JPS63215694A - ２’−デオキシ−２’（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規化合物、２′−デオキシ−２′（Ｓ）−
アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体、その製造法お
よびそれを有効成分として含有してなる抗ウィルス剤に
関するものである。

〔従来の技術〕

近年、種々のウィルス感染症の病原ウィルスに関する研
究が進むにつれ、その予防薬や治療剤の開発が注目を集
めている。

従来、化学療法による抗ウィルスの剤としてイドクスウ
リジン、シタラビン、ビダラビン、アシクロビルが臨床
に供されている（たとえば水島裕、宮本昭正共著、１９
８６年版　今日の治療薬　解説と便覧、第４７〜５０頁
、１９８６年３月１０日発行、南江堂参照）のをはじめ
、各種の抗ウイルス活性ヌクレオシドの医薬としての開
発が進められている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、上記薬剤は抗ウイルス活性スペクトル、
低吸収性、難溶解性、易分解性、薬剤耐性ウィルス株の
出現１種々の副作用などにより臨床面での利用が制限さ
れるなどの問題があるものが多い。このため、新規な抗
ウィルス剤の開発が強く要望されている。

本発明はすぐれた抗ウィルス作用を有する新規な化合物
を提供することを主たる目的とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、抗ウィルス剤として有用な新規化合物を
開発すべく研究を重ねた結果、下記一般式〔■〕で表さ
れる２′−デオキシ−２’　　（Ｓ）−アルキルピリミ
ジンヌクレオシド誘導体が優れた抗ウィルス活性を有し
ていることを見い出した。

本発明は、該知見に基づいて完成されたものである。

すなわち、本発明は、一般式ＣＩ） （式中、Ｒ１はアミノ基または水酸基、Ｒ２は水素原子
または低級アルキル基、Ｒ３は低級アルキル基、Ｒ４は
水素原子またはリン酸残基をそれぞれ示す。）で表され
る２′−デオキシ−２’　　（Ｓ）−アルキルピリミジ
ンヌクレオシド誘導体またはその塩に関するものである
。

また、本発明は、下記の第１〜３工程よりなる上記一般
式（Ｉ）で表される２′−デオキシ−２′（Ｓ）−アル
キルピリミジンヌクレオシド誘導体の製造法に関するも
のである。

第１工程； 下記一般式［ｒｌ）で表される化合物の糖部２′位をア
ルキル化剤によりアルキル化し、下記一般式〔１■〕で
表される化合物を得る工程（式中、Ｒ２およびＲ３は前
記と同意義であり、Ｒ５はアルコキシル基、Ｚは保護基
を示す。）第２工程； 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の糖部２′位の
水酸基をアシル化した後、還元剤により還元し、次いで
脱保護して下記一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る
工程 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＺは前記と同意義。）
第３工程； 下記一般式（ＩＶ）で表される化合物の塩基部４位を加
水分解またはアミノ化し、所望によりさらに糖部５′位
をリン酸化することにより下記一般式（１）で表される
化合物を得る工程 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’オＪ１．びＲｓは前記
と同意義。） さらに本発明は前記一般式（Ｉ）で表される２′−デオ
キシ−２’　　（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシ
ド誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる抗
ウィルス剤に関するものである。

以下、本発明について詳述する。

本発明化合物である２′−デオキシ−２’　　（Ｓ）−
アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体は、前記一般式
ＣＩ）で表されるものである。該一般式におけるＲ１．
　Ｒ２、・Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりであるが
、Ｒ２およびＲｊの低級アルキル基の具体例としては、
炭素数１〜３の低級アルキル基、さらに具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる
。

このような本発明化合物の代表例としては、たとえば２
′−デオキシ−２’　　（Ｓ）−メチルシチジン、２′
−デオキシ−２’　　（Ｓ）−エチルシチジン、２′−
デオキシ−２’　　（Ｓ）−プロピルシチジン、２′−
デオキシ−２’　　（Ｓ）−メチルウリジン、２′−デ
オキシ−２’　　（Ｓ）−エチルウリジン、２′−デオ
キシ−２’　　（Ｓ）−イソプロピルウリジン、２’　
（Ｓ）−メチルチミジン、２′（Ｓ）−エチルチミジン
、２’　　（Ｓ）−プロピルチミジンなどのヌクレオシ
ドおよびこれらの５′−りん酸エステルが挙げられる。

