JPH0660193B2 - イミダゾールヌクレオシド誘導体 - Google Patents
イミダゾールヌクレオシド誘導体Info
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- JPH0660193B2 JPH0660193B2 JP63046921A JP4692188A JPH0660193B2 JP H0660193 B2 JPH0660193 B2 JP H0660193B2 JP 63046921 A JP63046921 A JP 63046921A JP 4692188 A JP4692188 A JP 4692188A JP H0660193 B2 JPH0660193 B2 JP H0660193B2
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- group
- general formula
- compound
- formula
- represented
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、イミダゾールヌクレオシド誘導体、その製造
法およびそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
るものである。
法およびそれを有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
るものである。
腫瘍細胞と正常細胞との質的な差が少ないため、現在臨
床に供されている抗腫瘍剤は、抗腫瘍活性の強いものほ
ど副作用も強くなる傾向にあり、必ずしも満足できる治
療効果が得られていない。したがって、腫瘍の化学療法
は外科もしくは放射線療法との適正な組合せによりはじ
めて治療効果を高めているのが現状である（水島裕、宮
本正明共著「１９７８年版今日の治療薬−解説と便覧
−」第６４頁、１９８７年３月１日、南江堂発行参
照）。
床に供されている抗腫瘍剤は、抗腫瘍活性の強いものほ
ど副作用も強くなる傾向にあり、必ずしも満足できる治
療効果が得られていない。したがって、腫瘍の化学療法
は外科もしくは放射線療法との適正な組合せによりはじ
めて治療効果を高めているのが現状である（水島裕、宮
本正明共著「１９７８年版今日の治療薬−解説と便覧
−」第６４頁、１９８７年３月１日、南江堂発行参
照）。
上述したごとく、現在臨床に供されている抗腫瘍剤は治
療効果および副作用の点で問題点を有し、必ずしも満足
できるものではない。
療効果および副作用の点で問題点を有し、必ずしも満足
できるものではない。
本発明は優れた抗腫瘍活性を有する新規な化合物の提供
を目的とするものである。
を目的とするものである。
本発明者らは、抗腫瘍活性の期待できる新規化合物を創
製するために種々研究を重ねた結果、下記一般式〔Ｉ〕
で表わされる新規なイミダゾールヌクレオシド誘導体の
合成に成功し、本発明を完成した。
製するために種々研究を重ねた結果、下記一般式〔Ｉ〕
で表わされる新規なイミダゾールヌクレオシド誘導体の
合成に成功し、本発明を完成した。
（式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはフェニル基、Ｒ2は水素原子また
は下記のＡ群から選ばれた水酸基の保護基を示す。
低級アルキル基またはフェニル基、Ｒ2は水素原子また
は下記のＡ群から選ばれた水酸基の保護基を示す。
Ａ群：アシル基、アルキルオキシメチル基、置換エチル
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） すなわち、本発明は、上記一般式〔Ｉ〕で表わされるイ
ミダゾールヌクレオシド誘導体（以下、本発明化合物と
称することもある。）に関するものである。
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） すなわち、本発明は、上記一般式〔Ｉ〕で表わされるイ
ミダゾールヌクレオシド誘導体（以下、本発明化合物と
称することもある。）に関するものである。
また、本発明は、下記第１工程および第２工程よりなる
一般式〔１′〕 （式中、Ｒ2は前記と同意義。） で表わされる本発明化合物の製造法（以下、製法Ｉと称
することもある。）に関するものである。
一般式〔１′〕 （式中、Ｒ2は前記と同意義。） で表わされる本発明化合物の製造法（以下、製法Ｉと称
することもある。）に関するものである。
第１工程 下記一般式〔II′〕化合物とエチニルスズ化合物を反応
させて下記一般式〔III′〕化合物を得る反応工程 （式中、Ｘはヨウ素原子または臭素原子、Ｙはシリル
素、Ｒ2′は下記のＡ群から選ばれた水酸基の保護基を
示す。
させて下記一般式〔III′〕化合物を得る反応工程 （式中、Ｘはヨウ素原子または臭素原子、Ｙはシリル
素、Ｒ2′は下記のＡ群から選ばれた水酸基の保護基を
示す。
Ａ群：アシル基、アルキルオキシメチル基、置換エチル
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） 第２工程 下記一般式〔III′〕化合物のＹで表わされるシリル基
を除去し、さらに必要に応じてＲ2′で表わされる水酸
基の保護基を除去して下記一般式〔１′〕化合物を得る
反応工程 （式中、Ｙ、Ｒ2，Ｒ2′は前記と同意義。） また、本発明は、一般式〔II″〕 （式中、Ｘ、Ｒ2は前記と同意義。） で表わされる原料化合物と一般式〔Ｖ〕 ＨＣ≡ＣＲ1′ 〔Ｖ〕 （式中、Ｒ1′は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基またはフェニル基を示す。） で表わされるアセチレン誘導体を反応させ、必要により
Ｒ2で表わされる水酸基の保護基を除去することよりな
る下記一般式〔Ｉ″〕で表わされる本発明化合物の製造
法（以下、製法IIと称することもある。）に関するもの
である。
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） 第２工程 下記一般式〔III′〕化合物のＹで表わされるシリル基
を除去し、さらに必要に応じてＲ2′で表わされる水酸
基の保護基を除去して下記一般式〔１′〕化合物を得る
反応工程 （式中、Ｙ、Ｒ2，Ｒ2′は前記と同意義。） また、本発明は、一般式〔II″〕 （式中、Ｘ、Ｒ2は前記と同意義。） で表わされる原料化合物と一般式〔Ｖ〕 ＨＣ≡ＣＲ1′ 〔Ｖ〕 （式中、Ｒ1′は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基またはフェニル基を示す。） で表わされるアセチレン誘導体を反応させ、必要により
Ｒ2で表わされる水酸基の保護基を除去することよりな
る下記一般式〔Ｉ″〕で表わされる本発明化合物の製造
法（以下、製法IIと称することもある。）に関するもの
である。
（式中、Ｒ1′およびＲ2は前記と同意義。） さらに、本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で表わされるイミ
ダゾールヌクレオシド誘導体を有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関するものである。
ダゾールヌクレオシド誘導体を有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関するものである。
（式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはフェニル基を示す。） 以下、本発明を詳細に説明する。
低級アルキル基またはフェニル基を示す。） 以下、本発明を詳細に説明する。
本発明化合物は前記一般式〔Ｉ〕で表わされるものであ
る。一般式〔Ｉ〕中、Ｒ1で表わされる低級アルキル基
としては、炭素数１０個以下の任意の炭素数を有する直
鎖または枝分れを有するアルキル基、さらに後述の抗腫
瘍活性から考慮すれば好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチルなどの炭素
数１〜４個の直鎖または枝分れを有するアルキル基を例
示することができる。また、Ｒ1で表わされるヒドロキ
シ低級アルキル基としては、炭素数１０個以下の任意の
炭素数を有する直鎖または枝分れを有するアルキル基が
任意の数の水酸基で置換されたヒドロキシ低級アルキル
基、さらに上述のアルキル基と同様に後述の抗腫瘍活性
から考慮すれば、好ましくはヒドロキシメチル、α−ヒ
ドロキシエチル、β−ヒドロキシエチル、α，β−ジヒ
ドロキシエチル、α−ヒドロキシプロピル、β−ヒドロ
キシプロピル、γ−ヒドロキシプロピル、α，β−ジヒ
ドロキシプロピル、α，γ−ジヒドロキシプロピル、
β，γ−ジヒドロキシプロピル、α−ヒドロキシメチル
