JP3055818B2 - プリニルおよびピリミジニルテトラヒドロフラン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はプリニルテトラヒドロフ
ラン類、更に詳しくは、抗ウイルス活性を有する新規な
テトラヒドロフラン化合物に関する。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明に係るテトラヒドロフラン
化合物は、下記式[１]で示され、その医薬的に許容しう
る塩をも包含する。

【化１１】 式[１]において、および本明細書を通じて、各種記号の
定義は以下の通りである。Ｒ₁は

【化１２】 Ｒ₂はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、２−
フルオロエチル、２−クロロエチルまたは

【化１３】 Ｒ₃はクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルまたはト
リフルオロメチル;Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、
水素、−ＰＯ₃Ｈ₂および

【化５９】 の群から選ばれる基;およびＲ₆は水素、アルキル、置換
アルキルまたはアリールである。但し、本発明化合物
〔１〕の中で、Ｒ₁が

【化６０】 である化合物〔１〕は、本発明の対象外である。

【０００３】好ましい本発明化合物[１]は、Ｒ₁が

【化１４】 である化合物である。

【０００４】語句「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖基
の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好ましい。語
句「置換アルキル」とは、少なくとも１個の置換基を有す
るアルキル基を指称する。好ましい置換基は、ハロゲ
ン、アミノ、アミド、アジド、ヒドロキシ、シアノ、各
アルキル炭素数１〜６のトリアルキルアンモニウム、ア
リールおよびカルボキシルである。

【０００５】語句「アリール」とは、フェニルおよび置換
基の１個、２個または３個で置換されたフェニルを指称
する。好ましい置換基は、炭素数１〜６のアルキル,炭
素数１〜６のアルコキシ,ハロゲン,トリフルオロメチ
ル,アミノ,アミド,炭素数１〜６のアルキルアミノ,各ア
ルキル炭素数１〜６のジアルキルアミノ,ニトロ,シア
ノ,炭素数２〜１１のアルカノイルオキシ,カルボキシ
ル,カルバモイルおよびヒドロキシルである。

【０００６】本発明化合物[１]およびその医薬的に許容
しうる塩は、抗ウイルス剤であって、哺乳動物、たとえ
ば家畜(イヌ、ネコ、ウマ、ウシなど)およびヒト、並び
に鳥類(たとえばニワトリおよび七面鳥)のウイルス感染
の治療に使用することができる。

【０００７】Ｒ₁が

【化１６】 である本発明化合物[１]は、単純ヘルペス１型および２
型ウイルス並びに水痘状帯状ヘルペスウイルスの少なく
とも１つに対して有効である。またこれらの化合物は、
他の種々のＤＮＡウイルスに対して活性を示すと思われ
る。上記ヘルペスウイルス以外のＤＮＡウイルスの具体
例としては、他のヘルペスウイルス(たとえばエプステ
イン−バールウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、仮性
狂犬病ウイルスなど)、ポックスウイルス(たとえばワク
シニア、サル痘および筋腫)、パポバウイルス(たとえば
乳頭腫ウイルス)、Ｂ型肝炎ウイルス、およびアデノウ
イルスが挙げられる。他の本発明化合物[１]は全て、単
純ヘルペス１型および２型ウイルス、水痘状帯状ヘルペ
スウイルス、サイトメガロウイルス、および上述の他の
ＤＮＡウイルスの少なくとも１つに対して活性を示すと
思われる。

【０００８】本発明化合物は、非経口(たとえば静脈注
射、腹腔内注射または筋肉内注射により)、経口または
局所投与することができる。本発明化合物は、ウイルス
感染の治療に有効な量で経口または非経口投与されてよ
い。投与量は、感染のひどさに左右されるが、１〜５０
mg／体重(kg)の範囲内が適当と思われる。望ましい用量
は、適当な間隔で１日数回に分けて投与することができ
る。

【０００９】目または他の外組織(たとえば口および皮
膚)の感染の場合、本発明化合物[１]を含有する抗ウイ
ルス剤を、軟膏、クリーム、エアゾール、ゲル、粉末、
ローション、懸濁液または溶液(たとえば目薬)の形状
で、患者の体の感染部に局所投与することができる。該
抗ウイルス剤におけるビヒクル中の本発明化合物の濃度
は、感染のひどさに左右されるが、約０．１〜７重量％
の範囲内が適当と思われる。

【００１０】本発明化合物[１]は、式:

【化１７】 の中間体[２]、または式：

【化１８】 の中間体［２６](両式において、Ｐはヒドロキシ保護
基、たとえばベンジル、シリル(たとえばt−ブチルジフ
ェニルシリル、(トリフェニルメチル)ジメチルシリル、
メチルジイソプロピルシリルまたはトリイソプロピルシ
リルなどのヒンダードトリ置換シリル)、トリチル、ま
たは置換トリチル(たとえば４−モノメトキシトリチル
または４,４'−ジメトキシトリチル)である)から製造す
ることができる。

【００１１】上記中間体[２]は、式:

【化１９】 (式中、Ｐ₁はアセチルまたはベンゾイルなどのアシル保
護基である)の化合物[３]から合成することができる。
Ｐ₁がアセチルである化合物[３]は当該分野で公知であ
る[Ｊ．Ａ．モントゴメリィおよびＪ．トーマスの「Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．」(４３、５４１頁、１９７８年)参照]。
化合物[３]の第一ヒドロキシルを公知の方法に従い保護
基Ｐで保護することにより、式：

【化２０】 （式中、ＰはＰの存在下でＰ₁を選択的に脱離できるよ
うに選定される)の化合物[４]を得ることができる。た
とえば、Ｐはベンジル、トリチル、置換トリチル、また
はシリル基であってよい。化合物[４]の遊離ヒドロキシ
ル基を公知の方法に従い、脱離可能基Ｘ₁、たとえばメ
タンスルホネート、Ｐ−トルエンスルホネートまたはト
リフルオロメタンスルホネートに変換することにより、
式:

【化２１】 の化合物[５]を得ることができる。

【００１２】次いで化合物[５]を、Ｐ₁保護基の選択的
脱離および塩基促進エポキシド形式によって、化合物
[２]に変換することができる。たとえば、化合物[５]の
化合物[２]への変換は、炭酸カリウム／メタノールまた
はエタノール、ナトリウムメトキシド／メタノール、ナ
トリウムエトキシド／エタノール、または水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウム／水性テトラヒドロフランもしく
は水性ジオキサンを使用して行うことができる。

【００１３】上記化合物[２６]は、式：

【化２２】 の化合物［２７]から、公知の方法に従って製造するこ
とができる[Ｙ．ガオおよびＫ．Ｂ．シャープレスの
「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(１１０、７５３８頁、１
９８８年)参照]。

【００１４】化合物[２７]は、式:

【化２３】 の化合物[２８]の第一ヒドロキシル基を公知の方法で選
択的に保護することにより製造することができる。化合
物[２８]は当該分野で公知である[Ｆ．ウェイガードお
よびＦ．ワイースの「Ｃhem．Ｂer．」(８５、１０００
頁、１９５２年)参照]。

【００１５】化合物[２]または[２６]を非プロトン極性
溶媒(たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、またはスルホラン(テトラメチレンスルホン))
中、塩基(たとえば水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、または炭酸カリウム)の存在下、
グアニンの適当な保護体、たとえば式：

【化２４】 の化合物［６]と反応させ、ワークアップを行って、式:

【化２５】 の化合物[７]を得る。

【００１６】上記反応は、必要に応じて適当な金属キレ
ート剤、たとえば１８−クラウン−６(１,４,７,１０,
１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン)または１
５−クラウン−５(１,４,７,１０,１３−ペンタオキサ
シクロペンタデカン)または１２−クラウン−４(１,４,
７,１０−テトラオキサシクロドデカン)の存在下で行う
ことができる。化合物[７]から保護基を脱離して、Ｒ₁
が

【化２６】 およびＲ₄とＲ₅が水素である本発明化合物[１]を得る。

【００１７】化合物[７]の保護基Ｐがベンジルのとき、
ナトリウム／アンモニア水の使用、水添分解(たとえば
水酸化パラジウム／炭素、シクロヘキセン、およびエタ
ノール)、または三塩化ホウ素／ジクロロメタンの使用
により、Ｐ基とプリンのＯ−ベンジル基の同時脱離を行
うことができる。別法として、先ず水性アルコール性鉱
酸を使用してプリンのＯ−ベンジル基を脱離した後、た
とえばナトリウム／アンモニア水の使用または水添分解
によってＰ基を脱離することができる。

