JPH05105695A - テトラヒドロフラン中間体 - Google Patents
テトラヒドロフラン中間体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗癌及び抗感染症そして特に抗ウィルスヌク
レオシド化合物の製造に使用できる中間体であるテトラ
ヒドロ及びジヒドロフラニル化合物を得る。。 【構成】 （Ｓ）−（＋）−γ−（ヒドロキシメチル）
−γ−ブチロラクトンをアシル化し、次に生成物を還元
し、得られたラクトールを脱水する。生成物を、経路Ａ
では、Ｎ−ハロサクシンイミドの存在下シリル化ピリミ
ジンと反応させ、又は経路Ｂでは、最初にアセテート中
間体に転換し、次にプリニル化合物に転換する。
レオシド化合物の製造に使用できる中間体であるテトラ
ヒドロ及びジヒドロフラニル化合物を得る。。 【構成】 （Ｓ）−（＋）−γ−（ヒドロキシメチル）
−γ−ブチロラクトンをアシル化し、次に生成物を還元
し、得られたラクトールを脱水する。生成物を、経路Ａ
では、Ｎ−ハロサクシンイミドの存在下シリル化ピリミ
ジンと反応させ、又は経路Ｂでは、最初にアセテート中
間体に転換し、次にプリニル化合物に転換する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有用な化学中間体及び
それらの合成法に関する。これらの新規な中間体である
テトラヒドロ及びジヒドロフラニル化合物は、抗癌及び
抗感染症そして特に抗ウイルスヌクレオシド化合物の製
造に使用できる。これらの中間体の有用性の一つの態様
は、目的のヌクレオシド生成物における適切な立体化学
の合成の決定に関する。立体特異性又は少なくとも立体
選択性を与える合成法及び化学中間体は、異性体の分離
を要する方法に比べて、ヌクレオシド及びヌクレオシド
誘導体を製造するのに価値がある。
それらの合成法に関する。これらの新規な中間体である
テトラヒドロ及びジヒドロフラニル化合物は、抗癌及び
抗感染症そして特に抗ウイルスヌクレオシド化合物の製
造に使用できる。これらの中間体の有用性の一つの態様
は、目的のヌクレオシド生成物における適切な立体化学
の合成の決定に関する。立体特異性又は少なくとも立体
選択性を与える合成法及び化学中間体は、異性体の分離
を要する方法に比べて、ヌクレオシド及びヌクレオシド
誘導体を製造するのに価値がある。
【０００２】
【従来の技術】ヌクレオシド誘導体の合成への古典的な
アプローチは、未処理のヌクレオシドの変性又は修飾し
た炭水化物成分へのプリン又はピリミジン塩基の付加の
何れかよりなる変化を用いてきた。本発明の有用なフラ
ニル中間体は、その化学構造がそれらをして立体化学的
に正確なヌクレオシド性生成物への容易な変換を行わし
める修飾した炭水化物成分として考えることができる。
アプローチは、未処理のヌクレオシドの変性又は修飾し
た炭水化物成分へのプリン又はピリミジン塩基の付加の
何れかよりなる変化を用いてきた。本発明の有用なフラ
ニル中間体は、その化学構造がそれらをして立体化学的
に正確なヌクレオシド性生成物への容易な変換を行わし
める修飾した炭水化物成分として考えることができる。
【０００３】種々のフラニル型合成中間体が、当業者に
より明らかにされてきた。Ｖｉａｌらは、抗ＨＩＶ剤で
ある１−（２、３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ
ント−２−エノフラノシル）チミン（Ｄ４Ｔ）を生成す
る方法において配合されるとして、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、９（２）、２
４５−２５８（１９９０）に、チミン誘導中間体即ち式
より明らかにされてきた。Ｖｉａｌらは、抗ＨＩＶ剤で
ある１−（２、３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペ
ント−２−エノフラノシル）チミン（Ｄ４Ｔ）を生成す
る方法において配合されるとして、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ
ｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、９（２）、２
４５−２５８（１９９０）に、チミン誘導中間体即ち式
【化１９】
【化２０】
【化２１】 （式中、Ｔは、塩基チミンである）の化合物の使用を記
述している。式
述している。式
【化２２】
【化２３】 （式中、ＰＧは、保護基であり、Ｔは、塩基チミンであ
る）の中間体は、Ｗｉ−ｌｓｏｎらにより、Ｄ４Ｔを製
造する方法においてβ−選択性をもたらすとして、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３１／１３、１
８１５−１８１８（１９９０）に記述されている。
