BG98304A - N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5- флуороцитидини - Google Patents
N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5- флуороцитидини Download PDFInfo
- Publication number
- BG98304A BG98304A BG98304A BG9830493A BG98304A BG 98304 A BG98304 A BG 98304A BG 98304 A BG98304 A BG 98304A BG 9830493 A BG9830493 A BG 9830493A BG 98304 A BG98304 A BG 98304A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- fluoro
- radical
- fluorocytidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Съединение с обща формулав която R1 означава η-пропил, n-бутил, п-пентил,
изопентил, неопентил, 3,3-диметилбутил, n-хексил, 2-етилбутил, фенил етил и
циклохексилметил, a R2 е водороден атом или радикал , лесно хидролизируем при
физиологични условия, и хидрати илисолвати на тези съединения.
Description
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до ^_/заместени-оксикарбонил/-5^деокси-5-флуороцитидинови производни, и съдържащите ги фармацевтични форми за лечение на тумори.
По-специално, настоящето изобретение се отнася до i/L /заместени-оксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидинови производни, представени с обща формула I
в която R1 е наситен или ненаситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига /като броят на въглеродните атоми в най-дългата права верига на този въглеводороден радикал е от 3 до 7/, или радикал с формула -CCH2)m-Y /в която η е цяло число от 0 до 4, когато У е циклохексилов радикал, или η е цяло число от 2 до 4, когато У е нисш алкоксилов радикал с I до 4 въглеродни атома,или фенилов радикал/, и R2 е водороден атом, или радикал,лесно хидролизируем при физиологични условия, както и хидрати или солвати на съединенията с обща формула I, и лекарствените форми на същите съединения, които имат отлични фармакокинетични профили за лечение на тумори с висока степен на сигурност.
Известно е, че много предшественици на 5-флуороурацил/5-ФУ/ се използуват като антитуморни агенти, но тяхната ефективност при биотрансформацията въобще е все още недостатъчна за лечение на болни, страдащи ст тумори„поради това, че тези предшественици предизвикват чревни и имуносупресивни отравяния, които обуславят тяхната основна токсичност,ограничаваща дозирането им.
Известни са предшественици на 5-ФУ с подобрени свойства по отношение на спомената ефикасност на биопревръщането и на токсичността./ Те се превръщат в 5-деокси-5-флуороцитидин/5-ДФЦТ/ с помощта на ациламидази, а в 5-деокси-5-флуоролридин/5-ДФУР/ чрез цитидин деаминаза,и след това се превръщат ин виво в 5-ФУ чрез пиримидин нуклеотидна фосфорилаза, която е локализирана предимно в верния дроб, тънките черва и туморните тъкани.По време на интензивното изучаване на фармакокинетичните профили на предшествениците на 5-ФУ,особено на заместените-оксикарбонил/-5Бдеокси-5флуороцитидинови производни, авторите установиха, че някои специфични предшественици се превръщат селективно в 5Ч1ФЦТ чрез един ациламидазен изоензим, който е локализиран предимно в черния дроб, но не и другите органи на човека, и тези предшественици проявяват по~усъвършествувани фармакокинетични профили, отколкото другите изпитвани съединения. По-нататъшните изследвания, основаващи се на горните открития, дават възможност на авторите на настоящето изобретение да установят, че специфичните ]ψ4_ /заместен]я-оксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидинови производни/ по-нанатък означавани като ^-/заместени-оксикарбонил/-5-ДФЦТ/, представени с посочената обща формула I, селективно са подобрили фармакокинетичните профили при маймуни,® именно са показали 4 до 7 пъти по-висока максимална концентрация (с ) на шах
5^ДФУР и 4 пъти по-широка и по-висока област под кривата /ОПК/ на 5-ДФУР в кръвта,отколкото другите съединения, както и пониска токсичност в тънките черва, като по този начин се доказва цялостта на настоящето изобретение.
Съответните радикали от общата формула I,които са дефинирани по-горе,са обяснени по-детайлно както следва:
Разяснение на К
R е наситен или ненаситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига /в която броят на въглеродните атоми в най-дългата права верига на този въглеводороден радикал е от 3 до 7/, или радикал с формула-(С1Г2) -Y /в която Ώ е цяло число от 0 до 4,когато У е циклохексилов радикал, или η е цяло число от 2 до 4, когато У е нисш алкоясилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома или фенилов радикал/.
По-горе.терминът наситен или ненаситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига /в която броят на въглеродните атоми в най-дългата права верига на този въглеводороден радикал е от 3 до 7/ за предпочитане означава п -пропил, 1 -изопропил-2-Р'е'1илпропил, 1,1,2 -триметипропил, п-бутил, из обу тил, 2-етилбутил,3,3-диметилбутил, η-пентил «изопентил,неопентил,
2- пропилпентил, п-хексил,2-етилхексил, η-хептил,алил, 2-бутен-1— ил, З-бутен-1-ил, з-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, З-хексен-1-ил,
4-хексен-1-ил, 5-хексен-1-ил и други.
Терминът радикал с формула -(CH2)n.~Y /в който η е цяло число от 0 до 4, когато У е циклохексилов радикал, или и е цяло число от 2 до 4, когато У е нисш алкоксилов радивал,имаш от 1 до 4 въглеродни атома, или фенилов радикал/, за предпочитане означава цикохексил, циншохексилметил, 2-циклохексилетил,
3- циклохексилпропил, 4-циклохексилбутил, 2-метоксиетил,2-етокси- 4 - етил, 2-пропоксиетил, З-метоксипропил, З-етоксипропил, 4-метоксибутил, 4-етоксибутил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и други,
В групата от най-предпочитаните съединения съгласно настоящето изобретение, R1 означава ηι-пропил, η -бутил, η -пентил, изопентил, неопентил, 3,3-диметилбутил, и -хексил, 2-етилбутил, фенилетил и циклохексиметил, о
Пояснение на R
R2 е водороден атом или радикал, лесно хидролизируем при физиологични условия.
По-горе терминът радикал,лесно хидролизируем при физиологични условия за предпочитане означава ацетил, пропионил, бензоил, толуоил, в -аланил, валил и подобни.