これらの本発明ヌクレオシドの中でも、一般式（１）中
のＲ２が水素原子またはメチル基、Ｒ３がメチル基であ
る化合物群、特に２′−デオキシ−２’　　（Ｓ）−メ
チルシチジンおよび２’（Ｓ）−メチルチミジンが単純
ヘルペスウィルス（Ｈ３Ｖ）に対して強力な抗ウィルス
活性を有している。

本発明化合物は塩の形態も包含するものであり、かかる
塩としては、たとえば前記一般式ＣＩ］のＲ４が水素原
子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸付加塩、
Ｒ４がリン酸残基である場合にはナトリウム塩、カリウ
ム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはアンモニウム塩
などの薬学的に許容される任意の塩が例示される。

本発明化合物は、新規化合物であり、上記に述べた３反
応工程により製造することができる。各反応工程につい
て以下詳細に説明する。

第１工程 本発明方法における原料化合物であるピリミジンヌクレ
オシド誘導体は一般式〔■〕で表されるものである。該
式中のＲ２およびＺは前記定義のとおりであり、Ｒ５の
アルコキシル基の具体例としては炭素数１〜３の低級ア
ルコキシル基、さらに具体的にはメトキシ、エトキシ、
プロポキシなどが挙げられる。またＺの保護基としては
、通常のヌクレオシドの保護基として使用されるもので
あればよく、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイルなどのアシル基、ベンジリデンなどのア
ルキリデン基、トリチルなどのアリールアルキル基、テ
トライソプロビルジシロキシル（ＴＩＰＤＳ）、ｔ−ブ
チルジメチルシリルなどのシリル保護基が例示できる。

本原料化合物は公知の方法を応用して合成することがで
きる。たとえば次のような反応経路により調製すること
が可能である。

（式中、Ｒ２，Ｒ５および２は前記と同意義。）すなわ
ち、一般式（Ａ）で表されるウリジン類の糖部水酸基を
保護した後、塩基部４位をハロゲン化剤によりハロゲン
化し、次いでこれにアルコキシドを反応させてアルコキ
シル基を導入し、一般式（Ｂ）化合物を得る。一般式（
Ｂ）で表される４−アルコキシ体の糖部３′および５′
位を保護した後、糖部２′位水酸基を酸化することによ
り原料化合物を得ることができる。

ハロゲン化反応における水酸基の保護基としては、ハロ
ゲン化反応の障害にならないものであれば特に限定され
ず、アシル基、アルキリデン基。

アリールアルキル基など通常の水酸基の保護基が適用さ
れるが、特に酸の存在により脱離しない保護基、たとえ
ばアシル基が好ましい。

たとえばアシル保護反応は常法によって行えばよく、一
般式（Ａ）化合物に反応溶媒（たとえばピリジン、ピコ
リン、ジエチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、トリエチルアミ
ンなどの単独または混合溶媒）中でアシル化剤（たとえ
ば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、置換安息香
酸などの酸無水物もしくはそれらの酸塩化物など）を３
〜１０倍モル、反応温度Ｏ〜５０℃で反応させることに
より実施することができる。

ハロゲン化反応は、不活性溶媒（たとえば、クロロホル
ム、塩化チメレンなど）中、ハロゲン化剤を作用させる
方法により行うことができる。ハロゲン化剤としては塩
化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リンなどを適用
することができ、必要に応じてジメチルスルホキシドな
どの有機溶媒溶液として使用してもよい。使用量は一般
式（Ａ）化合物１モルに対して１〜５モル程度である。

反応は、加熱還流下で行えばよい。

アルコキシル基の導入反応は、保護基を有する一般式（
Ａ）の４−ハロゲノ体に反応溶媒（たとえば、メタノー
ル、エタノール、プロパツール）中でアルコキシド（た
とえば、ナトリウムメトキシ１く、カリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、ナトリ
ウムプロポキシドなど）を１〜５倍モル程度加熱反応さ
せることにより実施することができる。

３′位および５′位の保護基としては、前記のハロゲン
化反応で使用されるものと同一のものでよく、好ましく
はシリル保護基であり、特にＴＩＰＤＳ基が好適である
。

シリル化保護を例にして説明すれば、シリル化剤の使用
量は一般式（Ｂ）化合物１モルに対して１〜３モルの範
囲から適宜選定でき１反応条件は前述のアシル化反応と
同様の条件を採用できる。

２′位水酸基の酸化方法としては、クロム酸−ピリミジ
ン−無水酢酸の複合体などを用いるクロムＭ酸化（Ａ法
）もしくは、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシドな
どにより生じる活性化ジメチルスルホキシドを用いる活
性化ジメチルスルホキシド酸化（Ｂ法）などを採用する
ことができる。

