JPH0625278A - １−（β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、２’−アルキリデンピリミジンヌ
クレオシド誘導体の製造上重要な合成中間体である１−
（β−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）ピ
リミジン誘導体を提供することを目的とする。 【構成】 式［ＩＩ］で表される１−（β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラン−２−ウロシル）ピリミジン誘導体に
関する。 【化１】 （式中、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基、Ｒ⁵はアルコキシル基、アミノ基または水酸
基、Ｚは保護基を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２’−アルキリデンピ
リミジンヌクレオシド誘導体の製造に合成中間体として
有用な新規化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、種々のウイルス感染症の病原ウイ
ルスに関する研究が進むにつれ、その予防薬や治療薬の
開発が注目を集めている。従来、化学療法における抗ウ
イルス剤としてはイドクスウリジン、シタラビン、ビダ
ラビン、アシクロビルが臨床の場に供されており（たと
えば水島 裕、宮本昭正共著、１９８６年版・今日の治
療薬・解説と便覧、第４７〜５０頁、１９８６年３月１
０日発行、南江堂参照）、これ以外にも各種の抗ウイル
ス活性ヌクレオシドの医薬としての開発が進められてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記薬
剤は、抗ウイルス活性スペクトル、低吸収性、難溶解
性、易分解性、薬剤耐性ウイルス株の出現、種々の副作
用などにより臨床面での利用が制限されるなどの問題が
あるものが多い。このため、新規な抗ウイルス剤の開発
が強く要望されていた。このような状況下、本発明者ら
は２’−アルキリデンピリミジンヌクレオシド誘導体が
優れた抗ウイルス活性を有することを見いだした。した
がって、本発明は、優れた抗ウイルス活性を有する２’
−アルキリデンピリミジンヌクレオシド誘導体の製造に
合成中間体として有用な新規化合物を提供することを目
的とする。

【０００４】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、２’−ア
ルキリデンピリミジンヌクレオシド誘導体の合成ルート
に関して種々検討した結果、１−（β−Ｄ−エリスロ−
ペントフラン−２−ウロシル）ピリミジン誘導体が２’
−アルキリデンピリミジンヌクレオシド誘導体の製造に
有用であることを見いだし、本発明を完成させた。した
がって、本発明は、下記式［ＩＩ］で表される１−（β
−Ｄ−エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）ピリミ
ジン誘導体（以下、本発明の合成中間体と称することも
ある）に関するものである。

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子ま
たは低級アルキル基、Ｒ⁵はアルコキシル基、アミノ基
または水酸基、Ｚは保護基を示す）以下、本発明につい
て詳述する。

【０００７】本発明の合成中間体である１−（β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）ピリミジン誘
導体は前記式［ＩＩ］で表わされ、該式中のＲ²および
Ｒ⁵は前記定義のとおりである。Ｒ² で表わされる低級
アルキル基とは炭素数１〜３のアルキルであり、具体的
にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙
げられる。Ｒ² のハロゲン原子としては塩素、フッ素、
臭素およびヨウ素が挙げられる。Ｒ⁵ で表わされるアル
コキシル基とは炭素数１〜３の低級アルコキシルであ
り、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシなどが
挙げられる。Ｚの保護基としては、通常のヌクレオシド
の水酸基の保護基として使用されるものであればよく、
たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイ
ルなどのアシル基、ベンジリデンなどのアルキリデン
基、トリチルなどのアリールアルキル基、テトライソプ
ロピルジシロキシル（ＴＩＰＤＳ）、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルなどのシリル基が例示できる。

【０００８】本発明の合成中間体は公知の方法を応用し
て合成することができ、たとえば、Ｒ⁵ がアルコキシル
基である化合物は次のような反応経路により調製するこ
とが可能である。

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ⁵’はアルコキシル基、Ｒ²およ
びＺは前記と同意義。）すなわち、式（Ａ）で表わされ
るウリジン類の糖部水酸基を保護した後、塩基部４位を
ハロゲン化剤によりハロゲン化し、次いでこれにアルコ
キシドを反応させてアルコキシル基を導入し、一般式
（Ｂ）化合物を得る。一般式（Ｂ）で表わされるＮ⁴ −
アルコキシ体の糖部３’および５’位を保護した後、糖
部２’位水酸基を酸化することにより目的とする化合物
を得ることができる。

【００１１】ハロゲン化反応における水酸基の保護基と
しては、ハロゲン化反応の障害にならないものであれば
特に限定されず、アシル基、アルキリデン基、アリール
アルキル基など通常の水酸基の保護基が適用されるの
が、特に酸の存在により脱離しない保護基、たとえばア
シル基が好ましい。たとえばアシル保護反応は常法によ
って行なえばよく、一般式（Ａ）化合物に反応溶媒（た
とえばピリジン、ピコリン、ジエチルアニリン、ジメチ
ルアミノピリジン、ジメチルホルムアミド、アセニトリ
ル、テトラブチルアミン、トリエチルアミンなどの単独
または混合溶媒）中でアシル化剤（たとえば、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、安息香酸、置換安息香酸などの酸無
水物もしくはそれらの酸塩化物など）を３〜１０倍モ
ル、反応温度０〜５０℃で反応させることにより実施す
ることができる。

【００１２】ハロゲン化反応は、不活性溶媒（たとえ
ば、クロロホルム、塩化メチレンなど）中、ハロゲン化
剤を作用させる方法により行うことができる。ハロゲン
化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化
リンなどを適用することができ、必要に応じてジメチル
スルホキシドなどの有機溶媒溶液として使用してもよ
い。使用量は一般式（Ａ）化合物１モルに対して１〜５
モル程度である。反応は、加熱還流下で行えばよい。