Предпочитани К4 -/заместени-оксикарбонил/-5-ДФЦТ от насн тоящето изобретение са:
5лдеокси~5-флуоро-Н· -/пропоксикарбонил/цитидин,
R4 -/бутоксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин, б-деокси-З-флуоро-п4—/пентилоксикарбонил/цитидин, б-деокси-5-флуоро- к4 -/хексилоксикарбонил/цитидин, б-деокси-5-флуоро-н4 -/изопентилоксикарбонил/цитидин, б-деокси-б-флуоро-тт4 -/неопентилоксикарбонил/цитидин, б-деокси-б-флуоро-N4 -/fl ,1,2-триметилпропокси/карбонил/цитидин
5-деокси- R4 -//3,3-диметилбутокси/карбонил//-5-флуороцитидин
5-деокси-б-флуоро-К4—/(1 -изопропил-2-метилпропокси)карбонил/цитидин
5-деокси-1Н'-/( 2-етилбутокси) карбонил/-5-флуороцитидин,
R4-/(циклохексилме токси)карбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин, б-деокси-б-флуоро-R4—/(2-фенилетокси/карбонил/цитидин,
2,3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро- №4-Упропоксикарбонил/цитидин
2',3-ди-0-ацетил- п4-/бутоксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин,
2,3-ди-0-бензоил-^ -/бутоксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин 2',з9ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро-п4-/пентилоксикарбонил/- цитидин,
2'9ЗАди-0’-ацетил-5-деокси-5-флуоро-^4-/изопентилоксикарбонил/цитидин,
2!,3-ди-0-ацетил-5-деоксин!г4 _/ (2-етилбутилЬксикарбонил/-5-флуороцитидин, 2,3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро^/хедошадсикар5 . 0ОНИЛ/-ЦИТИДИН,
2\3-ди-0-ацетил-Я· -/(циклохексилметокси) карбонил/-5-деокси-
5-флуороцитидин,
2',3-ди-О-ацетил-б-деокси-б-флуоро-^4·-/ (2-фенилетокси)карбонил/цитидин9
5-деокси-'5-$луоро-1г4-/изобутоксикарбонил/цитидин, 5-деокси-5-флуоро-и4-/( 2-пропилпентил)оксикарбонил/цитидин,
5- деокси-гг4_/( 2-етилхексил )оксикарбонил/-5-флуороцитидин,
6- деокси-б-флуоро-н^/хептилоксикарбонил/цитидин, τΑ-/( 2-циклохексилетокси )карбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин, Г4-/(3-циклохексилпропил)оксикарбонил/-5-деокои-5-флуороцитидин,
Н-/циклохексилоксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин, бедеокси-б-флуоро-и4-/(3-фенилпропил)оксикарбонил/цитидин, и б-деокси-б-флуоро-К^-ХС 2-метоксиетокси) карбонил/цитидин, както и техните хидрати или солвати, и подобни.
Измежду горните съединения, особено предпочитани ^-/заместени-оксикарбонил/-5-ДФЦТ от настоящето изобретение са:
б-деокси-б-флуоро-К4 -/пропоксикарбонил/цитидин, 5-деокси-5-флуоро-К4-/изопентилоксикарбонил/цитидинг
5- деокси-5-флуоро- ^-/хексилоксикарбонил/цитидин,
6- деокси-N4- /(2-етилбутил )оксикарбонил/-5-флуороцитидин9 5~деокси-5-флуоро- ^-/неопентилоксикарбонил/цитидин, б-деокси-гг4 -/ ( 3,3-диметилбутокси) карбонил/-5-флуороцитидин,
5-деокси-5 -фВДРО-уЧД 2-фенилетокси)карбонил/цитидин 9
К^-/(циоохексилметокси) карбонил/-5-1деокси-5-флуороцитидин, особено Н-/бутоксикарбонил/-5^деокси-Ь-флуороцитидин, 5-деокси-5-флуоро-ц4_/пентилоксикарбонил/цитидин, както и техните хидрати или солвати и подобни.
К4-/Заместените-оквикарбонил/-5-ДФЦТ, представени с общата формула I, както и техните хидрати или солвати, могат да бъдат получени чрез реакция на съединения, представени с обща формула II,
R4O OR4 ι
в която R е защитаващ хидрокси-групата радикал, като ацетил, бензоил.триметилсилил, трет.-бутилдиметилсилил и подобни, със съединения, представени с обща формула III
R1OCOC1 (Ш) в коятоR1 има същите значения, както е дефинирано по-горе.Тази реакция е последвана, ако е необходимо от отделяне на защитния радикал.
Съединенията, представени с обща формула /II/ могат да бъдат получени чрез г^-ди-О-ацилиране или силилиране на 5-деокси-5-флуороцитидин/2/,както е описано в патент /1 /,или чрез директно купелуване на 5-флуороцитозин o'! ,2,3-три-0-ацетил-5-деоксирибофураноза, съгласно метода, подобен на този,описан в литературата./3/
Реакцията, на съединението от горната обща формула /II/ със съединението с общата формула /III/ може да се провежда в среда от разтворител като пиридин,диоксан,тетрахидрофуран, ацетонитрил,
- 7 хлороформ, дихлорометан, и подобни в присъствие на акцептор яа киселината като триетиламин, пиридин,пиколин, 4£n,e -диметиламино/пиридин, лутидин и други. Реакцията може да се провежда при температура между 0 и 30°С.
След осъществяването на реакцията, ако е необходимо, защитният радикал може да бъде отделен по известен от нивото на техниката метод /4/ и /1/ , например, чрез алкална или кисела хидролиза.
Съединенията с обща формула I могат да съществуват в разтворима и неразтворима форма, включително и като хидратни форми. Хидратирането може да бъде осъществено в процеса на получаването или може да стане допълнително^ резултат на хигроскопичните свойства на някой продукт,,който първоначално е в безводна форма.Могат да бъдат получени солвати с фармацевтично приемливи разтворители като етанол, образувани например по време на кристализацията.
^4-/Заместените-оксикарбонил/-5-ДФЦТ производни.представени с общата формула I, както и техните хидрати или солвати,получени съгласно настоящето изобретение проявяват активност при рак CXF280 на дебелото черво при хора и рак на стомаха GXF97 ·, при карцином 26 на дебелото черво на мишки,при Люисов карцином на белия дроб на мишки и други подобни при мишки, прилагани перорално и парентерално в много голям спектър от дозировки, и могат да бъдат използувани като антитуморни агенти. Те ефикасно се превръщат в 5-ДФЦТ чрез ациламидазен изоензим, в 5-ДФУР чрез цитидинова деаминаза и след това в активния метаболитх. 5-ФУ посредством пиримидин-нуклеозидна фосфорилаза.
Настоящето изобретение също се отнася и до фармацевтични препарати, особено за лечението на тумори, характеризиращи се с това, че съдържат съединение от горепосочената обща формула I.
ТТ/1 — /Яямолфоехтлто_rjOтггло пХагтм ттжтгт ------------ - 8 щето изобретение могат да се прилагат перорално или не-перорално в човешкия организъм чрез различни общоприети методи за използване. Нещо повече, —/заместените-оксикарбонил/-5-ДФЦТ съгласно настоящето изобретение се използуват самостоятелно или формулирани със съвместими фармацевтични носители. Този носител може да бъде органичен или неорганичен инертен материал, подходящ за ентерално, подкожно или парентерално приложение като вода, желатин, смола, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленови лликоли или вазелин. Фармацевтичните препарати могат да бъдат изготвени в твърда форма /например като таблети, драже, ентеросолвентни таблети, гранули, ентеросолвентни гранули, супозитсрии, капсули или ентеросолвентни капсули/, в полутвърда форма /например мазила/ или в течна форма /например разтвори, суспензии или емулсии/, Фармацевтичните препарати могат да бъдат стерилизирани и/или може да съдържат и други добавки като консерванти, стабилизатори, свързващи или емулгиращи агенти, ароматизиращи подобрители, соли за изменение на осмотичното налягане или субстан.т ции, действуващи като буфери. Лекарствените форми могат да се получат по извествен начин.