【００１８】保護基Ｐがシリル保護基のとき、フッ化物
イオン(たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム／テ
トラヒドロフラン)を使用して、Ｐ基の脱離を行うこと
ができる。次に水性アルコール性鉱酸、水添分解、また
はナトリウム／アンモニア水でプリンのＯ−ベンジル基
を脱離することができる。別法として、先ず水添分解で
プリンのＯ−ベンジル基を脱離した後、フッ化物イオン
の使用でシリルＰ基を脱離することができる。

【００１９】保護基Ｐがトリチルまたは置換トリチル基
のとき、水性／アルコール性鉱酸の使用でＰ基とプリン
のＯ−ベンジル基の同時の脱離を行うことができる。

【００２０】化合物[２]または[２６]を、化合物[７]の
製造で採用したのと類似の条件下で、式:

【化２７】 の化合物[８]と反応させ、ワークアップを行って、式：

【化２８】 の化合物［９]を得る。

【００２１】Ｒ₁が

【化２９】 およびＲ₄とＲ₅が水素である本発明化合物[１]は、化合
物[９]から製造することができる。たとえば、化合物
[９]のＰ基がベンジルのとき、水素添加(たとえばアン
モニウムホルメートおよびパラジウム／炭素／メタノー
ル;水酸化パラジウム／炭素、シクロヘキセンおよびエ
タノール;またはパラジウム／炭素、水素およびエタノ
ール)によって、クロロ基の脱保護および還元を同時に
行うことができる。Ｐ基がシリルのとき、先ず水素添加
でクロロ基を還元し、次いでフッ化物イオンの使用で保
護基の脱離を行うことができる。別法として、先ずシリ
ル保護基を脱離し、次いでクロロ基を還元することがで
きる。Ｐ基がトリチルまたは置換トリチルのとき、水性
酸の使用でＰ基の脱保護を行い、次いで水素添加でクロ
ロ基を還元することができる。

【００２２】別法として、この本発明化合物[１]は、以
下の手順で製造することができる。式：

【化３０】 の化合物［１０]の任意保護体を、化合物[７]の製造で
採用したのと類似の操作に従って、化合物[２]または
[２６]と反応させた後、公知の方法で保護基を脱離す
る。なお、化合物[１０]の任意保護体において、アシル
(たとえば、アセチルまたはベンゾイル)、トリチル、ま
たは置換トリチルなどの具体的な基でアミノ基(−Ｎ
Ｈ₂)を保護することができる。

【００２３】Ｒ₁が

【化３１】 およびＲ₄とＲ₅が水素である本発明化合物[１]は、化合
物[９]から公知の方法に従って製造することができる
[たとえばＪ．Ｃ．マーチンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」
(２８、３５８頁、１９８５年)参照]。すなわち、たと
えば、化合物[９]を温メタノール性アンモニアで処理す
ると、クロロ基とアミノ基の置換が起る。保護基Ｐがベ
ンジル基のとき、後の脱保護は、水添分解、ナトリウム
／アンモニア水、または三塩化ホウ素の使用によって行
うことができる。保護基Ｐがシリル基のとき、後の脱保
護はフッ化物イオンの使用によって行うことができる。
保護基Ｐがトリチルまたは置換トリチル基のとき、後の
脱保護は水性酸の使用によって行うことができる。

【００２４】別法として、この本発明化合物[１]は、以
下の手順で製造することができる。式:

【化３２】 の化合物[１１]の任意保護体を、化合物[７]の製造で採
用したのと類似の操作に従って、化合物[２]または[２
６]と反応させた後、公知の方法で保護基を脱離する。
化合物[１１]の任意保護体において、トリチル、置換ト
リチルまたはアシル(たとえばアセチルまたはベンゾイ
ル)などの具体的な基でアミノ基(−ＮＨ₂)を保護するこ
とができる。

【００２５】化合物[２]または[２６]を、化合物[７]の
製造で採用したのと類似の方法で、式:

【化３３】 の化合物[１２]と反応させた後、Ｐ保護基を脱離して、
Ｒ₁が

【化３４】 およびＲ₄とＲ₅が水素である対応する化合物[１]を得
る。

【００２６】別法として、この化合物[１]は、式:

【化３５】 の化合物[１３]を、化合物[７]の製造で採用したのと類
似の方法で、化合物[２]または[２６]と反応させること
により製造することができる。この反応は、対応する
式:

【化３６】 の化合物[１４]を得る。化合物[１４]を温アンモニア／
アルコール(たとえばメタノールまたはエタノール)で処
理した後、Ｐ保護基を脱離して、Ｒ₁が

【化３７】 およびＲ₄とＲ₅が水素である対応する化合物[１]を得
る。

【００２７】化合物[２]または[２６]を、化合物[７]の
製造で採用したのと類似の方法で、式：

【化３８】 の化合物［１５]と反応させた後、保護基Ｐを脱離し
て、Ｒ₁が

【化３９】 およびＲ₄とＲ₅が水素である対応する本発明化合物[１]
を得る。

【００２８】別法として、この本発明化合物[１]は、Ｒ
₁が

【化４０】 およびＲ₄とＲ₅が水素である化合物[１]を、アデノシン
デアミナーゼまたは亜硝酸で処理することにより製造す
ることができる。

【００２９】別法として、この本発明化合物[１]は、化
合物[１４]から、Ｐ保護基を脱離した後(または同時
に)、クロロ基を加水分解することによって製造するこ
とができる。たとえば、Ｐがベンジル基のとき、三塩化
ホウ素でこのベンジル基を選択的に脱離することができ
る。後続のクロロ基の加水分解は、酸(たとえば水性塩
化水素酸)または塩基(たとえば水性メタノール性水酸化
ナトリウム)の使用によって行うことができる。Ｐがシ
リル保護基のとき、この基をフッ化物で選択的に脱離し
た後、クロロ基の加水分解を行うか、またはシリル基と
クロロ基を、加水分解条件下で同時に脱離することがで
きる。Ｐがトリチルまたは置換トリチル基のとき、酸加
水分解によってＰ保護基とクロロ基を同時に脱離するこ
とができる。

【００３０】Ｒ₂が水素、フルオロ、メチル、エチル、n
−プロピル、または２−フルオロエチルである式:

【化４１】 の化合物[１６]は、以下の手順で製造することができ
る。対応する式:

【化４２】 の化合物[１７]を非プロトン極性溶媒(たとえばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラ
ン)中、塩基(たとえば炭酸カリウム、水素化リチウム、
水素化ナトリウム、または水素化カリウム)および必要
に応じて１８−クラウン−６、１５−クラウン−５また
は１２−クラウン−４の存在下、化合物[２]または[２
６]と反応させ、ワークアップを行って、式：

【化４３】 の中間体［１８]を得る。保護基Ｐを脱離して、対応す
る化合物[１６]を得る。

【００３１】たとえば、Ｐがベンジルのとき、この保護
基は水添分解(たとえば水酸化パラジウム／炭素、シク
ロヘキセンおよびエタノール)または三塩化ホウ素処理
で脱離することができる。Ｐがシリルのとき、フッ化物
イオンで脱保護を行うことができる。Ｐがトリチルまた
は置換トリチルのとき、水性酸で脱保護を行うことがで
きる。

【００３２】Ｒ₂が２−フルオロエチルである化合物[１
７]は、公知の方法で製造することができる[Ｈ．グリエ
ングルらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３０、１１９９頁、１
９８７年)参照]。

【００３３】また、Ｒ₂がフルオロである化合物[１６]
は、Ｒ²が水素で、ヒドロキシ基がアシル(たとえばアセ
チルまたはベンゾイル)などの基で任意に保護されてい
る対応化合物[１６]から、公知の方法に従い、次亜フッ
素酸トリフルオロメチルによるフッ素化によっても製造
することができる[たとえばＭ．Ｊ．ロビンスらの「Ｊ．
Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(９３、５２７７頁、１９７１
年)および「Ｃhem．Ｃommun．」(１８、１９７２年);Ｔ．
Ｓ．Ｌinらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１６９１頁、
１９８３年)参照]。