る）の中間体は、Ｗｉ−ｌｓｏｎらにより、Ｄ４Ｔを製
造する方法においてβ−選択性をもたらすとして、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３１／１３、１
８１５−１８１８（１９９０）に記述されている。
【０００４】式
【化２４】
【化２５】 （式中、Ｒは、保護基であり、Ｔは、塩基チミンであ
る）の中間体は、ｃｈｕらにより、２’、３’−ジデオ
キシ及び２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒ
ドロヌクレオシドを合成する立体選択性方法において、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ−ｅｍ．５５／５、１４１８−１４２
０（１９９０）で報告されている。しかし、これらの従
来記述された中間体の使用は、中間体の合成前又はヌク
レオシド誘導体への方法の次の工程の何れかで異性体分
離工程を要する。
る）の中間体は、ｃｈｕらにより、２’、３’−ジデオ
キシ及び２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒ
ドロヌクレオシドを合成する立体選択性方法において、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ−ｅｍ．５５／５、１４１８−１４２
０（１９９０）で報告されている。しかし、これらの従
来記述された中間体の使用は、中間体の合成前又はヌク
レオシド誘導体への方法の次の工程の何れかで異性体分
離工程を要する。
【０００５】Ｓａｔｏは、日本Ｋｏｋａｉ Ｊｏ ２０
６９−４６９−Ａ（０６／０９／８８）において、式
６９−４６９−Ａ（０６／０９／８８）において、式
【化２６】
【化２７】 のジヒドロフラン及びそれらの製法を開示した。これら
の中間体は、ジデオキシヌクレオシドを製造するための
原料として開示されている。
の中間体は、ジデオキシヌクレオシドを製造するための
原料として開示されている。
【０００６】
【発明の概要】本発明の中間体は、これらの従来の化合
物より優れている。本発明の新規なテトラ及びジヒドロ
フランは、種々の群のヌクレオシド誘導体の合成に応用
できる多様性とともに、所望のヌクレオシド生成物を合
成する改良された立体化学的特異性の有利さをもたら
す。本発明は、新規なテトラヒドロフラニル及びジヒド
ロフラニル化合物及びそれらの製法よりなる。これらの
フラニル誘導体は、ヌクレオシド類似体を得る化学的合
成法の有用な化学中間体である。これらの中間体は、目
的生成物の多様性及び選択される立体化学的限定の両者
に利点をもたらす。
物より優れている。本発明の新規なテトラ及びジヒドロ
フランは、種々の群のヌクレオシド誘導体の合成に応用
できる多様性とともに、所望のヌクレオシド生成物を合
成する改良された立体化学的特異性の有利さをもたら
す。本発明は、新規なテトラヒドロフラニル及びジヒド
ロフラニル化合物及びそれらの製法よりなる。これらの
フラニル誘導体は、ヌクレオシド類似体を得る化学的合
成法の有用な化学中間体である。これらの中間体は、目
的生成物の多様性及び選択される立体化学的限定の両者
に利点をもたらす。
【０００７】フローチャート（表１）は、式
【化２８】
【化２９】 の新規なテトラヒドロフラン誘導体及び式
【化３０】 のジヒドロフラン誘導体の製法を示す。
【０００８】上記の式において、Ｒは、立体的に嵩高な
アルキル、アシル、シリル又はアリールアルキル基であ
り、ピバロイル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチ
ル及び４−モノメトキシトリチル基が好ましい。式
アルキル、アシル、シリル又はアリールアルキル基であ
り、ピバロイル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチ
ル及び４−モノメトキシトリチル基が好ましい。式
【化３１】 において、Ｙは、塩素、臭素又は沃素であり、そしてＢ
は、式
は、式
【化３２】 のピリミジニル基又は式
【化３３】 のプリニル基の何れかである。式
【化３４】 の化合物は、次に式
【化３５】 のピリミジン修飾、又は式
【化３６】 のプリニル修飾の何れかよりなる。
【０００９】式
【化３７】
【化３８】
【化３９】 において、Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−結合部分の何れか
に関する。Ｒ１は、 水素であるか、又はヒドロキシ及
びアミノ官能基を保護するのに使用されるタイプの有機
合成保護基の何れかである。例えば、ピリミジニル又は
プリニル環系の第一級アルコール又はアミノ基は、Ｘが
−Ｏ−のときエーテル或いはエステルとして、又はＸが
−ＮＨ−のときアミドとして保護できる。好ましい保護
基は、トリメチルシリル基である。これら及び他の有機