к4-/Заместените-оксикарбонил-5-ДФЦТ съгласно настоящето изобретение могат да бъдат използувани самостоятелно или като смеси от две или повече различни ]И’-/заместени-оксикарбонил/-5-ДФЦТ и количеството на тН'-'/заместените-оксикарбонил/-5-5дфЦТ е около до 99,5/, за предпочитане 0,5 до 95/ от теглото на лекарствената форма.
Лекарствените форми съгласно настоящето изобретение могат да бъдат формулирани в комбинация с други подходящи антитуморни агенти.
Чувствителността към ациламидаза на ^-/заместените-оксикарбонил/-5-ДФЦТ от настоящето изобретение и техните фармакокинетичии профили при маймуни са показани както следва.: Чувствителност към ациламидази на човек и маймуна.
И-/Заместените-оксикарбонил/-5-ДФЦТ от настоящето изобретение се инкубират със сурови екстракти от черен дроб на човек и маймуна в присъствие на инхибитор на цитидин-деаминазата, като 0,4 М тетрахидроуридин при 37°С. След това полученият 5-ДФЦТ се разделя с ВЕСХ и ензимната чувствителност се изчислява по количеството на продукта. Както показва Таблица I, съединенията, получени съгласно настоящето изобретение са високо чувствителни на ациламидаза от човешки черен дроб, внушавайки факта, че те много добре са биотрансформирани до 5-ДФЦТ при човека.
Таблица 1. Чувствителност към ациламидаза в черния дроб на хора и маймуни
| СЪВДНЕНИЕ Пример $ | Ациламидазна активност нмол/мг протеин/час | |
| Черен дроб на маймуна | Черен дроб на човек | |
| 11 | 20 | 71 |
| 12 | 29 | 190 |
| 13 | 47 | 220 |
| 14 | 32 | 74 |
| 15 | 23 | 210 |
| 16 | 33 | 210 |
| 17 | 22 | 160 |
| 20 | 19 | 320 |
| 21 | 26 | 82 |
| 22 | 43 | 110 |
| 24 | 1S | 64 |
| 25 | <13 | 160 |
| 26 | 20 | 560 |
| 27 | 59 | 110 |
| 28 | 25 | 52 |
| 29 | 22 | 50 |
| 2, Фармакокинетични профили на маймуни. Съединенията от настоящето изобретение са приложени перорално на групи от по 2 до 5 маймуни с тегло 3-4 кг. В различни периоди |
от време след прилагането на съединенията се взема плазма за определяне на кръвната концентрация на незасегнати молекули и техния активен метаболит 5-ДФУР.
Метаболитите в плазмата се разделят чрез ВЕСХ и се изчисляват техните концентрации. Както показва Таблица 2, съединенията от настоящето изобретение дават високи нива на и на AUC на активния метаболит 5-ДФУР в плазмата. Тези резултати показват, че съединенията, получени в настоящето изобретение могат ефикасно да бъдат използувани за лечението на различни тумори в човешкия организъмо
Таблица 2. Фармакокинетични профили при маймуни
| СЪЕДИНЕНИЕ Пример Н | Плазма 5-ДФУР | |
| η макс уиг/мл | jJX/г.час/мл | |
| 10 | 1.44 | 2.03 |
| 11 | 1.57 | 2.06 |
| 12 | 2.10 | 2.90 |
| 13 | 1.50 | 1.96 |
| 14 | 1.80 | 2.40 |
| 15 | 2.60 | 2.89 |
| 16 | 1.40 | 2.52 |
| 17 | 1.65 | 2.66 |
| 28 | 1.00 | 1.40 |
| 29 | 2.00 | 2.09 |
Антитуморната активност на съединенията от настоящето изобр ретение е показана, както следва:
3. Антитуморна изпитване срещу ксенографиран тумор CIF280 на дебелото черво у човек.
Тумор CXF28O /около 2x2 мм всяко парче/ е имплантиран подкожно на мишки порода balb/c nu/nu /с тегло 21 - 22 г/ в ден,означен като 0. Когато обемът на тумора стане юо мм на около 14-ия ден, съединенията от настоящето изобретение се прилагат перораляо всеки ден в продължение на 3 седмици. Един ден след последното третиране се изчислява обемът на тумора.
- 11· Таблица 3. Антитумориа активност на флуорирани пиримидини при мишки порода BA'LB/c nu/nxt с новешки карцином на дебелото черво
| Съединение 1Пример # | Доза х21 ммол/кг/ден | % Растежно инхибиране | Фе кално изследване!* |
| Έκοπ. 1 Вехикул | N | ||
| 12 | 0.13 | 68 | |
| 0.3 | 69 | ||
| 0.67 | 86 | ||
| 1.0 | 86 | ||
| 1.5 | 96 | N | |
| 13 | 0.13 | • 59 | |
| 0.3 | 66 | ||
| 0.67 | 79 | ||
| 1.0 | 91 | ||
| 1.5 | 94 | N | |
| 24 | 0.13 | 37 | |
| 0.3 | 64 | ||
| 0.67 | 75 | ||
| 1.0 | 83 | ||
| 1.5 | 89 | N | |
| Стандартно съединение | |||
| 5-фу; | 0.089 | 28 | N |
| 0.13 | 59 | N | |
| 0.2 | 79 | L |
| Съединение ’Пример | Доза ιχ21 (ммол/кг/ден) | % Растежно инхибиране | Фекално изследване Л |
| Експ.2 Вехикул | N | ||
| 10 | 0.13 | 39 | |
| 0.3 | 56 | ||
| 0.67 | 75 | ||
| 1.5 | 86 | ||
| 2.25 | 93 | N | |
| 11 | 0.13 | 46 | |
| 0.3 | 72 | ||
| 0.67 | 84 | ||
| 1.5 | • 95 | ||
| 2.25 | 100 | N | |
| 14 | 0.13 | 68 | |
| 0.3 | 68 | ||
| 0.67 | 85 | ||
| 1.5 | 94 | N | |
| 2.25 | 100 | N | |
| 27 | 0.13 | 26 | |
| 0.3 | 72 | ||
| 0.67 | 84 | ||
| 1.5 | 94 | N | |
| 2.25 | 103 | N | |
| Стандартно съединение | |||
| 5-ФУ | 0.089 | NE | N |
| 0.13 | 20 | N | |
| 0.2 | 58 | L |
NE: неефективно * Фекално изследване (К: нормални фекалии, L гсвободен пасаж )
- 13 Процентното инхибиране на растежа на тумора, дадено в
Таблица 3, е изчислено по следната формула:
% Инхибиране = 1 - (τ - ττθ>/< с - νθ) х юо νθ =обем на тумора преди започване на лечението, Т = обем на туморите в третираните групи, С = обем на тумора в контролната група.
