TR201816180T4 - Meme kanserini tedavi etmek için kombinasyonlu tedavi. - Google Patents
Meme kanserini tedavi etmek için kombinasyonlu tedavi. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201816180T4 TR201816180T4 TR2018/16180T TR201816180T TR201816180T4 TR 201816180 T4 TR201816180 T4 TR 201816180T4 TR 2018/16180 T TR2018/16180 T TR 2018/16180T TR 201816180 T TR201816180 T TR 201816180T TR 201816180 T4 TR201816180 T4 TR 201816180T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- tgfß
- capecitabine
- antagonist
- ixabepilone
- antibody
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 15
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims abstract description 206
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 206
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims abstract description 206
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims abstract description 190
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims abstract description 190
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 179
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims description 127
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims description 127
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 59
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 55
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 50
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 47
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 32
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 26
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 101000635938 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 proprotein Proteins 0.000 claims description 5
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 claims description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 83
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 55
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 35
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 28
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 27
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 20
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 15
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 15
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 13
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 11
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 10
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 8
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 Ixabepilon Chemical compound 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102100025354 Macrophage mannose receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 2
- 102000004237 Decorin Human genes 0.000 description 2
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000011773 genetically engineered mouse model Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102000004954 Biglycan Human genes 0.000 description 1
- 108090001138 Biglycan Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100028549 Dynactin-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000017177 Fibromodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010013996 Fibromodulin Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940119336 Microtubule stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150006573 PAN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101000932966 Pseudomonas aeruginosa CD-NTase-associated protein 8 Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 101000831241 Trypanosoma cruzi Cruzipain Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 101100067411 Vitis vinifera FULL gene Proteins 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002622 anti-tumorigenesis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009146 cooperative binding Effects 0.000 description 1
- 108090000711 cruzipain Proteins 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000002372 hematologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018819 hormone-resistant breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000023463 mandibuloacral dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000000120 microwave digestion Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000007261 regionalization Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000035736 spondylodysplastic type Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Buluş, meme kanserini tedavi etmek için bileşimleri ve yöntemleri sağlar. Spesifik olarak buluş, meme kanserini tedavi etmek için kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyonlu olarak bir Dönüştürücü Büyüm Faktörü beta (TGFß) antagonistinin tatbik edilmesi ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME
MEME KANSERINI TEDAVI ETMEK IÇIN KOMBINASYONLU TEDAVI
ILGILI BASVURULARA ÇAPRAZ REFERANS
Bu basvuru 12 Mart 2010 tarihinde tevdi edilen Birlesik Devletler Sartli Patent
Basvurusu No. 61/313,515'e dayanarak rüçhan talep eder.
BULUSUN ALANI
Bulus meme kanserini tedavi etmek için bilesimler ile ilgilidir. Spesifik olarak bulus
meme kanserini tedavi etmek için bir ya da daha fazla kemoterapi ajani ile
kombinasyonlu olarak bir Dönüstürücü Büyüme Faktörü beta (TGFß) antagonistinin
BULUSUN ARKA PLANI
Dönüstürücü büyüme faktörü beta (TGF-beta ya da TGFß) süper familyasi ortak
sekans elemanlarini ve yapisal motifleri paylasan birçok üye proteini içerir. Bu
proteinlerin çok çesitli hücre tiplerinde genis bir biyolojik yanit spektrumunu ortaya
çikardigi bilinmektedir. TGFß süper familyasinin üyeleri tarafindan tetiklenen hücresel
sinyallesme Iigandin hem TGFß Tip II hem de Tip III transmembran reseptör
bilesenlerine kooperatif baglanmasini içerir ki bu da bir aktif serin/treonin kinaz reseptör
kompleksinin TGFß Tip I reseptörü ile montajini indükler. Bu reseptör kompleksi,
sitoplazmik Smad proteinlerini fosforilatlayarak bir sinyal transdüksiyon yolunu baslatir
ve bu da ardindan çekirdege dogru yer degistirir ve hedef genlerin transkripsiyonunu
baskilamak ya da aktive etmek için islev görür.
Birçok TGFß süper familyasi proteini örüntü olusumundaki ve doku
spesifikasyonundaki embryonik gelisim esnasinda önemli islevlere sahiptir. TGFß
süper familyasi protein indüklü sinyallesme, adipojenez, miyojenez, kondrojenez,
hematopoiez ve Epitelyal hücre farklilasmasi gibi çok çesitli farklilasma proseslerini
Nature Review Cancer, 8:807-20). Yetiskin dokularinda TGFß süper familyasi
proteinleri de tümör büyümesi ve metastaz, yara iyilesmesi, kemik onarimi ve kemik
yeniden modellemesi gibi proseslere dahil olmustur. TGFß'nin tümör baskilayici etkileri
geçmisteki çalismalarda gösterilmistir. Bakiniz Derynck ve ark., 2001, Nat Genet,
29:117-129.
TGFß antagonist molekülleri TGFß aracili sinyallesmeyi düzenler. Bu tip
antagonistlerin örnekleri arasinda TGFß'nin bir ya da daha fazla izoformuna karsi
yönlendirilen monoklonal ve poliklonal antikorlar yer alir (ABD Pat. No. 5,571,714 ve
PCT patent basvurusu WC 97/ 13844)
TGFß antagonist moleküllerinin meme kanser hücresi tümörü olusturmasini önledigi ve
fare dalagi dogal öldürücü hücre aktivitesini arttirdigini tespit etmistir. Bakiniz Arteaga
ve ark., 1993, J. Clin. Invest., 92:63.
Kanseri tedavi etmek için kombinasyon terapisi modalitelerine bir ihtiyaç mevcuttur.
BULUSUN ÖZETI
Bulus bir süjede meme kanserini tedavi etmek için bir kombinasyon terapötik yöntemini
tedarik eder. Yöntem kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyonlu olarak bir
Dönüstürücü Büyüme Faktörü beta (TGFß) antagonistinin terapötik olarak etkili bir
miktarinin sujeye tatbik edilmesi adimlarini içerir. Kapesitabin ve iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak (TGFß) antagonistinin kullanimi bir meme kanserini tedavi etmek
için kapesitabinin ve iksabepilonun kombinasyonunun etkililigini arttirir.
Bir uygulamada TGFß antagonisti bir TGFß proteininin reseptörüne baglanmasi bloke
eden bir moleküldür. Baska bir uygulamada TGFß antagonisti bir TGFß'nin aktivitesini
azaltabilen bir moleküldür. Belirli bir uygulamada TGFß antagonistii TGFß'nin bir ya da
daha fazla izoformuna baglanan ya da bunlari nötralize eden bir anti-TGFß monoklonal
antikorudur (örnegin bir pan-spesifik anti-TGFß antikorudur).
Bazi uygulamalarda TGFß antagonisti kapesitabinin ve iksabepilonun bir
kombinasyonu ile birlikte tatbik edilir. Diger uygulamalarda TGFß antagonisti
kapesitabinin ve iksabepilonun bir kombinasyonunun tatbikinden bagimsiz olarak tatbik
Bulusun kombinasyon terapisi primer tümörün büyümesini inhibe eder ve ayrica primer
tümörden akcigere metastazi inhibe eder.
Bulus ayni zamanda bir TGFß antagonistinin bir terapötik olarak etkili miktarini içeren
bir farmasötik bilesimi saglar, burada TGFß antagonisti bir meme kanserini tedavi
etmek için kapesitabinin ve iksabepilonun kombinasyonunun etkililigini arttirmak için
Bulus ayrica bir TGFß antagonistinin bir terapötik olarak etkili miktarini içeren bir kiti
saglar burada TGFß antagonisti bir meme kanserini tedavi etmek için kapesitabinin ve
iksabepilonun kombinasyonunun etkililigini arttirmak için etkili bir miktarda mevcuttur.
Mevcut bulusun diger özellikleri ve avantajlari asagidaki detayli tarifname
örneklerinden ve sekillerinden asikar olacaktir. Bununla birlikte bulusun tercih edilen
uygulamalarini gösterirken detayli tarifnamenin ve spesifik örneklerin sadece sekillerle
açiklama yoluyla verildigi anlasilmalidir çünkü bulusun ruhu ve kapsami dahilindeki
çesitli degisiklikler ve modifikasyonlar bu detayli tarifname esas alinarak teknikte
uzman kisiler için asikar hale gelecektir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil 1, ortalama primer tümör hacimlerini gösterir. Tümör büyümesinin inhibisyonu
kapesitabinde, Iksabepilonda ve kapesitabin + iksabepilon kohortlarinda, sadece kohort
olan antikora kiyasla gözlemlenmistir.
Sekil 2, bir tekil ajan olarak 1011`in 4T1 tümör büyümesi (A) üzerinde nispeten hiçbir
etkiye sahip olmadigini gösterir. 1D11, iksabepilonun (C) degil kapesitabinin (B)
etkililigini arttirmistir.
Sekil 3 4T1 tümör büyümesinin (A) inhibe edilmesinde 1D11'in eklenmesinin
kapesitabin + iksabepilonun kombinatoryal terapisinin etkililigini arttirdigini gösterir.
Kapesitabin 4T1 tümör büyümesini inhibe eder ancak 1D11 kapesitabinin etkililigini
arttirmasina ragmen iksabepilon kadar etkili degildir ve bunun sonucunda tek basina
iksabepilona (B) benzer olan 4T1 tümör büyümesi inhibisyonu ile sonuçlanir. 1D11 de
ayni zamanda kombinatoryal terapiye (C) eklenmedikçe tek basina iksabepilon
üzerinde kapesitabin + iksabepilon kombinasyonlu tedavisinin hiçbir önemli avantaji
görülmemistir.
Sekil 4, 4T1 tümör büyümesinin üzerinde tek bir ajan olarak ya da kapesitabinin
ve/veya iksabepilonun kombinasyonlu olarak 1D11 etkilerinin genel bir görünüsünü
gösterir. En etkili terapi 1D11+ kapesitabin + iksabepilonun üçlü kombinasyonudur.
Sekil 5, hayvanlar için sag kalim egrisini gösterir. En uzun ortalama sagkalim 1D11 +
kapesitabin + iksabepilon ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenmistir.
Sekil 6, 22000mm3`|ük bir birincil tümör hacminin uç noktasina ulasmak için harcanan
zamanin tedavi gruplari arasinda önemli oranda farkli oldugunu gösterir. 1D11,
kapesitabin terapisine bagli olarak uç noktasina kadar geçen zamani arttirmistir ve uç
noktasina kadar geçen en uzun süre 1D11+ kapesitabin + iksabepilonda basarilmistir.
Sekil 7, bütün tedavi gruplari (A) arasindaki akciger metastazlarinin toplam sayisini ve
bütün tedavi gruplari (b) arasindaki > 1mm büyüklügündeki akciger metastazlarinin
toplam sayisini gösterir. Her bir kohorttaki akciger metastazlarinin en yüksek sayisi, uç
noktasina kadar en uzun süreye sahip tedavi grubudur; yani her bir durumda 1D11
tedavi grubudur.
Sekil 8, tek bir ajan kohortundaki (A), kapesitabin kohortundaki (B), iksabepilon
kohortundaki (C) ve kapesitabin + iksabepilon kohortundaki (D) akciger metastazlarinin
sayisini gösterir. Her bir kohortta, akciger metastazlarinin en yüksek sayisi 1D11
tedavi grubunda gözlemlenmistir çünkü bu tedavi gruplari her bir kohort içindeki ilgili
kontrollerinden daha uzun süre arastirilmistir.
Sekil 9, tedavi göz önüne alinmaksizin akciger metastazlarinin sayisinin ve çalismada
geçen sürenin arasinda bir korelasyon oldugunu gösterir.
Sekil 10, ortalama birincil tümör hacimlerini gösterir. Tümör büyümesinin inhibisyonu
kapesitabinde, iksabepilonda ve kapesitabin+iksabepilon kohortlarinda sadece kohort
olan antikora kiyasla gözlemlenmistir.
Sekil 11, 1D11 ile tedavinin tek bir ajan olarak ya da kapesitabin ya da iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak hafif etkileri bulundugunu gösterir. A. 1D11 ile tekli ajan terapisi
birincil tümör büyüklügünde önemli bir azalma meydana gelmesi ile sonuçlanmistir. B.
kapesitabin ile kombinasyonlu olarak tatbik edilen 1d11 tek basina kapesitabininkinden
daha yüksek olacak sekilde arttirilmis etkililikle sonuçlanmistir. C. 1D11 istatistiki
olarak önemli bir sekilde iksabepilonun etkililigini arttirmamistir. (A: * = p<0.05, Tukey'in
Çogul Kiyaslama Testi) (B: * = p<0.05, ** = p<0.01, T-Testi).
Sekil 12, 1D11 ile tedavinin birincil tümör hacmine karsi iksabepilon/ kapesitabin
kombinasyonunun etkililigini önemli oranda arttirdigini göstermektedir. A. 1D11,
iksabepilon ve kapesitabin ile birlestirildiginde 13C4'e kiyasla iksabepilonun ve
kapesitabinin etkililigini arttirmistir. B. Birlikte dozlandiginda iksabepilon 1D11'in ve
kapesitabinin etkililigini önemli oranda arttirmistir. C. 1D11iin, kapesitabinin ve
iksabepilonun üçlü kombinasyonu 1D11 + iksabepilondan daha etkili olmustur. (A: * =
Sekil 13, 4T1 tümör büyümesi üzerinde tek bir ajan olarak ya da kapesitabin ve/veya
iksabepilon ile kombinasyonlu olarak 1D11`in etkilerinin bir genel incelemesini gösterir.
En etkili terapi 1D11+ kapesitabin+ iksabepilonun üçlü kombinasyonudur.
Sekil 14, toplam akciger metastazlarini gösterir. 1D11 akcigerdeki metastazlarin
sayisini inhibe etmemistir ya da kemoterapötiklerin etkililigini arttirmamistir.
Sekil 15, 4T1 birinci tümörlerden izole edilen CD11b* hücrelerinin geçitleme semasini
gösterir. (A) Büyüklüge ve serpmeye dayanarak hücrelerin FSC hi geçitleme semasini
gösterir. (B) FSC hi geçidi içinden canli hücrelerin canli geçidi (dim, %52). (C)
MDSC'Ierin (Gr-1 PE parlak CD11b PerCP Cy5.5 parlak %74.1) ve makrofajlarin (Gr-1
PE dim ve CD11b PerCP Cy5.5 parlak, %15.4) canli geçit içinde geçitlemesi (D)
dim, %83) ve M2 makrofajlarinin (F
geçitlemesi (E) Gr-1*CD11b* içinden geçitlenen MDC'nin CD206 negatif/düsük
statüsünün teyidi.
Sekil 16 ortalama birincil tümör hacimlerini gösterir. Tümör büyümesinin inhibisyonu
sadece antikor içeren kohorta kiyasla kapesitabin, iksabepilon ve kapesitabin +
iksabepilon kohortlari içinde gözlemlenmistir.
Sekil 17, tek bir ajan olarak 1D11'in 4T1 tümör büyümesi (A) üzerinde hiçbir etkisi
bulunmadigini gösterir. 1D11 ayni zamanda kapesitabinin (B) ya da iksabepilonun (C)
etkililigini önemli oranda arttirmamistir.
Sekil 18, 1D11'in 4T1 tümör büyümesinin (A) inhibe edilmesinde kapesitabin +
iksabepilonun kombinatoryal terapisinin etkililigini arttirdigini gösterir. Kapesitabin 4T1
tümör büyümesini hafifçe inhibe etmistir ancak iksabepilon (B) ile birlestirildiginde daha
etkili olmustur. iksabepilon ve kapesitabin+iksabepil0n kombinasyon terapisi arasindaki
tümör büyümesi inhibisyonu 1D11 de ayni zamanda kombinatoryal terapiye (C) dahil
edilmedikçe benzer olmustur.
Sekil 19, tek bir ajan olarak ya da kapesitabin ve/veya iksabepilon ile kombinasyonlu
olarak 4T1 tümör büyümesi üzerinde 1D11'in etkilerinin bir genel incelemesini gösterir.
En etkili terapi 1D11+ kapesitabin+iksabepiIonun üçlü kombinasyonudur.
Sekil 20, 80 4T1 tümörlerini tasiyan farelerde pulmoner metastazlarinin
kapesitabin+iksabepilonun kombinasyonlu terapisi ile azaltildigini ve bu tedavinin
etkililiginin 1D1 1 'in eklenmesiyle önemli oranda gelistirildigini gösterir.
(F4/80*CD206*) immünofenotiplemesine dayanarak 1D11'in birincil tümörlerdeki
makrofajlarin sayisi üzerinde çok az etkiye sahip oldugunu göstermistir. Koyu renk
çubuk vehikülü temsil eder; kirmizi renk çubuk 1304 (kontrolü) temsil eder; ve mavi
Sekil 22, 1D11 ile tedavi edilen farelerden alinan 4T1 birincil tümörlerinden izole edilen
CD11b+ hücrelerinden alinan arginazin kontrol farelerine kiyasla önemli oranda
azaltildigini gösterir.
Burada tarif edilen 1D11 bir anti-TGFß monoklonal antikoru temsil eder.
BULUSUN DETAYLI TARIFNAMESI
Bulus bir meme kanserinin tedavi edilmesi için bilesimleri ve yöntemleri ile ilgilidir.
Spesifik olarak bulus bir meme kanserini tedavi etmek için bir ya da daha faza
kemoterapi ajani ile kombinasyonlu olarak bir TGFß antagonistinin tatbik edilmesi ile
ilgilidir. TGFß antagonistinin bir ya da daha fazla kemoterapi ajani ile kombinasyonlu
olarak kullanilmasi bir meme kanserini tedavi etmek için bir ya da daha fazla
kemoterapi ajaninin etkililigini arttirir.
Bulusun kemoterapi ajanlari arasinda kapesitabin, iksabepilon ya da bunlarin bir
kombinasyonu bunlarla sinirli olmaksizin yer alir.
Bir uygulamada, bir süjede bir meme kanserinin tedavi edilmesi için bir kemoterapinin
etkililiginin arttirilmasi için bir yöntem tedarik edilmis olup, burada yöntem asagidakileri
içerir: adi geçen sujeye kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyonlu olarak bir TGFß
antagonistinin bir terapötik olarak etkili miktarinin tatbik edilmesi, burada adi geçen
TGFß antagonistinin tatbik edilmesi adi geçen meme kanserini tedavi etmek için
kapesitabinin ve iksabepilonun etkililiginin arttirir.
Baska bir uygulamada, bir süjede bir meme kanseri ile iliskili tümör büyümesini inhibe
etmek için bir yöntem saglanmis olup, yöntem asagidakileri içerir: adi geçen sujeye
kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyonlu olarak bir TGFß antagonistinin bir
terapötik olarak etkili miktarinin tatbik edilmesi, burada adi geçen TGFß antagonistinin
tatbik edilmesi kapesitabinin ve iksabepilonun adi geçen meme kanseri ile iliskili tümör
büyümesini inhibe etmek için etkililigini arttirir.
Mevcut basvurunun mucitleri sasirtici ve beklenmedik bir sekilde, bir ya da daha fazla
kemoterapi ajani ile kombinasyonlu olarak TGFß'nin nötralizasyonunun, bir meme
kanserini tedavi etmek için bir ya da daha fazla kemoterapi ajaninin etkililigini
arttirdigini tespit etmistir. Örnegin kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyonlu olarak
TGFß antagonistinin kullanilmasi sasirtici ve beklenmedik bir sekilde kapesitabinin ve
iksabepilonun bir meme kanserini tedavi etmek için etkililigini arttirir.