【００３４】Ｒ₂が２−クロロエチルまたは２−フルオ
ロエチルである化合物[１６]は、式：

【化４４】 （式中、Ｐ,Ｐ₂およびＰ₃は保護基で、Ｐ₂はＰおよびＰ
₃の存在下で選択的に脱離しうる基である)の化合物[１
９]から製造することができる。なお、保護基Ｐおよび
Ｐ₃は同一もしくは異っていてもよい。たとえば、Ｐ₂が
シリル基のとき、Ｐはトリチル、置換トリチルまたはベ
ンジルで、Ｐ₃はトリチル、置換トリチル、ベンジルま
たはアシル(たとえばアセチルまたはベンゾイル)であっ
てよい。別法として、Ｐ₂がアシル基のとき、Ｐおよび
Ｐ₃はそれぞれ独立して、トリチル、置換トリチル、シ
リルまたはベンジルであってよい。別法として、Ｐ₂が
トリチルまたは置換トリチル基のとき、Ｐはシリルまた
はベンジルで、Ｐ₃はシリル、ベンジルまたはアシルで
あってよい。保護基Ｐ₂の選択的脱離により、式:

【化４５】 の化合物[２０]を得る。

【００３５】化合物[２０]をトリフェニルホスフィン／
四塩化炭素または三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理し
た後、保護基ＰおよびＰ₃を脱離して、それぞれＲ₂が２
−クロロエチルまたは２−フルオロエチルである化合物
[１６]を得る。別法として、化合物[２０]をトリフェニ
ルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリフェニ
ルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド／ヨウ化テト
ラブチルアンモニウムまたはp−トルエンスルホニルク
ロリドで処理して[Ｈ．グリエングルらの「Ｊ．Ｍed．Ｃ
hem．」(２８、１６７９頁、１９８５年)参照]、それぞ
れＸ₂がブロモ、ヨードまたはp−トルエンスルホネート
である、式:

【化４６】 の化合物[２１]を得る。続いて、フッ化物イオンで処理
した後、保護基ＰおよびＰ₃を脱離して、Ｒ₂が２−フル
オロエチルである化合物[１６]を得る。

【００３６】化合物[１９]は、式:

【化４７】 の化合物[２２]を、化合物[１８](ここで、たとえばＲ₂
は水素、メチルまたはエチル)の製造で採用したのと類
似の方法で、化合物[２]または[２６]と反応させた後、
公知の方法によりＰ₃基で保護することによって製造す
ることができる。化合物[２２]は、対応するフリーなア
ルコールから、公知の方法で製造することができる。

【００３７】Ｒ₂が水素、フルオロ、メチル、エチル、n
−プロピル、２−クロロエチルまたは２−フルオロエチ
ルである、式:

【化４８】 の化合物[２３]は、対応する式:

【化４９】 (式中、Ｐ₄はアシル(たとえばアセチルまたはベンゾイ
ル)などの保護基である)の化合物[２４]から、公知の方
法で製造することができる[たとえばＩ．ウェンプナー
らの“核酸化学における合成手順"、Ｖol．１、Ｗ．
Ｗ．ゾルバーチおよびＲ．Ｓ．チプソン著、インターサ
イエンス・パブリッシャーズ、Ｎ．Ｙ．、２９９頁、１
９６８年;Ｗ．Ｌ．サングの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(４
７、３６２３頁、１９８２年);Ｔ．Ｓ．リンらの「Ｊ．
Ｍed．Ｃhem．」(２６、１９６１頁、１９８３年);Ｐ．
ハーデウィンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２８、５５０
頁、１９８５年);ヨーロッパ特許第２０４２６４Ａ(１
９８５年)参照]。化合物[２４]は、対応する化合物[１
６]から、公知の方法で製造することができる。

【００３８】別法として、Ｒ₂がフルオロ、水素、メチ
ル、エチル、n−プロピルまたは２−フルオロエチルで
ある化合物[２３]は、対応する式:

【化５０】 の化合物[２５]を中性溶媒(たとえばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン)中、塩
基(たとえば炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウム)および必要に応じて１
８−クラウン−６、１５−クラウン−５または１２−ク
ラウン−４の存在下、化合物[２]または[２６]と反応さ
せた後、保護基Ｐを脱離することにより製造することが
できる。必要に応じて、化合物[２５]のアミノ基(−Ｎ
Ｈ₂)をたとえばアシル基で保護することができる。この
保護基の脱離は、ナトリウムメトキシド／メタノールま
たはメタノール性アンモニアの使用で行うことができ
る。

【００３９】別法として、Ｒ₂がフルオロである化合物
[２３]は、対応するＲ₂が水素である化合物[２３]か
ら、公知の方法に従い、次亜フッ素酸トリフルオロメチ
ルでフッ素化することにより製造することができる。ま
たフッ素化は、Ｒ₂が水素であり、ヒドロキシル基およ
び／またはアミノ基がたとえばアセチルまたはベンゾイ
ルなどのアシル基で保護されている化合物[２３]に対応
しても行うことができる。フッ素化後、メタノール性ア
ンモニアまたは水性水酸化物を用いてアシル基を脱保護
することにより、Ｒ₂がフルオロである化合物[２３]を
得る[たとえばＭ．Ｊ．ロビンスらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhe
m．Ｓoc．」(９３、５２７７頁、１９７１年)および「Ｃh
em．Ｃommun．」(１８、１９７２年);Ｔ．Ｓ．リンらの
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１６９１頁、１９８３年)
参照]。

【００４０】Ｒ₂がクロロ、ブロモまたはヨードである
化合物[１６]または[２３]は、対応するＲ₂が水素であ
る化合物[１６]または[２３]から、公知の方法に従って
製造することができる[たとえば“核酸化学の基本原
理"、Ｖol．,Ｐ．Ｏ．Ｐ．Ｔs'Ｏ編、アカデミック・プ
レス、Ｎ．Ｙ．、１４６頁、１９７４年:Ｐ．Ｋ．チャ
ングの“核酸化学"、パート３、Ｌ．Ｂ．タウンセンド
およびＲ．Ｓ．チプソン著、ジョーン・ウィリィ・アン
ド・サンズ、Ｎ．Ｙ．、４６頁、１９８６年参照]。

【００４１】Ｒ₂がトリフルオロメチルである化合物[１
６]または[２３]は、Ｒ２がヨードであり、ヒドロキシ
基およびアミノ基(−ＮＨ₂)がたとえばアセチルまたは
ベンゾイルなどのアシル基で保護されている、対応化合
物[１６]または[２３]から、公知の操作に従って、ヨウ
化トリフルオロメチルおよび銅で処理することにより製
造することができる。次いで、メタノール性アンモニア
またはナトリウムメトキシド／メタノールを用いて脱保
護を行い、対応するＲ₂がトリフルオロメチルである化
合物[１６]または[２３]を得る[たとえばＹ．コバヤシ
らの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin」(１、２７５５頁、１
９８０年);Ｓ．リンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２６、１
６９１頁、１９８３年)参照]。

【００４２】Ｒ₂が

【化５１】 およびＲ₃がクロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチルま
たはトリフルオロメチルである化合物[１６]または[２
３]は、対応するＲ₂がヨードまたは−ＨgＣlである化合
物[１６]または[２３]から、オルガノパラジウム中間体
を経由して製造することができる。Ｒ₂が−ＨgＣlであ
る化合物[１６]または[２３]は、対応するＲ₂が水素で
ある化合物[１６]または[２３]から、公知の方法で製造
することができる[たとえばＭ．Ｅ．パールマンらの
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２８、７４１頁、１９８５年);
Ｐ．ハーデウィンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２８、５５
０頁、１９８５年);Ｄ．Ｅ．ベルグストロームらの
「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２７、２７９頁、１９８４年)お
よびＥ．デクラークらの文献「Ｐharmac．Ｔher．」(２
６、１頁、１９８４年)参照]。

