JP3047045B2 - ヌクレオシド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ヌクレオシド誘導体およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、優れた抗HBV効果を示す下記一般式（Ｉ）
の新たなヌクレオシド誘導体およびその製造方法に関す
るものである。
前記式の中、R1は水素、ホスフェートあるいはホスホ
ネート基であり、R2は置換、あるいは非置換のピリミジ
ン、あるいはプリン塩基であり、ＺはＳ、SO、SO2、Ｏ
あるいはＣである。
一般式（Ｉ）の化合物は２個以上のキラルセンターを
有しているので、本発明では各々の光学異性体やそれら
の混合物を含めている。
背景技術 Ｂ型肝炎ウイルスは人体に急性／慢性ウイルス性の肝
炎を引き起こし、結局は肝癌まで移行される致命的なウ
イルスである。現在、そのウイルスに対するワクチンは
開発されていたが、その治療剤はほぼないという問題が
ある。いままで、Ｂ型肝炎の治療にAra−Ａやインター
フェロン等が一部使用されているが、その有効性や安全
性の面では多くの問題がある。
最近、抗Ｂ型肝炎（抗HBV）作用を有する多くのヌク
レオシド化合物が報告されている。
例えば、２′,3′−ジデオキシ−３′−チアシチジン
［Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,8495（1991）］、５−フ
ルオロ−２′,3′−ジデオキシ−３′−チアシチジン
［Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,8495（1991）］、２′,
3′−ジデオキシ−ｂ−Ｌ−５−フルオロシチジン［Bio
chem.Pharm.,47,171（1994）］、及び２′,3′−ジデオ
キシ−ｂ−Ｌ−５−シチジン［Biochem.Pharm.,47,171
（1994）］等が抗HBV効果を発揮すると報告されてい
る。
しかし、いままで報告された前記化合物は、その有効
性や安全性の面では改善されなければならない余地が多
くあるので、優れる効果と毒性の少ない新たな化合物の
開発が要求されている。
発明の開示 本発明は、このように毒性の少ないし、優れる抗HBV
効果を有する前記一般式（Ｉ）で示される新規の化合物
及びその製造方法を提供することにその目的がある。
本発明の化合物である一般式（Ｉ）は、前記に定義し
たように、R1は水素、ホスフェートあるいはホスホネー
ト基であり、R2は天然のヌクレオシドが持っているプリ
ン、あるいはピリミジン塩基や、天然の塩基からやや変
形されたプリン、あるいはピリミジン塩基であり、Ｚは
Ｓ、SO、SO2、ＯあるいはＣの化合物である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の中でより望
ましい化合物の場合、R1は水素、ホスフェートあるいは
ホスホネートであり、R2は下記式で示される基から選択
されるものであり、ＺはＳ、ＯあるいはＣである。
（但し、前記式の中でR3は水素、メチル基、フルオロ
基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、トリフルオロメチ
ル基、メトキシメチル基あるいは２−ブロモビニル基で
あり、R4は水素、あるいはアシル基であり、R5は水素、
メチル基、あるいはフルオロ基であり、R6はヒドロキシ
基、クロロ基、あるいはアミノ基である。） 本発明の化合物（Ｉ）は、一般式（II）の化合物を適
当な塩基と反応させて得られる。
前記式の中でR7は水素、あるいはヒドロキシル基の保
護基、望ましくはアルキル基、アシル基、あるいは置換
されたシリル基、もっと望ましくはベンジル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、tert−ブチ
ルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基
を示し、Ｌは芳香族あるいは非芳香族アシルオキシ基、
ハライド基、あるいはアルコキシ基、望ましくはアセチ
ルオキシ基であり、ＺはＳ、SO、SO2、Ｏ、あるいはＣ
である。
より詳細に、本発明の化合物（Ｉ）は、一般式（II）
の化合物をルイス酸触媒の存在下でシリル基で保護され
る塩基と縮合させてから得られる。その反応に使用され
る望ましい溶媒としては、塩化メチレン、1,2−ジクロ
ロエタン及びアセトニトリルが挙げられる。ルイス酸触
媒として望ましいものは塩化錫及びトリフルオロメタン
スルホン酸トリメチルシリル（trimethylsilyl triflat
e）が挙げられる。
本発明により、一般式（Ｉ）の製造に出発物質として
使用される、一般式（II）の化合物の１つである1,4−
オキサチアン化合物もまた新規の化合物であり、その化
合物は下記反応式のように製造されることが出来る。
本発明の望ましい具現例によると、前記一般式（Ｉ）
の化合物の一種である化合物（XII）は、例えば下記の
方法により製造されることが出来る。
即ち、エピクロロヒドリン（III）を塩基の存在の下
でアルコールと反応させてエポキシ化合物（IV）を製造
し、それを酸加水分解して１つの１級アルコール基が保
護されたグリセロール化合物（Ｖ）が得られる。
他の１つの１級アルコール基を置換されたシリル基で
保護してグリセロール化合物（VI）を得る。また、２級
アルコール基をメシル化して化合物（VII）を得てか
ら、それをエチル２ーメルカプトアセテートと塩基の存
在の下で置換反応させて化合物（VIII）を得る。
前記化合物（VIII）を加水分解してヒドロキシ酸（I
X）を得た後、それを酸触媒の下でラクトン化して化合
物（Ｘ）を得る。それを還元してラクトール（XI）を得
てから、それをアセチル化して目的物（XII）を製造す
ることが出来る。
本発明により、一般式（Ｉ）の製造に出発物質として
使用される、一般式（II）の化合物の１つである1,4−
ジオキサン化合物もまた新規の化合物であり、この化合
物は下記反応式のように製造されることが出来る。
本発明の望ましい具現例によると、前記一般式（II）
の化合物の一種である化合物（XVII）は、例えば下記の
方法により製造されることが出来る。
即ち、１つの１級アルコールがベンジル基で保護され
たグリセロール化合物（Ｖ）を得る。また、それを塩基
の存在の下でエチルブロモアセテートと反応させて化合
物（VIII）を得た後、それを加水分解してヒドロキシ酸
（XIV）を得る。また、それを酸触媒の下でラクトン化
して化合物（XV）を得る。
次に、ラクトンを還元してラクトル（XVI）を得てか
ら、それをアセチル化して目的物（XVII）を製造するこ
とが出来る。
本発明により、一般式（Ｉ）の製造に出発物質として
使用される、一般式（II）の化合物の１つであるテトラ
ヒドロピラン化合物もまた新規の化合物であり、この化
合物は下記反応式のように製造されることが出来る。
即ち、ジエチルマロネート（XVIII）をブロモプロピ
オンアルデヒドジメチルアセタールと反応させてアルキ
ル化される化合物（XIV）を得る。また、そのエステル
を還元してジオール（XX）を得てから、酸触媒の下で還
元反応させてテトラヒドロピラン化合物（XXI）を得た
後、水酸基を保護して目的物（XXII）が得られる。
上記反応により、一般式（Ｉ）の化合物はシス体とト
ランス体の混合物から得られるが、このような異性体は
物理的方法、例えばシリカゲルカラムや分別結晶化によ
り分離されることが出来る。
また、光学的に純粋な一般式（Ｉ）の化合物は、ラセ
ミ混合物の光学分割や光学的に純粋な出発物質より不斉
合成を通じて得られる。
一方、製薬学的に許容可能な塩は、前記から得た化合
物を適当な溶媒に溶かしてから酸、あるいは塩基との反
応を通じて目的物が得られる。
発明の実施のための最良の形態 本発明を実施例に基いて詳細に説明すれば以下の通り
で、本発明が実施例によって限定されることではない。
実施例1:グリシジルベンジルエーテル（IV）の合成 『方法Ａ』 ベンジルアルコール（3.76ml）に水酸化ナトリウム溶
液（1.5gの水酸化ナトリウム/2.8mlの水）を３分に亘っ
て滴加した。反応液の温度を25℃の以下で維持しなが
ら、強い撹拌の下でエピクロロヒドリン（III）（2.58m
l）を10分に亘って滴加した。
反応液を室温で20時間に亘って強く撹拌した後、水
（10ml）を加えてその混合物をトルエン（20ml）で抽出
した。有機層を水（20ml X 4）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去して
得られた無色の液体をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサ
ン：エチルアセテート＝7:1）で分離して目的物（1.63
g、30.0％）を淡黄色の液体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:7.27（m,5H） 4.40（s,2H） 3.77−3.59（m,1H） 3.43−2.97（m,2H） 2.72−2.44（m,2H） 『方法Ｂ』 60％水素化ナトリウム（0.65g）を無水テトラヒドロ
フラン（6ml X 2）で洗浄してから、無水テトラヒドロ
フラン（30ml）を加えて５℃に冷却した。グリシドル
（O.90ml）を徐々に滴加しながら、同じ温度で30分間撹
拌した。
その反応液に臭化ベンジル（1.6ml）を徐々に滴加
し、５℃で30分間撹拌してから、室温で徹夜撹拌して反
応を完結させた。
反応液を減圧、濃縮させてから、エチルアセテート
（500ml）を加えて水と飽和塩水の順に洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸
留除去して粗状態の目的物（2.33g）を黄色の液体とし
て得た。
それをさらに精製せず次の反応に利用した。
実施例2:モノベンジルグリセロール（Ｖ）の合成 グリシジルベンジルエーテル（1.53g）を水−テトラ
ヒドロフラン（7:1,10ml）を混合溶媒に加えた後、濃い
硫酸（一滴）を加えて４時間の還流撹拌を通じて反応を
完結させた。
冷却させた後、反応液を水酸化ナトリウムで中和さ
せ、その反応液を塩で飽和させてエチルアセテート（10
ml X 6）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶媒を減圧の下で蒸留除去してほぼ純粋な目
的物（1.70g、100％）を淡黄色のオイルとして得た。
