JPH0368564A - 核酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な核酸誘導体に関し、更に詳細には、抗
ウィルス活性を有する新規な核酸誘導体及びその製法に
関する。

［従来技術及びその課題］ 従来より、数多くの核酸誘導体が抗ウィルス活性を有す
ることが知られている。　例えば、米国特許明細書第４
，１９９，５７４号には、９−（２−ハイドロキシエト
キシメチル）プリン類が抗ウィルス活性を有することが
記載されている。また、ヨーロッパ特許第 ７４．３０６号公報には、９−（１，３−ジハイドロキ
シー２−プロポキシメチル）グアニンが抗ウィルス活性
を有することが開示されている。

しかしながら、これらの化合物を始め、従来公知の核酸
誘導体は毒性等の副作用面において問題があり、より毒
性が低く、安全性の高い抗ウィルス剤の開発が望まれて
いた。

また、ウィルスの耐性獲得の面からも更に新しい抗ウィ
ルス剤の提供が求められていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は上記の実情に鑑み、優れた抗ウィルス活性を
有する化合物を得べく、特にアシクロ系核酸誘導体に着
目し、種々の化合物を合成してその抗ウィルス活性を検
索した結果、下記式（Ｉ）で表される核酸誘導体は優れ
た抗ウィルス活性を示し、しかも安全性も高いものであ
ることを見出だし本発明を完成した。

すなわち本発明は次の式（Ｉ） 式中、 Ｂはグアニル、アデニル、シトシル、チミル、ウラシル
またはヒポキサンチル基、Ｒ□およびＲ２は水素原子、 （ここで、ＲｓおよびＲ６は各々水素原子、薬学的に許
容できるカチオン、 炭素数ｌ〜８のアルキル基、リン酸 若しくはビロリン酸を示す） または基　　　−０ＲＯ （ここでＲｏは水素原子を示すかＲ３と一緒になって基 基−Ｃ−Ｒ。

（Ｒ，は前記と同じ） 若しくは 基−Ｐ　−ＯＲｓ 　Ｒｂ （Ｒ，およびＲ６は前記と同じ）を示すで表される核酸
誘導体を提供するものである。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば原料である式（Ｉｔ　
） （Ｒ，は水素原子または炭素数１ない し２０のアルキル基を示す）を形成 する） Ｒ１は水素原子、 （式中、ＢおよびＲ３は前記した意味を有する） で表される化合物の基Ｂで示される塩基部分を必要によ
り保護した後、２′−３゛位間の結合を切断し、更に所
望の水酸基を保護した後、残りの水酸基をデオキシ化反
応に付し、最後に塩基及び水酸基の保護基を除去するこ
とにより得られる。

具体的には、化合物（Ｉ）はその基Ｒ，およびＲ２の相
違により、次の３群の化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および
（Ｉｃ） ／ Ｒ□　　　　　　（Ｉａ） Ｒ，（Ｉｂ） （Ｉｃ） （式中、Ｂ、Ｒ，およびＲ１は前記した意味を有する） に大別され、それぞれ以下に示す方法により調製するこ
とができる。

方　　法　１　： 式（Ｉａ）で表される化合物は、原料である化合物（Ｉ
Ｉ　）の塩基および水酸基を必要により保護した後（こ
こで用いられる保護基を以下それぞれ「塩基保護基」お
よび「水酸基保護基」と略称する）、これに過ヨウ素酸
ナトリウム、次いで水素化ホウ素ナトリウムを作用させ
て　２゛−３”位置（以下、位置は原料化合物（ＴＩ　
）の位置で表示する）の結合を切断して式（ｍ）で表さ
れる化合物とし、次いでこれをデオキシ化反応に付し、
更に塩基および水酸基保護基を脱離せしめることにより
得られる。

本発明において、デオキシ化反応は、例えば、水酸基を
チオカルボニル化もしくはハロゲン化した後、これを還
元することにより実施される。そして、式（Ｉａ）、（
Ｉｂ）、（Ｉｃ）のいずれかの化合物が得られるかは、
水酸基の保護法や採用されるデオキシ化反応の条件によ
って定まる。

式（Ｉａ）で表される化合物を得るためには、例えば、
反応式ｌに従い３°および５゛位の水酸基を保護して、
式（ＩＶａ）で表される化合物を得、その保護されてい
ない水酸基をデオキシ化反応に付すか、反応式２に従い
適当なハロゲン化剤を作用せしめて化合物（ＩＩ７ｂ）
の一方の水酸基をハロゲンＸ２に変換して化合物（■ａ
）となし、ｘ２を還元して除去すれば良い。

反 応 式 ： 出発原料である化合物（ＩＩ　）としては、グアノシン
、アデノシン、シチジン、リポチミジン、ウリジン、イ
ノシン等を用いることができる。

化合物（ＩＴ）の塩基部分の保護は、例えば、イソブチ
リルクロライド、ベンゾイルクロライド等の酸クロライ
ドを、ピリジン等の溶媒に溶解せしめた化合物（ＩＩ）
に作用させることにより実施される。　より具体的には
、例えば、グアノシン等の原料化合物（ＩＩ）を無水ピ
リジン等の溶媒に溶解させた後、水冷下にイソブチリル
クロライド等の酸クロライドを加えて水冷下で４時間反
応させ、得られた反応成績体をエタノール等の親水性溶
媒に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液等のアルカリ性水溶液で
部分加水分解した後、ＨＣＩ等の酸水溶液で中和するこ
とにより実施される。

２°−３゛位の結合の切断（・開環）は、必要に応じ上
で述べたようにその塩基が保護された化合物（ＩＩ）を
、まず過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素系酸化剤で酸
化し、引き続き水素化ホウ素ナトリウム等の水の存在下
使用し得る還元剤を作用させることにより実施される。

　より具体的には、例えば０．ＩＭＮａ工０４溶液に、
必要に応じて塩基が保護された化合物（■）を溶解し、
室温下で約３０分間反応させた後、ＮａＢＨ４等の還元
剤を加えることにより実施される。

開環反応により得られた化合物（ｍ）の水酸基の保護は
、例えば、１．３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラ
イソプロピルジシロキサン（ＴｌＰＯ５Ｃ１２）等の二
官能性シリル化合物などを利用することにより行なうこ
とができる。具体的には、例えば化合物（ｍ）を無水ピ
リジンに溶解させた後、ＴｌＰＯ５Ｃ１２を加え、−３
０℃で４時間程度反応させることにより行なわれる。

反応式１の化合物（Ｖａ）を得るためのデオキシ化反応
は、水酸基が保護された化合物（ＩＶａ）に　１，１゛
−チオカルボニルジイミダゾール等のチオカルボニル化
試薬を作用させた後、還元することにより実施される。

　より詳しくは、まず、無水ＤＭＦ等の溶媒中、化合物
（ＩＶａ）に１，１′−チオカルボニルジイミダゾール
等のチオカルボニル化試薬を加え、室温下で約２日反応
させて保護されていない水酸基をチオカルボニル化し、
次いで得られた化合物を無水メタノール等の溶媒中に溶
解させ、６０℃程度の温度で２時間反応させる。次いで
、この反応生成物をα、α−アゾビスイソブチロニトリ
ル等のラジカル開始剤と共に、無水ジオキサン等の溶媒
中に溶解させた後、トリブチルチンハイドライド等の還
元剤を用い、ラジカル還元反応を行なうことによりデオ
キシ化反応が実施される。