【００４３】 Ｒ₄およびＲ₅が水素である本発明化合物[１]から、公知
の方法に従って製造することができる。

【００４４】なお、アシル化操作の具体例については、
“核酸化学における合成手順"、Ｖol．１、Ｗ．Ｗ．ゾ
ルバーチおよびＲ．Ｓ．チプソン著、ジョーン・ウィリ
ィ・アンド・サンズ、１９６８年;“核酸化学",パート
１、Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン著、
ジョーン・ウィリィ・アンド・サンズ、１９７８年;
Ｙ．イシドらの「Ｎucleosides and Ｎucleotides」
(５、１５９頁、１９８６年);Ｊ．Ｃ．マーチンらの
「Ｊ．Ｐharm．Ｓci．」(７６、１８０頁、１９８７年);
Ａ．マツダらの「Ｓynthesis」(３８５頁、１９８６年)を
参照。Ｒ₄および／またはＲ₅が−ＰＯ₃Ｈ₂である本発明
化合物[１]は、対応するＲ₄およびＲ₅が水素である本発
明化合物[１]から、公知の操作に従って製造することが
できる[たとえばＨ．シャラーらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．
Ｓoc．」(８５、３８２１頁、１９６３年);Ｊ．ベレスら
の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(２９、４９４頁、１９８６年);
Ｒ．ノヨリらの「Ｔet．Ｌett．」(２８、２２５９頁、１
９８７年);Ｗ．フェイデラーらの「Ｈelv．Ｃhim．Ａct
a．」(７０、１２８６頁、１９８７年):“核酸化学"、パ
ート２、Ｌ．Ｂ．タウンセンドおよびＲ．Ｓ．チプソン
著、ジョーン・ウィリィ・アンド・サンズ、１９７８年
参照]。

【００４５】本発明化合物において示される立体化学は
絶対である。このことは、本発明化合物において、絶対
立体化学がキラル先駆物質のＤ−ソルビトールまたは
１,４−アンヒドロ−Ｄ−リビトールから誘導されるこ
とから引き出される。

【００４６】Ｒ₁が

【化５２】 である本発明化合物[１]は、無機または有機酸と共に酸
付加塩を形成しうる。具体例としては、ハライド(たと
えばクロリドおよびブロミド)、アルキルスルホネー
ト、スルフェート、ホスフェートおよびカルボキシレー
ト塩が挙げられる。

【００４７】Ｒ₁が

【化５３】 である本発明化合物[１]は、無機または有機塩基と共に
塩基性塩を形成しうる。具体例としては、アルカリ金属
塩(たとえばナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類
金属塩(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、アン
モニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる。

【００４８】Ｒ₄および／またはＲ₅が−ＰＯ₃Ｈ₂である
本発明化合物[１]は、無機または有機塩基と共に塩基性
塩を形成しうる。具体例としては、アルカリ金属塩(た
とえばナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属
塩(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、アンモニ
ウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる。

【００４９】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例
である。全ての温度単位は℃で示す。 実施例１ [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−２−アミノ−１,９−ジヒ
ドロ−９−〔テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−(ヒ
ドロキシメチル)−３−フラニル]−６Ｈ−プリン−６−
オンの製造:− Ａ．[２Ｒ−[２α(Ｓ＊),３α,４β]]−テトラヒドロ−
β,３,４−トリヒドロキシ−２−フランエタノール この化合物は、Ｓ．ソルツベルグの「Ｊ．Ａmer．Ｃhe
m．Ｓoc．」(６８、９１９頁、１９４６年)に記載の方法
を改変して製造した。すなわち、５００mlの丸底フラス
コおいて、１．５mlのＨ₂Ｏ中の１１０mgの濃Ｈ₂ＳＯ₄
の溶液に、Ｄ−ソルビトール(１０．０g、５４．９ミリ
モル)を加える。フラスコを１００℃油浴にて、固体が
溶けはじめるまで加温する。次いでフラスコを排気し
(約１８mmＨg)、１４０℃油浴に入れる。反応液を減圧
下１３５〜１４５℃で２５分間撹拌する。反応フラスコ
を室温まで冷却し、５０mlのＨ₂Ｏおよび約５gのノリッ
ト(Ｎorit)を加える。フラスコを１００℃油浴で３分間
加温し、混合物を濾過する。室温まで冷却後、濾液を酢
酸バリウムでpＨ７に中和し、１時間静置せしめる。次
いで沈澱物を濾去し、溶媒を除去して、粘稠シロップ
(１０g)を得る。このシロップの一部(８g)を１００mlの
２−プロパノールに懸濁し、濾過する。濾液を濃縮し、
シリカゲルにてクロマトグラフィー(０〜３０％ＣＨ₃Ｏ
Ｈ／ＣＨＣl₃)で精製し、２．５０gの[２Ｒ−[２α(Ｓ
＊),３α,４β]]−テトラヒドロ−β,３,４−トリヒド
ロキシ−２−フランエタノールを得る。

【００５０】Ｂ．[２Ｓ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−３,４−ジヒドロキシ−２−フランカルボキシア
ルデヒド この化合物は、ヘッドグレイの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓo
c．」(８６、１５７６頁、１９６４年)に記載のオリジナ
ル操作を改変して製造した。すなわち、上記Ａの[２Ｒ
−[２α(Ｓ＊),３α,４β]]−テトラヒドロ−β,３,４
−トリヒドロキシ−２−フランエタノール(１．９０g、
１１．６ミリモル)を２４mlのＨ₂Ｏに懸濁する。３０ml
のＨ₂Ｏ中の２．４８gのＮaＩＯ₄の溶液を滴下する。滴
下終了後、反応液を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧
除去し、残渣を温エタノール(７５℃)と共に３回トリチ
ュレートする。エタノール抽出物を冷却し、濾過する。
溶媒を回転蒸発で濃縮し、粗標記Ｂ化合物(１．８５g)
を無色油状物で得る。

【００５１】Ｃ．[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−３,４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール [２Ｓ−(２α,３α,４β)]−テトラヒドロ−３,４−ジ
ヒドロキシ−２−フランカルボキシアルデヒド(１．８
５g)を３０mlのＨ₂Ｏに溶解し、３００mgのＮaBH₄で処
理する。反応液を窒素雰囲気下で６０時間撹拌し、次い
でＡＧ ＭＰ−５０(Ｈ⁺)イオン交換樹脂でpＨ２に酸性
化する。混合物を濾過し、残渣をＨ₂Ｏおよびメタノー
ルで洗う。コンバインした濾液を回転蒸発で濃縮して、
無色シロップとする。メタノール(５０ml)を加え、減圧
除去する。このメタノールの添加および蒸発を５回繰返
す。生成物を０．２mmＨgで乾燥して、１．５１gの粗標
記Ｃ化合物を無色油状物で得る。

【００５２】Ｄ．[４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テト
ラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]−
１,３−ジオキシン−７−オール 粗[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒドロ−３,４−
ジヒドロキシ−２−フランメタノール(１．５０g、１
１．２ミリモル)に急撹拌下、１００mlの乾燥蒸留アセ
トン、２,２−ジメトキシプロパン(５．８３g)およびp
−トルエンスルホン酸・モノ水和物(１０６mg、０．５
６ミリモル)の混合物を加える。反応液をアルゴン雰囲
気下、室温にて５時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、
湿pＨ紙により溶液のpＨが７．５になるまで、ＮaＨＣ
Ｏ₃固体を加える。次いで溶媒を回転蒸発で除去し、残
渣をクロロホルムとＨ₂Ｏ間に分配する。水溶液を同量
のＣＨＣl₃で７回抽出し、抽出物をコンバインし、濃縮
して、１．３０gの無色油状物を得る。シリカゲル(６０
g)にてクロマトグラフィー(１〜３％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣ
l₃)を行い、９０１mgの純標記Ｄ化合物を無色油状物で
得、これを０℃で貯蔵して固化せしめる。