合成保護基の使用は、当業者に周知であり、それらの使
用及び化学は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、１９８１に記載されている。
に関する。Ｒ１は、 水素であるか、又はヒドロキシ及
びアミノ官能基を保護するのに使用されるタイプの有機
合成保護基の何れかである。例えば、ピリミジニル又は
プリニル環系の第一級アルコール又はアミノ基は、Ｘが
−Ｏ−のときエーテル或いはエステルとして、又はＸが
−ＮＨ−のときアミドとして保護できる。好ましい保護
基は、トリメチルシリル基である。これら及び他の有機
合成保護基の使用は、当業者に周知であり、それらの使
用及び化学は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ、１９８１に記載されている。
【００１０】ピリミジニル及びプリニル環の他の置換基
は、水素又はメチルであるＲ２及び水素又はアミノであ
るＲ３である。
は、水素又はメチルであるＲ２及び水素又はアミノであ
るＲ３である。
【００１１】
【表１】
【００１２】上記の表において、最初の工程は、ＲＹに
よるシリル化、アシル化又はアルキル化により原料
（Ｓ）−（＋）−ブチロラクトンのペンダントヒドロキ
シ基を保護して式
よるシリル化、アシル化又はアルキル化により原料
（Ｓ）−（＋）−ブチロラクトンのペンダントヒドロキ
シ基を保護して式
【化４０】 のラクトンを生成する。ペンダントヒドロキシ基を保護
する多くの他の方法は、周知であり、又利用できる。好
ましいアシル化剤は、塩化ピバロイルである。式
する多くの他の方法は、周知であり、又利用できる。好
ましいアシル化剤は、塩化ピバロイルである。式
【化４１】 のラクトンは、選択性水素化物還元剤例えば水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）により還元さ
れて、式
ソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）により還元さ
れて、式
【化４２】 の化合物のα−及びβ−アノマーの混合物を生成する。
アノマー混合物は、式
アノマー混合物は、式
【化４３】 で波状の線の使用により示される。ラクトールの脱水
は、ハロゲン化剤例えば塩化チオニルによる処理次に強
塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドによる処理、又は式
は、ハロゲン化剤例えば塩化チオニルによる処理次に強
塩基例えばカリウムｔ−ブトキシドによる処理、又は式
【化４４】 の化合物と塩化オキザリルとの反応次にトリエチルアミ
ンによる処理により行われ、式
ンによる処理により行われ、式
【化４５】 のジヒドロフラン中間体を生成する。式
【化４６】 のプリニル（式
【化４７】 の化合物）又はピリミジニル（式
【化４８】 の化合物）の何れかが望まれることに従って、式
【化４９】 の化合物が、Ｎ−ハロサクシンイミド例えばＮ−ヨード
サクシンイミドの存在下好適には保護されたシリル化ピ
リミジンと反応するか（経路Ａ）、又は式
サクシンイミドの存在下好適には保護されたシリル化ピ
リミジンと反応するか（経路Ａ）、又は式
【化５０】 のアセテート中間体に最初転換し、次に式
【化５１】 のプリニル化合物に転換する（経路Ｂ）。
【００１３】方法中の最後の工程は、活性化されたピリ
ミジン又は活性化されたプリン化合物の何れかの使用を
含む。これらの複素環式系は、ヌクレオシド化学の周知
の方法により合成的に活性化され、シリル化、アセチル
化又はベンゾイル化塩基をもたらす。一般に、複素環式
塩基は、当業者に良く知られた標準の方法で、或る塩基
の核上のペンダントアミノ及びヒドロキシ官能基とシリ
ル化、アセチル化又はベンゾイル化剤との反応により活
性化される。シリル化は、好ましい活性化法である。プ
リン塩基のＲ１基は、通常アシル基であり、ベンゾイル
が好ましい。プリン及びピリミジン塩基の両方の好まし
い活性化は、シリル化により達成される。式
ミジン又は活性化されたプリン化合物の何れかの使用を
含む。これらの複素環式系は、ヌクレオシド化学の周知
の方法により合成的に活性化され、シリル化、アセチル
化又はベンゾイル化塩基をもたらす。一般に、複素環式
塩基は、当業者に良く知られた標準の方法で、或る塩基
の核上のペンダントアミノ及びヒドロキシ官能基とシリ
ル化、アセチル化又はベンゾイル化剤との反応により活
性化される。シリル化は、好ましい活性化法である。プ
リン塩基のＲ１基は、通常アシル基であり、ベンゾイル
が好ましい。プリン及びピリミジン塩基の両方の好まし
い活性化は、シリル化により達成される。式
【化５２】 の化合物をもたらすのに使用される代表的なピリミジン
試薬は、ビス−２、４−トリメチルシリルシトシン、ビ