上記反応により得られた化合物（Ｖａ）から塩基保護基
および水酸基保護基を脱離せしめる方法はいずれも公知
であり、一般に用いられるいずれの方法を用いてもよい
が、その−例としては、化合物（Ｖａ）をＩＭ　ＴＥＡ
Ｆ／ＴＨＦ混液に溶解させ、室温下に１０分間程度反応
させた後、更にＮＨ，とピリジンの１：１混液中で室温
下３日間反応させる方法が挙げられる。

また、反応式２に従って化合物（ｍｂ）をハロゲン化し
て化合物（■ａ）とし、これを還元、脱保護に付して化
合物（Ｉａ）を調製する場合は、ハロゲン化剤のモル比
が重要である。すなわち、ハロゲン化剤が多い場合には
、保護されていない水酸基がすべてハロゲン置換されて
しまい、化合物（Ｉａ）でなく化合物（Ｉｃ）が得られ
てしまうので、ハロゲン化剤のモル比を化合物　（ｍｂ
）に対し１．２〜１．５とすることが必要である。

なお、二〇モル比の条件で反応させると化合物（■ａ）
のみならず化合物（■ｂ）も生成するが、これらは反応
の適当な時点において分離すれば良い。

このハロゲン化反応自体は、公知の方法で実施すること
ができる０例えば、一般にはアルゴン、窒素ガス等の不
活性雰囲気中で、ハロゲン化剤に適した溶媒を、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、エーテル、ＴＨＦ等の低また
は無極性溶媒中から選択使用し、これに化合物（ｍｂ）
をとり、ハロゲン化剤を加えてハロゲン化すれば良い。

ハロゲン化剤としては、５ＯＣ１２、ＮＣ５（Ｎ−クロ
ロサクシンイミド）等の塩素化剤；Ｂｒ２、ＮＢＳ（Ｎ
−プロモサクシンイミド）　、ＬｉＢｒ、ＰＢｒ、等の
臭素化剤；メチルトリフエノキシホスホニウムアイオダ
イド、ＮａＩ等のヨウ素化剤等を使用することができる
。

ハロゲン化反応は、室温程度の温度で、１〜１．５時間
程度行なえば良い。

反応式２における水酸基および塩基の保護方法並びにそ
の除去は反応式１の方法に準じて行なうことができる。

方　　法　２　： 式（Ｉｂ）で表される化合物は、方法１と同様原料であ
る化合物（ＩＩ　）の塩基を必要により塩基保護基で保
護した後、５′位の水酸基を水酸基保護基で保護し、次
いで過ヨウ素酸ナトリウム更に水素化ホウ素ナトリウム
を作用させて２’−３’位間で開環せしめた後、反応式
３に従って、２′位の水酸基を水酸基保護基で保護して
、式（ＩＶｂ）で表される化合物を得、その保護されて
いない水酸基をデオキシ化反応に付して式（Ｖｂ）で表
される化合物となし、更に塩基および水酸基保護基を脱
離せしめるか、前記した反応式２において化合物（■ａ
）と共に生成する化合物（■ｂ）を化合物（■ａ）から
分離精ｆＲ後、これを還元、脱保護反応に付すことによ
り得られる。

（以下余白） 反応式３Ｃごおける原料化合物（ＩＩ　）の塩基の保護
方法は、方法１と同一であるが、本方法においては、２
°位および５°位の水酸基の保護の仕方が異なる。　す
なわち、本方法において水酸基保護は、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルクロライド等の一官能性シリル化合物を、
別個に所定の水酸基に選択的に作用させることにより行
なわれる。この反応は、はぼ方法１と同様な条件で行な
われる。

化合物（ＩＶｂ）から保護されていない酸素原子を除去
するデオキシ化反応およびこの反応により得られた化合
物（Ｖｂ）から塩基および水酸基保護基を除去する反応
も、はぼ方法１と同様にして実施することができる。

また、反応式２におけるハロゲン化法等は方法１におい
て説明したのと同様であり、これに準じて実施できる。

方法３： 式（Ｉｃ）で表される化合物は、方法２と同様原料であ
る化合物（ＩＩ）の塩基を必要により塩基保護基で保護
した後、５°位の水酸基を水酸基保護基で保護し、次い
で過ヨウ素酸ナトリウム更に水素化ホウ素ナトリウムを
作用させて２°−３°位で開環し、その保護されていな
い水酸基をデオキシ化反応に付し、更に塩基および水酸
基保護基を脱離せしめることにより得られる。

また、式（Ｉｃ）で表される化合物は、反応式２におい
て化合物（ＩＩＩｂ）に十分な量のハロゲン化剤を作用
させて化合物（■Ｃ）を得、このハロゲンを除去するこ
とによっても調製できる。この場合も化合物（ｍｂ）と
ハロゲン化剤のモル比が重要であり、ハロゲン化剤のモ
ル比を化合物　（ｍｂ）に対し２〜４以上とすることが
必要である （以下余白） 本方法における各工程は、２”位の水酸基を保護しない
ことを除けば前述の方法と全く同様な方法で実施するこ
とができる。

叙上の如くして得られた反応生成物は、更に必要に応じ
て公知の精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ等により更に精製することができる。

また所望により、公知方法にしたがって種々の薬学的に
許容できる塩、酸付加塩またはエステルとすることがで
きる。　このような塩等の例としては、リン酸塩、リン
酸エステル塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
塩酸塩、アルキルエステル等が挙げられる。

［作用および発明の効果］ かくして得られた本゛発明の核酸誘導体（Ｉ）は、優れ
た抗ウィルス作用を有し、医薬、農薬等として有用なも
のであるが、これは本発明化合物が核酸のリボース部位
が解裂した構造を有するためと考えられる。すなわち、
現在、抗ウィルス剤として臨床使用されているアシクロ
ビルおよびＤＨＰＧはそれぞれ下に示すように、グアノ
シンのリボース部位が解裂し、一部の炭素が欠損した構
造を有しており、ウィルス増殖時にあたかもグアノシン
の如くに認識されることにより、その作用を発現するも
のであるが、本発明化合物は、更にアシクロビル、ＤＨ
ＰＧと比べ、核酸に類似する構造を有するため、より、
ウィルス中に取り込まれやすく、より優れた作用が得ら
れるものである。

（アシクロビル）　　　　（ＤＨＰＧ）〔式中、Ｇはグ
アニル基を示す〕 〔実施例〕 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明は、これにより制限されるものでない。

実施例−１ 開環反応（式（■ａ″〉中、Ｂｏは保護されたグアニル
基である化合物の合成）：５１ビーカー中、Ｎ２−イソ
ブチリルグアノシン　１７．６７　ｇ　（５０ｍｍｏｌ
）を０．１ＭＮ　ａ　Ｉ　Ｏａ　　８８４■ｌに溶解さ
せ、室温下に９０分間反応させた。　ＴＬＣ（クロロホ
ルム−メタノール　５：１）で分析した所、原料は完全
に消失し、新しいスポットが生成していたので、ＩＭ　
エチレングリコール５３−１を加えて室温下に３０分間
攪拌する事により、反応を停止した。水で２１に希釈し
た後、ＮａＢＨ，１７，６７ｇ（４６７ｍｍｏｌ）を加
え、水冷下に１０分間反応させた。次にＩＭ　　ＨＣＯ
ＯＨ８８４■ｌを加え、室温下に１時間反応させ、過剰
のＮ　ａ　Ｂ　Ｈａを分解した。次に、反応液をＬＭ　
　ＮＨ，ＯＨで中和した。反応後をＴＬＣ（クロロホル
ム−メタノール　５：１）及び逆相ＨＰＬＣ（アセトニ
トリル−水　５：９５→４０　：　６０直線グラジ工ン
ト２０分）で分析した所、目的物の他に目的物から塩基
部保護基であるイソブチリル基が脱離した物が副生して
おり、その生成比は、３：１であった。　大量分取ＨＰ
ＬＣで分取する事により、目的物７．６ｇを得た。’Ｈ
−ＮＭＲ及びＦＡＢ−Ｍ、Ｓ。

