JPH06507902A

JPH06507902A - 肝臓で代謝される薬物前駆物の決定とその治療的利用

Info

Publication number: JPH06507902A
Application number: JP5500240A
Authority: JP
Inventors: チェン，ユン−チー; チャン，チェン−ネン
Original assignee: エール・ユニバーシティ
Priority date: 1991-05-15
Filing date: 1992-05-15
Publication date: 1994-09-08
Also published as: BG98217A; RU2126255C1; HU9303237D0; AU673803B2; EP0586523A4; US5728684A; IE921581A1; KR100245252B1; EP0586523A1; IL101879A; NO934059D0; NO992273L; NO308884B1; IL101879A0; CA2103050A1; HUT67392A; NO992273D0; AU1998292A; NO306850B1; NO934059L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

肝臓で代謝される薬物前駆物の決定とその治療的利用発明の分野本発明は肝臓で代謝される薬物前駆物に問するものであり、より特定して言えば、肝臓で活性薬物に代謝されるＳ物前駆物を使用して疾病を治療する方法に関する０本発明はまた薬物前駆物が疾病の治療に有用であるか否かを確かめる方法にも関する。発明の背景ヨードデオキシウリジン（ＩｔＪｄＲ）は１９５９年に合成された（Ｐｒｕ−ｓｏｆｆ、　Ｗ、　Ｈ，、１９５９，Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、　Ａｃｔａ。３２．２９５−２９６１抗腫瘍剤で、抗ヘルペス剤として最初に臨床的に使用されたチミジン同族体である（Ｋａｕｆｍａｎ、ｕ、Ｅ、、Ｍａｒｔｏｌａ。Ｅ、Ｌ、ａｎｄ　Ｄｏｈｌｍａｎ、Ｃ，、（１９６２）、Ａｒｃｈｓ、Ｏｈ−ｔ、　ｈ　ａ　ｌ−ユ刃」−旦Ｆｊ、２３５−２３９１．ＩＵｄＲが使用されるときのそれに関連する毒性がその臨床的使用を全身的に制■する。［ＵｄＲはまた癌の化学療法におけるＦＩｉ射綽増感剤としての臨床的可能性が認められている（ＫｉｎｓｅｌＩ８．Ｔ、Ｊ、、Ｍｉ　ｔｃｈｅｌ　１．、Ｊ、Ｂ、、Ｒｕ５ｓｏ、Ａ、、Ｍｏｒｓｔｙｎ、　Ｇ、ｎｎｄ　Ｇｌａｔｓｔ、ｅｉｎ、Ｅ、、、Ｊ、（１９８４）、Ｊ、Ｒａｄｉ　ａ　ｔ　ｉ　ｏ　ｎ　Ｏｎ　ｃ−ｏ　１　ｏ　Ｂ　ｉ　ｏ工］」１、旦、　１３９９−１４０６　（＋　９８４）　）　、　Ｉｉ’ｉ’射線増感の程度は、ＤＮＡ内でこの同族体によるチミジンの置換の程度に直接依存する（Ｓｐｅｔｈ、、Ｐ、Ａ、、Ｊ、、に１ｎｓｅｌＩ　ａ、Ｔ、、Ｊ、Ｍ、、Ｃｈａｎｇ、Ａ、Ｅ、、に１ｅｃｋｅｒ、Ｒ，Ｗ、、Ｂｅｌａｎｇｅｒ、に　ａｎｄ　Ｃｏｆｆ１ｎｓ、、Ｊ、Ｍ、（１９８８）、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｈｅｒ、旦、３６９−３７５１．ＩＵｄＲの肝臓的注入に続く、肝臓内の腫瘍細胞の処理のためのＰｌｉ１１ａ昭躬はある程度の成功を収めた（Ｒｅｍｉｃｋ、Ｓ、Ｃ，、、Ｂｅｂｓｏｎ　Ｔ　Ｉ　１．Ａ、Ｂ、、Ｗｅｓｓｅ、、１．１．、、Ｗｉｌｌ−ｓｏｎ、Ｊ、に、Ｖ、、Ｔｕｔｓｃｈ、に　Ｄ、、Ｆｉｓｃ、ｈｅｒ、Ｐ、Ｈ，ａｎｄ　Ｔｒｕｍｐ、Ｄ、Ｌ、（１９８９）、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、旦、　６４３７−６４４２）　。ヘルペス・シンプレックス・ウィルス（Ｈ５Ｖ）のチミジンキナーゼの基質特異性の、ヒトのチミジンキナーゼと比較して、より広いスペクトルに基づく選択的抗ヘルペス・シンプレックス・ウィルス剤の開発の試みとして、５−ヨード−２ −ピリミジノン−デオキシリボース（Ｉ　ＰｄＲ）、それはＩＵｄＲとは塩基の４−信置の二重結合した酸素によってのみ興なるものであるが、が合成された。ＩＰｄＲは、細胞培養において、Ｈ３Ｖ−１および！ｌ　Ｓ　Ｖ　−２に対して強力な活性を有することが見出された（Ｌｅｗａｎｄｏｓｋｉ、Ｇ、Ａ、、Ｇｒｉ　Ｉ　ｌ。Ｓ、Ｐ、、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍ、Ｈ，、Ｄｕｔｃｈｍａｎ、Ｇ、Ｅ、、Ｅｆａｎ− ｇｅ、Ｓ、Ｍ、、Ｂａｒｄｏｓ、Ｔ、Ｊ、ａｎｄ　Ｃｈｅｎｇ、Ｙ、Ｃ，、（１９８９１、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａ　ｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、、旦３．３４０−３４４）、この薬剤は感染していない細胞に対して毒性がなく、マウスに経口投与しても毒性がない、（Ｌｅｗａｎｄｏｗｓｋｉ、Ｇ、Ａ、、Ｇｒｉｌｌ、Ｓ、Ｐ、、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍ、Ｈ，、Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ、Ｇ。Ｅ、、Ｅｆａｎｇｅ、Ｓ、Ｍ、、Ｂａｒｄｏｓ、Ｔ、、Ｊ、ａｎｄ　Ｃｈｅｎｇ。Ｙ、Ｃ，（１９８９）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａ　ｅｎｔｓｃｈｅｍｉｃｒ。ｂ、Ａ　ｅｎｔｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、３３，３４０−３４４）、ＩＰｄＲどＩ　Ｕ　ｄ　Ｒは構造的に関連しているから、前音の後者への転化が試みられた。以前に、ＩＰｄＲはキサンヂンオキシダーゼによってはＩＵｄＲに転化しないことが示された　（１００ｗａｎｄｏｗｓｋｉ、Ｇ、Ａ、、Ｇｒ　ｉ　Ｉ　ｌ、Ｓ、Ｐ、。Ｆ　ｉ　５ｈｅｒ、Ｍ、＋１．、Ｄｕ　ｔｓｃｈｍａｎ、Ｇ、Ｅ、、Ｅｆａｎｇｅ、Ｓ。Ｍ、、Ｂａｒｄｏｓ、Ｔ、Ｊ、ａｎｄ　Ｃｈｅｎｇ、Ｙ、Ｃ，（１９８９）、Δ ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａ　ｅｎｔｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、３３，３４０−３４４）。米国特許４．８９５，９３７は、ヘルペスウィルス、例えば、）（Ｓ　Ｖ　−２に対する薬物として使用されるヌクレオシド、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−（ヨード）−２−ピリミジノン（ＩＰｄＲ）を開示している。該米国特許４．８９５，９３７の全内容は引用によってここに取込まれる。略語表Ｉ　ＬＪ　＋ｉ　Ｒヨード−デオキシウリジンＦ　ｔ、、ｌ　ｄ　Ｒフルオロ− デオキシウリジンＩ　Ｐ　ｄ　Ｉｔ・５−ヨード−２−ピリミジノン−デオキシリボースＩＩ　Ｓ　Ｖ　ヘルペス単一ウィルスＩｔ　ｌ）　Ｌ、　Ｃ高速液体クロマトグラフィーＩ　Ｕ　ヨード−ウラシルＥ　Ｐ　ｄ　Ｒ５−エチニル−２−ピリミジノン−デオキシリボース■１〕　５ −ヨード−２−ピリミジノンＢＰｄＲ：５−ブロモ−２−ビリミジノンーデ１キシリボースＭ　Ｐ　ｄ　Ｒ・５−メチル−２−ピリミジノン−デオキシリボースＥ　Ｌ　Ｐ　ｃｉ　Ｒ：　５−エチル−２−ピリミジノン−デオキシリボースＢ　Ｕｄ　１１　５−プロモーデオキシウリジンｄＲデオキシリボース ■口Ｖ　肝臓Ｂつ、イルスｒコＵ　・５−フルオロ−ウラシル１：Ｐ　５−フル４０−２−ピリミジノンｄ　ｄ　ｌ　ジデオキシイノシンｄｄ　Ｇ　ジデオキシグアニンＤ　ＩＩ　Ｐ　Ｇ　ガンシクロヴイルｆｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒｌ　（９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチルＪグアニンＡＣＶ　：　ｆｓｌ　 −Ｎ−（Ｎ−（５−アミノ−５−カルボキシ−１−オキソペンチル）−１、−システイニル］−〇−バリンｎ４Ｔ　：２．３’　−ジデオキシ−２°、３゛−ジデヒドロチミヂンＡＺＴ　３°−アジド−３゛−デオキシチミジン発明の総括的記載本発明の目的は、哺乳煽動物の肝臓内で、生物学的に活性な物質、特に、肝臓内で生物学的効果を発揮すべ（意図された生物学的活性物質または経口的に投与され得ない物質に代謝される薬物前駆物として使用される組成物を提供することである。本発明の他の目的は、Ｏｆ＋＋乳類動物、特にヒトの肝臓内で代謝されて、その場でχ１応する生物Ｔ的に活性な５−置換ＵｄＲ化合物を形成する薬物前駆物として使用される５−ｉ！ｆ換ＰｄＲ同族体、特にＩ　ＰｄＲからなる組成物を提供することである。本発明のさらに他の目的は、そのような５−１ｆ換ＰｄＲ同族体を肝臓に関連する疾病の治療と、特に、肝臓癌のための放Ｉ４綿増感剤としての使用に関する。本発明のさらに他の目的は、＠乳類動物の肝臓内で生物学的に活性な物質、特に、肝臓内で、生物学的効果を発揮することを意図されるか、経口的に投与できない生物学的活性物質に代謝されるＳ物前駆物として使用される、５−置換Ｐｄ１１同族体以外の組成物を提供することである。