ス−２、４−トリメチルシリルチミン及びビス−２、４
−トリメチルシリルウラシルよりなる。式
試薬は、ビス−２、４−トリメチルシリルシトシン、ビ
ス−２、４−トリメチルシリルチミン及びビス−２、４
−トリメチルシリルウラシルよりなる。式
【化５３】 の化合物をもたらすために式
【化５４】 のアセテート化合物と反応する或る代表的なプリン試薬
は、６−ベンゾイルアミノ−９−トリメチルシリルプリ
ン、ビス−６、９−トリメチルシリルイノシン及びトリ
ス−２、６、９−トリメチルシリルグアニンよりなる。
は、６−ベンゾイルアミノ−９−トリメチルシリルプリ
ン、ビス−６、９−トリメチルシリルイノシン及びトリ
ス−２、６、９−トリメチルシリルグアニンよりなる。
【００１４】要約すると、合成法は、以下の工程よりな
る。 ａ）（Ｓ）−（＋）−γ−（ヒドロキシメチル）−γ−
ブチロラクトンをＲＹによりアシル化して式
る。 ａ）（Ｓ）−（＋）−γ−（ヒドロキシメチル）−γ−
ブチロラクトンをＲＹによりアシル化して式
【化５５】 の化合物を生成する工程。 ｂ）式
【化５６】 の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウム又は他の選
択的水素化物還元剤により還元して式
択的水素化物還元剤により還元して式
【化５７】 のアノマー性混合物を生成する工程。 ｃ）式
【化５８】 のラクトールを、塩化チオニル次にカリウムｔ−ブトキ
シドにより処理するか、又は塩化オキザリル次にトリエ
チルアミンにより処理して、式
シドにより処理するか、又は塩化オキザリル次にトリエ
チルアミンにより処理して、式
【化５９】 の対応するジヒドロフラニル誘導体に転換する工程。 ｄ）経路Ａに従って、式
【化６０】 の化合物とビス−２、４−（トリメチルシリル）シトシ
ン、ビス−２、４−（トリメチルシリル）チメン及びビ
ス−２、４−（トリメチルシリル）ウラシルから選ばれ
るシリル化ピリミジン誘導体とを反応させ、次にＮ−ハ
ロサクシンイミド次いで重炭酸塩水溶液により処理し
て、式
ン、ビス−２、４−（トリメチルシリル）チメン及びビ
ス−２、４−（トリメチルシリル）ウラシルから選ばれ
るシリル化ピリミジン誘導体とを反応させ、次にＮ−ハ
ロサクシンイミド次いで重炭酸塩水溶液により処理し
て、式
【化６１】 （Ｂは、前記のように式
【化６２】 のピリミジニル基である）の化合物を生成させるか、又
は経路Ｂに従って、式
は経路Ｂに従って、式
【化６３】 の化合物と酢酸次にＮ−ハロサクシンイミド例えばＮ−
ヨードサクシンイミドとを反応させて、式
ヨードサクシンイミドとを反応させて、式
【化６４】 のアセテート化合物を生成させ、それを６−ベンゾイル
アミノ−９−トリメチルシリルプリン、ビス−６、９−
トリメチルシリルイノシン及びトリス−２、６、９−ト
リメチルシリルグアニンから選ばれるシリル化プリン誘
導体により処理して、式
アミノ−９−トリメチルシリルプリン、ビス−６、９−
トリメチルシリルイノシン及びトリス−２、６、９−ト
リメチルシリルグアニンから選ばれるシリル化プリン誘
導体により処理して、式
【化６５】 （Ｂは、前記のように式
【化６６】 のプリニル基である）の化合物を生成させる工程。
【００１５】
【実施例】新規なフラニル中間体が製造される本発明の
方法は、前記の方法の工程の好ましい態様に関する以下
の実施例により詳細に説明される。しかし、これらの実
施例は、本発明の範囲を制限するものと決して考えては
ならない。
方法は、前記の方法の工程の好ましい態様に関する以下
の実施例により詳細に説明される。しかし、これらの実
施例は、本発明の範囲を制限するものと決して考えては
ならない。
【００１６】実施例 １ （Ｓ）−γ−ピバロイルオキシメチル−γ−プチロラク
トン（化４） ピリジン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−γ−ヒドロキシメ
チル−γ−ブチロラクトン（Ｍ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、
Ｋ．Ｋｏｇａ、Ｓ．Ｙａｍａｄａ、Ｔｅｔｒ−ａｈｅｄ
ｒｏｎ、３０、３５４７（１９７４）の文献の方法に従
って製造）（４０ｇ、０．３４Ｍ）の溶液に、塩化ピバ
ロイル（４６ｇ、０．３８Ｍ）を加え、混合物を窒素下
５時間５０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｍｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を次に真空下濃縮
し、ＣＨ２Ｃｌ２−水に移した。ＣＨ２Ｃｌ２を水、３
０％Ｈ３ＰＯ４及び塩水により洗い、ＭｇＳＯ４により
乾燥した。減圧下溶媒を除去後、残存する油を、溶離液
としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フにかけて、無色の油として式