【００１３】アルコキシル基の導入反応は、保護基を有
する一般式（Ａ）のＮ⁴ −ハロゲノ体に反応溶媒（たと
えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのア
ルコール類）中でアルコキシド（たとえば、ナトリウム
メトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシドな
ど）を１〜５倍モル程度加熱反応させることにより実施
することができる。３’位および５’位の保護基として
は、前記のハロゲン化反応で使用されるものと同一のも
のでよく、好ましくはシリル保護基であり、特にＴＩＰ
ＤＳ基が好適である。シリル化保護を例にして説明すれ
ば、シリル化剤の使用量は一般式（Ｂ）化合物１モルに
対して１〜３モルの範囲から適宜選定でき、反応条件は
前述のアシル化反応と同様の条件を採用できる。

【００１４】２’位水酸基の酸化方法としては、クロム
酸−ピリジン−無水酢酸の複合体などを用いるクロム酸
酸化（Ａ法）もしくは、塩化オキサリル−ジメチルスル
ホキシドなどにより生じる活性化ジメチルスルホキシド
を用いる活性化ジメチルスホキシド酸化（Ｂ法）などを
採用することができる。反応は、Ａ法の場合−１０℃〜
室温、Ｂ法の場合−７０〜−１０℃で１〜１０当量の酸
化剤の存在下に実施することができる。

【００１５】また、Ｒ⁵ が水酸基またはアミノ基である
化合物も、たとえば次のような反応経路により調製する
ことが可能である。

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｒ⁵”は水酸基またはアミノ基、
Ｒ²およびＺは前記と同意義。）すなわち、一般式
（Ａ）で表わされるウリジン類の糖部３’および５’位
水酸基を保護した後、糖部２’位水酸基を酸化すること
により目的とする化合物を得ることができる。３’およ
び５’位水酸基の保護化反応および２’位水酸基の酸化
反応は、上述の反応と同様な方法にて実施することがで
きる。

【００１８】このようにして得られる本発明の合成中間
体は、通常のヌクレオシドの分離精製手段を用いて単離
精製することができ、たとえば溶媒を留去後、カラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン等の適当な有機
溶媒にて結晶化することができる。

【００１９】本発明の合成中間体から抗ウイルス剤とし
て有用な２’−アルキリデンピリミジンヌクレオシド誘
導体は、下記の第１〜３工程よりなる方法により調製す
ることができる。 第１工程；下記一般式〔ＩＩ〕で表わされる化合物の糖
部２’位をウィッティヒ試薬によりアルキリデン化し、
下記一般式〔ＩＩＩ〕で表わされる化合物を得る工程
（式中、 Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
キル基、Ｒ³は水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁵ は
アルコキシル基、水酸基またはアミノ基、Ｚは保護基を
示す）

【００２０】

【化５】

【００２１】第２工程；下記一般式〔ＩＩＩ〕で表わさ
れる化合物の糖部保護基を脱離させ、下記一般式〔Ｉ
Ｖ〕で表わされる化合物を得る工程（式中、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁵ およびＺは前記と同意義）

【００２２】

【化６】

【００２３】第３工程；下記一般式〔ＩＶ〕で表わされ
る化合物を、Ｒ⁵ がアルコキシル基の場合は塩基部４位
を加水分解またはアミノ化した後、所望によりさらに糖
部５’位をリン酸化することにより下記一般式〔Ｉ〕で
表わされる化合物を得る工程（式中、Ｒ¹ はアミノ基ま
たは水酸基、Ｒ⁴は水素原子またはリン酸残基、Ｒ²、Ｒ
³およびＲ⁵は前記と同意義）

【００２４】

【化７】

【００２５】アルキリデン化反応に使用するウィッティ
ヒ試薬は、式 （Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ＝ＣＨ−Ｒ³（式中、Ｒ³は
水素原子または低級アルキル基を示す）で表わされるア
ルキリデンホスホランであり、具体的にはトリフェニル
ホスフィンメチレン、トリフェニルホスエチレン、トリ
フェニルホスフィンプロピレンなどが用いられる。反応
に使用するウィッティヒ試薬は、使用直前に式［（Ｃ₆
Ｈ₅）₃Ｐ⁺−ＣＨ₂−Ｒ³］Ｘ^-（式中、Ｒ³ は前記と同意
義、Ｘ^-はＢｒ^-、Ｉ^-などのハロゲンイオンを示す）で
表わされるトリフェニルホスホニウム化合物（たとえば
臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルト
リフェニルホスホニル、臭化エチルトリフェニルホスホ
ニウムなど）と強アルカリ（たとえば、水素化カリウ
ム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウ
ムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム
アミドなど）から常法に従って調整したものを使用する
のが好ましい。ウィッティヒ試薬の使用量は本発明の合
成中間体１モルに対して１〜３モルから適宜選定でき
る。アルキリデン化反応は、溶媒（たとえばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、ジメチル
スルホキシドなどの単独もしくは混合溶媒）中、本発明
の合成中間体とウィッティヒ試薬とを室温にて反応させ
ることにより実施することができる。

【００２６】脱保護反応は、使用した保護基に応じた酸
性加水分解、アルカリ性加水分解、フッ化アンモニウム
処理、接触還元などの通常の処理を適宜選定して行なえ
ばよい。Ｒ⁵ がアルコキシル基である場合のアミノ化反
応は常法に従って行えばよく、たとえば封管中でメタノ
ール性アンモニアを反応させることにより行なうことが
できる。反応温度は５０〜１５０℃である。また、加水
分解反応も常法に従って行えばよく、特に酸性加水分解
が好ましい。さらに、糖部５’位がリン酸残基である化
合物を目的とする場合には、上述のアミノ化反応もしく
は、加水分解反応終了後、オキシ塩化リン、テトラクロ
ロピロリン酸などの通常のヌクレオシドの５’位の選択
的リン酸化に使用するリン酸化剤と反応させて常法によ
り遊離酸型または塩型とすることができる。