それをさらに精製せず次の反応に利用した。
IR（neat）3700−3100cm-1 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.33（s,5H） 4.49（s,2H） 3.72−3.45（m,2H） 3.54−3.23（m,5H） 実施例3:1−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルグリセロール（VI）の合成 １−０−モノベンジルグリセロール（1.58g）を塩化
メチレン（20ml）に溶かした後、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド（1.44g）、およびトリエチルアミン
（1.33ml）とN,N−ジメチルアミノピリジン（0.04g）を
加えてから、室温で徹夜撹拌させた。反応液に塩化メチ
レン（20ml）をさらに加えて水（20ml X 3）と飽和塩化
アンモニウム（20ml X 3）で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去して
淡黄色のオイルを得た。それをシリカゲルカラム（ｎ−
ヘキサン：エチルアセテート＝7:1）で精製して目的物
（1.93g）を淡黄色の液体として得た。
IR（neat）3600−3100cm-1 1H NMR（CDCl3）δ:7.27（s,5H） 4.50（s,2H） 3.85−3.72（m,1H）,3.61（d,2H） 3.48（d,2H）,2.55（d,1H） 0.86（s,9H）,0.02（s,6H） 実施例4:1−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２−０−メシルグリセロール（VII）の合成 １−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルグリセロール（1.63g）をピリジン（6ml）に加えた
後、５℃に冷却して塩化メシル（0.51ml）を滴加してか
ら、室温で徹夜撹拌させた。反応の完結したことを確認
した後、反応液を５℃に冷却し、水（0.5ml）を加えて
５℃で30分間撹拌させた。
溶媒を減圧の下で蒸留除去してから、トルエン（10ml
X 3）で共沸させてピリジンを完全に除去させた。残留
物に塩化メチレン（20ml）を加えた後、水（20ml X 3）
と５％塩酸（20ml X 3）の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去してか
ら、生成された残留物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサ
ン：エチルアセテート＝7:1）で精製して目的物（1.66
g）を黄色のオイルとして得た。
1H NMR（CDCl3）δ:7.34（s,5H） 4.78（quintet,1H） 4.57（s,2H） 3.84（d,2H）,3.72（d,2H） 3.04（s,3H）,0.91（s,9H） 0.09（s,6H） 実施例5:1−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２−（エトキシカルボニルメチルチオ）グリ
セロール（VIII）の合成 １−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２−０−メシルグリセロール（0.83g）をN,N−ジメ
チルホルムアミド（5ml）に溶かした後、エチルチオグ
リコール酸塩（0.34ml）とナトリウムエトキシド（0.07
gのナトリウム/5mlのエタノール）を加えて80℃で６時
間撹拌させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去させてから、
残留物に水（20ml）を加えてエチルエーテル（20ml X
3）で抽出させた。
有機層を水（20ml X 3）で洗浄した後、乾燥させて溶
媒を除去して淡褐色のオイルを得た。それをシリカゲル
カラム（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝10:1）で精
製して目的物（0.50g）を淡黄色のオイルとして得た。
IR（neat）1725cm-1 1H NMR（CDCl3）δ:7.24（s,5H） 4.46（s,2H） 4.08（q,2H）,3.79（d,2H） 3.64（d,2H）,3.24（s,2H） 3.05（m,1H）,1.18（t,3H） 0.83（s,9H）,0.00（s,6H） 実施例6:5−ベンジルオキシメチル−1,4−オキサチアン
−２−オン（Ｘ）の合成 『方法Ａ』 １−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２−（エトキシカルボニルメチルチオ）グリセロー
ルの脱シリル化反応 １−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２−（エトキシカルボニルメチルチオ）グリセロー
ル（0.37g）をテトラヒドロフランに溶かした後、1.0M
のテトラ−ｎ−弗化ブチルアンモニウム溶液（1.11ml）
を加えて室温で１時間撹拌させた。溶媒を減圧の下で蒸
留除去させ、残留物に塩化メチレン（10ml）を加えて水
（10ml X 3）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去させて淡黄色のオ
イルとして得た。
それをさらに精製せず次の反応に利用した。
IR（neat）3660−3100cm-1,1720cm-1 1H NMR（CDCl3）δ:7.31（s,5H） 4.53（s,2H） 4.17（q.2H）,3.72（d,2H） 3.64（d,2H）,3.31（s,2H） 3.17（m,1H）,3.00−2.52（bs,1H） 1.26（t.3H） ラクトン（Ｘ）の合成 上記から得たオイル状の化合物を塩化メチレン（5m
l）に溶かして三弗化ホウ酸（0.1ml）に加えた後、室温
で４時間撹拌させた。反応液に塩化メチレン（10ml）を
さらに加えて水（20ml X 3）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去させて
淡褐色のオイルを得た。
それをシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：エチルアセ
テート＝2:1）で精製して目的物（0.14g）を淡褐色のオ
イルとして得た。
IR（neat）1740cm-1 1H NMR（CDCl3）δ:7,26（s,5H） 4.47（s,2H） 4.42−4.38（m,2H）,3.48（d,2H） 3.59−3.44（m,1H）,3.28（d,2H） 『方法Ｂ』 １−０−ベンジル−２−（カルボキシメチルチオ）グリ
セロールの合成 １−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２−（エトキシカルボニルメチルチオ）グリセロー
ル（1g）を水（8ml）とメタノール（16ml）との混合溶
媒に加え、水酸化カリウム（1g）を入れて室温で徹夜撹
拌させた。反応液をエチルエーテル（２回）で抽出して
不純物を除去し、6N塩酸を使用して反応液のpHを１−２
に調節し、エチルアセテートで抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧の下で蒸留除去して
目的物（0.6g）を得た。
それをさらに精製せず次の反応に利用した。
ラクトン（Ｘ）の合成 上記から得たオキシ酸（0.22g）とN,N−ジメチルアミ
ノピリジン（触媒量）を塩化メチレン（30ml）に溶かし
た溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.21g）
を塩化メチレン（1.5ml）に溶かした溶液を滴加した。
反応液を室温で30分間撹拌し、反応を完結させた。その
反応液をろ過して生成されたウレアを除去した、ろ液を
減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム（ｎ−
ヘキサン：エチルアセテート＝2:1）で分離して目的物
（0.12g）を得た。
実施例7:5−（ベンジルオキシメチル）−1,4−オキサチ
アン−２−オン（XIの合成 ５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−オキサチアン
−２−オール（3.42g）を無水塩化メチレン（60ml）に
溶かて−78℃に冷却し、1.0Mの水素化ジイソブチルアル
ミニウム溶液（21.5ml）を20分間滴加してから、同じ温
度で30分間撹拌して反応を完結させた。反応液にメタノ
ール（0.6ml）を加え、さらに飽和硫酸ナトリウム溶液
（9ml）と硫酸ナトリウム（4.4g）を順次加えて30分間
撹拌させた。その反応液を濃縮して得られた残留物を、
エチルエーテルでさらに抽出の出来なくなるまで抽出
し、塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧の下で蒸留除去して目的物（3.47g）を
淡黄色の半固体として得た。
それをさらに精製せず次の反応に利用した。
実施例8:5−（ベンジルオキシメチル）−２−アセトキ
シ−1,4−オキサチアン（XII）の合成 ピリジン（37ml）に５−（ベンジルオキシメチル）−
1,4−オキサチアン−２−オール（3.46g）を溶解させ、
その溶液を５℃に冷却させた。前記溶液に酢酸無水物
（3.27ml）を滴加してから、同じ温度で４時間撹拌して
反応を完結させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去し、残留
物をトルエンで共沸してピリジンを完全に除去させて、
淡褐色のシロップが得られた。そのシロップをシリカゲ
ルカラム（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝3:1）で
精製して目的物（2.94g）を無色のシロップとして得
た。
1H NMR（CDCl3）δ:7.22（s,5H）,5.89−5.73（m,1
H） 4.44（s,2H）,4.39−3.99（m,2H） 3.65−3.43（m,2H）,2.92−2.72（m,1H） 2.67−2.58（m,2H）,2.00（s,3H） 実施例9:N4−アセチル−N,0−ビス（トリメチルシリ
ル）−シトシンの合成 ヘキサメチルジシラザン（30ml）にN4−アセチルシト
