PT98186B - Processo para a preparacao de purinil- e de pirimidinil-tetra-hidrofuranos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de purinil- e de pirimidinil-tetra-hidrofuranos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
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Description

Os compostos de fórmula geral
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico exibem acção antiviral. Na fórmula geral 1 e ao longo da memória descritiva os símbolos têm os significados descritos seguidamente.
ou um grupo de fórmula geral
em que Rs representa um átomo de flúor, cloro, bromo, iodo ou hidrogénio, um grupo metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo ou 2-cloroetilo ou um grupo de fórmula geral _
H (trans) na qual R3 representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo;
R4 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -PO3H2 ou um grupo de fórmula geral CORe na qual Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente substituído ou arilo.
Os compostos preferidos de fórmula geral 1 são aqueles em que Ri representa um grupo
Os compostos mais que Ri representa são aqueles em preferidos de fórmula geral
Ο termo alquilo dis respeito a grupos quer de cadeia linear quer de cadeia ramificada. Destes grupos preferem-se os que comportam 1 a 10 átomos de oarbono. A expressão alquilo substituído diz respeito a grupos alquilo com um ou mais substituinte(s). Os substituintes preferidos sao átomos de halogéneo ou grupos amino, amido, asido, hidroxi, ciano, trialquil-amónio (em que cada um dos grupos alquilo comporta 1 a 6 átomos de oarbono), arilo ou carboxilo. 0 termo arilo dis respeito a grupos fenilo comportando eventualmente um, dois ou três substituinte(s). Substituintes preferidos sao átomos de halogéneo ou grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, amido, alquilamino, di-alquilamino, nitro, ciano, alcanoiloxi oorn 2 a 11 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo e hidroxi.
Os compostos de fórmula geral 1 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são agentes antivirais que se podem utilizar no tratamento de infecções virais em mamiferos tais como, animais domésticos (por exemplo, oàes, gatos, cavalos, gado bovino ou outros similares) ou mesmo no homem, bem como em aves (por exemplo, galinhas e perus). Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
um ou mais
ou dos
vírus herpes simplex dos tipos 1 e 2 e vírus soster-varicela. Pensa *7
-se gue também são activos contra um grande número de vírus ADN. Exemplos de outros vírus ADN que se podem juntar as citados antes incluem outros herpesvirus (por exemplo, vírus de Epstein-Barr, herpesvirus 8 que infecta o homem, vírus pseudo-raiva ou outros similares), poxivírus (por exemplo, vírus da vacina, vírus da varíola do macaco e mioma), papovavírus (por exemplo, os vírus dos papilomas), vírus da hepatite B e adenovirus. Todos os outros compostos de fórmula geral 1 pensa-se que actuam contra um ou mais dos seguintes vírus: herpesvirus simplex tipos 1 e 2, vírus zoster-varicela, citomegalovirus ou outros vírus ADN citados antes.
Os compostos da presente invenção podem administrar-se por via parentérica (por exemplo, por via endovenosa, intraperitoneal ou intramuscular) ou oral ou aplicarem-se topicamente. Estes compostos podem aplicar-se por vial oral ou parentérica em uma quantidade eficaz no tratamento de uma determinada infecção. A dose dependerá da gravidade da infecção, mas provavelmente estará compreendida entre 1 e 50 mg/zkg de peso do corpo. A dose pretendida pode administrar-se várias vezes ao dia em intervalos apropriados.
Para infecções dos olhos ou de outros tecidos externos (por exemplo, boca e pele) as composições farmacêuticas que contêm os compostos de aoordo com a presente invenção podem aplicar-se topicamente no local infectado do corpo do doente sob a forma de pomada, creme, aerosol, gel, pó, loção, suspensão ou solução (por exemplo, gotas oftálmicas). A concentração do composto no veículo dependerá da gravidade da infecção mas provavelmente estará compreendido entre 0,1 a 7% em peso.
Os compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se a partir de
ou de um composto intermédio de fórmula geral (2)
PO (26)
0^ xo em que P representa um grupo protector do radical hidroxi tal oomo um grupo benzilo, sililo [por exemplo, um grupo sililo trisubstituído impedido tal como um grupo t-butildifenilsililo, (trifenilmetil)dimetilsililo, metildiisopropilsililo ou triisopropilsililo], ou tritilo eventualmente substituído [por exemplo, 4-monometoxitritilo ou 4,4'-dimetoxitritilo],
Os compostos de fórmula geral 2 podem sintetizar-se a partir de um composto de fórmula geral
HO
HO
OPi (3) b, na qual Pi representa um grupo protector do radical acilo tal como um grupo acetilo ou benzoílo. Os entendidos na matéria conhecem os compostos de fórmula geral 3 na qual Pi representa um grupo acetilo (J.A. Montgomery e J. Thomas, J_Org. Cheip.,
42, 541 (1978)). 0 grupo hidroxi primário dos compostos de fórmula geral 3 pode proteger-se, utilizando métodos conhecidos, com um grupo representado pelo símbolo P, para se obter um composto de fórmula geral
na qual P representa um grupo tal que Pi pode eliminar-se selectivamente na sua presença. P pode representar, por exemplos um grupo benzilo, tritilo eventualmente substituído ou sililo.
grupo hidroxi livre dos compostos de fórmula geral 4 pode converter-se num grupo eliminável representado pelo símbolo Xi tal como um grupo metanossulfonato, p-toluenossulfonato ou trifluorometanossulfonato utilizando métodos convencionais para se obter um composto de fórmula geral
composto resultante de fórmula geral 5 pode converter-se depois em um composto de fórmula geral 2 por eliminação selectiva do grupo protector representado pelo símbolo PI e formação do epóxido estimulada por uma base. Por exemplo, a conversão de um composto de fórmula geral 5 em um outro de fórmula geral pode conseguir-se utilizando carbonato de potássio em metanol ou etanol, metóxido de sódio em metanol, etóxido de sódio em etanol ou hidróxido de sódio ou de potássio em uma solução aquosa de tetra-hidrofurano ou uma solução aquosa de dioxano.
composto de fórmula geral 26 pode preprar-se outro de fórmula geral
a partir de um (27)
HO oh utilizando métodos convencionais (Y. Gao e K.B. Sharpless, ΊΑ mar_C.hem_S.o.c....., 110, 7538 (1988)).
Os compostos de fórmula geral 27 podem preparar-se por protecção selectiva do grupo hidroxi primário de um composto de fórmula
(28) utilizando métodos convencionais. Os compostos de fórmula 28 são compostos conhecidos (F. Weygard e F. Wirth, Chain—Rar.,
8Λ, 1000 (1952)).
A reacção de um composto de fórmula geral 2 ou 26 com uma fórmula apropriadamente protegida de guanina tal como um composto de fórmula
(6) na presença de uma base tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou carbonato de potássio no seio de um dissolvente polar aprótico tal como a dimetilformamida, o dimetilossulfóxido ou o sulfolano (tetrametilenossulfona) dá origem ao composto de fórmula geral
Eventualmente, esta reacção pode realisar-se na presença de agentes de quelação de metais apropriados tal como 18-coroa-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano) ou 15-coroa-5 (1,4,7, 10,13-pentaoxaciclopentadecano) ou 12-coroa-4 (1,4,7,10-tetraoxaciclododecano). A remoção dos grupos protectores de um composto de fórmula geral 7 dá origem a um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e íU e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Quando, no composto de fórmula geral 7, o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo bensilo, a remoção simultânea do grupo representado pelo símbolo P e do grupo purina-O-bensilo pode realisar-se utilisando sódio em uma solução de amoníaco, por hidrogenólise (por exemplo, hidróxido de paládio sobre carvão, ciclo-hexeno e etanol) ou utilisando tricloreto de boro em diclorometano. Alternativamente, o grupo purina-O-bensilo pode remover-se utilisando, inicialmente, uma solução hidro-alcoólica de um ãcido mineral e depois a remoção do grupo representado pelo símbolo P utilisando, por exemplo, sódio em uma solução de amoníaco ou por hidrogenólise.
Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo protector sililo, a remoção do mesmo pode conseguir-se utilisando iões de fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano). 0 grupo purina-O-bensilo pode remover-se depois com uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral, por hidrogenólise ou com sódio em uma solução de amoníaco. Alternativamente, o grupo purina-O-bensilo pode desproteger-se, inicialmente, por hidrogenólise e seguidamente por remoção do grupo sililo representado pelo símbolo P utilizando iões de fluoreto.
Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo tritilo eventualmente substituído, a remoção desse grupo e do grupo purina-O-benzilo pode conseguir-se simultaneamente utilizando uma solução hidro-alcoólica de ura ácido mineral.
A reacção de um composto de fórmula geral 2 ou 26 com um composto de fórmula
(8) sob condições análogas às utilizadas na preparação de compostos de fórmula geral 7 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
NH2 (9)
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
•I e IU e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 9. Por exemplo, quando, no composto de fórmula geral 9, o grupo representado pelo símbolo P é um grupo benzilo, a desprotecção e a reducção do átomo de cloro pode conseguir-se simultaneamente por hidrogenação (por exemplo, formiato de amónio e paládio sobre carvão em metanol; hidróxido de paládio sobre carvão, ciclo-hexeno e etanol; ou paládio sobre carvão, hidrogénio e etanol). Quando o grupo representado pelo símbolo P é um grupo sililo o átomo de cloro pode reduzir-se primeiro por hidrogenação, podendo remover-se depois o grupo protector utilizando iões de fluoreto. Alternativamente, o grupo protector sililo pode remover-se primeiro e reduzir-se depois o átomo de cloro. Quando o grupo representado pelo símbolo P é um grupo tritilo eventualmente substituído a desprotecção do grupo representado por esse símbolo pode conseguir-se utilizando uma solução aquosa de um ãcido podendo reduzir-se depois o átomo de cloro por hidrogenação.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se fazendo reagir um composto eventualmente protegido de fórmula
(10) com um composto de fórmula geral 2 ou 26 utilizando técnicas similares às utilizadas na preparação de compostos de fórmula •j 1 geral 7, seguindo-se a remoção do(s) grupo(s) proteotor(es) utilizando métodos convencionais. As formas eventualmente protegidas de um composto de fórmula 10 são-no no grupo amino (-NH2) utilizando grupos exemplifÍcativos tais como acilo (por exemplo, acetilo ou benzoilo) ou tritilo eventualmente substituído .
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e R4 e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 9 utilizando métodos convencionais (por exemplo, J. C. Martin, et al ., .7, Med, r.hsB., 2S., 358 (1985)). Assim, por exemplo, quando se trata um composto de fórmula geral 9 com uma solução metanólica de amoníaco quente, consegue-se deslocar o átomo de cloro com ura grupo amino. Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo benzilo, a desprotecção subsequente pode conseguir-se por hidrogenólise, utilizando sódio em uma solução de amoníaco ou utilizando tricloreto de boro. Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo sililo, a desprotecção subsequente pode conseguir-se utilizando iões de fluoreto. Quando o grupo protector é um grupo tritilo eventualmente substituído, a desprotecção subsequente pode conseguir-se utilizando uma solução aquosa de um ãcido.
•1 --5
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se fazendo reagir um composto eventualmente protegido de fórmula
com um composto de fórmula geral 2 ou 26 de acordo com técnicas similares às utilizadas na preparação de compostos de fórmula geral 7, seguindo-se a remoção do(s) grupo(s) protector(es) utilizando métodos convencionais. Uma forma eventualmente protegida de um composto de fórmula 11 pode proteger-se no grupo amino (-ΝΗξ) utilizando grupos exemplificativos tais como tritilo eventualmente substituído ou acilo (por exemplo, acetilo ou benzoílo).
A reacção de um composto de fórmula geral 2 ou 26 com um composto de fórmula
(12) utilizando técnicas similares às descritas na preparação de um composto de fórmula geral 7 e remoção subsequente do grupo protector representado pelo símbolo P, permite a obtenção de compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e R4 e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Àlternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula
com um composto de fórmula geral 2 ou 26 utilizando métodos similares aos descritos na preparação de compostos de fórmula geral 7. Obtem-se o composto correspondente de fórmula geral
tratamento de um composto de fórmula geral 14 com uma solução alcoólica de amoníaco quente (tal como uma solução metanólica ou etanólica) e remoção subsequente do grupo protector representado pelo símbolo P permitem a obtenção do composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo •5 /!
e R4 e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
A reacção de um composto composto de fórmula de fórmula geral ou com um
(15) utilizando métodos similares aos utilizados na preparação de compostos de fórmula geral 7 e remoção subsequente do grupo protector representado pelo símbolo P dã origem ao composto correspondente de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e R4 e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se mediante tratamento de um composto de fórmula 1 na qual Ri representa um grupo
e EU e Ra representam, cada um, um átomo de hidrogénio com adenosina-desaminase ou ácido nitroso.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral 14 mediante remoção dos grupos protectores representados pelo símbolo P e subsequente (ou simultânea) hidrólise do átomo de cloro. Por exemplo, quando o grupo representado pelo símbolo P é um grupo benzilo pode remover-se selectivamente com tricloreto de boro. A hidrólise subsequente do átomo de cloro pode conseguir-se utilizando um ácido (por exemplo, uma solução aquosa de ácido clorídrico) ou uma base (por exemplo, uma solução hidro-metanólica de hidróxido de sódio). Quando o grupo representado pelo símbolo P é um grupo protector sililo este pode remover-se selectivamente com iões de fluoreto, seguindo-se a hidrólise do ãtomo de cloro, ou o grupo sililo e o átomo de cloro podem remover-se simultaneamente sob condições de hidrólise. Quando P representa um grupo tritilo eventualmente substituído, o grupo protector representado pelo símbolo P e o átomo de cloro podem remover-se simultaneamente por hidrólise.
Os compostos de fórmula geral
<16) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo, etilo, n-propi-lo ou 2-f luoroetilo podem preparar-se fasendo reagir o composto correspondente de fórmula geral
H (17)
com um composto de fórmula geral 2 ou 26 na presença de uma base tal como carbonato de potássio, hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio no seio de um dissolvente polar aprótico (por exemplo, a dimetilformamida, o dimetilssulfóxido ou 0 sulfolano), na presença eventual de 18-coroa-6, 15-coroa-5 ou 12-coroa-4, para se obter um composto intermédio de fórmula geral
OH
A eliminação do grupo protector representado pelo símbolo P permite a obtenção do composto correspondente de fórmula geral
16.
Por exemplo, quando P representa um grupo benzilo este grupo protector pode eliminar-se por hidrogenólise (por exemplo, hidróxido de paládio sobre carvão, ciclo-hexeno e etanol) ou mediante tratamento com trioloreto de boro. Quando P representa um grupo sililo, a desprotecção pode conseguir-se com iões de fluoreto. Quando P representa um grupo tritilo eventualmente substituído, a desprotecção pode oonseguir-se oom uma solução aquosa de um ãcido.
Os compostos de fórmula geral 17 na qual R2 representa um grupo 2-fluoroetilo podem preparar-se métodos convencionais [H. Griengl, I_Med_Chem. , SU, 1199 (1987)].
Os compostos de fórmula geral 18 na qual R2 representa um átomo de flúor podem preparar-se também a partir de outros correspondentes em que R2 representa um átomo de hidrogénio e os grupos hidroxi encontram-se eventualmente protegidos com um grupo tal como um grupo acilo (por exemplo, acetilo ou benzoílo) por fluoração com hipofluoreto de trifluorometilo utilizando técnicas convencionais. Por exemplo, consultar M. J. Robins, et al ., J_Amar_Chem..._Soo.·..., 93., 5277 (1971) e Chem...
CQmmun.·., 18 (1972); T. S. Lin, e±_aJ...,, I_Med.-Chem., 2H, 1981
(1983).