により構造を確認した。

収量：　７．６ｇ　（２１，４−一０１）収率：　　　
４３％ 実施例−２ 水酸基保護反応（式（ｒＶａ）中、Ｂｏは保護されたグ
アニル基、Ｙ２は１，１，３．３−テトライソプロピル
ジシロキサンである化合物の合成〉： ２００１１三首フラスコ中、実施例−１で得た化合＃　
４．０５ｇ（１１，４厘−ｏｌ）をアルゴン雰囲気下に
、無水ピリジン５０ｍ１に溶解させた。液温を一３０℃
に冷却し、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラ
イソプロピルジシロキサン３．９５■１　（１２，５ｇ
ｍｏｌ）を加えた。−３０℃で４時間反応させた後、Ｔ
ＬＣ（１０：　１　　クロロホルム−メタノール）で分
析した所、目的物と思われる物が主生成物として得られ
ていた。　反応液をクロロホルム抽出後、シリカゲルカ
ラム（２０：ｌ　クロロホルム−メタノール）で精製し
、得られた生成物の構造をＩＨ−ＮＭＲ及びＦＡＢ−Ｍ
、Ｓ、により確認した。

収量：　３．１６　ｇ　（５，２９ａａｏｌ）収率：　
　　４６％ 実施例−３ チオカルボニルメチドキシ体（式（Ｉｔ／ａ’　）中、
Ｂ゛は保護されたグアニル基、Ｙ２は１．１，３．３−
テトライソプロピルジシロキサンであり、Ｔｈがメトキ
シチオカルボニルである化合物）の合成： ２００ｍ１三首フラスコ中、実施例−２で得た化合物４
．７５　ｇ　（７，９ａａｏｌ）及び１，１゛−チオカ
ルボニルジイミダゾール２．１３ｇ（１１，９Ｉｌｓｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下に、無水ＤＭＦ４７ａ＋１に溶
解させた。　室温下に２日間反応後ＴＬＣ（１０：　１
　　クロロホルム−メタノール）で分析した所、原料が
消失し２゛−チオカルボニルイミダゾール体が得られた
。　反応液から溶媒を留去した後、無水メタノール４７
ｍ１を加え、６０℃で２時間反応させた。　　ＴＬＣ（
１０：１　　クロロホルム−メタノール）で分析した所
２゛−チオカルボニルイミダゾール体が定量的にメチル
チオカルボネート体に変換していた。　反応液をクロロ
ホルム抽出後、シリカゲルカラム（５０：１−２０　：
　１　　クロロホルム−メタノール〉で精製した所、目
的物であるメチルチオカルボネート体の他に原料化合物
が回収された。目的物の構造を’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＡＢ
−Ｍ、Ｓ、により確認した。

収量：　　４．Ｏｇ　（６ｍｓ＋ｏｌ）収車：　　７５
％ （回収原料：０．６５ｇ、回収車　１４％〉実施例−４ デオキシ化反応（式（Ｖａ）中、Ｂ′は保護されたグア
ニル基、Ｙ、は１，１，３゜３−テトライソプロピルジ
シロキサンである化合物の合成）： 凝縮器付きの２００ｍ１三首フラスコ中、実施例３で得
たメチルチオカーボネート体２．３　ｇ　（３，４ｍｍ
＋ｏｌ）及びＡＩＢＮ５６１置ｇ（３，４ａａｏｌ）を
、アルゴン雰囲気下に無水ジオキサン　８５−１に溶解
させた。次にトリブチルチンハイドライド　４．６ｍｌ
　（１７，１ａａｏｌ　）を加え、１，５時間加熱還流
した。

ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール　１０：ｌ　）及び
逆相ＨＰＬＣで分析した所、目的物及び実＊ｆＲ−３の
原料化合物が２：１の比で生成していた。　反応液をク
ロロホルム抽出後、シリカゲルカラム（５０：　１→２
０：１　クロロホルム−メタノール）でＮ製した。

目的化合物の構造を’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＡＢ−Ｍ、Ｓ、
により確認した。実施例−３の原料化合物は、回収後、
再使用できる。

収量：　１．１３　ｇ　（１，９４ａａｏｌ）収車：　
　　５７％ （回収原料：３２５ｍｇ、回収率　１６％）実施例−５ 水酸基保護基の除去（式（Ｖｒａ’）中、Ｂ゛が保護さ
れたグアニル基である化合物の合成〉： ２００ｍ１フラスコ中、実施例−４で得た化合物２．３
　ｇ　（３、９７ａａｏｌ）をＬＭ　　ＴＢＡＦ／ＴＨ
Ｆ　　５２＋１に溶解させ、室温下に１０分間反応させ
た。ＴＬＣ（５：　１　　クロロホルム−メタノール）
で分析した所、原料は完全に消失し、目的物のみが生成
していた。

反応液を濃縮後、シリカゲルカラム（１０：１　クロロ
ホルム−メタノール）でＮ製したがオイル状であったの
で、大量分取ＨＰＬＣでさらに精製した。’Ｈ−ＮＭＲ
及びＦＡＢ−Ｍ、Ｓ、により目的物の構造をｌｉ！認し
た。

収量：　０．７４ｇ　（２，２ａａｏｌ）収率：　　６
３％ 実施例−６ ２°、３”−セコ−２゛−デオキシグアノシン（式（Ｉ
ａ）中、Ｂがグアニル基である化合物〉の合成： ２００ｍ１フラスコ中、実施例−５で得た化合物７００
ｗｕｔ　（２，０６ｓｓｏｌ）をＮＨ３／ＰＦ混合溶媒
（１：１）７０ｍｌに溶解させ、室温下に３日間反応さ
せた。　ＴＬＣ（５：　１クロロホルム−メタノール）
及び逆相ＨＰＬＣで分析した所、原料は消失し、はぼ目
的物のみが生成していた。反応液から溶媒を留去し、大
量分取ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲ及びＦＡ
Ｂ−Ｍ、Ｓ、により目的物である、２°、３゛−セコ−
２”−デオキシグアノシンの構造を確認した。

収量：　５３７　Ｍ　（２，０＋ｍｏｌ）収車：　　９
７％ 以下に２゛、３°−セコ−２゛−デオキシグアノシンの
物理化学データを示す。

（ａ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ　；５００　ＭＨｚ）
δ １．７３　（ｄ、３ＨＳＪ＝６．１Ｈｚ。

メチル〉 ３．３９（ｍ、２Ｈ，メチレン） ３．５２（ｍ、ＩＨ１４’−Ｈ） ３．６２　（ｄｄ、ＩＨＳＪ＝５．６Ｈｚ。

１１．８Ｈｚ、メチレン） ３．７４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．３Ｈ２，１１，８Ｈｚ
、メチレン） ６．０１（ｇ、ＬＨ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、１’−Ｈ） ７．９５　（ｓ、ＬＨ１８−Ｈ） （ｂ）’３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　；１２５．７ＭＨ
ｚ） δ ２２．２０　　（２’−ＣＨ５） ６２．３４（メチレン） ６２゜７０（メチレン） ８０．５０ ８１．４０ １１７．５０（５位） １３７．２４（８位） １　５　２．８　５ １　５　５．４７ １５９．４０ （ｃ）　　　ＦＡＢ−Ｍ、Ｓ。