本発明のさらに他の目的は、５−置換ＰｄＲ同族体以外の５−ピリミジノン同族体、特に、ＦＰの組成物を提供することである。本発明のさらに他の目的は、ＵｄＲおよび（Ｊ以外の生物学的に活性なヌクレオシドおよびヌクレオシド塩基、好ましくは、グアノシン、シチジン、イノシンまたはチミンの同族体形成のための薬物前駆物である５−ａ換ＰｄＲ以外の組成物を提供すことである。本発明のさらに他の目的は、疾病の治療法の改良を提供することである。本発明のさらに他の目的は、一つの薬物前駆物が疾病の治療に有用であるか否かを確かめる方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、一つに薬物前駆物が肝臓の酵素によって体内のなんらかの細胞に作用する生物学的活性物質に代謝されるか否かを決定する方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、一つの薬物前駆物を用いて疾病を治療する方法を提供するとである。本発明のさらに他の目的は、アルデヒドオキシダーゼ酵素を用いて、化学物質を合成する方法を提供することである。上記ならびに他の目的および目標、利点は１本発明によって満たされるであろう。本発明は、一つのｌ！ｉ物前駆物が動物、例λばヒトの疾病の治療に有用であるか百かを確かめるノ】法に関し、その方法は、肝臓の細胞のなかで、またはインビトロ（試ｉｕｔ内）で、一つの非毒性薬物前駆物が！１Ｆｉｌの酵素アルデヒドオキシダーゼによって活性薬物または他の信用な代謝物に代謝されるか否かを決定するものであり、もし前駆物が活性薬物または他の有用な代ｒＩＨ物に代謝されるならば、疾病ｄｆ療のために効果のある薬物前駆物であるや肝臓に関連する腫瘍（新生物）ｆｆ疾病に有効な薬１１！前駆物の決定と使用は、特に興味ある問題である。本発明はまた。動物、特にヒトの疾病の治療法にも閏達し、それは非毒性ヌクレイシト同族体、ヌクレオシド塩基の同族体、その塩、エステルの薬学的有装置を単独または、１Ｍ！？的に許容される担体と混合して投与することからなり、該同族体は１ｌｆｌｌの細胞中でアルデヒドオキシダーゼＩこよつて活性薬物または他の有用代謝物に代謝される。図面の簡単な説明図１は、肝臓のホモシネ−１・によるＩ　ＰｄＲのＩｔＪｄＲへの転化の１−（ＰＬＣのグラフである。ＩＰｄＲがラットのホモジネート中でインキュベートされた。対照として上澄み液ので一部を、使用前にそのＩｌ＃素を不活性化するために５分間稈沸した。試験条件は１００．０００ｇｘ６０分で、６０μ！（約０．５ｇ蛋白誓／　ｍ　Ｑに相当する１　、１−、澄みが１５００μ！の反応容量に対して使用されたこと以外は以下１１：記載されでいる。３７℃でのインキエベーシラン期間中にアリクオツド（３００μρ）が種々の時点（０分、１５分、３０分の１〜３回ンで除去された。保持時間は、ＩＰｄＲ（Ａ）について９５分、ＩＵｄＲ（Ｂ）について８０分、ＩＵ（Ｃ）について６．５分であった。図２は、５日間の毎日、ＦＵおよびＦＰを１００ｍｇ／ｋｇ経口投与されたマウスの生存率を示す。図３は、ＦＩＪ右よびＦＰの種々の看を経口投与されたマウスの生存率を示す。図４は、先に白血病細胞を注射された儂に、種々の濃度のＦＵおよびＦＰを経［１投与されたマウスの生（Ｔ率を示す。図５は、種々の暖のＦＵおよびＦＰの経口投与によって処理された大ＩＩ開瘍の重量の変化を示す、すべての重量の数値は最初の倉４照との比較で示されている。図６は、無胸腺の無毛マウスの骨髄および腸管組織への低レベルのＩ　ＰｄＲの侵入を示１．そこでのチミジンＭｔ’Ａプラトー（飽和値）は約２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄである。図７は、無胸腺の梳毛マウスのＩＦＦ臓および腫瘍組織への相対的Ｉ　Ｐ　ｄ　Ｒ置換（肝臓組織と代謝性腫瘍の間の）を示す、Ｗ瘍への侵入に比較して、肝臓への侵入は無視できる程度であった。図８は、ＳＶ４０大腫瘍抗腫瘍抗原性１種々の癌の発生した雌の突然変異マウスのＦＰによる治療の結果を示す、ＦＰでｒｆ３ｓＦされたマウスは、対照よりも長く生き５体重の増加もゆっくりしていた。図９は、ＳＶ４０大腫瘍抗腫瘍抗原性１種々の癌の発生した雄の突然変異マウスのＦＰによる治療の結果を示す、ＦＰで治療されたマウスは、体重の増加がゆっくりで、対照よりも長く生きた。発明の詳細な説明本発明は、薬物前駆物が肝臓アルデヒドオキシダーゼによってインビトロまたはインビーボ（生体内でンで活性薬物、すなわち、高度の選択性と治療指数とを達成する代謝物になるという発見に基づいている。Ｌ配の事実は次の反応式によって表される。上記の反応式の一つの具体例はであり、式中　旧１１、Ｆ、Ｂｒ、ＣＱ、Ｈ，−Ｃ１奮、、−ＯＲ’　、−ＣＦ、、ＮＯｔ　、ＳＲ’　、−ＣＩｌ＝ＣＲ”　Ｒ’　、−４１：＝ＣＨ”または −Ｎ＝Ｎ”　−Ｎ−で、前記Ｒ’は炭素原Ｔ−数１〜５．好ましくは炭素原子数１のアルキル基、Ｒ富とＲ′はそれぞれ独立↓こ水素、Ｃ，−Ｃ，のアルキル基またはハロゲンであり。＋＋　は水素、リボース、デオキシリボースのような糖残基、−Ｃ１１，−０− ＣＩ＋、−ＣＩ＋、−０Ｒ２−Ｃ１１，−０−ＣＨ（Ｃ１＋、　０１１１　、１換または未置換のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアリール基、または肝臓アルデヒドオキシダーゼの活性を立体的に障害しない大きさの所望の残基である。この残基は該化合物に対応する肝臓アルデヒドオキシダーゼの所望の活性を■害しないことが示された。他の反応の実例はで、式中Ｒ゛は１記と同じである。本発明に従って試験され使用される薬物前駆物は肝臓アルデヒドオキシダーゼの作用によって生成されるべき活性薬物の構造によってのみ限定される。有用な薬物前駆物の代表例は、ヌクレイシト同族体、ヌクレオシト塩基同族体を含む。この状況下で、代謝される薬物前駆物は増殖性細胞（例えば癌細胞）内でのみ活性、または、所望の生物学的効果（例えば、放射線増５！！性）を発現すべく取上げられる生成物しこ転化されるが、非増殖性細胞に対しては同様な生物学的効果を現さないか、または効果が少ない。肝臓アルデヒドオキシダーゼは補乳無動物に広く見られる。この酵素は種々の脂肪族および芳香族のアルデヒドならびに　Ｎｌ−メチルニコチンアミド。４−アミノアンチフォラート、メトトレキサートおよびその同族体の様な多数の非アルデヒド？１１＊環化合物の酸化に酵素作用を有する１本願発明者によるヒトまたはラットのアルデヒドオキシダーゼによって５−１換ピリミジノンがそのウラシルまたウリジン誘導体に酸化されるという発見は、この酵素によって作用される基質の全く新しい分野を關いた。この発見はまた、肝臓内で代謝されて。癌細胞、ウィルス、寄生虫、および他の欲せられない微生物病原を抑圧、破壊する薬物の開発を可能にした。本発明において、有用な薬物前駆物を開発するには、その構造中にケト基を有し、動物、特に哺乳類、もっとも好ましくはヒトの肝臓内でその場で形成されるべき、所望の生物７的効果を発揮する’を物学的活性化合物を選択すれば足りる。そのｅｌｆ　道中にケト基を（■する牛ｆＳＪ学的活性化合物は、いずれも本発明の潜在的候補古である。　−−−）の王のような生物学的活性化合物は簡単なインビトロ試験Ｔ１選択される。すなわち、２（応するＩＩ物前駆物が肝臓アルデヒドオキシダーゼによっｒ問題のＰｊ物物的的活性化合物酸化されるか否かを試験すればよい。そのような薬物＊ｉｌ　Ｉｌ［ｉ物は、所望の−［物学的活性化合物に相当するが、そのケト基が還元さり、　ｒ二状態にある化合物を合成することによって形成される。薬物前駆物はト記′Ｊ！施例２おユび３１ｊ　ｉ＋ｉＦ教さｔｌだのと同様のインビトロ試験に何せられ、肝臓アルデヒドオキシダーゼの基質として作用するか否か試される。この暮物？ｉ１駆物が１丁臓アルデしドオ〜Ｌ、ダーゼ酵素によって予定の生物的活性化合物Ｉこ転化さｔｌるなら、その薬物前駆物は本発明の化合物とみなされ１本発明に従って使用することができる。５１襖ＰｄＲ同族体が好ましく、インビトロで対応する置換ＵｄＲ化合物に転化することが示されたが、デオキシリボース＃Ｌ位は基質特異性にとって必須ではなく、ＦＰもまた呵丁臓アＪレデヒドオキシダーゼによってインビトロならびにインビーボでＦｔＪに代謝されることが［ｆｆ、された、大抵のヌクレオシドとヌクレオシド塩基はその１１１！中にケト基を含み、その多くがウラシルに横這的に関連しているので、ヌクしイシドおよびヌクレオシド塩基の同族体である生物的活性化合物は１本発明に従−）で開発される、肝臓アルデヒドオキシダーゼによって代謝されるべき薬剤前駆物の第−義的較補考である。か（で、ウラシルおよびウリジン同族体に加え−（、シヂジン、グアノシン、６−アザウリジンおよび８−アザウリジン同族体のような他のヌク