Os compostos de fórmula geral 16 na qual R2 representa um grupo 2-eloroetilo ou 2-fluoroetilo podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral
(19) na qual Ρ, P2 e P3 representam grupos protectores podendo o grupo P2 remover-se selectivamente na presença de P e P3. Os grupos protectores P e Pa podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, quando P2 representa um grupo sililo, P pode representar um grupo tritilo eventualmente substituído ou benzilo e P3 pode representar um grupo tritilo eventualmente substituído, benzilo ou acilo (por exemplo, acetilo ou benzoílo). Alternativamente, quando P2 representa um grupo acilo, P e Pa podem representar, independentemente, um grupo tritilo eventualmente substituído, sililo ou benzilo. Alternativamente, quando P2 representa um grupo tritilo eventualmente substituído, P pode representar um grupo sililo ou benzilo e Pa pode representar um grupo sililo, benzilo ou acilo. A remoção selectiva do grupo protector representado pelo símbolo P permite a obtenção de compostos de fórmula geral ¢20)
O tratamento de compostos de fórmula geral 20 com trifenilfosfina-tetracloreto de carbono ou trifluoreto de dietilamino-enxofre e remoção subsequente dos grupos protectores representados pelos símbolos P e Pa permitem a obtenção de compostos de fórmula geral 16 na qual Rs representa um grupo 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo, respectivamente. Alternativamente, o tratamento de compostos de fórmula geral 20 com trifenilfosfina/N-bromosuceinimida, trifenilfosfina/N-bromosuceinimida/iodeto de tetrabutilamónio ou cloreto de p-toluenossulfonilo/ /piridina (consultar H. Griengl, ai_al-..-, <L—hLacL—C.he.m., 2B.,
(21) na qual Xa representa um átomo de bromo ou de iodo ou um grupo p-toluenossulfonato, respectivamente. 0 tratamento subsequente com iões de fluoreto, seguido por remoção dos grupos protectores representados pelos símbolos P e P3 permite a obtenção de compostos de fórmula geral 16 na qual R2 representa um grupo
2-fluoroetilo.
Os compostos de fórmula geral 19 podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral
com um outro de fórmula geral 2 ou 26 utilizando métodos similares aos utilizados na preparaçao de compostos de fórmula geral 18 (na qual, por exemplo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo) seguindo-se a protecção com um grupo representado pelo símbolo P3 utilizando métodos convencionais. Os compostos de fórmula geral 22 podem preparar-se a partir do correspondente álcool livre utilizando métodos convencionais.
Os compostos de fórmula geral
(23) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral
na qual P4 representa um grupo protector tal como um grupo acilo (por exemplo, acetilo ou benzoílo) utilizando métodos convencionais. Consultar, por exemplo, I. Wempner, e±_aJ_, em
Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W.W. Zorbach e R. S. Tipson, Eds., Interscience Publishers, N.Y., p. 299, 1968; W. L. Sung, ,1. Crg. .Chem., 41, 3623 (1982); T.S. Lin, et,, al_, <L_Med_Chem...... 26., 1961 (1983); P. Herdewijn, e±_ aJ—, 1—Med.—Chem^, 26., 550 (1985); patente de invenção europeia NG 204 264A (1985). Os compostos de fórmula geral 24 podem preparar-se a partir do composto correspondente de fórmula geral 16 utilizando métodos convencionais.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 23 na qual Rs representa um átomo de flúor ou de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo ou 2-fluoroetilo podem preparar-se fazendo reagir o composto correspondente de fórmula geral (25)
com um composto de fórmula geral 2 ou 26 na presença de uma base tal como carbonato de potássio, hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio no seio de um dissolvente aprótico (por exemplo, dimetilformamida, dimetilssulfóxido ou sulfolano) na presença eventual de 18-eoroa-6, 15-eoroa-5 ou 12-eoroa-4 e remoção subsequente do grupo protector representado pelo símbolo P. Eventualmente, o grupo amino (-NH2) dos compostos de fórmula geral 25 pode proteger-se, por exemplo, com um grupo acilo. A remoção deste grupo protector pode conseguir-se utilizando metóxido de sõdio em metanol ou uma solução metanólica de amoníaco.
J
Àlternativamente, os compostos de fórmula geral 23 na qual R2 representa um ãtomo de flúor podem preparar-se a partir do composto correspondente em que Re representa um átomo de hidrogénio, por fluoração com hipofluoreto de trifluorometilo utilizando técnicas convencionais. A reacção de fluoração pode realizar-se também nos compostos de fórmula geral 23 na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio e os grupos hidroxi e/ou amino eneontram-se protegidos, por exemplo, com um grupo acilo tal como um grupo acetilo ou benzoilo. Após fluoração, a desprotecção dos grupos acilo utilizando uma solução metanólica de amoníaco ou uma solução aquosa de um hidróxido permite a obtenção de compostos de fórmula geral 23 na qual R2 representa um ãtomo de flúor. Consultar, por exemplo, M. J. Robins, et-.al., J_Ãmer. Chem_Soc.,, 92., 5277 (1971) e Cheun_Commim..-, (1972); T.S. Lin, e.t ,.al., J Mod. Chem., 22, 1691 (1983).
Os compostos de fórmula geral 16 e 23 na qual Εξ representa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 16 e 23 em que Rs representa um átomo de hidrogénio, utilisando métodos convencionais. Consultar, por exemplo, Basic Principais in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, P.O.P. Ts'O, Ed. , Academic Press, N.Y., p. 146, 1974; P.K. Chang em Nucleic Acid Chemistry
Part 3, L.B. Townsend e R.S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, N.Y. p. 46, 1986.
Os compostos de fórmula geral 16 e 23 em que R2 representa um grupo trifluorometilo podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 16 e 23 em que R2 representa um átomo de iodo e 0 grupo hidroxi e amino (-NH2) encontram-se protegidos, por exemplo, por um grupo acilo (por exemplo, acetilo ou benzoílo), mediante tratamento com iodeto de trifluorometilo e cobre utilizando técnicas convencionais. A subsequente desprotecção utilizando uma solução metanólica de amoníaco ou metóxido de sódio em metanol dá origem aos compostos correspondentes de fórmula geral 16 e 23 em que R2 representa um grupo trifluorometilo. Consultar, por exemplo, Y.Kobayashi,
e.t.......al_, <L_Chem_Snc_P.arkin_L, 2755 (1980); S. Lin, e±_aJ_,
J_Kad_Chem., 26, 1691 (1983).
Os compostos de fórmula geral 16 e 23 em que R2 representa um
H Ra \ / grupo de fórmula geral c —C e R3 representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo, podem preparar-se a partir dos compostos correspendentes de fórmula geral 16 e 23 em que Ra representa um átomo de iodo ou um grupo -HgCl via compostos orgânicos intermédios de paládio. Os compostos de fórmula geral 16 e 23 em que R2 representa um grupo -HgCl podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 16 e 23 em que R2 representa um átomo de hidrogénio utilisando métodos convencionais. Consultar, por exemplo, Μ. E. Perlman, et al ., J Mjad Chem. , 28, 741 (1985); P. Herdewijn, e,t,..,a,.1 J- Med.
Chem. , 28, 550 (1985); D. E. Bergstrom, at„„a.l. , J_KecL_Chem . ,
22, 279 (1984); e referênçias em E. DeClercq, a±_al__ Ptiarmac....,,
T,he.r. 28, 1 (1984).
Os compostos de fórmula geral 1 na qual um ou ambos os símbo0
II los R4 e Rs representam um grupo de fórmula geral -C-Rs podem preparar-se utilisando métodos convencionais a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual R-i e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Técnicas de acilaçao exemplificativas podem encontrar-se em: Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W.W. Zorbach e R. S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1968; Nucleic Acid Chemistry, Part 1, L.B. Townsend e R.S.
Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1978; Y. Ishido, e±_aJ__
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el . , J. Pharm._Sei__ 28., 180 (1987); A. Matsuda, a±_al—,
Synthesi π, 385 (1986).
Os compostos de fórmula geral 1 na qual íU e/ou Rs representam, cada um, um grupo -ΡΟ3ΗΞ podem preparar-se a partir do composto correspondente de fórmula geral 1 na qual R<i e Rs representam, cada um, um átomo de hidrogénio, utilizando técnicas convencionais. Consultar, por exemplo, H. Schaller, aL al-.-, J-toar.—Chem_Snc-.., 85., 3821 (1963); J. Beres, et al.;
I_Kad_Chem.., 2a, 494 (1986); R. Noyori, et^a.1..., Ie±_Le.t.k~,
28., 2259 (1987); W. Pfeiderer, et_ai....., Ha.lv_Chim____finta-, 28.,
1286 (1987); Nucleic Acid Chemistry, Part 2, L.B. Townsend e R.S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1978.
A estereoquímica descrita relativamente aos compostos de acordo com a presente invenção é absoluta. Apresenta-se de modo a demonstrar que nos compostos de acordo com a presente invenção a estereoquímica absoluta deriva dos precursores quirais, 0 D-sorbitol ou o 1,4-D-ribitol anidro.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
ou um grupo de fórmula geral
podem formar sais de adição de ãcido com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos destes sais são halogenetos (por exemplo, cloretos e brometos), alquilssulfonatos, sulfatos, fosfatos e carboxilatos.
na qual Ri representa um grupo
Os compostos de fórmula geral
podem formar sais alcalinos com bases inorgânicas e orgânicas.