Както се вижда от Таблица 3, съединенията получени според настоящето изобретение, са прилагани успешно, без да причиняват чревни отравяния, като са много по-ефективни отколкото 5-ФУ.
4. Антитуморна и антикахексийна активност срещу карцинома 26 на дебелото черво при мишки.
Антитуморната активност на едно типично съединение /Пример 13/ ст настоящето изобретение, е пресметната по следния начин. Мишки тип (CDppca заразени подкожно е карцином 26 на дебелото черво / юб клетки/ в ден, означен като 0. Съединението се прилага 7 пъти дневно след Двадесет и първия ден, когато животните са станали кахектични. Един ден след последното третиране се измерват увеличаването теглото на тумора,увеличаването теглото на скелета, теглото на адипозната тъкан, концентрациите на гликозата и на акутния фадов реагент IAP /киселинен имуносупресивен протеин/ в серума. Както показва Таблица 4, мишките, третиране с разтворител, са ненормални в параметрите на кахексия като тегло на адипозпри ната тъкан, в нивата на серумна гликоза и на IAP, докато третирала ните^мишки със съединението от Пример 13 подтиска растежа на тумора и подобрява кахексията.
Таблица 4. Подобрение на туморната кахексия чрез флуорирани пиримидини при мишки с аденокарцином 26 на дебелото черво.
| Съедине- Доза х 7 ние /Пример (ммол/кг) S. ^г/мл) | Изменение туморното тегло (г) | Изменени q/terлото на скелета (г) | Тегло на адипоаната; тъкан мг | Серумна глюкоза 7мг/дл) | сж | |
| Вехикул | 1.65 | -1.5 | ц | 91 | 1167 | |
| 13 0.125 | 1.24 | 1.6* | 22* | 118* | 1195 | |
| 0.25 | 0.91* | 3.4* | 42* | 120* | 1020 | |
| 0.5 | 0.79* | 4.2* | 63* | 147* | 805* | |
| 1 | 0.006 | 5.6* | 85* | 127* | 795* |
вехикула *Т 4 0.05 в сравнение със съответстващата стойност на разтворителя^ Изследвана е
VYokcH4HocTTald50 на избрани съединения /Пример 13,14 и 17/ от настоящето изобретение чрез прилагане перорално при мишки всеки ден в продължение на 21 дни. Характерната стойност заМ)^ получена при опитите е повече от 500 мг/кг/ден.
Дневната дозировка на 1Н’-/заместените-оксикарбонил/~5^ДФЦТ от настоящето изобретение може да се изменя в зависимост от теглото на пациентите и от неговата степен на заболяване, но обикновено е в границите от 0.5 до 500 мг за един кг тегло, за предпочитане около 2 до 200 мг. Трябва да се отбележи също, че съединенията . . съгласно изобретението може да се очаква да имат 3-5 пъти по-висока активност при -хора, отколкото тази на известните съединения защитени в / Т/ , като се вземат пред вид данните за Сшах и аос за 5-ДФУР, плед перорално прилагане на настоящите съединения при маймуни. Поради същата причина съединенията от настоящето изобретение може да се очаква да проявяват достатъчна активност при 3-5 пъти по-ниска дозировка, отколкото тази, на съединенията, описания в
- 15 същия американски патент/1/ . Съгласно настоящето изобретения могат да бъдат получени лекарствени препарати за лечение на тумори с висока степен на сигурност.
Следващите примери илюстрират изобретението по-подробно, без да го ограничават по никакъв начин.
Избран пример: получаване на изходно вещество.
!
Получаване на 2,3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуороцитидин /а/ от 5-деокви-5-флуороцитидин мл 5-^деокси-5-флуороцитидин се разтварят в 1,3 мл сух пиридин. Към разтвора се прибавят 39 мл оцетен анхидрид с разбъркване при 0°С. Реакционната смес се разбърква 3 часа при 0°С. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разделя с етилацетат и ледено охладена вода. Етилацетатният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел / смес от дихлорометан/метанол = 9:1 се използува за елюиране/,следва прекристализация изг
II t изопропанол и се получават 37 мг е,3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуороцитидин: Т.Т.191,5-193°С, FAB-MS m/z 330 (МН+) /б/ от 5-флуороцитозин и 1,2,3-три-0-ацетил-5-деокси-в-D-рибофураноза
Разтвор от 3,6 г натриев йодид и 749 мл хлоротриметисилан в мл сух ацетонитрил се разбърква с молекулни сита с размер 4А /200 мг/ при 0°С за 5 минути /по време на разбъркването се утаява безцветен натриев хлорид/. Прибавят се 2,0 г 1,2,3-три-0-ацетилбДднокси-В -iv-рибофураноза и сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. След това разтворът на триметилсилилиран 5-флуброцитозин, прясно приготвен от 1,12 г 5-флуороцитозин в 5 мл сух ацетонитрил, се прибавя при 0°С към горната смес и разбъркването продължава още 3 часа при стайна температура. Сместа гр тмиттгай. (Ъи.7ттпятът ое конпентоиоа под вакуум и остатъкът се
- 16 разделя с дихлорометан и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира с С1^С12/МеОН (10:1).. Органичните слоеве се събират и се сушат над безводен натриев сулфат и се изпаряват под нонижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използува смес от CH^CIg/ МеОН в съотношение (15:1) за елюирането, След това се прекристализира ст изопропанол и се получават 1,24 г 2,3-ди-0-ацетил-5деокси-5-флуороцитидин.
ПРИМЕР I.
Получаване на 2,3-ди-0-ацетил-51-деокси-5-флуоро-И- пропоксикарбонил -цитидин
Към разтвор от 2 г ^,^-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуороцитидин в 15 мл СЬ^С^и 983 мл сух пиридин се прибавят на капки 957 мл η-пропил хлороформиат с разбъркване и охлаждане на ледена баня. След разбъркване за 30 минути при стайна температура, сместа се изпарява до сухо при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над безводен натриев сулфат и ** се филтрува.
Филтратът се изпарява и се получават 2,5 г 2’,3-ди-С-ацетил-5-деокси-5-флуоро-Я4- пропоксикарбонил цитидин: EI-MSm/z415(М+);
iH-NMRCde- DMSO) δ 0.92 (ЗН, t, J=7.3 Hz), 1.37 (ЗН, d, J=6.3 Hz), 1.63 (2H, sex, J=7 Hz), 4.06-4.14 (3H, m), 5.11 (1H, t, J=6.3 Hz), 5.47 (1H, d.d., J=4.6 & 6.3 Hz),
5.81 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.31 (1H, br. s), 10.63 (1H, br. s)
Следните съединения са получени по аналогичен метод на този ¢1 2 от Пример I.(R и R са същите като тези в общата формула I.Съединението от Пример 9 е получено от известния 2’,3-ди-0-бензоилI _
5-деокси-о-флуороцитидин/1 / по подобен метод на този от Пример 1.