【００２７】２’−アルキリデンピリミジンヌクレオシ
ド誘導体の単離精製は、ヌクレオシドまたはヌクレオチ
ドの通常の単離精製に使用させられる方法を適宜組み合
わせることにより行うことができる。たとえば、ヌクレ
オシド体の場合には溶媒留去後、エタノール等の適当な
溶媒から結晶化すればよく、必要に応じ塩型として得る
こともできる。ヌクレオチド体の場合にはイオン交換樹
脂などのイオン交換カラムクロマトグラフィー、活性炭
などの吸着カラムクロマトグラフィーなどにより精製
し、凍結乾燥または結晶化により遊離酸型を得ることが
でき、必要に応じて塩型として得ることもできる。

【００２８】このようにして調製した２’−アルキリデ
ンピリミジンヌクレオシド誘導体は、下記一般式［Ｉ］
で表わされるものであり、該一般式におけるＲ¹、Ｒ²、
Ｒ³およびＲ⁴ は下記定義のとおりである。Ｒ²およびＲ
³の低級アルキル基の具体例としては、炭素数１〜３の
低級アルキン基、さらに具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、インプロピルなどが挙げられる。また、Ｒ² の
ハロゲン原子の具体例としては塩素、フッ素、臭素、ヨ
ウ素などが挙げられる。

【００２９】

【化８】

【００３０】（式中、Ｒ¹はアミノ基または水酸基、Ｒ²
は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基、Ｒ³
は水素原子または低級アルキル基、Ｒ⁴は水素原子また
はリン酸残基を示す）このような化合物の代表例として
は、たとえば２’−メチリデン−２’−デオキシウリジ
ン、２’−メチリデンチミジン、２’−エチリデンチミ
ジン、２’−メチリデン−２’−デオキシシチジン、
２’−メチリデン−２’−デオキシ−５−フルオロウリ
ジン、２’−メチリデン−２’−デオキシ−５−クロロ
ウリリジン、２’−メチリデン−２’−デオキシ−５−
ブロモウリジン、２’−メチリデン−２’−デオキシ−
５−ヨードウリジンなどのヌクレオシドおよびこれらの
５’−りん酸エステルが挙げられる。

【００３１】該化合物は塩の形態も包含するものであ
り、かかる塩としては、たとえば前記一般式［Ｉ］のＲ
⁴ が水素原子であるものの場合には塩酸塩または硫酸塩
などの酸付加塩、Ｒ⁴ がリン酸残基である場合にはナト
リウム塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアルカリ
金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしく
はアンモニウム塩などの薬学的に許容される任意の塩が
例示される。

【００３２】２’−アルキリデンピリミジンヌクレオシ
ド誘導体は、ウイルス、特に単純ヘルペスウイルス、サ
イトメガロウイルスなどのヘルペスウイルス科の属する
ウイルスに対して抗ウイルス活性を有し、これらのウイ
ルスによりもたらされる感染症の予防、治療に有用であ
る。その中でも特に、一般式［Ｉ］中のＲ² が水素原
子、ハロゲン原子またはメチル基、Ｒ³ が水素原子であ
る化合物群が単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対して
強力な抗ウイルス活性を有している。

【００３３】薬剤の有効成分としての２’−アルキリデ
ンピリミジンヌクレオシド誘導体の投与量は、患者の重
篤度、薬物に対する忍容性などにより異なり、最終的に
は医師の判断により決定されるべきものではあるが、通
常成人１日当り０．１〜１０ｇ、好ましくは０．２〜５
ｇであり、これを１回または分割して投与する。投与方
法は投与ルートに適した任意の形態をとることができ
る。

【００３４】２’−アルキリデンピリミジンヌクレオシ
ド誘導体を含有する製剤組成物は任意所要の製薬用担体
または補助剤により慣用の方法で投与に供される。たと
えば経口投与用の組成物製剤である場合には、消化管か
らの吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル剤、
散剤、糖衣錠、顆粒剤などの固形型、シロップ剤、懸濁
剤、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい。固
定剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結
合剤、乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなどの賊形剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチエングリコール、シリ
カなどの潤滑剤、馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤、湿潤
剤、安定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的配慮によ
り選択使用して製剤化することができる。液剤の場合
は、補助剤として必要に応じてソルビットシロップ、メ
チルセルロース、グリコース／糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂な
どの懸濁化剤、乳化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸など
の防腐剤を用いることができる。また、注射投与用の組
成物製剤を調製する場合、２’−アルキリデンピリミジ
ンヌクレオシド誘導体に必要によりｐＨ調整剤、緩衝
剤、安定化剤、保存剤、可溶性化剤などを添加し、常法
により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。