トン（化４） ピリジン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−γ−ヒドロキシメ
チル−γ−ブチロラクトン（Ｍ．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、
Ｋ．Ｋｏｇａ、Ｓ．Ｙａｍａｄａ、Ｔｅｔｒ−ａｈｅｄ
ｒｏｎ、３０、３５４７（１９７４）の文献の方法に従
って製造）（４０ｇ、０．３４Ｍ）の溶液に、塩化ピバ
ロイル（４６ｇ、０．３８Ｍ）を加え、混合物を窒素下
５時間５０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｍｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を次に真空下濃縮
し、ＣＨ２Ｃｌ２−水に移した。ＣＨ２Ｃｌ２を水、３
０％Ｈ３ＰＯ４及び塩水により洗い、ＭｇＳＯ４により
乾燥した。減圧下溶媒を除去後、残存する油を、溶離液
としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フにかけて、無色の油として式
【化６７】 の化合物（４８ｇ、７０％）を得た。
【００１７】
【数１】
【００１８】実施例 ２ ２−（Ｒ、Ｓ）−ヒドロキシ−５−（Ｓ）（ピバロイル
オキシメチル）テトラヒドロフラン（化５） 窒素下、−７０℃でエーテル（１Ｌ）及びＴＨＦ（１５
０ｍＬ）中の（Ｓ）−γ−ピバロイルオキシメチル−γ
−ブチロラクトン（４４．５ｇ、０．２２Ｍ）の溶液
に、９０分かけてＴＨＦ（２５０ｍＬ、０．２５Ｍ）中
の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−
Ｈ）を加えた。２時間−７０℃で攪拌後、ＭｅＯＨ（８
０ｍＬ）を加え、反応物を室温に加温し、酒石酸カリウ
ムナトリウムの６０％溶液（８００ｍＬ）を加えた。混
合物を２時間攪拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４によ
り乾燥し、真空下濃縮した。残存する油を、溶離液とし
てＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのク
ロマトグラフにかけて、無色の油として式
オキシメチル）テトラヒドロフラン（化５） 窒素下、−７０℃でエーテル（１Ｌ）及びＴＨＦ（１５
０ｍＬ）中の（Ｓ）−γ−ピバロイルオキシメチル−γ
−ブチロラクトン（４４．５ｇ、０．２２Ｍ）の溶液
に、９０分かけてＴＨＦ（２５０ｍＬ、０．２５Ｍ）中
の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−
Ｈ）を加えた。２時間−７０℃で攪拌後、ＭｅＯＨ（８
０ｍＬ）を加え、反応物を室温に加温し、酒石酸カリウ
ムナトリウムの６０％溶液（８００ｍＬ）を加えた。混
合物を２時間攪拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４によ
り乾燥し、真空下濃縮した。残存する油を、溶離液とし
てＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのク
ロマトグラフにかけて、無色の油として式
【化６８】 の化合物（３７ｇ、８２％）を得た。
【００１９】
【数２】
【００２０】実施例 ３ （Ｓ）−５−ピバロイルオキシメチル−４、５−ジヒド
ロテトラヒドロフラン（化６） ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の式
ロテトラヒドロフラン（化６） ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の式
【化６９】 のラクトール（５ｇ、２４．７ｍモル）の溶液に、窒素
下塩化チオニル（６ｇ、５０ｍモル）を加えた。２時間
２３℃で攪拌後、揮発物を真空下除いた。油状の残留物
をトルエンに溶解し、蒸発乾固して無色の油として塩化
化合物を得た。この物質を、さらに精製することなく次
の工程に使用した。
下塩化チオニル（６ｇ、５０ｍモル）を加えた。２時間
２３℃で攪拌後、揮発物を真空下除いた。油状の残留物
をトルエンに溶解し、蒸発乾固して無色の油として塩化
化合物を得た。この物質を、さらに精製することなく次
の工程に使用した。
【００２１】−７０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、前記
の方法により式
の方法により式
【化７０】 のラクトール（５ｇ、２４．５ｍモル）から得られた塩
化化合物の溶液に、窒素下一部ずつカリウム第三級ブト
キシド（２．９ｇ、２５ｍモル）を加えた。１時間−７
０℃で攪拌後、反応を酢酸（５ｍＬ）の添加により停止
し、混合物を室温に加温した。反応溶液を真空下蒸発さ