Пример No. R* R2 'H-NMR ( в разтворител 1 или 2)
1П r* O ТГ сч vS
ГЧ
Eh <d £ ₽5 ЙЧ E-i Щ cu β
<Л u X
cn Ό
O
<A
U X
| Ί3 | a' | |||
| а‘ η | C/9 | X | sZL | |
| X | o | oo ГЧ | ||
| Ό cn | en r- | m ТУ 1Л) | OO | |
| p | ||||
| /-i | ГЧ | a | ||
| e | X | co | ||
| a co 4> | и a | m \D II | t | |
| o | rn | -o | ||
| m | — | |||
| CO | a | |||
| O | X | |||
| 'ν' a | гч | r-^ | o 00 | |
| Cc <5 | 'e | cri | νή | (/9 |
| II —» | a ГЧ | E | 'ν' a | (J XI |
| a' | Οχ IZ) | M X | CO ТГ | a |
| en | m ч®* | en | ||
| Γ- | ту | n | sO | |
| ΟΟ | N | cd | © | |
| O | a | ту I | II | |
| , , | m | —» | ||
| ^4 | cd II | r- q | p | z“\ V) U* |
| CO | ту | •d | X) |
Eh ω £
O « CD
M
| Tj X | N | ||
| N | X | ||
| a | C/9 | cd | m |
| m | II | ту | |
| co II | a | 1“» | II |
| n | |||
| *—» T3 | co o | a | Ό a’ |
| » | ГЧ | ||
| a en | |||
| 'e | X | o | |
| CO | ud | 00 | |
| cn | a' | wi | |
| E | |||
| N | oo co | a' | X |
| a | СП | СП | |
| Oc | —· | C-H' | d |
| cd II | O ГЧ | ||
| “n | a | nJ- 1 S | en |
| •o | Oc cd | cd II | |
| a* | II | ту | —» |
| co | •d | ||
| o | cr | C/9 | •d |
| <3c | x’ | X | a |
| o | ГЧ | m | |
| Λζ | r~ | \O | |
| q | ту | ||
| CO | ГЧ | uS |
r> rH Ο
II сч
CD Ен
Ο, ο д Ен CO сй СЦ
ω Ен S сщ о д Ен co СЙ Оц έύ
Ζ
«η
ПРИМЕР IO
Получаване на 5-деокси-5-флуоро-^-(пропоксикарбонил)цититтиН t t ι
Към разтвор на 2,5 г 2,3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро- К4-(пропоксикарбонил)цитидин в 17 мл CHgCIgce прибавят на капки 17 мл Ш 1ТаОН при разбъркване и охлаждане на ледена баня. След разбъркване за един час при 0°С към сместа се прибавят 0,9 мл МеОН. След,това реакционната смес се наглася до pH 6 чрез прибавяне на концентриран хлороводород и се разделя.Водният слой се екстрахира със смесен разтворител от CHgC^/MeOH в съотношение(95:5)десеткратно с по 40 мл. Събраните органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат и се филтруват. Разтворът се изпарява и остатъкът се прекристализира из етилов ацетат, при което се получават 1,6 г безцветни кристали от 5-деокси-5-флуоро- Н4- пропоксикарбонил цитидин, с добив 79,8%; т.т. 125- 126,^С,
Следващите съединения са получени по метод, аналогичен на описания в пример 10/като значенията на R1 и Έ2 са еднакви с тези, посочени в общата формула I/.
| Пример No. | R1 | R2 | х Т. топен е (°C) | Прекристализиращ (Разтворител | FAB-MS m/z | |
| 11 | п-бутил | Н | 119-120 | AcOEt | 346 (MH+) | |
| 12 | n-пентил | Н | 110-121 | AcOEt | El | 359 (M+) |
| 13 | и- хексил | Н | 114-116 | AcOEt | El | 373 (M+) |
| 14 | изопентил | Н | 119-120 | AcOEt | 360 (MH+) | |
| 15 | 2-е тилбутил Я | аморфен * | - | 374 (MH+) | ||
| 16 i | циклохексил метил | Н | 126-127 | AcOEt | 386 (MH+) | |
| 17 | '.фенетил | Н | 144-145 | AcOEt-MeOH | 394 (MH+) | |
| 18 | алил | н | 118.5-120 | AcOEt | 330 (MH+) |
* iH-NMR (d6-DMSO) df ЗДшмф 15: δ 0.87 (6H, t, J=7 Hz), 1.25-1.45 (7H, m), 1.53 (1H, m), 3.68 (1H, q„ J=6 Hz), 3.89 (1H, br. t, J=6 Hz), 4.02 (2H, d, J=6 Hz), 4.10 (1H, m), 5.05 (1H, d, J=6 Hz), 5.4 (1H, d, J=6 Hz),
5.67 (1H, d, J=3 Hz), 8.00 (1H, br. s), 10.55 & 11.60 (total 1H, br. s each).
Пример 19.
Получаване на у4 - циклохексилоксикарбонил -^-деокси-5-флуороцитидин
2;5 г ^-Деокви-5-флуороцитидин се разтварят в 20 мл сух пиридин, прикапват се 3,4 мл триметилсилил хлорид при 0°С и се разбърква за 30 минути при стайна температура.Към реакционната смес се прибавят 2,0 мл цикохексил хлороформиат наведнъж при 0°С. След разбъркване на сместа за един час при стайна температура, пиридинът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разделя чрез наситен воден натриев бикарбонат и етер. Органичният слой се промива с разсол, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Към остатъка се прибавят 2,0 г лимонена киселина и 50 мл метанол. Сместа се разбърква цяла нощ при стайна температура. След отделяне на разтворителя при понижено налягане,остатъкът се разтваря в СН^С12/МеОН в съотношение /95:5/ и се неутрализира чрез прибавяне на водна натриева основа. Органичният слой се суши над безводен Na2so4 и се концентрира под понижено налагане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използува смес от CHgCJ^/MeOH в съотношение /20:1) за елюирането. Следва прекристализация из етилов алкохол, която води до получаването на 3,47 г ^-/циклохексилокеикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин, добив 92%: т.т. 134-136°0,
Следващите съединения са получени по аналогичен метод на
2 този от Пример 19 (R и R са същите, както тези в общата формула I )
| Пример No. | R1 | R2 | Точка на. топене (°C) | Прекристализиращ разтворител | FAB-MS ш/z |
| 20 | 2-циклохексил-етил | н | 128-129.5 | AcOEt | 400 (MH+) |
| 21 | 3-циклохексил-пропил | Н | аморфен* | - | 414 (MH+) |
| 22 | 3-фенил- пропил | Н | 120-121 | AcOEt | 408 (MH+) |
| 23 | 2-метокси- етил | Н | аморфен ** | - | 348 (MH+) |
| 24 | изобутил | Н | 132-134 | AcOEt | 346 (MH+) |
| 25 | 2-пропилетил | Н | 116-118 | AcOEt | 402 (MH+) |
| 26 | 2-етилхексил | Н | аморфен ** | ♦ | 402 (MH+) |
| 27 | тт_ ΥΡΓΓΤΜΠ | н | 115.5-117.5 | AcOEt | 388 iMH+) |
* 1H-NMR (d6-DMS0OT Пример 21:
δ 0.78-0.93(2H, m), 1.15-1.27(6Н, m), 1.31 (ЗН, d, J=7 Hz), 1.59-1.75 (7H, m), 3.68 (1H, q, J=6 Hz), 3.89 (1H, br. t, J=6Hz), 4.01-4.14 (3H, m), 5.04 (1H, d, J=6Hz), 5.40 (1H, d, J=6 Hz), 5.67 (1H, d, J=2 Hz), 8.00 (1H, br. s), 10.03 & 10.53 (total 1H, br. s each).