ｍＨｚ＝２７０　　（Ｍ＋１）＋ 実施例−７ 水酸基の保護（塩基及び５゛位水酸基の保護されたグア
ノシンの合成）＝ ５００ｉ１三首フラスコ中、Ｎ２−イソブチリルグアノ
シン　１７．６６ｇ（５０■−ｏｌ）及びイミダゾール
１３．６２　ｇ　（２００ｓｓｏｌ）を、アルゴン雰囲
気下に無水ＤＭＦ　　１４０■ｌに溶解させた。　ｔ−
ブチルジフェニルシリルクロライド３９■１　（１５０
ｓｓｏｌ）を加え、室温下に３日間反応させた後、ＴＬ
Ｃ（１０：　１　　クロロホルム−メタノール）で分析
した所、原料は消失し、目的物と思われる物が主生成物
であったので、反応剤をクロロホルム抽出し、シリカゲ
ルカラム（２０：１　クロロホルム−メタノール）で精
製した。

’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＡＢ−Ｍ、Ｓ、により目的物の構造
を確認した。

収量：　　１４．Ｏｇ　（２３，７ｇｗｏｌ）収率：　
　　　４７．３％ 実施例−８ 開環反応（式（ｍｂ）中、Ｂｏが保護されたグアノシン
、Ｙｌがターシャルブチルジフェニルシリル基である化
合物の合成）３１ビーカー中、実施例７で得た化合物８
．８　８　　ｇ　　（１５ｓｎＯ１）　　、　Ｎａ　　
ＩＯ４５，６９ｇ（２６，６ｗ■ｏｌ）及び１８−クラ
ウン−６７，０２ｇ　（２６，６ｍｓ＋ｏｌ）を９０％
メタノール１１に溶解させ、室温下に２時間反応させた
。　ＴＬＣ（１０：　１　　クロロホルム−メタノール
）で分析した所、原料は完全に消失し、原料の上に新し
いスポットが生成していたので、ＬＭ　　エチレングリ
コール１５．８■ｌを加え、室温下に３０分間攪拌して
反応を停止した。　引き続きＮ　ａ　Ｂ　Ｈａ５、１　
ｇ　（１３５ｇｍ＋ｏｌ）を加え、水冷下に５分間反応
させた。　次にＬＭ　　ＨＣＯＯＨ２５５ｍｌを加え、
水冷下に１時間反応させる事により過剰のＮ　ａ　Ｂ　
Ｈａを分解した。　次に反応液をＩＭ　　ＮＨ，ＯＨで
中和した。

反応液を、ＴＬＣ（１０：　１　　クロロホルム−メタ
ノール）及び逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水　５：
９５→１００：Ｏ直線グラジェント２０分〉で分析した
所、目的物が主生成物であった。　大量分取ＨＰＬＣで
分取する事により目的物６．２ｇを得た。ＩＨ−ＮＭＲ
及びＦＡＢ−Ｍ、Ｓ、により目的物の構造を確認した。

収量：　　６．２　ｇ　（１０，４４ｍｓ＋ｏｌ）収率
：　　　７０％ 実施例−９ ２°位水酸基の保護（式（ｔｖｂ）中、Ｂ′が保護され
たグアノシン、Ｙ、がターシャルブチルジフェニルシリ
ル基である化合物の合成）： 側管付５０ｍ１フラスコ中、実施例−８で得た化合物　
５９４１１ｇ（１＋＋＊ｏｌ）及びイミダゾール２７２
　ｕ　（４ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下に無水ＤＭＦＩ
Ｏ＋１に溶解させた。　次にｔ−ブチルジフェニルシリ
ルクロライド３１２　ｕ　１　（１，２ｍｍｏｌ）を加
え、室温下に２日間反応させた。　ＴＬＣ（１０：　１
　　クロロホルム−メタノール）で分析した所、複数の
スポットが得られた。　反応液をクロロホルム抽出後シ
リカゲルカラム（３０：　１クロロホルム−メタノール
）でＭ！！する事により目的物１２８ＩＩｇを得た。　
’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＡＳ−Ｍ、Ｓ、により目的化合物の
構造を確認した。

収量：　　１２８ｍｇ（０，１５４ｍｍｏｌ）数＊：　
　　　１５％ 実施例−１０ メチルチオカルボネート体く式（■ｂ’　）中、Ｂ′が
保護されたグアノシン、Ｙ、がターシャルブチルジフェ
ニルシリル基、Ｔｈがメトキシチオカルボニル基である
化合物）の合成： 側管付２０ｓｌフラスコ中、実施例−１０で得た化合物
　１２８ＩＩｇ（０，１５４園１０１）及び１．１°−
チオカルボニルジイミダゾール４１　ｍｇ　（０，２３
１ｇａｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下に無水ＤＭＦ　　１■ｌ
に溶解させ、室温下に２日間反応させた。　ＴＬＣ（２
０：　１　　クロロホルム−メタノール）で分析した所
、原料は消失し、３゛−チオカルボニルイミダゾール体
が得られた。　次に、反応溶媒を留去後熱水メタノール
　１■ｌを加え、６０℃で２時間反応させた。　ＴＬＣ
（２０：　１　　クロロホルム−メタノール）で分析し
た所、３°−チオカルボニルイミダゾール体が定量的に
メチルチオカルボネート体に変換していた。

反応液をクロロホルムで抽出後、シリカゲルカラム（１
０：　１　　クロロホルム−メタノール）でｍａする事
により目的物であるチオカルボキシメトキシ体　８７１
ｇを得た。　ｔＨ−ＮＭＲ及びＦＤ−Ｍ、Ｓ、により構
造を確認した。

収量：　　８　’７＋ｇ　（０，０９６ｍｍｏｌ）収率
：　　６２％ 実施例−１１ デオキシ化反応（式（Ｖｂ）中、Ｂ′が保護されたグア
ノシン、Ｙ、がターシャルブチルジフェニルシリル基で
ある化合物）の合成： 凝縮器付きの２０ｓ＋１フラスコ中、実施例−１０で得
た化合！！ｉＦ　８６１ｍｇ（０，０９５＋ｕ＋ｏｌ）
及びＡＩ　ＢＮ　　１６ｍｇ（０，０９５ｍｍｏｌ）を
、Ａｒ雰囲気下に無水ジオキサン３■ｌに溶解させた。

　次にトリブチルチンハイドライドに１２８　ｐ　１　
（０，４８ｍｇｏｌ）を加えた？麦、２時間加熱還流さ
せた。ＴＬＣ（２０：　１クロロホルム−メタノール〉
で分析した所、原料は消失し、複数のスポットが現れた
。

反応液をクロロホルム抽出後、シリカゲルカラム（１０
０：　１　　クロロホルム−メタノール〉で精製する事
により目的物３３１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＤ−Ｍ、Ｓ、により構造を確認した
。

収量：　　３３Ｍ（０，０４ｍｍｏｌ）収車：　　４３
％ 実施例−１２ 水酸基保護基の除去： ２０＋ｇｌフラスコ中、実施例−１１で得た化合物３０
　ｍ　（０，０３７ｍｍｏｌ）を　ＩＭＴＢＡＦ／ＴＨ
Ｆ　　３■ｌに溶解させ、室温下に１０分間反応させた
。ＴＬＣ（２０：　１クロロホルム−メタノール）で分
析した所、原料は完全に消失し、新しいスポットが現れ
た。　反応液を濃縮後、大量分取ＨＰＬＣで精製し、目
的物８．８１１ｇを得た。　　’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＡＢ
−Ｍ、Ｓ、により構造を確認した。