シン（0.82g）と硫酸アンモニウム（触媒量）を加え
た。２時間還流撹拌して清い溶液が生成されると、減圧
の下でヘキサメチルジシラザンを蒸発して目的物を淡褐
色のオイルとして得た。
それを直接縮合反応に利用した。
実施例10:1−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−
オキサチアン−２−イル］−N4−アセチルシトシンの合
成 前記から得たN4−アセチル−N,0−ビス（トリメチル
シリル）シトシンを1,2−ジクロロエタン（30ml）に溶
かした後、５−（ベンジルオキシメチル）−２−アセト
キシ−1,4−オキサチアン（O.7g）を1,2−ジクロロエタ
ン（15ml）に溶かした溶液を加えた。５℃に冷却し、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（1.0m
l）を滴加して５℃で15分、室温で１時間撹拌して反応
を完結させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（1m
l）を加え、室温で１時間撹拌してからセライト パッ
ド（CELLITE PAD）でろ過し、ろ液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去して褐色
のオイルを得た。
それをシリカゲルカラム（クロロフォルム：メタノー
ル＝20:1）で精製して目的物（0.55g）を白色の泡とし
て得た。
UVλmax（MeOH）300nm（pH7） 1H NMR（CDCl3）δ:10.12（bs,1H）,7.85and7.62（d
each,1H） 7.46and7.42（d each,1H） 7.38−7.27（m,5H） 5.81−5.78（m,1H） 4.65and4.56（d each,2H） 4.53and3.46（d each,2H） 4.21and2.99（d each,1H） 3.90and3.81（t each,1H） 3.75and3.34（m each,1H） 2.70−2.61（m,2H）,2.29（s,3H） 実施例11:1−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−
オキサチアン−２−イル］シトシンの合成 １−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−オキサ
チアン−２−イル］−N4−アセチルシトシン（0.31g）
をメタノール（10ml）に溶かした後、0.43Mのナトリウ
ムメトキシド溶液（1ml）を加え、室温で１時間撹拌し
て反応を完結させた。酢酸で中和させてから、溶媒を減
圧の下で蒸留除去して淡黄色の固体を得た。
それをシリカゲルカラム（クロロフォルム：メタノー
ル＝20:1）で精製して目的物（0.24g）を白色の固体と
して得た。
実施例12:1−［５−（ヒドロキシメチル）−1,4−オキ
サチアン−２−イル］シトシンの合成 １−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−オキサ
チアン−２−イル］シトシン（0.12g）を塩化メチレン
（10ml）に溶かした後、−78℃に冷却させた。1Mの三塩
化ほう素溶液（3.7ml）を滴加し、−78℃で４時間撹拌
した。メタノール−塩化メチレン（1:1,8ml）の混合溶
液を加え、さらに重炭酸ナトリウムを加えて反応液を中
和させた。反応液の温度を室温まで上げ、溶媒を減圧の
下で蒸留除去して白色の固体を得た。
得られた固体をメタノールで３回抽出し、抽出液を減
圧の下で濃縮させて淡黄色の固体を得た。それをシリカ
ゲルカラム（クロロフォルム：メタノール＝20:1）で精
製して目的物（0.11g）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR（MeOD−d3）δ:7.70−7.67（m,1H） 5.91（d,1H） 5.79and5.74（dd each,1H） 4.50and4.19（dd each,1H） 4.00and3.76（t each,1H） 3.54and3.31（dd each,2H） 3.83and3.18（m each,1H） 2.95（m,1H） 2.73and2.48（dd each,1H） 実施例13:N,0−ビス（トリメチルシリル）−チミンの合
成 ヘキサメチルジシラザン（10ml）にチミン（0.25g）
と硫酸アンモニウム（触媒量）を加えた。４時間還流撹
拌して清い淡黄色の溶液になると、減圧の下でヘキサメ
チルジシラザンを蒸留除去して目的物を淡褐色のオイル
として得た。
それを直接縮合反応に利用した。
実施例14:1−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−
オキサチアン−２−イル］チミンの合成 前記から得たN,0−ビス（トリメチルシリル）−チミ
ンを1,2−ジクロロエタン（10ml）に溶かした後、２−
アセトキシ−５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−オ
キサチアン（0.27g）を1,2−ジクロロエタン（15ml）に
溶かした溶液に加えた。５℃に冷却させ、トリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリル（0.4ml）を滴加し
て５℃で１時間、室温で徹夜撹拌した。
反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）とエチル
アセテート（50ml）の混合液に加え、室温で１時間撹拌
した。有機層を分離して水層をエチルアセテート（50m
l）で再び抽出した。合わせた有機層を５％重炭酸ナト
リウム及び飽和塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留除去し、残った
濃い褐色のオイルをシリカゲルカラム（クロロフォル
ム：メタノール＝20:1）で精製して目的物（0.14g）を
淡黄色の半固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:9.87（bs,1H）,7.37−7.22（m,6
H） 5.80−5.75（pseudo t,1H） 4.66−4.44（m,4H） 3.90−3.40（m,3H） 2.85−2.44（m,2H） 1.90（d,3H） 実施例15:1−［５−（ヒドロキシメチル）−1,4−オキ
サチアン−２−イル］チミンの合成 １−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−オキサ
チアン−２−イル］チミン（0.14g）を塩化メチレン（1
0ml）に溶かした後、−78℃に冷却させた。そこに1Mの
三塩化ほう素溶液（4.1ml）を滴加し、−78℃で４時間
撹拌させた。メタノール−塩化メチレン（1:1,8ml）の
混合溶液を加え、反応液の温度を室温まで上げた。反応
液を減圧の下で濃縮させ、得られた濃い褐色のオイルを
シリカゲルカラム（クロロフォルム：メタノール＝20:
1）で精製して目的物（0.07g）を淡黄色の固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6）δ:11.38（bs,1H）,7.60（d,1H） 5.65and5.60（dd each,1H） 5.01（t,1H） 4.43and4.37（dd each,1H） 4.02and2.63（dd each,1H） 3.94and3.07（m each,1H） 3.63and3.37（m each,2H） 3.23and2.39（m each,2H） 1.77（d.3H） 実施例16:N,0−ビス（トリメチルシリル）−５−クロロ
ウラシルの合成 ヘキサメチルジシラザン（6ml）に５−クロロウラシ
ル（0.42g）と硫酸アンモニウム（触媒量）を加えた。
２時間還流撹拌して清い溶液が生成すれば、減圧の下で
ヘキサメチルジシラザンを除去して目的物を淡褐色のオ
イルとして得た。
それを直接縮合反応に利用した。
実施例17:1−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−
オキサチアン−２−イル］−５−クロロウラシルの合成 前記から得たN,0−ビス（トリメチルシリル）−５−
クロロウラシルを1,2−ジクロロエタン（3.5ml）に溶か
した後、５−（ベンジルオキシメチル）−２−アセトキ
シ−1,4−オキサチアン（0.4g）を1,2−ジクロロエタン
（3.5ml）に溶かした溶液を加えた。５℃に冷却し、ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.3m
l）を滴加して５℃で30分間撹拌し、反応液の温度を室
温まで上げた。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液とエ
チルアセテートの混合液に加えて撹拌させた。有機層を
分離して５％重炭酸ナトリウム、水、塩水の順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧の
下で蒸留除去して残留物をシリカゲルカラム（クロロフ
ォルム：メタノール＝30:1）で精製して目的物（0.49
g）を白色の固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:8.69（bs.1H） 7.45−7.26（m,6H） 5.73（dd,1H） 4.72−4.47（m,4H） 3.93−3.45（m,3H） 2.62−2.70（m,2H） 実施例18:5−クロロ−１−［５−（ヒドロキシメチル）
−1,4−オキサチアン−２−イル］ウラシルの合成 ５−クロロ−１−［５−（ベンジルオキシメチル）−
1,4−オキサチアン−２−イル］ウラシル（0.42g）を塩
化メチレン（40ml）に溶かした後、−78℃に冷却させ
た。1Mの三塩化ほう素溶液（11.5ml）を滴加し、−78℃
で４時間撹拌させた。反応液に塩化メチレン−メタノー
ル（1:1,14ml）の混合溶液を室温で加えた後、さらに重
炭酸ナトリウムを加えて撹拌、ろ過した。ろ液を減圧の
下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（クロロフォル
ム：メタノール＝10:1）で分離して目的物（0.06g）を
白色の固体として得た。
UVλmax（H2O）276.2nm（pH7）,275.1nm（pH2）,274.
3nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:12.01（bs,1H） 8.25（d,1H） 5.75and5.71（dd,1H） 5.14（bs,1H） 4.56and4.50（d each,1H） 4.13（m,1H） 3.78−3.72（m,1H） 3.43−3.20（m,2H） 2.77and2.53（d each,2H） 実施例19:N,0−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオ
ロウラシルの合成 ヘキサメチルジシラザン（15ml）に５−フルオロウラ
シル（0.46g）と硫酸アンモニウム（触媒量）を加え
た。２時間還流撹拌して清い溶液になると、減圧の下で
ヘキサメチルジシラザンを除去して目的物を薄い褐色の
オイルとして得た。
それを直接縮合反応に利用した。
実施例20:1−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−
オキサチアン−２−イル］−５−フルオロウラシルの合
成 前記から得たN,0−ビス（トリメチルシリル）−５−
フルオロウラシルを1,2−ジクロロエタン（10ml）に溶
かし、そこに５−（ベンジルオキシメチル）−２−アセ
トキシ−1,4−オキサチアン（0.5g）を1,2−ジクロロエ
タン（6ml）に溶かした溶液を加えた。５℃に冷却し、
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.3m
l）を滴加して５℃で15分、及び室温で20分間撹拌し
た。
反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液とエチルアセテー
トの混合液に加えて撹拌して有機層を分離し、水層をエ
チルアセテートで再び抽出した。合わせた有機層を水と
塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧の下で揮発し、残った残留物をシリカゲ
ルカラム（クロロフォルム：メタノール＝25:1）で精製
して目的物（0.56g）を白色の泡として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:8.89（bs,1H） 7.48and7.22（d each,1H） 5.73（m,1H） 4.72−4.46（m,3H） 4.16and3.77（dd each,1H） 3.90−3.70（m,1H） 3.45and2.80（d each,2H） 3.31and2.61（m each 2H） 実施例21:5−フルオロ−１−［５−（ヒドロキシメチ
ル）−1,4−オキサチアン−２−イル］ウラシルの合成 ５−フルオロ−１−［５−（ベンジルオキシメチル）
−1,4−オキサチアン−２−イル］ウラシル（0.46g）を
塩化メチレン（50ml）に溶かした後、−78℃に冷却させ
た。1Mの三塩化ほう素溶液（13.1ml）を滴加し、−78℃
で４時間撹拌させた。
反応液に塩化メチレン−メタノール（1:1,14ml）の混
合液を加え、さらに重炭酸ナトリウムを加えて室温で撹
拌、ろ過した。固体を除去した後、残ったろ液を減圧、
濃縮して残留物をシリカゲルカラム（クロロフォルム：
メタノール＝15:1）で精製して目的物（0.11g）を淡黄
色の固体として得た。
1H NMR（DMSO−d6）δ:12.05（bs,1H）,8.24（dd,1
H） 5.72（dd,1H）,5.14（t,1H） 4.54and4.22（m each,2H） 3.73（m,1H）,3.33（m,1H） 2.78−2.54（m,2H） 実施例22:トリメチルシリル−２−アミノ−６−クロロ
プリンの合成 ヘキサメチルジシラザン（8ml）に２−アミノ−６−
クロロプリン（0.25g）、硫酸アンモニウム（触媒
量）、及び塩化トリメチルシリル（触媒量）を加えた。
４時間還流撹拌して清い溶液になると、減圧の下でヘキ
サメチルジシラザンを蒸留除去して目的物を淡褐色のオ
イルとして得た。
それを直接縮合反応に利用した。
実施例23:9−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−
オキサチアン−２−イル］−２−アミノ−６−クロロプ
リンの合成 前記から得たトリメチルシリル−２−アミノ−６−ク
ロロプリンを1,2−ジクロロエタン（5ml）に溶かし、そ
こに５−（ベンジルオキシメチル）−２−アセトキシ−
1,4−オキサチアン（0.2g）を1,2−ジクロロエタン（10
ml）に溶かした溶液を加えた。５℃に冷却し、トリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリル（0.29ml）を滴
加した。その反応液を５℃で30分間撹拌し、もう１時間
還流撹拌した。
反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液とエチルアセテー
トの混合液に加えて撹拌した。有機層を分離した後、５
％重炭酸ナトリウム、水、及び塩水の順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧の下で蒸留
除去させて生成された残留物をシリカゲルカラム（クロ
ロフォルム：メタノール＝50:1）で精製して目的物（0.