Exemplos destes sais são os sais de metais alcalinos (por exemplo, de sódio e de potássio), os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, de cálcio e de magnésio) ou de amoníaco eventualmente substituídos.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual R4 e/ou Rs representam um grupo -PO3H2 podem formar sais alcalinos com bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos destes sais são os sais de metais alcalinos (por exemplo, de sódio e de potássio), os sais de
1/y metais alcalino-terrosos (por exemplo, de cálcio e de magnésio) ou os sais de amoníaco eventualmente substituídos.
Os exemplos seguintes são exemplos específicos de aspectos de acordo com a presente invenção. Todas as temperaturas sao apresentadas em graus Centígrados.
Eyfíinpln 1 [3R-(3n,4fl, 5fl)]-?-aininn-1 , 9-d i -hi drn-9-f.At.rB-hi drn-4-hidrnxi-5-(hirirnximati1)-3-fnrflni1]-fiH-pnrin-fi-nnn
A. [ 2.R ~[2rc(S*), 3 π .,..4 β ] ]^t e.t r a-hi-dro-p,3,4-tr-i-hidroxi-2-fnranotanol
Este composto preparou-se mediante uma modificação do método de S. Soltzberg (J_Ameru_Chem__S.qg.. , BB., 919 (1946)). A uma solução de 110 mg de ácido sulfúrico concentrado em 1,5 ml de água adicionaram-se, no recipiente de fundo redondo e com capacidade de 500 ml, 10,0 g (54,9 mmoles) de D-sorbitol. Aqueceu-se o recipiente em um banho de óleo à temperatura de 100°C até ao início da fusão do sólido. Fez-se seguidamente o vazio no recipiente (aproximadamente 18 mm Hg) e colocou-se em um banho de óleo à temperatura de 140°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 25 minutos a uma temperatura compreendida entre 135 e 145°C sob pressão reduzida. Arrefeceu-se o recipiente, onde se processa a reacção, até à temperatura ambiente e adicionaram-se 50 ml de água e aproximadamente 5 g de norito. Aqueceu-se Íigeiramente o recipiente em um banho de óleo à temperatura de 100°C durante três minutos e filtrou-se a mistura. Após arrefecimento até à temperatura ambiente neutralizou-se o filtrado oom acetato de bário até pH 7 e deixou-se em repouso durante uma hora. Separou-se depois o filtrado por filtração e eliminou-se o dissolvente obtendo-se 10 g de um xarope viscoso. Suspendeu-se uma parte deste xarope (8,0 g) em
100 ml de 2-propanol e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e
purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol 0/S-30% em clorofórmio. Obtiveram-se 2,50 g de [2R-[2a(S*) ,3a,4i3]]-tetra-hidro-£,3,4-tri~hidroxi-2-furanetanol.
B. [2F.-(2»,3n,4p)]-tfitra-hldrn-3,4-di-hirirnxi -2-fnran-narbnxaldpídn
Este composto preparou-se por modificação da técnica original descrita por Hedgley (J_Amar_Chenr._Snc_, SH, 1576 (1964)).
Suspenderam-se 1,90 g (11,6 mmoles) de [2R-[2a(S*),3a,4B]]-tetra-hidro-0,3,4-tri-hidroxi-2-furanetanol preparado no Exemplo IA em 24 ml de água. Gota a gota, adicionou-se uma solução de 2,48 g de periodato de sódio em 30 ml de água. Após concluída a adição agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e triturou-se o resíduo, três vezes, com etanol quente (75QC). Arrefeceram-se os extractos de etanol e filtraram-se. Concentrou-se o dissolvente por evaporação rotativa obtendo-se 1,85 g do composto bruto do título sob a forma de um óleo incolor.
C . [2R~(?.<>, ,4P)]-tfif.ra-hiriro-3,4-di -hidrnxi-2-f-i]ran^.
-mctnnnl
Em 30 ml de água dissolveram-se 1,85 g de [2S-(2a,3α,4β)]-tetra-hidro-3,4-di-hidroxi-2-furan-carboxaldeído e tratou-se uma parte com 300 mg de tetra-hidroborato de sódio. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de azoto durante 60 horas e acidificou-se depois atê pH 2 com resina troca ióniea AG MP-
-50(H+). Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com água e metanol. Conoentraram-se os filtrados reunidos por evaporação rotativa até a obtenção de um xarope incolor. Adicionaram-se 50 ml de metanol que se eliminaram sob vazio. A adição e a evaporação do metanol repetiram-se cinco vezes. Secou-se o produto sob uma pressão de 0,2 mm Hg obtendo-se 1,51 g do composto bruto do título sob a forma de um óleo incolor.
D . [4aR-(4a«,7n, 1 -4H-fnrn[3,2-ri]-1,3-rii nxin-7-nl
Com agitação rápida adicionou-se a 1,5 g (11,2 mmoles) de [2R~(2α,3α,4β)]-tetra-hidro-3,4-di-hidroxi-2-furan-metanol bruto uma mistura de 100 ml de acetona destilada anidra, 5,83 g de
2,2-dimetoxipropano e 106 mg (0,56 mmole) de mono-hidrato do áoido p-toluenossulfónico. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Gelou-se a solução resultante até à temperatura de 0°C e adioionou-se carbonato de hidrogénio e sódio sólido até o papel de pH húmido indicar para a solução um pH de 7,5. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação rotativa e partilhou-se o resíduo entre clorofórmio e água. Extraiu-se a solução aquosa, sete vezes, com igual volume de clorofórmio, reuniram-se os extractos e concentraram-se obtendo-se 1,30 g de um óleo incolor. Uma crornatografia sobre 60 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol 1-3% em clorofórmio forneceu
301 mg do composto do título puro sob a forma de um óleo incolor que se solidificou após armazenagem à temperatura de 0°C,
Ε. Éster—ac.e.t,atn—de [4a ft=-C4.a.ff, 7 α, 7.aa).] -1, e t r.a- hirirn-2,2-rii-
m.at.i.l.-4H-furn [3,2-ri.] -1,3-ri i nxi n -ItqI
Este composto preparou-se pelo método descrito por Hontgomery (Jl—Amer—Chem._Snc.·.,, dd, 541 (1978)). Em 2,3 ml de piridina anidra dissolveram-se 620 mg (3,58 mmoles) de [4aR(4aa,7a,7aa)]-tetra-hidro-2,2-dimetil-4H-furo[3,2-d]-l,3-dioxin-7-ol e gelou-se a solução até à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon. Adicionou-se 0,67 ml de anidrido acético, através de uma seringa, e retirou-se o banho de arrefecimento. Após agitação durante vinte horas à temperatura ambiente verteu-se a mistura reaccional sobre 30 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 30 g de gelo moído. Extraiu-se a mistura resultante, três vezes, com volumes iguais de clorofórmio. Lavaram-se os extractos reunidos com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e, três ve2es, com água. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Eliminou-se o dissolvente residual sob vazio (cerca de 5 mm de mercúrio) à temperatura de 70°C. durante 45 minutos. Obtiveram-se 620 mg do composto do título sob a forma de um xarope incolor.
F. Éster_4-aoetat.Q_de_[2R-(2a, 3α,4β)]-tetra-hidrn3,4-rii-hidrnx-i -2-fnrnn-mfitflnnl
Este composto preparou-se de acordo com o método descrito por
Montgomery (J_Org. Chem., 43., 541 (1978)). Em 14 ml de etanol dissolveram-se 600 mg (2,77 mmoles) do éster acetato de [4aR(4aa, 7a, 7aa)]-tetra-hidro-2,2-dimetil-4H-furo[3,2-d]-l,3-dio-
xin-7-ol, gelou-se a solução até à temperatura de 0°C e tratou-se eom 2,77 ml de ácido clorídrico IN. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante, aproximadamente, 4 horas. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e tratou-se o resíduo com 30 ml de clorofórmio. Neutralizou-se a solução clorofórmica com carbonato de hidrogénio e sódio sólido, filtrou-se, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio obtendo-se 410 mg do composto do título sob a forma de um óleo incolor.