収量：　６．８ｇ　（０，０２ｗａ＋ｏｌ）収率：　　
　５０％ 実施例−１３ ２°、３゛−セコ−３′−デオキシグアノシン（式（Ｉ
ｂ’）中、Ｂがグアニル基である化合物）の合成： １０ｍ１フラスコ中、実施例１２で得た化合物６．７Ｍ
　（０，０１９７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ。

／Ｐｙ混合溶媒（１二１）１■ｌに溶解させ、室温下に
３日間反応させた。　ＴＬＣ（５：ｌ　クロロホルム−
メタノール〉で分析した所、原料は消失し、新しいスポ
ットが現れた。

反応液から溶媒を留去後、大量分取ＨＰＬＣにより精製
し、目的物である２′、３″−セコ−３”−デオキシグ
アノシン４．４１Ｋｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＡＢ−Ｍ、Ｓ、により構造を確認し
た。

収量：　　４．４ｍ　（０，０１６ｍｍｏｌ）収率：　
　　８３％ 以下に２′、３°−セコ−３°−デオキシグアノシンの
物理化学データを示す。

（ａ　）　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ　；９０ＭＨｚ
） δ　１，２１　（ｄ、３Ｈ％Ｊ＝６．４Ｈｚ。

ＣＨ，） ３．３５〜３．６５　（ｍ、３Ｈ１４゜Ｈ，５’−Ｈ） ３．９０　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２°−メチレ
ン） ５．７５　（ｔ、ＩＨＳＪ＝５．５Ｈｚ。

１°−Ｈ） ７．９２（ｓ、ＩＨ，８−Ｈ） （ｂ）　　　ＦＡＢ−Ｍ、Ｓ。

ｍ／ｚ＝２７０　　（Ｍ＋１）” 実施例−１４ ビス（メチルチオカルボネート〉体（式（ＩＶｃ）中、
Ｂｏが保護されたグアノシン、Ｙ、がターシャルブチル
ジフェニルシリル基、丁りがメトキシチオカルボニル基
である化合物）の合成： 側管付１００■１フラスコ中、実施例−８で得られた化
合物２．９７　ｇ　（５ｗ＋ｍｏｌ）及び１．１°−チ
オカルボニルジイミダゾール４．４６　ｇ　（２５ｍｍ
ｏｌ）をＡｒ雰囲気下に、無水ＤＭＦ１７ｍｌに溶解さ
せ、６０℃で２日間反応させた。　次に反応液から溶媒
を留去した後、無水メタノール５０ｍ１を加え、６０℃
で２．５時間反応させた。　ＴＬＣ（１０：　１　　ク
ロロホルム−メタノール）で分析した所、原料は消失し
、複数の新しいスポットが現れた。　反応液をクロロホ
ルム抽出（産シリカゲルカラム（Ｚｏｏ　：　１　　ク
ロロホルム−メタノール）で精製した所、目的物が１．
３７ｇ得られた。　’Ｈ−ＮＭＲ及びＦＤ−Ｍ、Ｓ、に
より構造を確認した。

収量：　１．３７　ｇ　（１，８５ｍｍｏｌ）収率：　
　　３７％ 実施例−１７ デオキシ化反応（式（Ｖｃ）中、Ｂ゛ が保護されたグアノシン、Ｙ、がターシャルブチルジフ
ェニルシリル基である化合物の合成）： 凝縮器付きの２００ｍ１三首フラスコ中、実施例−１６
で得られた化合物　１．９８ｇ（２，６７ｓａ＋ｏｌ）
及びＡＩＢＮ　８７７ｑ（５，３４ｍ１ｏｌ）を、Ａｒ
雰囲気下に無水ジオキサン６０ｍ１に溶解させた。　次
にトリブチルチンハイドライド　７．１８ｍ１（２６，
７００１）を加え、１時間加熱還流した。ＴＬＣ（１０
：　１　　クロロホルム−メタノール）で分析した所、
原料は消失し、新しい複数のスポットが現れた。　反応
液をクロロホルムで抽出後、シリカゲルカラム（５０：
　１　　クロロホルム−メタノール）で精製する事によ
り、オイル状の目的物１．０４ｇを得た。　　’Ｈ−Ｎ
ＭＲにより構造を確認した。

粗収量：１．０４ｇ 実施例−１８ 水酸基保護基の脱ＪＩｌ＝ １００ｍｌフラスコ中、オイル状の実施例−１７で得た
化合物　１．０４ｇ　（１，８５０謹ｏ１）をＩＭ　　
ＴＢＡＦ／ＴＨＦ　　２０ｍ１に溶解させ、室温下に２
０分間反応させた。　ＴＬＣ（５：１　クロロホルム−
メタノール）で分析した所、原料は完全に消失し、目的
物が主生成物であった。　反応液を濃縮後、大量分取Ｈ
ＰＬＣによりＭＷｌし、オイル状の目的物４５　！５−
Ｄを得た。　　ＩＨ−ＮＭＲにより構造を確認した。

粗収量：４５５Ｉｌ１ｇ 実施例−１９ ２°、３°−セコ−２′、３”−ジデオキシグアノシン
（式（Ｉｃ’）中、Ｂがグアニル基である化合物）の合
成： ２００■１フラスコ中、実施例−１８で得たオイル状の
化合物４５５ＩＩｇを、Ｎ　Ｈｓ　／　Ｐ　ｙ混合溶媒
（１：１）４０ｍｌに溶解させ、室温下に３日間反応さ
せた。　ＴＬＣ（５：　１クロロホルム−メタノール）
で分析した所、原料は消失し、はぼ目的物のみが生成し
ていた。　反応液から溶媒を留去後、大量分取ＨＰＬＣ
で精製する事により目的物３６＋ａｇを得た。　’Ｈ−
ＮＭＲ及びＦＡＢ−Ｍ、Ｓ、により構造を確認した。

収量：　３６ｍｇ（０，１４３ｓｎｏｌ）（ビス（メチ
ルチオカルボネート）体 からの収車５．０％） 以下に２′、３”−セコ−２１，３°−ジデオキシグア
ノシンの物理化学データを示す。

（ａ）　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ　；　　５００Ｍ
Ｈｚ　） δ　１．１８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３’−Ｃ
Ｈ３Ｉ） １．６８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ。

２’−ＣＨ，） ３．３２〜３．３８　（ｍ、２Ｈ，メチレン）３．４４
〜３．５１　　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，４’−Ｉ（）５．８９
　　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝６．０Ｈｚ。

１’−Ｉ（） ７．９４　　（Ｓ、ＩＨ，８−Ｈ） （ｂ）　　　”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　　。

１２５．７ＭＨｚ） δ　　１５．９７　　（３’−ＣＨｓ＞２２．６０　　
（２’−ＣＨｌ） ６６．７０　（５’−メチレン） ７５．３６　　（４’） ７９．５３（１”〉 １１７．４０（５） １３７．２３　　（８） １５２゜９２ １　５　５．４９ １５９．４０ （Ｃ）　　　ＦＡＢ−Ｍ、Ｓ。

ｍ／ｚ＝２５４　　（Ｍ＋１）” 実施例−２０ シチジンの塩基保護反応： シチジン（２４，３ｇ、０．１■ｏｌ）と無水安息香酸
（３３，９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を乾燥後、これにアル
ゴン雰囲気下で無水ピリジン７００ｍ１と無水Ｄ　Ｍ　
Ｆ　３００　ｍ　ｌとを加え、室温で一昼夜撹拌した。