【７オシドおよびヌクレオシド塩基も１本発明の薬物前駆物形成の基礎と；−１てｆ！用することができる。この範嘲の生物学的活性化合物の例は、ｄｄＧ、Ｉ）ＩＩＰＧ、ＡＣＶ、ｄｄ！、Ｄ４ＴおよびＡＺＴである。本発明けに従って、対！、、する薬物前駆物のＩｆｌ１発のための生物的活性物質として作用するピリミジンおよびプリンの重版の同族体は表ＩおよびＩＩに示されている。Ｎ゛−７セチルシチジンアロブリノール　リボシド４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチル−ピリミジン１−アミノバルビッール酸２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルビリミジノール４−アミノ−５−カルボエトキシ−２−エヂルーメルカブトビリミジン５−アミノ−６−カルボキシ−２，４−ジヒドロギシービリミヂン２−アミノ−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン３−アミノ−３°−デオキシチミジン５°−アミノ−５゛−デオキシチミジン５°−７ミノー２゛−デオキシウリジン５°−アミノ−２“、５°−ジブ４キシー５−ヨードシヂジン５°　−アミノ− ２゛、５’　−ジデオキシ−５−ヨードウリジン４−アミノ−２′、６−ジヒドロキシ−５〜ニトロソピリミジン２−アミノ−４，６−シヒドロキシビリミジン４−アミノ−２，６−シヒドロキシビリミジン５−アミノ−２，４−ジヒドロキシピリミジン４−アミノ−１，３−ジメチル−２，６−シオキシー５−二１−ロソピリミジン２−アミノ−４，６−ジメチルビリミジン４−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチルピリミジン４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプト−５−二トロソビリミジン４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルヵブトービリミジン２゛−クロロ−２゛−デオキシー４−ヂオウリジン２°−クロロ −２゛−デオキシウリジン５°−クロロデオギ゛ノウリジン２−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン６−クロｏ−２，４−ジメトキシピリミジン２＝り髪１０ピリミジン５−クロロウラシル４．５−ジアミノ−２−りＵロビリミジン４．５−ジアミノ−２，６−ジヒドロキシピリミジン２．５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン４．６−ジアミツー２−エヂルメルカブトビリミジン４．６−ジアミツー５−（ホルミルアミノ）−ピリミジン４．５−ジアミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン４．６−ジアミツー２−ヒドロキシ−５−ニトロソピリミジン４．５−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン２．４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン４．６−シアミツ−２〜ヒドロキシピリミジン４．６−ジアミツー２−メチルメルカプトピリミジン２．４−ジアミノ−６−メチル−５−ニトロソピリミジン４．５−ジアミノ−６−メチル−２−チオピリミジン２．４−ジアミノ−５−ニトロンピリミジン４．５−ジアミノピリミジン４．５−ジアミノ−２−チオピリジン４．５−ジアミノ−６−チオピリジン４．６−ジアミツー２−チオピリジン５．６−ジアゾウラシル５−ジアゾ−２°−デオキシウリジン５−ジアゾウラシル４．６−ジクロロ−５−アミノピリミジン２．４−ジクロロ−６−メチルピリミジン２．４−ジクロロピリミジン４．６−ジクロロピリミジン２’　、３’　−ジデオキシシチジン２°、３゛−ジデオキシウリジン２．４−ジェトキシピリミジン５．６−シヒドロデオキシウリジン５．６−シヒドロー２．４−ジヒドロキシ−６−メチルピリミジン５．６−シヒドロー２．４−ジヒドロキシピリミジンジヒドロ−６−メチルウラシルジヒドロウラシルジヒドロウリジン２．６−シヒドロキシー４−アミノ−５−ニトロソピリミジン２．６−シヒドロキシー４−アミノピリミジン２．４−ジヒドロキシ−６−メチル−５−ニトロピリミジン２．４−ジヒドロキシ−６−メチルピリミジン２．４−ジヒドロキシ− ５−ニトロピリミジン４．６−シヒドロキシー５−ニトロソ−２−チオピリミジン４．６−ジヒドロキシピリミジン２．４−ジヒドロキシピリミジン−６−メチルスルフォン２．４−ジヒドロキシ −２−チオピリミジン１．５−ジメチルシトシンＮ、Ｎ−ジメチル−２°−デオキシシチジン１．３−ジメチルウラシル５．６−シオキシウラシル２．４−ジチオビリミジン３、Ｎ゛−エテノシチジン５−エチル−２゛−デオキシウリジン２−エヂルメルカブトー４．６−ジアミツビリミシン５−フルオロ−２°−デオキシウリジンヘキソバルビクール５−ヒドロキシメチル　シトシン５−ヒドロキシメチル−２°−デオキシウリジン４−ヒドロキシ−６−メチル− ２−チオピリミジン５−ヒドロキシメチルウリジン４−ヒト【１キシピラゾロ−（３，４−ｄ）ピリミジン２−ヒドロキシピリミジン４−ヒドロ央シビリミジン４−ヒドロキシ−２−チＡピリミジン５−ヒドロキシウラシル５−ヒドロキシウリジン　。６−ヒドロキシウリジン５−ヨード−２°−デオキシシチジン５−ヨードＡロト酸２“、３’　−０−インプロピリデンシチジン２°、３°　−イソプロピリデンウリジン　５°−トリフォスフＪ−−ト５−メルカプトウラシル２°−〇−メチルシチジン５−メチル−２゛−デオキシシチジン５−メチル−２−チオシトシン４−メチル−２−チオウラシル２−０−メチルチミジン３−メチルチミジン４−０−メチルデミジンｌ−メチルウラシル３−メチルウラシル６−メチルウラシル２°、Ｏ−メチルウリジン３−メチルウリジン３°−〇−メチルウリジン５−メチルウリジン５−ニトロバルビッール酸５−ニトロ−６−メチルウラシル５−ニトロオロト酸５−ニトロソチオバルビツール酸５−ニトロソ−２，４，６−１−リアミノピリミジン５−ニトロウラシル３°−オキサウラシル５−プロピル−２−チオウラシル６−ｎ−プロピル−２−チオウラシルリバビリンｆＲ４ｂａｖｉｒｉｎ；商標名）５−サルファミノウラシル２−サルファニルアミドピリミジンテトラヒドロウリジン２−チオ−６−アザウリジン２−チオ−５−カルボキシウラシル４−チオ−２°−デオキシウリジンチオメチルウラシル２−チオピリミジン２−チオウラシル５−チオウラシル２−チオウラシル−５−カルボキシリック　アシド４−チオウリジン２．４．５−トリアミノ−６−ヒドロキシピリミジン４．５．６−トリアミノ− ２−ヒドロキシピリミジン２．４．６−トリアミノ−５−ニトロンピリミジン２．４．６−４リアミノピリミジン４．５．６−トリアミノピリミジン２．４．６−１−リクロロビリミジントリフルオロビリミジン２．４．５−トリヒドロキシピリミジンウラミル（Ｕｒａｍｉｌ；商標名）及ｌ二１１２旦韮丼３°−０−アセチル−２°−デオキシアデノシン３°−０−アセデル−２°−デオキシシチジンＮ°−アセチル−２°−デオキシシチジンＮ°−アセデルグアニン２−アミノ−６−ペンジルメルカブトプリン２−アミノ−６−ベンジルチオプリン２〜アミノ−８−ブロモ−６−ヒドロキシプリン２〜アミノ−６（ａ−カルボキシリック）メルカプトプリン２−アミノ−６−カルボキシメチル−メルカプトプリン２−アミノ−６−クロロプリン２−アミノ−６−クロロプリン　リボシド６〜アミノ−２，８−ジヒドロキシプリン８−アミノグアノシン２−アミノ−６−メルカブトプリン６−アミノー２−メチルプリン６−アミノ−３−メチルプリン２−アミノプリン８−アザキサンチン８−アジドアデノシン６〜ベンジルアミノプリン６−ベンジルアミノプリン　リボシド１−ベンジルイノシン８−ブロモアデニン８−ブロモアデノシン８−ブロモ−２゛−デオキシグアノシン８−ブロモグアニン８−ブロモグアノシン８−ブロモイノシン６−ブロモプリン６−カルボキシメチルメルカブトプリン２−クロロアデノシン５“−クロロ−５°−デオキシアデノシン５゛−クロロ−５゛−デオキシイノシン８−クロロ−２，６−ジヒドロキシブリン６−クロログアニン６−クロログアニン　リボシド６−クロロアデシン６−クロロプリン６−クロロプリン　リボシド８−クロロキサンチンフルディセビン（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｉｎ；商標名）６−ジアツプリン２．６−ジクロ口プリンｌ−メチルグアニン２゛−０−メチルグアノシン３°−０−メチルグアノシン７−メチルグアノシンｌ−メチルプリンづンチンメチルメルカブトグアニン６−メチルメルカプトプリン６−メチルメルカプトプリン　リボシド６−メチルプリン６−ｎ−プロポキシプリン６−ｎ−プロピルメルカプトプリンチオヒドロキシプリン２．６．８−１−リクロロー７−メチルプリン２．６．８４リクロロプリン１．３．９−ｈリメチルキサンヂン２．６．Ｂ−４オキシプリン肝臓アルデヒドオキシダー・ゼによって、対応するウリジン、チミジン、シチジン、グアノシン、８−アザグアニンまたは６−アザウラジンに代謝される薬物ｎ；１駆物の例が以下に示される。Ｖ庄とただし、式中、Ｒは１．Ｆ、Ｂｒ、ｃｐ、Ｈ，−Ｃ１，、−ＯＲ’、−ＣＦ、、 −Ｎｏ、、ＳＲ’　、−ＣＩＩ＝ＣＲ’　ＣＲ”　、−Ｃ＝ＣＲ”　、−Ｎ＝Ｎ ’−Ｎ−であり、Ｉ＋ｉ配Ｒ１は炭素原子数１〜５、好ましくは炭素原−数ｌのアルキル、＋＋’　とＲ’はそれぞれ独ｑに水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基。たはハロゲンであり、Ｒ゛は水素、リボース、デオキシリボースのような糖テ基、−Ｃ１１，−０−ＣＩｌ、−ｃｕｔＯＨ，−Ｃａ１．−０−ＣＩｌ（ＣＩｌ、ＯＨ）。Ｗｌ換または未Ｗｔ換のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、シフｌアリール基または肝臓アルデヒドオキシダーゼの作用を立体的に障害しない大。さの山望の残基である。