反応はＡ法の場合−１０℃〜室温、Ｂ法の場合−１０〜
−７０℃で１〜１０当量の酸化剤の存在下に実施するこ
とができる。

前述のようにして製造される原料化合物は、通常の分離
精製手段を用いればよく、たとえば溶媒を留去後、カラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン等の適当な
有機溶媒にて結晶化する。

本発明方法の第１工程は原料化合物の２′位をアルキル
化剤によりアルキル化する反応工程である。

本工程におけるアルキル化剤としては一般式Ｒ’ＭｇＸ
　（式中、Ｒ３は前記と同意義、Ｘはハロゲンを示す。

）で表されるグリニヤール試薬が使用できる。前記式中
、ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素、臭素が挙げられ、
ヨウ素、臭素が好ましい。

グリニヤール試薬の具体例としては、目的とする一般式
〔■〕化合物のＲ３によって異なるが、臭化メチルマグ
ネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、臭化エチルマグ
ネシウム、ヨウ化プロビルマグネシウ１１などが用いら
れる。グリニヤール試薬の使用量は一般式〔■〕化合物
１モルに対して１〜１０モル、好ましくは、２〜４モル
である。

反応は、エーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ルまたはジオキサンなど単独もしくは二種類以上を混合
した不活性溶媒中窒素あるいはアルゴンなどの不活性ガ
ス雰囲気下で実施し、反応温度は冷却下、好ましくはＯ
〜−８０℃である。

前述のようにして製造した一般式（ｍ）化合物の単離は
１通常の分離精製手段を用いればよく、たとえばエーテ
ルと水で分配後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルなどの有機溶媒で溶
出し結晶化する。なお、本工程のアルキル化反応におい
ては、目的とするりボフラノシル誘導体のほかにアラビ
ノフラノシル誘導体も副生成するが、これらはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーなどで容易に分離すること
ができる。

第２工程 本発明方法の第２工程は、一般式（Ｉｌｌ　）化合物の
２′位水酸基をアシル化した後、還元剤を用いて還元し
１次いで脱保護することにより実施される。

２′位のアシル化反応は第１工程の原料化合物の調製に
おいて説明したアシル化反応と同様に行えばよい。

還元反応における還元剤としは、有機スズ水素化物が好
ましく、たとえば、水素化トリーローブチルスズ、水素
化トリフェニルスズなどが用いられる。還元剤の使用量
は一般式（ｌ［Ｉ］化合物１モルに対して１〜３モルが
用いられる。

還元反応は、トルエンなどの有機溶媒中、アゾジイソブ
チロニトリルまたはジ−ｎ−ブチルペルオキシドなどの
触媒の存在下で還元剤を反応させて行い、反応温度は５
０〜１５０℃が好ましい。

還元反応後の脱保護は、使用した保護基に応じた酸性加
水分解、アルカリ性加水分解、フッ化アンモニウム処理
、接触還元などの通常の処理を適宜選択して行えばよい
。

このようにして合成される一般式（ｒＶ）化合物は、通
常のシリカゲルカラムクロマトグラフィー等にて単離す
ることができる。

第３工程 目的物として本発明化合物のＲ１がアミノ基のものを得
る場合には、一般式（ＩＶ）化合物をアミノ化反応に付
し、Ｒ１が水酸基であるものを得る場合には加水分解反
応に付す。

アミノ化反応は常法に従って行えばよく、たとえば封管
中でメタノール性アンモニアを一般式［ＩＶ　］化合物
に反応させることにより行うことができる。反応温度は
５０〜１５０℃である。

加水分解反応も、常法に従って行えばよく、特に酸性加
水分解が好ましい。

また、一般式（Ｉ）中Ｒ４がリン酸残基である化合物の
製造を目的とする場合には、上述のアミノ化反応もしく
は、加水分解反応終了後、オキシ塩化リン、テトラクロ
ロピロリン酸などの通常のヌクレオシドの５′−位の選
択的リン酸化に使用するリン酸化剤と反応させて常法に
よりＪ離酸型または塩型の目的化合物を得ることができ
る。

このようにして合成される本発明化合物は、一般のヌク
レオシド、ヌクレオチドの単離精製に使用されている方
法を適宜組み合わせて分離精製することができる。たと
えば、ヌクレオシド体（一般式（１）のＲ４が水素原子
）の場合には溶媒留去後、エタノール等の適当な溶媒か
ら結晶化すればよく、必要に応じ塩型として得ることも
できる。