G. Fgjf.Ar t.n_do [2R-(2n, ,)]-t^tra-hidrn-2-[ [(4-metnxifeni 1 )riifeni Imetnxi ]mftti 1 ]-3,4-fnran-dinl
Sob atmosfera de árgon dissolveram-se 375 mg (2,13 mmoles) de éster 4-acetato de [2R-(2a,3a,46)]-tetra-hidro-3,4-di-hidroxi-2-furan-metanol em 11 ml de uma mistura de cloreto de metileno/dimetilformamida (10:1), arrefeoeu-se a solução até à temperatura de 0QC e tratou-se de uma só vez oom 658 mg (2,13 mmoles) de cloreto de 4-monometoxitritilo. Gota a gota, e durante mais de dois minutos, adieionou-se, oom agitação rápida, uma solução de 0,44 ral (3,2 mmoles) de trietilamina em 1 ml de cloreto de metileno. Continuou-se a agitação durante mais 4 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C depois do que se diluiu com 15 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a solução de cloreto de metileno com 20 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 2 x 20 ml de água depois do que se secou sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e cromatografou-se o resíduo sobre 60 g de gel de siliea utilisando como agente de eluição 100 ml de hexano e depois IL de hexano/acetona (80:20). A evaporação do dissolvente e a secagem sob vazio alto forneceram 847 mg do composto do título sob a forma de uma espuma incolor.
H . flst.er_4-anp.tat.n,_3-mfitann^Rulfnnatn rip- [?Κ-(7.«,3α,4ρ)]-tfitra-.hid,r.o-2,-[ [(4-ma.toxifeni 1 )rii feni1metnx.i.]meti-l-]--3.,.4.-.furan-riini
Sob atmosfera de árgon dissolveu-se todo o éster 4-acetato de [2R-(2α,3a,4£)]-tetra-hidro-2-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxi]~ metil]-3,4-furan-diol preparado no Exemplo 1G em 8,3 ml de piridina anidra e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Adieionou-se 0,30 ml (3,9 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo através de uma seringa e deixou-se que a mistura reaccional atingi-se a temperatura ambiente. Decorridas 5 horas, verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de água gelada e clorofórmio e extraiu-se a mistura resultante, duas vezes, com clorofórmio. Lavaram-se os fases orgânicas reunidas, duas vezes, com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, três vezes com ãgua e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob vasio obtendo-se
980 mg de uma espuma incolor que se utilizou tal e qual.
I . [2R-(2a,3ρ,4β)]-3,4-epnxi tfttra-birirn-?.-[ [(4-mf>tnxi feni 1 )d if en i 1 metoxi],met i 1 ] f urano,
Em 10 ml de metanol anidro dissolveram-se 930 mg (1,76 mmoles) de éster 4-acetato, 3-metanossulfonato de [2R-(2a,3a,4$)]-te-
tra-hidro-2-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxi]metil]-3,4-furan-diol e trataram-se com 293 mg (2,1 mmoles) de carbonato de potássio anidro. Controlou-se a reacção cuidadosamente por CCF utilizando oomo agente de eluição hexano/acetona (7:3), observando-se quando desaparecia o álcool intermédio formado por metanólise do acetato. Decorridas 3 horas observou-se que se encontrava concluída a formação do epóxido e eliminou~se o dissolvente sob vazio. Partilhou-se o resíduo entre clorofórmio e carbonato de hidrogénio e sódio a 5% e extraiu-se a camada aquosa com clorofórmio. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se um xarope amarelo claro. Uma cromatografia rápida sobre 30 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição hexano/acetona (8:2) forneceu 565 mg do composto do título sob a forma de uma espuma branca.
J . [3R-(3of 4fi, 5o)]-R-(fení Imfttnx-i )-9-[t.etra-hirirn-4-hidrnyi -5-[[(4-metnxi feni 1 )rii feni Imetnxi ]met.j l]-3-fnrnni 1 ]-9H-pnrin-.2-ami.n.a
Sob atmosfera de árgon suspenderam-se 520 mg (1,34 mmoles) de [2R-(2a,3β,4β)]-3,4-epoxitetra~hidro-2-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxi]metil]furano (seco, três vezes, mediante uma mistura azeotrópica com tolueno), 266 mg (1,00 mmole) de 18-coroa-6, 549 mg (2,27 mmoles) de 8-(fenilmetoxi)-9H-purin-2-amina e
32,2 mg (1,34 mmoles) de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em 3 ml de sulfolano anidro, e colocou-se o reactor em um banho de óleo à temperatura de 110QC. Agitou-se a mistura reaccional sob atmosfera de árgon durante 20 horas à temperatura de 110°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, tratou-se com 10 g de gel de sílica, sob a forma de uma pasta fluída obtida pela adição de 15 ml de cloreto de metileno, e colocou-se numa coluna contando 80 g de gel de sílica compactada com cloreto de metileno. Como agente de eluição utilizou-se 300 ml de cloreto de metileno que se fizeram passar lentamente através da coluna (utilizando a gravidade), depois do que se utilizou um gradiente de metanol a 3% em cloreto de metileno. Cromatografaram-se novamente as fracções mistas, obtendo-se o total de 348 mg do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro.
K . [-.313-(3α,4Ρ, Rq)]-2-aminn-1 , 9-di -hid-rn-9-[tfít-pn-hidrn-4-hi droxi -5-(hidrnyimftf.i 1 )-3-fnrani 1 ]-BH-piuriη-8-ηηπ
Sob atmosfera de árgon dissolveram-se 300 mg (0,476 mmole) de [3R-(3a,4£, 5ct)]-6-(f enilmetoxi)-9-[tetra-hidro-4-hidroxi~5-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxijmetil]-3-furanil]-9H-purin-2~
-amina em 10 ml de metanol e 10 ml de tetra-hidrofurano. Tratou-se esta mistura com 5 ml de ácido clorídrico 3N. Colocou-se o reactor em um banho de óleo à temperatura de 65QC e aqueceu-se durante 1 hora até à mesma temperatura sob atmosfera de azoto. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, ajustou-se o pH da solução até 7,5 com carbonato de hidrogénio e sódio sólido e eliminou-se o dissolvente sob vazio.
Uma cromatografia de fase inversa utilizando resina CHP-20P (75-150μ.) fornecida por Mitsubishi Chemical Co., e como agente de eluição a água obtiveram-se 90 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco após a eliminação da água sob vazio, seguindo-se a adição de metanol e a concentração até à secura, operação que se realizou três vezes. P.F. 227°C (com decomposição).
RMN 1H (270 MHz, DMSO) 57,72 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 5,74 (brs, 1H), 4,86 (brs, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,28 (t, J=5,3 Hz), 4,11 (dd, J=9,4, 6,45, 1H), 3,93 (dd, J=9,4, 5,3 Hz, 1H), 3,50-3,70 (m, 3H).
Examp.lo, 2 [3R-(3n,4β, Hn ) ]-5-met i 1 -1 -[tRtra-hidrn-4-hirirnyi -5-(hidrnxiwifiti1)-3-fnrani1]-2,4(1Η,3H)pi rimi dinndi οηπ
A. [2R-[2n(S*),3n,4p]]-tf>tra-hirirn-p, 3,4-tri -hidroxi-2-fn~ raue-tanol.
Este composto preparou-se utilizando a técnica modificada de
S. Soltzberg (J_Amer_Chem_S.oe. , 88., 919 (1946)). Em um recipiente de fundo redondo e com a capacidade de 2L, adicionaram-se 130 g de D-sorbitol a uma solução de 1,43 g de ãcido sulfúrico concentrado em 19,5 ml de água. Aqueceu-se o recipiente em um banho de óleo à temperatura de 100°C até o sólido começar a fundir. Colocou-se depois o recipiente sob vazio mantendo-se a pressão entre aproximadamente 20 e 25 mm Hg e
colocou-se em um banho de óleo à temperatura de 140°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 125 e 145°C a pressão reduzida. Arrefeceuse depois o reactor até à temperatura ambiente e adicionaramse 500 ml de água e aproximadamente 25 g de norito. Aqueceu-se o reactor em um banho de óleo à temperatura de 80°C durante alguns minutos e filtrou-se a mistura reaccional. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, neutralizou-se o filtrado com acetato de bário até pH 6,5 e deixou-se em descanso durante uma hora. Separou-se depois o precipitado por filtração e eliminou-se o dissolvente obtendo-se um sólido oleoso incolor.