エチル、β−ヒドロキシメチルエチル、α，β−ジヒド
ロキシメチルエチル、α−ヒドロキシブチル、β−ヒド
ロキシブチル、γ−ヒドロキシブチル、δ−ヒドロキシ
ブチル、α，β−ジヒドロキシブチル、α，γ−ジヒド
ロキシブチル、α，δ−ジヒドロキシブチル、α，β，
γ−トリヒドロキシブチル、β，γ，δ−トリヒドロキ
シブチルなどの炭素数１〜４個のアルキル基の任意の個
所にヒドロキシル基が置換されているヒドロキシ低級ア
ルキル基を例示することができる。また、Ｒ2の水酸基
の保護基としては、ヌクレオシドの水酸基の保護基とし
て常用されているものであればよく、たとえば、アセチ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチ
ル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイ
ル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチル
ベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ク
ロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α−ナフトイ
ルなどのアシル基、メトキシメチル、エトキシメチル、
ｎ−プロポキシメチルなどのアルキルオキシメチル基、
１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル
などの置換エチル基、ベンジル、フェネチル、３−フェ
ニルプロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、αもしくはβ−ナフ
チルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどのアル
アルキル基、テトラヒドロピラン−２−イル、４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イルなどのピラニル基、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ−
ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、テトライ
ソプロピリジシロキサニル（ＴＩＰＤＳ）などのシリル
基、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ベ
ンジリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデ
ン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメト
キシメチリデンなどのアセタールまたはケタール型保護
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基な
どを例示することができる。
る。一般式〔Ｉ〕中、Ｒ1で表わされる低級アルキル基
としては、炭素数１０個以下の任意の炭素数を有する直
鎖または枝分れを有するアルキル基、さらに後述の抗腫
瘍活性から考慮すれば好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチルなどの炭素
数１〜４個の直鎖または枝分れを有するアルキル基を例
示することができる。また、Ｒ1で表わされるヒドロキ
シ低級アルキル基としては、炭素数１０個以下の任意の
炭素数を有する直鎖または枝分れを有するアルキル基が
任意の数の水酸基で置換されたヒドロキシ低級アルキル
基、さらに上述のアルキル基と同様に後述の抗腫瘍活性
から考慮すれば、好ましくはヒドロキシメチル、α−ヒ
ドロキシエチル、β−ヒドロキシエチル、α，β−ジヒ
ドロキシエチル、α−ヒドロキシプロピル、β−ヒドロ
キシプロピル、γ−ヒドロキシプロピル、α，β−ジヒ
ドロキシプロピル、α，γ−ジヒドロキシプロピル、
β，γ−ジヒドロキシプロピル、α−ヒドロキシメチル
エチル、β−ヒドロキシメチルエチル、α，β−ジヒド
ロキシメチルエチル、α−ヒドロキシブチル、β−ヒド
ロキシブチル、γ−ヒドロキシブチル、δ−ヒドロキシ
ブチル、α，β−ジヒドロキシブチル、α，γ−ジヒド
ロキシブチル、α，δ−ジヒドロキシブチル、α，β，
γ−トリヒドロキシブチル、β，γ，δ−トリヒドロキ
シブチルなどの炭素数１〜４個のアルキル基の任意の個
所にヒドロキシル基が置換されているヒドロキシ低級ア
ルキル基を例示することができる。また、Ｒ2の水酸基
の保護基としては、ヌクレオシドの水酸基の保護基とし
て常用されているものであればよく、たとえば、アセチ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、メトキシアセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチ
ル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイ
ル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチル
ベンゾイル、ｐ−トルオイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ク
ロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、α−ナフトイ
ルなどのアシル基、メトキシメチル、エトキシメチル、
ｎ−プロポキシメチルなどのアルキルオキシメチル基、
１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル
などの置換エチル基、ベンジル、フェネチル、３−フェ
ニルプロピル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリフェニルメチル、αもしくはβ−ナフ
チルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルなどのアル
アルキル基、テトラヒドロピラン−２−イル、４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イルなどのピラニル基、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ−
ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、テトライ
ソプロピリジシロキサニル（ＴＩＰＤＳ）などのシリル
基、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ベ
ンジリデン、シクロヘキシリデン、シクロペンチリデ
ン、メトキシメチリデン、エトキシメチリデン、ジメト
キシメチリデンなどのアセタールまたはケタール型保護
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基な
どを例示することができる。
このような本発明化合物の具体例を挙げれば、５−（フ
ェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−エチニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミド、５−（１−プロピン−１−イル）−１−β−
Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド、５−（１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−ヘ
キシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−ヘプチン−
１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボキサミド、５−（１−オクチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボキサミド、５−（１−ノニン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサ
ミド、５−（１−デシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（１−ウンデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−
ドデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボキサミド、５−（３−メチル−
１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（３，３−ジ