【００５３】Ｅ．[４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テト
ラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]−
１,３−ジオキシン−７−オール・アセテートエステル この化合物は、モントゴメリィの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」
(４３、５４１頁、１９７８年)に記載の方法に従って製
造した。すなわち、(４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テ
トラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]
−１,３−ジオキシン−７−オール(６２０mg、３．５６
ミリモル)を２．３mlの乾燥ピリジンに溶解し、アルゴ
ン下０℃に冷却する。無水酢酸(０．６７ml)を注射器で
加え、冷却浴を取除く。室温で２０時間撹拌後、反応混
合物を３０mlの飽和ＮaＨＣＯ₃および３０gの粉砕氷に
注ぐ。この混合物を同量のＣＨＣl₃で３回抽出する。コ
ンバインした抽出物を飽和ＮaＨＣＯ₃溶液で、およびＨ
₂Ｏで３回洗う。溶液を無水ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濃縮
する。７０℃で４５分間排気(約５mmＨg)して、残った
溶媒を除去する。これによって、６２０mgの標記Ｅ化合
物が無色シロップで得られる。

【００５４】Ｆ．[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−３,４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール・
４−アセテートエステル この化合物は、モントゴメリィの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」
(４３、５４１頁、１９７８年)に記載の方法に従って製
造した。すなわち、[４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テ
トラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]
−１,３−ジオキシン−７−オール・アセテートエステ
ル(６００mg、２．７７ミリモル)を１４mlのエタノール
に溶解し、０℃に冷却し、２．７７mlの１Ｎ−ＨＣlで
処理する。反応液を室温まで加温し、約４時間撹拌す
る。溶媒を減圧除去し、残渣を３０mlのＣＨＣl₃に溶か
す。ＣＨＣl₃溶液をＮa₂ＣＯ₃固体で中和し、濾過し、
ＭgＳＯ₄上で乾燥し、減圧濃縮して、４１０mgの標記Ｆ
化合物を無色油状物で得る。

【００５５】Ｇ．[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキ
シ]メチル]−３,４−フランジオール・４−アセテート
エステル アルゴン雰囲気下、[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラ
ヒドロ−３,４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール
・４−アセテートエステル(３７５mg、２．１３ミリモ
ル)を１１mlのＣＨ₂Ｃl₂／ジメチルホルムアミド(１０:
１)に溶解し、０℃に冷却し、４−モノメトキシトリチ
ルクロリド(６５８mg、２．１３ミリモル)で処理する。
１mlのＣＨ₂Ｃl₂中のトリエチルアミン(０．４４ml、
３．２ミリモル)の溶液を、急撹拌下２分にわたって滴
下する。反応液を０〜５℃にて４時間撹拌せしめ、次い
で１５mlのＣＨ₂Ｃl₂で希釈する。塩化メチレン溶液を
飽和ＮaＨＣＯ₃(２０ml×１)およびＨ₂Ｏ(２０ml×２)
で洗い、次いでＮa₂ＳＯ₄上で乾燥する。溶媒を減圧除
去して、残渣を６０gのシリカゲルにて、クロマトグラ
フィー(１００mlのヘキサン、次いで１lのヘキサン／ア
セトン(８０:２０)で溶離)に付す。溶媒を蒸発し、高減
圧下で乾燥して、８４７mgの標記Ｇ化合物を無色泡状物
で得る。

【００５６】Ｈ．[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキ
シ]メチル]−３,４−フランジオール−４−アセテート
・３−メタンスルホネートエステル 上記Ｇの[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒドロ−２
−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ]メチ
ル]−３,４−フランジオール・４−アセテートエステル
の全量を、アルゴン下８．３mlの乾燥ピリジンに溶解
し、０℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド(０．
３０ml、３．９ミリモル)を注射器で加え、反応混合物
を室温まで加温せしめる。５時間後、反応混合物を氷水
およびクロロホルムの混合物に注ぎ、得られる混合物を
クロロホルムで２回抽出する。コンバインした有機層
を、飽和ＮaＨＣＯ₃で２回、水で３回洗い、無水ＭgＳ
Ｏ₄上で乾燥する。溶媒を減圧除去して、９８０mgの無
色泡状物を得、これを精製せずに使用する。

【００５７】Ｉ．[２Ｒ−(２α,３β,４β)]−３,４−
エポキシテトラヒドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)
ジフェニルメトキシ]メチル]フラン [２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒドロ−２−[[(４
−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ]メチル]−３,
４−フランジオール・４−アセテート・３−メタンスル
ホネートエステル(９３０mg、１．７６ミリモル)を１０
mlの乾燥メタノールに溶解し、無水Ｋ₂ＣＯ₃(２９３m
g、２．１ミリモル)で処理する。反応液をＴＬＣ(ヘキ
サン／アセトン＝７:３)に付し、アセテートの加メタノ
ール分解によって形成される中間体アルコールの消失を
注意深く監視する。３時間後、エポキシドの形成が完全
に現出し、溶媒を減圧除去する。残渣をＣＨＣl₃と５％
ＮaＨＣＯ₃間に分配し、水性層をＣＨＣl₃で抽出する。
有機抽出物をコンバインし、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濃縮
して淡黄色シロップとする。フラッシュクロマトグラフ
ィー(３０gのシリカゲル、ヘキサン／アセトン＝８:２)
に付し、５６５mgの標記Ｉ化合物を白色泡状物で得る。

【００５８】Ｊ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−６−(フ
ェニルメトキシ)−９−[テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
−５−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ]
メチル]−３−フラニル]−９Ｈ−プリン−２−アミン [２Ｒ−(２α,３β,４β)]−３,４−エポキシテトラヒ
ドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキ
シ]メチル]フラン(５２０mg、１．３４ミリモル、トル
エンと共に３回共沸乾燥する)、１８−クラウン−６(２
６６mg、１．００ミリモル)、６−(フェニルメトキシ)
−９Ｈ−プリン−２−アミン(５４９mg、２．２７ミリ
モル)、およびＮaＨ(６０％分散液、３２．２mg、１．
３４ミリモル)を、アルゴン下３mlの乾燥スルホランに
懸濁し、反応容器を１１０℃油浴に入れる。反応液をア
ルゴン下１１０℃で２０時間撹拌する。反応混合物を室
温まで冷却し、１０gのシリカゲルで処理し、１５mlの
ＣＨ₂Ｃl₂中でスラリー化し、ＣＨ₂Ｃl₂にパックしたシ
リカゲル(８０g)カラムに適用する。このカラムを、３
００mlのＣＨ₂Ｃl₂、次いで０〜３％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂
Ｃl₂のステップ勾配でゆっくりと(自重により)溶離す
る。混合画分を再度クロマトグラフィーに付し、トータ
ル３４８mgの標記Ｊ化合物を淡黄色油状物で得る。

【００５９】Ｋ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−２−アミ
ノ−１,９−ジヒドロキシ−９−[テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−フラニル]−
６Ｈ−プリン−６−オン [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−６−(フェニルメトキシ)−
９−[テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−[[(４−メト
キシフェニル)ジフェニルメトキシ]メチル]−３−フラ
ニル]−９Ｈ−プリン−２−アミン(３００mg、０．４７
６ミリモル)を、窒素下１０mlのメタノールおよび１０m
lのテトラヒドロフランに溶解する。この混合物を５ml
の３Ｎ−ＨＣlで処理する。反応容器を６５℃油浴に入
れ、窒素雰囲気下６５℃で１時間加熱する。室温で２時
間撹拌後、溶液をＮaＨＣＯ₃固体でpＨ７．５に調整
し、溶媒を減圧除去する。逆相クロマトグラフィー(Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ樹脂、７５〜１５０μ、三菱化学工業
(株)、水で溶離)を行い、減圧下で水を除去した後、メ
タノールを加え、３回濃縮乾固して、標記化合物を白色
固体で得る。m．p．２２７℃(分解)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ７．７２(s、
１Ｈ)、６．６３(s、２Ｈ)、５．７４(ブロードs、１
Ｈ)、４．８６(ブロードs、１Ｈ)、４．６２(m、１
Ｈ)、４．２８(t、Ｊ＝５．３Ｈz)、４．１１(dd、Ｊ＝
９．４,６．４５Ｈz、１Ｈ)、３．９３(dd、Ｊ＝９．
４,５．３Ｈz、１Ｈ)、３．５０〜３．７０(m、３Ｈ)