Uma cromatografia sobre 750 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol 0%-30% em clorofórmio forneceu 30,0 g de [2R-[2a(S*),3a,4©]]-tetra-hidro-£,3,4-tri-hidroxi-2-furanetanol impuro que se utilizou tal e qual na fase seguinte.
B . [4aR(4ac, 7π , 7ac ) ]-tctra-hi drn-2,2-d i mpt.i 1 -4H-fnr>n[3,2-ri]-1.,3-dinxin-7-n1
Suspendeu-se uma parte (23,3 g) da mistura oleosa preparada no Exemplo 2A em 250 ml de água. Gota a gota, adicionou-se uma solução de 30,4 g de periodato de sódio em 300 ml de água.
Concluída a adição agitou-se a reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e triturou-se o resíduo, três vezes, com etanol quente (75ΩΟ.
Arrefeceram-se os extractos etanõlicos e filtraram-se. Concentrou-se o dissolvente por evaporação rotativa obtendo-se
15,5 g de um óleo incolor. Dissolveu-se a mistura bruta em 370 ml de água e tratou-se com 5,0 g de tetra-hidroborato de sódio. Agitou-se a reacção durante aproximadamente 15 horas à temperatura ambiente depois do que se acidificou até pH 2 com uma resina troca-iónica AG MP-50 (H+). Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo convenientemente com ãgua e metanol. Concentraram-se os filtrados reunidos por evaporação rotativa até à obtenção de um xarope incolor. Adioionaram-se 500 ml de metanol e eliminaram-se sob vazio. A adição e a evaporação do metanol repetiu-se três vezes. Secou-se o produto à pressão de 0,5 mm Hg até à obtenção de 14,0 g de um óleo incolor. A quase totalidade deste óleo (13,9 g) suspendeu-se em 900 ml de acetona aos quais se adicionaram, sob atmosfera de ãrgon e com agitação, 982 mg (5,12 mmoles) de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico e 2,2 mg (83,1 ml) de dimetoxipropano. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se aproximadamente 10 g de carbonato de hidrogénio e sódio sólido e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Suspendeu-se o resíduo em uma mistura de clorofórmio e água e extraiu-se a mistura resultante, sete vezes, com clorofórmio.
Secaram-se os extractos clorofórmicos reunidos sobre sulfato de magnésio e coneentraram-se até à obtenção de um õleo incolor. Uma cromatografia sobre 450 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol 0%-5% em clorofórmio forneceu 4,44 g do composto do título puro sob a forma de um óleo incolor que solidificou após armazenagem no frigorífico.
G . •fisher_aC£.t.a,t.O_djÊ_[4flR(4an, Ία , 7πσ ) ]-t^tra-hidrn-2,?-di meti1-4H-fn ro.[..3., 2-d,] -1,3,-d 5 ηχ1η..-.?.-ο 3.
Sob atmosfera de azoto, dissolveram-se 4,20 g (24,1 mmoles) de [4aR(4aa,7a,7aa)]-tetra-hidro-2,2-dimetil-4H-furo[3,2-d]-1,3-dioxin-7-ol em 30 ml de acetato de etilo e trataram-se com
0,294 g (0,241 mmole) de 4-dimetilaminopiridina, Adicionaram-se depois 10 ml de anidrido acético e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com 120 ml de acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio anidro e coneentrou-se. Eliminou-se o dissolvente residual mediante evaporação do tolueno sob vazio. Uma secagem final, à pressão de mm Hg e à temperatura de 70°C, durante 1 hora, deu origem a 3,70 g do composto do título sob a forma de um xarope incolor.
D. RslLht_d-.aafitatn_de_[ 2.R, - (2fl ,-3íx-,-,A&).,] -te t.r.a, -hi ri r n- 3.,.4.=ri.lx.
-hidroxi -2-fnr-an-metannl
Em 90 ml de etanol dissolveram-se 3,70 g de [4aR(4aa, 7ct, 7aa)]tetra-hidro-2,2-dimetil-4H-furo[3,2-d]-l,3-dioxin-7-ol, arrefeceram-se até à temperatura de 0°C e trataram-se com 17,8 ml de ácido clorídrico IN. Aqueceu-se a mistura reaccional até â temperatura ambiente e agitou-se durante, aproximadamente, 4 horas. Eliminou-se o dissolvente sob vazio. Tratou-se o resíduo com 30 ml de clorofórmio, neutralizou-se com carbonato de sódio sólido, filtrou-se, secou-se sobre sulfato de magnésio e
concentrou-se sob vazio obtendo-se 1,95 g do composto do título sob a forma de um óleo incolor.
E. E.stjex_4-anetatn_de_Ç2.B--(.2a, , 4.fiX].-.tetradiidr.o~2- [ [_Ç4-.
-metnxifeni1)difeniImetnxi]meti1]-3,4-fnran~dinl
Sob atmosfera de árgon, dissolveram-se 1,75 g (9,94 mmoles) de éster 4-acetato de [2R-(2a,3a,4®)]-tetra-hidro-3,4-di-hidroxi-2-furan-metanol em 50,6 ml de uma solução de cloreto de metileno/dimetilformamida (10:1), arrefeceram-se até à temperatura de 0°C e trataram-se de uma só vez com 3,07 g (9,94 mmoles) de cloreto de 4-metoxitritilo. Gota a gota, e durante mais de 2 minutos, adicionaram-se, com agitação rápida, 2,09 ml (14,9 mmoles) de uma solução de trietilarnina em 3 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C, diluiu-se com 100 ml de cloreto de metileno, lavou-se com 1 x 100 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e 2 x 100 ml de água depois do que se secou sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e cromatografou-se o resíduo resultante sobre 200 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição 500 ml de hexano e depois uma mistura de hexano/ /acetona (80:20). A evaporação do dissolvente e a secagem sob vazio alto forneceram 3,11 g do composto do título sob a forma de uma espuma incolor.
F. Ester_4-afífttat.n,_3-me t an nssn ,1, f nn a t n_de_[?R-(?n,3η,4β)]~
-tetra-hirirn-2“.[.[.(4-metnxi feni 1 )rii foni Imotoxi ]mftti 1 ]-3,4-fnr,anediei
Sob atmosfera de árgon, dissolveram-se 3,11 g (6,92 mmoles) de éster 4-acetato de [2R-(2a,3a,40)]-tetra-hidro-2-[[(4-metoxi~ fenil)difenilmetoxi]metil]-3,4-furan-diol em 30 ml de piridina anidra e arrefeceram-se até à temperatura de 0°C. Adicionaram-se 1,07 ml (13,8 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo, através de uma seringa, e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Decorridas 5 horas verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de água e clorofórmio e extraiu-se a mistura resultante, duas vezes, com clorofórmio. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas, duas vezes, com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e três vezes com água e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Eliminou-se o dissolvente sob vazio, suspendeu-se o resíduo resultante em tolueno (3x) e eliminou-se o dissolvente sob vazio obtendo-se 3,36 g do composto do título sob a forma de uma espuma incolor que se utilizou tal e qual.
G. [2R-(2η,3β, 4fi) ] -3,4-epQxí.te.tr.a-hldro-r2 - [.[.(4-metoxif en i 1 )rii f eni Imst.fixi 1 ]fm-πηο
Sob atmosfera de azoto dissolveram-se 3,36 g (6,39 mmoles) de éster 4-acetato, 3-metanossulfonato de [2R-(2<x,3a,4£i)]~tetra-hidro-2-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxi]metil]-3,4-furan-diol em 36 ml de metanol anidro e trataram-se com 1,06 g (7,67 mmoles) de carbonato de potássio anidro. Controlou-se cuidadosamente a reacção por CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetona (7:3) o que permitiu observar o desaparecimento do álcool intermédio formado por metanólise do acetato. Decorridas três horas a formação do epóxido apresentou-se concluída tendo-se eliminado o dissolvente sob vazio.
Partilhou-se o resíduo entre clorofórmio e carbonato de hidrogénio e sódio a 5% depois do que se extraiu a camada aquosa novamente com clorofórmio. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se até à obtenção de um xarope amarelo claro. Uma cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica, utilizando como agente de eluição hexano/acetona (8:2), forneceu 2,13 g do composto do título sob a forma de uma espuma branca.