ヌクレオチド体（一般式〔■〕のＲ４がリン酸残基）の
場合にはイオン交換樹脂などのイオン交換カラムクロマ
トグラフィー、活性炭などの吸着カラムクロマトグラフ
ィーなどにより精製し、凍結乾燥または結晶化により遊
離酸型を得ることができ、必要に応じて塩型として得る
こともできる。

本発明化合物またはその塩は、単純ヘルペスウィルス（
ＨＳ　Ｖ）に対して抗Ｈ８Ｖ作用を示し、これらを有効
成分とする本発明薬剤は単純ヘルペスウィルス感染症の
治療の場で用いられる。

本発明薬剤の有効成分である本発明化合物の投与量は、
患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なり、
最終的には医師の判断により決定されるべきものである
が、通常成人１日当り０．１〜Ｌｏｇ、好ましくは０．
２〜５ｇであり、これを１回または分割して投与する。

投与方法は投与ルートに適した任意の形態をとることが
できる。

本発明薬剤は任意慣用の製剤方法により投与用に調製す
ることができる。したがって、本発明薬剤は人体医薬と
して好適な一般式（１）で表される２′−デオキシ−２
’　　（Ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
を含有する製剤組成物を包含するものである。

このような組成物は任意所要の製薬用担体または補助剤
により慣用の方法で投与に供される。

たとえば経口投与用の組成物製剤である場合には、消化
管からの吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル
剤、散剤、糖衣錠、顆粒剤など固型剤、シロップ剤、懸
濁剤、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい。

固型剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウ
ム。

ソルビット、グリシンなとの賦形剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカな
どの潤滑剤、馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤、湿潤剤、安
定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的配慮により選択
使用して製剤化することができる。液剤の場合は、補助
剤として、必要に応じてソルビットシロップ、メチルセ
ルロース。

グルコース／Ｎシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲル、水素化食用脂などの懸濁化剤、乳
化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸プロピル、ソルビン酸などの防腐剤を用いるこ
とができる。

また、注射投与用の組成物製剤を調製する場合は１本発
明の有効成分である本発明化合物に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化剤などを添加
し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

〔発明の効果〕

以下に、本発明薬剤の有効成分である一般式〔■〕化合
物の抗Ｈ３Ｖ作用についての試験方法および結果を以下
に述べる。

試験方法 Ａ、ヒト胎児肺由来細胞をイーグルＭＥＭ培地（１０％
準胎児血清添加）で継代培養する。

Ｂ、上記継代培養したものを親培養とし、これを２倍に
希釈した細胞懸濁液を１５Ｃ１ｌ／ウエルの割合で９６
穴ミクロウエルに播き、炭酸ガスインキュベーター内で
３７℃、４〜５日間培養する。

Ｃ９培養液を捨て、５０％組織培養感染量の１００〜３
２０倍（１００〜３２０　Ｔ　ＣＩ　Ｄｓｏ）のＨ８ｖ
タイプ１　（Ｈ３Ｖ−１）ＶＨ２株またはＨ８Ｖタイプ
２　（Ｈ３Ｖ−２）ＭＳ株を接種すル、３７°Ｃ１１時
間インキュベートした後、ウィルス液は捨て、適当濃度
の被験化合物を含むイーグルＭＥＭ培地（２，５％血清
添加）を加えて３７℃で培養する。被験化合物は通常１
００〜１μｇ　／　ｍＱの範囲で０．５１ｏｇｌＯ倍段
階希釈して試験に供す。

Ｄ、２〜３日間培養後、被験化合物を含まない対照がウ
ィルス感染により完全に細胞が変性した時点で顕微鏡下
釜ウェルの細胞変性効果（ＣＰＥ）の程度を観察し、ス
コアー〇〜４をつける。

Ｅ、ＣＰＥを５０％以上阻止（ＣＰ　Ｅスコア２以下）
する最少濃度を被験化合物の最少有効濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ
）　とする。