この残基は肝臓アルデヒドオキシダーゼの化合物の所５の作用にモ渉しないことが示された。 −ＣＩＩ＝Ｃ，Ｒ”　ＣＲ”にとって好ましい基は＝ＣＩ　＝　ＣＦ、と−ＣＨ＝　ＣＨ工である。　＋１°糖同族体の好適例が以下に示される。本発明で使用される糖同族体のエステルは、糖同族体中のｌ（ＯＣＨ，のＨが− ｃｏｎ’よってＷ攪されたエステルであって、そのエステル基の非カルボニル部分Ｒ’が水素、１１ｊＷ４状または分岐鎖状のアルキル基（例えば、メチル基。エチル基、ロープロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル基）５アラルキル基（例えば、ベンジル基）、アリールオキシアルキル基（例えば、フェノキシメチル基）、アリール基（例えば、フェニル基、所望により水素、Ｃ１Ｃ４のアルキル基、Ｃ，−Ｃ，のアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基）Ｍ換ジヒドロピリジニル基（例えば、Ｎ− メチルジヒドロピリジニル基）より選択されるもの、アルキルまたはアラルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基）のようなスルホナートエステル、スルフアーゼエステル、アミノ酸エステル（例λば。Ｌ−ヴアリル、［、−イソロイシル）、アよびジーまたはトリーホスファートエステルを含む。本発明で使用されるＪ−ステルのうちには、２個のカルボキシル基を含む多塩基酸から誘導されるエステル、例えば、ジカルボンＭＨＯＲＣ（ＣＩ（□）−Ｃｏｗ）（（ｎはｌ−１０の整数）（例えば、コハク酸）またはリン酸エステルを含む。そのようなエステルの製法は当業者間に周知である。上２のエステルに関しては、別に特紀しなければ、存在するアルキル部は、有利には１ないし１６個、好ましくは１ないし４ｆｍの炭素原子を含み、１個以上の二重結合を含＾、でもよい、そのようなエステルの存在するアリール部分は有利にはフェニル基を含む。特にエステルは、Ｃ３〜Ｃ８のアルキルエステル、非置換ベンゾイルエステル、少なくとも１個のハロゲン（臭素、塩素、フッ素またはヨウ素）、飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ１ｌのアルキル、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃｍのアルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基によって置換されたベンゾイルエステルであってもよい。」−記の同族体の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および！！基から誘導されたものを含む、Ｓ当な酸の例は塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フフル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンパラスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸。メタスルホン酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸である。ここに使用される［同族体」　（あるいは、［その活性成分Ｊという語は、同族体それ自身ならびεこそのエステルまたは塩を意味する。適当な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩。アルカリ土類金ＩＩＸ（ｆ！４えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＲ，”塩（式中、Ｒは０１〜Ｃ４のアルキル基）塩を含む。本発明に従ってそれから薬剤前駆物としての生物学的活性化合物が形成される化合物の選択は例えば、単にヌクレオシドおよびヌクレオシド塩基同族体にのみに限定されるものではない、実際、その構造中にケト基を含む化合物はいずれも肝臓アルデヒドオキシダーゼによって前記のような化合物に代謝され得る薬物前駆物の候補者である。そのような物は、上述の簡単な試験によって決定することができる。「生物学的活性物質」、［生物に影響を与える化合物Ｊという用語は、それが投与される動物、または、それが投与される動物を侵す生物、の代謝のなんらかの様相を調節する化合物を意味して使用されている。これらは、なんらの限定なく、抗置剤、抗生物質、血圧調整剤、鎮痛剤、抗腫瘍（Ｗｒ生物）剤、抗ウィルス剤、等を包含する。肝臓アルデヒドオキシダーゼは専ら実質的Ｓこ肝臓中に見出されるという事実の故に、本発明の薬物前駆物の利用は、肝臓に関連する疾病の治療に特に有利である。か（して１本発明の薬物前駆物の特別な利点は、その作用が肝臓でのみ奏されることが望まれるときには、生物に影響を与える化合物の投与によって起こされる全身的副作用の消去または減少にある。ＩＵｄＲのような多くの化合物が増殖性細胞の処理に有効であるが、実質的全身的毒性の故にその臨床的有用性がｍ１ｌｌ限されている。対応する薬物前駆物は一般にその生物学的活性物質と同じ作用は有しない、しかし、そのような薬剤前駆物は所望の生物学的活性物質に代謝されない限り非毒性である１例えば、ＩＵｄＲまたはＦｔＪのための５−＠換ピリミジノン前駆体はヒトのチミジンキナーゼとチミジンホスホリナーゼとに対して基質ではなく、実質的に非毒性である。肝臓癌の治療に用いられるとき、ＩＰｄＲは肝臓において肝臓アルデヒドオキシダーゼによってＩ　ｔＪ　ｄ　Ｒに代謝され、他の組織への実質的な拡散が起こる前に、優先的に肝臓内の腫瘍細胞によって吸収されるであろう。かくして、５〜ｒ１１換ＰｄＲ化合物のｍ期肝１ｉａＩＩ！：または転移性の肝ｌｉ癌に対応するＩＪ　ｄ　Ｒよりもずっと有効であろう。肝臓ルこ関連する疾病の治療の他に、薬剤前駆物の投与が、そのような薬物前駆物から形成される１Ｖ物７的活性物質の投与よりも好ましい事例は他にもある。例λば、多くの理由により、多くの薬剤が経口投与できない、肝臓内でそのような活性物質が解散される薬物前駆体の経口ｔ９りは、そのような活性化合物の経口（９与の不ＩＩの多くを解消するであろう、かくて１例えば、ＦＵはよく知られた！（１１投与のできない抗癌剤である。ＦＰは肝臓アルデヒドオキシダーゼによってＦ　ＩＪに代謝される薬物前駆物である。ＦＰは患者に経口投与できる。下記実施例に示されるように、ＦＰは白血病および大腸癌に治療的に有効であることが例証さｔｌでいる。Ｅ：１）の（１効性は実質的にＦｔＪと同様で、ＦｔＪは肝細胞から腫瘍への口効移行が認められている。目ドのところ、Ｔ　ｔＪ　ｄ　ＲとＢ　ＩＪ　ｄ　Ｒは放射線増感剤として追及されている。しかし７ながら、その有効ｉｌｌ用は細胞毒性と遊離塩基への急速な異化（物質分解代謝）作用とそれに続く脱ハロゲン反応によって制限されている（Ｓｐｅｔｈ。Ｐ　Δ　、Ｊ、、Ｋ１ｎ５ｅｌ　Ｉａ、Ｔ、、Ｊ、Ｃｈｅｇ、Ａ、Ｅ、、Ｋｌｅｃｋｅｒ、Ｒ，Ｗ、、１１ｅｌａｎｇｅｒ、に、ａｎｄ　Ｇｏｌｌｉｎｓ、Ｊ、Ｍ。（１９８８ン　、３−ｌ−１−１−ユ、Ｐｈａｒｍａｃｏ　１．Ｔｈｅｒ、４４，３６９−３７５）、＋ｒｄＲとその同族体は実際無毒性であり、チミジンホスフォリラーゼ（Ｌ　ｈ　ｙ　ｍ　ｉ　ｄ　ｉ　ｎ　ｅ　ｐ　ｈ　ｏ　ｓ　ｐ　ｈ　ｏ　ｒ　ｙ　ｌ　ａ　ｓ　ｅ　）の基質ではないから、Ｉ　ｔ、Ｊ　ｄ　Ｒ、ｔ　Ｉ’：：はＩＩＵｄｌｌに代わるＩ　ＰｄＲとその同族体との使用は放射線治療に間違する毒性と退化との困難性を回避する。１肝臓に関連する疾病」とはＡ型肛炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎。肝ｌ！！瘍、肝臓・＼、または、肝臓からの転位癌、シトメガロウイルスまたは他のウィルス感染、寄１１−虫感染、例λば、住血吸虫症、肝ジストマ症、肝蛭症。オビストルＡス感染症（オビストルキス属の吸虫の寄生による肝疾患）、吸虫類および萎虫却の紹介せ蕃こよる感染、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ　ｂ二旦旦１１ｉｅｎｓｉｓのような真菌または細菌等の微生物による感染、肝硬変。肝臓移植の拒絶のような他の肝疾患、を含も。代謝にｒＷＩ達する状況右よび疾病もまた肝臓アルデヒドオキシダーゼによって活性化合物に代謝される薬物前駆物によって治療し得る。肝細胞ならびに非肝細胞内または細胞上の受容体に狙いを４１けられる薬剤も価値がある。これらの薬剤は完全または部分的拮抗作用をイ■する。非常に多様の受容体に作用する薬物を対応する薬物前駆体を患者またはインビトロのアルデヒドオキシダーゼに投与することにより創り出すことができる。心臓や脳から遠い場所【こ作用する薬物の前駆体も１本発明に従って使用することができる。さらに肝臓の細胞力用標受容体を欠くならば、肝臓中における高度の濃縮の故の好まじくない毒性の可能性が減少する。肝臓の酵素によ−）で活性薬物に代謝される薬物前駆物は広い応用１ｉｌｉ囲を有する。アルデヒドオキシダーゼの薬物前駆体に対する酵素活性のレベルに従って。活性薬物の緩徐な形成または緩徐な体内への解放が達成される。ここに例示された化合物は速やかに代謝されるが、それらはその代謝を遅くするようにｇ４Ｗｉされ得る。このことは薬物前駆物が薬物それ自身誹りも少ない投与回数ですみ。しかも患者への適応、投与の一定性等の薬物の既知の利点は保たれる。