H . [-3R-(.3c..,.4.g , 5a )]-5-met i 1-1 -[tfttrfl-hidro-4-hidrnxi-5-[[(4-metfív i feni 1 )rHf eni Imetnvi ]mefi 1 j-3-fnrani 1 ] — 2;4(1 Η, 3H ipirimid..i.n.od lona
Sob atmosfera de árgon, suspenderam-se em 8 ml de sulfolano anidro 1,05 g (2,70 mmoles) de [2R-(2a,3í5,40)]-3,4-epoxitetra-hidro-2-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxijmetil]furano (seco, três vezes, mediante a formação de uma mistura azeotrópica com tolueno), 607 mg (2,29 mmoles) de 18-coroa-6, 1,46 g (11,6 mmoles) de timina anidra e 64,8 mg (1,6 mmoles) de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 60%. Colocou-se a mistura reaccional em um banho de óleo à temperatura de 110°C e agitou-se durante 3,5 dias à temperatura de 110‘-'C e sob atmosfera de árgon. Adicionaram-se mais 64,8 mg de hidreto de sódio numa
dispersão a 60% e aqueceu-se a mistura reaccional durante mais 24 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, tratou-se com 15 g de gel de sílica, sob a forma de uma pasta fluída que se obteve adicionando 15 ml de cloreto de metileno, e colocou-se numa coluna 100 g desse gel de sílica compactado com cloreto de metileno. A eluição desta coluna fez-se lentamente, utilizando a gravidade, com 600 ml de cloreto de metileno e depois com um gradiente de metanol a 3% em cloreto de metileno. Reuniram-se as fracções apropriadas e cromatografou-se novamente o produto impuro sobre 100 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetona (60:40). Obtiveram-se 458 mg do composto do título puro.
I . [3Rrx(3af 4β, fi«)]-5-meti 1 -1 - [tfíj-.T^-hidrn-4-hirirn-χί -5-(hi drn-scTmgtT 1 )-3-fnrani 1 ] -2,4(1H,3fí)p-irimid-inririTnna
Em 5 ml de metanol e 5 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se
450 mg (0,875 mmole) de [3R-(3a,46,5a)]-5-metil-l-[tetra-hidro-4-hidroxi-5-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxi]metil]-3-furanil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona. Tratou-se esta mistura com 2,2 ml de ácido clorídrico IN. Colocou-se o reactor em um banho de óleo à temperatura de 60c,C e aqueceu-se durante 90 minutos à temperatura de 60QC e sob atmosfera de azoto. Ajustou-se o pH da solução até 5,5 oom hidróxido de sódio 0,lN e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Partilhou-se o resíduo entre 10 ml de água e 10 ml de éter. Conoentrou-se a camada aquosa até ao volume aproximado de 3 ml, colocou-se numa coluna de cromatografia de fase inversa (HP-20P) e utilizou-se como agente de ν· eluição a água. Reuniram-se as fracções apropriadas obtendo-se 185 mg do composto do título sob a forma de um sólido deliquescente após liofilizaçào.
RMN iH (270 MHz, DMSO) ô 11,25 (brs, ÍH), 7,53 (s, ÍH), 5,58
(brs, 1H), 4,89 (brt, ÍH), 4,81 (m, ÍH), 4,15 (m, ÍH), 4,20
(dd, J=9, 6,5, ÍH), 3, 85 (dd, J=9, 5 Hz), 3,61 -3,72 (m, 1H),
3,48-3,61 (m, 2H), 1,78 (s, 3H).
Exempln 3 [3R-(3n,40,5nr)]-4-3minfi-1 -[tSitra-hifirO-4-hidrnxi - 5 - ( h i d r n x i m e.t i 1) - 3_-f u r an.il..] - 2X-1H) -p i r i m 1 d in.o.n a.
A. [3R-Ç 3π , 4β , 5rr) ]-4-ami nn-1 - [f.fti-.ra-hi drn-4-hi drnxi -5-[[(4-mei-.nxi f eni 1 )rii f eni Imfit.nvi ]meti 1 ]-3-fivrani 1]-2(1H)-pirimidinnna
Sob atmosfera de ârgon, suspenderam-se em 10 ml de sulfolano anidro 0,920 g (2,37 mmoles) de [2R-(2a,3P,40)]-3,4-epoxitetra-hidro-2-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxi]metil]furano (seco, três vezes, mediante a formação de uma mistura azeotrópica com tolueno), 0,470 g (1,78 mmoles) de 18-coroa-6, 0540 g (4,86 mmoles) de citosina e 0,164 g (1,19 mmoles) de carbonato de potássio anidro. Colocou-se o reactor em um banho de óleo à temperatura de 115°C. Agitou-se a mistura reaccional, sob atmosfera de ârgon e durante cinco dias à temperatura de 115°C, e controlou-se o desaparecimento do epóxido por CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetona (60:40) e o aparecimento do produto pretendido utilizando como agente de eluição elorofórmio/metanol (80:20). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, tratou-se com 15 g de gel de sílica sob a forma de uma pasta fluída que se obteve com 15 ml de cloreto de metileno, e colocou-se numa coluna de cromatografia (100 g) compactada com cloreto de metileno. A eluição desta coluna fez-se lentamente utilizando 300 ml de cloreto de metileno e depois um gradiente de metanol 3 a 9% em cloreto de metileno. Obteve-se 0,65 g do composto do título puro sob a forma de uma espuma amarelada.
Β . .[-3£-_(..3ϊΧ,.4β., 5nt)]-4-aminQ-l.-[t.efcrn-hidrn-4-birirnxi -5-(hiriroximeti1)-3-fnranj1]-2(1H)-pi ri mi riinnna
Em 25 ml de metanol dissolveu-se 0,610 g (1,22 mmoles) de [3R~(3α,4β,5α)]-4-amino-l-[tetra-hidro-4-hidroxi-5-[[(4-metoxifenil)difenilmetoxi]metil]-3-furanil]-2(lH)-pirimidinona e tratou-se com 6,1 ml de ácido clorídrico IN. Colocou-se o reactor em um banho de óleo à temperatura de 60°C e aqueceu-se até essa temperatura durante 1 hora sob atmosfera de árgon. Ajustou-se o pH da solução resultante até 8 oom hidróxido de sódio
0,5N e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Partilhou-se o resíduo entre água/éter e lavou-se a camada aquosa, mais uma vez, com éter. Extrairam-se novamente as fracções etéreas com água e concentraram-se as camadas aquosas reunidas até ao volume, aproximado, de 3 ml. Uma cromatografia de fase inversa, utilizando como agente de eluição a ãgua, forneceu 201 mg do composto do título sob a forma de um sólido branco após a eli9 minaçáo da água sob vasio depois do que se adicionou metanol e concentrou até à secura (três vezes). P.F. 235°C.
RMN ’-Η ¢270 MHs, DMSO) δ 7,59 (d, IH, J = 7,0 Hs), 7,00 (brs, 2H), 5,68 (d, IH, J = 7,0 Hs), 5,51 (d, IH, J=5,9 Hs), 4,79 - 4,85 (m, 2H), 4,04 - 4,13 (m, IH), 4,00 (dd, IH, J = 7,0,
10,1 Hs), 3,76 (dd, IH, J = 4,1, 10,1 Hs), 3,48 - 3,67 (m,
3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hs).
Exemplo... 4 [3R.-(3n.,.40^-5a.).]-1.[te,trarhiriro-4-hidroxi-5-(hi drnximet.il 3-f ur and 1 3~2,4(1H,3fí)pirifflidinndinna
A. [?.R-(?.rt , ,4β.)^-~ tetra--hidr n-2-[(t.r i frerii imetexi )meti 1]-3,4-fnran-dinl
A uma solução agitada de 5 g (37,3 mmoles) de 1,4-D-ribitol anidro (Chem.,_Ber».., 1952, 85., 1000-1007) em 45 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se, sucessivamente, 7,8 ml (55 mmoles) de trietilamina, 12,48 g (44,8 mmoles) de cloreto de tritilo e 0,228 g (1,87 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas, aqueceu-se até à temperatura de 55°C e agitou-se, à mesma temperatura, durante 5 horas. 0 espectro de RMN XH de uma alíquota mostrou que a transformação do material inicial do produto pretendido se encontrava concluída. Diluiu-se a mistura reaccional com 300 ml de cloreto de metileno e lavou-se com 3 x 200 ml de água. Secou-se a fase orgânica sobre
sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Submeteu-se o produto bruto a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição hexano -> acetato de etilo a 50% em hexano e finalmente acetato de etilo a 100%.