05g）を淡黄色のシロップとして得た。
UVλmax（CH3OH）310.7nm 1H NMR（DMSO−d6）δ:8.36（d,1H） 7.36（m,5H）,7.02（bs,2H） 5.72（m,5H）,4.55（d,2H） 4.41−4.01（m,2H） 3.76−3.46（m,3H） 3.01−2.65（m,2H） 実施例24:2−アミノ−６−クロロ−９−［５−（ヒドロ
キシメチル）−1,4−オキサチアン−２−イル］プリン
の合成 ９−［５−（ベンジルオキシメチル）−1,4−オキサ
チアン−２−イル］−２−アミノ−６−クロロプリン
（0.03g）を塩化メチレン（6ml）に溶かした後、−78℃
に冷却させた。1Mの三塩化ほう素溶液（0.9ml）を滴加
し、−78℃で５時間撹拌した。反応液に塩化メチレン−
メタノール（1:1,6ml）の混合液を加え、さらに重炭酸
ナトリウムを加えて室温で撹拌、ろ過した。ろ液を減圧
の下で蒸留除去し、残留物をシリカゲルカラム（クロロ
フォルム：メタノール＝20:1）で精製して目的物（0.01
g）を淡黄色の固体として得た。
UVλmax（CH3OH）309nm 1H NMR（DMSO−d6）δ:8.38（d,1H）,7.03（bs,2H） 5.65（m,1H）,5.04（t,1H） 4.40（m,1H）,3.63（m,2H） 2.90−2.82（m,2H） 実施例25:9−［５−（ヒドロキシメチル）−1,4−オキ
サチアン−２−イル］グアニンの合成 ２−アミノ−６−クロロ−９−［５−（ヒドロキシメ
チル）−1,4−オキサチアン−２−イル］プリン（0.03
g）をメタノール（10ml）に溶かした後、そこに２−メ
ルカプトエタノール（0.03ml）と1Mのナトリウムメトキ
シド溶液（0.01ml）を加えた。窒素気流の下で３日間還
流撹拌し、反応液を減圧、濃縮した。水を加えてエチル
エーテルで水層を数回洗浄し、酢酸を使用して水層のpH
を７に調節した。溶媒を減圧の下で蒸留除去して生成さ
れた残留物をシリカゲルカラム（クロロフォルム：メタ
ノール＝5:1）で精製して目的物（0.02g）を淡黄色の固
体として得た。
UVλmax（H2O）:252,270nm（sh）（pH7）,255,275nm
（sh）（pH2） 260（sh）,267nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.89and7.68（d each,1H） 6.74（bs,2H）,5.58（m,1H） 4.76（t,1H） 4.41−4.15（m,2H） 3.70−3.51（m,3H） 2.91−2.87（dd,2H） 実施例26:1−０−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２−０−エトキシカルボニルメチルグリセロ
ール（XIII）の合成 60％水素化ナトリウム（5.8g）に無水テトラヒドロフ
ラン（600ml）を加えて５℃に冷却した。そこに１−０
−ベンジル−３−０−ｔ−ブチルジメチルシリルグリセ
ロール（35.9g）を溶かしたテトラヒドロフラン溶液（1
00ml）を滴加し、５℃で２時間撹拌した。次に、エチル
ブロモアセテート（24.3g）を滴加して５℃で２時間、
室温で徹夜撹拌した。
反応液を減圧、濃縮して得られた残留物に水を加えた
後、５％塩酸で酸性化させた。水層をエチルアセテート
で抽出し、有機層を飽和塩水で洗浄した後に無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。ろ液を減圧、濃縮して得られ
た残留物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：エチルア
セテート＝6:1）で精製して目的物（28.7g）をオイル状
として得た。
IR（neat）:1745and1725cm-1 1H NMR（CDCl3）δ:7.27（s,5H）,4.50（s,2H） 4.27（s,2H）,4.20−4.00（m,2H） 3.74−3.50（m,5H）,1.21（t,3H） 0.85（s,9H）,0.00（s,6H） 実施例27:1−０−ベンジル−２−０−カルボキシメチル
グリセロール（XIV）の合成 １−０−ベンジル−３−ｔ−ブチルジメチルシリル−
２−０−エトキシカルボニルメチルグリセロール（5g）
をメタノール（50ml）に溶かした後、85％水酸化カリウ
ム（7g）を水（50ml）に溶かした溶液を加えて室温で60
時間撹拌してから、反応を完結させた。
反応液を減圧、濃縮してメタノールを除去してエーテ
ルで洗浄し、6Nの塩酸で酸性化させてエチルアセテート
で水層を抽出した。
有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。ろ液を減圧、濃縮してオイル状の目的物
（2.7g）を得た。
それをさらに精製せず直接次の反応に利用した。
IR（neat）:3500−2800,1720cm-1 実施例28:5−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−1,4
−ジオキサン（XV）の合成 実施例27から得たヒドロキシ酸（2.34g）をベンゼン
（40ml）に溶かした後、濃い硫酸（４滴）を加えてディ
ーン スタルク（Dean Stark）装置で生成された水を除
去しながら、２時間還流撹拌して反応を完結させた。反
応液を水及び飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。ろ液を減圧、濃縮してラクトン（2g）を
オイル状として得た。
その生成物をさらに精製せず次の反応に利用した。
1H NMR（CDCl3）δ:7.32（s,5H）,4.66−4.16（m,7
H） 3.65−3.42（m,2H） 実施例29:5−ベンジルオキシメチル−２−アセトキシ−
1,4−ジオキサン（XVII）の合成 ５−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−1,4−ジオ
キサン（2g）を塩化メチレン（70ml）に溶かした後、−
78℃に冷却させた。そこに1Mの水素化ジイソブチルアル
ミニウム溶液（13.7ml）を滴加し、−78℃で30分間撹拌
して反応を完結させた。
反応液にメタノール（0.9ml）を加えてその反応液の
温度を室温に上げ、飽和硫酸ナトリウム溶液（9ml）と
硫酸ナトリウム（2.8g）を加えた。室温で10分間撹拌
し、反応液を減圧、濃縮して得られた残留物をエーテル
で数回抽出した。抽出液を合わせて減圧、濃縮した後、
得られたオイル状の化合物にピリジン（20ml）を加え、
さらに無水酢酸（2ml）を加えて５℃で５時間、室温で
徹夜撹拌させた。
減圧の下で反応液を濃縮して得られた残留物をシリカ
ゲルカラム（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝2:1）
で精製して目的物（1.81g）を淡黄色のオイルとして得
た。
1H NMR（CDCl3）δ:7.33（s,5H）,5.95−5.71（m,1
H） 4.55（s,2H）,4.02−3.38（m,7H） 2.14and2.10（s,each,3H） 実施例30:シリル化された塩基と糖との縮合反応（一般
的方法） ピリミジン或いはプリン塩基（2 mmole）をヘキサメ
チルジシラザン（4ml）に懸濁させてから、硫酸アンモ
ニウム（触媒量）を加えて２時間還流撹拌させた。
減圧の下でヘキサメチルジシラザンを除去し、得られ
た残留物に1,2−ジクロロエタン（2.5ml）と５−ベンジ
ルオキシメチル−２−アセトキシ−1,4−ジオキサン
（0.27g）を溶かした1,2−ジクロロエタン溶液（2.5m
l）を順次加え、反応液を５℃に冷却した。トリフルオ
ロメタンスルホン酸トリメチルシリル（2mmole）を滴下
し、反応液を５℃で１時間撹拌して反応を完結させた。
反応液を飽和重炭酸ナトリウムとエチルアセテートの
混合溶液に加え、有機層を分離して水層を再びエチルア
セテートで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナト
リウム、水及び飽和塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。
ろ液を減圧、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカ
ラム（クロロフォルム：メタノール＝20:1）で精製して
縮合化合物を得た。
実施例31:1−（５−ベンジルオキシメチル−1,4−ジオ
キサン−２−イル）−N4−アセチルシトシンの合成 実施例30と同じの方法により、目的物を白色の固体と
して得た（収率:70％）。
1H NMR（CDCl3）δ:9.62（s,1H）,7.80（d,1H） 7.40（d,1H）,7.28（s,5H） 5.90−5.70（m,1H） 4.50（s,2H） 3.30−4.30（m,7H） 2.22（s,3H） 実施例32:1−（５−ベンジルオキシメチル−1,4−ジオ
キサン−２−イル）チミンの合成 実施例30と同じの方法により、目的物を定量的に白色
の固体として得た。
UVλmax（MeOH）:263.2nm（pH7） 1H NMR（CDCl3）δ:9.88（bs,1H）,7.43（d,1H） 7.26（s,5H） 5.90−5.60（m,1H） 4.48（s,2H） 4.20−3.20（m,7H） 実施例33:1−（５−ベンジルオキシメチル−1,4−ジオ
キサン−２−イル）−５−フルオロウラシルの合成 実施例30と同じの方法により、目的物を定量的に白色
の固体として得た。
UVλmax（MeOH）:265.2nm（pH7） 1H NMR（CDCl3）δ:9.88（bs,1H）,7.43（d,1H） 7.26（s,5H） 5.90−5.60（m,1H） 4.48（s,2H） 4.20−3.20（m,7H） 実施例34:1−（５−ベンジルオキシメチル−1,4−ジオ
キサン−２−イル）−５−ヨードウラシルの合成 実施例30と同じの方法により、目的物を定量的に白色
の固体として得た。
UVλmax（MeOH）:285.0nm（pH7） 1H NMR（CDCl3）δ:8.65（s,1H）,7.85（s,1H） 7.34（s,5H） 5.90−5.60（m,1H） 4.56（s,2H） 4.20−3.30（m,7H） 実施例35:9−（５−ベンジルオキシメチル−1,4−ジオ
キサン−２−イル）−２−アミノ−６−クロロプリンの
合成 反応を還流撹拌条件の下で行ったこと以外には、実施
例30と同じの方法により実施して、目的物を45％の収率
で白色の固体として得た。