試験結果 以下に本発明の実施例をあげて本発明について具体的に
述べるが、本発明は何らこれらによって限定されるもの
ではない。

１）４−〇−エチルウリジン〔一般式（Ｂ）、Ｒ”＝Ｈ
，Ｒ″＝ＯＣ２Ｈ，）の合成 ２’　、３’　、５’　−トリー〇−アセチリウリジン
３．３５ｇをクロロホルム５０ｍＱに溶解させ、塩化チ
オニル８．１ｍＱおよびジメチルホルムアミド０．５ｍ
１２を加え、６時間３０分還流した後、減圧乾固させた
。残渣をエタノール２０−に溶解させ、１規定のナトリ
ウムエトキシド３０ｎＱ加え、２時間還流した後、１規
定の塩酸で中和し、析出した塩を濾別して溶液を濃縮乾
固した。これをシリカゲルカラム（４Ｘ３１ｃｍ）に吸
着させ、目的化合物含有画分を１６％エタノール−クロ
ロホルムで溶出し、溶媒を留去して目的物の粗結晶を得
た。これをエタノールより再結晶して目的物２．０８ｇ
（収率８４．２％）を得た。

融点＝１３６〜１３７．５℃ 元素分析値：Ｃ工ｌ　ＨｌＭ　Ｎ、　ｏＧ・１／３　Ｈ
，Ｏとして計算値　Ｃ：４６．９７．Ｈ：６．０９．Ｎ
：９．９６．　　○：３６．９８ 実開値　Ｃ：４６．９１．Ｈ：６．０２．Ｎ：９、　９
８．Ｏ：　　３７．　０９ ２）１−　（３，５−ＴＩＰＤＳ−β−り一エリスロベ
ントフランー２−ウロシル）−４−エトキシ−２−ピリ
ミジノン〔一般式（ＴＩ）　、Ｒ”＝Ｈ，Ｒｓ＝ＯＣ２
Ｈ，、Ｚ　（３’）　−Ｚ　（５’）＝ＴＩＰＤＳ）の
合成 ４−０−エチルウリジン７．０４ｇをピリジン８ｏＩＩ
ＩＱニ溶解させ、水冷しテカら１，１，３．３−ジクロ
ロテトライソプロピルジシロキサン９．５７ｇを加え、
室温で４時間３０分撹拌反応させた。

氷水を加え、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−水で
分配し、クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラム（１０Ｘ１３０■）に吸着させ、４
０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出された部分を集めて濃
縮し、　３’、　５’−ＴＩＰＤＳ体１２．３ｇを得た
。

次に塩化オキサリル２．７ｍΩを塩化メチレン４０ｍＱ
に溶解させ、−７０℃に冷却した。これにアルゴン気流
下、塩化メチレン２０ｍ１２に溶解させたジメチルスル
ホキシド４，８ｍＱを２０分間かけて滴下し、その後３
０分間撹拌した。これに塩化メチレン５０＋ｎＱに溶解
させた上記３’　、５’　−ＴＩ　ＰＤＳ体（１２，３
ｇ）を滴下し、−７０℃で２時間撹拌した後、トリエチ
ルアミン２０−を加えてさらに１時間撹拌した。この反
応液を室温に戻し、水を加えて分配し、塩化メチレン層
を分取して溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ
。

水と分配した。酢酸エチル層を濃縮乾固し、シリカゲル
カラム（５Ｘ２８（！！１）に吸着させ、２０％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで溶出される目的物質を含む両分を
集め、溶媒留去後ｎ−ヘキサンから結晶化して目的物質
１０．２ｇ（収率７２．１％）を得た。

融点：１５７．５〜１５９℃ 元素分析：　（Ｈ２４Ｈ３，Ｎ２０．Ｓｉｚとして計算
値　Ｃ：　５３．８７．Ｈ：　７．８６．Ｎ：　５．４
６実測値　Ｃ：　５３．７３．Ｈ：　７．８７．Ｎ：　
５．５７３）１−　＜２−メチ）Ｌｔ−３，５−Ｏ−Ｔ
ＩＰＤＳ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−エトキシ−
２−ピリミジノン〔一般式（ＩＩＩ）　、　Ｒ２＝Ｈ，
Ｒ’＝ＣＨ３，Ｒ’＝○Ｃ２Ｈ，、Ｚ　（３’）−Ｚ　
（５’）＝ＴＩＰＤＳ）（７）合成上記の３’　、５’
　−ＴＩＰＤＳ体２ｇをアルゴン気流下エーテル５０ｍ
Ｑに溶解し、−７５℃に冷却し、これに３Ｍ−臭化メチ
ルマグネシウム５ｍＱを滴下し、５０分間撹拌した。こ
の反応液に１規定の塩化アンモニウム溶液２０ｍＥ（を
加え、室温に戻し、エーテルと水を加え分配し、有機層
を乾燥後濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解させ。