Obtiveram-se 7,1 g (rendimento 51%) do composto do título. [g]d ~ +35,5° (c = 1, cloreto de metileno).
B . 2,2-riióxidn_de_[3f>R-( 3aa , 4α , 6πα ) ]-f.sf.ra-hi rira-4- [ ( t.r i f απί 1 mpf.nyi )ir)fíti 1]fnrn[3,4-H]-1,3,2-Hi nxati nl
A temperatura ambiente adicionaram-se, gota a gota, 1,63 ml (22,3 mmoles) de cloreto de tionilo a uma solução agitada de
7,0 g (18,6 mmoles) de [2R-(2a,30,40)]-tetra-hidro-2-[(trifenilmetoxi)metil]-3,4-furan-diol e 9,1 ml (65,2 mmoles) de trietilamina em 550 ml de éter anidro. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 45 minutos, filtrou-se através de celite e concentrou-se sob vazio. Dissolveu-se o produto bruto em 200 ml de acetonitrilo e adicionaram-se depois, sucessivamente, 5,97 g (27,9 mmoles) de periodato de sódio, 154,4 mg (0,74 mmole) de tricloreto de ruténio tri-hidratado e 300 ml de água. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e diluiu-se com 500 ml de éter. Separou-se a camada orgânica e lavou-se eom 200 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se através de gel de sílica. Concentrou-se o filtrado sob vazio obtendo-se 7,8·g (rendimento 98%) do composto do título sob a forma de um sólido branco.
RMN 1H parcial (CDCla): δ 5,48 (m, 1H>, 5,23 (dd, J - 1,75 6,45 Hz, 1H).
C . [ 3Rrr-(-3cr., 4β, 5cXI -1 - [ t ctr a -h i d r n-4 -h idrox i -5- [_(_t r_if.en τ 1 τηc•j-.nxí )ιϊιρ:Ή 1 ] -3-fnran i 1 ] -2,4( 1 Η, 3H )pi ri m í d ϊ ncd i nna
A temperatura de 90°C aqueceu-se durante 8 horas uma mistura de 3,5 g (8 mmoles) de 2,2-dióxido de [3aR-(3aa,4a,6aa)]~ -tetra-hidro-4-[(trifenilmetoxi)metil]furo[3,4-d]-1,3,2-dioxatiol, 4,48 g (39,95 mmoles) de uracilo e 3,31 g (23,97 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 225 ml de dimetilformamida anidra depois do que se deixou que atingisse a temperatura ambiente, filtrou e concentrou sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em 500 ml de dioxano seguindo-se a adição de 1 ml de água e 0,25 ml de ãcido sulfúrico a 20%. Após agitação da mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente agitou-se durante 5 minutos com sulfato de magnésio e filtrou-se através de carbonato de potássio. Concentrou-se o filtrado sob vazio e submeteu-se o resíduo bruto a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição um gradiente de hexano -> acetato de etilo. Obtiveram-se 1,45 g (rendimento 45%) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. [g]d = -30,5° (c = 1, cloreto de metileno).
D. [3Ε-(3ο,4β, 5n)]-l-[tetra-hidrn-4-h.idroxi -5-(.hidroximeti 1)-3-fnrani1]-2,4(1Η,3H)pirimidincdiona
A uma mistura de [3R-(3a,46,5a)]-l-[tetra-hidro-4-hidroxi-5-[(trifenilmetoxi)metil]-3-furanil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona
em metanol adicionou-se, à temperatura ambiente, uma solução aquosa a 10% de ácido clorídrico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 horas depois do que se concentrou. Tratou-se o resíduo com água e ajustou-se o pH até 7 com hidróxido de potássio IN. Submeteu-se a mistura resultante a uma cromatografia de fase inversa utilisando resina HP-20P obtendo-se o composto do título.
Exemple 5
Tratamento de Tnfeoeãn Virai_em nidf.nra de Gélnlas;_7 n Vi t rn
Para determinar as concentrações dos compostos de acordo com a presente invenção que são eficazes na prevenção de diferentes tipos de infecções virais realizaram-se ensaios em culturas de células. Os ensaios descrevem-se seguidamente e os resultados apresentam-se no Quadro 1.
Abreviaturas:
HSV-1 (herpesvírus simplex do tipo 1, estirpe Schooler), HSV-2 (herpesvírus siplex tipo 2, estirpe 186), VZV (vírus zoster-varicela, estirpe ELLEN).
Ensaios com cultura de células:
Ensaios anti-vírus HSV-1, HSV-2 e VZV: Durante uma hora os vírus foram adsorvidos em monocamadas de culturas de células WI-38, que se realizaram em placas de cultura com seis compartimentos (Gostar, Cambridge, MA), antes de se adicionar o meio de manutenção contendo diluições em duplicado do com-
posto em ensaio. Quatro dias após a incubação à temperatura de 37°C relativamente a HSV-1 e HSV-2 e seis a sete dias após a incubação à temperatura de 37QC para VZV avaliou-se o desenvolvimento da inibição nas placas sobre as camadas fixadas e coradas. Qs valores de DIso determinaram-se a partir da concentração do composto que confere pelo menos uma reducçào de
50%, por placa, em comparação com os controlos de vírus (Quadro 1).

Claims (15)

  1. Reivindicações
    1. Processo para a preparação de compostos, em que a estereoquímioa é absoluta, derivados dos precursores quirais D-sorbitol ou 1,4-anidro-D-ribitol de fórmula geral
    Ri representa um grupo ou um grupo de formula geral em que Re representa cloro, bromo, iodo ou hidrogénio, um grupo metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo ou 2-eloroetilo ou um grupo de fórmula geral (trans) na qual Ra representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo;
    R-i e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -PO3H2 ou um grupo de li fórmula geral -C-Rs na qual Re representa um átomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo C1-10 de cadeia linear ou ramificada comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo amino, asido, hidroxi, ciano, tri-alquilamónio comportando cada grupo alquilo 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo e fenilo comportando, eventualmente, um, dois ou três substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo Ci-s, alcoxi Ci-s, trifluorometilo, amino, amido, alquil (Ci-e)-amino, di-alquilamino comportando cada grupo alquilo 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, alcanoiloxi com 2 a 11 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo e hidroxi, com a condição de R4 e Rs não representarem um ãtomo de hidrogénio quando Ri representa um grupo e ainda de IU e Ra não representarem um átomo de hirepresenta um grupo de fórmula e R2 representa um átmo de hidrogénio, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto intermédio de fórmula geral em que
    P representa um grupo protector do radical hidroxi, com uma purina ou pirimidina apropriada e de se removerem depois os grupos protectores.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo faoto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. Processo de acordo oom a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R-4 e Rs representam, cada um, independentemente, átomo de hidrogénio ou um grupo
    II de fórmula geral -C-Rs, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual R4 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -PQ3H2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral í na qual R4 e Ra representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [3R-(3a,40,5cO]-2~amino-l,9-di-hidro-9-[tetra-hidro-4-hidroxi-5-(hidroximetil}-3-furanil]-6H-purin-8-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais eorrespondentemente substituídos.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [3R-(3a,4&,5a)]-5-metil-l-[tetra-hidro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-furanil]-2,4(1H,3H)pirimidinadiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [3R-(3a,40,5a)]-4-amino-l-[tetra-hidro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)-3-furanil]-2(lH)-pirimidinona, caracterizado pèlo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral
    P representa um grupo protector do radical hidroxi, caracterizado pelo facto de se proteger de um modo selectivo o grupo hidroxi primário do composto de fórmula para se obter um composto de fórmula geral / \ z '
    HO OH na qual
    P representa um grupo protector do radical hidroxi, e de se fazer reagir o composto resultante com o reagente apropriado para se obter o composto pretendido.
  13. 13. Processo de acordo oom a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se utilizar como protector do radical hidroxi designado por P um grupo tritilo.
  14. 14. Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antiviral, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral 1 preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 11 ou de um seu sal aceitável em farmácia, com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  15. 15. Método para o tratamento de infecções virais no homem como, por exemplo, o herpes simplex ou o herpes soster-varicela, caracterisado pelo facto de se administrar diariamente ao doente uma quantidade compreendida entre 1 a 50 mg/kg de um composto de fórmula geral 1 preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 11 ou de um seu sal aceitável em farmácia.
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