Burada kullanildigi gibi, "TGFß" bütün TGFß izoformlarina atif eder. TGFB (1-5)'in
mevcut 5 adet bilinen izoformu vardir ve hepsi homologtur (%60-80 özdeslik) ve hepsi
yaklasik 25 kD'lik homodimerleri meydana getirir ve ortak TGFß hücresel reseptörler
(Tip I, II ve lll) üzerinde etkilidir. TGFß'nin genetik ve moleküler biyolojisi teknikte çok
iyi bilinmektedir (bakiniz örnegin, Roberts, 1998, Miner. Electrolyte and Metab., 24(2-
Burada kullanildigi gibi bir "TGFß antagonisti" bir hücre içinde ya da birfizyolojik sistem
içinde TGFß'nin miktarini ya da aktivitesini azaltabilen herhangi bir moleküldür.
Tercihen TGFß antagonisti bir TGFß'nin miktarini ya da aktivitesini 1, 2 ya da 3 olarak
azaltma islevi görür. Örnegin bir TGFß antagonisti transkripsiyon, translasyon, islem ya
da nakil seviyesinde TGFßlnin ekspresyonunu inhibe eden bir molekül olabilir;
TGFß'nin stabilitesini ya da prekursör molekülün aktif olgun forma dönüstürülmesini
etkileyebilir; TGFß'nin nötralizasyonunu ya da TGFß'nin bir ya da daha fazla hücresel
reseptörü (örnegin, Tip l, II ya da III) baglama kabiliyetini etkileyebilir; ya da TGFß
sinyallesmesi ile etkilesebilir.
Çok çesitli TGFß antagonistleri ve üretim yöntemler teknikte bilinmektedir ve çok daha
fazlasi günümüzde gelistirilmektedir (bakiniz örnegin, Dennis ve ark., ABD Pat. No.
,821,227). Kullanilan spesifik TGFß antagonisti sinirlayici bir özellik degildir; burada
tanimlandigi gibi herhangi bir etkili TGFß antagonist bu bulusun yöntemlerinde ve
bilesimlerinde kullanilabilir. Bir uygulamada, TGFß antagonisti bir TGFß-1, TGFß-2 ya
da TGFß-3 antagonistidir. Belirli bir uygulamada TGFß antagonisti, TGFß'nin bir ya da
daha fazla Izoformunun baglayan ya da nötralize eden bir pan-spesifik anti-TGFß
antikorudur.
TGFß'nin etkilerine aktif TGFßlnin hücreler üzerinde mevcut olan spesifik reseptörlere
baglanmasi aracilik eder ve ardindan bu hücrelere sinyal aktarimi yapilir. TGFß
antagonistleri, teknikte bilinen TGFß antagonistleri dahil TGFß sinyal aktarimini inhibe
eden ajanlar olarak tanimlanir. Örnegin TGFß'yi baglayan ve TGFß`nin bir TGFß
reseptörüne baglanmasini önleyen ajanlar TGFß antagonistleri olarak islev görecektir.
TGFß (NAbs),i için spesifik olarak bloklayici (nötralize edici) antikorlar, çözünebilir
TGFß reseptörleri, membrana bagli TGFß reseptörleri, bir prekursör TGFß'nin olgun
TGFß'ye aktive edilmesinden sorumlu bir proteazi inaktive eden proteaz inhibitörleri,
TGFß reseptörlerine özgü ve reseptöre TGFß'nin baglanmasini önleyen antikorlar (Tip
Teknikte uzman kisiler içinde bir türden örnegin bir fareden türetilen bir antikorun
örnegin bir insan gibi ikinci bir türde terapötik olarak yararli olmasi için
yapilandirilabilecegi çesitli yollar oldugunu bilecektir. Bu tekniklerin belirli olanlari Harris
TGFß genel olarak bir protein tarafindan tanimli gecikme ile iliskili protein ile kovalent
olmayan bir sekilde iliskili TGFßiden meydana gelen bir Iatent prekursör olarak
salgilanir (LAP; Harpel ve ark. (1992) Prog. Growth Factor Res. 4: 321'de
incelenmistir). TGFß'nin olgun formundan hemen önce sona eren ve bir Cy333 ila
Ser33 ikamesini içeren pre-pro- TGFß'ye karsilik gelen bir 278 amino asit peptidini
TGFß'yi bagladigi ve bunun gecikmesini sagladigi tespit edilmistir.
TGFß reseptörlerinin çözünebilir formlari da TGFß'yi baglayacaktir ve membran ile
iliskili TGFß reseptörlerine baglanmayi önleyecektir. TGFß reseptörleri Wang ve ark.
reseptörlerinin çözünebilir formlari teknikte bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Örnegin,
bir çözünebilir TGFß baglayici proteinini eksprese edecek bir TGFß reseptörünün
transmembran alanini içermeyen delesyon mutantlari hazirlanabilir. Miyazono ve ark.
(Adv. lmmunol. (1994) 55: 181 ), TGFß reseptörlerini incelemistir.
TGFß antagonistlerinin diger türleri de teknikte bilinmektedir. Örnegin, Yamaguchi ve
modüle eden küçük bir kondroitin-dermatan sülfat proteoglikani olan dekorini tartisir.
aktivitelerini bloke eden protein kinaz inhibitörlerini açiklar. T. cruzi, inaktif TGFß
prekursörünü aktif, olgun TGFß'ye dönüstüren bir sistein proteazini (kruzain ya da
ilaçlar olarak tasarimi ve kullanimi teknikte çok iyi bilinmektedir (Design of Enzyme
1983, Springer-Verlag); bu yüzden kruzain inhibitörleri hazirlanabilir ve TGFß
antagonistleri olarak kullanilacaktir.
Yine baska TGFß antagonistleri ve üretim yöntemleri teknikte çok iyi bilinmektedir ve
bunlarin çok daha fazlasi günümüzde gelistirilmektedir. Kullanilan spesifik TGFß
antagonisti bir sinirlayici özellik degildir çünkü herhangi bir etkili TGFß antagonisti bu
bulusun yöntemlerinde yararli olabilir. Bu tip antagonistlerin örnekleri arasinda
TGFßinin (ABD Pat. No. 5,571,714), TGFß reseptörlerinin, fragmanlarinin, türevlerinin
bir ya da daha fazla izoformlarina karsi yönlendirilen monoklonal ve poliklonal
antikorlari, TGFß reseptörlerine karsi yönlendirilen antikorlari (ABD Patent No.'lari
dekorini ve biglikan, fibromodulin, Iumikan ve endoglin gibi diger proteoglikanlari (ABD
6,015,693) içerir.
Bu tip antagonistlerin diger örnekleri arasinda somatostatin (PCT patent basvurusu WO
(PCT patent basvurusu WO 97/40848), insülin-benzeri büyüme faktörü Il (PCT patent
basvurusu WO , arg-gIy-asp
içeren peptitler (ABD Pat. No. ,
bitki hülasalan, mantarlar ve bakteriler (Avrupa patent basvurusu 813875, Japon patent
basvurusu , antisens oligonükleotitleri (ABD Pat.
94/25588) ve SMAD,Iari ve MAD'Iari içeren TGFß sinyallesmesine dahil olan diger
(1999)) ve TGFß“nin aktivitesini inhibe etme kabiliyetini muhafaza eden yukaridaki
moleküllerden herhangi birinin fragmanlari ve türevleri yer alir.
TGFß reseptörleri ve TGFß reseptörlerinin TGFß-baglayici fragmanlari, özellikle
çözünebilir fragmanlar mevcut bulusun yöntemlerindeki yararli TGFß antagonistleridir.
TGFß reseptörleri ve bunlari kodlayan nükleik asitler teknikte çok iyi bilinmektedir.
TGFß tip 1 reseptörünü kodlayan insan nükleik asit sekansi örnegin Donahoe ve ark.
açiklanmistir. TGFß tip 2 reseptörünün insan nükleik asit sekansi örnegin GenBank
kamuya açiktir. TGFß tip 2 reseptörünün insan nükleik asit sekansi da örnegin
kamuya açiktir.
Tercih edilen bir uygulamada TGFß antagonisti, reseptörüne TGFß baglanmasini bloke
eden bir antikordur ya da Fab, Fab', F(ab')2 fragmanlari, Fv fragmanlari, tek zincirli
antikorlar ve TGFß'ye baglanma kabiliyetini muhafaza eden diger “antikor” formlari gibi
bunlara ait fragmanlardir. Bir uygulamada, antikor bir pan-spesifik anti-TGFß
antikorudur. Bir örnekte pan-spesifik anti-TGFß antikoru, TGFß'nin bir ya da daha fazla
izoformuna baglanir ve bunlari nötralize eder. Baska bir örnekte pan-spesifik anti-TGFß
antikoru, TGFß'nin bir ya da daha fazla izoformuna bir proteinin baglanmasini bloke ya
da inhibe eder.
Bir uygulamada antikor, bir monoklonal antikordur. Baska bir uygulamada antikor bir
insan antikorudur. Baska bir uygulamada antikor bir insanlastirilmis antikordur. Baska
bir uygulamada antikor bir kimerik antikordur. Belirli bir uygulamada antikor, ATCC
numarasi altinda kayit edilmis mürin monoklonal antikoru 1D11'in bir
insancillastirilmis formudur. Baska bir belirli uygulamada antikor, buraya tamamen
Baska bir belirli uygulamada antikor 11/350,906 no'lu ABD Patent basvurusunda tarif
edilen 1D11'in bir ya da daha fazla CDR'sini içerir.
Burada kullanildigi gibi "antikor" terimi, 4 polipeptit zincirini, iki agir (H) zincirini ve
disülfit baglari ile birbirlerine birlestirilmis iki hafif (L) zincirini içeren degistirilmemis
immünoglobülin moleküllerini içerir. Her bir agir zincir (burada VH olarak kisaltilan) bir
agir zincir degisken bölgesinden ve bir agir zincir sabit bölgesinden meydana gelir. Agir
zincir sabit bölgesi CH1, CH2 ve CH3 olmak üzere üç alani içerir. Her bir hafif zincir
(burada VL olarak kisaltilan) bir hafif zincir degisken bölgesinden ve bir hafif zincir sabit
bölgesinden meydana gelir. Herhangi bir omurgali türünden elde edilen antikorlarin
hafif zincirleri, sabit alanlarinin amino asit sekanslarina bagli olarak kappa (K) ve
zincirlerinin degisken bölgelerine burada VK olarak atif edilir, burada kullanildigi gibi VL
ifadesinin hem kappa tipi hafif zincirlerden (VK) hem de Iambda tipi hafif zincirlerden
alinan degisken bölgeleri içermesi amaçlanir. Hafif zincir sabit bölgesi bir CL alanindan
meydana gelir. VH ve VL bölgeleri daha korunmus, süreli çerçeve bölgeleri (FR) olan
bölgelerin arasina serpistirilen tamamlayicilik belirleme bölgeleri (CDR'Ier) adi verilen
hiper degiskenlik bölgelerini içerir. Her bir VH ve VL, FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-
CDR3-FR4 siralamasinda amino-ucundan karboksi ucuna kadar düzenlenir. "CDRH1"
bir antikor agir zincirindeki birinci CDR bölgesine atif eder, "CDRH2" bir antikor agir
zincirindeki ikinci CDR bölgesine atif eder ve "CDRH3" bir antikor agir zincirindeki
üçüncü CDR bölgesine atif eder. "CDRL1" bir antikor hafif zincirindeki birinci CDR
bölgesine atif eder, "CDRL2" bir antikor hafif zincirindeki ikinci CDR bölgesine atif eder
ve "CDRL3" bir antikor hafif zincirindeki üçüncü CDR bölgesine atif eder.
Agir zincirlerinin sabit alaninin amino asit sekansina bagli olarak, antikorlar farkli
siniflara tayin edilebilir. El degmemis antikorlarin 5 ana sinifi vardir: lgA, IgD. IgE, IgG
ve IgM. Bunlarin birçogu ayrica alt siniflara (izotiplere) ayrilabilir, örnegin lgG1, IgGZ,
alanlarina sirasiyla alfa (d), delta (A), epsilon (s), gama (y) ve mu (u) adi verilir.
Immünoglobülinlerin farkli siniflarinin alt bitim yapilari ve üç boyutlu konfigürasyonlari
çok iyi bilinmektedir. Mevcut bulus, yukarida belirtilen siniflardan ya da alt siniflardan
(izotiplerden) herhangi birinin antikorlarini içerir.
Burada kullanildigi gibi “antikor” teriminin ayni zamanda el degmemis antikorlari,
antijeni baglayan fonksiyonel fragmanlari ve bunlara ait antijen baglayan varyantlari
kapsamasi amaçlanir, bunlar antikor mimetiklerini içerir ya da bir antikorun ya da
belirtilen fragmaninin ya da kisminin yapisini ve/veya islevini taklit eden antikorlarin
kisimlarini içerir; burada her biri en az bir CDR içerir. Bulusun antikorlari bir, iki, üç,
dört, bes, alti ya da daha fazla CDR bölgesine sahip antikor fragmanlarini ya da
varya ntlarini içerir.
Mevcut bulusun kapsadigi antikor fragmanlari arasinda Fab (örn., papain sindirimi
yoluyla), Fab', F(ab')2, facb (örn., plazmin sindirimi yoluyla), pFc' (örn., pepsin ya da
plazmin sindirimi yoluyla), Fd (örn., pepsin sindirimi, kismi azaltma ve yeniden
topaklanma yoluyla), sVds ve Fv ya da scFv (örn., moleküler biyoloji teknikleriyle).
Antikor fragmanlarinin ayni zamanda alandan silinmis antikorlari, diyabodiler,
triyabodileri, dogrusal antikorlari, tek Zincirli antikor moleküllerini (yani kamelize
antikorlari) ve antikor fragmanlarindan meydana gelen multispesifik antikorlari içermesi
amaçlanir.
Burada kullanildigi gibi “antikor" terimi ayni zamanda “kimerik antikorlari içerir, burada
agir ve/veya hafif zincirin bir kismi bir belirli türden türetilen ya da bir belirli antikor
sinifina ya da alt sinifina ait olan antikorlardaki karsilik gelen sekanslarin özdesidir ya
da benzeridir ancak zincir(ler)in geri kalani baska bir türden (örnegin fare ya da siçan)
türetilen ya da baska bir antikor sinifina ya da alt sinifina ait olan antikorlardaki ve
ayrica istenen biyolojik aktiviteyi sergiledikleri sürece bu tip antikorlarin
fragmanlarindaki karsilik gelen sekanslarla özdestir ya da homologtur. Bu yüzden
mevcut bulus örnegin bir kimerik agir zinciri ve/veya bir kimerik hafif zinciri içeren
kimerik antikorlari içerir. Kimerik agir zincir, burada tarif edilen agir zincir degisken (VH)
bölgelerinden ya da bir insan disi antikorun bir agir zincir sabit bölgesine birlestirilen
bunlara ait mutantlardan ya da varyantlardan herhangi birini içerebilir. Kimerik hafif
zincir, burada tarih edilen hafif zincir degisken (VL) bölgelerinden herhangi birini ya da
bunlarin bir insan disi antikorun bir hadid zincir sabit bölgesine birlestirilen mutantlarini
ya da varyantlarini içerebilir.
Bulusun antikorlari ayni zamanda, insan disi bir türden alinan bir ya da daha fazla
tamamlayicilik belirleme bölgesine ve bir insan immünoglobülin molekülünden alinan
çerçeve bölgelerine sahip olan antikor molekülleri olan “insancillastirilmis antikorlari”
içerir. Siklikla insan çerçeve bölgelerindeki çerçeve kalintilari antijen baglanmasini
degistirmek ya da iyilestirmek için CDR donör antikorundan alinan karsilik gelen kalinti
ile ikame edilecektir. Bu çerçeve ikameleri belirli pozisyonlarda beklenmedik çerçeve
kalintilarini tanimlamak için antijen baglanmasi ve sekans kiyaslamasi için önemli olan
çerçeve kalintilarini tanimlamak için CDR ve çerçeve kalintilarinin etkilesimlerinin
modellenmesi ile oldugu gibi tanimlanmis standart tekniklerdir. Antikorlar CDR-
greftlemesini, kaplamasini ya da yeniden yüzey olusturmayi ve zincir karmasini içeren
çok çesitli teknikler kullanilarak insancillastirilabilir.
Burada kullanildigi gibi “insan antikoru" terimi, insan germ hatti immünoglobülin
sekanslarina karsilik gelen degisken ve sabit bölgelere sahip olan antikorlari içerir.
Bulusun insan antikorlari, örnegin CDR'Ierde olmak üzere insan germ hatti
immünoglobülin sekanslari (örnegin in vitro rastgele ya da alana özgü mutajenez ya da
in vivo somatik mutasyon yoluyla uygulanan mutasyonlar) tarafindan kodlanmayan
amino asit kalintilarini içerebilir. Insan antikoru, örnegin insan germ hatti
immünoglobülin sekansi tarafindan kodlanmayan amino asit kalintisini arttiran bir
aktivite ile yer degistiren en az bir pozisyona sahip olabilir. Bununla birlikte burada
kullanildigi gibi “insan antikoru" teriminin bir fare gibi baska bir memeli türünün germ
hattindan türetilen CDR sekanslarinin insan çerçeve sekanslarinin üzerine greftlendigi
antikorlari içermesi amaçlanmaz.
olusturulan ya da izole edilen insan antikorlarini, yani bir konak hücrenin içine
transfekte edilen bir rekombinant ekspresyon vektörü kullanilarak eksprese edilen
antikorlari, bir rekombinant, kombinatoryal insan antikoru kütüphanesinden izole edilen
antikorlari, insan immünoglobülin genleri için transgenik olan bir hayvandan izole edilen
antikorlari ya da insan immünoglobülin gen sekanslarinin diger DNA sekanslarina
ayrilmasini içeren herhangi baska bir yolla hazirlanan, eksprese edilen, olusturulan ya
da izole edilen antikorlari içerir. Bu tip rekombinant insan antikorlari insan germ hatti
immünoglobülin sekanslarindan türetilen degisken ve sabit bölgelere sahiptir.
Burada kullanildigi gibi “monoklonal antikor” terimi, büyük oranda homojen antikorlarin
bir popülasyonundan elde edilen bir antikora atif eder, örnegin popülasyonu içeren
bireysel antikorlar olasi dogal olarak meydana gelen mutasyonlar ya da mevcut
olabilen küçük translasyon sonrasi varyasyonlar haricinde büyük oranda özdestir.
Monoklonal antikorlar, (ayni zamanda belirleyici ya da epitop olarak bilinen) tek bir
antijenik alana yönlendirilmis olarak büyük oranda spesifiktir. Ayrica tipik olarak farkli
belirleyicilere karsi yönlendirilmis farkli antikorlari içeren konvansiyonel (poliklonal)
antikor preparasyonlarinin tam aksine her bir monoklonal antikor antijenin üzerindeki
tek bir belirleyiciye karsi yönlendirilir. Modifiye edici “monoklonal” antikorlarin büyük
oranda homojen bir popülasyonundan elde edilen antikorun karakterini gösterir ve
herhangi bir belirli yöntemle antikorun üretimini gerektirdigi düsünülmemelidir.
Antikorlar ayni zamanda agir ve/veya hafif zincirin degisken ya da hiper degisken
bölgelerinin amino asit sekansina büyük oranda benzer olan amino asit sekanslarina
sahip olan polipeptitleri içerir. Büyük oranda ayni amino asit sekansi burada Pearson
arastirma yöntemi ile belirlendigi gibi bir kiyaslanan amino asit sekansi ile en az %70,
tanimlanmistir.