** lH-NMR(de-DMSO)OT Пример 23:
δ 1.31 (ЗН, d, J=5.9 Hz), 3.28 (3H, s), 3.56 (2H, br. t), 3.69 (1H, t, J=6
Hz), 3.89 (1H, m), 4.06 (1H, m), 4.22 (2H, br. t), 5.05 (1H, d, J=6 Hz),
5.40 (1H, br. s), 5.67 (1H, d, J=3 Hz), 8.06 (1H, br. s), 10.65 (1H, br. s).
*** 1H-NMR (d6-DMSO)oT Пример 26:
δ 0.85-0.88 (6H, in), 1.27-1.38 (11H, m), 1.57 (1H, br. d, J=6 Hz),
3.68 (1H, q, J=6 Hz), 3.89-4.02 (4H, m), 5.05 (1H, br. s), 5.4Ц1Н, br. s),
5.67 (1H, d, J=3 Hz), 8.06 (1H, br. s), 10.52 (1H, br. s).
Пример 28
Получаване на 5-деокси-5-флуоро- Н4- -/неопентилоксикарбонил/цитидин
1,5 г 5-Деокси-2',3-ди-0-ацетил-5-флуороцитидин и 0,74 мл сух пиридин се разтварят в 15 мл сух дихлорометан. Към сместа се прибавят на капки 3 еквивалента толуолов разтвор на неопентилхлороформиат при 0°С и след това се разбърква при стайна температура за един час. След като се отдели разтворителят под вакуум, остатъкът се разделя с етер и наситен воден разтвор на натриев карбонат. Органичният слой се промива последователно с вода и разсол, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира под намалено налягане до получаването на суров 2*,3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро- ^-/неопентилоксикарбонил/цитидин под формата на бледожълто масло. Този суров продукт се разтваря, в 15 мл етанол и се охлажда на ледено-студена баня. След това се прибавя на капки nr воден разтвор на натриев хидроксид, като през това време температурата се поддържа под 15°С. След като приключи прикапването, реакционната смес се неутрализира с концентрирана хлороводородна киселина при 0°Со Разтворът се концентрира под вакуум и концентратът се разделя с вода и смесен разтвор на СН2С12/ МеОН в съотношение /95:5/. Водният слой се реекстрахира десеткратно със смес от СН2С12/Ме0Н (95:5) /всеки път с порция от по 20 мл смес/, Всички органични соеве се събират, сушат се над безь воден натриев сулфат и се концентрират под вакуум.Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използува СН2С12/МеОН в съотношение (20Н) за елюиране и се получават 1,37 г аморфен прах от 5-деокси-5-флуоро- ^-/неопентилоксикарбонил/цитидин с добив 84%;FAB-MSm/z360 (МН+); iH-NMRideDMSO) δ 0.93 (9Н, s), 1.31 (ЗН, d,J=6.3Hz), 3.68 (lH,q,J=5.9Hz), 3.81 (2Н, br.
s), 3.87-3.92 (1H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 5.05 (lH,d,J=5.9Hz), 5.41 (1H, br. d, J=5.3Hz), 5.67 (lH,dd,J=1.3,3.6Hz), 8.04 (1H, br. s), 10.53 (-1H, br. s).
Пример 29
5-Деокси- id-/(3,3-диметилбутокси)карбонил/-5-флуороцитидин е получен по метод, аналогичен на този от пример 28, с изключение на това, че като ацилиращ агент се използува 3,3-диметилбутил хлороформиат; получава се продукт с добив 71% под формата на аморфен прах; FAB-MS m/z 374 (МН+); 1H-NMR (dg-DMSO) δ 0.93 (9Н, s), 1.31 (3H,d,J=6.3Hz), 1.55 (2H,t,J=7.3Hz), 3.68 (lH.a.J=5.9Hzl 3.84-3.93 (1H. ml 4.03-4.09 (1H, m), 4.15 (2H,t,J=7.3Hz), 5.05 (lH,d,J=5.9Hz), 5.40 (1H, br, d,J=5.3Hz), 5.67 (lH,dd,J=1.3,4.0Hz), 8.00 (1H, br. s), 10.53 (~1H, br. s).
Следните примери илюстрират фармацевтичните препарати, съдържащи съединенията, получени съгласно настоящето изобретение.
Пример А.
Затварящи се желатинови капсули са получени по известен метод
| и всяка от тях съдържа следните компоненти: | ||
| -/Бутоксикарбонил/-5^деокси-5-флуороцитидин | 100 | мг |
| царевично нишесте | 20 | мг |
| титанов диоксид | 385 | мг |
| магнезиев стеарат | 5 | мг |
| филмообразуващо вещество | 20 | мг |
| полиетилен гликол 6000 | 3 | мг |
| талк | 10 | мг |
- 24 Пример Е
Таблети са получени по известен метод и всяка съдържа следните инградиенти:
| -/Бутоксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин | 100 | MI |
| лактоза | 25 | мг |
| царевично нишесте | 20,2 | мг |
| хидроксипропилметил целулоза | 4 мг | |
| магнезиев стеарат | 0,8 | мг |
| полиетиленгликол 6000 | 1,5 | мг |
| талк | 4,5 | мг |
| филмообразуващо вещество | 10 | мг |
| 166 | мг |
Пример В
Получени са сухи парентерални дозирани форми по известни методи.
/1/ Общо 5 г ^-/бутоксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин се разтварят в 75 мл дестилирана вода, разтворът се подлага на бактериологично филтруване и после се разпределя по асептичен начин в 10 стерилни флакона. След това разтворът се лиофилизира до получаване на 500 мг стерилно сухотвърдо вещество в един флакон.