せ、残存する油をＣＨ２Ｃｌ２に移し、水性ＮａＨＣＯ
３により洗い、ＭｇＳＯ４により乾燥し、蒸発乾固し
た。残存する液体を蒸留して、無色の油として式
化化合物の溶液に、窒素下一部ずつカリウム第三級ブト
キシド（２．９ｇ、２５ｍモル）を加えた。１時間−７
０℃で攪拌後、反応を酢酸（５ｍＬ）の添加により停止
し、混合物を室温に加温した。反応溶液を真空下蒸発さ
せ、残存する油をＣＨ２Ｃｌ２に移し、水性ＮａＨＣＯ
３により洗い、ＭｇＳＯ４により乾燥し、蒸発乾固し
た。残存する液体を蒸留して、無色の油として式
【化７１】 の化合物（２．７ｇ、６０％）（沸点６０−６８℃／４
Ｔｏｒｒ）を得た。
Ｔｏｒｒ）を得た。
【００２２】
【数３】
【００２３】Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３として計算値、Ｃ、６
５．１９、Ｈ、８．７５。実測値、Ｃ、６５．５１、
Ｈ、８．５７。
５．１９、Ｈ、８．７５。実測値、Ｃ、６５．５１、
Ｈ、８．５７。
【００２４】実施例 ４ ５’−０−ピバロイル−２’−ヨード−２’、３’−ジ
デオキシ−５−メチルウリジン（化７） ヘキサメチルジシラザン（４０ｍＬ）中のチミン（１．
５ｇ、１２ｍモル）の懸濁液に、クロロトリメチルシラ
ン（０．２ｍＬ）を加え、混合物を１５時間水分を除き
つつ還流下加熱した。得られた透明な溶液を真空下蒸発
させた。残存する油をキシレン（２０ｍＬ）に溶解し、
真空下濃縮乾固した。残存する透明な油をＴＨＦ（４０
ｍＬ）に溶解し、式
デオキシ−５−メチルウリジン（化７） ヘキサメチルジシラザン（４０ｍＬ）中のチミン（１．
５ｇ、１２ｍモル）の懸濁液に、クロロトリメチルシラ
ン（０．２ｍＬ）を加え、混合物を１５時間水分を除き
つつ還流下加熱した。得られた透明な溶液を真空下蒸発
させた。残存する油をキシレン（２０ｍＬ）に溶解し、
真空下濃縮乾固した。残存する透明な油をＴＨＦ（４０
ｍＬ）に溶解し、式
【化７２】 のジヒドロフラン（１．８４ｇ、１０ｍモル）を加え
た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ヨードサクシンイミド
（２．２５ｇ、１０ｍモル）の溶液を−１５℃で滴下
し、得られた黄色の溶液を−１５℃で９０分間攪拌し
た。反応を水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止し、ＴＨ
Ｆを減圧下濃縮した。残存する油をエーテルに移し、水
及び水性重亜硫酸ナトリウムにより洗い、ＭｇＳＯ４に
より乾燥し、真空下濃縮して黄色の油として式
た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−ヨードサクシンイミド
（２．２５ｇ、１０ｍモル）の溶液を−１５℃で滴下
し、得られた黄色の溶液を−１５℃で９０分間攪拌し
た。反応を水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止し、ＴＨ
Ｆを減圧下濃縮した。残存する油をエーテルに移し、水
及び水性重亜硫酸ナトリウムにより洗い、ＭｇＳＯ４に
より乾燥し、真空下濃縮して黄色の油として式
【化７３】 の化合物（４．１ｇ、９４％）を得た。
【００２５】
【数４】
【００２６】実施例 ５ （２Ｓ、３Ｒ、５Ｓ）−２−アセトキシ−３−ヨード−
５−ピバロイルオキシメチル−テトラヒドロフラン（化
８） 窒素下−２０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の式
５−ピバロイルオキシメチル−テトラヒドロフラン（化
８） 窒素下−２０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の式
【化７４】 のジヒドロフラン（７１０ｍｇ、３．８５ｍモル）の溶
液に、酢酸（１．２ｇ、２０ｍモル）次にＮ−ヨードサ
クシンイミド（８７７ｍｇ、３．８５ｍモル）を加え
た。６０分間−２０℃で攪拌後、反応物をエーテル（５
０ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ３により、Ｍｇ
ＳＯ４により乾燥した。乾燥した溶媒を蒸発すると、や
や黄色の油として式
液に、酢酸（１．２ｇ、２０ｍモル）次にＮ−ヨードサ
クシンイミド（８７７ｍｇ、３．８５ｍモル）を加え
た。６０分間−２０℃で攪拌後、反応物をエーテル（５
０ｍＬ）により希釈し、水性ＮａＨＣＯ３により、Ｍｇ
ＳＯ４により乾燥した。乾燥した溶媒を蒸発すると、や
や黄色の油として式
【化７５】 のヨードアセテート中間体を得た。
【００２７】
【数５】 この物質を、精製することなく次の化学変換に用いた。
【００２８】実施例 ６ （２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）−６−Ｎ−ベンゾイル−９−（テ