1H NMR（CDCl3）δ:7.94（s,1H）,7.34（s,5H） 5.90−5.70（m,1H） 4.58（s,2H） 4.40−3.40（m,7H） 実施例36:縮合化合物の脱ベンジル化反応（一般的方
法） 縮合生成物（1mmole）を塩化メチレン（30ml）に溶か
した後、−78℃に冷却させた。それに1Mの三塩化ほう素
溶液（10mmole）を滴加し、−78℃で４時間撹拌して反
応を完結させた。反応液に塩化メチレンとメタノールの
混合溶液（1:1,12ml）を滴加して反応温度を室温に上げ
た後、重炭酸ナトリウムを加えて中和した。反応液をろ
過して得られたろ液を減圧、濃縮した。生成された残留
物をシリカゲルカラム（クロロフォルム：メタノール＝
10:1）で精製して目的物を得た。
実施例37:1−（５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサ
ン−２−イル）シトシンの合成 実施例36と同じ方法により実施して、１−（５−ベン
ジルオキシメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）シト
シンから36％の収率で目的物を白色の固体として得た。
UVλmax（H20）:267.8nm（pH7）,276.4nm（pH2） 268.2nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.98（d,1H）,7.27（d,2H） 5.70（d,1H）,5.80−5.60（m,1H） 4.90−4.70（m,1H） 4.00−3.20（m,7H） 実施例38:1−（５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサ
ン−２−イル）チミンの合成 実施例36と同じの方法により実施して、１−（５−ベ
ンジルオキシメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）チ
ミンから42％の収率で目的物を白色の固体として得た。
UVλmax（H20）:264.6nm（pH7）,266.4nm（pH2） 264.0nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:11.42（s,1H）,7.59（s,1H） 5.55（dd,1H）,4.84（t,1H） 4.10−3.20（m,7H） 1.78（s,3H） 実施例39:5−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−
1,4−ジオキサン−２−イル）ウラシルの合成 実施例36と同じの方法により実施して、１−（５−ベ
ンジルオキシメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）−
５−フルオロウラシルから17％の収率で目的物を白色の
固体として得た。
UVλmax（H20）:266.8nm（pH7）,266.4nm（pH2） 267.8nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:12.00（bs,1H） 8.20−8.00（m,1H） 5.80−5.50（m,1H） 4.85（bs,1H） 4.10−3.20（m,7H） 実施例40:5−ヨード−１−（５−ヒドロキシメチル−1,
4−ジオキサン−２−イル）ウラシルの合成 実施例36と同じの方法により実施して、１−（５−ベ
ンジルオキシメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）−
５−ヨードウラシルから77％の収率で目的物を白色の固
体として得た。
UVλmax（H20）:286.0nm（pH7）,285.4nm（pH2） 277.2nm（pH11） 実施例41:2−アミノ−６−クロロ−９−（５−ヒドロキ
シメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）プリンの合成 実施例36と同じの方法により実施して、１−（５−ベ
ンジルオキシメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）−
２−アミノ−６−クロロプリンから78％の収率で目的物
を白色の固体として得た。
UVλmax（H20）:308.4nm（pH7）,306.2nm（pH2） 306.6nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:8.44and8.33（s each,1H） 7.08and7.05（s each,2H） 5.90−5.45（m,1H） 4.88（m,1H） 4.40−3.20（m,7H） 実施例42:1−［５−ベンジルオキシメチル−1,4−ジオ
キサン−２−イル］シトシンの合成 １−［５−ベンジルオキシメチル−1,4−ジオキサン
−２−イル］−N4−アセチルシトシン（13.9mg）にメタ
ノール（5ml）を加えて溶かした後、触媒量のナトリウ
ムメトキシドを加え、室温で30分撹拌して反応を完結さ
せた。反応液に酢酸を加えて中和させた後に減圧、濃縮
して目的物（0.12g）を白色の固体として得た。
それをさらに精製せず次の反応に利用した。
UVλmax（MeOH）:270.6nm（pH7） 実施例43:9−［５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサ
ン−２−イル］グアニンの合成 ２−アミノ−６−クロロ−９−（５−ヒドロキシメチ
ル−1,4−ジオキサン−２−イル）プリン（0.2g）にメ
タノール（20ml）加えて溶かした後、窒素気流の下で２
−メルカプトエタノール（0.12ml）と1Mのナトリウムメ
トキシド（1.62ml）を加えてから、10時間還流撹拌し
た。
反応液を減圧、濃縮して得られた残留物に水（10ml）
を加え、水層をエーテルで洗浄、中和して冷蔵庫に放置
した。生成された固体をろ過して目的物（0.03g）を白
色の固体として得た。
UVλmax（H2O）:251.8nm（pH7）,254.2nm（pH2） 265.2nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:10.80（bs,1H） 8.07and7.87（s each,1H） 6.61（d,2H） 5.78−5.42（m,1H） 4.83（bs,1H） 4.21−3.36（m,7H） 実施例44:ジエチル3,3−ジメトキシプロピルマロネート
（XIV）の合成 エタノール（4ml）にナトリウム（0.63g）を加えて完
全に溶かすまで撹拌し、室温でジエチルマロネートを加
えて撹拌した。
３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール
（5g）を加えて室温で２時間撹拌し、さらに２時間還流
撹拌して反応を完結させた。反応液を減圧、濃縮してエ
チルアセテート（30ml）と水（30ml）を加え、５％塩酸
で中和させた。有機層を分離して乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、溶媒を減圧して蒸留除去した。残留物をシリカ
ゲルカラム（ｎ−ヘキサン：エチルアセテート＝7:1）
で分離して目的物（9.28g,65％）を薄い黄色のオイルと
して得た。
IR（neat）cm-1:1720 1H NMR（CDCl3）δ:4.29（t,1H）,4.12（q,4H） 3.20（s,6H）,1.96−1.80（m,2H） 1.61−1.50（m,2H）,1.18（t,6H） 実施例45:5,5−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチルペン
タノール（XX）の合成 ｔ−ブチルアルコール（50ml）にジエチル3,3−ジメ
トキシプロピルマロネート（7.4g）と水素化ホウ素ナト
リウム（1.47g）を加えて還流撹拌しながら、メタノー
ル（3.1ml）を30分間３回にわけて加えた後、さらに１
時間還流撹拌して反応を完結させた。
反応液を冷却してから、6Nの塩酸で中和、ろ過した
後、ろ液を減圧、濃縮した。得られた残留物をエタノー
ルで数回抽出し、合わせた抽出液を減圧、濃縮させた。
残った残留物をシリカゲルカラム（クロロフォルム：メ
タノール＝15:1）で精製して目的物（3.93g,75％）を薄
い黄色のオイルとして得た。
IR（neat）cm-1:3400 1H NMR（CDCl3）δ:4.31（m,3H）,3.37−3.32（m,6
H） 3.20（s,6H）,1.57−1.36（m,3H） 1.28−1.17（m,2H） 実施例46:2−メトキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒ
ドロピラン（XXI）の合成 5,5−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチルペンタノー
ル（2.87g）をテトラヒドロフランに溶かした後、1Nの
塩酸を滴加して室温で４時間撹拌した。
反応液を減圧、濃縮してシリカゲルカラム（クロロフ
ォルム：メタノール＝20:1）で分離して目的物（2.07g,
88％）を薄い黄色のオイルとして得た。
IR（neat）cm-1:3400 1H NMR（CDCl3）δ:4.56−4.26,3.91−3.84 and3.57−3.50（m,2H） 3.39−3.14（m,7H）,1.73−1.24（m,5H） 実施例47:2−メトキシ−５−アセトキシメチルテトラヒ
ドロピラン（XXII）の合成 ２−メトキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピ
ラン（0.91g）をピリジン（10ml）に溶かした後、５℃
に冷却させた。無水酢酸を加えて５℃で１時間撹拌して
から、室温で一晩撹拌してピリジンを減圧で除去した。
残留物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：エチルア
セテート＝1:2）で精製して目的物（0.93g,80.0％）を
薄い黄色のオイルとして得た。
IR（CHCl3）cm-1:1730 1H NMR（CDCl3）δ:4.56and4.35（m each,1H） 4.00−3.83（m,2H）,3.30（d,2H） 3.24（s,3H）,2.01（s,3H）,1.79−1.32（m,5H） 実施例48:1−（５−アセトキシメチルテトラヒドロピラ
ン−２−イル）−N4−アセチルシトシン（XXII）の合成 N4−アセチル−N,O−ビストリメチルシリルシトシン
を1,2−ジクロロエタン（10ml）に溶かした後、２−メ
トキシ−５−アセトキシメチルテトラヒドロピラン（0.