【００６０】参考例１ [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−５−メチル−１−[テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３
−フラニル]−２,４(１Ｈ、３Ｈ)ピリミジンジオンの製
造:− Ａ．[２Ｒ−[２α(Ｓ＊),３α,４β]]−テトラヒドロ−
β,３,４−トリヒドロキシ−２−フランエタノール この化合物は、Ｓ．ソルツベルグの「Ｊ．Ａmer．Ｃhe
m．Ｓoc．」(６８、９１９頁、１９４６年)に記載の方法
を改変して製造した。すなわち、２lの丸底フラスコお
いて、１９．５mlのＨ₂Ｏ中の１．４３gの濃Ｈ₂ＳＯ₄の
溶液に、Ｄ−ソルビトール(１３０g)を加える。フラス
コを１００℃油浴にて、固体が溶けはじめるまで加温す
る。次いでフラスコを排気し(約２０〜２５mmＨgに維
持)、１４０℃油浴に入れる。反応液を減圧下１２５〜
１４５℃で３０分間撹拌する。反応フラスコを室温まで
冷却し、５００mlのＨ₂Ｏおよび約２５gのノリット(Ｎo
rit)を加える。フラスコを８０℃油浴で数分間加温し、
混合物を濾過する。室温まで冷却後、濾液を酢酸バリウ
ムでpＨ６．５に中和し、１時間静置せしめる。次いで
沈澱物を濾去し、溶媒を除去して、無色の油状固体を得
る。シリカゲル(７５０g)にてクロマトグラフィー(０〜
３０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣl₃)を行い、３０．０gの不純
な[２Ｒ−[２α(Ｓ＊),３α,４β]]−テトラヒドロ−
β,３,４−トリヒドロキシ−２−フランエタノールを
得、これをそのまま次工程に使用する。

【００６１】Ｂ．[４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テト
ラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]−
１,３−ジオキシン−７−オール 上記Ａの油状混合物の一部(２３．３g)を２５０mlのＨ₂
Ｏに懸濁する。３００mlのＨ₂Ｏ中の３０．４gのＮaＩ
Ｏ₄の溶液を滴下する。滴下終了後、反応液を室温で３
時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を温エタノール
(７５℃)と共に３回トリチュレートする。エタノール抽
出物を冷却し、濾過する。溶媒を回転蒸発で濃縮して、
１５．５gの無色油状物を得る。この粗混合物を３７０m
lのＨ₂Ｏに溶解し、５．０gのＮaＢＨ₄で処理する。反
応液を室温で約１５時間撹拌し、次いでＡＧ ＭＰ−５
０(Ｈ⁺)イオン交換樹脂でpＨ２に酸性化する。混合物を
濾過し、残渣をＨ₂Ｏおよびメタノールで十分に洗う。
コンバインした濾液を回転蒸発で濃縮して、無色シロッ
プとする。メタノール(５００ml)を加え、減圧除去す
る。このメタノールの添加と蒸発を３回繰返す。生成物
を０．５mmＨgで乾燥して、１４．０gの無色油状物を得
る。この油状物の大半(１３．９g)を９００mlのアセト
ンに懸濁し、アルゴン下撹拌しながら、p−トルエンス
ルホン酸・モノ水和物(９８２mg、５．１２ミリモル)お
よび２,２−ジメトキシプロパン(６３．１ml)を加え
る。反応液を室温で４時間撹拌する。約１０gのＮaＨＣ
Ｏ₃固体を加え、溶媒を減圧除去する。残渣をＣＨＣl₃
／Ｈ₂Ｏ混合物に懸濁し、混合物をＣＨＣl₃で数回抽出
する。コンバインしたＣＨＣl₃抽出物をＭgＳＯ₄上で乾
燥し、濃縮して無色油状物とする。シリカゲル(４５０
g)にてクロマトグラフィー(０〜５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣ
l₃)を行い、４．４４gの純標記Ｂ化合物を無色油状物で
得、冷凍下で固化せしめる。

【００６２】Ｃ．[４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テト
ラヒドロ−２,２−ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]−
１,３−ジオキシン−７−オール・アセテートエステル [４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テトラヒドロ−２,２−
ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]−１,３−ジオキシン
−７−オール(４．２０g、２４．１ミリモル)を、窒素
下３０mlの酢酸エチルに溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン(０．２９４g、０．２４１ミリモル)で処理す
る。次いで無水酢酸(１０ml)を加え、反応液を室温で１
時間撹拌する。反応混合物を１２０mlの酢酸エチルで希
釈し、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液および塩水で洗う。酢酸エチ
ル溶液を無水ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。減圧下ト
ルエンより濃縮を繰返して、残った溶媒を除去する。約
５mmＨg、７０℃にて最終乾燥を１時間行い、３．７０g
の標記Ｃ化合物を無色シロップで生成する。

【００６３】Ｄ．[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−３,４−ジヒドロキシ−２−フランメタノール・
４−アセテートエステル [４aＲ−(４aα,７α,７aα)]−テトラヒドロ−−２,２
−ジメチル−４Ｈ−フロ[３,２−d]−１,３−ジオキシ
ン−７−オール(３．７０g)を９０mlのエタノールに溶
解し、０℃に冷却し、１７．８mlの１Ｎ−ＨＣlで処理
する。反応液を室温まで加温し、約４時間撹拌する。溶
媒を減圧除去する。残渣を３０mlのＣＨＣl₃に溶かし、
Ｎa₂ＣＯ₃固体で中和し、濾過し、ＭgＳＯ₄上で乾燥
し、減圧濃縮して１．９５gの標記Ｄ化合物を無色油状
物で得る。

【００６４】Ｅ．[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキ
シ]メチル]−３,４−フランジオール・４−アセテート
エステル [２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒドロ−３,４−ジ
ヒドロキシ−２−フランメタノール・４−アセテートエ
ステル(１．７５g、９．９４ミリモル)をアルゴン雰囲
気下、５０．６mlのＣＨ₂Ｃl₂／ジメチルホルムアミド
(１０:１)溶液に溶解し、０℃に冷却し、４−メトキシ
トリチルクロリド(３．０７g。９．９４ミリモル)で処
理する。急撹拌下、３mlのＣＨ₂Ｃl₂中のトリエチルア
ミン(２．０９ml、１４．９ミリモル)の溶液を２分にわ
たって滴下する。反応液を０〜５℃で４時間撹拌し、１
００mlのＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ₃(１００ml
×１)およびＨ₂Ｏ(１００ml×２)で洗い、次いでＮa₂Ｓ
Ｏ₄上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣を２００gの
シリカゲルにて、５００mlのヘキサン、次いでヘキサン
／アセトン(８０:２０)で溶離するクロマトグラフィー
に付す。溶媒蒸発および高減圧乾燥を行って、３．１１
gの標記Ｅ化合物を無色泡状物で得る。

【００６５】Ｆ．[２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒ
ドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキ
シ]メチル]−３,４−フランジオール・４−アセテート
・３−メタンスルホネートエステル [２Ｒ−(２α,３α,４β)]−テトラヒドロ−２−[[(４
−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ]メチル]−３,
４−フランジオール・４−アセテートエステル(３．１
１g、６．９２ミリモル)を、アルゴン下３０mlの乾燥ピ
リジンに溶解し、０℃に冷却する。メタンスルホニルク
ロリド(１．０７ml、１３．８ミリモル)を注射器で加
え、反応混合物を室温まで加温せしめる。５時間後、反
応混合物を氷水／クロロホルム混合物に注ぎ、得られる
混合物をクロロホルムで２回抽出する。コンバインした
有機層を飽和ＮaＨＣＯ₃で２回、水で３回洗い、無水Ｍ
gＳＯ₄上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエ
ン(３倍量)に懸濁し、溶媒を減圧除去して、３．３６g
の標記Ｆ化合物を無色泡状物で得、これを精製せずに使
用する。

【００６６】Ｇ．[２Ｒ−(２α,３β,４β)]−３,４−
エポキシテトラヒドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)
ジフェニルメトキシ]メチル]−３,４−フランジオール
・４−アセテート・３−メタンスルホネートエステル
(３．３６g、６．３９ミリモル)を、窒素下３６mlの乾
燥メタノールに溶解し、無水Ｋ₂ＣＯ₃(１．０６g、７．
６７ミリモル)で処理する。反応液をＴＬＣ(ヘキサン／
アセトン＝７:３)に付し、アセテートの加メタノール分
解で形成される中間体アルコールの消失を注意深く監視
する。３時間後、エポキシドの形成が完全に現出し、溶
媒を減圧除去する。残渣をＣＨＣl₃と５％ＮaＨＣＯ₃中
に分配し、水性層をさらにＣＨＣl₃で抽出する。有機層
をコンバインし、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して淡黄色
シロップとする。フラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル２００g、ヘキサン／アセトン＝８:２)を行い、
２．１３gの標記Ｇ化合物を白色泡状物で得る。

