CN105646625B - 一种卡培他滨的制备方法 - Google Patents

一种卡培他滨的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105646625B
CN105646625B CN201511010118.3A CN201511010118A CN105646625B CN 105646625 B CN105646625 B CN 105646625B CN 201511010118 A CN201511010118 A CN 201511010118A CN 105646625 B CN105646625 B CN 105646625B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
capecitabine
reaction
glycosylation
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201511010118.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105646625A (zh
Inventor
武卫
袁卫东
吴晓明
徐凌燕
吴子怡
陈东华
杨南林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd
Original Assignee
JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd filed Critical JIANGSU WUZHONG MEDICAL GROUP CO Ltd
Priority to CN201511010118.3A priority Critical patent/CN105646625B/zh
Publication of CN105646625A publication Critical patent/CN105646625A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105646625B publication Critical patent/CN105646625B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。首先，该制备方法依次经过硅烷化、糖苷化、酰化、酯化和脱保护的步骤，中间体无需分离纯化，一锅法合成，通过萃取、重结晶即可分离纯化得到终产物卡培他滨，反应操作简便；其次，糖苷化反应中，以BF3·OEt2为Lewis酸，生产成本较低、反应原料毒性较小；再次，硅烷化反应中，以三甲基氯硅烷为硅烷化试剂，以二氯甲烷为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，反应结束后容易除去，有利于下步反应的进行；此外，该制备方法中硅烷化、糖苷化、酰化和酯化各反应步骤的反应温度均为20～30℃，反应条件温和。