【００３５】以下に、２’−アルキリデンピリミジンヌ
クレオシド誘導体の抗ＨＳＶ作用および抗ＣＭＶ作用に
ついての試験方法および結果を以下に述べる。 試験方法（ＨＳＶ） Ａ．ヒト胎児肺由来細胞をイーグルＭＥＭ培地（１０％
準胎児血清添加）で継代培養する。 Ｂ．上記継代培養したものを親培養とし、これを２倍に
希釈した細胞懸濁液を１５０μｌ／ウエルの割合で９６
穴ミクロウエルに播き、炭酸ガスインキュベーター内で
３７℃、４〜５日間培養する。 Ｃ．培養液を捨て、５０％組織培養感染量の１００〜３
２０倍（１００〜３２０ＴＣＩＤ₅₀）のＨＳＶタイプ１
（ＨＳＶ−１）ＶＲ−３株またはＨＳＶタイプ２（ＨＳ
Ｖ−２）ＭＳ株を接種する。３７℃、１時間インキュベ
ートした後、ウイルス液は捨て、適当濃度の被験化合物
を含むイーグルＭＥＭ培地（２．５％準胎児血清添加）
１５０μｌを加えて３７℃で培養する。被験化合物は通
常１００〜１μｇ／ｍｌの範囲で０．５ｌｏｇ１０倍段
階希釈して試験に供す。 Ｄ．２〜３日間培養後、被験化合物を含まない対照がウ
イルス感染により完全に細胞が変性した時点で顕微鏡下
各ウエルの細胞変性効果（ＣＰＥ）の程度を観察し、ス
コアー０〜４をつける。 Ｅ．ＣＰＥを５０％以上阻止（ＣＰＥスコア２以下）す
る最少濃度を被験化合物の最少有効濃度（ＭＩＣ）とす
る。

【００３６】試験方法（ＣＭＶ） Ａ．ヒト胎児肺由来細胞をイーグルＭＥＭ培地（１０％
準胎児血清添加）で継代培養する。 Ｂ．上記継代培養したものを親培養とし、これを２倍に
希釈した細胞懸濁液を１５０μｌ／ウエルの割合で２４
穴セミミクロウエルに播き、炭酸ガスインキュベーター
内で３７℃、４〜５日間培養する。Ｃ．培養液を捨て、
約５０プラークホーミングユニットＣＭＶ ＡＤ１６９
株を接種する。３７℃、１時間インキュベートした後、
適当濃度の被験化合物を含むイーグルＭＥＭ培地（２．
５％準胎児血清添加）４００μｌを加えて３７℃で培養
する。被験化合物は通常１００〜１μｇ／ｌの範囲で
０．５ｌｏｇ１０倍段階で希釈して試験に供す。 Ｄ．４〜６日間培養後、感染細胞を０．５％クリスタル
バイオレット染色液で染色し、形成されたプラーク数を
顕微鏡下で計算する。 Ｅ．被験化合物無添加の対照群におけるプラーク数に対
して、プラーク形成数を５０％以上阻止する最少濃度を
被験化合物の最少有効濃度（ＭＩＣ）とする。

【００３７】

【表１】

【００３８】

【実施例】以下、本発明の実施例、応用例をあげて本発
明を具体的に説明する。 実施例１：１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エ
リスロペントフラン−２−ウロシル）−４−エトキシ−
２−ピリミジノン（式［ＩＩ］、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁵＝ＯＣ₂
Ｈ₅、Ｚ（３’）−Ｚ−（５’）＝ＴＩＰＤＳ）の合成 ２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン３．３
５ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解させ、塩化チオニル
８．１ｍｌおよびジメチルホルムアミド０．５ｍｌを加
え、６時間３０分還流した後、減圧下乾固させた。残渣
をエタノール２０ｍｌに溶解させ、１規定のナトリウム
エトキシド３０ｍｌ加え、２時間還流した後、１規定の
塩酸で中和し、析出した塩を濾別して溶液を濃縮乾固し
た。これをシリカゲルカラム（４×３１ｃｍ）に吸着さ
せ、目的化合物含有画分を１６％エタノールクロロホル
ムで溶出し、溶媒を留去して目的物の粗結晶を得た。こ
れをエタノールより再結晶して４−Ｏ−エチルウリジン
２．０８ｇ（収率８４．２％）を得た。

【００３９】融点：１３６〜１３７．５℃ 元素分析値：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₆ ・１／３ Ｈ₂０として 計算値Ｃ：４６．９７％，Ｈ：６．０９％，Ｎ：９．９
６％，Ｏ：３６．９８％ 実測値Ｃ：４６．９１％，Ｈ：６．０２％，Ｎ：９．９
８％，Ｏ：３７．０９％

【００４０】４−Ｏ−エチルウリジン７．０４ｇをピリ
ジン８０ｍｌに溶解させ、氷冷してから１，１，３，３
−ジクロロテトライソプロピルジシロキサン９．５７ｇ
を加え、室温で４時間３０分攪拌反応させた。氷水を加
え、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−水で分配し、
クロロホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラム（１０×１３０ｃｍ）に吸着させ、４０％酢
酸エチル−ヘキサンで溶出された部分を集めて濃縮し、
３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ体１２．３ｇを得た。次に
塩化オキサリル２．７ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶
解させ、−７０℃に冷却した。これにアルゴン気流下、
塩化メチレン２０ｍｌに溶解させたジメチルスルホキシ
ド４．８ｍｌを２０分間かけて滴下し、その後３０分間
攪拌した。これに塩化メチレン５０ｍｌに溶解させた上
記３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ体（１２．３ｇ）を滴下
し、−７０℃で２時間攪拌した後、トリエチルアミン２
０ｍｌを加えてさらに１時間攪拌した。この反応液を室
温に戻し、水を加えて分配し、塩化メチレン層を分取し
て溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水と分
配した。酢酸エチル層を濃縮乾固し、シリカゲルカラム
（５×２８ｃｍ）に吸着させ、２０％酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンで溶出される目的物質を含む画分を集め、溶媒
留去後ｎ−ヘキサンから結晶化して目的物質１０．２ｇ
（収率７２．１％）を得た。

【００４１】融点：１５７．５〜１５９℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ₂ として 計算値：Ｃ：５３．８７％，Ｈ＝７．８６％，Ｎ＝５，
４６％ 実測値：Ｃ：５３．７３％，Ｈ：７．８７％，Ｎ：５．
５７％