メチル−１−プロピン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（３−メチル−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、
５−（４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド、５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボキサミド、５−（３−ヒドロキシ−１−ブチン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４
−カルボキサミド、５−（４−ヒドロキシ−１−ブチン
−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミド、５−（３，４−ジヒドロキシ
−１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−（３−ヒド
ロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（４−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド、５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボキサミド、５−（３，４−ジヒドロキシ−１−ペンチ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミド、５−（４，５−ジヒドロキ
シ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミオダゾール−４−カルボキサミド、５−（４
−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミド、５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４
−カルボキサミド、５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミド、５−（３−メチル−５−ヒ
ドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドなどの
化合物およびそれらの糖部水酸基が上記の保護基にて保
護された化合物を例示することができる。
ェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−エチニル−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミド、５−（１−プロピン−１−イル）−１−β−
Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド、５−（１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−ヘ
キシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−ヘプチン−
１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール
−４−カルボキサミド、５−（１−オクチン−１−イ
ル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−
カルボキサミド、５−（１−ノニン−１−イル）−１−
β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサ
ミド、５−（１−デシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（１−ウンデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−（１−
ドデシン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボキサミド、５−（３−メチル−
１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシル
イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（３，３−ジ
メチル−１−プロピン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（３−メチル−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、
５−（４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド、５−（３−ヒドロキシ−１−プロピン−１−イル）
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボキサミド、５−（３−ヒドロキシ−１−ブチン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４
−カルボキサミド、５−（４−ヒドロキシ−１−ブチン
−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミド、５−（３，４−ジヒドロキシ
−１−ブチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−（３−ヒド
ロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド、５−
（４−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミ
ド、５−（５−ヒドロキシ−１−ペンチン−１−イル）
−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カル
ボキサミド、５−（３，４−ジヒドロキシ−１−ペンチ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミド、５−（４，５−ジヒドロキ
シ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルイミオダゾール−４−カルボキサミド、５−（４
−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−
１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボ
キサミド、５−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシン−１−
イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４
−カルボキサミド、５−（４−ヒドロキシ−１−ヘキシ
ン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾ
ール−４−カルボキサミド、５−（３−メチル−５−ヒ
ドロキシ−１−ペンチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドなどの
化合物およびそれらの糖部水酸基が上記の保護基にて保
護された化合物を例示することができる。
本発明化合物は前述したように、製法Ｉおよび製法IIに
より調製することができる。
より調製することができる。
製法Ｉ 製法Ｉで原料化合物として使用する一般式〔II′〕化合
物は、たとえば、５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＡＩＣＡ−リ
ボシド）の糖部水酸基に保護基を導入し、次に塩基部５
位をハロゲン化する方法により調製することができる。
物は、たとえば、５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノ
シルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＡＩＣＡ−リ
ボシド）の糖部水酸基に保護基を導入し、次に塩基部５
位をハロゲン化する方法により調製することができる。
〔式中、Ｒ2′およびＸは前記と同意義。〕 ＡＩＣＡ・リボシド（化合物(A)）への保護基の導入
は、使用する保護基で常用されている方法に従って行え
ばよく、たとえば、保護基としてアシル基を導入する場
合には、ＡＩＣＡ−リボシド１モルに対して３〜１５倍
モルのアシル化剤（Ｒ2′に対応する酸の酸無水物また
は酸塩化物）を用いて反応溶媒（たとえば、ピリジン、
ピコリン、ジエチルアニリン、トリブチルアミン、トリ