【００６７】Ｈ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−５−メチ
ル−１−[テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−[[(４−
メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ]メチル]−３−
フラニル]−２,４(１Ｈ、３Ｈ)ピリミジンジオン [２Ｒ−(２α,３β,４β)]−３,４−エポキシテトラヒ
ドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキ
シ]メチル]フラン(１．０５g、２．７０ミリモル、トル
エンと共に３回共沸乾燥する)、１８−クラウン−６(６
０７mg、２．２９ミリモル)、乾燥チミン(１．４６g、
１１．６ミリモル)およびＮaＨ(６０％分散液、６４．
８mg、１．６ミリモル)を、アルゴン下８mlの乾燥スル
ホランに懸濁し、反応容器を１１０℃油浴に入れる。反
応液をアルゴン下１１０℃にて３．５日間撹拌する。さ
らに６４．８mgの６０％ＮaＨを加え、反応液を２４時
間加熱する。混合物を室温まで冷却し、１５gのシリカ
ゲルで処理し、１５mlのＣＨ₂Ｃl₂中でスラリー化し、
ＣＨ₂Ｃl₂にパックした１００gのシリカゲルカラムに適
用する。このカラムを６００mlのＣＨ₂Ｃl₂、次いでス
テップ勾配の０〜３％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂でゆっくりと
(重力により)溶離する。適切な画分をコンバインし、不
純物を再度、１００gのシリカゲルにてクロマトグラフ
ィー(ヘキサン／アセトン＝６０:４０で溶離)に付し
て、トータル４５８mgの純標記Ｈ化合物を得る。

【００６８】Ｉ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−５−メチ
ル−１−[テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−(ヒドロ
キシメチル)−３−フラニル]−２,４(１Ｈ、３Ｈ)ピリ
ミジンジオン [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−５−メチル−１−[テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−５−[[(４−メトキシフェニ
ル)ジフェニルメトキシ]メチル]−３−フラニル]−２,
４(１Ｈ、３Ｈ)ピリミジンジオン(４５０mg、０．８７
５ミリモル)を、５mlのメタノールおよび５mlのテトラ
ヒドロフランに溶解する。この混合物を２．２mlの１Ｎ
−ＨＣlで処理する。反応容器を６０℃油浴に入れ、窒
素雰囲気下６０℃で１．５時間加熱する。溶液を０．１
Ｎ−ＮaＯＨでpＨ５．５に調整し、溶媒を減圧除去す
る。残渣を１０mlのＨ₂Ｏと１０mlのエーテル間に分配
する。水性層を約３mlに濃縮し、逆相クロマトグラフィ
ーカラム(ＨＰ−２０Ｐ)に適用し、Ｈ₂Ｏで溶離する。
適切画分をコンバインし、凍結乾燥して１８５mgの標記
化合物を潮解性固体で得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ１１．２５(ブ
ロードs、１Ｈ)、７．５３(s、１Ｈ)、５．５８(ブロー
ドs、１Ｈ)、４．８９(ブロードt、１Ｈ)、４．８１
(m、１Ｈ)、４．１５(m、１Ｈ)、４．２０(dd、Ｊ＝９,
６．５Ｈz、１Ｈ)、３．８５(dd、Ｊ＝９,５Ｈz)、３．
６１〜３．７２(m、１Ｈ)、３．４８〜３．６１(m、２
Ｈ)、１．７８(s、３Ｈ)

【００６９】参考例２ [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−４−アミノ−１−[テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３
−フラニル]−２(１Ｈ)−ピリミジンオンの製造:− Ａ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−４−アミノ−１−[テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−[[(４−メトキシフ
ェニル)ジフェニルメトキシ]メチル]−３−フラニル]−
２(１Ｈ)−ピリミジンオン [２Ｒ−(２α,３β,４β)]−３,４−エポキシテトラヒ
ドロ−２−[[(４−メトキシフェニル)ジフェニルメトキ
シ]メチル]フラン(０．９２０g、２．３７ミリモル、ト
ルエンと共に３回共沸乾燥する)、１８−クラウン−６
(０．４７０g、１．７８ミリモル)、シトシン(０．５４
０g、４．８６ミリモル)および無水炭酸カリウム(０．
１６４g、１．１９ミリモル)を、アルゴン下１０mlの乾
燥スルホランに懸濁する。反応容器を１１５℃油浴に入
れる。反応液をアルゴン下１１５℃で５日間撹拌し、Ｔ
ＬＣ(ヘキサン／アセトン＝６０:４０)により、エポキ
シドの消失および所望生成物の現出(ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ
＝８０:２０)を監視する。反応混合物を室温まで冷却
し、１５gのシリカゲルで処理し、１５mlのＣＨ₂Ｃl₂中
でスラリー化し、ＣＨ₂Ｃl₂にパックしたシリカゲル(１
００g)カラムに適用する。このカラムを３００mlのＣＨ
₂Ｃl₂、次いでステップ勾配の３〜９％ＭeＯＨ／ＣＨ₂
Ｃl₂でゆっくりと溶離する。純粋な標記Ａ化合物(０．
６５０g)を黄色がかった泡状物で得る。

【００７０】Ｂ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−４−アミ
ノ−１−[テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−(ヒドロ
キシメチル)−３−フラニル]−２(１Ｈ)−ピリミジンオ
ン [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−４−アミノ−１−[テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−５−[[(４−メトキシフェニ
ル)ジフェニルメトキシ]メチル]−３−フラニル]−２
(１Ｈ)−ピリミジンオン(０．６１０g、１．２２ミリモ
ル)を２５mlのＭeＯＨに溶解し、６．１mlの１Ｎ−ＨＣ
lで処理する。反応容器を６０℃油浴に入れ、アルゴン
雰囲気下６０℃で１時間加熱する。得られる溶液を０．
５Ｎ−ＮaＯＨでpＨ８に調整し、溶媒を減圧除去する。
残渣をＨ₂Ｏ／エーテル間に分配し、水層をもう１回エ
ーテルで洗う。エーテル洗液を水で逆抽出し、コンバイ
ンした水性層を約３mlに濃縮する。逆相クロマトグラフ
ィー(水で溶離)を行い、水を減圧除去した後、メタノー
ルの添加および濃縮乾固を３回行って、標記化合物(２
０１mg)を白色固体で得る。m．p．２３５℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ(２７０ＭＨz、ＤＭＳＯ):δ７．５９(d、
１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈz)、７．００(ブロードs、２Ｈ)、
５．６８(d、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈz)、５．５１(d、１
Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈz)、４．７９〜４．８５(m、２Ｈ)、
４．０４〜４．１３(m、１Ｈ)、４．００(dd、１Ｈ、Ｊ
＝７．０,１０．１Ｈz)、３．７６(dd、１Ｈ、Ｊ＝４．
１,１０．１Ｈz)、３．４８〜３．６７(m、３Ｈ)、３．
１７(d、Ｊ＝５．３Ｈz)

【００７１】参考例３ [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−１−[テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−フラニル]
−２,４(１Ｈ、３Ｈ)ピリミジンジオンの製造:− Ａ．[２Ｒ−(２α,３β,４β)]−テトラヒドロ−２−
[(トリフェニルメトキシ)メチル]−３,４−フランジオ
ール ４５mlの無水ジメチルホルムアミド中の５g(３７．３ミ
リモル)の１,４−アンヒドロ−Ｄ−リビトール(Ｃhem．
Ｂer．８５、１０００〜１００７頁、１９５２年)の撹
拌溶液に、トリエチルアミン(７．８ml、５５ミリモ
ル)、塩化トリチル(１２．４８g、４４．８ミリモル)お
よび４−ジメチルアミノピリジン(０．２２８g、１．８
７ミリモル)を連続して加える。得られる混合物を周囲
温度で３時間撹拌し、５５℃に加温し、同温度で５時間
撹拌する。アリコートの¹Ｈ−ＮＭＲにより、出発物質
の目的生成物への完全な変換が認められる。反応混合物
を３００mlの塩化メチレンで希釈し、水(２００mlラ３)
で洗う。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
離)に付して、７．１g(収率５１％)の標記Ａ化合物を得
る。[α]_D＝＋３５．５゜(Ｃ＝１、塩化メチレン)。