トラヒドロ−２−ヨード−５−ピバロイルオキシメチル
−２−フラニル）アデニン（化９） ヘキサメチルジシラジン（１５ｍＬ）中の６−Ｎ−ベン
ゾイルアデニン（８７ｍｇ、３．５ｍモル）の懸濁液
に、クロロトリメチルシラン（１５ｍＬ）及び硫化アン
モニウム（３０ｍｇ）を加え、混合物を窒素下１８時間
１３５℃で加熱した。得られた透明な溶液を、水分を排
除しつつ真空下で蒸発させた。残存する油をキシレン
（２０ｍＬ）に溶解し、真空下濃縮乾固した。この残存
する透明な油並びに前記の方法により得られる式
トラヒドロ−２−ヨード−５−ピバロイルオキシメチル
−２−フラニル）アデニン（化９） ヘキサメチルジシラジン（１５ｍＬ）中の６−Ｎ−ベン
ゾイルアデニン（８７ｍｇ、３．５ｍモル）の懸濁液
に、クロロトリメチルシラン（１５ｍＬ）及び硫化アン
モニウム（３０ｍｇ）を加え、混合物を窒素下１８時間
１３５℃で加熱した。得られた透明な溶液を、水分を排
除しつつ真空下で蒸発させた。残存する油をキシレン
（２０ｍＬ）に溶解し、真空下濃縮乾固した。この残存
する透明な油並びに前記の方法により得られる式
【化７６】 のヨードアセテート中間体を１、２−ジクロロエタン
（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）
中の１．０Ｍ四塩化錫の溶液を２０℃で滴下し、得られ
た黄色の溶液を−２０℃で６０分間、次に冷却浴なしに
２時間攪拌した。反応を水性ＮａＨＣＯ３の添加により
停止し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。混合物を瀘過
し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮乾
固した。残存する油を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−５
％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけ
て、白色の泡として式
（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）
中の１．０Ｍ四塩化錫の溶液を２０℃で滴下し、得られ
た黄色の溶液を−２０℃で６０分間、次に冷却浴なしに
２時間攪拌した。反応を水性ＮａＨＣＯ３の添加により
停止し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈した。混合物を瀘過
し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮乾
固した。残存する油を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−５
％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけ
て、白色の泡として式
【化７７】 の化合物（６５０ｍｇ、４３％）を得た。
【００２９】
【数６】
【００３０】試薬の適切な変更によりそして前記の実験
方法を用いて、式
方法を用いて、式
【化７８】 の追加の中間体を製造できる。
【００３１】
【表２】
【００３２】従って、新規なテトラヒドロ−及びジヒド
ロ−フラニル化合物を製造する方法が、前記のように提
供される。
ロ−フラニル化合物を製造する方法が、前記のように提
供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２３９ 8829−4Ｃ 473/16 8415−4Ｃ 473/18 8415−4Ｃ 473/30 8415−4Ｃ 473/34 8415−4Ｃ (72)発明者 ジヨン シー マーチン アメリカ合衆国カリフオルニア州 94070 サンカルロス レスリー ドライブ 116
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒは、ピバロイル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、トリチル及び４−モノメトキシトリチルから選ばれ
る基であり、Ｙは、塩素、臭素及び沃素から選ばれ、Ｂ
は、アセトキシ、式 【化２】 のピリミジニル基又は式 【化３】 のプリニル基であり、但しＸは、−ＮＨ−又は−Ｏ−で
あり、Ｒ１は、水素又は保護基であり、Ｒ２は、水素又
はメチルであり、そしてＲ３は、水素又はアミノであ
る）のテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法におい
て、該方法が、 ａ）（Ｓ）−（＋）−γ−（ヒドロキシメチル）−γ−
ブチロラクトンをＲＹによりアシル化して式 【化４】 の化合物を生成する工程、 ｂ）式 【化５】 の化合物を選択的水素化物還元剤により還元して式 【化６】 のアノマー性混合物を生成する工程、 ｃ）式 【化７】 の化合物と塩化チオニル又は塩化オキザリルとを反応さ