Description

一种卡培他滨的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡培他滨的制备方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)，化学名为5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷，是由瑞士罗氏公司研制的新型抗肿瘤药物，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)；用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的治疗，还用于结肠癌、直肠癌的治疗。
目前，已报道的卡培他滨合成路线主要有以下几种：
方法A：以5’-脱氧-5-氟胞苷为起始原料，对2’,3’-二羟基保护，然后与氯甲酸正戊酯反应，最后脱除保护基得到卡培他滨；方法B：以羟基保护的胞苷为原料与三光气和脂肪醇进行反应，然后经脱除保护基后得到卡培他滨；方法C：三乙酰基-5-脱氧核糖与5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应，然后与氯甲酸正戊酯反应，然后在碱性条件下脱除保护基得到卡培他滨；方法D：以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1,2,3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反应生产胞苷，经过氨气-甲醇液的水解得卡培他滨，该偶联反应分两步进行，先硅烷化对羰基保护再水解。
然而，上述卡培他滨的合成方法存在以下缺点：(1)终产物卡培他滨需通过柱层析分离纯化，不利于工业化生产；(2)酰化反应中，三光气有生成剧毒光气的危险；(3)硅烷化反应中，以六甲基二硅氮烷为硅烷化试剂，以甲苯为溶剂，反应结束后其不易除去，影响下步反应的进行；(4)糖苷化反应中，以四氯化锡为Lewis酸，不仅生产成本高、毒性较大，而且易吸水潮解变质、导致反应条件相对苛刻。
因此，研究一种生产成本较低、反应原料毒性较小、反应条件温和、反应操作简便、有利于工业化生产的卡培他滨的制备方法具有重要意义。
发明内容
因此，本发明提出一种生产成本较低、反应原料毒性较小、反应条件温和、反应操作简便、有利于工业化生产的卡培他滨的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供一种卡培他滨的制备方法，其合成路线如下所示：
优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，包括以下步骤：以5-氟胞嘧啶为原料，依次经过硅烷化、糖苷化、酰化、酯化和脱保护的步骤，中间体无需分离纯化，一锅法合成卡培他滨。
进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述硅烷化步骤中，以三甲基氯硅烷为硅烷化试剂，5-氟胞嘧啶与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:2.5～4.0，以二氯甲烷为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂。
进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述糖苷化步骤中，以BF3·OEt2为Lewis酸，1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖与BF3·OEt2的摩尔比为1:0.9～1.5，以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20～30℃。
进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述酰化步骤中，5-氟胞嘧啶与N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)的摩尔比为1:1.2～3.0，以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20～30℃。
进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述酯化步骤中，5-氟胞嘧啶与正戊醇的摩尔比为1:1.2～3.0，以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20～30℃。
进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，所述脱保护步骤中，以6～7mol/L氢氧化钠水溶液为脱保护试剂，反应温度为-5～0℃。
进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，还包括：将所述脱保护反应液调pH为5～6的步骤。
进一步优选地，本发明上述卡培他滨的制备方法，还包括如下纯化的步骤：将所述脱保护反应液调pH为5～6后，减压除去甲醇，先用甲基叔丁基醚进行萃取，再用正庚烷进行重结晶。
本发明的技术方案具有如下优点：
首先，该制备方法依次经过硅烷化、糖苷化、酰化、酯化和脱保护的步骤，中间体无需分离纯化，一锅法合成，通过萃取、重结晶即可分离纯化得到终产物卡培他滨，反应操作简便；其次，糖苷化反应中，以BF3·OEt2为Lewis酸，生产成本较低、反应原料毒性较小；再次，硅烷化反应中，以三甲基氯硅烷为硅烷化试剂，以二氯甲烷为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂，反应结束后容易除去，利于下步反应的进行；此外，该制备方法中硅烷化、糖苷化、酰化和酯化各反应步骤的反应温度均为20～30℃，反应条件温和。
综上，本发明卡培他滨的制备方法，生产成本较低、反应原料毒性较小、反应条件温和、反应操作简便、有利于卡培他滨的工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)硅烷化
取0.2mol 5-氟胞嘧啶和68g碳酸钾，搅拌下加入至300mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加0.5mol三甲基氯硅烷，加热回流1h。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物A，直接用于下一步反应。
(2)糖苷化
取0.2mol BF3·OEt2溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.2mol 1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和浓缩物A，在30℃、氮气保护下搅拌反应7h。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物B，直接用于下一步反应。
(3)酰化
取浓缩物B溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.3mol N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)，30℃下搅拌。TLC检测反应完全后，得反应液C，直接用于下一步反应。
(4)酯化
取0.3mol正戊醇加入至反应液C中，30℃下搅拌。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物D，直接用于下一步反应。
(5)脱保护
取浓缩物D溶于200mL甲醇中，在-5℃搅拌下缓慢滴加6mol/L氢氧化钠水溶液，继续搅拌1h。TLC检测反应完全后，用浓盐酸调pH为5，减压除去甲醇，加入甲基叔丁基醚萃取有机层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加正庚烷，析出产品，过滤，40℃真空干燥6小时，即得卡培他滨纯品(收率71.3％)。1HNMR(DMSO-d6)：0.88(3H，t)，1.30～1.37(7H，m)，1.58～1.63(2H，m)，3.68(1H，dd)，3.89(1H，dd)，4.08(3H，m)，5.67(1H，s)，8.00(1H，d)；13CNMR(DMSO-d6)：153.7、152.3、151.1、138.0、136.0、129.6、90.9、79.2、74.0、73.5、65.6、27.8、27.3、21.6、18.2、13.7；MS-EPI(m/z)：[M+H]+＝360；IR(KBr)：3520、2957、1718、1652、1251cm-1。
实施例2
(1)硅烷化
取0.2mol 5-氟胞嘧啶和68g碳酸钾，搅拌下加入至300mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加0.8mol三甲基氯硅烷，加热回流1h。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物A，直接用于下一步反应。