シリカゲル粉末に吸着させ、減圧濃縮乾固した。

これをシリカゲルカラム（２，４Ｘ２５ｃｍ）の上に載
せて、４０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される目
的物質を含む両分を集めて濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチルより再結晶して目的物質０．８２５ｇ　（収率４
０％）を得た。

融点：１７９〜１８０．５℃ 元素分析”　Ｃｚ４Ｈ４４Ｎｚ０７Ｓｉ２として計算値
　Ｃ：　５４，５１．Ｈ：　８．３９．Ｎ：　５．３０
実測値　Ｃ：　５４．３９．Ｈ：　８．３２．Ｎ：　５
．１７なお上記シリカゲルカラムにおいて２０％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン溶出画分からは目的物の異性体（ア
ラビノフラノシル誘導体）が得られた。

４）４−〇−エチルー２’　　（Ｓ）−メチル−２′−
デオキシウリジン〔一般式（ＩＶ）　、　Ｒ”＝Ｈ，Ｒ
３＝ＣＨ，，Ｒ’＝ＯＣ，Ｈ，）　の合成上記で得られ
た３’　、５’　−ＴＩＰＤＳ−２’−メチルリボフラ
ノシル体５５０■をアセトニトリル１０−に溶解させ、
ジメチルアミノピリジン２４４■を加え、さらにクロロ
メチルオキサリル１３８虜を加えて室温で５分間撹拌し
た。少量のメタノールを加え、酢酸エチルと炭酸ソーダ
水溶液で分取し、有機層を減圧濃縮乾固した。残渣をト
ルエン１０ｍ１２に溶解させ、１００℃に加熱し、これ
にトルエン５−に溶解した水素化トリーｎ　−ブチルス
ズ１．５当量および２，２′−アゾビスイソブチロニト
リル触媒量をアルゴン気流下で滴下した。そのまま１時
間反応させた後、減圧濃縮乾固し、シリカゲルカラム（
２，４Ｘ２８ａ＋＋）に吸着させた。１０％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで溶出される両分を集めて濃縮乾固した
。残渣をテトラヒドロフラン１０＋＋Ｑに溶解させ、フ
ッ化トリーｎ−ブチルアンモニウム２．２当量加え、室
温で１０分間撹拌した。これを酢酸で中和し、少量のシ
リカゲル粉末を加えて濃縮乾固し、シリカゲルカラム（
２，４Ｘ１３（１Ｂ）の上に載せ、５％エタノール−ク
ロロホルム溶出画分を集めて濃縮し、目的物の結晶１３
０■（収率４９．２％）を得た。

融点：１４８〜１４９℃ 元素分析：Ｃ１□Ｈ１，Ｎ、　０５として計算値　Ｃ：
５３．３３．Ｈ：６．７１．Ｎ：１０．３６実測値　Ｃ
：５３．２１．Ｈ：６．７１．Ｎ：１０．２８５）２′
−デオキシ−２’　　（Ｓ）−メチルシチジン〔一般式
（１）、Ｒ１＝ＮＨ，、Ｒ２＝Ｈ。

Ｒ３＝ＣＨ，、Ｒ’＝Ｈ）の塩酸塩の合成水冷下メタノ
ールにアンモニアガスを飽和させ、これを２０ｍαとり
、上記の４−０−エチル−２′−（Ｓ）メチル体１００
ｍｇを加えて溶解させ、封管中１００℃で２日間反応さ
せた。徐冷後減圧濃縮し、２規定の塩酸０．２５ｍＱを
加え、さらにエタノールを加えて減圧濃縮乾固し、エタ
ノールより結晶化して目的物７８■（収率７５．９％）
を得た。

融点：１６７〜１６９℃ 元素分析：Ｃ□。１１□Ｓ　Ｎ、　Ｏ，・ＨＣＩ・１／
４　Ｈ，Ｏとして計算値　Ｃ：４２．５６．Ｈ：５．７
１．Ｎ：１４．ｓｓ実４１１ｊ値　Ｃ：４．２．８６．
Ｈ：５．７９．Ｎ：１４．５２上記実施例１のアルキル
化の工程において臭化メチルマグネシウムの代おりに臭
化エチルマグネシウムを使用し、次いで順次同じ試薬で
反応を行わせ同様に処理することにより２′−デオキシ
−２’　−（Ｓ）−エチルシチジンの塩酸塩を得ること
ができた。

