨＢＶ 活性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ６１８ Ａ６１Ｋ 31/70 ６１８ ６１９ ６１９ ６２０ ６２０ ６２１ ６２１ Ｃ０７Ｈ 19/056 Ｃ０７Ｈ 19/056 19/12 19/12 19/14 19/14 19/16 19/16 19/23 19/23 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アーン，スーン，キル 大韓民国 ソウル 138−160，ソングパ− グ ガラク−ドング，５−315，ハンラ アパートメント (72)発明者 ソン，ホエ，ジョー 大韓民国 キェオンギ−ドー 440−330, スウォン，チャンガン−グ，チェオンチェ オン−ドング，105−104，チェオンチェオ ン アパートメント (72)発明者 ジェオング，ビェオング，セオン 大韓民国 ソウル 151−058，クワナク− グ，ボングチェオン ８−ドング，1524− 11

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（Ｉ）のヌクレオシド誘導体、その立体異性体またはこれらの異 性体の混合物、及びこれらの製薬学上許容な塩； [式中Ｒ1は水素、ホスフェート、ホスホネート、アルキルまたはアシルであり、 Ｒ2はアルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ3は置換あるいは非置換のピリミジン またはプリン塩基であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である。] ２．上記の化合物がシス異性体である請求の範囲第１項に記載のヌクレオシド誘 導体。 ３．上記の化合物がトランス異性体である請求の範囲第１項に記載のヌクレオシ ド誘導体。 ４．上記一般式（Ｉ）のＲ3が下記群から選択された請求の範囲第１項〜第３項 中のいずれかの項に記載のヌクレオシド誘導体； [式中Ｒ4は水素、置換基を有していてもよい飽和または不飽和アルキル、または ハロゲンで、Ｒ5は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換基を有していてもよい 飽和または不飽和アルキル、あるいは置換基を有していてもよい飽和または不飽 和アシルであり、Ｒ6は水素、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、 カルバモイル、あるいはチオカルバモイルであって、Ｒ7とＲ8は各々水素、ヒド ロキシ、アミノまたはハロゲンである。] ５．Ｒ1が水素、ホスフェートまたはホスホネートで、Ｒ2がアルコキシまたはハ ロゲンであり、Ｒ3が下記式から選択される基であり、ＸがＯまたはＳである請 求の範囲第１項から第３項中のいずれかの項に記載のヌクレオシド誘導体； [式中、Ｒ9は水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルチオメ チル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ビニル、２− ブロモビニル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ10は水素、メ チル、エチル、ヒドロキシ、メトキシまたはＣ1-Ｃ16のアシルで、Ｒ11は水素、 シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、またはチオカル バモイルであり、Ｒ12とＲ13は各々水素、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロ ロ、ブロモまたはヨードである。] ６．シス-2-(ウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフ ラン、トランス-2-(ウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒ ドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(チミン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロ キシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-(チミン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒ ドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(5-フルオロウ ラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス -2-(5-フルオロウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロ フラン、及びこれらの混合物；シス-2-(5-クロロウラシル-1-イル)-4-フルオロ- 4-ヒドロキシメチルテ トラヒドロフラン、トランス-2-(5-クロロウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒド ロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(5-ブロモウラシ ル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-( 5-ブロモウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン 及びこれらの混合物；シス-2-(5-ヨードウラシル-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロ キシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-(5-ヨードウラシル-1-イル)-4-フ ルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-[5 -(トランス-2-ブロモビニル)ウラシル-1-イル]-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル テトラヒドロフラン、トランス-2-[5-(トランス-2-ブロモビニル)ウラシル-1-イ ル]-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物； シス-2-(シトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン 、トランス-(2-シトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロ フラン及びこれらの混合物；シス-2-(5-フルオロシトシン-1-イル)-4-フルオロ- 4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2(5-フルオロシトシン-1-イ ル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物； シス-2-(5-メチルシトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒド ロフラン、トランス-2-(5-メチルシトシン-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメ チルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(アデニン-9-イル)-4-フ ルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-(アデニン-9-イル )-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混 合物；シス-2-(6-ヒドロキシプリン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテ トラヒドロフラン、トランス-2-(6-ヒドロキシプリン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒ ドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(6-メチルアミ ノプリン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トラン ス-2-(6-メチルアミノプリン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒ ドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(6-クロロプリン-9-イル)-4-フルオロ- 4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-(6-クロロプリン-9-イル) -4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス -2-(2-フルオロアデニン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロ フラン、トランス-2-(2-フルオロアデニン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメ チルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(2-アミノ-6-クロロプリ ン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-( 2-アミノ-6-クロロプリン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒド ロフラン、及びこれらの混合物；シス-2-(グアニン-9-イル)-4-フルオロ-4-ヒド ロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-(グアニン-9-イル)-4-フルオロ- 4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物；シス-2-(3-カル バモイル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-フルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラ ヒドロフラン、トランス-2-(3-カルバモイル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-フ ルオロ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物；シス-2-( チミン-1-イル)-4-メトキシ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、 トランス-2-(チミン-1-イル)-4-メトキシ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラ ン及びこれらの混合物；シス-2-(3-カルバモイル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)- 4-メトキシ-4-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-(3-カルバモ イル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-4-メトキシ-4-ヒドロキシメチルテトラヒド ロフラン及びこれらの混合物；シス-2-(シトシン-1-イル)-4-メトキシ-4-ヒドロ キシメチルテトラヒドロフラン、トランス-2-(シトシン-1-イル)-4-メトキシ-4- ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択さ れた請求の範囲第１項に記載のヌクレオシド誘導体、その混合物；およびこれら 化合物の製薬上許容な塩。 ７．塩酸塩の形態である請求の範囲第1項に記載のヌクレオシド誘導体。 ８．ラセミ混合物の形態である請求の範囲第1項に記載のヌクレオシド誘導体。 ９．光学的に純粋なエナンチオマーの形態である請求の範囲第1項に記載のヌク レオシド誘導体。 10．請求の範囲第1項による化合物（Ｉ）またはその製薬上に許容な塩を含有す る抗ウイルス剤。 11．請求の範囲第1項による化合物（Ｉ）またはその製薬上に許容な塩を含有す る抗ＨＢＶ剤。 12．下記の一般式(IV)で表わされる化合物、この構造または立体異性体、及びこ れら異性体の混合物； [式中、Ｒ14は水素またはヒドロキシル保護基で、Ｒ15はアルコキシまたはハロ ゲンであり、Ｌはアシル、ハライドまたはアルコキシ基であり、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ ＯまたはＳＯ2である。] 13．一般式（IV）の化合物をルイス酸の存在下に塩基（Ｒ3Ｈ）と反応させる工 程を有する、一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法； [式中、Ｒ1は水素、ホスフェート、ホスホネート、アルキルまたはアシルであり 、Ｒ2はアルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ3は置換あるいは非置換のピリミジ ンまたはプリン塩基であり、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、Ｒ14は水素 またはヒドロキシル保護基であって、Ｒ15はアルコキシ、またはハロゲンであり 、Ｌはアシル、 アルコキシ基またはハライドである。] 14．化合物（Ｉ）が光学的に純粋なエナンチオマーとして得られる請求の範囲第 13項に記載の方法。
JP9517234A 1995-11-02 1996-11-01 新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法 Pending JPH11514642A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19950039340 1995-11-02
KR1995/39340 1995-11-02
PCT/KR1996/000189 WO1997016456A1 (en) 1995-11-02 1996-11-01 Novel nucleoside derivatives and process for preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11514642A true JPH11514642A (ja) 1999-12-14

Family

ID=19432711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9517234A Pending JPH11514642A (ja) 1995-11-02 1996-11-01 新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6072051A (ja)
EP (1) EP0882058A1 (ja)
JP (1) JPH11514642A (ja)
KR (1) KR100213932B1 (ja)
CN (1) CN1201463A (ja)
AU (1) AU7341896A (ja)
CA (1) CA2235598A1 (ja)
WO (1) WO1997016456A1 (ja)