/2/ Чист К4-/бутоксикарбонил/-5-деокси-^-флуороцитидан в количество от 500 мг за флакон или ампула се затваря в резервоар и се подлага на горещо стерилизиране»
Горните сухи дозирани форми се възстановяват преди употреба чрез прибавяне на подходящ стерилен воден разтворител като вода за инжекции или изотоничен натриев хлорид, или 5%-на декстроза за парентерално приложение»
Claims (7)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединения, представени с обща формула I в която R1 е наситен или ненаситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига /като броят на въглеродните атоми в най-дългата права верига на този въглеводороден радикал е от 3 до 7/, или радикал с формула -(CH2)n-Y / в която η е цяло число от 0 до 4, когато У е циклохексилов радикал, или η е цяло число от 2 до 4, когато У е нисш алкоксилов радикал с 1 до 4Λ въглеродни атома, или фенилов радикал/, и R е водороден атом, или радикал, лесно хидролизируем при физиологични условия, както и хидрати или солвати на съединенията с общата формула I, 2. Съединения, съгласно претенция! , характеризиращи се с това, че н1 е избрано от групата, състояща се от и -пропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1,2-триметил-пропил, n-бутил, изобутил, 2-етилбутил-, 3,3-диметилбутил, га-пентил, изопентил, неопентил, 2-пропилпентил, и-хексил, 2-етилхексил, n-хептил, алил, 2-бутен-1 -ил, З-бутен-1 -ил, З-пентен-1 -ил, З-хексен-1 -ил,4-хексен-1-ил, 5-хексен-1-ил, циклохексил, циклохексилметил, 2-циклохексилежил, 3-циклохексилпропил, 4-циклохексилбутил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил, 3-метоксипропил, 3-етоксипропил,4-метоксибутил, 4-етоксибутил, фенетил, 3-фенил-пропил, и- 26 ?4-фенилбутил.Зо Съединения, съгласно претенция 1 , характеризиращи се с това, че са избрани от групата, състояща се от:5*-деокси-5-флуоро- ^-/пропоксикарбонил/цитидин,5-деокси-5-флуоро^н4-/хексилоксикарбонил/цитидин,5-^деокси-5-флуоро-Н’-/изопентилоксикарбонил/цитидин,5-деокси-5-флуоро-<^ неопентилоксикарбонил/цитидин, 5адеокси-5-флуоро-^4-/(1,4,2 -триметилпропокси)карбонил/цитидин,5- деоксич^-/С 3,3-диметилбутокси)карбонил/-5-флуороцитидин,6- деокси-б-фдуороч^-Л 1 -изопропил-2-метилпропокси)карбонил/- цитидин,5-деоксин^-/( 2-етилбутил)оксикарбонил/-5-флуороцитидин,Н-/( циклохексилметокси) карбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин, 5-деокси-5-флуоро-&4-/( 2-фенилетокси) карбонил/цитидин, 2 3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро-Н-/пропоксикарбонил/цитидин, 2 ’, 3-ди-0-ацетил-14/бутоксикарбонил/-5-деокси-5нфлуороцитидин, 2',3-ди-0-бензоил-1И'-/бутоксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин,
- 2 \ З-ди-О-ацетил-б-деокси-б-флуороч/*·-/пентилоксикарбонил/цитидин,2;
- 3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро-1И‘-/изопентилоксикарбонил/цитидин,2;3-ди-0-ацетил-5-деокси-5-флуоро-и4-/хексилоксикарбонил/цитидин,2 ^3!ди-0-ацетил-5^деокси-и^-/(2-етилбутил)оксикарбонил/-5флуороцитидин,2;3-ди-0-ацетил-1Н'-/(циклохексилметокси)карбонил/-5^деокси-5“ флуороцитидин,2^3-ди-0-ацетил-5^деокси-5-ф1уоро-^//2-фенилетокси/карбонил/цитидин,5-деокси-5-флуоро-н4-/изобутокоикарбонил/цитидин,- 25 ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1Съединения, представени с обща формула I в която R1 е наситен или ненаситен въглеводороден радикал с права или разклонена верига /като броят на въглеродните атоми в най-дългата права верига на този въглеводороден радикал е от 3 до 7/, или радикал с формула -(Cff2)n-Y / в която η е цяло число от 0 до 4, когато У е циклохексилов радикал, или η е цяло число от 2 до 4, когато У е нисш алкоксилов радикал с 1 до 4 въглеродни атома, или фенилов радикал/, и R2 е водороден атом, или радикал, лесно хидролизируем при физиологични условия, както и хидрати или солвати на съединенията с общата формула I.2о Съединения, съгласно претенция! , характеризиращи се с това, че R1 е избрано от групата, състояща се от η -пропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1,2-триметил-пропил, n-бутил, изобутил, 2-етилбутил-, 3,3-диметилбутил, и-пентил, изопентил, неопентил, 2-пропилпентил, it-хексил, 2-етилхексил, n-хептил, алил, 2-бутен-1-ил, З-бутен-1-ил, З-пентен-1-ил, З-хексен-1-ил,
- 4-хексен-1-ил, 5-хексен-1-ил, циклохексил, циклохексилметил, 2-циклохексилемл, 3-циклохексилпропил, 4~циклохексилбутил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил, 3-метоксипропил, 3-етоксипропил,4-метоксибутил, 4-етоксиб.утил, фенетил, 3-фенил-пропил, и
- 5-деокси-5-флуоро-1Н’-/(2-пропилпентил)оксикарбонил/цитидин,5-деокси-]Н’-/(2-етилхексил)оксикарбонил/-5-флуороцитидан, 5-деокси-5-флуоро-и4~/хептилоксикарбонил/цитидин, тН~/С2-циклохексилетокси) карбонил/-5Адеокси-5-флуороцитидин 8 гг4’-/(3-циклохексилпропил)оксикарбонил/-5-деокси-5-флуороцитидин, ]Н’-/циклохексилоксикарбонил/-5Адеокси-5-фдуороцитидин,5Адеокси-5-флуоро-н^-/(3-фенилпропил)оксикарбонил/цитидин, и бАдеокси-б-флуоро-м4-/(2-метоксиетокси)карбонил/цитидин, особено н^-/бутоксикарбонил/-5-деокси-5нфлуороцитидин и5-деокси-5-флуоро-И4-/пентилоксикарбонил/цитидин.4. Съединения, съгласно претенция 1 , 2 или 3, характеризиращи се с това, че могат да се използуват като терапевтически активни вещества, по-специално за приложение като антитуморни лекарствени средства.5. Метод за получаване на съединенията, съгласно претенция 1 , 2 или 3, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула II в която к съединения в която R радикал, защитаващ обща формула III, има същите значения, (П) хидрокси-групата, реагира съсR1OCOC1 (III) както е дефинирано по-горе, и, ако е необходимо се отделят защитните радикали.