【００４２】応用例１：２’−メチリデン−２’−デオ
キシシチジンの塩酸塩の製造 水素化カリウム２３２ｍｇをアルゴン気流下ジメチルス
ルホキシド２．４ｍｌに加え、室温で４０分間攪拌し
た。臭化メチルトリフェニルホスホニウム２．２ｇをジ
メチルスルホキシド８ｍｌに溶解させ、これに氷冷下ア
ルゴン気流中上記の水素化カリウム−ジメチルスルホキ
シド混合物を滴下し、１０分攪拌した。これに上記の１
−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロペント
フラン−２−ウロシル）−４−エトキシ−２−ピリミジ
ノンの結晶１．０２ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌ
に溶解させたものをアルゴン気流下で滴下し、氷冷下２
時間攪拌した。これに１規定の塩化アンモニウム水溶液
１０ｍｌ加え、さらに酢酸エチル５０ｍｌ、水４０ｍｌ
加え分配した。有機層を減圧下濃縮してシリカゲルカラ
ム（２．４×３０ｃｍ）に吸着させ、ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル混合溶媒で溶出し、２’−メチリデン化された
化合物を得た。上記で得られた化合物３２０ｍｇをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、フッ化トリｎ−ブ
チルアンモニウム１ｍｌを加え、室温１０分間攪拌し
た。酢酸で中和酸で中和後シリカゲルカラム（２．４×
１２ｃｍ）に吸着させ、クロロホルム−エタノールで溶
出し、目的物を含む溶出画分を集めて脱保護された２’
−メチリデン−４−Ｏ−エチル体１５５ｍｇ（収率３０
％）を得た。

【００４３】融点：１５７．５〜１５９℃ 元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₅ として 計算値：Ｃ：５３．７２％，Ｈ：６．０１％，Ｎ：１
０．４４％ 実測値：Ｃ：５３．８０％，Ｈ：５．９９％，Ｎ：１
０．３７％

【００４４】２’−メチリデン−４−Ｏ−エチル体１５
０ｍｇを氷冷下アンモニア飽和メタノール溶液１０ｍｌ
に溶解させ、封管に入れ１００℃、２日間加熱した。放
冷後、２規定の塩酸２ｍｌを加え濃縮し、エタノール−
水から結晶化して標記の化合物１２５ｍｇ（収率８１．
７％）を得た。 融点：１４８〜１５５℃（分解点） 元素分解：Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・１／２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ：４２．１４％，Ｈ：５．３１％，Ｎ：１
４．７４％ 実測値：Ｃ：４２．５５％，Ｈ：５．２６％，Ｎ：１
４．６９％

【００４５】実施例２：１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロシル）チミ
ン（式［ＩＩ］、Ｒ²＝ＣＨ₃、 Ｒ⁵＝水酸基、Ｚ
（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ）の合成 ５−メチルウリジン４．１３ｇをピリジン５０ｍｌに溶
解させ氷冷下１，１，３，３−ジクロロテトライソプロ
ピルジンシロキサン５．５７ｇを加え、室温で６時間攪
拌した。これに少量の水を加え、３０分間攪拌後、減圧
下濃縮乾固した。残渣をクロロホルム−水で分配し、有
機層を濃縮後シリカゲルカラム（５×２１ｃｍ）に吸着
させ、２％エタノール−クロロホルムの溶出画分より
３’，５’−保護体を得た。一方、塩化オキサリル１．
７ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶解させ、−７０℃に
冷却し、アルゴン気流下ジメチルスルホキシド３ｍｌと
塩化メチレン２０ｍｌ混合液を滴下し、さらに３０分間
攪拌した。この溶液に上記の３’，５’−保護体８．０
４ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解させたものを滴化
し、さらに−７０℃で２時間攪拌した。これにトリエチ
ルアミン６．６ｍｌを滴化して１時間半攪拌後、室温に
もどし、クロロホルムと水を加えて分配し、有機層を減
圧下濃縮乾固し、シリカゲルカラム（４×２８ｃｍ）に
展開し、４０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される
画分を濃縮し、ｎ−ヘキサンより結晶化して目的化合物
６．６８ｇ（収率８３．２％）を得た。

【００４６】融点：１６８〜１７０℃ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₇Ｓｉ₂ として 計算値：Ｃ：５２．９８％，Ｈ：７．６８％，Ｎ：５．
６２％ 実施値：Ｃ：５２．９３％，Ｈ：７．７１％，Ｎ：５．
６１％

【００４７】応用例２：２’−メチリデンチミジンの製
造 水素化カリウム４５５ｍｇをアルゴン気流下ジメチルス
ルホキシド５ｍｌに加え、室温で５０分間攪拌した。一
方、臭化メチルトリフェニルホスホニウム４．２８ｇを
ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解させ、この溶液に
上記の水素化カルウムを含む溶液を氷冷下滴下し、さら
に２０分間攪拌した。この溶液に上記の１−（３，５−
Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−
ウロシル）チミン１．５ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌ
とジメチルスルホキシド５ｍｌの混合溶媒に溶解させた
ものを滴下し、室温で１０時間攪拌した。次に反応液を
１規定の塩化アンモニウムで中和後、これに酢酸エチル
１２０ｍｌ、水１２０ｍｌを加え分配し、有機層を濃縮
乾固して残渣をシリカゲルカラム（２．４×２４ｃｍ）
に展開し、２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出され
る画分を集め、２’−メチリデン体を得た。これをテト
ラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、フッ化テトラｎ−
ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン１モル溶液１
ｍｌを加え室温で１０分間攪拌し脱保護した。次に、酢
酸で中和後、減圧下濃縮乾固してシリカゲルカラム
（２．４×１４ｃｍ）に展開し、７％エタノール−クロ
ロホルム溶液で溶出される画分を集め、濃縮して２’−
メチリデンチミジンの結晶性粉末２５７ｍｇ（収率８５
％）を得た。