Bulusun antikorlari, bir ya da daha fazla koruyucu amino asit ikamesi haricinde burada
tanimlananlarla özdes olanlari içerir. Koruyucu amino asit ikamesi, bir peptidin,
polipeptidin ya da proteinin ya da fragmaninin bir ya da iki amino asidinin degistirilmesi
yoluyla amino asit bilesimindeki bir degisiklik olarak tanimlanir. Genel olarak benzer
özelliklere sahip amino asitlerde ikame yapilmistir (örnegin asidik, bazik, aromatik,
büyüklük, pozitif ya da negatif yüklü, polariteli, polaritesiz) öyle ki ikameler peptit,
polipeptit ya da protein karakteristiklerini (örnegin, yük, izoelektrik nokta, afinite, avidite,
konformasyon, çözünürlük) ya da aktivitesini büyük oranda degistirmez. Bu tip
koruyucu amino asit ikamesi için gerçeklestirilebilen tipik ikameler asagidaki gibi amino
asit gruplarinin arasinda olabilir: glisin (G), alanin (A), valin (V), Iösin (L) ve izolösin (l);
aspartik asit (D) ve glutamik asit (E); alanin (A), serin (S) ve treonin (T); histidin (H),
lisin (K) ve arginin (R); asparagin (N) ve glutamin (Q): fenilalanin (F), tirozin (Y) ve
triptofan (W).
Koruyucu amino asit ikameleri CDR ya da çerçeve bölgelerinde, örnegin molekülün
seçici ve/veya spesifik baglama karakteristiginden esasen sorumlu olan hiper degisken
bölgelerin yaninda bulunan bölgelerde ve ayrica molekülün diger kisimlarinda örnegin
degisken agir zincir kasetinde yapilabilir.
Mevcut bulusun antikorlari ayni zamanda afiniteleri dogrudan mutasyon, afinite
olgunlastirmasi, faj görüntülemesi ya da zincir karmasi yoluyla arttirilan ya da
degistirilen antikorlari da içerir. Afinite ve spesifisite CDR ve/veya çerçeve kalintilarinin
mutasyona ugratilmasi ve istenen karakteristiklere sahip antijen baglayici alanlar için
tarama yapilmasi yoluyla modifiye edilebilir ya da iyilestirilebilir. Bunun bir yolu da
bireysel kalintilarin ya da kalinti kombinasyonlarinin randomize edilmesidir, böylece iki
ila yirmi arasindaki amino asit alt setlerin bir popülasyonunda aksi halde özdes antijen
baglayici alanlarda bulunur. Alternatif olarak mutasyonlar PCR yöntemleri kullanilarak
çesitli kalintilarin üzerinde indüklenebilir. Baska bir Örnekte, agir ve hafif degisken
bölge genleri E. coli'nin mutasyonlu suslarinda çogaltilabilir.
Zincir karmasi yoluyla hazirlanan antikorlar arasinda agir ya da hafif zincirin burada
açiklanan diger agir ya da hafif zincirlerle rastgele çift haline getirildigi antikorlari içerir.
Bu yüzden bulusun antikorlari agir ve hafif zincirlerin (tam uzunluklu ya da kismi olarak)
herhangi bir kombinasyonunu içerir.
Mevcut bulusun antikorlari TGFß için spesifiktir. Antikor spesifisitesi bir antijenin belirli
bir epitopu için antikorun seçici tanimlamasina atif eder. Antikorlar hem türleri hem de
molekül seçiciligini sergileyebilir ya da sadece molekül bakimindan seçici olabilir ve
birden fazla türün TGFß'sine baglanabilir. Bulusun antikorlari insan, mürin, siçan,
köpek ve/veya tavsan TGFß'sine baglanabilir. Bir antikorun spesifik olarak bir TGFß'ye
baglanip baglanmamasi örnegin bir antijen panelini kullanan bir ELISA gibi bir baglayici
miktar tayini ile belirlenebilir.
Antikorlarin spesifisitesi afiniteye ve/veya aviditeye dayanarak belirlenebilir. Bir
antijenin bir antikor (Kd) ile ayrilmasi için esitlik sabiti ile temsil edilen afinite, bir
antijenik belirleyici ve bir antijen baglayici alan arasindaki baglanma direncini ölçer.
Avidite bir antikor ve antijeni arasindaki baglanma direncinin ölçümüdür. Avidite hem
bir epitop ve antikor üzerindeki antijen baglayici alani arasindaki afinite hem de belirli
bir epitopun antijen baglayici alanlarinin sayisina atif eden antikorun valansi ile ilgilidir.
Antikorlar tipik olarak yaklasik 10'5 ila yaklasik 10'11 litre/mol (ör., KD <
arasindaki bir ayrisma sabiti (Ka) ile baglanir. Yaklasik 10'4 Iitre/mol'den daha düsük
herhangi bir Kd'nin genel olarak spesifik olmayan baglanmayi gösterdigi düsünülür.
Kd'nin degeri ne kadar düsükse, bir antijenik belirleyici ve antikor baglayici alan
arasindaki baglanma direnci o kadar güçlü olur.
Bulusun antikorlari, tercihen yaklasik 1 X 10'8 M'1 ya da daha az, daha tercihen yaklasik
çok tercihen yaklasik 1 x 10“11 M“1 ya da daha az olan bir Kd ile TGFßiye baglanir.
Mevcut bulusun antikorlari monospesifik, bispesifik ya da multispesifik olabilir.
Monospesifik antikorlar sadece bir antijene baglanir. Bispesifik antikorlar (BsAbs) iki
farkli antijen baglama spesifisitesine ya da alanina sahip olan antikorlardir.
Multispesifik antikorlar ikiden fazla farkli antijen baglayici spesifisiteye ya da alana
sahiptir. Burada bir antikor, ikiden fazla farkli antijen baglayici spesifisiteye ya da alana
sahiptir. Bir antikorun birden fazla spesifisiteye sahip oldugu yerde, kabul edilen
epitoplar tek bir antijenle ya da birden fazla antijenle iliskili olabilir.
Bulusun baska bir yönünde, antikor dogrudan ya da dolayli olarak baska bir kisma
konjuge edilir. konjugasyonu kimyasal ya da biyosentetik olabilir. Antikorlara
konjugatlanabilen diger kisimlar arasinda toksinler, anti-tümör ajanlari, saptanabilir
etiketler, hedef kisimlar ve raportör kisimlar yer alir. Uygun toksinler burada tarif edilir.
Bir uygulamada bulusun bir ya da daha fazla kemoterapi ajani faal olarak antikora
baglanir. Örnegin kapesitabin, iksabepilon ya da her ikisi de anti-TGFß antikoruna
konjuge edilebilir.
Saptanabilir etiketlere konjuge edilen antikorlar örnegin bir hastaligi teshis etmek,
prognoza yardim etmek ve in vivo ya da in vitro olarak tümör hücrelerinin yerini tespit
etme için kullanilabilir. Saptanabilir etiket harici yollarla saptanabilen bir ölçülebilir
sinyal üretir. Saptanabilir etiketler arasinda bir enzim, bir kromofor, bir radyoizotop ya
da isigi floresan, fosforesan ya da kemiluminesan yoluyla yayan bir madde yer alir.
Uygun enzimler arasinda, bayir turpu peroksidazi, alkalin fosfataz, ß-galaktosidaz ve
asetilkolinesteraz yer alir. kromoforlar ultraviyole ya da görülebilir bölgede isigi absorbe
eden boyalari içerir ve bunlar enzimle katalize edilmis reaksiyonlarin substratlarin ya
da degradasyonu ürünleri olabilir. Uygun floresan materyalleri arasinda umbeliferon,
floresan, floresan izotiyosiyanat, rodamin, diklorotriaznilamin floresan, dansil klorür ya
da fikoeritrin yer alir. Uygun kemiluminesan materyalleri arasinda Iuminol, lusiferaz,
Hedef kisimlar, baglayici çiftlerin birinci elemanlaridir. Anti-tümör ajanlari örnegin bu tip
çiftlerin ikinci elemanlarina konjuge edilebilir ve bu nedenle antijen-baglayici proteinin
baglandigi alana yönlendirilir. Bu sekilde bir baglayici çiftin ortak bir örnegi avidin ve
biyotindir. Biyotin bulusun bir antikoruna konjuge edilebilir bu yüzden avidine ya da
streptavidine konjuge edilen bir anti-tümör ajani ya da baska kisim için bir hedefi
tedarik eder. Alternatif olarak biyotin ya da bu sekilde baska bir kisim bulusun bir
antijen baglayici proteinine baglanir ve bir raportör olarak kullanilir, örnegin bir
saptanabilir etiket avidine ya da streptavidine konjuge edilir.
Mevcut bulus ayni zamanda bir anti-TGFß antikorunu ya da bir kismini kodlayan
nükleik asit moleküllerini içerir. Nükleik asitler, VH bölgelerinin ya da bir kisminin
herhangi birini ya da burada tarif edildigi gibi herhangi bir varyantini içeren VH
CDR'Ierin herhangi birini içeren bir antikor agir zincirini kodlayabilir. Bulus ayni
zamanda VL bölgelerinin ya da bir kisminin herhangi birini ya da burada tarif edildigi
gibi herhangi bir varyantini içeren VL CDR'Ierin herhangi birini içeren bir antikor hafif
zincirini içeren bir antikor hafif zincirini kodlayan nükleik asit moleküllerini de içerir.
Belirli uygulamalarda, nükleik asit hem bir agir hem de hafif zinciri ya da bölümlerini
kodlar.
Bulus ayni zamanda burada tarif edilen nükleik asit moleküllerinin herhangi birini içeren
rekombinant vektörleri içerir. Vektör sadece bir antikor zincirini ya da bir bölümünü
(örnegin agir ya da hafif zinciri) kodlayan bir nükleik asidi ya da her iki antikor zincirini
ya da kismini kodlayan bir nükleik asidi içerebilir.
Örnek vektörler arasinda, plazmitler, fajemitler, kozmitler, virüsler ve faj nükleik asitleri
ya da bir prokaryotik ya da ökaryotik konakta çogalabilen diger nükleik asit
moleküllerini içerir. Vektörler tipik olarak ampisilin ya da neomisin gibi antibiyotiklere
direnç saglanmasi gibi dönüstürülen konaklarin seçilmesi için bir fenotipik niteligi
saglamak için bir markörü içerir.
Vektör bir ekspresyon vektörü olabilir, burada antikoru kodlayan nükleik asit faal olarak
bir ekspresyon kontrol sekansina baglanir. Tipik ekspresyon vektörleri transkripsiyon
ve translasyon sonlandiricilarini, baslatma sekanslarini ve bulusun nükleik asit
moleküllerinin ekspresyonunun düzenlenmesi için yararli promotörleri içerir. Vektörler
ayni zamanda bir bagimsiz sonlandirma sekansini için genetik ekspresyon kasetlerini
de içerebilir, burada sekanslar hem ökaryotlarda hem de prokaryotlarda vektörün yani
hem prokaryotik hem de ökaryotik sistemler için karsilikli vektörlerin ve seçim
markörlerinin replikasyonuna izin verir. Vektörler hem bir agir hem de hafif zinciri ya da
kisimlarini kodlayan nükleik asitleri içerdigi zaman, agir zinciri kodlayan nükleik asit
ayni ya da ayri bir promotör altinda olabilir. Ayri promotörler özdes olabilir ya da farkli
promotör tipleri olabilir.
Uygun promotörler arasinda yapitasi promotörler ve indüklenebilir promotörler vardir.
Temsili ekspresyon kontrol sekanslari/promotörleri arasinda /ac sistemi, trp sistemi, tac
sistemi, trc sistemi, Iambda fajinin ana operatör ve promotör bölgeleri, fd kaplama
proteininin kontrol bölgesi, glikolitik maya promotörleri, örnegin 3-fosfogliserat kinaz için
promotör, maya asit fosfatazinin promotörleri, örnegin, Ph05, maya alfa eslestirme
faktörlerinin promotörleri, insan sitomegalovirüsünden türetilen promotörler,
metalotiyonin promotörü, mürin memeli tümörü virüs promotörü, Rous sarkoma virüs
promotörü, polihedrin promotörü ve poliyomadan, adenovirüstan, retrovirüsten ve
maymun virüsünden türetilen promotörler, örnegin 8V40'in erken ve geç promotörleri
yer alir.
Bulus ayni zamanda bulusun bir nükleik asit molekülünü ya da bir vektörünü içeren
hücreler ya da organizmalar gibi insan disi konaklari da içerir. “Konak” terimi ile
anlatilmak istenen bir insan disi tek hücreli ya da çok hücreli organizmadir ya da bir
bir hücreye ya da hücre popülasyonuna atif eder. “Bir konak hücre popülasyonu” içine
bulusun bir nükleik asit molekülünün ya da vektörünün uygulanabildigi ve eksprese
edilebildigi bir kültürlenmis hücre grubuna atif eder. Konak tek bir zinciri ya da
porsiyonunu (örnegin agir ya da hafif zinciri) kodlayan bir nükleik asidi ya da vektörü
içerir; ya da ayni ya da ayri nükleik asitleri ve/veya vektörleri olmak üzere her iki zinciri
ya da porsiyonunu kodlayan bir nükleik asidi ya da vektörü içerebilir.
Mevcut bulusun bir konagi prokaryotik ya da ökaryotik olabilir. Uygun prokaryotik
E. coli X1776, E. coli X2282, E. coli DHI ve E. coli MRC1, Pseudomonas, BaciI/us, yani
Baci'l/us subtilis ve Streptomyces yer alir. Uygun ökaryotik hücreler arasinda maya ve
diger mantarlar, böcek hücreleri, bitki hücreleri, insan hücreleri ve hayvan hücreleri yani
memeli hücreleri yani hibridom çizgileri, COS hücreleri, N80 hücreleri ve CHO hücreleri
yer alir.
Bulus ayni zamanda mevcut bulusun bir antikorunu üretmek için yöntemleri içerir, bu
yöntemler mevcut bulusun bir antikorunu kodlayan bir ya da daha fazla nükleik asit
sekansini eksprese eden bir konak hücrenin kültürlenmesini ve kültür vasatindan
antikorun geri kazanilmasini içerir. Belirli uygulamalarda antikor kültür vasatindan
ayristirilarak saflastirilir. Bir zincirden fazlasini içeren antikorlar her bir zincirin ayni
konakta birlikte eksprese edilmesiyle; ya da kültür vasatindan geri kazanma öncesinde
ya da sonrasinda monte edilen ayri zincirler olarak üretilebilir.
Diger TGFß antagonistlerini yapma yöntemleri yukarida tarif edildigi gibi teknikte çok iyi
bilinmektedir.
Kapesitabin genel olarak ABD Pat. No. 4,966,891'de tarif edilmistir ve spesifik olarak
ABD Pat. No. 5,472,949'da tarif edilmistir. Farmasötik bilesimlerde Roche Laboratories
saglayan çesitli sentetik prosesler teknikte bilinmektedir örnegin kapesitabin yapma
yöntemleri buraya tamamen referans yoluyla eklenen ABD Patent basvurusu Yayini
Iksabepilon yapma yöntemleri de teknikte çok iyi bilinmektedir. Örnegin iksabepilon
içeren enterik kapli boncuk ve bunun preparasyonu ve tatbiki buraya tamamen referans
Baska bir uygulamada burada bir süjedeki meme kanserini tedavi etmek için bir
farmasötik bilesim tedarik edilmis olup: bir TGFß antagonistinin, kapesitabinin ve/veya
iksabepilonun bir terapötik olarak etkili miktarini içerir, burada adi geçen TGFß
antagonisti, adi geçen meme kanserini tedavi etmek için kapesitabinin ve/veya
iksabepilonun etkililigini arttirmak için etkili bir miktarda mevcuttur. Bazi uygulamalarda,
bir birinci farmasötik bilesim bir TGFß antagonistini içerir, bir ikinci farmasötik bilesim
kapesitabini içerir ve bir üçüncü farmasötik bilesim iksabepilonu içerir. Bu tek tek ve
ayri bilesimler bagimsiz olarak ya da birlikte tatbik edilebilir.
Bulus ayni zamanda bu bulusun antikorunu, nükleik asidini, vektörünü, konak hücresini
ya da kemoterapi ajanlarini ve bir ya da daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir
tasiyicilari içeren bir farmasötik bilesimi saglar. “Farmasötik olarak kabul edilebilir
tasiyicilar” kullanilan dozajlarda ve konsantrasyonlarda bunlara maruz kalan hücre ya
da memeli için zehirsiz olan herhangi bir eksipiyani içerir. Farmasötik bilesim bir ya da
daha fazla ilave terapötik ajani içerebilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar arasinda çözücüler. dispersiyon vasati.
tamponlar, kaplamalar, antibakteriyel ve antifungal ajanlar, islatma ajanlari,
koruyucular, karistiricilar, selatlama ajanlari, antioksidanlar, izotonik ajanlar ve
absorpsiyonu geciktirici ajanlar yer alir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar arasinda su; tuzlu su; fosfat tamponlu tuzlu
su; dekstroz; gliserol; alkoller yani etanol ve izopropanol; fosfat, sitrat ve diger organik
asitler; askorbik asit; düsük moleküler agirlikli (yaklasik 10 kalintidan az) polipeptitler;
proteinler yani serum albümin, jelatin ya da immünoglobülinler; hidrofilik polimerler yani
polivinilpirolidon; amino asitler yani glisin, glutamin, asparagin, arginin ya da Iisin;
monosakkaritler, disakkaritler ve glikoz, mannoz ya da dekstrinleri içeren diger
karbonhidratlar; EDTA; tuz Olusturucu ters yükünler yani sodyum; ve/veya non-iyonik
sürfaktanlar yani TWEEN, polietilen glikol (PEG) ve PLURONICS; izotonik ajanlar yani
sekerler, polialkoller yani manitol ve sorbitol ve sodyum klorür; ve ayrica bunlarin
kombinasyonlari yer alir. Antibakteriyel ve antifungal ajanlar arasinda parabenler,
klorobütanol, fenol, askorbik asit ve timerosal yer alir.
Bulusun farmasötik bilesimleri sivi çözeltiler (örnegin enjekte edilebilir ya da zerk
edilebilir çözeltiler), dispersiyonlar ya da süspansiyonlar, tabletler, haplar, tozlar,
yollarda formüle edilebilir. Bazi uygulamalarda bilesimler enjekte edilebilir ya da zerk
edilebilir çözeltiler formundadir. Bilesim oral, intravenöz, intra-arteriyel, intramuskular,
subkütanöz, parenteral, transmukozal, transdermal ya da topikal tatbik için uygun bir
formdadir. Bilesim bir ani, kontrollü, uzatilmis ya da geciktirilmis salimli bilesim olarak
formüle edilebilir.
Parenteral tatbik için preparasyonlar arasinda steril sulu ya da susuz çözeltiler,
süspansiyonlar ve emülsiyonlar yer alir. Susuz çözücü örnekleri arasinda propilen
glikol, polietilen glikol, zeytinyagi gibi bitkisel yaglar ve etil oleat gibi enjekte edilebilir
organik esterler yer alir. 8qu tasiyicilar arasinda su, alkollü/sulu çözeltiler,
emülsiyonlar ya da süspansiyonlar yani tuzlu su ve tamponlu vasat yer alir. Mevcut
bulusta farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar 0.01-01M ve tercihen 0.05M fosfat
tamponunu ya da %0.8 tuzlu suyu bunlarla sinirli olmaksizin içerir. Diger yaygin
parenteral vehiküller arasinda sodyum fosfat çözeltileri, Ringer'in dekstrozu, dekstroz
ve sodyum klorür, Laktatli Ringer ya da uçmaz yaglar yer alir. intravenöz vehiküller
arasinda sivi ve besleyici tazeleyiciler, elektrolit tazeleyiciler yani Ringer dekstrozuna
dayananlar ve benzerleri yer alir. Örnegin antimikrobiyaller, antioksidanlar, selatlama
ajanlari ve soy gazlar ve benzerleri gibi koruyucular ve diger katki maddeleri de ayni
zamanda mevcut olabilir.
Daha özellikle enjekte edilebilir kullanim için uygun farmasötik bilesimler arasinda steril
sulu çözeltiler (burada suda çözülebilir) ya da steril enjekte edilebilir çözeltilerin ya da
dispersiyonlarin ekstemporanöz preparasyonu için dispersiyonlar ve steril tozlar yer
alir. Bu durumlarda bilesim steril olmalidir ve kolay siringalanabilmenin mevcut oldugu
derecede akiskan olmalidir. Üretim ve saklama kosullari altinda stabil olmalidir ve
tercihen bakteriler ve mantarlar gibi mikro organizmalarin kirletici etkisine karsi
korunacaktir. Tasiyici örnegin su, etanol, poliyol (örnegin gliserol, propilen glikol ve sivi
polietilen glikol ve benzerleri) ve bunlara ait uygun karisimlari içeren bir çözücü ya da
dispersiyon vasati olabilir. Düzgün akiskanlik Örnegin Iesitin gibi bir kaplamanin
kullanilmasi, dispersiyon durumunda gereken parçacik büyüklügünün muhafaza
edilmesi ve sürfaktanlarin kullanilmasi yoluyla muhafaza edilebilir. Burada açiklanan
terapötik yöntemlerde kullanim için uygun formülasyonlar Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., 16th ed. (1980)'de tarif edilir.
Bazi uygulamalarda bilesim izotonik ajanlari örnegin sekerleri, polialkolleri yani
manitolü, sorbitolü ya da sodyum klorürü içerir. Enjekte edilebilir bilesimlerin süresi
uzatilmis absorpsiyonu, bilesimin içine örnegin alüminyum monostearat ve jelatin gibi
absorpsiyonu geciktiren bir ajanin eklenmesiyle gerçeklestirilebilir.
Steril enjekte edilebilir çözeltiler, burada siralanan bir ya da daha fazla içerik
kombinasyonu ile uygun bir çözücü içinde gereken miktarda molekülün kendisinin ya
da baska aktif ajanlarla kombinasyonlu olarak eklenmesiyle ve ardindan gerektigi gibi
sterilizasyonla filtrelenmesiyle hazirlanabilir. Genel olarak dispersiyonlar aktif bilesigin
bir steril vehikül içine eklenmesiyle hazirlanir, bu vehikül bir bazik dispersiyon vasatini
ve yukarida numaralandirilanlarin arasindan gereken diger içerikleri içerir. Steril
enjekte edilebilir çözeltilerin preparasyonu için steril toz durumunda bir preparasyon
yöntemi de vakumla kurutma ve dondurarak kurutma olup, bir aktif içerigin bir tozunu
arti bunun önceden steril olarak filtrelenmis bir çözeltisinden herhangi bir Ilave istenen
içerigi verir. Enjeksiyon preparasyonlari islenir, ampuller, torbalar, siseler, siringalar ya
da viyaller gibi kaplara doldurulur ve teknikte bilinen yöntemlere uygun olarak aseptik
kosullar altinda sizdirmaz hale getirilir. Ayrica preparasyonlar buraya tamamen
gibi bir kit formunda ambalajlanabilir ve satilabilir. Bu tip üretim maddeleri tercihen
otoimmün ya da neoplastik rahatsizliklardan muzdarip olan ya da yatkinlasan bir
süjenin tedavi edilmesi için yararlidir.
Burada tarif edildigini gibi rahatsizliklarin ya da hastaliklarin tedavi edilmesi için mevcut
bulusun bilesimlerinin etkili dozlari tatbik yollari, hedef alan, hastanin fizyolojik durumu,
hastanin insan ya da bir hayvan olmasi, tatbik edilen diger ilaçlar ve tedavinin
profilaktik ya da terapötik olup olmamasi gibi birçok farkli faktöre dayanarak degisir.
Genellikle hasta bir insandir ancak transgenik memelileri içeren insan disi memeliler de
tedavi edilebilir. Tedavi dozajlari, güvenliligi ve etkililigi optimize etmek için teknikte
uzman kisilerce bilinen rutin yöntemler kullanilarak titratlanabilir.
Bulusun farmasötik bilesimleri bir “terapötik olarak etkili miktari" içerebilir. Bir “terapötik
olarak etkili miktar” istenen terapötik sonucu basarmak için etkili bir miktara, dozajlara
ve sürelere atif eder. Bir molekülün terapötik olarak etkili bir miktari, hastaligin durumu,
yas, cinsiyet ve bireyin agirligi ve molekülün bireye istenen bir yaniti saglama kabiliyeti
gibi faktörlere göre degisebilir. Terapötik olarak etkili bir miktar ayni zamanda içinde
molekülün herhangi bir toksik ya da zararli etkisinin terapötik olarak yararli etkilerin
gerisinde kaldigi bir miktardir.
Bulus ayrica bir TGFß antagonistinin, kapesitabinin, iksabepilonun ya da bunlarin
kombinasyonunun terapötik olarak etkili bir miktarini içeren bir kiti saglar.
Bulus ayrica bir TGFß antagonistinin, kapesitabinin, iksabepilonun ya da bunlarin
kombinasyonunun terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir memeliye tatbik
edilmesini içeren bir hastaligin ya da rahatsizligin tedavi edilmesi için yöntemleri
Burada kullanildigi gibi “tedavi etmek” ve “tedavi” terimleri, profilaktik ya da koruyucu
önlemleri içeren terapötik tedaviye atif eder, burada amaç bir hastalik ya da
rahatsizlikla iliskili bir istenmeyen fizyolojik degisikligi önlemektir ya da yavaslatmaktir
(azaltmaktir). Yararli ya da tercih edilen klinik sonuçlarin arasinda semptomlarin
hafifletilmesi, bir hastaligin ya da rahatsizligin derecesinin azaltilmasi, bir hastaligin ya
da rahatsizligin stabilizasyonu (yani bir hastaligin ya da rahatsizligin kötülesmemesi),
bir hastaligin ya da rahatsizligin ilerlemesinin gecikmesi ya da yavaslamasi, hastaligin
ya da rahatsizligin iyilesmesi ya da palyasyonu ve saptanabilir olsun ya da olmasin bir
hastaligin ya da rahatsizligin (kismen ya da tamamen) hafiflemesi yer alir. “Tedavi”
ayni zamanda tedavi alinmamasi halinde beklenen sag kalima kiyasla sag kalimin
uzatilmasi anlamina da gelebilir. Tedaviye ihtiyaç duyanlar arasinda halihazirda
hastaligi ya da rahatsizligi bulunanlarin yani sira hastaligi ya da rahatsizligi geçirme
yatkinligi olanlar ya da bir hastaligi ya da rahatsizligi önlenmesi gerekenler yer alir.
Bulus tarafindan tedavi edilebilen kanserler/tümörler herhangi bir kanseri ya da tümör
içerir. Tedavi edilebilen kanserlerin/tümörlerin örnekleri arasinda meme kanseri
(HER2+ ve metastatik dahil), kapesitabin, iksabepilon ya da her ikisiyle tedavi edilen bir
kanser ya da TGFß aracili sinyallesme ile iliskili bir kanser bunlarla sinirli olmaksizin
yer alir.
Kanseri tedavi etme yöntemleri arasinda örnegin tümör içindeki anjiyojenezin inhibe
edilmesi, tümör büyümesinin inhibe edilmesi, tümör migrasyonunun inhibe edilmesi,
proliferasyonun inhibe edilmesi ya da tümör hücrelerinin bir alani isgal etmesinin inhibe
edilmesi bunlarla sinirli olmaksizin yer alir.
TGFß'yi eksprese ya da asiri eksprese eden kanserler ya da bunun eksprese ya da
asiri eksprese edilmesi ile iliskili kanserler, bulus ile tedavi edilebilir. Bununla birlikte
buradaki kombinasyonlu terapi ile tedavi edilecek kanser sadece TGFß'yi eksprese ya
da asiri eksprese edenler degil, herhangi bir kanser olabilir.
Tedavi edilecek kanserler arasinda birincil tümörler ve ikincil ya da metastatik tümörler
(akcigerden, memeden ya da prostattan metastaz yapanlar dahil) ve ayrica nükseden
ya da refraktör tümörler yer alir. Nükseden tümörler bu tip ajanlarla tedavi yoluyla
inhibe edilmis gibi görünen ancak tedavinin birakilmasindan sonra bes yila kadar,
bazen on yila kadar ya da daha uzun süre sonra nükseden tümörleri içerir. Refraktör
tümörler, belirli tümör türü için bir ya da daha fazla konvansiyonel terapi ile tedaviye
cevap vermeyen ya da dirençli olan tümörlerdir. Refraktör tümörler arasinda hormon-
refraktörü olanlar (örnegin androjenden bagimsiz prostat kanseri; ya da hormon-
refraktörü meme kanseri yani tamoksifene refraktör meme kanseri); bir ya da daha
fazla kemoterapötik ajan ile tedaviye refraktör olanlar; radyasyona refraktör olanlar; ve
kemoterapinin ve radyasyonun, kemoterapi ve hormon tedavisinin ya da hormon
tedavisinin ve radyasyonun kombinasyonlarina refraktör olanlar yer alir.
Tedavi “birinci seri” yani önceden kanser önleyici hiçbir tedavi almamis hastalarda tek
basina ya da baska tedavilerle kombinasyonlu olarak bir baslangiç tedavisi olabilir; ya
da önceden bir kanser önleyici tedavi rejimi geçirmis olan hastalarda tek basina ya da
baska tedavilerle kombinasyonlu olarak “ikinci seri”; ya da tek basina ya da baska
tedavilerle kombinasyonlu olarak “üçüncü seri”, “dördüncü seri” ve benzeri tedaviler
olabilir.
Tedavi ayni zamanda kismen basarili olmus ancak belirli tedaviye toleransli olmayan
önceden tedavi geçirmis hastalara da verilebilir. Tedavi ayni zamanda, örnegin
günümüzde saptanabilir hastaligi bulunmayan hastalarda ya da tümörün ameliyatla
alinmasindan sonra kanserin yeniden nüksetmesini önlemek için bir adjuvan tedavi
olarak verilebilir.
Tedavi edilebilen kanserler arasinda vaskülarize edilmeyen ya da henüz büyük oranda
vaskülarize edilmeyen tümörler ve ayrica vaskülarize edilen tümörler yer alir. Kanserler
kati olmayan tümörlerden (yani Iösemiden ve lenfomadan) meydana gelebilir ya da kati
tümörler olabilir. Bulusun antikorlari ile tedavi edilecek kanser türleri arasinda
karsinomu, blastom ve sarkoma ve belirli lösemi ya da Ienfoit maligniteleri, iyi huylu ve
kötü huylu tümörler ve maligniteler örnegin sarkomalar, karsinomlari ve melanomlar
bunlarla sinirli olmaksizin yer alir. Yetiskin tümörleri/kanserleri ve pediatrik
tümörler/kanserler dahildir.
Ayni bilesime eklenmis olarak ya da ayri bilesimler halinde tatbik edilmis olarak birden
fazla TGFß antagonisti tatbik edilebilir.
TGFß antagonisti tek basina ya da bir ya da daha fazla terapötik olarak etkili ajan
(örnegin kapesitabin, iksabepilon ya da her ikisi) ya da tedaviler ile kombinasyonlu
olarak tatbik edilebilir. Diger terapötik olarak etkili ajanlar TGFß antagonistine konjuge
edilebilir, TGFß antagonisti ile ayni bilesime eklenebilir ya da ayri bir bilesim olarak
tatbik edilebilir. Diger terapötik olarak etkili ajan ya da tedavi TGFß antagonistinin
tatbikinden önce, tatbiki süresince ve/veya tatbikinden sonra tatbik edilebilir.
Bir uygulamada, TGFß antagonisti kapesitabin, iksabepilon ya da bunlarin bir
kombinasyonu ile birlikte tatbik edilir. Baska bir uygulamada TGFß antagonisti
kapesitabin, iksabepilon ya da bunlarin bir kombinasyonundan bagimsiz olarak tatbik
edilir. Bir uygulamada TGFß antagonisti kapesitabin, iksabepilon ya da bunlarin bir
kombinasyonunun ardindan ilk olarak tatbik edilir. Baska bir uygulamada kapesitabin,
iksabepilon ya da bunlarin bir kombinasyon TGFß antagonistinin tatbik edilmesinden
sonra ilk olarak tatbik edilir.
Diger terapötik olarak etkili ajanlar / tedaviler arasinda ameliyat, anti-neoplastikler (yani
kemoterapötik ajanlar ve radyasyon), anti-anjiyojenez ajanlari, diger hedeflerin
antikorlari, küçük moleküller, fotodinamik terapi, immünoterapi, sitotoksik ajanlar,
sitokinler, kemokinler, büyüme önleyici ajanlar, anti-hormonal ajanlar, kinaz inhibitörleri,
kardiyo koruyucular, immünostimülatör ajanlar, imünosupresif ajanlar, hematolojik
hücrelerin çogalmasini destekleyen ajanlar ve protein tirozin kinaz (PTK) inhibitörleri
yer alir.
Bir kemoterapötik ajan bir ön ilaç olarak tatbik edilebilir. “Ön ilaç” terimi ana ilaca
kiyasla tümör hücrelerine daha az sitotoksik olan ve daha aktif ana forma enzimatik
olarak aktive edilebilen ya da dönüstürülebilen farmasötik olarak aktif bir maddenin bir
prekursörüne ya da türevine atif eder. Burada saglanan bilesimlerle ve yöntemlerle
kullanilabilen ön ilaçlar arasinda fosfat içeren ön ilaçlar, tiyofosfat içeren ön ilaçlar,
sülfat içeren ön ilaçlar, peptit içeren ön ilaçlar, D-amino asit modifiyeli ön ilaçlar,
Glikosilatlanmis ön ilaçlar, beta-laktam içeren ön Ilaçlar, opsiyonel olarak ikame edilmis
fenoksiasetamit içeren ön ilaçlar ya da opsiyonel olarak ikame edilmis fenilasetamit
içeren ön ilaçlar, 5-florsitozin ve daha aktif sitotoksik olmayan ilaca dönüstürülebilen
diger 5-florüridin ön ilaçlari bunlarla sinirli olmaksizin yer alir. Burada tedarik edilen
bilesimlerin ve yöntemlerin antikorlari ve F0 füzyonlari ile kullanim için bir ön ilaç
formuna türetilebilen sitotoksik ilaçlarin örnekleri arasinda yukarida belirtilen
kemoterapötik ajanlarin herhangi biri bunlarla sinirli olmaksizin yer alir.
TGFß antagonistinin baska ajanlarla (örn., kapesitabin, iksabepilon ya da her ikisiyle)
tatbiki ve/veya tedaviler es zamanli ya da ayri olarak ayni ya da farkli yoldan ayni ya da
farkli zamanlarda meydana gelebilir. Optimum istenen yaniti (örnegin bir terapötik ya
da profilaktik yaniti) saglamak için dozaj rejimleri ayarlanabilir.
Bir örnekte tek bir bolus tatbik edilebilir. Baska bir örnekte birçok bölünmüs doz zaman
içinde tatbik edilebilir. Yine baska bir örnekte, terapötik durumun zorunluluklari
tarafindan gösterildigi gibi bir doz orantili olarak azaltilabilir ya da arttirilabilir. Burada
kullanildigi gibi dozaj birim formu memeli süjeleri tedavi etmek için üniter dozajlar
olarak uygun fiziksel olarak ayri birimlere atif eder. Her bir birim bir istenen terapötik
etkiyi üretmek için hesaplanan aktif bilesigi önceden belirlenmis bir miktarini içerebilir.
Bazi uygulamalarda bulusun dozaj birim formlari aktif bilesigi benzersiz karakteristikler
ya da basarilmasi gereken belirli terapötik ya da profilaktik etki tarafindan dikte edilir ve
dogrudan bunlara baglidir.
Bulusun bilesimi sadece bir kez tatbik edilebilir ya da birçok kez tatbik edilebilir. Çok
dozajlar için bilesim örnegin günde üç kez, günde iki kez, günde bir kez, iki günde bir,
haftada iki kez, haftalik olarak, iki haftada bir ya da aylik olarak tatbik edilebilir.
Dozaj degerlerinin hafifletilecek rahatsizligin türüne ve siddetine bagli olarak
degisebilecegi not edilmelidir. Ayrica herhangi bir belirli süje için spesifik dozaj
rejimlerinin bireysel ihtiyaca göre ve bilesimleri tatbik eden ya da tatbikini yöneten
kisinin profesyonel takdirine göre zaman içinde ayarlanabilecegi ve burada ifade edilen
dozaj araliklarinin sadece örnek amaçli oldugunu ve koruma talep edilen bilesimin
kapsamini ya da uygulamasini sinirlamasinin amaçlanmadigi anlasilmalidir.
Bir sujeye “tatbik" herhangi bir belirli tedarik sistemi ile sinirli degildir ve sinirlamasiz
olarak parenteral (yani subkütanöz, intravenöz, intramedüler, intra-artiküler,
intramuskular ya da intraperitoneal enjeksiyon dahil) rektal, topikal, transdermal ya da
oral (örnegin kapsülleri, süspansiyonlari ya da tabletleri) içerebilir. Bir konaga tatbik tek
bir doz halinde ya da tekrarlanan tatbikler halinde ve çok çesitli fizyolojik olarak kabul
edilebilir tuz formlarinin herhangi birinde ve/veya bir kabul edilebilir farmasötik tasiyici
ile ve/veya (önceden tarih edilen) bir farmasötik bilesimin parçasi olarak meydana
gelebilir. Bir kez daha fizyolojik olarak kabul edilebilir tuz formlari ve standart farmasötik
formülasyon teknikleri teknikte uzman kisiler tarafindan çok iyi bilinmektedir (bakiniz
örnegin Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.).
Bulusun bilesimi (örn., TGFß antagonisti) parenteral (örn., intravenöz, subkütanöz,
intraperitoneal, intramuskular) olarak tatbik edilebilir. Ayrica bulusun bilesimi intravenöz
infüzyon ya da enjeksiyon ile tatbik edilebilir. Bulusun bilesimi intramuskular ya da
subkütanöz enjeksiyon ile tatbik edilebilir. Bazi uygulamalarda bulusun bilesimi örn.,
kapesitabin ve/veya iksabepilon) oral olarak tatbik edilebilir. Burada kullanildigi gibi bir
iksabepilonun ya da bunlarin bir kombinasyonunun) bir farmasötik olarak etkili miktarini
içeren herhangi bir bilesime atif eder.
Burada tarif edilen bulusun yöntemleri maymunlar ve insanlar gibi primatlari, atlari,
inekleri, kedileri, köpekleri ve siçanlar ve fareler gibi kemirgenleri içeren herhangi bir
uygun memeliyi tedavi etmek için kullanilabilir. Bir uygulamada tedavi edilecek memeli
insandir.
Mevcut tarifnamede atfedilen bütün patentler ve literatür referanslari buraya bütünüyle
referans yoluyla eklenmistir.
ÖRNEKLER
A_rastirme_i 1: Sir sineriik üçlü-nega_tif meme kanseri modelinde (4T1) birincil
t_ümör büyümesinin ve metasta_zlarin ü_zerinde 1_D11,in, iksalgpilonimi
k_apesita_binin ve li: teragtiklerin kombinasyonlarinin et_kileri.
Klinik olarak iksabepilon ve kapesitabin kemoterapötiklerinin kombinasyonunun
taksanlara dirençli olarak metastatik ya da lokal olarak ilerlemis üçlü negatif meme
kanserinin (TNBC) tedavisinde etkili oldugu gösterilmistir. Bu ön-klinik arastirma: (1)
1D11'in, iksabepilonun ve kapesitabinin tekli ajanlar olarak subkütanöz 4T1
tümörlerinin büyümesi ve akcigerlerdeki müteakip metastazlar üzerindeki etkilerinin
belirlenmesi, (2) bu ajanlarla kombinatoryal terapilerin bireysel ajanlarin etkililigi
üzerinde ilave ya da sinerjik etkiler ile sonuçlanip sonuçlanmadiginin belirlenmesi ve
(3) bu kombinatoryal terapilerle potansiyel güvenlilik/toksisite konularina isik tutulmasi
amaçlidir.
Deney Yöntemleri:
Tablo 1: Arastirmanin Genel Hatlari
Grup # Tedavi Gruplari Her bir grup için hayvanlar,
1 Antikor Vehikülü 10
2 13C410mg/kg 10
3 1D11 10mg/kg 10
4 Antikor Vehikülü + 10
noktalari:
Tedavi Gruplari
Kapesitabin
13C4 + Kapesitabin
1D11 + Kapesitabin
Antikor
Iksabepilon
Vehikülü
1304 Iksabepilon
1D11 + Iksabepilon
Antikor Vehikülü
Kapesitabin + Iksabepilon
1304 + kapesitabin
Iksabepilon
1D11 + Kapesitabin
Iksabepilon
Her bir grup için hayvanlar,
Arastirmacilar sag bögüre 50,000 4T1 hücre
+ matrigel'i subkütanöz olarak enjekte eder
Arastirmacilar 2-3X/haftalik tümör ölçümlerine
DCM Personeli IP 3X/hasta antikor
dozlamasina baslar
DCM Personeli IV Q4Dx3 iksabepilon
dozlamasina baslar
DCM Personeli oral gavaj QDx14 ile
kapesitabin dozlamasina baslar
Birincil tümörler 2000mm3'lük bir hacme ulastigi zaman arastirmanin
temizlenmesinden Önce hayvanlarin moribund kosullari
(timarlanma
eksikligi, yorucu olmayan nefes alma, kaseksi, anoreksi ya da Ietarji)
göstermesi halinde hayvanlar kesilerek öldürülmüstür. Kesimin ardindan
Grup # Tedavi Gruplari Her bir grup için hayvanlar,
birincil tümör ikiye bölünmüstür ve bir yarisi OCT içine gömülmüstür ve
diger yarisi çinko tamponlu formalin içine yerlestirilmistir. Akcigerler ve
metastaz yapan herhangi baska doku akciger metastazlarinin ve IHC'nin
siralanmasi için hasat edilmistir ve çinko tamponlu formalin içinde
saklanmistir.
Dokular: OCT ve çinko tamponlu formalin içindeki birincil tümörler, metastazin ve
müteakip IHC'nin degerlendirilmesi için çinko tamponlu formalin içinde
hasat edilen akcigerler.
O.Günde 150 adet on iki haftalik disi BALB/c farelerinin her birine sag bögürden
Matrigel içinde 50,000 4T1 hücreleri subkütanöz olarak enjekte edilmistir. Tümör
tasiyan fareler rutin olarak takip edilmistir ve &Günden baslanarak 2-3X/haftalik
düzenli tümör ölçümleri yürütülmüstür. Tümör hacmi asagidaki formül kullanilarak
belirlenmistir:
Tümör Hacmi = Uzunluk x Genislik2 x 0.52
Tümör hücresi enjeksiyonundan alti gün sonra, tümör hacimlerinin ortalamasi 80mm3
oldugu zaman hayvanlar büyüklüge göre eslestirilmistir ve her bir onar fareden olusan
on iki tedavi grubuna ayrilmistir. Ortalamadan büyük olan ya da elle dokunulamayan
(Omm3) birincil tümörlere sahip otuz fare arastirmadan çikarilmistir. Bu noktada
arastirmacilar tedavi grubu tanimlarina körlestirilmistir ve terapötik tatbik baslatilmistir.
Bütün farelere 10mg/kg'lik 1D11, 13C4 ya da vehikül almistir ve bunlar haftada üç kez
100ul IP miktarinda tatbik edilmistir (Tablo 1). Farelerin spesifik kohortlari iksabepilon
(, kapesitabin (100ul içinde 360mg/kg oral gavaj yoluyla
QDx14) ya da her ikisinin ilave tedavilerini almistir.
Fareler birincil tümör hacimleri 2000mm3'e ya da daha fazlasina ulastigi zaman ya da
tümörler tümörün yüzey alaninin >%20'sinden fazlasi ülserlendigi zaman ya da
hayvanlarda moribund kosullari (timarlanma eksikligi, yorucu olmayan nefes alma,
kaseksi, anoreksi ya da Ietarji) görüldügü zaman kesilerek öldürülmüstür. Kesilmeden
sonra brüt nekropsiler gerçeklestirilmistir ve metastaz tasiyan tümörler. akcigerler ve
diger dokular hasat edilmistir. Birincil tümörün bir bölümü immünomarkörlerin IHC'si
için OCT içinde dondurulmustur ve geriye kalan tümör ve metastazli diger dokular
parafine gömülmek üzere çinko-formalin içinde sabitlenmistir.
Sonuçlar:
yedi ardisik hafta boyunca haftada üç kez verilmistir. Iksabepilonun, kapesitabinin ya
da antikor terapötiklerinin dozlanmasinda, bu arastirmada muhtemelen Charles
River'dan BALB/c farelerinin kullanilmasi nedeniyle hiçbir zorluk görülmemistir.
Tablo 2. Arastirmadaki tedavi ile ilgili bariz advers vakalar.
Grup# Durum
Vehikül + __ __
Vehikül + ..
Vehikül + __ __
Vehikül + ..
13C4 + ____
1304 +B1765 ölü
Arastirma
Gözlemler
dokunabilir birincil tümör yok.
Kemoterapötigin verilmesinden sonraki
aksam ölü bulundu.
Zayiflama ve kamburlasma. Spazmodik
kas segirmesi gösterdi. Moribund durum
dokunabilir birincil tümör yok.
Zayiflama ve kamburlasma. Spazmodik
kas segirmesi gösterdi. Arka bacaklarini
kullanamadi. Moribund durum nedeniyle
kesilerek öldürüldü.
dokunabilir birincil tümör yok.
Fare Arastirma
Grup # Durum Gözlemler
lD”si# günü
Cape + bulundu dokunabilir küçük birincil tümör var. Doku
1304 + _. i" Zayiflama ve kamburlasma. Elle
Cape + 81787 18 dokunabilir küçük birincil tümör var. Doku
lxa alinmadi.
13C4 + __i k Zayiflama ve kamburlasma. Arka
Cape + 81804 __ 17 bacaklarini kullanamadi. Moribund durum
1D11 +
ölü dokunabilir birincil tümör yok.
aksam ölü bulundu.
1D11 + ..i.. Zayiflama ve kamburlasma. Elle
Caps + 81808 18 dokunabilir birincil tümör yok. Doku
Bu arastirmada kapesitabin+iksabepilon kohortundaki fareler ya ölü bulundur ya da
moribund kosullari göstermeleri sebebiyle kesilerek öldürüldü. Bu tedavi ile ilgili
toksisiteler Tablo 1'de açiklanmistir. Ötenazi gereken fareler zayiflamis, hirpalanmis,
kamburlasmis ve nefes almada zorluk çeker durumdaydi. Iksabepilon ile tedavi edilen
gruplardaki bazi fareler bazi periferal nöropatiler sergiledi; fareler kendi arka bacaklari
üzerinde yürümekte zorluk çekti. Ancak bu modelde iksabepilonu test eden önceki
arastirmalarda gözlemlendigi gibi nöropatik kemoterapötiklerin son dozunun ardindan
iyilesmistir. 1D11'in kemoterapöiklere eklenmesi bu toksisitelerin meydana gelme
sikligini arttirmadi ya da azaltmadi.
Tedarik edilen tedaviye bagli olarak tümör büyümesi üzerinde farkli etkiler görülmüstür
(Sekil 1). Tek bir ajan olarak 1D11, SQ 4T1 tümörlerinin büyümesi üzerinde hiçbir
önemli etkiye sahip degildir (Sekil 2A). Bir monoterapi olarak iksabepilon, kapesitabin
de tümör büyümesini inhibe etmemesine ragmen antikor terapisine ya da kapesitabine
kiyasla 4T1 tümör büyümesinin inhibe edimesinde en etkili yoldur. Kapesitabin
tedavisine 1D11'in eklenmesi tek basina ya da 1304 ile birlikte kapesitabin üzerinde
iyilestirilmis etkililigi ile sonuçlanmistir (Sekil 28) ancak 1D11 tek basina iksabepilonun
etkililigini etkilememistir (Sekil 2C).
Tümör büyümesinin en güçlü inhibisyonu tek basina ya da 13C4 ile
kapesitabin+iksabepilon üzerinde iyilestirilmis etkililige sahip olan
1D11+kapesitabin+iksabepilon'un kombinatoryal tedavisini alan farelerde
gözlemlenmistir (Sekil 3A). Kapesitabinin ve iksabepilonun kombinasyonu tek basina
kapesitabinden daha etkili olmustur (Sekil SB) ancak bu kombinasyon iksabepilon
terapisinden (Sekil 30) daha etkili olmamistir. 1D11, 1D11+kapesitabin+iksabepil0n
içeren terapilere odaklanmak 1D11+iksabepil0ndan daha etkili olmustur,
1D11+kapesitabinden daha etkili olmustur ve tek bir ajan olarak 1D111den daha etkili
olmustur (Sekil 4).
Farkli tedavi rejimleri sagkalim üzerinde degisen etkilere sahip olmustur. Antikor
terapileri ve tek basina kapesitabin ile tedavi edilen fareler benzer sagkalim egrilerine
sahiptir (Sekil 5). Tek basina ya da kapesitabin ile kombinasyonlu olarak iksabepilon ile
tedavi edilen farelerde benzer sagkalim görülmüs olup antikor ya da kapesitabin
kohortlarindan daha büyük olmustur. Tek bir ajan olarak 1D11 sag kalimi arttirmamistir
ancak 1D11+kapesitabin tek basina kapesitabin üzerinde iyilestirilmis sag kalima sahip
olmustur. 1D11 ayni zamanda tek basina iksabepilonun sagkalim yararini
arttirmamistir ancak en büyük ortalama sagkalim 1D11+kapesitabin+iksabepilon tedavi
grubunda gözlemlenmistir. Sagkalim egrileri ayni zamanda yukarida tarif edilen
kemoterapötik rejimlere bagli olarak toksisiteden de etkilenmistir.
1D11 tek bir ajan olarak 2000mm3'ün büyüklük uç noktasina erismek için gereken
zamani arttirmamistir ve iksabepilon ile tedavi edilen hayvanlarda uç noktasina kadar
geçen zamani arttirmamistir (Sekil 6). Bununla birlikte 1D11 kapesitabin kohortundaki
uç noktasina kadar geçen zamani arttirmistir ve arastirmada uç noktasina kadar geçen
en uzun süre 1D11+kapesitabin+iksabepilon grubunda gözlemlenmistir.
1D11 ile tedavi her bir kohort içindeki akcigerlere metastazdaki bir artisa yol açmistir
(Sekil 7). 1011 tekli ajan grubunda vehikül ile tedavi edilen gruba ya da 1304 ile tedavi
edilen gruba kiyasla akciger metastazlarinin sayisinda önemli artis görülmüstür ve
1D11 tedavisi sebebiyle benzer artislar kapesitabin, iksabepilon ve
kapesitabin+iksabepilon kohortlarinda gözlemlenmistir (Sekil 8). Akciger
metastazlarinin sayisi bir hayvanin arastirmada oldugu sürenin bir fonksiyonu olarak
arttirilmistir ve bu etki tedavi grubundan bagimsizdir (Sekli 9).
Klinikte iksabepilonun ve kapesitabinin kombinasyonlu tedavisinin taksana dirençli üçlü
negatif meme kanserinde (TNBC) tek basina kapesitabinden daha etkili oldugu rapor
edilmistir. 4T1 mürin memeli karsinomu modeli rutin olarak insan TNBC'si için ve
TNBCye karsi terapötiklerin ön klinik testi için iyi bir tasiyici olarak kullanilir.
Arastirmanin amaci 1D11'in kapesitabinin, iksabepilonun ya da iki kemoterapötigin
kombinasyonunun birincil tümör büyümesine ve/veya TNBC'nin sinerjik 4T1
modelindeki müteakip metastaza karsi etkililiginin artip artmayacagini saptamaktir.
Bu modelin geçmis arastirmalarinda gözlemlendigi gibi tek bir ajan olarak 1D11 birincil
SQ 4T1 tümörlerinin büyümesini önemli oranda inhibe etmemistir. Ancak 1D11 birincil
tümörlere karsi kapesitabinin ve kapesitabin+iksabepilonun kombinatoryal terapisinin
etkililigini arttirmistir. Aslinda 1D11+kapesitabin+iksabepilon üçlü kombinasyonu 4T1
birincil tümör büyümesinin inhibe edilmesinde en çok etkiye sahip olmustur ve ayni
zamanda en büyük sagkalim yararini saglamistir ve uç noktasina kadar en uzun süreyi
Üretmistir. Birlikte alindiginda bu veri, bir TGFß nötralizasyon stratejisinin
kapesitabin+iksabepil0n terapisi ile birlestirilmesinin tek basina kapesitabin+iksabepilon
ile tedavi üzerinde bir terapötik etki saglayabilecegini gösterir.
Bu veriler SQ 4T1 tümor modelinde bir kemoterapötigin etkililiginin birinci arttirimini
temsil eder. Önceden bu modelde 1D11 paklitaksel, cisplatin ya da karboplatin ile
birlestirilmistir ve bu arastirmalarin her birinde 1D11 test edilen kemoterapötigin
etkililigini iyilestirmemistir.
Bu arastirmada 1D11`In kapesitabin ile birlestirilmesi tek basina kapesitabin ile
gözlemlenen etkililigi arttirmistir ve bu da kapesitabin+iksabepilon grubuna kiyasla
1D11 + kapesitabin + iksabepilon grubundaki artmis etkililigin kapesitabinin tümör
büyümesi üzerindeki etkilerinin arttirilmasina bagli olabilecegini göstermistir.
Kapesitabin, 5-florourasile çevrilen ve bir pirimidin taklidi olarak islev görerek DNA
sentezini bloke eden bir oral ön ilaçtir. Anti-tümör mekanizmasi gemsitabininkine
benzerdir. Ilginç bir sekilde 1D11 pankreatik kanser modellerinde gemsitabinin
etkililigini arttirmamistir ve bu da bu çalismada gözlemlenen iyilestirmenin spesifik
ilaca, tümör modeline ya da her ikisine bagli oldugunu gösterir.
Sasirtici bir sekilde 1D11 ile tedavi her bir kemoterapötigin etkisinin arttirilmasi yerine
her bir kohortta arttirilmis metastaz ile sonuçlanmistir.
Bu çalismada kilo kaybi, bir hirpalanmis ve kambur görünüs ve nefes alma güçlügü gibi
tedavi ile ilgili toksisiteler kemo-kombo tedaviler alan farelerde gözlemlenmistir.
Iksabepilon alan fareler tedavi terapisi tamamlandigi zaman çözülen arka ayak
hareketsizligi formunda periferal nöropati göstermistir. 1D11 bu toksisitelerin meydana
gelme sikliginda ya da siddetinde hiçbir etkiye sahip degildir.
Arastirma 2: Bir sineriik üçlü-negatif meme kanseri modelinde (4T1) birincil
tümör büyümesinin ve metastazlarin üzerinde 1D11'in, iksabepilonun,
kapesitabinin ve bu terapötiklerin kombinasyonlarinin etkileri.
Deney Yöntemleri:
Tedavi gruplari zaman noktalari ve dokular yukarida tarif edilen arastirmaya benzerdir.
O.Günde 150 adet on iki haftalik disi BALB/c farelerinin her birine sag bögürden
Matrigel içinde 50,000 4T1 hücreleri subkütanöz olarak enjekte edilmistir. Tümör
tasiyan fareler rutin olarak takip edilmistir ve &Günden baslanarak 2-3X/haftalik
düzenli tümör ölçümleri yürütülmüstür. Tümör hacmi asagidaki formül kullanilarak
belirlenmistir:
Tümör Hacmi = Uzunluk X Genislik2 x 0.52
Tümör hücresi enjeksiyonundan alti gün sonra, tümör hacimlerinin ortalamasi ~70mm3
oldugu zaman hayvanlar büyüklüge göre eslestirilmistir ve her biri onar fareden olusan
on iki tedavi grubuna ayrilmistir. Ortalamadan büyük olan ya da elle dokunulamayan
(0mm3) birincil tümörlere sahip otuz fare arastirmadan çikarilmistir. Bu noktada
arastirmacilar tedavi grubu tanimlarina körlestirilmistir ve terapötik tatbik baslatilmistir.
Bütün farelere 10mg/kg'lik 1D11, 13C4 ya da vehikül almistir ve bunlar haftada üç kez
100uI IP miktarinda tatbik edilmistir (Sekil 10). Farelerin spesifik kohortlari iksabepilon
yoluyla QDx14) ya da her ikisinin ilave tedavilerini almistir.
Fareler asiri ülserlesme ya da moribund kosullarinin (timarlanma eksikligi, yorucu
olmayan nefes alma, kaseksi, anoreksi ya da Ietarji) görülmesi bakimindan izlenmistir.
Metastazin düzgün analizi için fareler arastirmanin 23.Gününde kesilerek
öldürülmüstür. Kesilmeden sonra brüt nekropsiler gerçeklestirilmistir ve metastaz
tasiyan tümörler, akcigerler ve diger dokular hasat edilmistir. Birincil tümör ikiye
kesilmistir ve bir bölümü OCT içinde dondurulmustur ve diger bölümü qPCR analizi için
RNA Later'de saklanmistir. Akcigerler pulmoner metastazlasin siralanmasi ve
müteakip IHC analizi için çinko tamponlu formalin içinde sabitlenmistir.
Sonuçlar:
Arastirmanin 23.gününe kadar fareler antikor vehikülünün, 1304'ün ya da 1D11'in
sekiz adet tedavisini almistir. Bu arastirmada iksabepilonun, kapesitabinin ya da
antikor terapötiklerinin dozlanmasi esnasinda hiçbir toksisite sorunu
gözlemlenmemistir. Tümör ülserlendigi için temizleme öncesinde kesilerek öldürülen bir
fare haricinde bütün hayvanlar Arastirmanin 23.Gününde temizlenmistir.
Bu arastirmadaki tümörler önceki çalismalardan biraz daha yavas büyümüstür ve
sonuç olarak arastirma, Arastirmanin 23. Gününde sonlandirildigi zaman nispeten
küçük olmustur.
Bu arastirmadaki tümörlerin büyüklügü azaltilmasina ragmen tedavi gruplari arasindaki
ortalama tümör hacimleri arasinda açik farklar gözlemlenmistir (Sekiller 10 ve 11).
Arastirmanin 20. ve 22.Gününde tek bir ajan olarak 1D11 ile dozlanan hayvanlari tek
basina 13C4 alanlarla kiyaslarken fark edilebilir sekilde tümör hacminde önemli bir
azalma görülmüstür ancak 1D11 tedavisi, vehikül ile tedavi edilen hayvanlara kiyasla
1D11'e bagli olarak istatistiki olarak önemli inhibisyon trendi ile sonuçlanmistir (Sekil
11A). Kapesitabin ile tedavi birincil tümörlerin inhibe edilmis büyümesine dogru bir
trend ile sonuçlanmistir ve iksabepilon ile tedavi üzerine tümör hacminde önemli bir
azalma görülmüstür. 1D11'in kapesitabin terapisine eklenmesi tek basina kapesitabine
göre artmis etkililige dogru istatistiki olarak önemli bir trend ile sonuçlanmistir (Sekil 11
B). 1D11'in iksabepilon ile birlestirilmesi tek basina iksabepilona kiyasla artmis
etkililikle sonuçlanmistir ancak 13C4+iksabepilon (Sekil 11C) ile de kiyaslanmistir.