エチルアミンなどの塩基性溶媒または該塩基性溶媒とア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ホルムアミド、クロロホルム、二塩化メタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルアミノピリ
ジンなどとの混合溶媒）中、反応温度０〜５０℃で１〜
３０時間反応させることにより実施することができる。
は、使用する保護基で常用されている方法に従って行え
ばよく、たとえば、保護基としてアシル基を導入する場
合には、ＡＩＣＡ−リボシド１モルに対して３〜１５倍
モルのアシル化剤（Ｒ2′に対応する酸の酸無水物また
は酸塩化物）を用いて反応溶媒（たとえば、ピリジン、
ピコリン、ジエチルアニリン、トリブチルアミン、トリ
エチルアミンなどの塩基性溶媒または該塩基性溶媒とア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ホルムアミド、クロロホルム、二塩化メタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルアミノピリ
ジンなどとの混合溶媒）中、反応温度０〜５０℃で１〜
３０時間反応させることにより実施することができる。
このようにして調製した保護基を有するＡＩＣＡ−リボ
シド（化合物(B)）をハロゲン化反応に付して一般式〔I
I′〕化合物を得る。
シド（化合物(B)）をハロゲン化反応に付して一般式〔I
I′〕化合物を得る。
該ハロゲン化反応は、ジアゾニウム化合物を経由するハ
ロゲン化反応であり、たとえばNairとRichardsonの方法
（J.Org.Chem.,４５，３９６９〜３９７４（１９８０）
参照）に準じて実施することができる。
ロゲン化反応であり、たとえばNairとRichardsonの方法
（J.Org.Chem.,４５，３９６９〜３９７４（１９８０）
参照）に準じて実施することができる。
ハロゲン化剤としては、臭素化のためにはトリブロモメ
タン、ヨウ素化のためにはジヨードメタンを使用するこ
とができ、これらのハロゲン化剤は反応溶媒としても作
用する。
タン、ヨウ素化のためにはジヨードメタンを使用するこ
とができ、これらのハロゲン化剤は反応溶媒としても作
用する。
ハロゲン化反応は、化合物Ｂと化合物Ｂ１モルに対して
２〜３０倍モルの亜硝酸アルキル（たとえば亜硝酸イソ
アミル、亜硝酸ブチルなど）をハロゲン化剤に溶解さ
せ、５０℃〜溶媒還流温度で１０分〜３０時間反応させ
ることにより実施することができる。
２〜３０倍モルの亜硝酸アルキル（たとえば亜硝酸イソ
アミル、亜硝酸ブチルなど）をハロゲン化剤に溶解さ
せ、５０℃〜溶媒還流温度で１０分〜３０時間反応させ
ることにより実施することができる。
かくして得られた一般式〔II′〕化合物はヌクレオシド
の通常の単離精製手段（吸着またはイオン交換などの各
種クロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜組合せ
ることにより単離精製することができる。
の通常の単離精製手段（吸着またはイオン交換などの各
種クロマトグラフィー法、再結晶法など）を適宜組合せ
ることにより単離精製することができる。
本発明の製法Ｉは、上述のようにして調製した一般式
〔II′〕化合物とエチニルスズ化合物を反応させる第１
工程と、シリル基の除去し、そして必要により水酸基の
保護基を除去する第２工程の２つの反応工程から構成さ
れる。
〔II′〕化合物とエチニルスズ化合物を反応させる第１
工程と、シリル基の除去し、そして必要により水酸基の
保護基を除去する第２工程の２つの反応工程から構成さ
れる。
第１工程 第１工程で使用することのできるエチニルスズ化合物と
しては、一般式〔IV〕 ＹＣ≡CSnZ3 〔IV〕 〔式中、Ｙはシリル基、Ｚが低級アルキル基を示す。〕
で表わされるものが特に好適である。式中、Ｙのシリル
基としては、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
ルル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピル
シリルなどを例示することができる。またＺの低級アル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルな
どの炭素数１〜４個のアキル基を例示することができ
る。
しては、一般式〔IV〕 ＹＣ≡CSnZ3 〔IV〕 〔式中、Ｙはシリル基、Ｚが低級アルキル基を示す。〕
で表わされるものが特に好適である。式中、Ｙのシリル
基としては、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
ルル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピル
シリルなどを例示することができる。またＺの低級アル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルな
どの炭素数１〜４個のアキル基を例示することができ
る。
このようなエチニルスズ化合物は、StilleとSimpsonの
方法（J.Am.Chem.Soc.,１０９，２１３８〜２１５２
（１９８７）により調製することができる。たとえば、
シリル化アセチレン（たとえばトリメチルシリルアセチ
レンなど）とブチルリチウムをテトラヒドロフランなど
のエーテル系溶媒に溶解させ、これに、ハロゲン化トリ
アルキルスズ（たとえば、塩化トリメチルスズ、塩化ト
リブチルスズ、臭化トリメチルスズなど）を反応させる
ことにより目的とする一般式〔IV〕で表わされるエチニ
ルスズ化合物を得ることができる。
方法（J.Am.Chem.Soc.,１０９，２１３８〜２１５２
（１９８７）により調製することができる。たとえば、
シリル化アセチレン（たとえばトリメチルシリルアセチ
レンなど）とブチルリチウムをテトラヒドロフランなど
のエーテル系溶媒に溶解させ、これに、ハロゲン化トリ
アルキルスズ（たとえば、塩化トリメチルスズ、塩化ト
リブチルスズ、臭化トリメチルスズなど）を反応させる
ことにより目的とする一般式〔IV〕で表わされるエチニ
ルスズ化合物を得ることができる。
製法Ｉの第１工程では、上記エチニルスズ化合物と前記
一般式〔II′〕で表わされる原料化合物とを反応溶媒
（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶
媒）中反応させ、前記一般式〔III′〕で表わされる化
合物を得る。
一般式〔II′〕で表わされる原料化合物とを反応溶媒
（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶
媒）中反応させ、前記一般式〔III′〕で表わされる化
合物を得る。
上記反応はパラジウム触媒存在下で行うことにより効率
よく進行し、このようなパラジウム触媒としては、ビス
（アセトニトリル）パラジウムジクロライド、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド、ビス
（ベンゾニトリル）パラジウムジクロライド、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを例示す
ることができる。
よく進行し、このようなパラジウム触媒としては、ビス
（アセトニトリル）パラジウムジクロライド、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド、ビス
（ベンゾニトリル）パラジウムジクロライド、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどを例示す
ることができる。
第１工程の反応は、一般式〔II′〕化合物１モルに対し
て、１〜２倍モルのエチニルスズ化合物および触媒量の
パラジウム触媒を用いて、反応温度０〜２００℃、好ま
しくは５０〜１５０℃で１〜３０時間反応させることに
より実施することができる。
て、１〜２倍モルのエチニルスズ化合物および触媒量の
パラジウム触媒を用いて、反応温度０〜２００℃、好ま
しくは５０〜１５０℃で１〜３０時間反応させることに
より実施することができる。
かくして得られた前記一般式〔III′」化合物は、必要
によりヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸着または
イオン交換等の各種クロマトグラフィー、再結晶法な
ど）により単離精製して次の第２工程に供する。
によりヌクレオシドの通常の単離精製手段（吸着または
イオン交換等の各種クロマトグラフィー、再結晶法な
ど）により単離精製して次の第２工程に供する。
第２工程 第２工程は、前記一般式〔III′〕化合物のシリル基を
除去し、次に必要によりＲ2′で表わされる水酸基の保