活性薬物への代謝が充分にｍ徐であるならば、以前には全量一括投与等に閏ゎる毒性の問題の故に使用され得なかった全く新しい群の化合物が治療に使用できることになる１例えば、下記の表５から、ピリミジノン基質に対するＲ基の性質は実質的に転化速度に影響することが知られよう、かくて、予想される代謝速度を有する薬物前駆物を設計できることは明らかである。インビーボでの緩徐な転化によって改良され得る薬剤の一例は、ケトン基含有Ｓ物であるスラタンである。この薬物の転移前立腺癌のための有効抗癌投与量は、ヒトにおける試験中に不幸にも事故により発見された麻痺を起こす投与量と帰めて近い６全置一括投与は有意に有効性が低いことが発見された。結果として、ｆ１効濃度と許容濃度との間の狭い範囲を維持するために、患者は入院して掌性監視下に注入（点滴ンを余儀なくされる。しかしアルデヒドオキシダーゼによって活性スラタンに代謝され得るアルデヒドあるいは他の形の薬物前駆物の使用により、長期入院の必要なく患者に全量一括投与することができる。上述のように、経口投与できる薬物前駆物は経口投与できない活性薬物の代わりに経口投与できる。薬剤前駅物は、酸性条件下における増加した安定性、消化酵素に対する抵抗性、消化器官に対するより少ない刺激または毒性によって活性薬物と興なる。−巨吸収されると、薬物前駆物は肝臓アルデヒドオキシダーゼによって活性薬物に転化され、それによって活性薬物は消化管を通らないですむ、非紅謁投与に対する経口投与の利点は当業者には自明である。投５の経路に関わらず、どんな薬物にも腎臓のクリアランス（清掃率）、酵素による消化、血清蛋白質との少な過ぎる。もしくは、多過ぎる結合、等Ｃ基づく半減期の限定がある。かくて薬ＩＩｌ萌駆物の使用は、そのような問題を補償して薬剤開発の可能性を増大する。本発明で使用できる上述の同族体の投与量は１選択された特定化合物によってのみならｒ、投与経路、治療条件の性質、患者の年齢および状況、等によって霞なり、究極的には担当する医師または獣医師の判断によりて決定される。しかしながら、一般的に約１〜約１００ｍＫ／ｋｇ体重／日、好ましくは約２〜約５０ｍｇ／１ｋｇ体Ｉｍ／日、最も好ましくは約２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。市望投５１は、！！宜に従って、１日につき１回、２回、３回、４回、またはそれ以上の回数に分けて投与される。そして、例えば、単位投与量当たり活性成分０．５〜５０ｍｇ、好ましくは２０ −１０００ｍｇ、最も好ましくは５０−７００ｍｇを含有する。理想的には、活性成分が、最高血漿中濃度で約１〜約７５μＭ、好ましくは約２〜約５０μＭ、最も好ましくは約３〜約３０μＭになるように投与されるべきである。このことは１例λば、１剤前駆物の０．１〜５％の、好ましくは食塩水中の溶液として静脈注射するか、Ｏ，１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分を含む全量一括投与剤として投与することによって達成される。薬剤前ｌＩｉ物の種類ごとにその異なる投与量が要求されることが認識されるであろう、更に、異なった組織または臓器の疾病治療ごとに異なったその投与量が要求される。これらの投与量は、公知の方法を使用して当業者により容易に決定される。Ｌ述の同族体の治療における投与は、原票自身として投与されてもよいが、薬学的に許容される担体と組合せて薬剤処方物として投与することが望ましい。かくて、本発明はさらに上述の同族体を、１種以上の薬学的に許容できる担体と、さらに、他の治療的および／または予防的薬剤からなる薬剤処方物を提供する。一種または二種以上の担体は処方物中の他の成分と共存でき、その受容者に有害でないという意味に右いて許容できるものでなければならない。ｌＩ剤処方物は、経口、経直腸、Ｈ鼻腔、経烏所（バッカルｊｂｕｃｃａ目、舌下錠、経皮を含む）、経膣、非紅騙（筋肉内、皮下、静脈内を含む）投与、または吸入、通気（連続吸入）による投与に適するものを含む。処方物は、それが妥当ならば、投与ｌ毎の単位で提供されるのが１９！　＋１１であり。薬学の通常の方法で調製される。方法は、活性成分と液体担体、もしくは微粉固体担体、または両者と混合し、そして必要ならば、所望処方物に成形する段階を含む、リポソームまたは小胞による化学物質の被胞化も、必要ならば、投与の便宜、安定化の目的で行なわれる。経口投与に適する薬剤処方物は、＠々が活性成分の予め定めた量を含む別々のカプセル、カシェ剤１錠剤のような単位で、また溶液、懸濁剤、乳剤、として提供するのが便利である。活性成分はまた、丸薬、舐剤、ペーストとしても提供できる。経口投与用の錠剤またはカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、殺菌剤、もしくは湿潤剤のような通常の助剤を含むことができる。ｔｉｔ剤は当技術分野において既知の方法でコーティングすることができる。経口液剤は、例えば。水性、油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップまたはエリキシルであってもよいし、使用前に水または適当な賦形剤で液剤にするための乾燥１品であってもよい。そのような液剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性賦形剤（可食性油を含む）またはＮｎ剤を含んでもよい。活性成分はまた。非紅騙投与（注射、例えば全量一括注射、または連続注入（点滴））のための処方物とされてもよく、アンプル、充填済み注射筒、少量注入用容器、保存剤を含む多回投与用容器）として提供してもよい、そのような組成物は、懸濁剤、溶液、油性または水性賦形剤中の乳剤、のような形を取ってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤を含んでもよい、あるいは、活性成分は、使用前に適当な賦形剤、例えば、無菌で発熱性物質を含まない、無ｌｌｌ固体の殺菌的分離、または溶液からの冷凍乾燥によって得られる粉末の形でもよい。担体が固体である経直腸投与のための薬剤処方物は、最も好ましくは、投与置雫位の座薬である。適当な担体は、カカオ脂および当分野で慣用される他の材料を含む、座薬は活性化合物を、軟化した、または溶融した担体と混合し、次いで冷却して成形することによって形成する。膣内投与に遍する処方物は、活性成分に加えて、当分野において適当と認められている担体を含むペッサリー　タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム（泡１ｇよびスプレーである。鼻腔内投与のためｌこは、活性成分は液体スプレー、分散性粉末、または液剤の形で使用される。滴削はｌ挿［１１−の分散剤、可溶化剤、懸濁剤を含む基剤によって形成される。液体スプレーは賦圧充填（エアゾル）の形で投与するのが便利である。吸入による投与は、活性成分は吸入器、富化器、賦圧充填またはその他の煙霧π 投！！＋段によるのが便利である。賦圧充填はジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ９ン、ジクロｌ：ｉテトラフルＡロエタン、二酸化炭素、その他の適当なガスのよ５な噴射剤を含む、賦圧充填の場合、一定置だけを噴出する弁を設けることによって投５ＩＩを決定することができる。あるいは、吸入、通気（連続吸入）による投与では、活性成分は乾燥粉末組成物の形でもよい０例えば、活性成分は乳酸または澱粉のような適当な粉末基剤と混合さｔする。粉末組成物は、例λば、カプセル、カートリッジ、またはゼラチンバーツク、ブリスターバックの形で擢供され、それから吸入器、または通気器の助ｌによ−）で投Ｉテされる。所望ならば、上記の処り゛物は、活性成分の徐放（緩徐解放）に適する形にすることができる。本発明の薬剤組成物は、抗微生物剤、保ｎＲのような他の活性成分を含むことができる。本発明に従って使用さｔ］る薬剤組成物は、乾燥剤、薬剤の取り扱いを客引こする物質、霧色嗣、香味付与剤、拍子の容易のためのコーティング等の不活性成分を含んでもよい。活性成分はまた　他の治療薬、例えば、抗感染剤１等を含んでもよい、特−化’ Ｆｉ（＋１１の化合物は、公知の抗ウィルス剤、例えば、アデニン・アラビノシトまたはインターフェロンａとともに使用してもよい。本発明は、さらに別の様相において、上記の同族体の他の治療用活性薬物、特に抗ＨＢ　Ｖ薬との組合せ使用からなる方法を提供する。薬物前駆物から得られる活性成分が抗癌剤である場合、他の抗癌剤または免疫変調剤とともに使用することができるし、活性物質であろうと、相乗共薬であろうと、補薬であろうと、共存可能であれば１組合せて使用することができる。上記の絹合せは、薬剤処方物の形で提供されるのが便利であり、かくて、薬学的に許容される担体を含む上記の組合せからなる薬剤処方物の使用は本発明のさらに一つの様相である。そのような組合せの各成分は、別々の薬剤組成物、または組合せ薬剤組成物として、順に、または、同時に投与することができる。 −１−配の同族体が、同じ疾病に対する第二の治療薬１例えば、同じウィルスに対する薬物との組合せにおいて使用される場合、各化合物の投与量は、該同族体が単独で使用される場合と同じであるかまたは異なる。適当な投与量は当分野に詳しい者には容易に知られよう。アルデヒドオキシダーゼは肝臓から精製するのが有利であり、反応混合物からの酵素触媒の容易な分離のために、固体相に固定することができる。