融点＝１６７〜１６８℃ 元素分析：Ｃ□、Ｈエフ　Ｎ３　ｏ４・ＩＩｃＩ・１／
２　Ｎ２０として計算値　Ｃ：４３．８９．Ｈ：６．３
６．Ｎ：１３．９６実測値　Ｃ：４３．９２．Ｈ：６，
３９．Ｎ：１４．ｏ。

１）４−〇−エチルー５−メチルウリジン〔一般式（Ｂ
）　、　Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ’＝ＯＣ，Ｈ，）の合成 ５−メチルウリジン２．５８ｇをアセトニトリル４０ｍ
１２に溶解させ、ヅメルアミノピリジン１２．５■、無
水酢酸３．８ｍΩを加えて室温で１時間反応させ、減圧
濃縮乾固した。残渣をクロロホルム５０−に溶解させ、
ジメチルホルムアミド０．５ｍｆｌおよび塩化チオニル
８．０−を加え、８時間還流した。溶媒を留去し、残渣
をエタノール２０ｍＱに溶解させ、水冷後１規定のナト
リウムエトキシド５０ｍを加え、室温で１７時間撹拌し
た。これを１規定の塩酸で中和し、析出する塩を濾別後
渡液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（３Ｘ２
５■）で精製し、エタノールから結晶化して目的物１．
８６ｇ　（収率６５．１％）を得た。

融点＝１４３〜１４４℃ 元素分析値：Ｃｌ２Ｈ工ＩＩ　Ｎ２０Ｇとして計算値　
Ｃ：５０．３４．Ｈ：６．３４．Ｎ：９．７８．Ｏ：　
３３．５４ 実測値　ｃ：ｓｏ、２２．Ｈ：６．３３．Ｎ：９゜７６
、Ｏ：　３３．６９ ２）ｌ−（３，５−〇−ＴＩＰＤＳ−β−り一エリスロ
ベントフランー２−ウロシル）−４−エトキシ−５−メ
チル−２−ピリミジノン〔一般式（Ｉｌ）　、　Ｒ”＝
ＣＨ：１．　Ｒ’＝ＯＣ，Ｈ，。

Ｚ　（３’　）　−Ｚ　（５’　）＝ＴＩＰＤＳ］　（
７）合成 上記４−〇−エチル体６．０ｇを実施例１と同様に１．
１，３．３−ジクロロテトライソプロピルソロキサン１
次いで塩化オキサリル−ジメチルスルホキシドを反応さ
せ、同様に処理して標記の化合物８．５１　（８４，６
％）を得た。

融点＝１０９〜１１１℃ 元素分析：Ｃ２４Ｈ４□Ｎ２０□Ｓｉ２として計算値　
Ｃ：　５４．７４．Ｈ：　８．０４．Ｎ：　５．３４実
測値　Ｃ：５４．５４．Ｈ：　８．０３．Ｎ：　５．２
９３）１−　（２−メチル−３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−４−エトキシ−５−メチル
−２−ピリミジノン〔一般式％式％ 上記で得られた化合物３．７ｇを実施例１と同様に臭化
メチルマグネシウムと反応させ、同様に処理して標記化
合物１．３８ｇ　（収率３６．１％）を得た。

融点：１８２〜１８３℃ 元素分析：　Ｃ，、ＩＩ４＠Ｎ、Ｏ，ＳＬ、として計算
値　Ｃ：　５５．３２．Ｈ：　８．５４．Ｎ：　５．１
６実測値　Ｃ：　５５．１９．Ｈ：　８．５４．Ｎ：　
５．４０４）４−〇−エチルー２’　　（Ｓ）−メチル
チミジン〔一般式（ｒＶ）、　Ｒ”＝ＣＨ３，Ｒ３＝Ｃ
Ｈ，。

Ｒｓ＝　ＯＣｍ　ＨＥ　）　（７）　合成上記で得られ
た化合物３４０■を実施例１と同様に順次クロロメチル
オキサリル、水素化トリーｎ−ブチルスズ、２，２′−
アゾビスイソブチロニトリル、次いでフッ化トリーｎ−
ブチルアンモニウムと反応させ、同様に処理して目的化
合物１０．５ｍｇ（収率６４．６％）を得た。

融点＝１８３〜１８５℃ 元素分析：Ｃ，、ＩＩ□。Ｎ２０．として計算値　Ｃ：
　５４．９２．Ｈ：　７．０９．Ｎ：　９．８５実測値
　Ｃ：　５４．８９．Ｈ：　７．０８．Ｎ：　９．７４
５）２’　（Ｓ）−メチルチミジン〔一般式〔■〕。