護基を除去する反応工程である。
除去し、次に必要によりＲ2′で表わされる水酸基の保
護基を除去する反応工程である。
シリル基の除去は常法に従って行えばよく、たとえば、
塩酸−テトラヒドロフラン−水を用いる酸性加水分解、
メタノール／アンモニアを用いるアルカリ性加水分解、
フッ化アンモニウム処理等により除去することができ
る。
塩酸−テトラヒドロフラン−水を用いる酸性加水分解、
メタノール／アンモニアを用いるアルカリ性加水分解、
フッ化アンモニウム処理等により除去することができ
る。
また、Ｒ2′で表わされる水酸基の保護基の除去も、使
用した保護基で常用されている方法に従って行えばよ
く、たとえばＲ2′としてアシル基を使用した場合に
は、メタノール／アンモニア、濃アンモニアなどのアル
カリ性加水分解によりアシル基を除去することができ
る。
用した保護基で常用されている方法に従って行えばよ
く、たとえばＲ2′としてアシル基を使用した場合に
は、メタノール／アンモニア、濃アンモニアなどのアル
カリ性加水分解によりアシル基を除去することができ
る。
かくして得られた本発明化合物は、ヌクレオシドの通常
の単離精製手段（たとえば、吸着またはイオン交換など
の各種クロマトグラフィー法、再結晶法など）により単
離精製することができる。
の単離精製手段（たとえば、吸着またはイオン交換など
の各種クロマトグラフィー法、再結晶法など）により単
離精製することができる。
製法II 製法IIは、前記一般式〔II″〕で表わされる原料化合物
に一般式〔Ｖ〕 ＨＣ≡ＣＲ1′ 〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ1′は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、フェニル基を示す。〕で表わされるアセチレン
誘導体を反応させ、必要によりＲ2で表わされる水酸基
の保護基を除去して本発明化合物を得る方法である。
に一般式〔Ｖ〕 ＨＣ≡ＣＲ1′ 〔Ｖ〕 〔式中、Ｒ1′は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、フェニル基を示す。〕で表わされるアセチレン
誘導体を反応させ、必要によりＲ2で表わされる水酸基
の保護基を除去して本発明化合物を得る方法である。
反応に使用する原料化合物は前記一般式〔II″〕で表わ
されるものであり、該原料化合物は、製法Ｉと同様の方
法により調製することができる。
されるものであり、該原料化合物は、製法Ｉと同様の方
法により調製することができる。
反応に使用するアセチレン誘導体は、目的とする本発明
化合物の種類に応じて対応するＲ1′を有するものを選
択すればよい。
化合物の種類に応じて対応するＲ1′を有するものを選
択すればよい。
反応溶媒としては、たとえば、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、ジ
メチルアニリン、ジエチリアニリン、ピリジンなどの塩
基性溶媒単独または上記塩基性溶媒とアセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどとの混合溶媒を用いることができ
る。
ブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、ジ
メチルアニリン、ジエチリアニリン、ピリジンなどの塩
基性溶媒単独または上記塩基性溶媒とアセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどとの混合溶媒を用いることができ
る。
製法IIの反応は製法Ｉと同様にパラジウム触媒存在下で
行うことにより効率よく進行し、該パラジウム触媒とし
ては、製法Ｉで例示したものと同様のものを使用するこ
とができる。
行うことにより効率よく進行し、該パラジウム触媒とし
ては、製法Ｉで例示したものと同様のものを使用するこ
とができる。
反応は、反応溶媒中、触媒量のパラジウム触媒の存在
下、一般式〔II″〕化合物１モルに対してアセチレン誘
導体１〜２倍モル用いて、反応温度５０〜１５０℃、好
ましくは９０〜１１０℃で１〜１０時間反応させること
により実施することができる。
下、一般式〔II″〕化合物１モルに対してアセチレン誘
導体１〜２倍モル用いて、反応温度５０〜１５０℃、好
ましくは９０〜１１０℃で１〜１０時間反応させること
により実施することができる。
かくして得られた本発明化合物は、必要によりＲ2で表
わされる水酸基の保護基を除去する。保護基の除去は、
使用した保護基で常用されている方法に従って行えばよ
く、たとえばＲ2としてアシル基を使用した場合には、
メタノール／アンモニア、濃アンモニアなどのアルカリ
性加水分解により除去することができる。
わされる水酸基の保護基を除去する。保護基の除去は、
使用した保護基で常用されている方法に従って行えばよ
く、たとえばＲ2としてアシル基を使用した場合には、
メタノール／アンモニア、濃アンモニアなどのアルカリ
性加水分解により除去することができる。
本発明化合物の単離精製は、ヌクレオシドの通常の単離
精製手段（たとえば、吸着またはイオン交換などの各種
クロマトグラフィー法、再結晶法など）を用いて単離精
製することができる。
精製手段（たとえば、吸着またはイオン交換などの各種
クロマトグラフィー法、再結晶法など）を用いて単離精
製することができる。
本発明化合物、特に、前述の一般式〔Ｉ〕で表わされ
る化合物は抗腫瘍活性を有し、これらを有効成分として
含有してなる本発明薬剤は腫瘍治療の場で用いられる。
る化合物は抗腫瘍活性を有し、これらを有効成分として
含有してなる本発明薬剤は腫瘍治療の場で用いられる。
本発明薬剤の有効成分である本発明化合物の投与量は、
患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なり、
最終的には医師の判断により決定されるべきものである
が、通常成人１日当り0.1〜１ｇであり、これを１回ま
たは分割して投与することができる。投与方法は投与ル
ートに適した任意の方法をとることができる。
患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なり、
最終的には医師の判断により決定されるべきものである
が、通常成人１日当り0.1〜１ｇであり、これを１回ま
たは分割して投与することができる。投与方法は投与ル
ートに適した任意の方法をとることができる。
本発明薬剤は任意慣用の製剤方法により各種投与用に調
製することができる。したがって、本発明薬剤は人体医
薬として好適な一般式〔Ｉ〕で表わされるイミダゾー
ルヌクレオシド誘導体を含有する製剤組成物を包含する
ものである。
製することができる。したがって、本発明薬剤は人体医
薬として好適な一般式〔Ｉ〕で表わされるイミダゾー
ルヌクレオシド誘導体を含有する製剤組成物を包含する
ものである。
このような組成物は任意所要の製薬用担体または補助剤
により慣用の方法で投与に供される。
により慣用の方法で投与に供される。
たとえば経口投与用の組成物製剤である場合には、消化
管からの吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル
剤、散剤、糖衣錠、顆粒剤など固型剤、シロップ剤、懸
濁剤、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい。
固型剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなどの賦形剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カなどの潤滑剤、馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤、湿潤
剤、安定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的配慮によ
り選択使用して製剤化することができる。液剤の場合
は、補助剤として必要に応じてソルビットシロップ、メ
チルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂な
どの懸濁化剤、乳化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸など
の防腐剤を用いることができる。
管からの吸収に好適な形態で提供され、錠剤、カプセル
剤、散剤、糖衣錠、顆粒剤など固型剤、シロップ剤、懸
濁剤、エリキシル剤などの液剤として調製すればよい。
固型剤の場合、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウ
ム、ソルビット、グリシンなどの賦形剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリ
カなどの潤滑剤、馬鈴薯でんぷんなどの崩壊剤、湿潤
剤、安定化剤、矯味剤などの補助剤を製剤学的配慮によ
り選択使用して製剤化することができる。液剤の場合
は、補助剤として必要に応じてソルビットシロップ、メ
チルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂な
どの懸濁化剤、乳化剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸など
の防腐剤を用いることができる。
また、注射投与用の組成物製剤を調製する場合は、本発
明の有効成分である本発明化合物に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化剤などを添加
し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
明の有効成分である本発明化合物に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶性化剤などを添加
し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
以下、抗腫瘍活性の試験方法および該方法を用いた本発
明化合物の抗腫瘍活性測定結果について説明する。
明化合物の抗腫瘍活性測定結果について説明する。
試験方法 マウス白血病細胞Ｌ１２１０をＲＰＭＩ１６４０培地
（１０％牛胎児血清添加）で培養し、対数増殖基に１．
６×１０5個／ｍになるように前記培地で希釈する。
（１０％牛胎児血清添加）で培養し、対数増殖基に１．
６×１０5個／ｍになるように前記培地で希釈する。
上記培養希釈液０．９ｍを含む試験管に培地または
りん酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）で段階希釈した被験
溶液０．１ｍを加え、２％炭酸ガスインキュベーター
中で３７℃、４８時間培養する。
りん酸緩衝液生理食塩水（ＰＢＳ）で段階希釈した被験
溶液０．１ｍを加え、２％炭酸ガスインキュベーター
中で３７℃、４８時間培養する。
培養終了後、各チューブの細胞数をセルカウンターに
より計測し、下記計算式より増殖率（％）を求める。
より計測し、下記計算式より増殖率（％）を求める。
Ｔｘ：被験化合物含有試験管の培養終了時の細胞数（個
／ｍ） Ｃｘ：被験化合物非含有試験管の培養終了時の細胞数
（個／ｍ） Ｃｏ：被験化合物非含有試験管の培養開始時の細胞数
（個／ｍ） 増殖率と被験化合物濃度とのグラフより増殖率５０％
に対応する被験化合物濃度を求め、５０％細胞増殖抑制
濃度（ＩＣ50）とする。
／ｍ） Ｃｘ：被験化合物非含有試験管の培養終了時の細胞数
（個／ｍ） Ｃｏ：被験化合物非含有試験管の培養開始時の細胞数
（個／ｍ） 増殖率と被験化合物濃度とのグラフより増殖率５０％
に対応する被験化合物濃度を求め、５０％細胞増殖抑制
濃度（ＩＣ50）とする。
〔実施例〕 以下、参考例、実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。
る。
参考例１ トリメチル〔（トリブチルスタニル）エチニル〕シラン
〔一般式〔IV〕：Ｙ＝トリメチルシリル、Ｚ＝ブチル〕
の合成 アルゴン気流下、トリメチルシリルアセチレン３．５３
ｍ（２５mmol）をテトラヒドロフラン２５ｍに溶解
させ、−７８℃に冷却した。この溶液にブチルリチウム
−ヘキサン溶液１４．９ｍ（２４mmol）を滴下して３
０分間攪拌反応させたのち、塩化トリブチルスズ６．５
ｍ（２４mmol）を滴下し、徐々に反応液を室温に上げ
ながら、２２時間攪拌反応させた。反応後溶媒を溜去
し、残渣を減圧下蒸留（０．６mmHg，１００〜１０２
℃）して透明の液体を４．８４ｇ（収率５２．２％）を
得た。
〔一般式〔IV〕：Ｙ＝トリメチルシリル、Ｚ＝ブチル〕
の合成 アルゴン気流下、トリメチルシリルアセチレン３．５３
ｍ（２５mmol）をテトラヒドロフラン２５ｍに溶解
させ、−７８℃に冷却した。この溶液にブチルリチウム
−ヘキサン溶液１４．９ｍ（２４mmol）を滴下して３
０分間攪拌反応させたのち、塩化トリブチルスズ６．５
ｍ（２４mmol）を滴下し、徐々に反応液を室温に上げ
ながら、２２時間攪拌反応させた。反応後溶媒を溜去
し、残渣を減圧下蒸留（０．６mmHg，１００〜１０２
℃）して透明の液体を４．８４ｇ（収率５２．２％）を
得た。
参考例２ ５−ヨード−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキ
サミド〔一般式〔II′〕または〔II″〕：Ｘ＝ヨウ素原
子、Ｒ2またはＲ2′＝アセチル〕 ５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ
ール−４−カルボキサミド５．１６ｇ（２０mmol）をア
セトニトリル５０ｍに懸濁させ、この懸濁液に無水酢
酸７．６ｍ（８０mmol）、トリエチルアミン１１．３
ｍ（８０mmol）および４−ジメチルアミノピリジン５
０mgを加え、室温で攪拌反応させた。５−アミノ−１−
（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボ
キサミドが完全に溶解した時点（約３０分後）でメタノ
ール５ｍを加え、溶媒を溜去し、得られた残渣を水−
クロロホルム（１５０ｍ：７０ｍ）で４回分配し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
して無色のアメ状物質を得た。
β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキ
サミド〔一般式〔II′〕または〔II″〕：Ｘ＝ヨウ素原
子、Ｒ2またはＲ2′＝アセチル〕 ５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ
ール−４−カルボキサミド５．１６ｇ（２０mmol）をア
セトニトリル５０ｍに懸濁させ、この懸濁液に無水酢
酸７．６ｍ（８０mmol）、トリエチルアミン１１．３
ｍ（８０mmol）および４−ジメチルアミノピリジン５
０mgを加え、室温で攪拌反応させた。５−アミノ−１−
（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボ
キサミドが完全に溶解した時点（約３０分後）でメタノ
ール５ｍを加え、溶媒を溜去し、得られた残渣を水−
クロロホルム（１５０ｍ：７０ｍ）で４回分配し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
して無色のアメ状物質を得た。
次に、得られたアメ状物質をエタノールで５回共沸させ
た後、１００℃の油浴中でジヨードメタン１００ｍに
溶解させ、さらに亜硝酸イソアミル１０ｍを加えて３
０分間反応させた。反応後、反応液をシリカゲルカラム
（３．６×４０cm）に吸着させ、１％〜４％エタノール
−クロロホルム混合溶媒を用いて溶出させ、目的化合物
を含有する画分を集め、溶媒を留去後、残渣にアセトン
を加えてやまぶき色の泡状物質を５．４２ｇ（収率５
４．７％）得た。
た後、１００℃の油浴中でジヨードメタン１００ｍに
溶解させ、さらに亜硝酸イソアミル１０ｍを加えて３
０分間反応させた。反応後、反応液をシリカゲルカラム
（３．６×４０cm）に吸着させ、１％〜４％エタノール
−クロロホルム混合溶媒を用いて溶出させ、目的化合物
を含有する画分を集め、溶媒を留去後、残渣にアセトン
を加えてやまぶき色の泡状物質を５．４２ｇ（収率５
４．７％）得た。
実施例１ ５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾー
ル−４−カルボキサミド〔一般式〔Ｉ〕：Ｒ1＝Ｒ2＝水
素原子〕の合成 （１）５−（２−トリメチルシリル−１−エチン−１−
イル）−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキサミ
ドの合成 参考例２で得た５−ヨード−１−（２，３，５−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
−４−カルホキサミド９９０mg（２mmol）とビス（ベン
ゾニトリル）パラジウムジクロリド３６mg（０．１mmo
l）を封管に入れ、アルゴンガスを通気し、アセトニト
リル７ｍに溶解させた。これにさらに参考例１で得た
トリメチル〔（トリブチルスタニル）エチニル〕シラン
８５０mg（２．２mmol）を加え、１００℃の油浴中で１
７時間反応させた。反応後、反応液をセライトで濾過
し、エタノールで洗浄後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチ
ルで溶出してアメ状物質６６８mg（収率７１．８％）を
得た。
ル−４−カルボキサミド〔一般式〔Ｉ〕：Ｒ1＝Ｒ2＝水
素原子〕の合成 （１）５−（２−トリメチルシリル−１−エチン−１−
イル）−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキサミ
ドの合成 参考例２で得た５−ヨード−１−（２，３，５−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
−４−カルホキサミド９９０mg（２mmol）とビス（ベン
ゾニトリル）パラジウムジクロリド３６mg（０．１mmo
l）を封管に入れ、アルゴンガスを通気し、アセトニト
リル７ｍに溶解させた。これにさらに参考例１で得た
トリメチル〔（トリブチルスタニル）エチニル〕シラン
８５０mg（２．２mmol）を加え、１００℃の油浴中で１
７時間反応させた。反応後、反応液をセライトで濾過
し、エタノールで洗浄後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチ
ルで溶出してアメ状物質６６８mg（収率７１．８％）を
得た。
紫外線吸収スペクトル（ＵＶ）（メタノール中） λmax２７０nm、２６９nm（酸性）、２６１nm（塩基
性） マススペクトル（ＭＳ） ４６５（分子イオンピーク（Ｍ+））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、６．０３（ｄ，１Ｈ，
Ｈ−１′，Ｊ1，Ｊ2′＝４．６３Hz）２．１７、２．１
１、２．１０（ｓ，おのおの３Ｈ，アセチル）、０．３
０（ｓ，９Ｈ，トリメチルシリル） （２）５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾール−４−カルボキサミドの合成 （１）中で得たアメ状物質４００mgをアンモニア／メタ
ノールの混合溶媒に加えて一夜放置後、溶媒を溜去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、５〜１０
％エタノールクロロホルム混合溶媒で溶出し、エタノー
ルより結晶化して白色結晶２００mg（収率８７．１％）
を得た。
性） マススペクトル（ＭＳ） ４６５（分子イオンピーク（Ｍ+））1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、６．０３（ｄ，１Ｈ，
Ｈ−１′，Ｊ1，Ｊ2′＝４．６３Hz）２．１７、２．１
１、２．１０（ｓ，おのおの３Ｈ，アセチル）、０．３
０（ｓ，９Ｈ，トリメチルシリル） （２）５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミ
ダゾール−４−カルボキサミドの合成 （１）中で得たアメ状物質４００mgをアンモニア／メタ
ノールの混合溶媒に加えて一夜放置後、溶媒を溜去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムに吸着させ、５〜１０
％エタノールクロロホルム混合溶媒で溶出し、エタノー
ルより結晶化して白色結晶２００mg（収率８７．１％）
を得た。
融点(m.p.)１８２〜１８５℃ 元素分析 Ｃ11Ｈ13 3Ｏ5として 計算値 Ｃ４９．４４％、Ｈ４．９０％、Ｎ１５．７２
％ 実測値 Ｃ４９．４５％、Ｈ４．９５％、Ｎ１５．６２
％ ＭＳ ２６７（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ４．８６（ｓ、１Ｈ、−Ｃ≡ＣＨ） 実施例２ ５−（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド〔一般式
〔Ｉ〕：Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝水素原子〕の合成 （１）５−（フェニルエチン−１−イル）−１−（２，
３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）イミダゾール−４−カルボキサミド 参考例２で得た５−ヨード−１−（２，３，５−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
−４−カルボキサミド４９５mg（１mmol）とビス（ベン
ゾニトリル）パラジウムジクロリド３６mg（０．１mmo
l）を封管に入れ、アルゴンガスを通気し、アセトニト
リル５ｍに溶解させ、この溶液にトリエチルアミン
０．１６ｍに（１．２mmol）とフェニルアセチレン
０．１３ｍ（１．２mmol）を加えて、１００℃の油浴
中で４時間反応させた。反応後、反応液をセライトで濾
過し、さらにエタノールで洗浄し溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（２．７×３５cm）に吸着
させ、０〜８％のエタノール−クロロホルム混合溶媒で
溶出し、目的物質７４０mg（収率７８．９％）得た。
％ 実測値 Ｃ４９．４５％、Ｈ４．９５％、Ｎ１５．６２
％ ＭＳ ２６７（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ４．８６（ｓ、１Ｈ、−Ｃ≡ＣＨ） 実施例２ ５−（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ−リボ
フラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド〔一般式
〔Ｉ〕：Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝水素原子〕の合成 （１）５−（フェニルエチン−１−イル）−１−（２，
３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）イミダゾール−４−カルボキサミド 参考例２で得た５−ヨード−１−（２，３，５−トリ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール
−４−カルボキサミド４９５mg（１mmol）とビス（ベン
ゾニトリル）パラジウムジクロリド３６mg（０．１mmo
l）を封管に入れ、アルゴンガスを通気し、アセトニト
リル５ｍに溶解させ、この溶液にトリエチルアミン
０．１６ｍに（１．２mmol）とフェニルアセチレン
０．１３ｍ（１．２mmol）を加えて、１００℃の油浴
中で４時間反応させた。反応後、反応液をセライトで濾
過し、さらにエタノールで洗浄し溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（２．７×３５cm）に吸着
させ、０〜８％のエタノール−クロロホルム混合溶媒で
溶出し、目的物質７４０mg（収率７８．９％）得た。
ＵＶ（Ｈ2Ｏ）３１７nmおよび３００nm（中性、酸性、
塩基性） ＭＳ ４６９（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．６０（ｍ，２Ｈ， ）、 ７．３７（ｍ，２Ｈ， ）、 ２．１５，２．１３，２．０２（ｓ，おのおの３Ｈ，ア
セチル） （２）５−（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの
合成 （１）で得た物質３６０mgをアンモニア／メタノールの
混合溶媒に溶解させ、一夜放置後、溶媒を溜去し、残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、５〜４０％のエタノー
ル−クロロホルム混合溶媒で溶出し、エタノール−エー
テルより結晶化して白色結晶１９８mg（収率７５．２
％）を得た。
塩基性） ＭＳ ４６９（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ７．６０（ｍ，２Ｈ， ）、 ７．３７（ｍ，２Ｈ， ）、 ２．１５，２．１３，２．０２（ｓ，おのおの３Ｈ，ア
セチル） （２）５−（フェニルエチン−１−イル）−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの
合成 （１）で得た物質３６０mgをアンモニア／メタノールの
混合溶媒に溶解させ、一夜放置後、溶媒を溜去し、残渣
をシリカゲルカラムに吸着させ、５〜４０％のエタノー
ル−クロロホルム混合溶媒で溶出し、エタノール−エー
テルより結晶化して白色結晶１９８mg（収率７５．２
％）を得た。
ｍ．ｐ． １６８〜１６９℃ 元素分析 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ5・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ５８．７０％、Ｈ５．０７％、Ｎ１２．０８
％ 実測値 Ｃ５８．９１％、Ｈ５．０５％、Ｎ１１．９５