所望の生物学的活性化合物は前駆化合物から分離され回収される０Ｍ酵素製の技術は当分野でよく知られており、その適当な一つを採用することができる。固体相への酵素固定の技術は、吸着であろうと、捕促であろうと、化学結合であろうと、寮透膜のＵ後への保留であろうと、当分野においてよく知られている。本願において、言及される引用文献はすべて引用によって本願に取込まれる。本発明は以下に本発明を限定するものでない実施例によって説明される。実施例 ’ｕｆｉニーー則真辺早１ラットの肝臓組織を水冷した１、１５％のにＣ＋で洗い吸取り紙で脱水した。組織の３１ｆｆ１倍饅の１．１５％ＫＣ１溶湾中で組織ホモジナイザーでホモジナイズしｒ、２５％（Ｗ／Ｖ）のホモジネートを得た。これを４℃で、１０分間。ｔｏ、０００ｇで遠心分離した。得られた一Ｅ澄み液をミラクロス（ＭｉｒａｃｌｇｔｈＪ（ヂーズクロス類似の布）で濾過し、５０ｍＭのトリス−ＩＩ　Ｃｌ　＠新液（ｐｕ７５）対して一夜透析し、使用前−８０℃で貯わえた。ラットの肝細胞が潅流技術によって得られた。肝細胞は、１間のＫＣＩを含む１０ｍＭのリン緩ｉｖＩ液ｆｐｌ＋７．５１　ｔｌ’抽出し、５０　ｍ　Ｍ　（７）　ｔ− リＸＨＣＩａｌｌ液に対して４時間透析した。実施例２：試験条件棟肇試験条件として、反応混合物は、Ｈ終容置５ｏｏｕｇ中に、５０ｍＭのトリス１冒Ｃ１ｆｐＨ７，５１，１ｍＭのＥＤＴＡ、１８０ｍＭのＩＰｄＲ（またはその同族体）と、約０．０１ｇの肝臓ホモジネートの１０．０００ｇ上澄み液の蛋白質を含んでおり。特記しない限り、３７℃でｌＯ分間インキュベートした。このインキュベートの後に３００ｕρの反応混合物を取りだし、６３０μβのアセトニトリルと混合し、攪拌した。Ｉｔ、降した蛋白質は遠心分離し、上澄み液を冷凍乾燥した。試料は＋１　Ｐ　ＣＩ−移動相ａ新剤でＭ′Ｉｎの容量に戻され、Ａｌ　ｔｅｃｈＰＲ−１８カラムで分析した。ＩＰｄＲ，ＩＵｄＲ，ＩＵが２３０ｎｍの紫外線吸収ｆＩｌ長に検出された。ＩＰｄＲはまた３３５ｎｍの紫外線吸収波長にも検出された。移動相は１０５％アセトニトリル／　９０　ｍ　Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ６８）であり　流速は１　ｍｊ！／分であった。既知濃度のｌｌ１ｌｔｔＩＩからＩ　ＰｄＲとＩ　Ｕ　ｄ　Ｒの標準曲線が得られたい３：５−ヨード−２−ピリミジノン−２゛−デオキシリボースニＬＬＰｄ旦の５−ヨード−デオキシウリジン　ｒＵｄＲへの−肝１１ｉ１素ニよるＩ　ＰｄＲからＩＵｄＲへの転化を検討するために、ラット肝臓ホモジネートのト澄み液をインキュベートした後に、逆相）Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ技術によって、ＩＰｄＲの代謝物が分析された。ＩＰｄＲと目ＪｄＲとは２３０ｎｍの紫外線吸収波長で検出されたが、Ｉ　ＰｄＲは３３５ｎｍにおいてのみ検出された。チミジンホスホリラーゼによるＩＵｄＲのヨードウラシル（ＩＵ）への加リン酸分解を１ＩＩｌ！！するため（Ｋｉｎｓｅｌｌａ、Ｔ、Ｊ、、Ｍｉｔｅｈｅｌｌ、Ｊ、Ｅ。、Ｒｕ５ｓｏ、Ａ、、Ｍｏｒｓｔｙｎ、Ｇ、ａｎｄ　Ｇｌａｓｔｅｉｎ、Ｅ。、　（１９８４）、Ｊ、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　０ｎｃｏｌｏ　Ｒｉｏｔ、Ｐｈ、Ｌ旦、１０．１３９９−１４０６１．試験！、ｍｊ５イＴトリスーＨＣ１１ｉ１Ｗ１液が使用された０図１に示すように、ＩＰｄＲのＩＵｄＲへの転化は時間に直接に依存し、ＩＵｄＲはＩＰｄＲからの唯一の生成物であることがわかる。ＩＵｄＲの同定はＣ−１８カラムの保持時間（ＩＰｄＲの９．５分に対して８分）と、紫外線スペクトルならびにＮＭＲ分析に基づ（（結果は示されていない）。＝　４：ＩＰＲオキシダー梵Δ箇二辺豆１このＩ　ＰｄＲオキシダーゼ活性は外因性補因子を必要とけず、肝臓よりも腎臓および神職の抽出物中でより不活性であり（表ＩＩＩ）、ラットの肺または小腸中には見出されない、ヒトの肝臓は同装置のこの酵素を含む、肝臓の細胞の約８０％を占める肝細胞の抽出物は、全肝臓の抽出物と比較して、極めて類似した特異活性を示し、ＩＰｄＲの酸化は、主としてこの細胞群中で起こることを示唆する。分画遠心分離が肝臓ホモジネート中のＩＰｄＲ転化酵素活性の場所を突止めるために使用された。酵素活性試験は各分画について為された。この酵素活性を示した唯一の分画は、１００．０００ｇｘ６０分の上澄み液中に現れた。このことは、この酵素がシトシルの可溶性分画中にのみ存在することを示唆する。さらに進んだ精製がＤＥＡＥセルロースカラムクロマトグラフィー、青ブルーセファロースカラムクロマトグラフィー、グリセリン勾配遠心分離をこの順序に行な　。うことによって達成された。ラットの肝臓の粗抽出物から出発してＩＰｄＲオキシダーゼ活性は、３８０倍に上がった。これらの条件下で、３７℃で１部分的にＭ製したｅ？素は蛋白質１　ｍ　ｇにつき、毎分３．８１ＡＭの速度でＩＵｄＲ合成で触媒作用した。２０〜４０％のグリセリン勾配で決定されたラットおよびヒトのこの酵素の見かりの分子量は約２８０．０００ドルトンＣあった。ヒトおよびラットの肝臓の酵素にとって、補因子も２価カチオンもその必要性は認められなかった。表ＩＩ＋　細胞抽出物によるＩｒ’ｄｌｌからＩＵｄＲへの転化の組織特異性組織（または細胞）　特異活性（ｎモル／ｌ１ｇ蛋白質／分）（ａ）１丁１１（Ｌ：Ｎ２〜７肝臓（ラット）　５〜１５肝細胞Ｆ　″＞−ノド）　５〜１１腎臓（ラッｌ−）　０．８〜１６１ｆｆｉｉ（ラ−！）１０．２−０．５小腸（ラットｌ　＜０．０２　（ｂｌ肺（ラット　＜０．　０２　（ｂｌｆａｌ特異活性値は組織毎（ラツｉ・の肝細胞についても）に３＠の試料から得られた。ラットの肝臓についでは、５個の試料から得られた。ｌｂｌ　Ｉ　Ｐ　ｄ　Ｆ（からＩＵｄＲへの転化は、ラットの肺と小腸では検出されなかった。Ｘ獲曇５１Ｆコ［即仏ユ冗Ｉ　Ｐ　ｄ　Ｔ（の酸化の触媒どしてとの酵素が応答的であるかを決定するために、一連の既知の、隣接するアミノ基を有する炭素原子を酸化してカルボニル官能性にする１ｉｊ１様の能力を口する酸化還元酵素のうちから、ＩＰｄＲの酸化で触媒作用するものが探索された。ヒボキサンチンのキサンチンへの酸化で触媒作用する、牛乳から＊＊されたキサンチンオキシターゼ（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｈｅｊｍ製）は、Ｉ　Ｐ　ｄ　ＲをＩＵｄＲｉ、：酸化できなかったやラット肝臓のミクロソームから調製された混合酸化酵素系は広い基質スペクトルを有し、ＮＡＤＰＨ依存性であった。しかしながら、このラット肝臓からのミクロソーム分画は、Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈを加えようが加＾まいが、ＩＰｄＲオキシダーゼ活性を示さなかった。アルコールオキシダーゼとアルコールデヒドロゲナーゼｉＳｉ　ｇｍａ社から得られる）は肝臓細胞の抽出物中の可溶性分画に存在するが、どちらの酵素の精製製剤によっても。その天然の基質を有効に転化する同じ条件下で、ＩＰｄＲのＵ　ｄ　Ｒへの酸化は検出されなかった。Ｎ’−メチルグリシンのグリシンへの転化に触媒作用するサルコシンオキシダーゼ（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ　ＭａｎｈｅｉｍＷ）は、ＩＰｄＲオキシダーゼ活性を有しなかった。フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、ウロカナーゼ、シスタチオニンγ−リアーゼ、Ｌ−グルタメートデヒドロゲナーゼ、シスタチオナーゼおよびその他の数個の酸化還元酵素は、文献（Ｗｅｉｄｉｃｈ、Ｃ，Ｆ、。Ｈａｌｖｏｒｓｅｎ、Ｈ，Ｒ，＆　５ｈｏｒｅ、Ｊ、Ｄ、、（１９７７）。口ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ　１旦、２９１６−２９２１　、にａｔｏ、Ｎ、。Ｏｍｏｒｉ、Ｙ、、Ｔａｎ１．　Ｙ、、ａｎｄ　Ｏｇｕｒａ、に、。（１９７６）、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｒｒｙ、、６４．３４１−３５０；Ｋｅｕｌ、Ｖ、、Ｋａｅｐｐｅｌ　ｔ、Ｆ、、Ｇｈｏｓｈ、Ｃ，、Ｋｒｅｂｓ。Ｔ、、Ｒｏｂｊｎｓｏｎ、Ｊ、Ａ、　、ａｎｄ　Ｒｅｔｅｙ、Ｊ−。（１９７９）、　Ｊ、Ｂ１０１．Ｃｈｅｍ、、２旦４．８４３−８５１　。Ｇｅｏｒｇｅ、Ｄ、Ｇ、、＆　Ｐｌ＋１ｌｌｉｐｓ、Ａ、Ｔ、＋１９７０）、Ｊ。Ｂｉｏｃｈｅｍ、、２４５．５２８−５３７；Ｄｒｏｄｉｅ、Ｂ、Ｂ、、Ａｘｅｌｒｏｄ、Ｊ、、Ｃｏｏｐｅｒ、Ｊ、Ｒ，。ＧａｕｄｅｔＬｅ、１．、ＬａＤｕ、Ｂ、Ｎ、、Ｍｉ　ｔｏｍａ、Ｃ，＆ｔＪｄｅｎｆｒｉｅｎｄ、Ｓ、、（１９５５）、５ｃｉｅｎｃｅ、上スユ。６０３−６０４　；Ｅｅｍｅ、Ｄ、、Ｄｕｒｉｅｕ−Ｔｒａｕｔｍａｎｎ、Ｏ。＆　Ｃｈａｔａｇｎｅｒ、Ｆ、、（１９７１）、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。、２０，２６９−２７５１に見られるそれらの基質競合試験、異なる補因子特異性、またはその他の特性に基づいて除外した。肝臓アルデヒドオキシダーゼは同じ分子量を有し、肝臓の細胞のシトシル分両中にｆ＃在し、広い基質特異性を有する（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、に、■、。Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈ、１．ａｎｄ　Ｈａｎｄｉｅｒ、Ｐ、、（１９６２）＋　Ｊ。Ｂ　ｉ　ｏ　１．Ｃ）ｔｅｍ、、２旦ユ、９２２−９２８１ので、これがＩ　ＰｄＲがらｒｌＪｄＲへの転化にｇ：、′６する酵素であると考えられる。種々のアルデヒドから相当する酸への酸化に触媒作用を有する肝臓アルデヒドオキシダーゼはまた　％ｌ−メチルニコチンアミド（Ｓｉｇｍａ製）をＮｌ−メチル−２ −ピリドン−５−カルボキシアミドおよびＮ’−メチル−４−ピリドン−３−カルボキシアミドに転化する（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、、に、Ｖ、、Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈ、Ｉ　ａｎｄｌｌａｎｄｌｅｒ、　Ｐ、、　口　９６２）　、　、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｅｍ、、≦２３７゜９２２−９２８；ＲａｊａｇＯｐａｌａｎ、に、Ｖ、ａｎｄ　Ｈａｎｄｌｅｒ。Ｐ、（１９６４）、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２３９．２０２２−２０３５；５ｔａｎｕｌｏｖｉｃ、Ｍ、、＆　Ｃｈａｙｋｉｎ、Ｓ、、（１９７１）。 Δｒｃｈｓ、ｏｒ　Ｂｊｏｃｂｅｍ、ａｎｄ　Ｂｉｏ　ｈ　、、１４旦、２７− ３４；５ｊａｎｕｌｏｖｉｃ、Ｍ、＆　Ｃｈａｙｋｉｎ、Ｓ、、（１９７１）。Ａｒｃｈｓ、ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、＆　Ｂユニ上玉１．上４５．３５−４２゜Ｆｅ１ｓｔｅｄ、Ｒ，Ｉ７．、Ｃｈｕ、Ａ、Ｅ、Ｉｋ　Ｃｈａｙｋｉｎ、Ｓ、。（１９７：ｌ）、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２４８．２５８０−２５８７；Ｂａｒｂｅｒ、Ｍ、Ｊ、、Ｃｏｕｇｈｌａｎ、Ｍ、Ｐ、、Ｒａｊａｇｏｐａ−１ｒ３ｎ、に、Ｖ、、＆　Ｓｉｅｇｅｌ、Ｌ、Ｍ、、（１９８２）、Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｓｔｒ、２１−１３５６１−３５６８：Ｂａｄｗｅｙ、、ノ、Ａ、。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ、Ｍ、、Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ、Ｍ、Ｊ、（１９８１）。Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２５６．３４７９−３４８６＋、このアルデヒドオキシダーゼ活性はフェリシアンカリウムとトリスａｌｔ剤によって刺激されるが。Ｍ　ｇ　ＣＩ　＊によっては刺激されないと報告された（Ｆｅｌｓｔｅｄ、Ｒ，Ｌ、。Ｃ＋＋１１．Ａ、Ｅ、、＆　Ｃｈａｙｉｎ、Ｓ、Ｓ、、（＋９７３）、Ｊ、ＢｉｏｌＣｈｅｍ、２４８．２５８０−２５８７）、この酵素は、２−メルカブトエタノル、ジヂオスレイトールおよびその他のチオール試薬によって阻害された（Ｒａｙａｇｏｐａ　ｌ　ａｎ、に、Ｖ、＆　ｌ１ａｎｄｌｅｒ、Ｐ、（１９６４）、Ｊ。Ｄｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２３９．２０２２−２０３５）、５ｍＭではシスティンによる■意の阻害はなかったが、５０ｍＭでは酵素活性の有力な阻害が観察された（Ｆｅｌｓｔｅｄ、Ｒ，Ｌ、、Ｃｈｕ、’Ａ、Ｅ、＆　Ｃｂａｙｋｉｎ、Ｓ、。Ｎ９７３）　、　Ｊ、　Ｂｉｏｆ、　Ｃｈｅｍ、　２４９．２５８０−２５８７）　。Ｃｕ　＋＋、　ｌ　ｎ　”、Ｆ　ｅ　”のような２価金属カチオンは強力な阻害を起こした１　１１ａ、ｊａｇｏｐａ　ｔａｎ、に、Ｖ、、Ｆｒ１ｄｏｖｉｃｈ、１．＆　１ｌａｎｄＩｅｒ、Ｐ、Ｎ９６２）、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２３ユ、９２２−９２８）、この活性はアセトアルデヒドによっても阻害されたが、アロプリノールまたはホルムアルデヒドによりでは阻害されなかった（Ｒａｊａｇｏｐａｎ、Ｋ。Ｖ、＆　Ｉ（ａｎｄｌｅｒ、Ｐ、（＋９６４１．Ａｒｃｈｓ、ｏｆ　Ｂｉｏｃ　ｅｍ、＆　Ｂ’ｏ　ｈ　、、２５６．２０２２−２０３５；Ｓｔ、ａｎｕｌｏｖｉｃ、Ｍ、＆　Ｃｈａｙｋｉｎ、Ｓ、、（１９７１１，Ａｒｃｈｓ、ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、＆Ｂユ！上上ｚ、、上４５，３５−４２；Ｂａｄｗｅｙ、Ｌ、Ａ、。Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ、Ｍ、　、Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ、Ｍ、Ｊ、＆　にａｒｎｏｖｓｋｙ、Ｍ、Ｌ、、（＋９８１１．Ｊ、Ｂｉｏ　、Ｃｈｅｍ、、２旦６．３４７９−３４８６）。それゆえ、一連の化合物がＩ　Ｐｄ１ｌからＩＵｄＲへの酸化におけるそれらの効果について試験され、Ｔ　ＰｄＲオキシダーゼ活性を有する化合物の特徴は、本質的にアルデヒドオキシダーゼの特徴パターンに一致することが見出された（表１ｖ）、さらに、精製の各段階を通じて、アルデヒドオキシダーゼはＩＰｄＲオキシダーゼ活性から分離できなかった。表ＩＶ、肝臓ホモジネートによるＩＰｄＲからＩ　ＩＪ　ｄ　Ｒへの酸化に対する阻害の効果試験された化合物　Ｉ　Ｃ＊−（ｍ　Ｍ　ｌ　（ａｌメルカプトエタノール　１．８ジチオスレイトール　０１システイン［ｂｌ　＞　５０１−ブタンチオールｆｃｌ　＞　５０ＳＫＦ−５２５Ａ　（Ｃａｌｂｉｏｃｅｍ）　０．０３ヒドロキシルアミン　ｌ過酸化水素　１０アセｉ・アルデヒド　５Ｎ１−メチルニコチンアミド　１ＩａｌｌＰｄｌｌからＬ　Ｌ、Ｉ　（１１１への転化を５０％阻害する各化合物の濃度ｆｂ）５０ｍＭで約４０％の生成物阻害が観察された。ｆｃ１５０ｍＭで約２５％の生成物１１１１ｇが観察された。及監匠旦−蚤五１１１数個の２−ピリミジノンデオキシリボース同族体が、デオキシウリジン対応物への転化に一ついて試験された。にＰｒ１Ｒに対して、ｐＨ７，５およびｐＨ９，５にｉ３ける反応において、ミハＪ−リス定数Ｋｍははそれぞれ１５０ｕＭｉ５よび８７ａＭである。５−エチニル−１，２−ピリミジノン・デオキシリボース（ＥＰｄＩｌｌに対しては、ｐ１１７．５および！３．５における反応において、それぞれ７７ｕ　Ｍ　ｂよび４６　ｇ　Ｍである。それにもかかわらず、ｐＨ７，５およびｐ夏１９．５にｊ；　１１る反応での［Ｐｄ１ｌこ対するＶ　ｍ　ａ　ｘは、同じである。５−ヨードビリミ７・・ノン（ＩＰ）、ＩＰｄＲのアクリツースは、アルデヒドオキシダーゼの優れた基質であった　Ｎｌ−メチルニコチンアミドとアセトアルデヒドのｌＰｄＲａ１化反応阻害の能力から判断しで、アルデヒドオキシダーゼに対する合成基質は、その人鱈基胃よりも良好であるように見える（表ＩＶ）、異なったＩＰｄＲ同族体を（１する肝臓酵素の反応性は［ミＰｄＲ，ＩＰ、ｌＰｄＲ１５−ブロモ−２−ピリミジノン・デオキシリボース（ＢＰｄＲｌ、５−メチル−２−ピリミジノン・デオキシリボース！ＭＰｄＲ）または５−エチル−２−ピリミジノン・デオキシリボース（Ｅｔｐｄｎ）の順である（表ｖ）、５−位置において電気的陰性の置換基はこの酸化反応においで、基質の活性を向」二するように見える。表５．ＲＰｄ１１からＲＵ　ｄ　Ｒ（ａｌへの転化の基質特異性ＲＲ“　基質　転化速度ｆｂｌ　生成物ＣＩＩ　＝ＣＩＩ　ｄ　Ｒ（ｃｌ　Ｅ　Ｐ　ｄ　Ｒ２０ ±４　Ｅ　［Ｊ　ｄ　ＲＩ　ｄＲＩＰｄＲ口±２　１ＵｄＲＩ　ＨＩＰ　１８±３　１ＵＢｒ　ｄｎ　ＢＰｄＲ７±２　Ｂ　ＩＪ　ｄ　ＲＣＨ，ｄＲＭＰｄＲ（０，１（ｄｌ　ＭＵｄＲｃｕ＊ｃｏｍ　ｄＲＥｔＰｄＲ＜帆Ｎｄ）　ＥｔＵｄＲＦ　ＨＦＰ　２０　ＦＵｆａｔ　すべでの場合に、基質の量は１８０ｕＭであった。ｆｂｌ　＋ｎ　モル／ｍｇ／分）　２〜４回の実験で決定された。ｔｅｌ　Ｃ＝ニブオキシリボースｄｌ　Ｍ　Ｐ　ｄ　ＲおよびＥｔＰｄＲがらの反応生成物は検出されなかった。上７　ＦＩＪとＦｒ４ＢＤＦＩ７ウスに、毎日５ｏ、７５．１００ｍｇ／ｋｇ（７）ＦＵｔたはｌ　００゜＋５０．２００ｍｇ／ｋｇのＦＰを経口投与した。それぞれの生存率が表ｖＩと図２，３の形で示されている。ＦＰの毒性は高投与量の場合でもがなり低い。表Ｖ１．ＢＤＦｌマウスにおけるｌ；ＰとＦＵの毒性化合物　投与射角　投与量ｔａｇ／ｋｇｌ　投与経路　死／総数　１−　Ｄ　ｓｏ　ｔａｎｇ／ｋｇｌＦＬＩ　５目１′＋ＩＩ毎［１５０Ｐ、０．　５１５ＦＰ　ｔｏｏ　Ｐ、０．　５１５マウスに１００．０００個のＰ　：３８８−　Ｒの白血病細胞を注入して白血病を起こした。これらの細胞はアドリアマイシンに対する耐性をもっていた。毎日２５および５０ｍｇ／ｋｇのＦＵ、５０およびｌｏＯｍｇ／ｋｇのＦＰを経口投与して生存を観察した。結果は表ＶＩＩと図４として示されている。ＦＰを使用する場合、Ｆ　ｔＪを使用する場合より生存時間が長かった。