【００４８】融点：１６１〜１６２℃ 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₅ として 計算値：Ｃ：４９．５８％，Ｈ：５．８３％，Ｎ：１
１．５７％ 実測値：Ｃ：４９．４６％，Ｈ：５．９１％，Ｎ：１
１．４８％

【００４９】応用例３：２’−エチリデンチミジンの製
造 水素化カリウム４５５ｍｇをアルゴン気流下ジメチルス
ルホキシド５ｍｌに加え、室温で５０分間攪拌した。一
方、臭化エチルトリフェニルホスホニウム４．４４ｇを
ジメチルスルホキシ１０ｍｌに溶解させ、この溶液に上
記の水素化カリウムを含む溶液を氷冷下滴下し、さらに
２０分間攪拌した。この溶液に実施例２で得られた１−
（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロペントフ
ラン−２−ウロシル）チミン１．５ｇをテトラヒドロフ
ラン５ｍｌとジメチルスルホキシド５ｍｌの混合溶媒に
溶解させたものを滴下し、室温で１２時間攪拌した。次
に反応液を１規定の塩化アンモニウムで中和後、これに
酢酸エチル１４０ｍｌ、水１４０ｍｌを加え分配し、有
機層を濃縮乾固して残渣をシリカゲルカラム（２×１８
ｃｍ）に展開し、１０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶
出される画分を集め、２’−エチリデン体を得た。これ
をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解させ、フッ化テト
ラｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン１モル
溶液１ｍｌを加え室温で３０分間攪拌して脱保護した。
次に、酢酸で中和後、減圧下濃縮乾固してシリカゲルカ
ラム（２×１０ｃｍ）に展開し、７％エタノール−クロ
ロホルム溶液で溶出される画分を集め、濃縮して２’−
エチリデンチミジンの非結晶性粉末１９０ｍｇを得た。

【００５０】元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₅ として 計算値：Ｃ：５３．７２％，Ｈ：６．０１％，Ｎ：１
０．４４％ 実測値：Ｃ：５３．６８％，Ｈ：６．１５％，Ｎ：１
０．３９％

【００５１】実施例３：１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロシル）−５
−フルオロウラシル（式［ＩＩ］、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ⁵＝水酸
基、Ｚ（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ）の合成 ５−フルオロウリジン２．４２ｇをピリジン３０ｍｌに
溶解させ、氷冷下１，１，３，３−ジクロロテトライソ
プロピルジシロキサン３．３ｇを加え、２時間攪拌し、
室温にもどして１時間３０分攪拌した。これに少量の水
を加え、攪拌後、減圧下濃縮乾固し、シリカゲルカラム
（２．４×２３ｃｍ）に展開し、２５％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンで溶出される画分を集め、３’，５’−Ｏ−
ＴＩＰＤＳ体を得た。３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ体
３．９１ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、４当量
のクロム酸コンプレックス（三酸化クロム（ＣｒＯ₃ ）
３ｇ、ピリジン５ｍｌ、無水酢酸３ｍｌを塩化メチレン
８０ｍｌに加え混合したもの）を加え、室温で１時間、
−４℃で１４時間攪拌後、さらに４当量のクロム酸コン
プレックスを加え室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチル６００ｍｌに滴下し、シリカゲル（６×１５ｃ
ｍ）を用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣を
シリカゲルカラム（２．４×２１ｃｍ）に展開し、２０
％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される画分を集め、
目的化合物２．８ｇ（収率７１．６％）を得た。

【００５２】融点：１８３〜１８６℃ 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₇ＦＳｉ₂として 計算値：Ｃ：５０．１５％，Ｈ：７．０１％，Ｎ：５．
５７％ 実測値：Ｃ：５０．０１％，Ｈ：７．２２％，Ｎ：５．
４９％

【００５３】応用例４：２’−メチリデン−２’−デオ
キシ−５−フルオロウリジンの合成 水素化カリウム１．１ｇをアルゴン気流下ジメチルスル
ホキシド１２ｍｌに加え、室温で１時間攪拌した。一
方、臭化メチルトリフェニルホスホニウム１１ｇをジメ
チルスルホキシド２５ｍｌに溶解させ、この溶液に上記
の水素化カリウムを含む溶液を氷冷下滴下し、さらに１
０分間攪拌した。この溶液に上記１−（３，５−Ｏ−Ｔ
ＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロシ
ル）−５−フルオロウラシル１．４ｇをジメチルスルホ
キシド２５ｍｌに溶解させたものを滴下し、室温で十時
間攪拌した。次に反応液を１規定の塩化アンモニウムで
中和後、酢酸エチル２００ｍｌ、水２００ｍｌを加え分
配し、有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム
（２．４×２２ｃｍ）に展開し、２０％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンで溶出される画分を集め、２’−メチリデン
体を得た。これをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解さ
せ、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒド
ロフラン１モル溶液４ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌
して脱保護した。次に、酢酸で中和後、減圧下濃縮乾固
してシリカゲルカラム（２．４×１７ｃｍ）に展開し、
７％エタノール−クロロホルム溶液で溶出される画分を
集め、濃縮して２’−メチリデン−２’−デオキシ−５
−フルオロウリジン０．３７ｇ（収率５４％）を得た。

【００５４】融点：１５４〜１５６℃ 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₅Ｆとして 計算値：Ｃ：４６．５５％，Ｈ：４．３０％，Ｎ：１
０．８６％ 実測値：Ｃ：４６．４９％，Ｈ：４．４１％，Ｎ：１
０．７８％