【００７２】Ｂ．(３aＲ−(３aα,４α,６aα)]−テト
ラヒドロ−４−[(トリフェニルメトキシ)メチル]フロ
[３,４−d]−１,３,２−ジオキサチオール・２,２−ジ
オキシド ５５０mlの無水エーテル中の[２Ｒ−(２α,３β,４β)]
−テトラヒドロ−２−[(トリフェニルメトキシ)メチル]
−３,４−フランジオール(７．０g、１８．６ミリモル)
およびトリエチルアミン(９．１ml、６５．２ミリモル)
の撹拌溶液に、周囲温度で塩化チオニル(１．６３ml、
２２．３ミリモル)を滴下する。混合物を同程度で４５
分間撹拌し、セライト(celite)で濾過し、減圧濃縮す
る。粗残渣を２００mlのアセトニトリルに溶解した後、
ＮaＩＯ₄(５．９７g、２７．９ミリモル)、ＲuＣl₃・３
Ｈ₂Ｏ(１５４．４mg、０．７４ミリモル)および水(３０
０ml)を連続して加える。混合物を周囲温度で１時間撹
拌し、５００mlのエーテルで希釈する。有機層を分離
し、２００mlの飽和ＮaＨＣＯ₃溶液、２００mlの塩水で
洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルで濾過
する。濾液を減圧濃縮して、７．８g(収率９６％)の標
記Ｂ化合物を白色固体で得る。 部分的¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ５．４８(m、１Ｈ)、
５．２３(dd、Ｊ＝１．７５,６．４５Ｈz、１Ｈ)

【００７３】Ｃ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−１−[テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−[(トリフェニルメト
キシ)メチル]−３−フラニル]−２,４(１Ｈ、３Ｈ)ピリ
ミジンジオン ２２５mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の[３aＲ−(３a
α,４α,６aα)]−テトラヒドロ−４−[(トリフェニル
メトキシ)メチル]フロ[３,４−d]−１,３,２−ジオキサ
チオール・２,２−ジオキシド(３．５g、８ミリモル)。
ウラシル(４．４８g、３９．９５ミリモル)および無水
炭酸カリウム(３．３１g、２３．９７ミリモル)の混合
物を、９０℃で８時間加熱し、室温まで冷却し、濾過
し、減圧濃縮する。残渣を５００mlのジオキサンに溶解
した後、１mlの水および０．２５mlの２０％Ｈ₂ＳＯ₄を
加える。反応混合物を室温で１時間撹拌後、硫酸マグネ
シウムと共に５分間撹拌し、炭酸カリウムで濾過する。
濾液を減圧濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、ヘキサン〜酢酸エチルのステップ勾
配溶離)に付して、１．４５g(収率４５％)の標記Ｃ化合
物を白色泡状物で得る。[α]_D＝−３０．５゜(Ｃ＝１、
塩化メチレン)。

【００７４】Ｄ．[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−１−[テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−(ヒドロキシメチル)
−３−フラニル]−２,４(１Ｈ、３Ｈ)ピリミジンジオン メタノール中の[３Ｒ−(３α,４β,５α)]−１−[テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−５−[(トリフェニルメトキ
シ]メチル]−３−フラニル]−２,４(１Ｈ、３Ｈ)ピリミ
ジンジオンの混合物に、室温で１０％ＨＣl水溶液を加
える。混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで濃縮す
る。残渣を水と混合し、１Ｎ水酸化カリウムでpＨ７に
調整する。得られる混合物をＨＰ−２０Ｐ逆相樹脂に
て、クロマトグラフィーに付して標記化合物を得る。

【００７５】実施例２ インビトロの細胞培養におけるウイルス感染の治療:− 細胞培養システムにおいて、数種のウイルス感染の予防
に有効な化合物濃度を測定する検定を行った。検定法は
以下の通りであり、結果を下記表１に示す。 略語: ＨＳＶ−１(単純ヘルペス１型ウイルス、スクーラー(Ｓ
chooler)株)、ＨＳＶ−２(単純ヘルペス２型ウイルス、
１８６株)、ＶＺＶ(水痘状帯状ヘルペスウイルス、エレ
ン(ＥＬＬＥＮ)株) 細胞培養検定(ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびＶＺＶ抗
ウイルス検定): ６枚のウエル培養平板(マサチューセッツ州ケンブリッ
ジ、コウスター)のＷＩ−３８細胞培養単層に、ウイル
スを１時間吸着せしめた後、２倍希釈の試験化合物を含
有する維持培地を加える。ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２
の場合３７℃で４日間の培養、ＶＺＶの場合３７℃で６
〜７日間の培養を行った後、固定および染色単層におけ
るプラグ発育の抑制を評価する。ウイルス対照と比較し
て、少なくとも５０％プラグ減少を付与する薬物濃度か
ら、ＩＤ₅₀値(μg／ml)を測定した。なお、試験化合物
は式:

【化５４】 で示され、Ｒ₁が

【化５５】

【化５６】 および

【化５７】 の場合を、それぞれ試験化合物１、２および３とする。 表１(下記ウイルスに対するＩＤ₅₀値) 試験化合物 ＨＳＶ−１ ＨＳＶ−２ ＶＺＶ １． ２〜５ ２ ５０〜１００ ２． １０ ＞１００ ＞１００ ３． ＞１００ ＞１００ ２５〜５０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/30 473/30 473/32 473/32 473/34 ３２１ 473/34 ３２１ 493/04 １０１ 493/04 １０１Ｃ 497/04 497/04 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ (72)発明者 バル・エス・グッドフェロー アメリカ合衆国ペンシルベニア州モリス ビル、アレンデイル・ドライブ202番 (72)発明者 サリーム・アフマド アメリカ合衆国ニュージャージー州プレ インズボロ、ハンターズ・グレン・ドラ イブ24−16番 (56)参考文献 特開 平２−85284（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−117689（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／12061（ＷＯ，Ａ１) Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, （1976），15（17），ｐ．3686−90 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1978）, 43（４），ｐ．541−４ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 473/16 C07D 473/18 C07D 473/30 C07D 473/32 C07D 473/34 321 C07D 493/04 101 C07D 497/04 C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 その立体化学が絶対でキラル先駆物質の
   Ｄ−ソルビトールまたは１,４−アンヒドロ−Ｄ−リビ
   トールから誘導される、式、 【化１】 (式中、Ｒ₁は 【化２】 Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して、水素、−ＰＯ₃Ｈ₂お
   よび 【化５８】 の群から選ばれる基;および Ｒ₆は水素、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル、置換された炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アル
   キル(ここで、置換基はハロゲン、アミノ、アミド、ア
   ジド、ヒドロキシ、シアノ、各アルキル炭素数１〜６の
   トリアルキルアンモニウム、アリールおよびカルボキシ
   ルの群から選ばれる)、フェニルまたは炭素数１〜６の
   アルキル,炭素数１〜６のアルコキシ,ハロゲン,トリフ
   ルオロメチル,アミノ,アミド,炭素数１〜６のアルキル
   アミノ,各アルキル炭素数１〜６のジアルキルアミノ,ニ
   トロ,シアノ,炭素数２〜１１のアルカノイルオキシ,カ
   ルボキシル,カルバモイルおよびヒドロキシルの群から
   選ばれる置換基の１個、２個または３個で置換されたフ
   ェニルである）で示される化合物、またはその医薬的に
   許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁が 【化６】 である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₄およびＲ₅が水素である請求項１に記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 [３Ｒ−(３α,４β,５α)]−２−アミノ
   −１,９−ジヒドロ−９−〔テトラヒドロ−４−ヒドロ
   キシ−５−(ヒドロキシメチル)−３−フラニル]−６Ｈ
   −プリン−６−オンである請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 活性成分として請求項１に記載の化合物
   またはその医薬的に許容しうる塩、および医薬的に許容
   しうる担体から成ることを特徴とする抗ウイルス剤。