表Ｖｌｌ　白１ｆｌｌ病細胞を保（ｉするマウスの生存時間に対するＦＵとＦＰの効果群　検体の数　処理１］ｔａｌ　投与＠　（ｓｇ／ｋｇＩ　Ｉ　Ｌ　Ｓ　（ｂｌ　治１ｉ／総数ＦＩＪ　５　５日間毎日　２５　５　０１５ＦＰ　５０　０　０１５接挿物　各マウスに１０″のＰ２Ｓ５−Ｒ細胞（腹腔）ｔａ）処理日は、検体が薬物注射を受けた日、接種口はＯ０目。（ｂｌｌＬｓ＋％　対照死検体数に対する延命率」」門９　″　−に　るＦユＬ ζＦヒｊλ助］°　マウスにｃｏｌｏｎ　３８細胞を注入し、処理しないか、または毎日２５１５よび５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのＦＵまたは５０およびｘｏｏｍｇ／ｋｇのＦＰを経口投与、シた。　＠＊＠啜の変化を測定した。データは図５に示されている。腫瘍の大きさの減少または成長の減少はＦｔＪとＦＰの間で差がある。Ｘ胤■ユＪ二」す１１１１立九入立組庫へのＩＰｄＷｌ入五で】マウスに毎日０１１００，２５０．５００ｍｇ／ｋｇを経１コ投与した。ＩＰｄＲの骨髄、腸管、肝臓組織への侵入の指標となるｄ　Ｔ　ｈ　ｄ　Ｉ換率（％）を既知の方法で測定した６図６に示すように、約２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄの処理レベルで発生するチミジン置換プラトーをもって、骨髄と腸管において比較的少量のチミジンがＩ　ＰｄＲによって置換された。ＩＰｄＲの肝臓への侵入は認められなかった９図６に示される結果は、平均％チミジン置換士橢準誤差である。各投与量について、Ｎは３より大きいか、これに等しかった。これらの結果に示されるように、肝臓では、認められる程度のＩＰｄＲによるチミジン置換は起こらなかった。極めて低％の置換が骨髄と腸管で認められた。従って、これらの結果は、本発明に従って薬剤前駆物として投与されるＩ　ＰｄＲはヒトを含む哺乳類動物の治療に適することが確立された。ｌｌ：　亡　コｔするｌｓＩ　ＩＩＩ　マウスノヘのＩ　ＰｄＲのマウスに毎日０．１００．２５０．５００ｍｇ／ｋｇを投与して、肝臓と腫瘍の組織におりるチミジン１ｉＷＡを測定した０図７に示される結果は、平均％チミジン置換上標準誤差として示されている。ｎ≧３（対照腫瘍はｎ＝２１．極めて少暖の侵入が、正常な肝臓では検知されたが腫瘍では置換％の増加が認められた。かくて、Ｉ！１Ｉ１１の治療のための薬剤前駆物としてのＩＰｄＲの使用は好結果を与えることが期待される。火施−［１１猛−えマウスのＦＰによる８−６１１９（ｌ　９８９）に従って得られた遺伝子組替えマウス雌雄に、生後９ｉ！ＪＩ々から始めでＦＰを投与した。処理された群は、１週１回、１日２回、１００ｍｇ／ｋｇの投与を受けた。図８．９は雌雄でそれぞれ、９〜１７週にわたる体を変化を示す。処理されたマウスは雌雄とも１３週の徨に有意に体重増加が減少した。そねは増加した生存時間に相関する。処理された雌は、癌合併症で１６週Ｃ死亡した対照マウスよりも生延びた。従って、上記のデータは本願で特許請求される発明によるＷ＃瘍治療剤としてＦＰの使用は好結果をもたらすことが間侍されることを示唆する。ｌ−記の引用文献は、１体的か百かを問わずすべて引用によってここに取込まれる。米国層先櫂出願０７　／　７０１　、４６２　（１９９１年５月１５日）；０７／８２９．４７４　（１９９２年２月３［］）もまた引用によってここに取込まれる。以ｌ一本発明を説明した通り、註発明が均等、集約の条件の広い範囲において、本発明の範囲と精神を逸脱することなく、また不当な実験を要することなく遂行され（することは当業者の理解するところである。本発明は、その特定の実施！！！様について記載したが、さらに変更を加えることが可能であることは理解されよう。本願は一般的に本発明の精神に従って本発明の変更、適用、運用のすべてを包含することを意図するものであり、本願の開示からの本発明の技術分野において知られ慣用されるような逸脱は、上の記載とここに添（ｔする特許請求の範囲の範囲内に属する。図１保持時間（分）特表十６−５０７９０２　（１４）職胸腺マウスの組織中ｔ＼のＩ　ＰｄＲの侵入Ｉ　ＰｄＲ投与ｔ　（ｍ　ｇ／　ｋ　ｇ／ｄ）無胸腺無毛マウスの組織へのＩ　ＰｄＲの侵入Ｉ　ＰｄＲ投与１１　（ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　／　ｄ　）ＦＰによる遺伝子組換えマウスの処理生後９週後に開始図８８　９　１０　１１　１２　１３　１４　１５　１６　１７　１Ｂ生後週数（８週に１回投与）一ム一対照　−Δ−ＦＰによる処理１００ｍｇ／ｋｇｘ２／ｄ図９フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２３９／３４　８６１５−４Ｃ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ４０５１０４２３９７６０２−４Ｃ４７３／３２　８４１５−４ＣＣＯ７Ｈ１９１０６７８２２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳＩ（７２）発明者　チャン、チェンーネンアメリカ合衆国　コネティカット州０６５１３ニュー　ヘイブン、ビルディング　２０゜ニーピーティー、　１８４．スミス　アベニュ

Claims

【特許請求の範囲】

１．動物体中の所望のサイトに、その構造中にケト基を有すると共に生物に影響を与える化合物の有効量を送給することにより、動物体中に所望の生物学的効果を与える方法において、該送給が、そのケト基が還元されていること以外前記化合物に相当する構造を有し、肝臓アルデヒドオキシダーゼによって前記化合物に酸化されることができる薬剤前駆化合物を動物に投与することからなり、それにより該薬剤前駆物が肝臓アルデヒドオキシダーゼによって酸化されて前記化合物が肝臓中でその場で形成されることを特徴とする改良方法。
２．請求項１に記載の方法であって、該生物に影響を与える化合物が５−置換ＵｄＲ化合物であり、薬剤前駆物がＰｄＲである方法。
３．請求項２に記載の方法であって、該生物に影響を与える化合物が５−置換ＩＵｄＲ化合物であり、薬剤前駆物がＩＰｄＲである方法。
４．請求項１に記載の方法であって、該生物に影響を与える化合物が５−置換ＵｄＲ化合物以外の化合物である方法。
５．請求項１に記載の方法であって、が５−置換ＵｄＲ化合物以外の生物に影響を与える化合物がヌクレレオシドまたはヌクレオシド塩基の同族体である方法。
６．請求項１に記載の方法であって、該生物に影響を与える化合物が５−置換ウラシルである方法。
７．請求項５に記載の方法であって、該生物に影響を与える化合物が、▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ａｎｄ▲数式、化学式、表等があります▼からなる群から選はれ、式中．Ｒ、Ｉ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＲ１、−ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１、−ＣＨ＝ＣＲ２Ｒ３、−Ｃ≡ＣＲ３または，−Ｎ＝Ｎ′′−Ｎ−であり、前記Ｒ１は炭素原子数１ないし５、好ましくは１であるアルキル基であり、前記Ｒ２とＲ３は各独立に水素、Ｃ１−Ｃ８のアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ′は水素、リボース、デオキシリボース、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）、置換または未置換のアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアリール基または肝臓アルデヒドロキシダーゼの作用を立体的に傷害しない大きさの残基である前記方法。
８．請求項７に記載の方法であって、該薬物前駆物のＲ′が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼ｏｒ▲数式、化学式、表等があります▼。である方法。
９．請求項２に記載の方法であって、生物学的効果が肝臓中の治療である方法。
１０．請求項１に記載の方法であって、該生物学的効果が肝臓に関連する疾病の治療であり、該生物に影響を与える化合物が該肝臓に関連する疾病の治療に有効である方法。
１１．請求項１０に記載の方法であって、動物がヒトである方法。
１２．請求項１に記載の方法であって、該生物に影響を与える化合物が有効に経口的に投与できないものであり、該薬物前駆物が経口的に投与できるものである方法。
１３．そのケト基が還元されていること以外、構造中にケト基を有する生物に影響を与える化合物に相当する構造を有し、肝臓アルデヒドオキシダーゼによって該化合物に酸化されることができる薬物前駆化合物の、該生物に影響を与える化合物を投与することにより所望の生物学的効果を得るのに使用される薬物の製造のための使用。
１４．そのケト基が還元されていること以外、構造中にケト基を有する生物に影響を与える化合物に相当する構造を有し、該生物に影響を与える化合物の投与によって得られる所望の生物学的効果を得るために使用されるとき、肝臓アルデヒドオキシダーゼによって酸化されることができる薬剤前駆物。
１５．実質的に無毒の薬物前駆物が疾病の治療に有効か否かを確認するための、該薬剤前駆物を肝臓アルデヒドオキシダーゼと接触させ、生物に影響を与える化合物に代謝されるか否かを決定する（その場合に薬物前駆物が生物に影響を与える化合物に代謝されるならば、それは有効な該薬物前駆物である）ことからなる方法。