【００５５】実施例４：１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロシル）−５
−ヨードウラシル（式［ＩＩ］、Ｒ²＝Ｉ、Ｒ⁵＝水酸
基、Ｚ（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ）の合成 ５−ヨードウリジン１０．０ｇをピリジン１００ｍｌに
溶解させ、氷冷下１，１，３，３−ジクロロテトライソ
プロピルジシロキサン８．９４ｇを加え、１時間３０分
攪拌し、室温にもどしてさらに３時間攪拌した。これに
少量の水を加え、攪拌後、減圧下濃縮乾固し、シリカゲ
ルカラム（３×３０ｃｍ）に展開し、２５％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで溶出される画分を集め、３’，５’−
Ｏ−ＴＩＰＤＳ体を得た。３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
体１３．６５ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解させ、４
当量のクロム酸コンプレックス（三酸化クロム（ＣｒＯ
₃ ）９ｇ、ピリジン１５ｍｌ、無水酢酸９ｍｌを塩化メ
チレン２３０ｍｌに加え混合したもの）を加え、室温で
２時間攪拌した後、さらに２当量のクロム酸コンプレッ
クスを加え室温で２時間攪拌した。攪拌後、反応液を酢
酸エチル１．５ｍｌに滴下し、シリカゲル（１０×２０
ｃｍ）を用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣
をシリカゲルカラム（３．０×３２ｃｍ）に展開し、２
０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される画分を集
め、目的化合物４．４ｇを得た。

【００５６】応用例５：２’−メチリデン−２’−デオ
キシ−５−ヨードウリジンの合成臭化メチルトリフェニ
ルホスホニウム２２．０ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍｌに溶解させ、アルゴン気流下、ｎ−ブチルリチウム
３７．５ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。この溶液に上
記１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロペ
ントフラン−２−ウロシル）−５−ヨードウラシル４．
０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させたものを
−１０℃で滴下後、３０分間攪拌し、さらに室温で１時
間３０分間攪拌した。次に反応液を１規定の塩化アンモ
ニウムで中和後、酢酸エチル２００ｍｌ、水２００ｍｌ
を加え分配し、有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル
カラム（３×２３ｃｍ）に展開し、２０％酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンで溶出される画分を集め、２’−メチリデ
ン体３００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解さ
せ、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒド
ロフラン１モル溶液１．１ｍｌを加え、室温で３０分間
攪拌して脱保護した。次に、酢酸で中和後、減圧下濃縮
乾固してシリカゲルカラム（２．４×１７ｃｍ）に展開
し，７％エタノール−クロロホルム溶液で溶出される画
分を集め、濃縮して２’−メチリデン−２’−デオキシ
−５−ヨードウリジン１１８ｍｇを得た。

【００５７】融点：１６９〜１７２℃ 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₅Ｉとして 計算値：Ｃ：３２．８２％，Ｈ：３．０３％，Ｎ：７．
６５％ 実測値：Ｃ：３２．７６％，Ｈ：３．１５％，Ｎ：７．
６０％

【００５８】実施例５：１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロシル）−５
−ブロモウラシル（式［ＩＩ］、Ｒ²＝Ｂｒ、Ｒ⁵＝水酸
基、Ｚ（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ）の合成 ５−ブロモウリジン３．３２ｇをピリジン３０ｍｌに溶
解させ、氷冷下１，１，３，３−ジクロロテトライソプ
ロピルジシロキサン３．３ｇを加え、２時間攪拌し、室
温にもどしてさらに１時間４０分攪拌した。これに少量
の水を加え、攪拌後、減圧下濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラム（２．４×２５ｃｍ）に展開し、２５％酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで溶出される画分を集め、３’，５’−
Ｏ−ＴＩＰＤＳ体を得た。３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
体４．３０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、４当
量のクロム酸コンプレックス（三酸化クロム（ＣｒＯ
₃ ）３ｇ、ピリジン５ｍｌ、無水酢酸３ｍｌを塩化メチ
レン８０ｍｌに加え混合したもの）を加え、室温で２時
間攪拌した。攪拌後、反応液を酢酸エチル３００ｍｌに
滴下し、シリカゲル（６×１０ｃｍ）を用いて濾過し、
濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム
（２．４×３２ｃｍ）に展開し、２０％酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンで溶出される画分を集め、標記化合物２．４
ｇを得た。

【００５９】応用例６：２’−メチリデン−２’−デオ
キシ−５−ブロモウリジンの合成 臭化メチルトリフェニルホスホニウム３．３ｇをテトラ
ヒドロフラン２０ｍｌに溶解させ、アルゴン気流下、ｎ
−ブチルリチウム６．６ｍｌを氷冷下滴下し、さらに５
０分間攪拌した。この溶液に上記の１−（３，５−Ｏ−
ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロ
シル）−５−ブロモウラシル６５０ｍｇをテトラヒドロ
フラン１０ｍｌに溶解させたものを−１０℃で滴下後、
１時間攪拌し、さらに室温で４時間攪拌した。次に反応
液を１規定の塩化アンモニウムで中和後、酢酸エチル１
００ｍｌ、水１００ｍｌを加え分配し、有機層を濃縮乾
固し、残渣をシリカゲルカラム（２．４×１８ｃｍ）に
展開し、２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される
画分を集め、２’−メチリデン体を得た。これをテトラ
ヒドロフラン５ｍｌに溶解させ、フッ化テトラｎ−ブチ
ルアンモニウム／テトラヒドロフラン１モル溶液１．４
ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌して脱保護した。次
に、酢酸で中和後、減圧下濃縮乾固してシリカゲルカラ
ム（２．４×１２ｃｍ）に展開し、７％エタノール−ク
ロロホルム溶液で溶出される画分を集め、濃縮して２’
−メチリデン−２’−デオキシ−５−ブロモウリジンを
非結晶性粉末として得た。