次に反応液に水を加え、３０分撹拌後減圧下で溶媒を留
去し、結晶を析出させた。析出した結晶をエーテルで洗
った後、減圧乾燥した。

収量：　　２８．９５ｇ 収率：　　８３．４％ 実施例−２１ 水酸基保護反応（式（■”）中、Ｂ”が保護されたシト
シル基で、Ｙ、がｔ−ブチルジメチルシリル基である化
合物の合成）： 実施例２０で得られた化合物（２８，６ｇ。

８２．３ａ＋ａ＋ｏｌ）とイミダゾール（１３，７ｇｔ
９０．６＋ｗｏｌ）とを乾燥した後、アルゴン雰囲気下
でこれにｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１，２
ｇ、１６４．６■■ｏｌ）と無水ＤＭＦ４００ｍｌとを
加え、室温で一昼夜撹拌した。次に反応液に水を加えク
ロロホルム抽出し、無水硫酸ナトリウム乾燥後減圧下で
溶媒を留去し、得られる残漬をクロロホルム−メタノー
ルで再結晶した。

収量：　　２９．３ｇ 収率：　　７６．２％ 実施例−２２ 開環反応（式（Ｉ［［ｂ）中、Ｂｏが保護されたシトシ
ル基、Ｙ、がｔ−ブチルジメチルシリル基である化合物
の合成）： 実施例２１で得られた化合物（２９，７ｇ。

６４ｇ＊ｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（２４，４ｇ
、　　１１４％ｍｏｌ）を９０％メタノール５１に溶か
し、室温で３．５時間撹拌した。次に反応液にＩＭ−エ
チレングリコール６４ｍ１を加え、室温で３０分撹拌し
、過剰のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを分解した後、Ｏ’
Ｃで水素化ホウ素ナトリウム （２２，０ｇ、０．５８＋ｏｌ）を加えた。５分間撹拌
後、さらに１Ｍ−ギＭ１．１　１（１，１■ｏｌ）を加
え、０℃で３０分撹拌し、過剰の水素化ホウ素ナトリウ
ムを分解した。

次に反応液を１Ｍアンモニア水で中性とし、析出してい
る塩を濾取し、その濾液を減圧下で溶媒留去し残漬を得
た。この残漬に水を加えた後クロロホルム抽出し、無水
硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下で溶媒を留去した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール　Ｉ１０→４０／１→２０／１）でＮ製した。

収量：　　１６．３ｇ 収率：　　５４．６％ 実施例−２３ ハロゲン化反応（式（■Ｃ）中、Ｂｏが保護されたシト
シル基、Ｙ、がｔ−ブチルジメチルシリル基、ＸＩ及び
Ｘ２がヨウ素である化合物の合成）： 実施例２２で得られた化合物（４６０ｍｇ。

１　ｍｅａｌ　）とメチルトリフエノキシホスホニウム
アイオダイド（１，８ｇ、４■■ｏｌ）を遮光した容器
を用いて乾燥後、アルゴン雰囲気下でこれを無水へキサ
メチルホスホラミド　１０ｍ１に溶かし、室温で１時間
撹拌した。次に反応液を水に加えエーテル抽出し、５％
チオ硫酸ナトリウム洗浄し、無水硫酸ナトリ、ウムで乾
燥した。この後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム　
１／４）で精製した。

収量：　４５０ｍｇ 収率：　　６５．９％ 実施例−２４ 還元反応並びに水酸基および塩基保護基の脱離反応（式
（Ｉｃ）中、Ｂｏがシトシル基である化合物の合成）： （１）実施例２３で得られた化合物（４５０ｍｇ、　０
．６６ｓｖｏｌ）とａａ’−アゾビスイソブチロニトリ
ル（ＡＩＢＮ）（４５ｍｇ。

０．２７　ａ＋ｗｏｌ）を乾燥後、アルゴン雰囲気下で
これにトリブチルチンハイドレート３．５ｍｌ　（１３
ｍ１Ｉｏｌ）と無水ベンゼン１００ｍ１とを加え、室温
で１．５時間撹拌した。

次に減圧下で溶媒を留去し、その得られた残漬にヘキサ
ンを加え、アセトニトリル抽出した。さらに溶媒を減圧
下で留去して残漬を得、この残漬にＩＭ−テトラブチル
アンモニウムフロライド１０ｍ１を加え、室温で３０分
撹拌した。更に減圧下で溶媒を留去し、それをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ベンゼン　
２０／１→１１０）で精製した。

収量：　　２１０ｍｇ （２）上の（１）で得られた化合物（２１０ｍｇ。

０．６６ｍａ＋ｏｌ）にアンモニア／ピリジン（１／１
）溶液５０ｍ１を加え、４°Ｃで一昼夜撹拌した後、室
温で一日撹拌した。次に減圧下で溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール１０／１→８／１〉で精製した後、高速液体
クロマトグラフィーにより再Ｍ製し、それをクロロホル
ムで再結晶した。

収量：　　７４．５ｒｎｇ 収＄：　　５３．１％（実施例２３から）ｍｐ：　　１
８５．０〜１８６．０℃ 以下に２′、３”−セコ−２’、３’−ジデオキシシチ
ジンの物理化学データを示す。

’ＨＮＭＲ（ＣＤａＯＤ　；　　５００　　ＭＨｚ）δ １．１５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．ＯＨｚ、メチル）１．
４１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、メチル〉３．３８
　（ｍ、２Ｈ，メチレン） ３．４５　　（ｍ、ＩＨ，４′−Ｈ） ５．９０　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、５−Ｈ）６
．０２　　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１’Ｈ） ７．７７　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、６−Ｈ）Ｆ
ＡＢ−Ｍ、Ｓ。

ｍ／ｚ＝２１４　（Ｍ十Ｈ）’ 実施例−２５ ２′位又は３′位水酸基のハロゲン化反応（式（■ａ）
又は式（■ｂ）中、Ｂ′が保護されたシトシル基、Ｙ、
がｔ−ブチルジメチルシリル基、ＸｌまたはＸ２がヨウ
素である化合物の合成）： 実施例２２で得られた化合物（１，７ｇ。

３．６７ｍｍｏｌ）とメチルトリフエノキシホスホニウ
ムアイオダイド（２，６ｇ、５．７５ａｖｏｌ　）とを
遮光した容器を用いて乾燥後、アルゴン雰囲気下でこれ
を無水へキサメチルホスホラミド７５ｍ１に溶かし、室
温で１時間撹拌した。次に反応液に水を加えエーテル抽
出し、５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム：
４／１→２／１）で精製した。

収量：　　２１７ｍｇ　　式（■ａ）の化合物数ｉｉ：
３２１ｍｇ　　式（■ｂ）の化合物実施例−２６ 還元反応並びに水酸基および塩基保護基の脱離反応（式
（■ａ）中、Ｂがシトシル基である化合物の合成： （１）実施例２５で得られた化合物のうち式％式％ Ｏ，ＯＳ■■ｏｌ）とを乾燥した後、アルゴン雰囲気下
でこれにトリブチルチンハイトレー１１、Ｏｍｌ　（３
，７ｍｍｏｌ）と無水ベンゼン５０ｍ１とを加え、室温
で１．５時間撹拌した。

次に溶媒を減圧下で留去し、その得られた残漬にヘキサ
ンを加えた後アセトニトリル抽出し、さらに溶媒を減圧
下で留去し残漬を得た。

この残漬にＩＭ−テトラブチルアンモニウムフロライド
１０ｍ１を加え、室温で３０分撹拌した後、減圧下で溶
媒を留去し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／メタノール　２０／１）で精製した。