(2)糖苷化
取0.18mol BF3·OEt2溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.2mol1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和浓缩物A，在25℃、氮气保护下搅拌反应7h。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物B，直接用于下一步反应。
(3)酰化
取浓缩物B溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.24mol N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)，25℃下搅拌。TLC检测反应完全后，得反应液C，直接用于下一步反应。
(4)酯化
取0.24mol正戊醇加入至反应液C中，25℃下搅拌。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物D，直接用于下一步反应。
(5)脱保护
取浓缩物D溶于200mL甲醇中，在0℃搅拌下缓慢滴加6.5mol/L氢氧化钠水溶液，继续搅拌1h。TLC检测反应完全后，用浓盐酸调pH为6，减压除去甲醇，加入甲基叔丁基醚萃取有机层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加正庚烷，析出产品，过滤，40℃真空干燥6小时，即得卡培他滨纯品(收率73.5％)。1HNMR(DMSO-d6)：0.89(3H，t)，1.29～1.36(7H，m)，1.57～1.63(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.91(1H，dd)，4.10(3H，m)，5.69(1H，s)，8.00(1H，d)；13CNMR(DMSO-d6)：153.8、152.0、150.9、138.2、136.0、129.4、90.5、79.3、74.3、73.3、65.7、27.8、27.4、21.5、18.4、13.5；MS-EPI(m/z)：[M+H]+＝360；IR(KBr)：3518、2960、1715、1650、1253cm-1。
实施例3
(1)硅烷化
取0.2mol 5-氟胞嘧啶和68g碳酸钾，搅拌下加入至300mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加0.6mol三甲基氯硅烷，加热回流1h。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物A，直接用于下一步反应。
(2)糖苷化
取0.3mol BF3·OEt2溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.2mol 1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖和浓缩物A，在20℃、氮气保护下搅拌反应7h。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物B，直接用于下一步反应。
(3)酰化
取浓缩物B溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入0.6mol N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)，20℃下搅拌。TLC检测反应完全后，得反应液C，直接用于下一步反应。
(4)酯化
取0.6mol正戊醇加入至反应液C中，20℃下搅拌。TLC检测反应完全后，减压浓缩，得浓缩物D，直接用于下一步反应。
(5)脱保护
取浓缩物D溶于200mL甲醇中，在-2℃搅拌下缓慢滴加7mol/L氢氧化钠水溶液，继续搅拌1h。TLC检测反应完全后，用浓盐酸调pH为5.5，减压除去甲醇，加入甲基叔丁基醚萃取有机层，水层用甲基叔丁基醚提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滴加正庚烷，析出产品，过滤，40℃真空干燥6小时，即得卡培他滨纯品(收率72.6％)。1HNMR(DMSO-d6)：0.88(3H，t)，1.30～1.36(7H，m)，1.57～1.65(2H，m)，3.66(1H，dd)，3.93(1H，dd)，4.08(3H，m)，5.69(1H，s)，7.98(1H，d)；13CNMR(DMSO-d6)：153.8、152.1、150.9、138.0、136.1、129.3、90.7、79.2、74.2、73.3、65.6、27.5、27.5、21.8、18.4、13.6；MS-EPI(m/z)：[M+H]+＝360；IR(KBr)：3521、2957、1716、1650、1250cm-1。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种卡培他滨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以5-氟胞嘧啶为原料，依次经过硅烷化、糖苷化、酰化、酯化和脱保护的步骤，中间体无需分离纯化，一锅法合成卡培他滨；
具体的合成路线如下所示：
所述硅烷化步骤中，以二氯甲烷为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂；所述糖苷化步骤中，以BF3·OEt2为Lewis酸。
2.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述硅烷化步骤中，以三甲基氯硅烷为硅烷化试剂，5-氟胞嘧啶与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:2.5～4.0，以二氯甲烷为溶剂，以碳酸钾为缚酸剂。
3.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述糖苷化步骤中，以BF3·OEt2为Lewis酸，1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-D-核糖与BF3·OEt2的摩尔比为1:0.9～1.5，以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20～30℃。
4.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述酰化步骤中，N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)的摩尔量是硅烷化步骤中5-氟胞嘧啶摩尔量的1.2～3.0倍，以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20～30℃。
5.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述酯化步骤中，正戊醇的摩尔量是硅烷化步骤中5-氟胞嘧啶摩尔量的1.2～3.0倍，以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20～30℃。
6.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，所述脱保护步骤中，以6～7mol/L氢氧化钠水溶液为脱保护试剂。
7.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，还包括：将所述脱保护反应液调pH为5～6的步骤。
8.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于，还包括如下纯化的步骤：将所述脱保护反应液调pH为5～6后，减压除去甲醇，先用甲基叔丁基醚进行萃取，再用正庚烷进行重结晶。
CN201511010118.3A 2015-12-29 2015-12-29 一种卡培他滨的制备方法 Active CN105646625B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511010118.3A CN105646625B (zh) 2015-12-29 2015-12-29 一种卡培他滨的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511010118.3A CN105646625B (zh) 2015-12-29 2015-12-29 一种卡培他滨的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105646625A CN105646625A (zh) 2016-06-08
CN105646625B true CN105646625B (zh) 2019-06-11