Arastirma OSB-3493'te gözlemlenen iksabepilonun ve kapesitabinin tek basina herhangi
bir kemoterapötik üzerinde birlestirilmesinin ilave edilen yarari bu arastirmada teyit
edilmistir (Sekil 12A). Kapesitabinin ve iksabepilonun kombinatoryal terapisi, SQ 4T1
tümör büyümesinin önlenmesinden kapesitabinden önemli oranda daha etkilidir (Sekil
128) ve tek basina iksabepilon üzerinde hafif bir yarar vardir (Sekil 120). Tümör
büyümesinin en güçlü inhibisyonu, Arastirma 09-3493'ten alinan verileri teyit edecek
sekilde tek basina ya da 13C4 ile birlikte (Sekil 12A) kapesitabin+iksabepilona göre
arttirilmis etkililige sahip olan 1D11+kapesitabin+iksabepilon kombinasyonlu tedavisini
alan farelerde gözlemlenmistir. 1D11 içeren terapilere odaklanarak,
1D11+kapesitabin+iksabepil0n tedavisi 1D11+iksabepilondan daha etkili olmustur ve
bu da tek bir ajan olarak 1d11'den daha etkili olan 1D11+kapesitabinden daha etkili
olmustur (Sekil 13).
1D11 ile tedavi tek bir ajan olarak pulmoner metastazlarin sayisini inhibe etmemistir
(Sekil 14). Metastaz kombinatoryal terapileri alan kohortlarda önemli oranda azalmistir
ve bu kohortlarin her birindeki metastazlarin ortalama sayisi 10'dan daha düsük
olmustur. Hem 1D11+iksabepilon hem de 13C4+iksabepil0n, kapesitabine kiyasla
metastazlarin sayisini azaltmistir ancak kapesitabinde ya da kapesitabin+iksabepilon
kohortlarindaki tedavi gruplarinin arasinda hiçbirfark yoktur.
Bu arastirma birinci tümör büyümesinin inhibe edilmesi ve akciger metastazinin
önlenmesi için iksabepilon ve kapesitabin kemoterapötiklerinin kombinasyonuna
1d11”in eklenmesinin etkisini belirlemek için ikinci çalismadir. Birinci çalisma 09-3493'e
benzer sekilde 1D11 tek bir ajan olarak birincil tümör büyümesi üzerinde fazla bir etkiye
sahip olmamistir. 1304 ile tedavi edilen gruba kiyasla 1D11 grubunda inhibisyona
dogru bir trend vardir ancak vehikül ile tedavi edilen grupla kiyaslandiginda bu önem
kaybedilmistir. Ayni zamanda 1D11`in kapesitabinin ve iksabepilonun etkililigini
arttirdigini gösteren trendler de vardir ancak ikinci bahsedilen durumda iksabepilonun
etkililiginin iyilestirilmesi 13C4'ünküne benzerdir. Bununla birlikte bu çalismada 09-
3493`te oldugu gibi 4T1 tümör büyümesinin önemli oranda inhibisyonu
1D11+kapesitabin+iksabepilon ile tedavi edilen farelerde gözlemlenmistir. Tedavi
gruplari arasindaki ayrim yeni meydana gelmeye basladigi yerdeki bir zaman
noktasinda hayvanlar temizlenmis olsa dahi etkililigin iyilestirilmesi bariz olmustur.
Birlikte alindiginda bu iki arastirmadan elde edilen veriler bir TGFß nötralizasyon
stratejisinin kapesitabin+iksabepilon terapisi ile birlestirilmesinin tek basina
kapesitabin+iksabepilon ile tedavi üzerinde bir terapötik yarar saglayabilecegini açikça
göstermektedir.
Birlikte alindigi zaman bu iki çalismadan elde edilen veriler, SQ 4T1 tümör modelinde
bir kemoterapötigin etkililiginin birinci iyilestirilmesini temsil eder. Önceden bu modelde
1D11 paklitaksel, cisplatin ya da karboplatin ile birlestirilmistir ve bu çalismalarin her
birinde 1D11 test edilen kemoterapötigin etkililigini iyilestirmemistir.
Arastirma 09-3493'te, kapesitabin+iksabepilon etkililiginin iyilestirilmesi muhtemelen
kapesitabinin etkililigine atfedilebilir çünkü 1D11, iksabepilonun degil kapesitabinin
etkililigini tek basina arttirmistir. Bu arastirmada kapesitabin kohortunda 1D11 ile
etkililigin iyilestirilmesi yönünde bir trend vardir ancak bu istatistiki olarak önemli
degildir. 1D11'in iksabepilonun etkililigini arttirdigi görülmüstür ancak iksabepilon 1304
ile birlestirildigi zaman benzer bir sonuç gözlemlenmistir. Arastirma daha uzun süre
yürütülmüs olsaydi her bir kohorttaki tedavi gruplarini daha iyi bir sekilde ayiklanacakti.
Kapesitabin+iksabepilonuri etkililiginin 1D11 ile iyilestirilmesinin kapesitabinin,
iksabepilonun aktivitesinin Iyilestirilmesine bagli olup olmadiginin ya da sadece 1D11'In
her iki terapötik ile birlestirildigi zamandaki bir islev olup olmadiginin tespit edilmesi
amaciyla bu durumun gelecek çalismalarda ele alinmasi gerekecektir.
Arastirma 09-3493'te, 6mg/kg iksabepilon alan hayvanlar tipik olarak periferal nöropati
göstermistir ve iksabepilon+kapesitabin kohortundakilerin birçogu terapiye bagli olarak
ölmeye yüz tutmustur ve öldürülmeleri gerekmistir. Bu çalismada iksabepilon dozu
6mg/kg'den 3mg/kg`ye düsürülmüstür; bu doz, Pharm/Tox içinden MTD çalismasindaki
4T1 tümör büyümesine karsi etkililik gösteren bir dozdur. Iksabepilonun bu azaltilmis
dozuyla arastirmadaki hiçbir hayvan arastirma boyunca herhangi bir noktada hiçbir
toksisite belirtisi göstermemistir. ilaveten 3 mg/kg'lik dozun birinci tümör büyümesine
ve/veya bu çalismada metastatik meydana gelme sikligina karsi etkili oldugu
kanitlanmistir. Bunun gibi bu daha düsük dozun kullanilmasi azaltilmis toksisite
nedeniyle gelecek çalismalarda avantajli olma ihtimaline sahip olacaktir.
Birinci tümör büyümesindeki etkilerin gözlemlenebilmesine ek olarak bu çalisma, tek bir
ajan olarak ya da kemoterapötiklerle kombinasyonlu olarak 1D11'in SQ 4T1 birincil
tümöründen akcigerlere metastaz üzerindeki etkilerinin de fark edilebilecegi sekilde
tasarlanmistir. Daha fazla metastaza yol açan tümör büyümesinin daha uzun bir
süresinin olasiligini elimine etmek amaciyla (Arastirma 09-3493'te oldugu gibi) her bir
bireysel tümör 2000mm3'e ulastigi zamanda temizlenmek yerine 23.Günde hayvanlarin
tümü temizlenmistir. Sasirtici bir sekilde 1D11 deneysel metastazin 4T1 intrakardiyak
modelini içeren diger tümör modellerinde gözlemlenmis oldugu gibi bu arastirmadaki
metastazi inhibe etmemistir. Bununla birlikte tek ajanli antikor kohortundaki akciger
metastazlarinin sayisinin her bir tedavi grubunda düsük oldugu ve özellikle de kemo-
kombo kohortlarinda düsük oldugu not edilmelidir, bu da muhtemelen bu hayvanlarin
olmasi gerekenden daha erken temizlendigini gösterir. Arastirma temizligi esnasinda
tümörlerin ortalama büyüklügü antikor kohortunda ~1000mm3 olmustur, kapesitabin
kohortunda ~700mm3 olmustur ve iksabepilon ve iksabepilon+kapesitabin
kohortlarinda 500mm3 ya da altinda olmustur. Mevcut metastazlarin büyük çogunlugu
tüm kohortlar arasinda büyüklük olarak 1mm`den daha düsük olmustur. Geçmis
arastirmalarda metastazlarin güvenilir sayilari (akcigerlerin seti basina 50-100) birincil
tümörler ~1500mm3'e ulasana kadar mevcut olmamistir.
Arastirma 3: Bir sinerjik üçlü-negatif meme kanseri modelinde (4T1) birincil
tümör büyümesinin ve metastazlarin üzerinde 1D11'in, iksabepilonun,
kapesitabinin ve bu terapötiklerin kombinasyonlarinin etkileri.
Deney Yöntemleri:
O.Günde 150 adet on iki haftalik disi BALB/c farelerinin her birine sag bögürden
Matrigel içinde 50,000 4T1 hücreleri subkütanöz olarak enjekte edilmistir. Tümör
tasiyan fareler rutin olarak takip edilmistir ve &Günden baslanarak 2-3X/haftalik
düzenli tümör ölçümleri yürütülmüstür. Tümör hacmi asagidaki formül kullanilarak
belirlenmistir:
Tümör Hacmi = Uzunluk x Genislik2 x 0.52
Tümör hücresi enjeksiyonundan alti gün sonra, hayvanlar büyüklüge göre
eslestirilmistir ve her biri onar fareden olusan on iki tedavi grubuna ayrilmistir. Geri
kalan 30 hayvan bu arastirmaya eslik eden bir deneye alinmistir ve makrofaj ikmalinin
ve aktivitesinin üzerinde 1D11'in etkileri arastirilmistir. Bu noktada arastirmacilar tedavi
grubu tanimlarina körlestirilmistir ve terapötik tatbik baslatilmistir. Bütün fare gruplarina
herhangi bir antikor vehikülünün, 1D11'in ya da 13C4'ün tedavileri verilmistir ve bunlar
haftada üç kez 100pl IP miktarinda tatbik edilmistir. Farelerin spesifik kohortlari
pl içinde 3mg/kg, üç tedavi için dört günde bir) ya da her ikisinin ilave tedavilerini
almistir.
Farelerin bütün bir kohortu tek bir grup için ortalama tümör hacmi 1500mm3'e ya da
daha fazlasina ulastigi zaman kesilerek öldürülmüstür. Tümörler ülserlendigi zaman ya
da hayvanlarda moribund kosullari (timarlanma eksikligi, yorucu olmayan nefes alma,
kaseksi, anoreksi ya da letarji) görüldügü zaman büyüklük uç noktasindan önce tek tek
fareler öldürülmüstür. Kesilmeden sonra brüt nekropsiler gerçeklestirilmistir ve
metastaz tasiyan tümörler, akcigerler ve diger dokular hasat edilmistir. Birincil tümörün
bir bölümü immünomarkörlerin IHC'si için OCT içinde dondurulmustur ve geriye kalan
tümör ve metastazli diger dokular parafine gömülmek üzere çinko-formalin içinde
sabitlenmistir.
Tablo 3: Arginaz deneyleri için arastirma taslagi
Grup # Tedavi Gruplari Grup basina hayvan
13 Antikor vehikülü 10
1D11 10mg/kg 10
Zaman noktalari:
Gün 0: Arastirmacilar sag bögürden 50,000 4T1 hücreleri + matrigeli subkütanöz
olarak enjekte etmistir.
Gün 3: Arastirmacilar 2-3X/hafta tümör ölçümlerine baslamistir.
Gün 6: DCM Personeli antikor dozlamasina IP (SX/hafta baslamistir; toplam yedi
tedavi yapilmistir
Grup # Tedavi Gruplari Grup basina hayvan
Gün 21: Grup 13-15 fareleri kesilerek öldürülmüstür ve birincil tümörler hasat edilmistir
Dokular Islak buz üzerinde muhafaza edilen RPMI 1640 + %10 FBS'deki birincil
tümörler.
Bu arastirmanin kemo-kombo kisminin üzerine yerlestirilmeyen otuz fare büyüklüge
göre eslestirilmistir ve birincil tümör alaninda M2 makrofajlarinin varligini
degerlendirmek için antikor vehikülü, 13C4 ya da 1D11 ile tedavi edilen üç ilave gruba
bölünmüstür (Tablo 3). Birincil tümörler 21.arastirma gününde bu farelerden
toplanmistir. Tümörler, 50ug/ml kolajenazini I, 50ug/ml kolajenazini IV, 25ug/ml
hiyalüronidazini, 10ug/ml DNase I'i ve 0.2U/ml tripsin inhibitörünü içeren 5ml Hank's
Balanced Salt Solution (HBSS) içinde enzimatik olarak dijeste edilmistir. Dokular
sürekli karistirilarak 37°C'de 20 dakika boyunca enzim çözeltisi içinde iki kez enkübe
edilmistir ve gentleMACS doku ayristirici kullanilarak bir hücre süspansiyonu
olusturulmustur. Ayristirilmis hücreler ve geriye kalan doku 100pm”luk bir süzgeçten,
ardindan 40pm”luk süzgeçten ve 50 ml'lik santrifüj tüplerinden geçirilmistir. Hücreler
HBSS ile iki kez yikanmistir ve canli hücreler sayilmistir. CD11b+ hücrelerinin
zenginlestirilmesi için %05 endotoksinsiz BSA'yi ve 2mM EDTA'yi içeren gazi
giderilmis her bir 90ul'lik PBS basina 1.0x107 hücreye ayrilmistir ve anti-CD11b
manyetik mikro kürelerle enkübe edilmistir. CD11b+ hücreleri AutoMacs Pro Separator
kullanilarak pozitif olarak seçilmistir. Tekli CD11b+ hücre süspansiyonlarinin
hücreleri arginazi ekstrakte etmek için Iizizlenmistir.
Hücresel arginaz miktar tayini için zenginlestirilmis hücreler PBS ile yikanmistir ve her
bir dokudan 1.0x105'lik hücreler 0.5ml mikro santrifüj tüplerinin ayrilmasi için ilave
edilmistir. Hücreler, 1000 g'da PBS ile 4°C'de yikanmistir ve peletlere ayrilmis hücreler
dakika boyunca Iizizlenmistir. Lizatlar 14,0009'da santrifüjlenmistir ve süpernatantlar
miktar tayininin tarihine kadar -80°C'de saklanmistir. Argininin, bir üre standart egrisine
karsi ornitine ve üreye dönüstürülmesinin ölçülmesiyle belirlendigi gibi arginaz
seviyeleri için, Quantichrome Arginase Kit (BioAssay System) kullanilarak miktar tayini
yapilmistir.
Hücre immünofenotiplemesi için her bir dokudan alinan 1.0x106 hücre, miyeloit türevli
hücreler (CD11b), makrofajlar (F için
antikorlarla boyamadan önce 30 dakika boyunca 10ug/ml Fc Blok (anti-CD16/32) ile
bloke edilmistir. Canli/Ölü Sabitlenebilir Ölü Hücre Boyamasi (Invitrogen) kullanilarak
hücre canliligi belirlenmistir. Hücreler 15 dakika boyunca %1 paraformaldehit içinde
sabitlenmistir ve vakalar bir BD LSR II akis sitometresi üzerinde edinilmistir. Veri analizi
Flow Jo yazilimi (Sekil 15) kullanilarak gerçeklestirilmistir.
Tek basina antikor terapisi ile tedavi edilen farelerde gözlemlenen en hizli tümör
büyümesi ve antikor + kapesitabin + iksabepilon ile tedavi edilen farelerdeki en yavas
büyüme ile tedarik edilen tedaviye dayanarak tümör büyümesi üzerinde farkli etkiler
meydana gelmistir (Sekil 16). Bu çalismada hayvanlarin bütün bir kohortu, ilgili
kohorttaki ortalama tümör hacminin 1500mm3'lük bir büyüklük uç noktasina ulastigi
gün kesilerek öldürülmüstür. Tek basina antikor terapisi kohortundaki fareler
arastirmanin 23.9ününe kadar ~1500mm3'lük bir ortalama tümör hacmine ulasmistir.
Kapesitabin ve iksabepilon kohortlari sirasiyla 27.günde ve 29.günde çalismanin uç
noktasina ulasan gecikmis tümör büyümesi göstermistir ancak kapesitabinin ve
iksabepilonun kombinasyonu bu kohort 30 günde uç noktasina ulastigi için en uzun
gecikmeyi yasamistir.
Tek bir ajan olarak 1011, SQ 4T1 tümörlerinin büyümesi üzerinde hiçbir önemli etkiye
sahip degildir (Sekil 17A). Kapesitabin ile tedavi, en ilimli tümör büyümesi inhibisyonu
ile sonuçlanmistir ve iksabepilon bir monoterapi olarak 4T1 tümör büyümesinin inhibe
edilmesi için en etkili olandir. 1D11'in eklenmesi kapesitabinin (Sekil 178) ya da
iksabepilonun (Sekil 17C) etkililigini arttirmamistir.
Tümör büyümesinin en güçlü inhibisyonu, Arastirma 09-3493'ten alinan verileri teyit
edecek sekilde tek basina ya da 1304 ile birlikte (Sekil 18A) kapesitabin+iksabepilona
göre arttirilmis etkililige sahip olan 1D11+kapesitabin+iksabepilon kombinasyonlu
tedavisini alan farelerde gözlemlenmistir. Çok çarpici olan bir durum da 1D11,
kapesitabin ve iksabepilonun kombinasyonunun, vehiküle (1689.06mm3) ve bu
tümör hacmi 1174.50mm3 ile sonuçlanmasidir. Kapesitabinin ve iksabepilonun
kombinasyonu tek basina kapesitabinden daha etkili olmustur (Sekil 188) ancak bu
kombinasyon iksabepilon terapisinden (Sekil 18C) çok az miktarda daha etkili olmustur.
1D11 içeren terapilere odaklanarak, 1D11+kapesitabin+iksabepil0n tedavisi
1D11+iksabepilondan daha etkili olmustur ve bu da tek bir ajan olarak 1d11”den daha
etkili olan 1D11+kapesitabinden daha etkili olmustur (Sekil 19).
1D11, SQ birincil 4T1 tümörlerini tasiyan farelerin akcigerlerinde gelisen metastazlarin
sayisi üzerinde hiçbir etkiye sahip degildir. Kapesitabin + iksabepilon ile tedavi,
metastazi inhibe eder ve bu kombinasyonlu terapinin etkililigi 1D11 ile büyük oranda
arttirilmistir (Sekil 20).
Tablo 4: 4T1 birincil tümörlerinden izole edilen CD11b+ hücrelerinden alinan
toplam MDSC ve makrofajlarin yüzdesi
Antikor 10mglkg 10mglkg
vehikülü 13C4 1D11
4T1 birincil tümörler (toplam
makrofajlar)
CD11b+ hücrelerinin toplam %,si %94 %94 %90
M2 makrofajlarinin (CD11b*,F
immünofenotiplemesi birincil 4T1 tümörlerinden izole edilen CD11b“Ierin
çogunlugunun MDSC (Tablo 1) oldugunu göstermistir. TAM'Ierde küçük bir azalma ve
kontrollere kiyasla 1D11 ile tedavi edilen birincil tümörlerden MDSC'lerin sayisinda bir
azalma var gibi görünmektedir. Toplam makrofajlarin, M1 makrofajlarinin ve M2
makrofajlarinin kantitatif ölçümü her bir bireysel fareden toplanan birincil tümörlerden
izole edilen hücrelerin toplam sayisina geri yönlü hesaplama yoluyla yapilmistir (Sekil
21). Bu analiz yoluyla tedavi gruplari arasindaki makrofajlarin sayisi üzerinde hiçbir
önemli fark olmamistir. Bununla birlikte 1D11 tedavili farelerin birincil tümörlerinden
(Sekil 21) CD206-M1 makrofajlarinda bir artis trendi vardir.