収量：　　１１６ｍｇ （２）上の（１）で得られた化合物（１１６ｍｇ。

０．３５ｍｍｏｌ）にアンモニア／ピリジン（１／１）
溶液５０ｍ１を加え、４°Ｃで一昼夜撹拌した後、室温
で１日撹拌した。次に減圧下で溶媒を留去し、残渣を高
速液体クロマトグラフィーにより再＄１＊Ｌ、それをク
ロロホルム−メタノール−ヘキサンで再結晶した。

収量：　　４４．Ｏｍｇ 収率：　　５１．９％（実施例２５で得られた式（■ａ
）の化合物から） ｍｐ：　　１６９〜１７０℃ 以下に２　’、　３　’−セコー２′−デオキシシチジ
ンの物理化学データを示す。

Ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ０３０Ｄ　；　　５００　ＭＨｚ）
δ　１．４０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、メチル） ３．４２　（ｍ、ＬＨ，４’−Ｈ） ３゜４９　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．１，１１．８Ｈｚ、
メチレン） ３．５２　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．９，１　１．８Ｈ
ｚ、メチレン〉 ３．６０　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．９，１１．９Ｈｚ、
メチレン） ３．６９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．７，１１．９Ｈｚ、
メチレン） ５．９３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、５−旧 ６．１４　（Ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１’Ｈ） ７．７８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、６−Ｈ〉 ＦＡＢ−Ｍ、Ｓ。

ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）會 実施例２７ 還元反応並びに水酸基および塩基保護基の脱離反応（式
（Ｉｂ）中、Ｂがシトシル基である化合物の合成： （１）実施例２５で得られた化合物のうち式％式％ Ｑ、１２ｍ５ｏｌ）を乾燥後、アルゴン雰囲気下でこれ
にトリブチルチンハイドレート１．５ｍ　ｌ　（５，６
ｍｍｏｌ）と無水ベンゼン５０ｍ１とを加え、室温で１
．５時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を留去しその得ら
れた残漬にヘキサンを加えた後アセトニトリル抽出し、
さらに溶媒を減圧下で留去し残漬を得た。この残漬に１
Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロライド１０ｍ１を加
え、室温で３０分撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、
それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／メタノール２０／１）で精製した。

収ｉ１：２４９ｍｇ （２）上の（１）で得られた化合物（２４９ｍｇ。

０．７５ａｖｏｌ）にアンモニア／ピリジン（１／１）
溶液５０ｍ１を加え、４°Ｃで一昼夜撹拌した後、室温
で１日撹拌した０次に減圧下で溶媒を留去し残漬を高速
液体クロマトグラフィーにより再精製し、それをクロロ
ホルム−メタノール−ヘキサンで再結晶した。

収量：　　６３．Ｏｍｇ 収率：　　４９．１％（実施例２５の式（■ｂ）の化合
物から） ｍｐ：　　１８３．８〜１８４．８℃ 以下に２′、３″−セコ−３°−デオキシシチジンの物
理化学データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ５ＯＤ　；　　５００　　ＭＨｚ）
６１．１８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ２，メチル） ３．４８　（ｄ、２Ｈ，５’−Ｈ） ３．５８　（ｍ、ＩＨ，４’−Ｈ） ３．６６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、メチレン） ５．９１　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１゜−Ｈ） ５．９５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、５’−Ｈ） ７．８１　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、６’−Ｈ） ＦＡＢ−Ｍ、Ｓ。

ｍ／ｚ　＝　２３０　　（Ｍ＋Ｈ）　＋実施例−２８ 水酸基保護反応（式（Ｈ”　）中、Ｂ′がチミジル基、
Ｙ、がｔ−ブチルジフェニルシリル基である化合物の合
成〉： リボチミジン（６７，６ｇ）とイミダゾール（３５，６
ｇ、０．５２ｍｏｌ）を乾燥した後、アルゴン雰囲気下
で、これにｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１３６
ｍ１　（０，５２ｍｏｌ　）と無水ＤＭＦ３００ｍｌと
を加え、室温で一昼夜撹拌した。次に反応液に水を加え
、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧下で溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール：１１０→１
００／１→５０／１→２５／１）で精製した。

収量：　　１４．０ｇ 実施例−２９ 開環反応（式（ＩＩＩｂ）中、Ｂ′がチミジル基、Ｙ＋
がｔ−ブチルジフェニルシリル基である化合物の合成）
： 実施例２８で得られた化合物（１３，２ｇｅ２６゜６鳳
■ｏｌ）とメタ遇ヨウ素酸ナトリウム（１０，２ｇ、　
　４７．８ｍｍｏｌ）とを９０％メタノール１０１００
Ｏに溶かし、室温で３．５時間撹拌した。次にこの反応
液にＩＭ−エチレングリコール２６．６ｍｌを加え、室
温で３０分撹拌し、過剰のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを
分解した後、Ｏ’Ｃで水素化ホウ素ナトリウム（９，０
ｇ、　２３９．２＋ｕ＋ｏｌ）を加えた。７分間撹拌後
、更に１Ｍ−ギＭ４５２ｍｌ　（４５２ｓ＋５ｉｏｌ）
を加え、０℃で３０分撹拌し過剰の水素化ホウ素ナトリ
ウムを分解した。次に反応液を１Ｍアンモニア水で中性
とし、析出している塩を濾取し、その濾液を減圧下で溶
媒留去して残漬を得た。この残渣をクロロホルム抽出し
、無水硫酸ナトリウム乾ｊＩＡ後、減圧下で溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール：１１０→１００／１→　５゜／１→２
０／１）で精製後、高速液体クロマトグラフィーにより
再精製した。

収量：　　８．６ｇ 収＊：　　６４．９％ 実施例−３０ ハロゲン化反応（式（■Ｃ）中、Ｂ′がチミジル基、Ｙ
、がｔ−ブチルジフェニルシリル基、Ｘ＋及びＸ２がヨ
ウ素である化合物の合成）： 実ｙｉｉ例２９で得られた化合物（２，０ｇ、４ｍｅａ
ｌ　）とメチルトリフエノキシホスホニウムアイオダイ
ド（７，２ｇ、　１６ｍｍｏｌ）を遮光した容器を用い
て乾燥後、アルゴン雰囲気下でこれを無水へキサメチル
ホスホラミド　５０ｍ１に溶かし、室温で１時間撹拌し
た。次に反応液を水に加え、エーテル抽出し、５％チオ
硫酸ナトリウム洗浄した後無水硫酸ナトυウムで乾燥し
た。乾ｔｌｋ葎、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：ｌ／
４→１／３〉で精製した。

収量：　　２．６４ｇ 収率：９１．９％ 実施例−３１ 還元反応および水酸基保護基の脱離反応（式（Ｉｃ）中
、Ｂがチミジル基である化合物の合成）： 実施例３０で得られた化合物（１，４４ｇ。

２　、０　ｍｅａｌ　）とαα°−アゾビスイソブチロ
ニトリル（ＡＩＢＮ）（１６４ｍｇ、１．Ｏｗｇｏｌ）
とを乾燥した壕、アルゴン雰囲気下でこれにトリブチル
チンハイドレート（５，４ｍｌ。

２０ｍｍｏｌ）と無水ベンゼン１５０ｍ１とを加え、室
温で２時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を留去し、その
得られた残渣にヘキサンを加えた後、アセトニトリル抽
出し、さらに溶媒を減圧下で留去し残漬を得たこの残渣
に１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフロライド２０ｍ１
を加え室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し
、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝１１０→１００／１→５０／１）
で精製後、高速液体クロマトグラフィーにより再１１製
し、これをエーテルで再結晶して２”３“−セコ−２’
、　３　’−ジデオキシチミジンを得た。