【００６０】元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₅Ｂｒとして 計算値：Ｃ：３７．６５％，Ｈ：３．４８％，Ｎ：８．
７８％ 実測値：Ｃ：３７．４９％，Ｈ：３．５５％，Ｎ：８．
７９％

【００６１】実施例６：１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ
−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロシル）ウラ
シル（式［ＩＩ］、Ｒ²＝水素原子、Ｒ⁵＝水酸基、Ｚ
（３’）−Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ）の合成 ウリジン３．９１ｇをピリジン５０ｍｌに溶解させ氷冷
下１，１，３，３−ジクロロテトライソプロピルジシロ
キサン５．５７ｇを加え、室温で６時間攪拌した。これ
に少量の水を加え、３０分間攪拌後、減圧下濃縮乾固し
た。残渣をクロロホルム−水で分配し、有機層を濃縮後
シリカゲルカラム（５×２１ｃｍ）に吸着させ、２％エ
タノール−クロロホルムの溶出画分より３’，５’−保
護体を得た。一方、塩化オキサリル１．７ｍｌを塩化メ
チレン４０ｍｌに溶解させ、−７０℃に冷却し、アルゴ
ン気流下ジメチルスルホキシド３ｍｌと塩化メチレン２
０ｍｌ混合液を滴下し、さらに３０分間攪拌した。この
溶液に上記の３’，５’−保護体７．８ｇを塩化メチレ
ン５０ｍｌに溶解させたものを滴下し、さらに−７０℃
で２時間攪拌した。これにトリエチルアミン６．６ｍｌ
を滴下して１時間半攪拌後、室温にもどし、クロロホル
ムと水を加えて分配し、有機層を減圧下濃縮乾固し、シ
リカゲルカラム（４×２８ｃｍ）に展開し、４０％酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される画分を濃縮し、ｎ−
ヘキサンより結晶化して標記化合物６．５３ｇを得た。

【００６２】応用例７：２’−メチリデン−２’−デオ
キシウリジンの合成 一方、臭化メチルトリフェニルホスホニウム２２．０ｇ
をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解させ、アルゴン
気流下、ｎ−ブチルリチウム３７．５ｍｌを滴下し、１
時間攪拌した。この溶液に上記の１−（３，５−Ｏ−Ｔ
ＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロペントフラン−２−ウロシ
ル）ウラシル３．２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに
溶解させたものを−１０℃で滴下後、３０分間攪拌し、
さらに室温で１時間３０分間攪拌した。次に反応液を１
規定の塩化アンモニウムで中和後、これに酢酸エチル２
００ｍｌ、水２００ｍｌを加え分配し、有機層を濃縮乾
固して残渣をシリカゲルカラム（３×２４ｃｍ）に展開
し、２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出される画分
を集め、２’−メチリデン体を得た。この２’−メチリ
デン体２４０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解さ
せ、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム／テトラヒド
ロフラン１モル溶液１ｍｌを加え室温で３０分間攪拌し
脱保護した。次に、酢酸で中和後、減圧下濃縮乾固して
シリカゲルカラム（２．４×１４ｃｍ）に展開し、７％
エタノール−クロロホルム溶液で溶出される画分を集
め、濃縮して２’−メチリデン−２’−デオキシウリジ
ンの結晶性粉末７７ｍｇを得た。

【００６３】元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ：５０．００％，Ｈ：５．０４％，Ｎ：１
１．６６％ 実測値：Ｃ：４９．８８％，Ｈ：５．１３％，Ｎ：１
１．５９％

【００６４】応用例８：２’−メチリデン−２’−デオ
キシクロロウリジンの製造 実施例６のウリジンの代わりに５−クロロウリジンを用
いて１−（３，５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロ
ペントフラン−２−ウロシル）−５−クロロウラシル
（式［ＩＩ］、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ⁵＝水酸基、Ｚ（３’）−
Ｚ（５’）＝ＴＩＰＤＳ）を合成し、これを用いて応用
例７と同様に反応させて２’−デオキシー２’−メチリ
デン−５−クロロウリジンを得た。 融点：１４９〜１５２℃ 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₅Ｃｌとして 計算値：Ｃ：４３．６８％，Ｈ：４．０３％，Ｎ：１
０．１９％ 実測値：Ｃ：４３．７７％，Ｈ：３．９８％，Ｎ：１
０．２０％

【００６５】応用例９：２’−メチリデンチミジン−
５’−リン酸の製造 ２’−メチリデンチミジン２．５４ｇをトリメチルリン
酸６０ｍｌへ加えて氷冷し、これに１．５３ｇのオキシ
塩化リンを滴下し、さらに１時間攪拌する。この反応液
を８ｇの炭酸水素ナトリウムを含む１００ｇの氷水中へ
注加しそのまま１時間攪拌し、これにエーテル１００ｍ
ｌ加えて分配する。水層を濃縮し、アニオン交換樹脂ダ
ウエックス１（ギ酸型）へ吸着させ、１モルのギ酸溶液
で溶出し、目的物質を含む画分を集め濃縮し、凍結乾燥
して２’−メチリデンチミジン−５’−リン酸を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［ＩＩ］で表される１−（β−Ｄ−エ
   リスロ−ペントフラン−２−ウロシル）ピリミジン誘導
   体。 【化１】 （式中、Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
   キル基、Ｒ⁵はアルコキシル基、アミノ基または水酸
   基、Ｚは保護基を示す）