1D11 ile tedavi tümörlerle iliskili M2 makrofajlarinin sayisini azaltmamasina ragmen
1D11, TAM'lar tarafindan arginaz üretimi üzerinde bir inhibitör etkiye sahip gibi
görünmektedir. Arginaz seviyeleri kontrollere kiyasla 1D11 ile tedavi edilen farelerden
alinan CD11b+ hücre Iizatlarindan önemli oranda azaltilmistir (Sekil 22. p <0.001 tek
yollu ANOVA analizi, Tukey çoklu kiyaslama testi).
Klinikte iksabepilonun ve kapesitabinin kombinasyonlu tedavisinin taksana dirençli üçlü
negatif meme kanserinde (TNBC) tek basina kapesitabinden daha etkili oldugu rapor
edilmistir. 4T1 mürin memeli karsinomu modeli rutin olarak insan TNBC`si için ve
TNBC'ye karsi terapötiklerin ön klinik testi için iyi bir tasiyici olarak kullanilir. Önceki
arastirmanin amaci 1D11'in kapesitabinin, iksabepilonun ya da iki kemoterapötigin
kombinasyonunun birincil tümör büyümesine ve/veya TNBC”nin sinerjik 4T1
modelindeki müteakip metastaza karsi etkililiginin artip artmayacagini saptamaktir.
Bu arastirma 1D11'in 4T1 birincil tümör büyümesini ve birincil tümörden akcigerlere
metastazi inhibe etmek için kapesitabin ve iksabepilon kemoterapötiklerinin etkisini
arttirabilip arttiramayacaginin tespit edilmesi için tasarlanmistir. En güçlü tümör
büyümesi inhibisyonu 1D11 arti kapesitabin ve iksabepilon tedavi grubunda
gözlemlenmistir. Kapesitabinin ve iksabepilonun kombinasyonu da akciger metastazini
inhibe etmistir ve bu etki 1D11 kombinasyon terapisine eklendigi zaman daha da
arttirilmistir. Bu modeli içeren geçmis çalismalarda gözlemlendigi gibi tek bir ajan
olarak 1D11 birincil tümör büyümesi üzerinde hiçbir etkiye sahip degildir, metastazi
inhibe etmemistir ve bunlar mono terapiler olarak tatbik edildigi zaman kapesitabinin ya
da iksabepilonun etkililigini önemli oranda arttirmamistir.
çalismalardan elde edilen sonuçlari teyit eder yani 1D11, kapesitabinin ve
iksabepilonun 4T1 birincil tümör büyümesine karsi kombinatoryal terapisinin etkililigini
önemli oranda arttirabilir ve bu çalisma 1D11*in ayni zamanda kapesitabin +
iksabepilon ile metastazin inhibisyonunu arttirildigini gösteren ilk çalismadir. Bu veriler,
SQ 4T1 tümör modelinde bir kemoterapötigin etkililiginin birinci iyilestirilmesini temsil
eder. Önceden bu modelde 1D11 paklitaksel, cisplatin ya da karboplatin ile
birlestirilmistir ve bu çalismalarin her birinde 1D11 test edilen kemoterapötigin etkililigini
iyilestirmemistir.
Tek bir ajan olarak 1D11, birincil tümör büyümesi ya da metastaz üzerinde hiçbir etkiye
sahip olmadigi için, 1D11'in kapesitabin + iksabepilona eklenmesi bir sinerjik etki ile
sonuçlanir. Bu sinerjinin sebebi henüz bilinmemektedir. 1D11 sadece kapesitabin ve
iksabepilonun kombinasyonunun etkililigini arttirir ve 1D11, bu kemoterapötikler
bireysel olarak tatbik edildigi zaman kapesitabinin ya da iksabepilonun etkililigini sürekli
olarak arttirmamistir. 5-florourasile dönüstürülen bir ön ilaç olan kapesitabinin antitümör
aktivitesi, bunun bir pirimidin antagonisti olarak islev kabiliyetine baglidir ve iksabepilon
bir mikrotübül sabitleyicidir. Klinikte kapesitabin ve iksabepilon kombinasyonu bu
ajanlarin üçlü negatif meme kanserine karsi tek basina olmalarindan daha etkilidir. 4T1
tümör modelinde, kombinasyon terapisinin etkililigi tek basina kapasitabinden daha
güçlü olmustur ve tek basina iksabepilon ile gözlemlenenden sadece marjinal olarak
daha iyidir. TGFß'nin 1D11 ile hedeflenmesi tümör ve stroma-türevli TGFß'nin
imünosupresif etkilerini nötralize ederek antitümör immünitesini arttirmasi için
düsünülmüstür. Bu sekilde bir agresif tümör modelindeki bu potansiyel ustaca etkilerin,
tümörlere çoklu yollari hedefleyen çoklu terapötikler saldirdigi zaman sadece
kemoterapötik etkililigi arttirabilmesi mümkündür.
09-3493 çalismasinda, kapesitabin ve iksabepilon kombinasyonu ile tedavi edilen
tümör tasiyan hayvanlarda önemli toksisite gözlemlenmistir. Her bir terapötigin dozlari
sirasiyla 360mg/kg ve 6mg/kg olmustur. Nöropatiye yol açabilen iksabepilon dozu bu
serideki 09-3494 nolu ikinci arastirmada 3mg/kgiye indirgenmistir. Bu da toksisitede ve
nöropatide önemli bir azalma ile sonuçlanmistir ve bu nedenle bu doz mevcut
çalismada kullanilmistir. Antikor/kemoterapötik tedavi alan hastalarda kilo kaybi
gözlemlenmesine ragmen, arka bacak felci ve Arastirma OSB-3493'te gözlemlenen ölüm
gibi ciddi advers vakalarda önemli bir azalma görülmüstür. Kilo kaybi kombinasyonlu
terapinin en yaygin yan etkisi olmustur ancak 1D11'in eklenmesi bu toksisitenin
meydana gelme sikligini arttirmamistir ya da azaltmamistir.
Birlikte alindiginda bu verileri bir TGFß nötralizasyon stratejisinin
kapesitabin+iksabepilon terapisi ile birlestirilmesinin klinikte tek basina
kapesitabin+iksabepilon ile yapilan tedavi üzerinde bir terapötik yarari saglayacagini
gösterir.
Diger tümör modellerindeki metastaza karsi 1D11 ile gördügümüz etkililik ve bu
arastirma serisinde kapesitabin + iksabepilonun ilerlemesi göz önüne alindiginda,
1D11'in etki mekanizmasini arastiran birçok çalisma yürütülmüstür. Sitotoksik T
pedi tümör modelindeki metastazi inhibe etme kabiliyeti için kritik oldugu tespit
edilmistir. 09-4255 arastirmasinda ana etkililik arastirmasinin bir eslik eden deneyi
yürütülerek TGFß'nin 1D11 ile nötralizasyonunun TAM'larin dahil edilmesini, fenotipini
ve/veya aktivitesini etkileyip etkilemedigini tespit etmek için yürütülmüstür.
Ayni zamanda M1 makrofajlari olarak bilinen klasik olarak aktive edilen TAM`Iar NO
sentaz indüklenebilir (iNOS) olmasina ragmen kismen tümörisidaldir. Tam aksine
alternatif olarak aktive edilen TAM`Iar ya da M2 makrofajlari tümör yayilmasini,
metastazi ve anjiyojenezi destekleyerek tümörün ilerlemesi ile iliskilendirilmistir.
Literatürde M2 makrofajlarinin arginaz salgiladigi ve arginaz yolu içinden tümör hücresi
proliferasyonunu destekleyebildigi rapor edilmistir. Baska bir hücre tipi olan MDSC'Ier
bir imünosupresif rol oynadiklari birincil tümörlerin alanina dahil edilmistir. MDSC'Ier ve
makrofajlar da TGFßlnin büyük üreticileri olup, tümör ilerlemesinin desteklenmesine
yardimci olur.
CD68/CD206 ko-lokalizasyonunun immünofloresani M2 makrofajlarinin tedavi
edilmemis, tümör tasiyan farelerin 4T1 birincil tümörlerinde mevcut oldugunu
göstermistir. Mevcut arastirmada, 1D11 ile tedavi edilen farelerin hem birincil
tümörlerinde hem de akcigerlerinde tümörlü M1 makrofajlarinin sayisinda bir artisa
dogru bir trend gözlemlenmistir. 1D11 ile tedavi birincil tümörlerle iliskili M2 makrofajlari
ve MDSC olmak üzere iki hücre türünde önemli bir azalmaya yol açmamistir. 1D1 ile
tedavi tümör destekleyici M2 makrofajlarinin ya da MSDSC'Ierin sayisinda bir
azalmaya yol açmamasina ragmen, her iki 4T1 birincil tümöründen izole edilen CD11b+
hücrelerinden intrasellüler arginazin önemli bir azalmasi mevcuttur. Bu da modelde
1D11'in farmakodinamik aktivitesini gösterir çünkü TGFß'nin M2 makrofajlari tarafindan
üretilen arginaz sentezini yukari düzenlemesi ve iNOS'un sentezini asagi düzenlemesi
gösterilmis olup, bu da antitümorijenik M1 makrofajlari tarafindan üretilmistir. Arginazin
tümör hücresi proliferasyonunu destekledigi gösterilmistir bu yüzden TGFß”nin nötralize
edilmesiyle arginaz üretiminin inhibe edilmesi tümör proliferasyonu ve büyümesi
üzerinde zararli etkilere sahip olabilir.
Pan-Nötralize Edici TGFß Antikoru ID11 ile TGFß'nin Nötralizasyonu Ön Klinik
Emör Modelleringe KemoteraMklerin E_tkililigini Arttirir
Mürin monoklonal antikor 1D11 kullanilarak TGF-ß nötralizasyonunun kombinasyonu
ve seçilmis kemoterapötikler meme kanserinin, pankreatik kanserin, melanomun ve
böbrek hücresi karsinomunun mürin modellerinde test edilmistir. Test edilen
kombinasyonlar arasindan sadece 1D11'in kapesitabin + iksabepilonun kombinasyonlu
terapisine eklenmesi tek basina kemoterapötik rejim üzerinde arttirilmis etkililik ile
sonuçlanmistir. 1D11, kapesitabin+iksabepilonun birincil tümör büyümesine karsi
etkililigini rutin olarak arttirmistir ve sinerjik 4T1 subkütanöz (SQ) tümör modelinde
metastazi inhibe etmistir ve 1D11 birçok kanser çalismasinda kemoterapötiklerle
birlestirildigi zaman katki etkilerinin birinci göstergesidir.
meme kanseri modelinde hem de singenetik
4T1 meme kanseri modelinde paklitaksel ile birlestirilmistir. Bu çalismalarda 1D11
birincil tümörlerin paklitaksel ile inhibisyonunu arttirmamistir ve 4T1 çalismalarinda
1D11 ayni zamanda birincil tümörlerden akcigerlere kadar spontane metastazlari
inhibe etme kabiliyetini arttirmamistir. 1D11'in ve siklofosfamidin kombinasyonu ayni
zamanda MDA-MB-231 ksenogreft modelinde test edilmistir ve yine 1D11 birincil tümör
büyümesine karsi siklosfamidin etkililigini arttirmamistir. MDA-MB-231 ve 4T1 modelleri
de 1D11 ve platin bilesikler cisplatin ya da karboplatin ile kombinasyonlu terapileri test
etmek için kullanilmistir. 4T1 SQ modellerinde, 1D11 birincil tümör büyümesine karsi
karboplatinin etkililigini arttirmamistir. Deneysel metastazin bir 4T1 modelinde, ki
burada tümör hücreleri kalbin sol kapakçigina enjekte edilir ve sonuçta kemiklerin,
adrenal bezlerin, böbreklerin ve akcigerlerin metastatik tohumlamasi meydana gelir,
hem 1D11 hem de cisplatin özellikle kemige metastazi inhibe edebilmistir ancak iki
terapötik birlestirildigi zaman hiçbir arttirilmis etkililik gözlemlenmemistir.
Pankreatik kanser ya da melanom modellerinde standart bakim kemoterapötikleri ile
1D11 birlestirildigi zaman hiçbir etkililik artisi gözlemlenmemistir. Gemisitabin pankreas
kanseri için ilk siradaki kemoterapötiktir ve 1D11'in ve gemsitabinin kombinasyonu bir
SQ ksenogreft modelinde (Pano-1), bir SQ singenetik modelinde (Pan02) ve
Kras/mutant p53-tahrikli pankreatik duktal adenokarsinomun (PDAC) genetik olarak
yapilandirilmis fare modelinde (GEMM) test edilmistir. Pano-1 çalismalarinda 1D11
gemsitabinin SQ birincil tümörlerine karsi etkililigi üzerinde hiçbir etki sahibi degildir ve
PDAC GEMM ile benzer bir etki gözlemlenmistir. Ancak Pan02 modelinde 1011 ile
gemsitabinin birlestirilmesi fiili olarak gemsitabinin birincil tümör büyümesine karsi
etkililigini azaltmistir ve sonuçta kontrollere kiyasla tümör büyümesi hizlanmistir.
B16-F1O mürin melanom modeli, 1D11'in, melanomda ilk siradaki tedavi olarak
kullanilan kemoterapötik olan dakarbazin ile birlestirilmesinin etkilerini degerlendirmek
için kullanilmistir. Bir SQ B16-F10 modelinde, 1D11 dakarbazinin birincil tümör
büyümesine karsi etkililigini arttirmamistir. 1D11'in ve dakarbazinin kemo-kombosu da
B16-F1O mürin melanomunun bir spontane metastaz modelinde test edilmistir. Bu
modelde tümör hücreleri farelerin plantar bölgesine subkütanöz olarak enjekte
edilmistir burada bir birincil tümör gelisir ve bölgesel popliteal lenf noduna spontane
olarak metastaz yapar. SQ modelinde oldugu gibi 1011 dakarbazinin birincil tümörlere
karsi etkililigini arttirmaz ve ilaveten dakarbazinin akan lenf noduna karsi metastazinin
etkililigini arttirmaz.
Son olarak 1D11, siklofosfamit ve paklitaksel ile kombinasyonlu olarak bir Caki-1
böbrek hücresi karsinomu ksenogreft modelinde test edilmistir ve bu çalismada 1D11`in
bu kemoterapötiklerin her birinin etkililigini azalttigi görülmüstür.
Özetle, veriler TGFß'nin 1D11 ile nötralizasyonunun sadece spesifik kemoterapötiklerin
etkililigini arttirdigini gösterir. 1D11 meme kanserinin bir ön klinik modelinde
kapesitabin ve iksabepilon kombinasyonunun etkililigini arttirmistir ancak ilgili tümör
modellerinde paklitakselin, siklofosfamidin, cisplatinin, karboplatinin, gemsitabinin ya da
dakarbazinin etkililigini arttirmamistir.
Ana basvurunun orijinal Istemlerde tanimlandigi gibi bulus, asagidaki paragraflarda
ifade edilmistir:
1. Bir süjede bir meme kanserinin tedavi edilmesi için bir yöntem olup, yöntem
asagidaki adimlari içerir:
adi geçen süjeye kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyonlu olarak bir
Dönüstürücü Büyüme Faktörü beta (TGFß) antagonistinin terapötik olarak etkili
bir miktarinin tatbik edilmesi, burada adi geçen TGFß antagonistinin tatbik
edilmesi kapesitabin ve iksabepilonun adi geçen meme kanserini tedavi etme
etkililigini arttirir.
Önceki paragraf 1'e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonisti bir
TGFß proteininin reseptörüne baglanmasini önleyen bir ajandir.
Önceki paragraf Z'ye göre yöntem olup, burada adi geçen ajan bir proteindir.
Önceki paragraf Sie göre yöntem olup, burada adi geçen ajan bir anti-TGFß
antikorudur.
Önceki paragraf 4le göre yöntem olup, burada adi geçen antikor bir pan
nötralize edici anti-TGFß antikorudur.
Önceki paragraf 4le göre yöntem olup, burada adi geçen antikor bir anti-TGFß
monoklonal antikorudur.
Önceki paragraf 6'ya göre yöntem olup, burada adi geçen antikor 1D1 1 'in bir ya
da daha fazla CDR'sini içeren bir insancillastirilmis antikordur.
Önceki paragraf ?ye göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß proteini TGFß-
1, -2, -3 ya da bunlarin bir kombinasyonudur.
Önceki paragraf 1'e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonistin bir
TGFß`nin aktivitesini azaltabilen bir moleküldür.
Önceki paragraf 1'e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonisti
kapesitabin ve iksabepilon ile birlikte tatbik edilir.
Önceki paragraf 1'e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonisti
kapesitabin ve iksabepilonun tatbikinden bagimsiz olarak tatbik edilir.
Önceki paragraf 1'e göre yöntem olup, burada kapesitabin ve iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak adi geçen TGFß antagonistinin tatbiki birincil tümörün
büyümesini inhibe eder.
Önceki paragraf 1`e göre yöntem olup, burada kapesitabin ve iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak adi geçen TGFß antagonistinin tatbiki metastazi inhibe
Istem 1'e göre yöntem olup, burada kapesitabin ve iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak adi geçen TGFß antagonistinin tatbiki birincil tümörden
akcigere metastazi önler.
Bir süjede bir meme kanseri ile iliskili tümör büyümesinin inhibe edilmesi için bir
yöntem olup, yöntem asagidaki adimi içerir: adi geçen süjeye kapesitabin ve
iksabepilon ile kombinasyonlu olarak bir Dönüstürücü Büyüme Faktörü beta
(TGFß) antagonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin tatbik edilmesi,
burada adi geçen TGFß antagonistinin tatbik edilmesi kapesitabin ve
iksabepilonun adi geçen meme kanseri ile iliskili tümör büyümesini tedavi etme
etkililigini arttirir.
Önceki paragraf 15'e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonisti bir
TGFß proteininin reseptörüne baglanmasini önleyen bir ajandir
Önceki paragraf 16'ya göre yöntem olup, burada adi geçen ajan bir proteindir.
Önceki paragraf 17'ye göre yöntem olup, burada adi geçen ajan bir anti-TGFß
antikorudur.
Önceki paragraf 18'e göre yöntem olup, burada adi geçen antikor bir pan
nötralize edici anti-TGFß antikorudur.
Önceki paragraf 18'e göre yöntem olup, burada adi geçen antikor bir anti-TGFß
monoklonal antikorudur.
Önceki paragraf 20'ye göre yöntem olup, burada adi geçen antikor 1D11'in bir
ya da daha fazla CDRisini içeren bir insancillastirilmis antikordur.
Önceki paragraf 16'ya göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß proteini
TGFß-1, -2, -3 ya da bunlarin bir kombinasyonudur.
Önceki paragraf 15`e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonistin
bir TGFß'nin aktivitesini azaltabilen bir moleküldür.
Önceki paragraf 15'e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonisti
kapesitabin ve iksabepilon ile birlikte tatbik edilir.
Önceki paragraf 15'e göre yöntem olup, burada adi geçen TGFß antagonisti
kapesitabin ve iksabepilonun tatbikinden bagimsiz olarak tatbik edilir.
Önceki paragraf 15'e göre yöntem olup, burada kapesitabin ve iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak adi geçen TGFß antagonistinin tatbiki birincil tümörün
büyümesini inhibe eder.
Önceki paragraf 15'e göre yöntem olup, burada kapesitabin ve iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak adi geçen TGFß antagonistinin tatbiki metastazi inhibe
Istem 15'e göre yöntem olup, burada kapesitabin ve iksabepilon ile
kombinasyonlu olarak adi geçen TGFß antagonistinin tatbiki birincil tümörden
akcigere metastazi önler.
Tümör Hacmi (mm3)
Vehikul
~--- Vehikül +0309
› ~-1Dî'+Cape
mâ?” Vehikul +Ixa
* 'SCArxa
-i-Vehikul +Ixa+Cape
...4... 13i34+-)cascape
-ii- ' Dî1+\xa-Cape
A 2500- K. &x Vehikül
E 2000' «1D11
g 1500"
8 î; &VehiküIJrCape
6` *' î304+Cape
E 2000- -v 1D11+Cape
E 1000- ”
C ;a Vehikul+lxa
”A 1500' 1304+ixa
T: 1000-
A 6" 2000- -I- Vehikül +Ixa+Cê1pe
E mßm 13C4+lxa+Cape
E 1500_ +1Dî1+lxa+Cape
cu 1000-
E 500-
B 2000. \ Vehikül
G; w&“Vehküß+Cape
g 1500. ~ 13C4+Cape
.g “Kâr“ 1 D1 `I+Cape
g 1000. + Vehikül +lxa+Cape
.5 m0..” 13C4+Ixa+Cape
g 500- +1D11+lxa+Cape
--\\ Vehikül +lxa
wéw 1 D11+Ixa
-i- Vehikül +lxa+Cape
+1D11+lxa+Cape
Tümör Hacmi (mma)
SEKl3
s asi ~ r \\ 1 D11+Cape
--â-m1D11+lxa
+1D11+lxa+Cape
Tümör Hacmi (mma)
Sagkalim %'si
20 30 40 5°
çalisma Günleri
Vehikül
Veh+Capecitabine
- 13C4+Capecitabine
1D11+Capecitabine
Veh+lxabepilone
»w1D11+|xabepilone
-i- Veh+lxa+Cape
--6- 1304+|xa+Cape
+1D11+|xa+Cape
.mamo+mg+FFop
iwamo+mx_+cm>
.9.150 w
ißxîvoî
.mamo+e0nr
3:50 :39_ .::820: w:
EE FA _umumwuos_ 5098:.`
Arastirmadaki Günlere göre Tx'e göre Metastazlarin Ortalama Sayisi
Metastazlarin ortalama sayisi
Arastirma Günleri
» &1334 0 Exa › Cape
9 D Vehikul - Ixe; «- Çapi.'
D I 3! ' + Cape
51315 i Sxe
D 13534 0 Exa
D 13:34
El Vehikul
/22
1400-
1300-
1200-
1100'
1000-
Tümör Hacmi (mm3)
/22
Vehikül
- 1D11
Vehikül + Kapesitabin.
1304 + Kapesitabin
1 D11 + Kapesitabin
13C4 + Iksabepilon
W1D11 + Iksabepilon
-i- Vehikül + lxa + Cape
-W'M13C4 + Ixa + Cape
+1011+lxa+ Cape
11/22
1500-
Tümör Hacmi (mma) Tümör Hacmi (mms)
Tümör Hacmi (m
11/22
»55 1304
N:5~: 1 D1 1
1200-
1100-
1000-
VehiKÜI + Kapesitabin
1304 + Kapesitabin
1 DH + Kapesitabin
»55» Vehikül
»55 Vehikül + Iksabepilon
-1304 + Iksabepilon
12/22
12/22
E 800- W1304+lxa+Cape
T: Ö -ii- 101 1+lxa+Cape
g 600-
._ 400-
E 200-
B1 200- ›:< Veh i kül
”E 1 SC4+Cape
g 400_ W13C4+lxa+Cape
E 200-
1200- \ VehIkÜI
" 1000- \\ \\Vehikül +lxa
g 8 -- î3C4+Ixa
g 600- -i-VehmuLHxa+Cape
E 400_ W13C4+lxa+Cape
E 200-
13/22
Tümör Hacmi (mms)
13/22
--x 1D11+Cape
mâ“ 1D1 1 +lxa
14/22
14/22
/22
/22
16/22
16/22
Vehikul
2500' 13C4
l3-. 101 1
E 2000' Vehikül › Kapesilabin
E_ 1704 + Ka `t b'
- 71011 + Kapesitabin
13C4 + Iksabepilon
+Vehikül + Cape + x&
+1Dî1 +Cape+1xa
SEKIL 16
17/22
17/22
A 2000- \ \\ Vehikül
6; 5" NNN î 304
E 1000-
B 2000-
A N Vehikül +Cape
”E 1500. "N ~- 1304+Cape
g, 1D1 1+Cape
g 1000_ NNN Vehikul
2000-
C A Vehikül +Ixa
g Mam- îD11+lxa
1000_ NN Vehikül
SEKIL 17
18/22
18/22
e - Vehikul
+Vehikül +Cape+lxa
~4~1384oCapeolxa
+1D1î+Cap8+îxa
Tümör Hacmi (mms)
2000- 2
B ..: Vehikül
”E Vehikui+Cape
E 1500" ' `1:3(34pîlaoe
3 1000- -i-Vehikül +Capei xa
C2000- «:2 Vehikul
...A 25%› Vehikül +ixa
E 1500- 13C4+lxa
g +1011+ixa
E 1000- +Vehikül+Cape+ xa
2 -~0--- 1SC4+CaDe+Ixa
500“ -i-îD'hCaoeHxa
19/22
19/22
2000- <\ Veh I kül
E 1500. 1D11
g \ 1 D1 1+Cape
g 1000- W1011+lxa
g 500. +1D11+Cape+lxa
SEKIL 19
/22
/22
21/22
21/22
4 3 2 ..I
22/22
22/22
5520›
A±3VEDasaato
Claims (14)
1. Bir öznede meme kanseri ile iliskili tümör büyümesini inhibe etmeye yönelik bir yöntemde kullanima yönelik bir TGFß antagonisti olup, özelligi yöntemin kapasitabin ve iksabepilon ile kombinasyon halinde TGFB antagonistinin terapötik olarak etkili bir miktarinin söz konusu özneye uygulanmasini içermesidir, burada söz konusu TGFB antagonistinin uygulanmasi, söz konusu meme kanseri ile iliskili tümör büyümesini inhibe etmek üzere kapesitabin ve iksabepilonun etkinligini gelistirir.
2. Istem 1'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFß antagonistinin bir TGFß proteininin bunun reseptörüne baglanmasini bloke eden bir ajan olmasidir.
3. Istem 2'ye göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu ajanin bir protein olmasidir.
4. Istem 3'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu ajanin bir anti- TGFß antakoru olmasidir.
5. Istem 4'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu antikorun bir pan nötralize edici anti-TGFß antikoru olmasidir.
6. Istem 4'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu antikorun bir anti-TGFß monoklonal antikor olmasidir.
7. Istem 6*ya göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu antikorun 1D11'in bir veya daha fazla CDR'sini içeren bir insanlastirilmis antikor olmasidir.
8. Istem 2'ye göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFß proteininin TGFß-t, -2, -3 veya bunlarin bir kombinasyonu olmasidir.
9. istem 1'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFß antagonistinin, bir TGFß'nin aktivitesini azaltabilen bir molekül olmasidir.
10.Istem 1”e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFB antagonistinin kapesitabin ve iksabepilon ile birlikte uygulanmasidir.
11.Istem 1'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFß antagonistinin, kapesitabin ve iksabepilonun uygulanmasindan bagimsiz olarak uygulanmasidir.
12.Istem 1'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFß antagonistinin kapesitabin ve ixabepilon ile kombinasyon halinde uygulanmasinin primer tümörün büyümesini inhibe etmesidir.
13.Istem 1'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFß antagonistinin kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyon halinde uygulanmasinin metastazi inhibe etmesidir.
14.Istem 1'e göre kullanima yönelik TGFß antagonisti olup, özelligi söz konusu TGFß antagonistinin kapesitabin ve iksabepilon ile kombinasyon halinde uygulanmasinin primer tümörden cigere metastazi inhibe etmesidir.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31351510P | 2010-03-12 | 2010-03-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201816180T4 true TR201816180T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=44563812
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/16180T TR201816180T4 (tr) | 2010-03-12 | 2011-03-08 | Meme kanserini tedavi etmek için kombinasyonlu tedavi. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8911736B2 (tr) |
EP (4) | EP2835053B1 (tr) |
JP (2) | JP5917418B2 (tr) |
CY (1) | CY1117831T1 (tr) |
DK (2) | DK3117709T3 (tr) |
ES (2) | ES2694288T3 (tr) |
HK (1) | HK1206936A1 (tr) |
HR (2) | HRP20160932T1 (tr) |
HU (2) | HUE027831T2 (tr) |
LT (1) | LT3117709T (tr) |
ME (1) | ME02464B (tr) |
PL (2) | PL3117709T3 (tr) |
PT (2) | PT2835053T (tr) |
RS (2) | RS57942B1 (tr) |
SI (2) | SI2835053T1 (tr) |
SM (1) | SMT201600253B (tr) |
TR (1) | TR201816180T4 (tr) |
WO (1) | WO2011112609A1 (tr) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2835053B1 (en) * | 2010-03-12 | 2016-04-27 | Genzyme Corporation | Combination therapy for treating breast cancer |
WO2013078286A1 (en) * | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Cornell University | Methods for stimulating hematopoietic recovery by inhibiting tgf beta signaling |
UY35384A (es) | 2013-03-11 | 2014-10-31 | Genzyme Corp | Anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno diseñados para unirse al factor de crecimiento transformante ß (TGFß). |
WO2016094697A2 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Targeting breast cancer therapy based on stromal subtypes and cd146 composition |
GB201503438D0 (en) | 2015-02-27 | 2015-04-15 | Ucl Business Plc | Antibodies |
AU2016233286C1 (en) * | 2015-03-18 | 2019-03-14 | Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh | Fixation of a bone conduction floating mass transducer |
KR102647231B1 (ko) | 2018-08-02 | 2024-03-13 | 삼성전자주식회사 | 반도체 소자 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US247550A (en) * | 1881-09-27 | Bakee beos | ||
US5225539A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
CA1327358C (en) | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
AU633011B2 (en) | 1988-06-28 | 1993-01-21 | La Jolla Cancer Research Foundation | Suppression of cell proliferation by decorin |
US5654270A (en) | 1988-06-28 | 1997-08-05 | La Jolla Cancer Research Foundation | Use of fibromodulin to prevent or reduce dermal scarring |
US5705609A (en) | 1988-06-28 | 1998-01-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Decorin fragments inhibiting cell regulatory factors |
US5583103A (en) | 1988-06-28 | 1996-12-10 | La Jolla Cancer Research Foundation | Inhibition of transforming growth factor beta activity |
US5571714A (en) | 1988-12-22 | 1996-11-05 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use |
DE69024369T2 (de) | 1989-11-22 | 1996-06-13 | Genentech Inc | Latenz assoziierte peptide und deren verwendung |
JP4124815B2 (ja) | 1991-10-31 | 2008-07-23 | ホワイトヘッド インスティチュート フォー バイオメディカル リサーチ | TGF−β型受容体cDNAおよびその用途 |
US6008011A (en) | 1991-10-31 | 1999-12-28 | Whitehead Institute For Biomedical Research | TGF-β type II receptor cDNAs |
WO1993010808A1 (en) | 1991-12-04 | 1993-06-10 | La Jolla Cancer Research Foundation | INHIBITING TRANSFORMING GROWTH FACTOR β TO PREVENT ACCUMULATION OF EXTRACELLULAR MATRIX |
GB9205800D0 (en) | 1992-03-17 | 1992-04-29 | British Tech Group | Treatment of fibrotic disorders |
WO1993019177A1 (en) | 1992-03-18 | 1993-09-30 | The General Hospital Corporation | FOUR NOVEL RECEPTORS OF THE TGF-β RECEPTOR FAMILY |
AU3943793A (en) | 1992-04-01 | 1993-11-08 | Whittier Institute For Diabetes And Endocrinology, The | Methods of inhibiting or enhancing scar formation in the CNS |
US5821234A (en) | 1992-09-10 | 1998-10-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibition of proliferation of vascular smooth muscle cell |
US5869462A (en) | 1992-09-10 | 1999-02-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibition of proliferation of vascular smooth muscle cell |
AU5587094A (en) | 1992-10-26 | 1994-05-24 | Kirin Brewery Company, Limited | Method for producing large latent transforming growth factor-beta complexes and large latency associated peptide |
JPH08504763A (ja) * | 1992-10-29 | 1996-05-21 | セルトリックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 治療薬としてのTGF−βレセプターフラグメントの使用 |
US5830847A (en) | 1992-10-30 | 1998-11-03 | Hsc Research & Development Limited Partnership | Soluble TGF-β-binding endoglin polypeptides and homodimers |
AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
JP3555952B2 (ja) | 1993-04-30 | 2004-08-18 | バイオグノスティック・ゲゼルシャフト・フュア・バイオモレキュラーレ・ダイアグノスティック・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | トランスフォーミング成長因子−β(TGF‐β)の免疫抑制効果の治療用アンチセンス−オリゴヌクレオチド類 |
AU6984594A (en) | 1993-06-15 | 1995-01-17 | Hun Taeg Chung | Anti-sense oligodeoxynucleotide to fibrogenic cytokines and use thereof |
US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5981483A (en) | 1994-05-04 | 1999-11-09 | Mount Sinai Hospital Corporation | Compositions comprising modulators of cytokines of the TGF-β superfamily |
US5772995A (en) | 1994-07-18 | 1998-06-30 | Sidney Kimmel Cancer Center | Compositions and methods for enhanced tumor cell immunity in vivo |
CA2156767A1 (en) | 1994-08-25 | 1996-02-26 | Kenichi Matsunaga | Binding agent for growth factor |
JPH08119984A (ja) | 1994-08-31 | 1996-05-14 | Nkk Corp | ストレプトミセス属放線菌及びこの菌由来のTGF−β 阻害剤 |
US5968770A (en) | 1995-02-10 | 1999-10-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of cardiovascular disease using rchd523 as a target |
US5824655A (en) | 1995-02-15 | 1998-10-20 | The University Of Utah | Anti-transforming growth factor-β gene therapy |
US5824299A (en) | 1995-06-22 | 1998-10-20 | President & Fellows Of Harvard College | Modulation of endothelial cell proliferation with IP-10 |
GB9601081D0 (en) | 1995-10-06 | 1996-03-20 | Cambridge Antibody Tech | Specific binding members for human transforming growth factor beta;materials and methods |
CA2232682A1 (en) | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Susan M. Richards | Use of prolactin as a tgf-beta antagonist |
JPH1067674A (ja) | 1996-06-19 | 1998-03-10 | Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk | 細胞外マトリツクスの異常蓄積抑制剤 |
US5807708A (en) | 1996-07-30 | 1998-09-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Conservin nucleic acid molecules and compositions |
AU3215597A (en) | 1996-08-30 | 1998-03-19 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
AU740052B2 (en) | 1996-10-25 | 2001-10-25 | Ethicon Inc. | Anti-fibrotic agent assay |
US5948639A (en) | 1997-04-10 | 1999-09-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | TGF-β pathway genes |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
DE60124387T2 (de) * | 2000-02-28 | 2007-10-11 | Pfizer Enterprises Sarl. | Synergistische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von kolorektalem Krebs |
EP1682890A2 (en) * | 2003-11-13 | 2006-07-26 | Genentech, Inc. | Screening assays and methods of tumor treatment |
AU2004299670B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-04-22 | Antisense Pharma Gmbh | Combination therapy associating a TGF-beta antagonist with a chemotherapeutic agent |
CN1961003B (zh) * | 2004-03-31 | 2013-03-27 | 健泰科生物技术公司 | 人源化抗TGF-β抗体 |
PL1817013T3 (pl) * | 2004-11-18 | 2009-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Dojelitowa powlekana peletka zawierająca Ixabepilone |
CA2597098C (en) | 2005-02-08 | 2016-08-02 | Steven R. Ledbetter | Antibodies to tgfbeta |
EP2023923A2 (en) * | 2006-05-25 | 2009-02-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of ixabepilone in combination with cyp3a4 inhibitors for pharmaceuticals |
EP2164856A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-03-24 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
DE102008002395A1 (de) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Biotronik Vi Patent Ag | Wirkstoffbeladenes Implantat |
EP2835053B1 (en) * | 2010-03-12 | 2016-04-27 | Genzyme Corporation | Combination therapy for treating breast cancer |
-
2011
- 2011-03-08 EP EP14187507.0A patent/EP2835053B1/en active Active
- 2011-03-08 PL PL16166917T patent/PL3117709T3/pl unknown
- 2011-03-08 RS RS20181301A patent/RS57942B1/sr unknown
- 2011-03-08 HU HUE14187507A patent/HUE027831T2/en unknown
- 2011-03-08 EP EP11753944.5A patent/EP2544541B1/en active Active
- 2011-03-08 DK DK16166917.1T patent/DK3117709T3/en active
- 2011-03-08 US US13/634,392 patent/US8911736B2/en active Active
- 2011-03-08 EP EP16166917.1A patent/EP3117709B1/en active Active
- 2011-03-08 TR TR2018/16180T patent/TR201816180T4/tr unknown
- 2011-03-08 PT PT141875070T patent/PT2835053T/pt unknown
- 2011-03-08 JP JP2012557175A patent/JP5917418B2/ja active Active
- 2011-03-08 SI SI201130900A patent/SI2835053T1/sl unknown
- 2011-03-08 ES ES16166917.1T patent/ES2694288T3/es active Active
- 2011-03-08 ES ES14187507.0T patent/ES2584433T3/es active Active
- 2011-03-08 HU HUE16166917A patent/HUE040107T2/hu unknown
- 2011-03-08 DK DK14187507.0T patent/DK2835053T3/en active
- 2011-03-08 ME MEP-2016-150A patent/ME02464B/me unknown
- 2011-03-08 LT LTEP16166917.1T patent/LT3117709T/lt unknown
- 2011-03-08 PT PT16166917T patent/PT3117709T/pt unknown
- 2011-03-08 PL PL14187507.0T patent/PL2835053T3/pl unknown
- 2011-03-08 WO PCT/US2011/027589 patent/WO2011112609A1/en active Application Filing
- 2011-03-08 EP EP18182899.7A patent/EP3406141B1/en active Active
- 2011-03-08 SI SI201131601T patent/SI3117709T1/sl unknown
- 2011-03-08 RS RS20160591A patent/RS54972B1/sr unknown
-
2014
- 2014-12-05 US US14/562,306 patent/US9539325B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-05 HK HK15107519.0A patent/HK1206936A1/zh unknown
-
2016
- 2016-04-06 JP JP2016076356A patent/JP6289528B2/ja active Active
- 2016-07-22 HR HRP20160932TT patent/HRP20160932T1/hr unknown
- 2016-07-26 CY CY20161100731T patent/CY1117831T1/el unknown
- 2016-07-27 SM SM201600253T patent/SMT201600253B/it unknown
-
2017
- 2017-01-09 US US15/402,141 patent/US10507242B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-24 HR HRP20181757TT patent/HRP20181757T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10507242B2 (en) | Combination therapy for treating breast cancer | |
EP3102604B1 (en) | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer | |
KR102232153B1 (ko) | Pd-1 길항제와 디나시클립의 조합을 사용한 암의 치료 | |
EP2875051B1 (en) | Anti-siglec-15 antibodies | |
KR101820582B1 (ko) | 항체 제제 및 이의 용도 | |
KR20190137151A (ko) | 병용 요법 | |
JPWO2019189780A1 (ja) | 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 | |
US20220127354A1 (en) | Antibodies targeting cdh19 for melanoma | |
US20170129956A1 (en) | Anti-siglec-15 antibodies for use in treatment of osteogenesis imperfecta | |
KR102654035B1 (ko) | 도펠 단백질 억제제 | |
CN108025069B (zh) | 使用变应素-1拮抗剂的癌症免疫增强剂 | |
AU2017215869A1 (en) | Antibody-drug conjugates targeting uPARAP | |
KR20220123105A (ko) | 항-갈렉틴-9 항체 및 그것의 용도 | |
WO2023165561A1 (en) | Anti-cd39 antibodies and use thereof | |
WO2023164872A1 (en) | Anti-cd39 antibodies and use thereof | |
KR102207221B1 (ko) | 도펠-타겟팅 분자를 이용한 병리학적 신생혈관 생성을 억제하는 방법 |