2g）を1,2−ジクロロエタン（5ml）に溶かした溶液を加
えて５℃に冷却させた。反応液にトリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリル（0.41ml）を滴加し、５℃で
30分、室温で１時間撹拌して反応を完結させた。反応液
を飽和重炭酸ナトリウム溶液（10ml）とエチルアセテー
ト（10ml）の混合溶液に加えて室温で撹拌させた。有機
層を分離して乾燥（無水硫酸マグネシウム）させ、濃縮
した残留物をシリカゲルカラム（クロロフォルム：メタ
ノール＝35:1）で精製して目的物（0.34g,96％）を薄い
黄色の固体として得た。
UVλmax（MeOH）:246.5nm,297.6nm 1H NMR（CDCl3）δ:10.89（s,1H）,7.99（d,1H） 7.22（d,1H）,5.57（m,1H） 4.09−3.85（m,2H）,3.48−3.15（m,2H） 2.09（s,3H）,2.04（s,3H） 1.74−1.30（m,4H） 実施例49:1−（５−ヒドロキシメチルヒドロピラン−２
−イル）シトシンの合成 １−（５−アセトキシメチルテトラヒドロピラン−２
−イル）−N4−アセチルシトシンをメタノール（6ml）
に溶かした後、ナトリウムメトキシド溶液（触媒量）を
加え、室温で５時間撹拌して反応を完結させた。反応液
を酢酸で中和させてから、溶媒を減圧、濃縮して得られ
た残留物を再結晶（水−メタノール）して目的物（0.04
g,28％）を白色の固体として得た。
UVλmax（H2O）:271.2nm（pH7）,279.0nm（pH2） 270.6nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:7.47（d,1H）,7.18（bs,2H） 5.74（d,1H）,5.53（t,1H）， 4.32（t,1H）,3.34−3.25（m,4H） 1.80−1.10（m,5H） 実施例50:1−（５−アセトキシメチルテトラヒドロピラ
ン−２−イル）チミンの合成 N,O−ビス（トリメチルシリル）チミンを1,2−ジクロ
ロエタン（5ml）に溶かした後、２−メトキシ−５−ア
セトキシメチルテトラヒドロピラン（0.10g）を1,2−ジ
クロロエタン（5ml）に溶かした溶液を加えた。５℃に
冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリ
ル（0.24g）を滴加して５℃で４時間撹拌して反応を完
結させた。
反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（10ml）とエチル
アセテート溶液（10ml）に注いで室温で30分撹拌して有
機層を抽出した。その抽出液を５％飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液および飽和塩水の順に洗浄、乾燥（無水硫酸マグ
ネシウム）させた。濃縮した残留物をシリカゲルカラム
（クロロフォルム：メタノール＝20:1）で精製して目的
物（0.086g,60.4％）を薄い黄色のオイルとして得た。
UVλmax（MeOH）:264.7nm 1H NMR（DMSO−d6）δ:11.32（s,1H）,7.57（s,1H） 5.46（m,1H）,3.98−3.77（m,4H） 2.04（s,3H）,1.78（s,3H） 2.02−1.46（m,5H） 実施例51:1−［５−ヒドロキシメチルヒドロピラン−２
−イル］チミンの合成 １−（５−アセトキシメチルテトラヒドロピラン−２
−イル）チミン（0.07g）を飽和メタノール性アンモニ
ア溶液に溶かして一晩撹拌させた。溶媒を減圧の下で蒸
発し、残った残留物をシリカゲルカラム（クロロフォル
ム：メタノール＝15:1）で精製して目的物（0.032g,52
％）を白色の固体として得た。
UVλmax（H20）:266.1nm（pH7）,265.7nm（pH2） 264.9nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:11.30（s,1H）,7.56（s,1H） 5.44−5.39（m,1H）,4.56（t,1H） 3.35−3.19（m,4H）,1.92−1.12（m,5H） 1.71（s,3H） 実施例52:N2−アセチルグアニンの合成 N,N−ジメチルアセトアミド（100ml）にグアニン（1
0.1g）を懸濁させて無水酢酸（20ml）を入れてから２時
間還流撹拌して熱い状態でろ過した。
ろ液を室温で冷却させて析出した固体をろ過した後、
その固体をエタノール（66ml）に懸濁させて1.5時間し
てからろ過した。その固体を再び50％エタノール性水溶
液（100ml）に３時間還流撹拌、冷却させた。析出され
た固体をろ過、洗浄（50％エタノール性水溶液）、及び
乾燥して目的物（9,36g,72.7％）を白色の固体として得
た。
1H NMR（DMSO−d6）δ:13.14（bd,1H）,12.14（bs,1
H） 11.67（bs,1H）,8.10（bs,1H） 2.28（s,3H） 実施例53:9−（５−アセトキシメチルテトラヒドロピラ
ン−２−イル）−N2−アセチルグアニン及び７−（５−
アセトキシメチルテトラヒドロピラン−２−イル）−N2
−アセチルグアニンの合成 N2−アセチルグアニン（0.39g）を既存の方法により
シリル化した後、そのシリル化された化合物を1,2−ジ
クロロエタン（15ml）に溶かした。前記溶液に２−メト
キシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン（0.19
g）を1,2−ジクロロエタン（5ml）に溶かした溶液を加
え、窒素気流下に５℃でトリフルオロメタンスルホン酸
トリメチルシリル（0.39ml）を滴加して一晩撹拌した。
反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）とジク
ロロメタン（20ml）を加え、30分撹拌して有機層を分離
した。水層を数回抽出して合わせた有機層を乾燥（無水
硫酸マグネシウム）させてから減圧、濃縮した。濃縮し
た残留物をシリカゲルカラム（クロロフォルム：メタノ
ール＝40:1）で分離して無色のオイル状としてN9異性体
（80mg,21％）とN7異性体（52mg,14％）を各々得た。
UVλmax（MeOH）:257nm,280nm（sh）:N9異性体 264nm,280nm（sh）:N7異性体 実施例54:9−（５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラ
ン−２−イル）グアニンの合成 ９−（５−アセトキシメチルテトラヒドロピラン−２
−イル）−N2−アセチルグアニン（80mg）を無水メタノ
ールに溶かした後、ナトリウムメトキシド（触媒量）を
加えて一晩撹拌させた。メタノール性塩酸で反応液を中
和してから減圧、濃縮した。濃縮した残留物をシリカゲ
ルカラム（クロロフォルム：メタノール＝7:1）で精製
して目的物（45mg,73％）を薄い灰色の固体として得
た。
UVλmax（H20）:250.0nm（pH7）,253.2nm（pH1） 263.7nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）d:10.75（s,1H）,7.87（s,1H） 6.63（s,2H）,5.27（m,1H） 4.63（t,1H）,4.10−3.23（m,4H） 1.91−1.72（m,5H） 実施例55:7−（５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラ
ン−２−イル）グアニンの合成 ７−（５−アセトキシメチルテトラヒドロピラン−２
−イル）−N2−アセチルグアニン（52mg）を実施例54と
同じの方法により脱アセチル化した後、メタノールで再
結晶して目的物（39mg,36％）を白色の固体として得
た。
UVλmax（H20）:283.0nm（pH7）,248.6nm（pH1） 281.4nm（pH11） 1H NMR（DMSO−d6）δ:10.94（s,1H）,8.16（s,1H） 6.24（s,2H）,5.71（m,1H） 4.61（t,1H）,4.02−3.33（m,4H） 2.21−1.80（m,5H） 実施例56:抗HBV薬効の検索 本発明の目的化合物の１つである１−（５−ヒドロキ
シメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）チミンの抗HBV
薬効を、HepG2 2,2,15セルラインで試験した。その有効
濃度（EC50、EC90）、細胞毒性濃度（CC50）及び選択性
指数（SI）を次の表１に示した。
上記の結果より示したように、本発明の化合物は優れ