- 6, Лекарствена форми, по-спедиално за лечение на тумори, характеризираща се с това, че съдържа като активна компонента съединение от общата формула I, както е описано в претенция 1 , или хидрат, или солват на съединенията от формула I.Използуване
- 7, ' на съединенията съгласно претенция 1 , 2 или 3 за приготвянето на антитуморни лекарствени средства.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92121538 | 1992-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98304A true BG98304A (bg) | 1994-01-03 |
| BG61485B1 BG61485B1 (bg) | 1997-09-30 |
Family
ID=8210304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98304A BG61485B1 (bg) | 1992-12-18 | 1993-12-16 | N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5-флуороцитидини |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472949A (bg) |
| EP (1) | EP0602454B1 (bg) |
| JP (1) | JP2501297B2 (bg) |
| KR (1) | KR100347218B1 (bg) |
| CN (1) | CN1035617C (bg) |
| AT (1) | ATE137244T1 (bg) |
| AU (1) | AU671491B2 (bg) |
| BG (1) | BG61485B1 (bg) |
| BR (1) | BR9305089A (bg) |
| CA (1) | CA2103324C (bg) |
| CZ (1) | CZ284788B6 (bg) |
| DE (1) | DE69302360T2 (bg) |
| DK (1) | DK0602454T3 (bg) |
| EE (1) | EE03086B1 (bg) |
| ES (1) | ES2086856T3 (bg) |
| FI (1) | FI112365B (bg) |
| GE (1) | GEP20074251B (bg) |
| GR (1) | GR3020286T3 (bg) |
| HK (1) | HK1005875A1 (bg) |
| HR (1) | HRP931430B1 (bg) |
| HU (2) | HU218291B (bg) |
| IL (1) | IL108000A0 (bg) |
| IS (1) | IS4108A (bg) |
| LT (1) | LT3115B (bg) |
| LV (1) | LV10625B (bg) |
| MY (1) | MY109282A (bg) |
| NO (1) | NO300066B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ250414A (bg) |
| PH (1) | PH30168A (bg) |
| PL (1) | PL174100B1 (bg) |
| RO (1) | RO112619B1 (bg) |
| RU (2) | RU2458932C2 (bg) |
| SA (1) | SA93140409B1 (bg) |
| SI (1) | SI9300648B (bg) |
| SK (1) | SK281403B6 (bg) |
| SV (1) | SV1993000080A (bg) |
| TW (1) | TW372239B (bg) |
| UA (1) | UA39158C2 (bg) |
| UY (1) | UY23697A1 (bg) |
| YU (1) | YU49411B (bg) |
| ZA (1) | ZA939293B (bg) |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| AP2001002109A0 (en) * | 1998-09-25 | 2001-03-31 | Warner Lambert Co | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin. |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| BR0108728A (pt) | 2000-02-28 | 2003-12-30 | Aventis Pharma Sa | Combinação farmacêutica terapêutica, e, método para tratar um c ncer. |
| WO2001076581A1 (fr) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Sayuri Yamada | Compositions a base de curcumine |
| KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
| GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
| RU2346686C2 (ru) * | 2002-01-14 | 2009-02-20 | Новартис Аг | Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| CA2506085A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Ronald Lynn Merriman | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
| AU2003233586A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-21 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| CA2544320A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A.U. | Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil |
| KR20080046752A (ko) * | 2003-12-22 | 2008-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 플루오로시티딘 유도체에 대한 방법 |
| CN102886045A (zh) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
| AU2006228581A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for administration of capecitabine |
| JP5177429B2 (ja) | 2005-07-18 | 2013-04-03 | バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド | 癌の治療 |
| JP2009501734A (ja) | 2005-07-21 | 2009-01-22 | ヌボ・リサーチ・インコーポレイテッド | 癌の治療方法 |
| EP1942937A1 (en) | 2005-11-04 | 2008-07-16 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
| LT2474545T (lt) | 2005-12-13 | 2017-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| MX2009011255A (es) * | 2007-04-20 | 2009-11-23 | Reddys Lab Ltd Dr | Proceso para preparar capecitabina. |
| WO2008145403A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| CA2689663C (en) | 2007-06-13 | 2016-08-09 | Incyte Corporation | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
| US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
| US8741858B2 (en) | 2007-09-21 | 2014-06-03 | Zhongxu Ren | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| US20090209754A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-08-20 | Macdonald Peter Lindsay | Process for the preparation of capecitabine |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| PL2310011T3 (pl) | 2008-06-17 | 2013-12-31 | Wyeth Llc | Kombinacje przeciwnowotworowe zawierające HKI-272 i vinorelbine |
| SG10202102855RA (en) * | 2008-08-04 | 2021-05-28 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
| EP2370414A4 (en) * | 2008-12-02 | 2012-11-14 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF CAPECITABINE |
| US8603999B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-12-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| MX356593B (es) | 2009-04-06 | 2018-06-05 | Wyeth Llc | Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama. |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| DK2432472T3 (da) | 2009-05-22 | 2019-11-18 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer |
| JP2012533618A (ja) * | 2009-07-23 | 2012-12-27 | サイノファーム タイワン リミテッド | フルオロシチジン誘導体の製造プロセス |
| WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
| WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
| KR20220015492A (ko) | 2010-03-10 | 2022-02-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘４일 아제티딘 유도체 |
| TR201816180T4 (tr) | 2010-03-12 | 2018-11-21 | Genzyme Corp | Meme kanserini tedavi etmek için kombinasyonlu tedavi. |
| PL2574168T3 (pl) | 2010-05-21 | 2016-10-31 | Preparaty inhibitora kinazy janusowej do stosowania miejscowego | |
| CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| EP2721028B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-11-04 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
| TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
| PE20200175A1 (es) | 2012-11-15 | 2020-01-24 | Incyte Holdings Corp | Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida |
| UA120162C2 (uk) | 2013-03-06 | 2019-10-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
| CA3155500A1 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| CA2921568A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-25 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| WO2015191576A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy |
| CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
| KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
| CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11034667B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-06-15 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| CA3087565A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| WO2019143860A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
| MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
| WO2020144657A1 (en) | 2019-01-11 | 2020-07-16 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
| WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
| EP4382093A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-12 | a Fine House S.A. | Oral suspensions comprising capecitabine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| IL77133A (en) * | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/uk unknown
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98105008A patent/HK1005875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG98304A (bg) | N горе 4-оксикарбонил заместени 5'-деокси-5- флуороцитидини | |
| FI89804B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5'-deoxi-5-fluorcytidinderivat | |
| EP0693077B1 (en) | Antiviral compounds | |
| CA2090024C (en) | Phospholipid derivatives of nucleosides, their preparation, as well as their use as anti-viral medicaments | |
| BRPI1100050A2 (pt) | "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina". | |
| EA008380B1 (ru) | 3-β-D-РИБОФУРАНОЗИЛТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИННУКЛЕОЗИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
| US7825103B2 (en) | Pyrimidine nucleoside compound or its salt | |
| KR910008800B1 (ko) | 2'-알킬리덴 피리미딘 누클레오시드 유도체, 그 제조법, 및 그 용도 | |
| KR101426101B1 (ko) | 3＇-에티닐시티딘 유도체 | |
| EP0882734B1 (en) | 5'-Deoxy-cytidine derivatives | |
| US5283331A (en) | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof | |
| JPWO2008010571A1 (ja) | ２’−シアノピリミジンヌクレオシド化合物 | |
| KR870001935B1 (ko) | 항포진성을 갖는 뉴클레오시 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| KR100631754B1 (ko) | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 | |
| KR20030050504A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-아미드 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 | |
| JPH10330394A (ja) | ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体 | |
| KR20040008410A (ko) | 신규5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-티오에스터 유도체, 그의 제조방법, 및 이를 유효성분으로포함하는 항암제 |