％ ＭＳ ３４３（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．４９（ｍ，６Ｈ，−Ｃ≡ＣＣ6Ｈ5，−ＣＯＮＨ） 実施例３〜６ 実施例２（１）のフェニルアセチレンの代わりに３−ヒ
ドロキシ−１−プロピン、４−ヒドロキシ−１−ブチ
ン、１−ペンチンおよび１−ヘキシンを用いて実施例２
の（１）と同様に反応させて目的化合物を得た。その結
果を第１表に示す。
％ 実測値 Ｃ５８．９１％、Ｈ５．０５％、Ｎ１１．９５
％ ＭＳ ３４３（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．４９（ｍ，６Ｈ，−Ｃ≡ＣＣ6Ｈ5，−ＣＯＮＨ） 実施例３〜６ 実施例２（１）のフェニルアセチレンの代わりに３−ヒ
ドロキシ−１−プロピン、４−ヒドロキシ−１−ブチ
ン、１−ペンチンおよび１−ヘキシンを用いて実施例２
の（１）と同様に反応させて目的化合物を得た。その結
果を第１表に示す。
次に、このようにして得た化合物を実施例５で結晶化溶
媒としてエタノール−ヘキサンを用いて結晶化し、実施
例６では結晶化しないこと以外は実施例２の（２）と同
様に処理して目的化合物を得た。
媒としてエタノール−ヘキサンを用いて結晶化し、実施
例６では結晶化しないこと以外は実施例２の（２）と同
様に処理して目的化合物を得た。
その結果を第２表および第３表に示す。
実施例７錠剤 常法により１錠１００mgの錠剤を調製する。錠剤１錠
中、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダ
ゾール−４−カルボキサミドを１０mgを含有する。
中、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダ
ゾール−４−カルボキサミドを１０mgを含有する。
実施例８散剤、カプセル剤 両粉末を混合して散剤とする。また散剤１００mgを５号
のハードカプセルに充填してカプセル剤とする。
のハードカプセルに充填してカプセル剤とする。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはフェニル基、Ｒ2は水素原子また
は下記のＡ群から選ばれた水酸基の保護基を示す。 Ａ群：アシル基、アルキルオキシメチル基、置換エチル
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体。 - 【請求項２】一般式〔Ｉ′〕 （式中、Ｒ2は水素原子または下記のＡ群から選ばれた
水酸基の保護基を示す。 Ａ群：アシル基、アルキルオキシメチル基、置換エチル
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体の製造法
であって、下記第１工程および第２工程よりなることを
特徴とするイミダゾールヌクレオシド誘導体の製造法。 第１工程 下記一般式〔II′〕化合物とエチニルスズ化合物を反応
させて下記一般式〔III′〕化合物を得る反応工程 （式中、Ｘはヨウ素原子または臭素原子、Ｙはシリル
基、Ｒ2′は下記のＡ群から選ばれた水酸基の保護基を
示す。 Ａ群：アシル基、アルキルオキシメチル基、置換エチル
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） 第２工程 下記一般式〔III′〕化合物のＹで表わされるシリル基
を除去し、さらに必要に応じてＲ2′で表わされる水酸
基の保護基を除去して下記一般式〔Ｉ′〕化合物を得る
反応工程 （式中、Ｙ、Ｒ2，Ｒ2′は前記と同意義。） - 【請求項３】第１工程で用いるエチニルスズ化合物が下
記一般式〔IV〕で表わされるものである請求項２記載の
イミダゾールヌクレオシド誘導体の製造法。 ＹＣ≡CSnZ3 〔IV〕 （式中、Ｙはシリル基、Ｚは低級アルキル基を示す。） - 【請求項４】一般式〔Ｉ″〕 （式中、Ｒ1′は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アル
キル基またはフェニル基、Ｒ2は水素原子または下記の
Ａ群から選ばれた水酸基の保護基を示す。 Ａ群：アシル基、アルキルオキシメチル基、置換エチル
基、アルアルキル基、ピラニル基、シリル基、アセター
ル型もしくはケタール型保護基またはアルキルオキシカ
ルボニル基） で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体の製造法
であって、一般式〔II″〕 （式中、Ｘはヨウ素原子または臭素原子、Ｒ2は前記と
同意義。） で表わされる原料化合物と一般式〔Ｖ〕 ＨＣ≡ＣＲ1′ 〔Ｖ〕 （式中、Ｒ1′は前記と同意義。） で表わされるアセチレン誘導体を反応させ、必要により
Ｒ2で表わされる水酸基の保護基を除去して上記一般式
〔Ｉ″〕で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体
を得ることを特徴とするイミダゾールヌクレオシド誘導
体の製造法。 - 【請求項５】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基またはフェニル基を示す。） で表わされるイミダゾールヌクレオシド誘導体を有効成
分として含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63046921A JPH0660193B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | イミダゾールヌクレオシド誘導体 |
| EP19890103404 EP0331080A3 (en) | 1988-02-29 | 1989-02-27 | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| CA000592209A CA1317588C (en) | 1988-02-29 | 1989-02-27 | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| US07/316,969 US5059590A (en) | 1988-02-29 | 1989-02-28 | Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| KR1019890002470A KR890013048A (ko) | 1988-02-22 | 1989-02-28 | 이미다졸 유도체, 그 제법 및 그의 사용 |
| US07/702,210 US5126361A (en) | 1988-02-29 | 1991-05-15 | Imidazole derivatives and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63046921A JPH0660193B2 (ja) | 1988-02-29 | 1988-02-29 | イミダゾールヌクレオシド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01221388A JPH01221388A (ja) | 1989-09-04 |
| JPH0660193B2 true JPH0660193B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=12760796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63046921A Expired - Lifetime JPH0660193B2 (ja) | 1988-02-22 | 1988-02-29 | イミダゾールヌクレオシド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0660193B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2192495B1 (es) * | 2002-03-21 | 2005-02-16 | Universidad De Barcelona | Nuevo uso terapeutico del ribosido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (acadesina). |
-
1988
- 1988-02-29 JP JP63046921A patent/JPH0660193B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01221388A (ja) | 1989-09-04 |
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