た抗HBV効果を有することがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 309/06 Ｃ０７Ｄ 309/06 319/12 319/12 327/06 327/06 411/04 411/04 473/18 473/18 473/34 473/34 (31)優先権主張番号 １９９５／２１２４ (32)優先日 平成７年２月７日(1995．2．7) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (72)発明者 チュン コー フン 大韓民国 422−240 キョンギ−ドー ブチェオン ソサ−ク シンゴボン−ド ン 617−11 ロッテ アパートメント ５−106 (72)発明者 アン スーン キル 大韓民国 138−160 ソウル ソンパ− ク チャムシル−ドン 22 アパートメ ント 224−301 (72)発明者 チャ キュン ホイ 大韓民国 423−060 キョンギ−ドー ファンメーオン ハーン−ドン ギョチ ュン チュオン アパートメント 512 −701 (72)発明者 ソン ホオ ジョー 大韓民国 440−330 キョンギ−ドー スウォン チャンアン−ク チェオンチ ェオン−ドン チェオンチェオン アパ ートメント 105−104 (72)発明者 チョイ スン ジョ 大韓民国 133−070 ソウル セオンド ン−ク ハエンダン−ドン 128 (72)発明者 ジェオン ビエオン セオン 大韓民国 151−058 ソウル クワナ− ク ボンチェオン ８−ドン 1524−11 (72)発明者 ミン ケエオン ボク 大韓民国 151−057 ソウル クワナ− ク ボンチュン ７−ドン 1626−23 (56)参考文献 米国特許5164488（ＵＳ，Ａ) 米国特許5008406（ＵＳ，Ａ) 米国特許4827003（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/04 C07D 411/04 C07D 327/06 C07D 319/12 C07D 309/06 C07D 473/34 C07D 473/18 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）； （前記式の中、R1は水素、ホスフェートあるいはホスホ
    ネート基であり、R2は置換あるいは非置換のピリミジン
    あるいはプリン塩基であり、ＺはＳ、SO、SO2、Ｏある
    いはＣである。） で表されるヌクレオシド誘導体および製薬学的に許容可
    能なその塩。
  2. 【請求項２】ＺはＳ、SOあるいはSO2である請求項１記
    載のヌクレオシド誘導体および製薬学的に許容可能なそ
    の塩。
  3. 【請求項３】ＺはＯである請求項１記載のヌクレオシド
    誘導体および製薬学的に許容可能なその塩。
  4. 【請求項４】ＺはＣである請求項１記載のヌクレオシド
    誘導体および製薬学的に許容可能なその塩。
  5. 【請求項５】前記一般式（Ｉ）のR2は、ウラシル−１−
    イル、チミン−１−イル、５−フルオロウラシル−１−
    イル、５−クロロウラシル−１−イル、５−ブロモウラ
    シル−１−イル、５−ヨードウラシル−１−イル、シト
    シン−１−イル、５−メチルシトシン−１−イル、５−
    フルオロシトシン−１−イル、６−ヒドロキシプリン−
    ９−イル、プリン−９−イル、2,6−ジアミノプリン−
    ９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イルお
    よびグアニン−９−イルからなる群から選ばれる請求項
    １〜４のいずれかに記載のヌクレオシド誘導体および製
    薬学的に許容可能なその塩。
  6. 【請求項６】前記誘導体が、１−（５−ヒドロキシメチ
    ル−1,4−オキサチアン−２−イル）シトシン、５−フ
    ルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−1,4−オキサチ
    アン−２−イル）シトシン、５−メチル−１−（５−ヒ
    ドロキシメチル−1,4−オキサチアン−２−イル）シト
    シン、１−（５−ヒドロキシメチル−1,4−オキサチア
    ン−２−イル）チミン、５−ヨード−１−（５−ヒドロ
    キシメチル−1,4−オキサチアン−２−イル）ウラシ
    ル、５−ブロモ−１−（５−ヒドロキシメチル−1,4−
    オキサチアン−２−イル）ウラシル、５−クロロ−１−
    （５−ヒドロキシメチル1,4−オキサチアン−２−イ
    ル）ウラシル、５−フルオロ−１−（５−ヒドロキシメ
    チル−1,4−オキサチアン−２−イル）ウラシル、１−
    （５−ヒドロキシメチル−1,4−オキサチアン−２−イ
    ル）ウラシル、２−アミノ−６−クロロ−９−（５−ヒ
    ドロキシメチル−1,4−オキサチアン−２−イル）プリ
    ン、９−（５−ヒドロキシメチル−1,4−オキサチアン
    −２−イル）グアニン、９−（５−ヒドロキシメチル−
    1,4−オキサチアン−２−イル）アデニンおよび2,6−ジ
    アミノ−９−（５−ヒドロキシメチル−1,4−オキサチ
    アン−２−イル）プリンからなる群から選択される請求
    項２記載のヌクレオシド誘導体および製薬学的に許容可
    能なその塩。
  7. 【請求項７】前記誘導体が、１−（５−ヒドロキシメチ
    ル−1,4−ジオキサン−２−イル）シトシン、５−フル
    オロ−１−（５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサン
    −２−イル）シトシン、５−メチル−１−（５−ヒドロ
    キシメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）シトシン、
    １−（５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサン−２−
    イル）チミン、５−ヨード−１−（５−ヒドロキシメチ
    ル−1,4−ジオキサン−２−イル）ウラシル、５−ブロ
    モ−１−（５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサン−
    ２−イル）ウラシル、５−クロロ−１−（５−ヒドロキ
    シメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）ウラシル、５
    −フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオ
    キサン−２−イル）ウラシル、１−（５−ヒドロキシメ
    チル−1,4−ジオキサン−２−イル）ウラシル、２−ア
    ミノ−６−クロロ−９−（５−ヒドロキシメチル−1,4
    −ジオキサン−２−イル）プリン、９−（５−ヒドロキ
    シメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）グアニン、９
    −（５−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサン−２−イ
    ル）アデニンおよび2,6−ジアミノ−９−（５−ヒドロ
    キシメチル−1,4−ジオキサン−２−イル）プリンから
    なる群から選択される請求項３記載のヌクレオシド誘導
    体および製薬学的に許容可能なその塩。
  8. 【請求項８】前記誘導体が、１−（５−ヒドロキシメチ
    ルテトラヒドロピラン−２−イル）シトシン、５−フル
    オロ−１−（５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン
    −２−イル）シトシン、５−メチル−１−（５−ヒドロ
    キシメチルテトラヒドロピラン−２−イル）シトシン、
    １−（５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−
    イル）チミン、５−ヨード−１−（５−ヒドロキシメチ
    ルテトラヒドロピラン−２−イル）ウラシル、５−ブロ
    モ−１−（５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−
    ２−イル）ウラシル、５−クロロ−１−（５−ヒドロキ
    シメチルテトラヒドロピラン−２−イル）ウラシル、５
    −フルオロ−１−（５−ヒドロキシメチルテトラヒドロ
    ピラン−２−イル）ウラシル、１−（５−ヒドロキシメ
    チルテトラヒドロピラン−２−イル）ウラシル、２−ア
    ミノ−６−クロロ−９−（５−ヒドロキシメチルテトラ
    ヒドロピラン−２−イル）プリン、９−（５−ヒドロキ
    シメチルテトラヒドロピラン−２−イル）グアニン、９
    −（５−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−２−イ
    ル）アデニンおよび2,6−ジアミノ−９−（５−ヒドロ
    キシメチルテトラヒドロピラン−２−イル）プリンから
    なる群から選択される請求項４記載のヌクレオシド誘導
    体および製薬学的に許容可能なその塩。
  9. 【請求項９】下記一般式（Ｉ） （前記式の中、R1は水素、ホスフェートあるいはホスホ
    ネート基であり、R2は置換あるいは非置換のピリミジン
    あるいはプリン塩基であり、ＺはＳ、SO、SO2、Ｏある
    いはＣである） で表されるヌクレオシド誘導体または製薬学的に許容可
    能なその塩を含有するＢ型肝炎治療剤。
  10. 【請求項１０】下記一般式（II） （前記式の中、R7は水素あるいはヒドロキシル基の保護
    基を示し、Ｌは芳香族あるいは非芳香族アシルオキシ
    基、ハライド基あるいはアルコキシ基を示し、ＺはＳ、
    SO、SO2あるいはＣである。） で表される化合物。
  11. 【請求項１１】下記一般式（II） （前記式の中、R7は水素あるいはヒドロキシル基の保護
    基であり、Ｌは芳香族あるいは非芳香族アシルオキシ
    基、ハライド基あるいはアルコキシ基であり、ＺはＳ、
    SO、SO2、ＯあるいはＣである。） で表される化合物をルイス酸の存在下で、式R2Hで表さ
    れる塩基と反応させる工程を含む、下記一般式（Ｉ） （前記式の中、R1は水素、ホスフェートあるいはホスホ
    ネート基であり、R2は置換あるいは非置換のピリミジン
    あるいはプリン塩基である。ＺはＳ、SO、SO2、Ｏある
    いはＣである。） で表される化合物を製造する方法。
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