せ、次にカリウムｔ−ブトキシド又はトリエチルアミン
により処理して、式 【化８】 の２、３−ジヒドロフラン化合物を生成する工程、そし
て ｄ）（１）式 【化９】 の化合物とビス−２、４−（トリメチルシリル）シトシ
ン、ビス−２、４−（トリメチルシリル）チメン及びビ
ス−２、４−（トリメチルシリル）ウラシルから選ばれ
るシリル化ピリミジン誘導体とを反応させ、次にＮ−ハ
ロサクシンイミド次いで重炭酸塩水溶液により処理し
て、式 【化１０】 の化合物を生成させる工程か、又は （２）式 【化１１】 の化合物と酢酸次にＮ−ハロサクシンイミドとを反応さ
せて、式 【化１２】 のアセテート化合物を生成させ、それを６−ベンゾイル
アミノ−９−トリメチルシリルプリン、ビス−６、９−
トリメチルシリルイノシン及びトリス−２、６、９−ト
リメチルシリルグアニンから選ばれるシリル化プリン誘
導体により処理して、式 【化１３】 の化合物を生成させる工程よりなる方法。 - 【請求項２】 Ｂは、ピリミジニル基である請求項１の
方法。 - 【請求項３】 Ｂは、プリニル基である請求項１の方
法。 - 【請求項４】 Ｒは、ピバロイルである請求項１の方
法。 - 【請求項５】 式 【化１４】 （式中、Ｒは、ｔ−ブチル、ピバロイル、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル、トリチル及び４−モノメトキシトリチ
ルから選ばれる基である）の化合物。 - 【請求項６】 式 【化１５】 （式中、Ａｃはアセチルであり、Ｙは、塩素、臭素及び
沃素であり、そしてＲは、ピバロイル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル、トリチル及び４−モノメトキシトリチル
から選ばれる基である）の化合物。 - 【請求項７】 式 【化１６】 （式中、Ｙは、塩素、臭素及び沃素であり、Ｒは、ピバ
ロイル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル及び４
−モノメトキシトリチルから選ばれる基であり、Ｂは、
式 【化１７】 のピリミジニル基又は式 【化１８】 のプリニル基であり、但しＸは、−ＮＨ−又は−Ｏ−で
あり、Ｒ１は、水素又は保護基例えばトリメチルシリル
及びベンゾイルであり、Ｒ２は、水素又はメチルであ
り、そしてＲ３は、水素又はアミノである）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66268691A | 1991-03-01 | 1991-03-01 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4090382A Pending JPH05105695A (ja) | 1991-03-01 | 1992-02-28 | テトラヒドロフラン中間体 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH05105695A (ja) |
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| CA (1) | CA2061943A1 (ja) |
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| IE (1) | IE920656A1 (ja) |
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| MX (1) | MX9200836A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| EP0355031A3 (de) * | 1988-08-17 | 1990-12-27 | MATTHES, Eckart, Dr. | Substituierte Pyrimidinnucleoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel |
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| JPH02229192A (ja) * | 1989-03-02 | 1990-09-11 | Kohjin Co Ltd | プリン誘導体の製法 |
| FI95269C (fi) * | 1989-05-15 | 1996-01-10 | Squibb Bristol Myers Co | 2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja |
-
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