ZA (1) ZA969220B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011510090A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ５−フルオロピリミジン誘導体
JP2011529915A (ja) * 2008-08-01 2011-12-15 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としての５−フルオロシトシンの使用

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
GB2439543A (en) * 2006-06-27 2008-01-02 Viruvation B V Polyoma viral vector production cell lines and nucleic acids expressing dsRNA viral sequences
EP2050757A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-22 Cilag AG Method of producing 2' -deoxy-5-azacytidine (Decitabine)
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
JP5542196B2 (ja) 2009-03-31 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−複素環−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
PL2603511T3 (pl) 2010-08-12 2017-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 6-cykloalkilo-1,5-dihydropirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE9A
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
EP2945634A4 (en) 2012-12-28 2016-05-25 Dow Agrosciences Llc N- (SUBSTITUTED) -5-FLUORO-4-IMINO-3-METHYL-2-OXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-1 (2H) -CARBOXAMIDE DERIVATIVES
CN110003118A (zh) 2012-12-28 2019-07-12 阿达玛马克西姆股份有限公司 制备羧酸酯衍生物的方法
PL2953463T3 (pl) 2012-12-31 2022-01-03 Adama Makhteshim Ltd. Pochodne 3-alkilo-5-fluoro-4-podstawione-imino-3,4-dihydropirymidyn-2(1h)-onu jako środki grzybobójcze
CN106749056B (zh) * 2017-01-19 2019-08-02 重庆大学 一种Bola型三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011510090A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ５−フルオロピリミジン誘導体
JP2011529915A (ja) * 2008-08-01 2011-12-15 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としての５−フルオロシトシンの使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR100213932B1 (ko) 1999-08-02
CN1201463A (zh) 1998-12-09
EP0882058A1 (en) 1998-12-09
KR970027099A (ko) 1997-06-24
AU7341896A (en) 1997-05-22
ZA969220B (en) 1997-06-02
WO1997016456A1 (en) 1997-05-09
CA2235598A1 (en) 1997-05-09
US6072051A (en) 2000-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11514642A (ja) 新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法
JP4056558B2 (ja) ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法
KR101208429B1 (ko) 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US5466806A (en) Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
JPH08504212A (ja) 抗ウイルス特性を有する置換１，３‐オキサチオランを調製する方法
TWI620746B (zh) 新醫藥化合物、包含該化合物之醫藥組成物及其用途
EP2277878A1 (en) Process for production of ethynylthymidine compound using 5-methyluridine as starting raw material
JPH08504833A (ja) ピリミジンアシクロヌクレオシド誘導体
AU6966794A (en) Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediate
WO1993018051A1 (en) Process for producing nucleoside derivative
JP3047045B2 (ja) ヌクレオシド誘導体およびその製造方法
JPH09165396A (ja) １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの製造方法
JPH05170760A (ja) チオヌクレオシドの製造法
JPH09249690A (ja) ４’−チオアラビノプリンヌクレオシド
JPH05105695A (ja) テトラヒドロフラン中間体
JPH05213903A (ja) アシクロヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH08512030A (ja) 抗ウィルス及び抗新生物剤としての炭素非環式ヌクレオシド誘導体類
KR20110081383A (ko) 라미부딘의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체
JPH09511227A (ja) （ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジンの一水和物
JPH0592970A (ja) ヌクレオシド誘導体の合成法
JPH06107626A (ja) プロスタグランジン誘導体
JP2000512637A (ja) ジデオキシヌクレオシドの高収率ジアステレオ選択的合成方法
JPH06263793A (ja) ピラノース型ヌクレオシド誘導体
KR19990006811A (ko) 새로운 광학활성 뉴클레오시드 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항 hbv 조성물
CN1222157A (zh) 高收率非对映选择性合成二脱氧核苷的方法