収量：　　３００ｍｇ 収率：　　６５．７％ 以下に２°、３′−セコ−２’、３’−ジデオキシチミ
ジンの物理化学データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ５ＯＤ　；　５００　ＭＨＺ　）δ １．１４　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ２，メチル） １．４４　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ２，メチル） １．８９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、メチル） ３．４１　（ｍ、２Ｈ，メチレン） ３．５９　（ｍ、ＩＨ，４’−Ｈ） ５．９７　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１’Ｈ） ７．６０　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、６−ＦＤ−Ｍ
、Ｓ。

ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋） 実施例−３２ ２°位又は３”位のハロゲン化反応（式（■ａ）又は式
（■ｂ〉中、Ｂｏがチミジル基、Ｙ、がｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基、ＸＩ又はＸ２がヨウ素である化合物の
合成）： 実１Ｎ例２９で得られた化合物（４，２ｇ。

８．４■■ｏｌ）とメチルトリフエノキシホスホニウム
アイオダイド（５，１ｇ、　１１．３＋ｗｏｌ）を遮光
した容器を用いて乾燥後、アルゴン雰囲気下でこれを無
水へキサメチルホスホラミド１００ｍ１に溶かし、室温
で一昼夜撹拌した。次に反応液を水に加え、エーテル抽
出し、５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄、さらに無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサン：１／２→１／１→２／１）で精製した。

収量：　　２．６０ｇ（式（■ａ）の化合物）収量：　
　１．２０ｇ（式（■ｂ）の化合物）実ｍＭ−３３ 還元反応および保護基の脱離反応Ｃ式 （Ｉａ）中、Ｂがチミジル基である化合物（２’、３’
−セコ−２°−デオキシチミジン〉の合成］： 実施例３２で得られた化合物のうち式 ％式％ を乾燥した後、アルゴン雰囲気下でこれにトリブチルチ
ンハイドレート（５，４ｍｌ。

２０ｗｍｏｌ）と無水ベンゼン１００ｍ１とを加え、室
温で２時間撹拌した。次に減圧下で溶媒を留去し、その
得られた残漬にヘキサンを加えた後、アセトニトリルで
抽出し、次に溶媒を減圧下で留去し残漬を得た。この残
漬にＩＭ−テトラブチルアンモニウムフロライド２０ｍ
１を加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留
去し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール：５０／１→２０／１→１００
／７）で精製した徨、高速液体り台マドグラフィーによ
り再Ｎｌｌて２°、３′−セコ−２°−デオキシチミジ
ンを得た。

収量：　　３９５ｍｇ 収＄：　　８０．８％ 以下に２’、３”−セコ−２°−デオキシチミジンの物
理化学データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０　Ｄ　；　　５００　　ＭＨｚ
）δ １．４７　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、メチル） １．９０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、メチル〉 ３．４６　（ｔｆｉ、ＬＨ，４”−Ｈ）３．５３　（ｍ
、２Ｈ，メチレン） ３．６０　（ｄ　ｄ、　Ｌ　Ｈ，Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ
。

１１．９Ｈｚ、メチレン） ３．６９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ。

１１．９Ｈｚ、メチレン） ６．０８　（ｑ、ＬＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１’旧 ７．５９　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、６−Ｈ） ＦＤ−Ｍ、Ｓ。

ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ◆） 実施例−３４ 還元反応および保護基の脱離反応［式 （Ｉｂ）中、Ｂがチミジル基である化合物（２′、３′
−セコ−３°−デオキシチミジン）の合成］： 実施例３２で得られた化合物のうち式 ％式％ ｍｍｏｌ）を乾燥した後、アルゴン雰囲気下でこれにト
リブチルチンハイドレート（２，７ｍ　１．１０　ｍｅ
ａｌ）と無水ベンゼン５０ｍ１とを加え、室温で２時間
撹拌した。次に減圧下で溶媒を留去し、その得られた残
漬にヘキサンを加えた後、アセトニトリル抽出し、次に
溶媒を減圧下で留去し残漬を得た。この残漬にＩＭ−テ
トラブチルアンモニウムフロライド　１０ｍ１を加え、
室温で１時間撹拌した徨、減圧下で溶媒を留去し、それ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール：５０／１→　２０／１→１００／７　）
で￥１１製した後、高速液体クロマトグラフィーにより
再精製し、これをエーテル−メタノールで再結晶し、２
”、３′−セコ−３′−デオキシチミジンを得た。

収量：　　１３５ｍｇ 収率：　　５５．３％ 以下に２’、３’−セコ−３”−デオキシチミジンの物
理化学データを示す。

’Ｈ−Ｎ　ＭＲ（ＣＤ３０　Ｄ　；　５００　ＭＨｚ）
δ １．１８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、メチル） １．８９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、メチル） ３．４５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、メチレン） ３．５８　（ｍ、ＬＨ，４’−Ｈ） ３．６５　（ｄｄ、ＩＩ（、Ｊ＝５．６Ｈｚ。

１１．９Ｈｚ、メチレン） ３．７１　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ。

１１．９Ｈｚ、メチレン） ５．８４　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１”Ｈ） ７．５６　　（ｑ、１．Ｈ，Ｊ＝　１．２Ｈｚ、６−Ｈ
） ＦＤ−Ｍ、Ｓ。

ｍ／ｚ　＝２２４　　（Ｍ’） 実施例−３５ アヒルＢ型肝炎ウィルス（ＤＨＢＶ） の増殖に対する抑制効果ニ アヒルＢ型肝炎つィルス感染アヒル血清を生理食塩水で
１０倍希釈し、この希釈液１００μｌを生後Ｏ日のアヒ
ルに単回静脈内投与し、これを２群（１群６羽）にわけ
た。

このうちの１群に上記実施例−６で得た２”３′−セコ
−２°−デオキシグアノシンを用時に生理食塩水に溶解
し、アヒルＢ型肝炎つィルス感染アヒル血清の投与口よ
り１日１回、９日間にわたって静脈内投与した。アヒル
Ｂ型肝炎つィルス感染アヒル血清投与４日間より隔日で
、心臓採血し、その血中のウィルスＤＮＡｆｉを測定し
た。残る１群はコントロール群とし、生理食塩水のみを
静脈内投与した。

アヒルＢ型肝炎つィルス感染アヒル血清投与？１４日目
より１０日目までの血中ウィルスＤＮＡ量の増加抑制率
を第１表に示す。

第　　１　　表 血中ウィルスＤＮＡ量の増加抑制率（％）［被験薬物投
与量（５ｍｇ／ｋｇ　）　］これらの結果から、本発明
の抗ウィルス剤のウィルス性疾患に対する治療結果が認
められた。

更に、本発明の抗ウィルス剤の有効成分である上記本発
明実施例で得た薬物を投与した際、アヒルに対するこれ
ら有効量では、何等の毒性および副作用も、認められな
かった。

増加抑制率（％） 以　　上 キシグアノシン　投与群 コントロール群 ０％

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｂはグアニル、アデニル、シトシル、チミ ル、ウラシルまたはヒポキサンチル基、 Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、 基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿５およびＲ＿６は各々水素原子、薬学的
   に許容できるカチオン、 炭素数１〜８のアルキル基、リン酸 若しくはピロリン酸を示す） または基−ＯＲ＿０ （ここでＲ＿０は水素原子を示すかＲ＿３と一緒になっ
   て基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４は水素原子または炭素数１ない し２０のアルキル基を示す）を形成 する） Ｒ＿３は水素原子、 基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿４は前記と同じ） 若しくは 基▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿５およびＲ＿６は前記と同じ）を示すで表される
   核酸誘導体。