Ｒ１＝○Ｈ，Ｒ”＝ＣＨ３，Ｒ３＝ＣＨ，、Ｒ’＝Ｈ〕
の合成 上記で得られた化合物９５■を水５ｍΩエタノール１−
の混合溶媒に溶解させ、カチオン交換樹脂ダウエックス
５０（Ｈ＋型）Ｉｇを加え、室温で４時間撹拌した。樹
脂を濾別後、濾液を濃縮乾固し、エタノール−ｎ−ヘキ
サンより結晶化し目的物６３■（収率７３．６％）を得
た。

融点：１７９〜１８０’Ｃ 元素分析：Ｃ工、Ｈ工、　Ｎ、　０５として計算値　Ｃ
：５１．５６．Ｈ：６．２９．Ｎ：１０．９３実測値　
Ｃ：５１．４９．Ｈ：６．２６．Ｎｕｌｌ、０４２’　
　（Ｓ）−メチルチミジン２．５６ｇをトリメチルリン
酸６０ｍＱへ加えて水冷し、これに１．８３ｇのオキシ
塩化リンを滴下し、さらに１時間撹拌する。この反応液
を８ｇの炭酸水素ナトリウムを含む１００ｇの水冷中へ
注加し、そのまま１時間撹拌し、これにエーテル１００
ｄ加えて分配する。

水層を濃縮し、アニオン交換樹脂ダウエックス１（ギ酸
型）へ吸着させ、１モルのギ酸溶液で溶出し、目的物質
を含む両分を集め濃縮し、凍結乾燥して、２’（Ｓ）−
メチルチミジン−５′−リン酸を得る。

実施例　５　錠剤 ２’　　（Ｓ）−メチルチミジン　　　　　１０ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　６５ｇカルボキシセ
ルロース　　　　　　　　２０ｇポリビニルピロリドン
　　　　　　　　　３ｇステアリン酸カルシウム　　　
　　　　　２ｇ全　　　　量　　　　　　　　　　　　
　　１００ｇ常法により１錠１００■の錠剤を調製する
。錠剤１錠中、２’　　（Ｓ）−メチルチミジンを１０
■を含有する。

実施例　６　散剤、カプセル剤 ２′デオキシ−２’（Ｓ）メチルシチジン塩酸塩　　　
２０ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　
　　８０ｇ全　　　　量　　　　　　　　　　　　　　
　１００ｇ両粉末を混合して散剤とする。また散剤１０
０■を５号のハードカプセルに充填してカプセル剤とす
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１はアミノ基または水酸基、Ｒ＾２は水素
   原子または低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキル基、
   Ｒ＾４は水素原子またはリン酸残基をそれぞれ示す。）
   で表される２′−デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリ
   ミジンヌクレオシド誘導体またはその塩。 ２）下記の第１〜３工程よりなる一般式〔 I 〕▲数式
   、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１はアミノ基または水酸基、Ｒ＾２は水素
   原子または低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキル基、
   Ｒ＾４は水素原子またはリン酸残基をそれぞれ示す。）
   で表される２′−デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリ
   ミジンヌクレオシド誘導体の製造法。 第１工程； 下記一般式〔II〕で表される化合物の糖部２′位をアル
   キル化剤によりアルキル化し、下記一般式〔III〕で表
   される化合物を得る工程 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕→▲数式、化
   学式、表等があります▼〔III〕 （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義であり、Ｒ
   ＾５はアルコキシル基、Ｚは保護基を示す。） 第２工程； 下記一般式〔III〕で表される化合物の糖部２′位の水
   酸基をアシル化した後、還元剤により還元し、次いで脱
   保護して下記一般式〔IV〕で表される化合物を得る工程 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕→▲数式、
   化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびＺは前記と同意
   義。）第３工程； 下記一般式〔IV〕で表される化合物の塩基部４位を加水
   分解またはアミノ化し、所望によりさらに糖部５′位を
   リン酸化することにより下記一般式〔 I 〕で表される
   化合物を得る工程 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕→▲数式、化
   学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記と同意義。） ３）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒ＾１はアミノ基または水酸基、Ｒ＾２は水素
   原子または低級アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキル基、
   Ｒ＾４は水素原子またはリン酸残基をそれぞれ示す。）
   で表される２′−デオキシ−２′（Ｓ）−アルキルピリ
   ミジンヌクレオシド誘導体またはその塩を有効成分とし
   て含有してなる抗ウィルス剤。