Family

ID=56477894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201511010118.3A Active CN105646625B (zh) 2015-12-29 2015-12-29 一种卡培他滨的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105646625B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094056A (zh) * 1992-12-18 1994-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物
US20030013880A1 (en) * 2001-06-18 2003-01-16 Murthy K.S. Keshava Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
CN101525362A (zh) * 2009-01-15 2009-09-09 浙江诚意药业有限公司 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
CN101830953A (zh) * 2010-05-26 2010-09-15 南京亚东启天药业有限公司 一种卡培他滨及其中间体的制备方法
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN102199180A (zh) * 2011-04-12 2011-09-28 连云港杰瑞药业有限公司 一种卡培他滨的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094056A (zh) * 1992-12-18 1994-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物
US20030013880A1 (en) * 2001-06-18 2003-01-16 Murthy K.S. Keshava Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
CN101525362A (zh) * 2009-01-15 2009-09-09 浙江诚意药业有限公司 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN101830953A (zh) * 2010-05-26 2010-09-15 南京亚东启天药业有限公司 一种卡培他滨及其中间体的制备方法
CN102199180A (zh) * 2011-04-12 2011-09-28 连云港杰瑞药业有限公司 一种卡培他滨的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
5-氟胞嘧啶核苷的合成;程先超，等;《中国医药工业杂志》;20051130;第36卷(第11期);第669页
一锅法合成N4-乙酰-5-氟胞苷的新工艺研;王相承，等;《应用化工》;20110331;第40卷(第3期);第486-491页
合成卡培他滨的新方法;朱仁发，等;《合成化学》;20080131;第16卷(第1期);第120-122页

Also Published As

Publication number Publication date
CN105646625A (zh) 2016-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101993463A (zh) 一种卡培他滨及其中间体的制备方法
CN101830952A (zh) 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN106866645B (zh) 一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法
CN101235034A (zh) 恩替卡韦的合成方法
CN106083961A (zh) 一种(2’r)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法
KR20120037932A (ko) 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법
CN105646625B (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN111170893B (zh) Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用
CN103483409A (zh) 一种制备奈拉滨的合成方法
CN103130855B (zh) 一种地西他滨的制备方法
CN105985317B (zh) 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体
CN107778270A (zh) 一种多西他赛的合成方法
CN109836465B (zh) 一种制备盐酸表柔比星的方法
CN109553610A (zh) 一种恩曲他滨异构体的制备方法
CN109369736A (zh) 一种高纯度卡培他滨关键中间体的制备方法
CN101993464B (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN107056730A (zh) 一种盐酸安非他酮缓释片杂质异构体的合成方法及其应用
CN112480197A (zh) 一种合成胞嘧啶核苷的方法
CN106336443B (zh) 一类核苷类化合物的合成方法
CN1982301B (zh) 2',2'-二氟核苷及其中间体的制备方法
CN106478751B (zh) 2′,3′-二-o-乙酰-5′-脱氧-5-氟-n4-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷的制备方法
CN110054654B (zh) 一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法
CN114057767A (zh) 一种坦西莫司的制备方法
CN108276456A (zh) 一种(2s,3r,4s)-2,3,4,5-四羟基-戊醛的制备方法
CN106146585B (zh) 氘修饰的脲苷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant