FI96420B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bis-(hydroksimetyyli)syklobutyylipuriinien ja -pyrimidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bis-(hydroksimetyyli)syklobutyylipuriinien ja -pyrimidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96420B
FI96420B FI891492A FI891492A FI96420B FI 96420 B FI96420 B FI 96420B FI 891492 A FI891492 A FI 891492A FI 891492 A FI891492 A FI 891492A FI 96420 B FI96420 B FI 96420B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
bromine
group
mmol
Prior art date
Application number
FI891492A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI96420C (fi
FI891492A0 (fi
FI891492A (fi
Inventor
Robert Zahler
William Allen Slusarchyk
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI891492A0 publication Critical patent/FI891492A0/fi
Publication of FI891492A publication Critical patent/FI891492A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96420B publication Critical patent/FI96420B/fi
Publication of FI96420C publication Critical patent/FI96420C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/04—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a three or four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

P6420
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bis-(hydroksimetyy-li )syklobutyylipuriinien ja -pyrimidiinien valmistamiseksi
Seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet 5 H2 1 R7OCH2^ J*i "CH2ORe 10 ja sellaisen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat osoittavat virusvastaista aktiivisuutta. Kaavassa I ja koko patenttijulkaisussa ovat symbolit alla määritellyn mukaisia.
Rj on 15
X
20 f? f» n^A.h ] »f? If
, YM
' f 25 ΝΗ2 & . ^r· 35 1 ' 2 96420
Cl ORs
<" X I <'Y I
5 7 N^NH2 , τ^ιτ^ nh2 N^^Nnh N^^Jsnh γίγ /s Υίγ ° I n ^N=CH-N , I N XsNHC-R6/ 10 Rs A f N=CH-N^ tjTHC-R6
» W .Y
<X*J 0¾
20 I N , t N
jossa R2 on vety, metyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, hydroksi tai amino; Rg on fluori, kloori, bromi, jodi, vety, metyyli, trifluorimetyyli, etyyli, n-propyyli, 2-fluorietyyli, 2-kloorietyyli tai 25 H R4 \ / C= c
/ H
(trans) jossa R^ on kloori, bromi, jodi, vety, metyyli tai tri-30 fluorimetyyli; Rg on alkyyli; R^ on vety, alkyyli, substi-tuoitu alkyyli tai aryyli; ja R^ ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety, 0 -P03H2 tai -c!-R6 .
35 96420 3
Erityisen hyvinä pidetään kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa on O
5 (»XX Cv , N NH2 , I N , hnX_i ηνΑ.^'^βγ " λ/ . «V .
i5 0^/ ' rk n^nh2 .
Parhaimpina kaavan 1 mukaisina yhdisteinä pidetään sellaisia, joissa R^ on 20 O NH2 n^JLnh ' H -V ^ | N NH2 I N , iV“
N
30 Termi "alkyyli" tarkoittaa sekä suoraketjuisia että haarautuneita ryhmiä. Erityisen hyvinä pidetään ryhmiä, joissa on 1 - 10 hiiliatomia. Termi "substituoitu alkyyli" tarkoittaa alkyyliryhmiä, joissa on yksi tai useampia substituentteja. Erityisen hyvinä pidettyjä substituent-35 te ja ovat halogeeni, amino, atsido, hydroksi, syaano, 4 96420 trialkyyliammonium (jossa kukin alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiltä), alkoksi, jossa on 1-6 hiiltä, aryyli ja karboksi. Termi "aryyli" tarkoittaa fenyyliä, tai sellaista fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä, kahdella tai 5 kolmella substituentilla. Erityisen hyvinä pidettyjä subs-tituentteja ovat alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiltä, alkoksi, jossa on 1 - 6 hiiltä, halogeeni, trifluorimetyyli, amino, alkyyliamino, dialkyyliamino, nitro, syaano, alkanoyloksi, jossa on 2 - 11 hiiltä, karboksi, karbamoyyli ja hydroksi.
10 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät suolat ovat virusvastaisia aineita, joita voidaan käyttää virusinfektion hoitamiseen nisäkäslajeilla, kuten esimerkiksi kotieläimillä (esim. koirilla, kissoilla, hevosilla jne) ja ihmisillä, ja lintulajeilla 15 (esim. kananpojilla ja kalkkunoilla). Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa on o nh2 ui ΌΟ 25 jp . /"f , o nh2 CUL <0 30 ^ ^NH2 ja O' ovat tehokkaita yhtä tai useampaa seuraavista viruksista vastaan: herpes simplex-virus 1 ja 2, varicella-zostervi-rukset, sytomegalovirus, vacciniavirus, hiiren leukemia- 35 virus ja ihmisen immuunipuutosvirus (HIV). Niiden uskotaan il Mit liiti l:i -l:S* ' ! 96420' 5 myös olevan aktiivisia monia muita erilaisia DNA- ja ret-roviruksia vastaan. Esimerkkejä DNA-viruksista yllä mainittujen lisäksi ovat muut herpesvirukset (esim. Epstein-Barrin virus, valevesikauhuvirus ja vastaavat), muut pox-5 virukset (esijm. apinarokko ja myooma), papovavirukset (esim. papilloomavirukset), hepatiitti B-virus ja adeno-virukset. Esimerkkejä retroviruksista yllä mainittujen lisäksi ovat sellaiset ihmiseen vaikuttavat kuin esimerkiksi ihmisen T-solulle lymfotrooppiset virukset (HTLV) 10 ja sellaiset muihin eläimiin vaikuttavat kuin esimerkiksi kissan leukemiavirus ja hevosen näivetystautivirus. Kaikkien muiden kaavan 1 mukaisten yhdisteiden, lukuunottamatta sellaisia, joissa on 15 0 jt
x» Br\XX
N tai I TT ^NH2 uskotaan olevan aktiivisia yhtä tai useampaa seuraavista 20 viruksista vastaan: herpes simplex-virus 1 ja 2, varicella-zostervirus, sytomegalovirus ja yllä kuvatut retrovirukset ja muut DNA-virukset. Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden, joissa on 25 ηΛ/ch, JkAh 0x^ ^ uskotaan olevan aktiivisia yllä kuvattuja erilaisia DNA-30 ja retroviruksia vastaan, lukuunottamatta herpes simplex-virusta 1 ja 2, varicella-zostervirusta ja sytomegalovi-rusta.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti (esimerkiksi ruiskeena 35 laskimoon, vatsaontelon sisään tai lihakseen), suun kautta 96420 6 tai paikallisesti riippuen siitä, käytetäänkö valmistetta sisäisten vai ulkoisten virusinfektioiden hoitoon.
Sisäisiä infektioita varten yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta 5 määränä, joka on tehokas infektion hoitamiseksi. Annostus riippuu luonnollisesti infektion ankaruudesta, mutta on todennäköisesti väliltä noin 1,0 - 50 mg/kg ruumiinpainoa. Haluttu annos voidaan antaa useita kertoja päivittäin sopivin väliajoin.
10 Silmän tai muiden ulkoisten kudosten, esim. suun ja ihon, infektioita varten valmisteita voidaan käyttää potilaan kehon infektoituneeseen osaan paikallisesti salvana, voiteena, aerosolina, geelinä, jauheena, huuhtelu-nesteenä, suspensiona tai liuoksena (kuten esim. silmäti- 15 poissa). Yhdisteen konsentraatio vehikkelissä riippuu luonnollisesti infektion ankaruudesta, mutta on todennäköisesti väliltä noin 0,1 - 7 paino-%.
Kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on ja ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa seuraavan kaavan mukaisesta välituotteesta ch2o-p 2 30 jossa P on sellainen suojaryhmä kuin esimerkiksi asyyli, bentsyyli tai silyyli ja X on sellainen poistuva ryhmä kuin esimerkiksi kloori, bromi, jodi tai alalla tunnetun mukainen (esim. p-tolueenisulfonyloksi tai metaanisul- 35 fonyloksi). Termi "asyyli" tarkoittaa ryhmiä , joissa Rg on haarautunut tai suoraketjuinen alempialkyy- 96420 7 liryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai fenyyliryhmä. Termi "silyyli" tarkoittaa alalla tunnettuja silyylisuo-jaryhmiä [esim. t-butyylidifenyylisilyyli, (trifenyylime-tyyli)dimetyylisilyyli, metyylidi-isopropyylisilyyli tai 5 tri-isopropyylisilyyli]·
Kun kaavan 2 mukainen yhdiste reagoi guaniinin suojatun muodon, kuten esimerkiksi seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa
10 /'“'‘O
o
Ik/V,
</ X A
*fNH2
H
15 3 sellaisen emäksen kuin kaliumkarbonaatti, natriumhydridi tai kaliumhydridi läsnä ollessa sellaisessa aproottisessa 20 poolisessa liuottimessa kuin dimetyyliformamidi, dimetyy-lisulfoksidi tai sulfolaani (tetrametyleenisulfoni), saadaan vastaava seuraavan kaavan mukainen yhdiste 25 </7Ql N NH2 30 ch2o-p 4
Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa metallin kanssa kelaatin muodostavan katalysaattorin, kuten esimerkiksi 18-kruunu-6:n (1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-okta-35 dekaani) tai 15-kruunu-5:n (1,4,7,10,13-pentaoksasyklopen- 8 9642Ö mukaisesta yhdisteestä saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on n^Anh 5 ja Ry ja Rg ovat vety.
Kun 4:ssä suojaryhmä P on asyyliryhmä, suojaryhmä P voidaan poistaa selektiivisesti käyttämällä esimerkiksi 10 katalyyttistä natriummetoksidia metanolissa tai metanoli-pitoista ammoniakkia. Puriiniosassa olevan O-bentsyylisuo-jaryhmän poistaminen voidaan sen jälkeen suorittaa käsittelemällä alkoholipitoisella mineraalihapon vesiliuoksella (esim. metanolipitoisella kloorivetyhapon vesiliuoksella), 15 nestemäisessä ammoniakissa olevalla natriumilla tai hydro-genolyysin avulla (esim. palladiumhydroksidi hiilellä syk-lohekseenissä ja etanolissa). Vaihtoehtoisesti voidaan puriinin O-bentsyylisuojaryhmä poistaa aluksi, minkä jälkeen poistetaan asyylisuojaryhmät.
20 Kun yhdisteessä 4 ryhmä P on silyylisuojaryhmä, voidaan P-ryhmän poistaminen suorittaa käyttämällä fluo-ridi-ionia (esim. tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahyd-rofuraanissa). Puriinin O-bentsyylisuojaryhmä voidaan sitten poistaa alkoholipitoisella mineraalihapon vesiliuok-25 sella tai hydrogenolyysin avulla. Kun 4:ssä suojaryhmä P on bentsyyli, voidaan kaikkien bentsyylisuojaryhmien poistaminen suorittaa käyttämällä joko natriumia nestemäisessä ammoniakissa tai hydrogenolyysiä (esim. palladiumhydroksidi hiilellä syklohekseenissä ja etanolissa). Vaihtoeh-30 toisesti voidaan kaikki bentsyylisuojaryhmät poistaa käsittelemällä booritrikloridilla dikloorimetaanissa.
Kaavan 2 mukaisen yhdisteen reaktiosta seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa 96420* 9
Cl il λ.
I N NH2 5 H
5 olosuhteissa, jotka vastaavat yhdisteen 4 valmistuksessa käytettyjä, saadaan seuraavan kaavan mukainen yhdiste
Cl 10 ejf 1 p-och tr' nh2 15 ch2o-p 6
Poistamalla selektiivisesti suojaryhmä P saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R. on 20 91 ja Ry ja Rg ovat vety. Esimerkiksi kun suojaryhmä P on 25 6:ssa asyyli, voidaan P-ryhmä poistaa selektiivisesti käyttämällä esimerkiksi katalyyttistä natriummetoksidia metanolissa. Kun 6:ssa suojaryhmä P on silyyli, voidaan suojaryhmä poistaa selektiivisesti käsittelemällä fluo-ridi-ionilla (esim. tetrabutyylianunoniumfluoridilla). Kun 30 6:ssa on suojaryhmä P bentsyyli, voidaan P-ryhmän poistaminen suorittaa selektiivisesti käsittelemällä booritri-kloridilla.
Suorittamalla hapan hydrolyysi (esim. käyttäen kuumaa kloorivetyhapon vesiliuosta) sellaisen kaavan 1 mukai-35 sen yhdisteen kloorivetyryhmälle, jossa R^ on 96420 10 \ΛΑβ, 5 ja Ry ja Rg ovat vety, saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on ja Ry ja Rg ovat vety.
Kaavan 2 mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavasti: Dietyylifumaraatin ja keteenidietyyliasetaalin 15 reaktiosta kuumassa t-butanolissa saadaan kaavan 7 mukainen yhdiste raseemisena seoksena (katso K.C. Brannock et ai., J. Org. Chem. 29, 940 (1964) ). Käsittelemällä kaavan 7 mukaista yhdistettä pelkistimellä, kuten esimerkiksi litiumalumiinihydridillä sellaisessa liuottimessa kuin 20 dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani saadaan dioli 8. Hydroksyyliryhmät voidaan suojata suojaryhmällä "P" käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, jolloin saadaan kaavan 9 mukainen yhdiste. Suorittamalla 9:lie deketalisointi käyttäen esimerkiksi p-tolueenisulfonihappoa asetonissa 25 tai vesipitoista rikkihappoa asetonitriilissä saadaan kaavan 10 mukainen yhdiste, josta käsittelemällä pelkistimellä (esim. natriumboorihydridillä tai natriumsyaanoboori-hydridillä sellaisessa alkoholissa kuin metanoli, etanoli tai isopropanoli) saadaan kaavan 11 mukainen yhdiste sivu-30 tuotteena yhdessä päätuotteena olevan kaavan 12 mukaisen isomeerisen yhdisteen kanssa, joka voidaan erottaa kroma-tografian avulla. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan 10 mukaista yhdistettä aluksi käsitellä litiumtri-sek-butyyli-boorihydridillä tai litiumtrisiamyyliboorihydridillä tet-35 rahydrofuraanissa ja sitten vetyperoksidin ja natriumbi-karbonaati vesiliuoksella, jolloin saadaan kaavan 11 mukainen yhdiste päätuotteena ja kaavan 12 mukainen yhdiste 96420 11 (mikäli se on läsnä) sivutuotteena, joka voidaan erottaa (mikäli tarpeellista) kromatografian avulla. Kaavan 11 mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan 2 mukaiseksi yhdisteeksi käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Esimer-5 kiksi käsittelemällä ll:tä p-tolueenisulfonyylikloridilla tai metaanisulfonyylikloridilla pyridiinissä saadaan kaavan 2 mukainen yhdiste, jossa X on vastaavasti p-tolueeni-sulfonyloksi tai metaanisulfonyloksi. Kaavan 2 mukainen yhdiste, jossa X on j)-tolueenisulfonyloksi tai metaanisul-10 fonyloksi, voidaan myös valmistaa kaavan 12 mukaisesta isomeerisestä yhdisteestä käsittelemällä vastaavasti j>-tolueenisulfonihapolla tai metaanisulfonihapolla trietyy-liamiinin, trifenyylifosfiinin ja dietyyli- tai di-iso-propyyliatsodikarboksylaatin läsnä ollessa sellaisessa 15 liuottimessa kuin tolueeni, eetteri tai dioksaani.
Jos vaihtoehtoisesti käsitellään kaavan 12 mukaista yhdistettä metyylitrifenoksifosfoniumhalogenidilla tai metyylitrifenyyli fosfoniumhalogenidilla (esim. kloridi, bromidi tai jodidi) sellaisessa liuottimessa kuin dimetyy-20 liformamidi, saadaan kaavan 2 mukainen yhdiste, jossa X on kloori, bromi tai jodi. Vielä erään vaihtoehdon mukaan kaavan 2 mukainen yhdiste, jossa X on kloori, bromi tai jodi, voidaan valmistaa kaavan 12 mukaisesta yhdisteestä käyttämällä trifenyylifosfiinia, dietyyli- (tai di-iso-25 propyyli-) atsodikarboksylaattia ja halogenidin lähdettä, kuten esimerkiksi metyylijodidia, metyylibromidia tai di-kloorimetaania alalla tunnettujen menetelmien mukaan. Katso esimerkiksi H. Loibrter et ai., Helv. Chim. Acta., 59, 2100 (1976).
30 Yllä oleva kuvaus on esitetty seuraavassa kaavojen avulla: p CH3CH20-C. och2ch3 hoch2 och2ch3 NJXUr» OC»-" ch3ch2o-^ ch2oh o 7 £ 96420 12 P-OCH, OCH2CH3 P-OCH2 /χ • XX —> vO=» —> Y och2ch3 - ch2o-p ch2o-p 9 10
P-OCH2 ^ P-OCH2 . OH
” x>-„ * ch2o-p ch2o-p 11 12 15
Kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa on <f]T1 20 \,Ok Ok *j 1Γ NH2 ja ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa kaavan 6 mukaisesta yhdisteestä. Esimerkiksi kun 6:ssa P-ryhmä on asyy-li- tai silyylisuojaryhmä, voidaan ensin klooriryhmä pel-25 kistää hydraamalla (esim. ammoniumformiaatti ja palla-dioitu hiili syklohekseenissä ja etanolissa tai palla-dioitu hiili, vety ja etanoli) ja sitten voidaan poistaa suojaryhmät P käyttämällä joko katalysaattista natrium-metoksidia metanolissa tai metanolipitoista ammoniakkia, 30 kun P on asyyli, ja fluoridi-ionia, kun P on silyyli. Vaihtoehtoisesti voidaan asyyli- tai silyylisuojaryhmät poistaa ensin ja sitten pelkistää klooriryhmä. Kun suoja-ryhmä P on 6:ssa bentsyyli, voidaan suojauksen poistaminen ja klooriryhmän pelkistäminen suorittaa samanaikaisesti 35 hydrogenolyysin avulla (esim. palladiumhydroksidi hiilellä 96420 13 syklohekseenissä ja etanolissa; tai aramoniumformiaatti tai muurahaishappo ja palladioitu hiili metanolissa tai etanolissa).
Vaihtoehtoisesti tämä kaavan 1 mukainen yhdiste 5 voidaan valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen mahdollisesti suojatun yhdisteen n
kxX
I N ^NH2 H
10 13 reagoida kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa käyttäen vastaavia menettelyjä kuin ne, joita käytettiin kaavan 4 mukaisen yhdisteen valmistuksessa, ja sen jälkeen poistamalla suojaryhmät käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
15 Yhdisteen 13 mahdollisesti suojattu muoto voi olla suojattu amino (-Ni^) -ryhmän osalta esimerkiksi sellaisten ryhmien kuin asyyli, trityyli tai substituoitu trityyli avulla. Esimerkkejä substituoiduista trityyliryhmistä ovat 4-monometoksitrityyli ja 4,4'-dimetoksitrityyli.
20 Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on NH2 25 ja ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa kaavan 6 mukaisesta yhdisteestä käsittelemällä kuumalla metanolipitoi-sella ammoniakilla alalla tunnettujen menetelmien mukaan (esim. J. C. Martin et ai., J. Med. Chem. 28, 358 (1985)). Kun 6:ssa suojaryhmä P on asyyli, johtaa esimerkiksi kä- 30 sittely kuumalla metanolipitoisella ammoniakilla kloori-ryhmän korvautumiseen aminoryhmällä ja asyylisuojaryhmien samanaikaiseen poistumiseen. Kun suojaryhmä P on bentsyy-li- tai silyyliryhmä, voidaan klooriryhmän korvaaminen aminoryhmällä suorittaa ensin ja sitten voidaan poistaa
35 suojaryhmät P (esimerkiksi hydrogenolyysin avulla tai käsittelemällä booritrikloridilla siinä tapauksessa, että P
96420' 14 on bentsyyli, tai käsittelemällä fluoridi-ionilla siinä tapauksessa, että P on silyyliryhmä).
Vaihtoehtoisesti voidaan tämä kaavan 1 mukainen yhdiste valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen va- NH2 5 linnaisesti suojatun yhdisteen jl <001 | N ^ NH2
H
14 10 reagoida kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa käyttäen vastaavia menettelyjä kuin ne, joita käytettiin kaavan 4 mukaisen yhdisteen valmistuksessa, ja poistamalla sen jälkeen suojaryhmät käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. 14:n valinnaisesti suojattu muoto voi olla suojattu amino-15 (-NH2) -ryhmän osalta esimerkiksi sellaisten ryhmien kuin asyyli, trityyli tai substituoitu trityyli avulla.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa on 0/Rs 20 tO.
I N NH2 ja R^ ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa kaavan 6 mukaisesta yhdisteestä tai kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, 25 jossa R^ on
fA
fNr^w, 30 ja R^ ja Rg ovat vety, käyttäen alla tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi J. F. Gerster, et ai., J. Amer. Chem. Soc., 87, 3752 (1965); K. K. Ogilvie et ai., Can.
J. Chem., 62, 2702 (1984); M. R. Harnden et ai., J. Med. 35 Chem., 30, 1636 (1987).
96420 15
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan 1 mukainen yhdiste valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen /*· 0 uui
7 "N NH2 H
15 10 reagoida kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa käyttäen vastaavia menettelyjä kuin ne, joita käytettiin kaakvan 4 mukaisen yhdisteen valmistuksessa, minkä jälkeen poistetaan suojaryhmät P käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Kaavan 15 mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan 5 mu-15 kaisesta yhdisteestä käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi W. A. Bowles et ai., J. Med. Chem., 6, 471 (1963); M. MacCoss et ai., Tetrahedron Lett., 26, 1815 (1985).
Kaavan 2 mukaisen yhdisteen reaktiosta seuraavan 20 kaavan mukaisen yhdisteen valinnaisesti suojatun muodon kanssa p
<XX
X N NH2
25 H
16 sellaisen emäksen kuin kaliumkarbonaatti, natriumhydridi tai kaliumhydridi läsnä ollessa poolisessa aproottisssa liuottimessa (esim. dimetyyliformamidi, dimetyylisulfok-30 sidi tai sulfolaani), 18-kruunu-6:n tai 15-kruunu-5:n ollessa mahdollisesti läsnä, saadaan suojaryhmien poistamisen jälkeen vastaava kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R! °n p ;A, 96420 ' 16 ja R^ ja Rg ovat vety. Yhdisteen 16 valinnaisesti suojatut muodot voivat olla suojattuja amino (-Nl·^) -ryhmän osalta esimerkiksi sellaisten ryhmien kuin asyyli, tri-tyyli tai substituoitu trityyli avulla.
5 Antamalla vaihtoehtoisesti kaavan 2 mukaisen yhdis teen reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa
i° Nf I I
iT" nh2
H
16a käyttäen vastaavia menettelyjä kuin ne, joita käytettiin 15 kaavan 4 mukaisen yhdisteen valmistuksessa, ja poistamalla sen jälkeen suojaryhmät saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R, on 20 ja R^ ja Rg ovat vety.
Vaihtoehtoisesti voidaan tämä kaavan 1 mukainen yhdiste valmistaa antamalla 2:n reagoida seuraavan kaavan 25 mukaisen yhdisteen kanssa
<CL
H
30 17 käyttäen vastaavia menettelyjä kuin ne, joita käytettiin 4:n valmistuksessa, ja suorittamalla sen jälkeen kloori-ryhmän hapan hydrolyysi ja poistamalla samanaikaisesti tai sen jälkeen suojaryhmät P.
17 964 20
Annettaessa kaavan 2 mukaisen yhdisteen reagoida seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa nh2 00
I N
H
18 käyttäen vastaavia menetelmiä kuin ne, joita käytettiin kaavan 4 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ja poistamalle) la sen jälkeen P-suojaryhmät, saadaan vastaava kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa on nh2 ?jfj 15 f ja Ry ja Rg ovat vety.
Vaihtoehtoisesti voidaan tämä kaavan 1 mukainen yhdiste valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen
I N
H
19 25 reagoida kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa käyttäen vastaavia menetelmiä kuin ne, joita käytettiin valmistettaessa kaavan 4 mukainen yhdiste.
Tällöin saadaan vastaava seuraavan kaavan mukainen yhdiste Ql fv
'"X/y N
35 CH20-P
20 96420 18 Käsittelemällä kaavan 20 mukaista yhdistettä kuumalla ammoniakilla alkoholilla (kuten esimerkiksi metanolissa tai etanolissa) ja poistamalla samanaikaisesti tai sen jälkeen P-suojaryhmät saadaan vastaava kaavan 1 mukainen yhdiste, 5 jossa R.. on 1 m
PO
10 ja Ry ja Rg ovat vety.
Kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on
15 . | N
ja Ry ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa kaavan 20 mukaisesta yhdisteestä poistamalla selektiivisesti P-suojaryhmät. Esimerkiksi kun suojaryhmä P on 20:ssä asyyli, voidaan P-ryhmä poistaa selektiivisesti käyttämällä esimer-20 kiksi katalyyttistä natriummetoksidia metanolissa. Kun suojaryhmä P on 20:ssä silyyli, voidaan suojaryhmä P poistaa selektiivisesti käsittelemällä fluoridi-ionilla (esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla). Kun suojaryhmä P on 20:ssä bentsyyli, voidaan P-ryhmän poistaminen suorittaa 25 selektiivisesti käsittelemällä booritrikloridilla.
Suorittamalla kaavan 1 mukaisen yhdisteen, jossa R1 on Cl 30 ja Ry ja Rg ovat vety, klooriryhmän hapan hydrolyysi (esim. käyttäen kuumaa kloorivetyhapon vesiliuosta) tai emäksinen hydrolyysi (esim. metanolipitoinen natrium-35 hydroksidin vesiliuos) saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on 96420 19 CÖ
I N
5 I
ja Ry ja Rg ovat vety. Vaihtoehtoisesti tämä kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan 1 mukaista yhdistettä, jossa R^^ on NH2 10
<7 jO
ja Ry ja Rg ovat vety, adenosiinideaminaasilla alalla tunnettujen menetelmien mukaan (esim. M. J. Robins et ai., 15 J. Med. Chem., 27, 1486 (1984); K. K. Ogilvie et ai., Can. J. Chem., 62, 241 (1984)).
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on
-ΛΑ A
I N NH2 ja R2 on metyyli, kloori, bromi, jodi, hydroksi tai amino ja Ry ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa vastaavasta kaa-25 van 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa R2, Ry ja Rg ovat vety, käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on
X
| N NH2 ja R2 on fluori ja Ry ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa R2 on 35 bromi tai jodi ja Ry ja Rg ovat vety. Amino (-NH2) ja/tai hydroksyyliryhmät voivat valinnaisesti olla suojattuja asyyliryhmillä. Käsittelemällä fluoridi-ionilla (esim.
96420' 20 natrium- tai kaliumfluoridilla sellaisessa liuottimessa kuin dimetyyliformamidi tai dietyleeniglykoli tai tetra-butyyliammoniumfluoridilla tetrahydrofuraanissa) ja sen jälkeen poistamalla (mikäli tarpeellista) mahdolliset 5 asyylisuojaryhmät käyttäen esimerkiksi katalyyttistä nat-riummetoksidia metanolissa tai metanolipitoista ammoniakkia saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa on
10 F"f f J
| Ή^ΝΗ2 ja Ry ja Rg ovat vety.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on 15 nh2 20 ja R2 on metyyli, kloori, bromi, jodi, hydroksi tai amino ja R^ ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa R2, Ry ja Rg ovat vety, käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Amino (-NI^) ja/tai hydroksyyliryhmät voivat olla valinaisesti suojat- 25 tuja asyyliryhmillä.
Kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on NH2 <;Qi 30 *1 ja R2 on fluori ja Ry ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa R2 on bromi tai jodi ja Ry ja Rg ovat vety. Amino- (-NH2) ja/tai 35 hydroksyyliryhmät voivat olla valinnaisesti suojattuja asyyliryhmillä. Käsittelemällä fluoridi-ionilla (esim.
natrium- tai kaliumfluoridilla sellaisesas liuottimessa 96420' 21 kuin dimetyyliformamidi tai dietyleeniglykoli tai tetra-butyyliammoniumfluoridilla tetrahydrofuraanissa) ja sen jälkeen poistamalla (mikäli tarpeellista) mahdolliset asyylisuojaryhmät käyttäen esimerkiksi katalyyttistä nat-5 riummetoksidia metanolissa tai metanolipitoista ammoniakkia, saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa on NH2 10 ^/ i f S.^nh2 ja Ry ja Rg ovat vety.
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on 15 NH2 20 Ja R2 on kloori, bromi, jodi, hydroksi tai amino ja Ry ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa R0, R_ ja R0 ovat vety, käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Amino- (-NH2) ja/tai hydroksyyliryhmät voivat olla valinnaisesti suojat-25 tuja asyyliryhmillä.
Kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R^ on nh2 n^An ^ Fj 30 N—
i H
ja Ry ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa seuraavan kaavan mukaisesta yhdisteestä 35 96420 22
5 P-OCH, .. lT
ch2o-p 21 10 (jossa P on asyylisuojaryhmä) käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Kaavan 21 mukainen yhdiste voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa R. on 1 NH2 15 1
I N
ja ja Rg ovat vety. Hydroksyyliryhmät voivat olla va-20 linnaisesti suojattuja asyyliryhmillä.
Katso yleisiä menetelmiä 8-substituoitujen puriini-nukleosidien ja -nukleosidianalogien valmistamiseksi esimerkiksi seuraavista julkaisuista: M. J. Robins et ai., J. Med. Chem., 27, 1486 (1984); R. E. Holmes et ai., 25 J. Amer. Chem. Soc., 86, 1242 (1964); R. A. Long et ai., J. Org. Chem., 32, 2751 (1967; R. E. Holmes et ai., J. Amer. Chem. Soc., 87, 1772 (1965); M. Ikehara et ai.,
Tetrahedron, 26, 4251 (1970); H. J. Brentnall et ai.,
Tetrahedron Lett., 2595 (1972); M. Ikehara et ai., Chem. 30 Pharm. Bull., 13, 1140 (1965); M. Ikehara et ai., Chem. Commun., 1509 (1968).
Kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa on NH2 35 \j[ /
? N^F
23 96470 ja Ry ja Rg ovat vety, voidaan valmistaa kaavan 1 mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ on nh2
<7iUL
ja Ry ja Rg ovat vety, käyttäen tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi J. A. Montgomery et ai., teoksessa "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Voi. 1, 10 W. W. Zorbach ja R. S. Tipson, toimittajat, Interscience Publishers (John Wiley and Sons), N.Y., s. 205, 1968. Seuraavan kaavan mukainen yhdiste HN^\.R3
15 XJ
ch2oh 20 22 jossa Rg on vety, fluori, metyyli, etyyli, n-propyyli, 2-kloorietyyli, tai 2-fluorietyyli, voidaan valmistaa antamalla vastaavan, seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen 25 1? HN^^R3
<LiT
o' N
I · 23 H — reagoida kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa sellaisen 30 emäksen kuin kaliumkarbonaatti, natriumhydridi tai kalium-hydridi läsnä ollessa aproottisessa poolisessa liuottimes-sa (esim. dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai sul-folaani), 18-kruunu-6:n tai 15-kruunu-5:n ollessa mahdollisesti läsnä, jolloin saadaan seuraavan kaavan mukainen 35 välituote 24 96420 HN^\^R3
LJ
5 P-0CH‘V/\^ ch2o-p 24 10 Poistamalla suojaryhmät P saadaan vastaava kaavan 22 mukainen yhdiste. Esimerkiksi kun P on asyyli, voidaan suojaryhmät poistaa käsittelemällä natriummetoksidilla metanolissa tai metanolipitoisella ammoniakilla, tai kun P on silyyliryhmä, voidaan suojauksen poistaminen suorit-15 taa fluoridi-ionin avulla. Kun P on bentsyyliryhmä, voidaan suojauksen poistaminen suorittaa hydrogenolyysin avulla (esim. palladiumhydroksidi hiilellä syklohekseenis-sä ja etanolissa) tai käsittelemällä booritrikloridilla.
Kaavan 23 mukainen yhdiste, jossa R~ on 2-kloori-
a J
20 etyyli tai 2-fluorietyyli, voidaan v lmistaa käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä [H. Griengl et ai., J. Med. Chem., 30, 1199 (1987); J. Med. Chem., 28, 1679 (1985)).
Kaavan 22 mukainen yhdiste, jossa Rg on fluori,voidaan myös valmistaa vastaavasta kaavan 22 mukaisesta yh-25 disteestä, jossa Rg on vety ja hydroksiryhmät on valinnai sesti suojattu sellaisella ryhmällä kuin asyyli, fluoraa-malla trifluorimetyylihypofluoriitilla käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi M. J. Robins et ai., J. Amer. Chem. Soc., 93, 5277 (1971) ja Chem.
30 Communs., 18 (1972); T.S. Lin et ai., J. Med. Chem., 26, 1691 (1983).
Kaavan 22 mukaiset yhdisteet, joissa Rg on 2-kloo-rietyyli ja 2-fluorietyyli, voidaan myös valmistaa seuraa-van kaavan mukaisesta yhdisteestä 35 il i Ufc.t Iti N 11 4*· · .
96420 25 1 /\ ηνΛ/ X/ op 2 xl p-och2 . σ Xn v<y ch2o-p 25 10 jossa P2 ja P ovat erilaisia suojaryhmiä ja josta Pg voidaan selektiivisesti poistaa P:n läsnä ollessa. Esimerkiksi kun P2 on silyyli-, trityyli- tai substituoitu trityy-liryhmä, voi P olla bentsyyli- tai asyyliryhmä. Samoin kuin P2 on asyyli- tai bentsyyliryhmä, voi P olla silyyli-15 suojaryhmä. Poistettaessa selektiivisesti suojaryhmä P2 saadaan kaavan 24 mukainen yhdiste, jossa Rg on 2-hydrok-sietyyli. Käsittelemällä tätä yhdistettä trifenyylifosfii-ni-hiilitetrakloridilla ja poistamalla sen jälkeen suoja-ryhmät P saadaan kaavan 22 mukainen yhdiste, jossa Rg on 20 2-kloorietyyli. Suorittamalla samankaltainen käsittely käyttäen trifenyylifosfiini-N-bromisuksiini-imidiä tai tri f enyylif osf iini-N-bromisuksiini-imidi-tetrabutyyliam-moniumjodidia trifenyylifosfiini-hiilitetrakloridin asemesta (esim. katso H. Grieng et ai., J. Med. Chem., 28, 25 1679 (1985)) saadaan kaavan 24 mukaisia yhdisteitä, joissa
Rg on vastaavasti 2-bromietyyli tai 2-jodietyyli. Käsittelemällä sen jälkeen fluoridi-ionilla, mitä seuraa suo-jaryhmien P poistaminen, saadaan kaavan 22 mukainen yhdiste, jossa Rg on 2-fluorietyyli. Kun P on silyylirymä, ta-30 pahtuu suojauksen poistuminen käsiteltäessä fluoridi-ionilla. Käsittelemällä vaihtoehtoisesti kaavan 24 mukaista yhdistettä, jossa Rg on 2-hydroksietyyli, dietyyli-aminorikkitrifluoridilla saadaan suojaryhmien P poistamisen jälkeen kaavan 22 mukainen yhdiste, jossa Rg on 35 2-fluorietyyli.
Kaavan 25 mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen 96420 26 CH2 OP2
oV
5 H
26 reagoida kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa käyttäen vastaavia menetelmiä kuin ne, joita käytettiin 24:n, jossa esimerkiksi on vety, metyyli tai etyyli, valmistamisek-10 si. Kaavan 26 mukainen yhdiste voidaan valmistaa vastaavasta vapaasta alkoholista käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
Seuraavan kaavan mukainen yhdiste 15 j*2 N^\,_____
f JJ
HOCBa^ 20 -
CH20H
27 jossa Rg on vety, fluori, metyyli, etyyli, n-propyyli, 2-kloorietyyli tai 2-fluorietyyli, voidaan valmistaa vastaa-25 vasta kaavan 24 mukaisesta yhdisteestä (jossa P on esimerkiksi asyylisuojaryhmä) käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi I. Wempner et ai., teoksessa "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Voi. 1, W.W. Zorbach ja R.S. Tipson, toimittajat, Interscience 30 Publishers, N.Y., s. 299, 1968; T.S. Lin et al., J. Med. Chem., 26, 1691 (1983); P. Herdewijn et al., J. Med. Chem., 28, 550 (1985). Poistamalla suojaus käyttäen meta-nolipitoista ammoniakkia tai natriummetoksidia metanolissa saadaan vastaava kaavan 27 mukainen yhdiste.
35 Vaihtoehtoisesti kaavan 27 mukainen yhdiste, jossa
Rg on fluori, vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, 96420 27 2-kloorietyyli tai 2-fluorietyyli, voidaan valmistaa antamalla vastaavan, seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen
iK
0 I 28
H
reagoida kaavan 2 mukaisen yhdisteen kanssa sellaisen emäksen kuin kaliumkarbonaatti, natriumhydridi tai kalium-hydridi läsnä ollessla aproottisessa liuottimessa (esim. 10 dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi tai sulfolaani) 18-kruunu-6:n tai 15-kruunu-5:n ollessa mahdollisesti läsnä ja sen jälkeen poistamalla suojaryhmät. Haluttaessa voi 28:ssa oleva amino (-NHg) -ryhmä voi ollal suojattu esim. asyyliryhmällä. Tämän suojaryhmän poistaminen voidaan suo-15 rittaa käyttämällä natriummetoksidia metanolissa tai meta-nolipitoista ammoniakkia.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan 27 mukainen yhdiste, jossa Rg on fluori, valmistaa vastaavasta yhdisteestä, jossa Rg on vety, fluoraamalla trifluorimetyylihypofluo-20 riitillä käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Fluoraa-minen voidaan myös suorittaa kaavan 27 mukaisille yhdisteille, joissa Rg on vety ja hydroksyyli- ja/tai aminoryh-mät on suojattu esimerkiksi asyylillä. Fluoraamisen jälkeen saadaan poistamalla suojaus metanolipitoista ammo-25 niakkia tai vesipitoista hydroksidia käyttämällä kaavan 27 mukainen yhdiste, jossa Rg on fluori. Katso esimerkiksi M. J. Robins et ai., J. Amer. Chem. Soc., 93, 5277 (1971) ja Chem. Commun., 18 (1972); T.S. Lin et ai., J. Med. Chem., 26, 1691 (1983).
30 Kaavan 22 ja 27 mukaiset yhdisteet, joissa Rg on kloori, bromi, tai jodi, voidaan valmistaa vastaavista kaavan 22 ja 27 mukaisista yhdisteistä, joissa Rg on vety, käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi "Basic Principals in Nucleic Acid Chemistry", Voi. 1, 35 P.O.P. Ts'O, toim., Academic Press, N.Y., s. 146, 1974; P.K. Chang teoksessa "Nucleic Acid Chemistry" osa 3, 96420 28 L.B. Townsend ja R.S. Tipson, toimittajat John Wiley and Sons, N.Y., s. 46, 1986.
Kaavan 22 ja 27 mukaiset yhdisteet, joissa Rg on trifluorimetyyli, voidaan valmistaa vastaavista kaavan 22 5 ja 27 mukaisista yhdisteistä, joissa Rg on jodi ja hyd-roksi- ja amino- (-NHg) ryhmät on suojattu esimerkiksi asyylillä, käsittelemällä trifluorimetyylijodidilla ja kuparilla alalla tunnettujen menetelmien mukaan. Poistamalla sen jälkeen suojaus käyttämällä metanolipitoista 10 ammoniakkia tai natriummetoksidia metanolissa saadaan vastaava kaavojen 22 ja 27 mukainen yhdiste, jossa Rg on trifluorimetyyli. Katso esimerkiksi Y. Kobayashi et ai., J. Chem. Soc. Perkin 1, 2755 (1980); S. Lin et ai., J. Med. Chem., 26, 1691 (1983).
15 Kaavan 22 ja 27 mukaiset yhdisteet, joissa RQ on \ f*
/C
ja R^ on kloori, bromi, jodi, vety, metyyli tai trifluori-metyyli, voidaan valmistaa vastaavista kaavan 22 ja 27 20 mukaisista yhdisteistä, joissa Rg on jodi tai -HgCl, or-ganopalladiumvälituotteiden kautta. Kaavan 22 ja 27 mukaiset yhdisteet, joissa Rg on -HgCl, voidaan valmistaa vastaavista kaavan 22 ja 27 mukaisista yhdisteistä, joissa Rg on vety, käyttäen alla tunnettuja menetelmiä. Katso 25 esimerkiksi viitteitä julkaisussa E. DeClercq et ai., Pharmac. Ther., 26, 1 (1984); M. E. Perlman et ai., J. Med. Chem., 28, 741 (1985); P. Herdewijn et ai., J. Med. Chem. 28, 550 (1985); D. E. Bergstrom et ai., J. Med. Chem., 27, 279 (1984).
30 Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R.. on Ϊ o nhc-R6
%Xa “ CO
¥ ir^NHC-Re j1 N
35 1 II 1 0 voidaan valmistaa vastaavista kaavan 1 mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on 96420 29 8 nh2 &A. “ C0
I N HH2 I N
5 ' käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa toinen tai 8 kummatkin ryhmistä R^ ja Rg ovat -C-Re , voidaan val-10 mistaa alalla tunnettujen menetelmien avulla vastaavista kaavan 1 mukaisista yhdisteistä, joissa R^ ja Rg ovat vety.
Katso esimerkkejä asylointimenetelmistä seuraavista julkaisuista: "Synthetic Procedures in Nucleic Acid 15 Chemistry", Voi. 1, W. W. Zorbach ja R. S. Tipson, toimittajat, John Wiley and Sons, 1968; "Nucleic Acid Chemistry", osa 1, L. B. Townsend ja R. S. Tipson, toimittajat, John Wiley and Sons, 1978; Y. Ishido et al., Nucleosides and Nucleotides, 5, 159 (1986); J. C. Martin 20 et al., J. Pharm. Sci., 76, 180, (1987); A. Matsuda et al., Synthesis, 385 (1986).
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on /Rs
n N=CH-N
25 N^/^NH N^^^N X Rs <' f A /R* ti j
ij"^N'AsN=CH-N^ tai ^ N
Rs voidaan valmistaa vastaavasta kaavan 1 mukaisesta yhdis-30 teestä, jossa Rj^ on
<;I λ il J
35 I N NH2 tai j H
käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi A. Holy ja J. Zemlicka, Collect. Czech. Chem. Conunun., 32, 30 96420 3159 (1967); K. K. Ogilvie et ai., Nucleosides and
Nucleotides, 4, 507 (1985); M. H. Caruthers et ai., J. Amer. Chem. Soc., 108, 2040 (1986).
Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joissa Ry ja/tai Rg 5 ovat -P03H2, voidaan valmistaa vastaavista kaavan 1 mukaisista yhdisteistä, joissa Ry ja Rg ovat vety, käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Katso esimerkiksi H. Schaller et ai., J. Amer. Chem. Soc., 85, 3821 (1963); J. Beres et ai, J. Med. Chem., 29, 494 (1986); R. Noyori 10 et ai., Tet Lett., 28, 2259 (1987); W. Pfeiderer et ai., Helv. Chim. Acta., 70, 1286 (1987); "Nucleic Acid
Chemistry". Osa 2, L. B. Townsend ja R. S. Tipson, toimittajat, John Wiley and Sons, 1978.
Stereokemia, joka tämän keksinnön mukaisten yhdis-15 teiden ja välituotteiden, jotka johtavat tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin, on osoitettu omaavan, on suhteellista, ei absoluuttista. Se on piirretty osoittamaan, että tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä emäs, jota edustaa R^, on trans vierusasemassa olevaan substituenttiin-20 CH20H nähden ja substituentit -CI^OH ovat trans toisiinsa nähden.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa R^ on
25 n^^Anh N^^N
f? NK2 1 JL Rf_^ jL· j ySr-NH. , 35 96420 31 nh2 nh2 <"ä Γ Η. Λ»
10 < V XJ
td td
^^ΤΓ^ΝΗ2 , | N
20 (' v. A (' jl j /Rs
f·'^^ , NN=CH-N
' ' N.
/* nh2 n=ch-K^ 25 N^k*^R3 Rs
Xf . VO
?
30 ^JHC-R6 Q
VO <ul ^ iT ja t N-^ NHC-Re 32 9Smr voivat muodostaa happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä ovat hydrohalo-genidi- (esim. hydrokloridi ja hydrobromidi), alkyylisul-fonaatti-, sulfaatti-, fosfaatti- ja karboksylaattisuolat.
5 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa R^ on N^NH2 10
, N NH2 I N
15 1 X
<"1 I A
•j1 ^IT^NHC-R, , “ N -N=CH-t<^ O Rs 20 voivat muodostaa emäksisiä suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa. Esimerkkejä ovat alkalimetalli-suolat (esim. natrium ja kalium), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium ja magnesium), ammonium- ja substituoitu ammonium -suolat.
25 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa ja/tai Rg ovat -P03H2, voivat muodostaa emäksisiä suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa. Esimerkkejä ovat alkalimetallisuolat (esim. natrium ja kalium), maa-alkalimetallisuolat (esim. kalsium ja magnesium), ammonium- ja 30 substituoitu ammonium -suolat.
Seuraavat esimerkit ovat tämän keksinnön erityisiä suoritusmuotoj a.
96420 33
Esimerkki 1 (Ια, 2β, 3α)-9- [2,3-bis( hydroksimetyyli )syklobutyy-li]guaniini A) Keteenidietyyliasetaali 5 Tämä valmistettiin käyttäen menetelmää, joka on kuvattu teoksessa "Organic Syntheses", Coll. Voi. Ill, E. C. Horning, toim. John Wiley and Sons, N.Y., s. 506 (1955). Liuokseen, jossa oli kalium-tert-butoksidia (28,5 g, 0,254 moolia) kuivassa tert-butanolissa (150 ml, 10 kuivattu 3A:n molekyyliseulojen avulla) 50eC:ssa, lisättiin bromiasetaldehydidietyyliasetaalia (38,5 ml, 0,254 moolia). Reaktiokolvin yläpäähän sijoitettiin pylväs, joka oli täytetty lasikierukoilla (20 x 1,4 cm) ja johon kuului kokona!spalautusjäähdytys-osittaispoistokolonnin huippu. 15 öljyhauteen lämpötila kohotettiin hitaasti 100®Creen. Sen äjIkeen kun reaktioseosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 35 minuutin ajan, tert-butanoli tislattiin pois noin 16 tunnin aikana nopeudella 4,5 tippaa/min, jolloin kolonnin huipussa tisleen palautussuhde oli 22:4,5. Öljyhaude 20 jäähdytettiin 20eC:een ja kierukoilla täytetty kolonni korvattiin lyhyen tien tislauslaitteella. Tislaamalla olosuhteissa 20 - 50eC ja noin 4 mm saatiin 26,96 g seosta, joka sisälsi 23,31 g keteenidietyyliasetaalia ja 3,66 g tert-butanolia määritettynä ^H-NMR-integroinnin avulla.
25 B. (trans)-3,3-dietoksi-l,2-syklobutaanidikarbok- syylihapon dietyyliesteri Tämä valmistettiin käyttäen muunnelmaa K. C. Bran-nockin et ai. menetelmästä, J. Org. Chem., 29, 840 (1964). Liuokseen, jossa oli 25,27 g yllä olevaa seosta, joka si-30 sälsi 21,63 g (0,186 moolia) keteenidietyyliasetaalia kuivassa tert-butanolissa (60 ml), lisättiin dietyylifuma-raattia (28,28 ml, 0,173 moolia). Tätä seosta kuumennettiin 82°C:ssa 7 päivän ajan. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin 3 g:n (A) ja 39 g:n (B) osik-35 si. Osa A kromatografoitiin käyttäen Merckin silikageeli- 96420· 34 60:tä (1,5 x 30 cm) ja 19:1 hekseeni:etyyliasetaattia. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin saaden 567 mg. Osa B kromatografoitiin kaksi kertaa käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (35 x 5 cm) ja samaa 5 liuotinta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin saaden 10,43 g. Halutun tuotteen kokonaissaanto oli 10,99 g.
C) (trans)-3,3-dietoksi-l,2-syklobutaanidimetanoli
Suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä 10 (2,38 g, 0,0627 moolia) kuivassa THF:ssa (50 ml), lisät tiin hitaasti (trans)-3,3-dietoksi-l,2-syklobutaanidikar-boksyylihapon dietyyliesteriä (11,29 g, 0,0392 moolia) THF:ssa (25 ml) säilyttäen varovaisen palautusjäähdyttäen kuumentamisen tilanne. Reaktioseosta kuumennettiin 15 55eC:ssa 4 tunnin ajan ja se laimennettiin sitten eetterillä (100 ml) ja kaadettiin kyllästettyyn ammoniumklori-din vesiliuokseen (100 ml). pH alennettiin 4:ään 3 M rikkihapolla. Suspensiota uutettiin eetterillä (4 x 100 ml) ja sitten kloroformilla (3 x 100 ml). Eetteriuutteet yh-20 distettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 5,613 g haluttua tuotetta. Kloroformiuutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 112 mg lisää haluttua tuotetta.
25 D) (trans)-3,3-dletoksi-l, 2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattlesterl
Liuokseen, jossa oli (trans)-3,3-dietoksi-l,2-syk-lobutaanidimetanolia (5,7 g, 0,028 moolia) kuivassa pyri-diinissä (40 ml) typpikaasun alla 0°C:ssa, lisättiin 5 30 minuutin kuluessa bentsoyylikloridia (9,73 ml, 0,0838 moolia). Tämä seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja muodostui saostuma. Kahden tunnin kuluttua lisättiin vettä (20 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin yön ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatiin 35 (400 ml) ja pestiin vedellä (2 x 150 ml), IN kloorivety- 96420 35 hapolla (2 x 150 ml) ja kyllästetyllä natriumbikarbonaat-tiliuoksella (3 x 150 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 10,97 g haluttua tuotetta.
5 E) (trans)-2,3-bis[(bentsoyloksi)metyyli]syklobu- tanoni
Liuokseen, jossa oli (trans)-3,3-dietoksi-l,2-syk-lobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä (10,87 g, 0,0263 moolia) asetonissa (200 ml), lisättiin p-tolueenisulfoni-10 happoa (250 mg, 0,00132 moolia). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Liuos konsentroitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksel-la (2 x 200 ml). Vesikerrosta uutettiin takaisin etyyli-15 asetaatilla (50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,7 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (5 x 27 cm) ja 20 eluoiden heksaani:etyyliasetaatilla (5:1). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 6,71 g haluttua tuotetta.
(trans)-2,3-bis[(bentsoyloksi)metyyli]syklobutano-nin vaihtoehtoinen valmistus 25 Liuokseen, jossa oli (trans)-3,3-dietoksi-l,2-syk- lobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä (50 g, 0,12 moolia) 1,5 litrassa asetonitriiliä, lisättiin 570 ml 0,5 M rikkihapon vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin argon-kaasun alla 16 tunnin ajan 25°C:ssa ja se laimennettiin 30 sitten 5 litralla etyyliasetaattia. Seos pestiin 2x1 litralla vettä, 2x1 litralla kyllästettyä natriumbikar-bonaattiliuosta, 2x1 litralla vettä ja lopuksi 1 litralla suolavettä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja konsentroitiin öljyksi. Hiertämällä heksaa-35 nin kanssa saatiin 34 g raakaa tuotetta. Hiertämällä tätä 96420 36 raakaa kiinteää ainetta 300 ml:n kanssa dietyylieetteriä saatiin 10 g haluttua tuotetta, sp. 76 - 78eC. Jäähdyttämällä suodosta -30°C:ssa 4 tunnin ajan saatiin 12 g toista erää, sp. 76 - 78°C, joka oli yhtä puhdasta.
5 F) (la,2β,3β)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimeta- nolin 1,2-dlbentsoaattiesteri ja (Ια,2β,3a)-3-hydroksi- 1.2- syklobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaattiesteri
Liuokseen, jossa oli (trans)-2,3-bis[(bentsoylok-si)metyyli]syklobutanonia (2,46 g, 7,28 mmoolia) kuivassa 10 metanolislsa (40 ml), lisättiin natriumsyaaniboorihydridiä (1,01 g, 16 mmoolia). Lisättiin bromikresolivihreää (3 mg) pH-indikaattoriksi. Kun indikaattori muuttui siniseksi, lisättiin 1 N HCl:a metanolissa, kunnes väri muuttui keltaiseksi. Viiden tunnin kuluttua väri ei enää muuttunut 15 ja lähtöaine oli kulutettu. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (50 ml). Vesi-kerrosta uutettiin takaisin etyyliasetaatilla (50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsul-20 faatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (5 x 55 cm).
Eluoimalla heksaani: etyyliasetaatilla (7:3) saatiin 521 mg (Ια,2β,3β)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin 25 1,2-dibentsoaattiesteriä.
Eluoimalla heksaani:etyyliasetaatilla (6:3) saatiin 1,78 g (Ια,2β,3a)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin 1.2- dibentsoaattiesteriä.
(Ια, 2β,3β)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanldimetanolin 30 1,2-dibentsoaattiesterin ja (la,2β,3α)-3-hydroksl-l,2-syk lobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaattiesterin vaihtoehtoinen valmistus
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli (trans)-2,3-bis-[ (bentsoyloksi)metyyli]syklobutanonia (12,0 g, 0,0355 moo-35 lia) 1 M litiumtri-sek-butyyliboorihydridiä tetrahydrofu- 96420' 37 raanissa 3 minuutin kuluessa. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sitten lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta (34 ml) ja sen jälkeen lisättiin tipoittain 30 % vetyperoksidia (13,0 ml, 0,127 5 moolia) pitäen reaktiolämpötila 30eC:ssa käyttäen jäävesi-haudetta. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 30 minuutin ajan ja laimennettiin etyyliasetaatilla (400 ml) ja vedellä (120 ml). Kerrokset erotettiin ja orgaanista kerrosta uutettiin vedellä (100 ml). 10 Muodostui emulsio ja lisättiin kiinteää natriumkloridia kerrosten erottamiseksi. Kaksi vesikerrosta yhdistettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kaikki etyyliasetaattiker-rokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä jäännökseksi 15 (12,5 g). Osa tästä jäännöksestä (7 g) puhdistettiin pre- paratiivisen korkeapainenestekromatografian avulla käyttäen kahta koteloon pakattua Waters Prep Pak 500 -silika-geelipylvästä ja eluoiden 30 % etyyliasetaatilla heksaa-nissa nopeudella 250 ml/min. (lα,2β,3β)-3-hydroksi-l,2-20 syklobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaattiesteri eluoitui kohdalla 14 - 22 minuuttia ja (lα,2β,3α)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaattiesteri eluoitui kohdalla 23 - 34 minuuttia. Suorittamalla samanlainen kro-matografia jäljellä olevalle osalle yllä mainitusta 12,5 25 g:n jäännöksestä (kahtena ajona, käyttäen toisessa 25 % etyyliasetaattia heksaanissa ja toisessa 35 % etyyliasetaattia heksaanissa) saatiin kokonaismäärä 8,80 g (Ια,2β,3β)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin 1,2-di-bentsoaattiesteriä ja 2,6 g (lα,2β,3α)-3-hydroksi-l,2-syk-30 lobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä.
(la, 2β,3β)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaattiesterin vaihtoehtoinen valmistus
Liuokseen, jossa oli (trans)-2,3-bis[bentsoyloksi)-metyyli]syklobutanonia (13,15 g, 0,0389 moolia) tetrahyd-35 rofuraanissa (180 ml) -78°C:ssa typpikaasun alla, lisät- 96420 38 tiin 5 minuutin aikana 38,9 ml (0,0389 moolia) 1 M litium-trisiamyyliboorihydridiä tetrahydrofuraanissa. Reaktio-seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan ja se lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan. Lisättiin kyllästettyä nat-5 riumbikarbonaattiliuosta (36,9 ml) ja sen jälkeen 30 % vetyperoksidia (14,19 ml, 0,138 moolia), joka lisättiin hitaasti pitäen lämpötila 30°C:ssa käyttäen jäähaudetta. Reaktioseos laimennettiin vedellä (120 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (400 ml). Orgaaninen kerros pestiin 10 vedellä (100 ml), kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin 17,8 g raakaa haluttua tuotetta jäännöksenä, joka ei sisältänyt todettavissa olevaa (Ια,2β,3a)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidi-metanolin 1,2-dibentsoaattiesteriä. Jäännös puhdistettiin 15 preparatiivisen korkeapainenestekromatograian avulla käyttäen kahta Waters Prep 500 -silikageelipylvästä ja eluoi-den 30 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin 9,17 g (la,2p,3p)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaattiesteriä.
20 Vaihtoehtoisesti raaka tuote (42 g), joka oli saatu pelkistämällä 40,5 g (0,12 moolia) (trans)-2,3-bis[(bent-soyloksi)metyyli]syklobutanonia 120 ml:11a (0,12 moolia) 1 M litiumtrisiamyyliboorihydridiä (kuten yllä), liuotettiin 100 ml:aan heksaani/etyyliasetaattia (2/1) ja lisät-25 tiin 1,2 litran Merckin silikageeli-60:tä muodostamaan kuivaan kerrokseen. Kerros pestiin 5 litralla samaa liuo-tinseosta kooten 500 ml:n fraktioita. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 39,8 g haluttua materiaalia värittömänä nesteenä, joka oli 30 tarpeeksi puhdasta käytettäväksi synteesin seuraavassa vaiheessa.
G) (Ια,2β,3β)-3-[[(4-metyylifenyyli)sulfonyl]ok si ] -1 , 2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteri
Liuokseen, jossa oli (lα,2β,3β)-3-hydroksi-l,2-syk-35 lobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaattiesteriä (7,31 g.
96420 39 0,0215 moolia), joka oli aikaisemmin kuivattu konsentroimalla se kuivasta pyridiinistä (2 x 20 ml), 36 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridia (6,56 g, 0,0344 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin 16 5 tunnin ajan 60°C:ssa typpikaasun alla ja pyridiini poistettiin tyhjössä. Jäljellä oleva pyridiini poistettiin tislaamalla yhdessä tolueenin kanssa (2 x 30 ml). Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (480 ml) ja pestiin kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella. Orgaaninen kerros 10 kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä jäännökseksi, joka puhdistettiin kro-matografian avulla käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (1500 ml). Pylvästä eluoitiin edeltävästi 3000 ml:11a etyyliasetaatti:heksaania (1:5). Pylvästä eluoitiin sitten 15 etyyliasetaatti:heksaanilla (1:3) kooten 50 ml:n fraktioita. Asiaan kuuluvat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 7,00 g (1α,2β,3β)-3[[(4-metyylife-nyyli Jsulfonyljoksi]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibent-soaattiesteriä.
20 Vaihtoehtoisesti sen jälkeen kun oli kuumennettu (Ια,2β,3β)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin 1,2-di-bentsoaattiesteriä (39,8 g, 117 mmoolia) p-tolueenisulfo-nyylikloridin (24,65 g, 128,5 mmoolia) kanssa 60 ml:ssa pyridiiniä 60°C:ssa 22 tunnin ajan, lämpötila alennettiin 25 40eC:een ja lisättiin 2 ml vettä. Kahden tunnin kuluttua poistettiin haihtuvat aineet ja jäännöksen annettiin jakaantua etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros pestiin 3 % natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla. Raaka-ainetta joka saatiin kon-30 sentroimalla liuotin, hierrettiin pentaanin kanssa, jolloin saatiin 39,4 g raakaa tuotetta. Tämä materiaali liuotettiin 120 ml:aan etyyliasetaattia lämmittäen lievästi. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 120 ml:11a pentaania. Seisottamalla useita tunteja 40 - 96420 +5°C:ssa saatiin kiteitä, jotka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 32,6 g raakaa haluttua tuotetta.
(Ια,2β,3β)-3-[[(4-metyylifenyyli)sulfonyl]oksi]- 1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesterln vaihtoeh-5 toinen valmistus
Liuokseen, jossa oli (Ια,2β,3a)-3-hydroksi-l,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä (3,096 g, 9,10 mmoolia) kuivassa tolueenissa (25 ml), lisättiin p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (2,08 g, 10,9 mmoo-10 lia), trietyyliamiinia (1,51 ml, 10,9 mmoolia), trifenyy-lifosfiinia (3,81 g, 14,6 mmoolia) ja di-isopropyyliatso-dikarboksylaattia (2,87 ml, 14,6 mmoolia). Reaktioseosta kuumennettiin 80°C:ssa typpikaasun alla. Lisättiin vielä trifenyylifosfiinia (1,90 g, 7,3 mmoolia) ja di-isopropyy-15 liatsodikarboksylaattia (1,43 ml, 7,3 mmoolia) 1 tunnin kuluttua ja jälleen 3 tunnin kuluttua. Kun oli kuumennettu vielä 3 tuntia, lisättiin jälleen trifenyylifosfiinia (0,95 g, 3,65 mmoolia) ja di-isopropyyliatsodikarboksy-laattia (0,717 ml, 3,65 mmoolia). Reaktioseosta kuumennet-20 tiin vielä tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Saostuma pestiin tolueenilla (20 ml) ja suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja konsentroitiin tyhjössä jäännökseksi, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä 25 (2 x 30 ml), kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatet tiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin kromatografian avulla käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (300 ml) ja heksaani:etyyliasetaattia (5:1) ja asiaan kuuluvat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin 20 ml:ksi. 30 Tämä konsentraatti laimennettiin 30 ml:11a heksaania ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön ajan. Kiteet koottiin suodattamalla, pestiin heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,18 g (erä 1) puhdasta haluttua tuotetta.
Erän 1 emäliuokset konsentroitiin 40 ml:ksi ja jä-35 tettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Kiteet (erä 2) 96420' 41 koottiin suodattamalla, kuivattiin tyhjössä ja kromato-grafoitiin käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (300 ml) ja 2 % etyyliasetaattia tolueenissa, jolloin saatiin 1,02 g (erä 3) vielä epäpuhdasta haluttua tuotetta. Erän 2 emä-5 liuokset kromatografoitiin käyttäen Merckin silikageeli-60 :tä (300 ml) ja 2 % etyyliasetaattia tolueenissa, jolloin saatiin 187 mg (erä 4) vielä epäpuhdasta haluttua tuotetta. Erät 3 ja 4 yhdistettiin ja uudelleenkiteytet-tiin heksaani:etyyliasetaatista, jolloin saatiin vielä 770 10 mg puhdasta haluttua tuotetta. Puhtaan halutun tuotteen kokonaissaanto oli 2,95 g.
H) (Ια,2β,3a)-3-[2-amino-6-(fenyylimetoksi)-9H-purin-9-yyli] -1,2-syklobutaanidimetanolin 1,2-dibentsoaat-tiesteri 15 Liuokseen, jossa oli (1α,2β,3β)-3-[[(4-ιηβΐγγϋ£β- nyyli)sulfonyl]oksi]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibent-soaattiesteriä (1,072 g, 2,17 mmoolia) dimetyyliformami-dissa (20 ml), lisättiin 2-amino-6-(fenyylimetoksi)-9H-puriinia (784 mg, 3,25 mmoolia), 18-kruunu-6:ta (573 mg, 20 2,17 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (600 mg, 4,34 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin typpikaasun alla 110°C:ssa 24 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin käyttäen Merckin silikageeli-60 -pylvästä (2,5 x 20 cm) ja etyyliasetaatti:hek-25 saania (3:1), jolloin saatiin 400 mg puhdasta haluttua tuotetta. Muut sellaiset fraktiot, jotka sisälsivät epäpuhdasta haluttua tuotetta, yhdistettiin ja uudelleenkro-matografoitiin käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (1,5 x 30 cm) ja etyyliasetaatti:heksaania (2:1), jolloin saatiin 30 52 mg lisää haluttua tuotetta, saaden siten kokonaissaan noksi 452 mg haluttua tuotetta.
I) (1α,2β,3α)-3-[2-amino-6-(fenyylimetoksi)-9H-purin-9-yyli]-1,2-syklobutaanidimetanoli
Liuokseen, jossa oli (Ια,2β,3α)-3-[2-βπι1ηο-6-(£β-35 nyylimetoksi) -9H-purin-9-yyli] -1,2-syklobutaanidimetanolin 96420' 42 1,2-dibentsoaattiesteriä (452 mg, 0,803 mmoolia) kuivassa metanolissa (12 ml), lisättiin 25 % liuos, jossa oli nat-riummetoksidia metanolissa (109 μΐ, 0,482 mmoolia). Reak-tioseosta sekoitettiin typpikaasun alla 40°C:ssa 1 tunnin 5 ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja lisättiin vettä (10 ml). pH pienennettiin 7:ksi 1 N HCl:lla. Liuottimet poistettii tyhjössä ja jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa (2 x 20 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 358 mg raakaa haluttua tuotetta, joka käytettiin sitten seuraa-10 vassa vaiheessa.
J) (Ια,2β,3α)-9-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobu- tyyli]guaniini
Suspensioon, jossa oli (Ια,2β,3a)-3-[2-amino-6-(fenyylimetoksi)-9H-purin-9-yyli]-1,2-syklobutaanidimeta-15 nolia (358 mg, 1,0 mmoolia) metanolissa (5 ml), lisättiin 3 N HCl:a (2,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 4 tunnin ajan 45°C:ssa. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen (20 ml. pH nostettiin 7:ksi 1 N KOHrlla. Otettiin 10 %:n suuruinen näyte ja liuottimet 20 poistettiin tyhjössä. Jäännös konsentroitiin metanolista (3 x 4 ml) ja etyyliasetaatista (2 x 4 ml). Jäännös liuotettiin veteen (4 ml) kuumentaen ja lisättiin CHP-20P-hartsipylvääseen [1,1 x 20 cm; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. (75 - 150 mikronia)]. Eluoimalla vedellä, 25 25 % asetonitriili/vedellä ja 4 % asetonitriili/vedellä saatiin 11 mg haluttua tuotetta.
Jäljellä olevat 90 % reaktioseoksesta konsentroitiin tyhjössä ja konsentroitiin sitten metanolista (3 x 20 ml) ja etyyliasetaatista (2 x 20 ml). Jäännös liuotet-30 tiin veteen (30 ml) kuumentaen ja lisättiin CHP-20P-hart-sipylvääseen (2,5 x 15 cm). Eluoimalla vedellä, 2 % ase-tonitriili/vedellä, 4 % asetonitriili/vedellä ja 10 % asetoni triili/vedellä saatiin 111 mg lisää (1α,2β,3α)-9-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]guaniinia, jonka sp. oli 35 >220°C.
96420 43
Laskettu koostumukselle C^H^gNgO^ ^1,431^0: C 45,40; H 6,18; N 24,08; H20 8,83
Saatu: C 45,66; H 5,95; N 23,82; H20 8,83.
Esimerkki 2 5 (1α,2β,3α)-3-(6-3ΐηίηο-9Η-ρυΓΐη-9-γγϋ)-1,2-55^1ο- butaanidimetanoli A) (Ια,2β,3a)-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-l,2-syk-lobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteri
Liuokseen, jossa oli (Ια, 2β,3β)-3-[[(4-metyylife-10 nyyli )sulfonyl]oksi]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibentso-aattiesteriä (988 mg, 2 mmoolia) kuivassa dimetyyli-formamidissa (20 ml) typpikaasun alla, lisättiin adeniinia (405 mg, 3 mmoolia), 18-kruunu-6:ta (538 mg, 2 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (276 mg, 2 mmoolia). Reaktioseosta 15 kuumennettiin 110°C:ssa 16 tunnin ajan ja sitten poistettiin liuotin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (400 ml). Eluoimalla 0,1 %, 0,5 %, 5 % ja 10 % metanolilla etyyliasetaatissa saatiin 522 mg vielä 20 epäpuhdasta tuotetta. Suorittamalla tälle materiaalille pylväskromatografia käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (400 ml) ja dikloorimetaani:metanolia (20:1) saatiin 400 mg puhdasta (Ια,2β,3α)-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä.
25 B) (Ια,2β,3a)-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-l,2-syk- lobutaanldlmetanoli
Suspensioon, jossa oli (Ια,2β,3a)-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-l,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä (400 mg, 0,899 mmoolia) kuivassa metanolissa (123 30 μΐ, 0,539 mmoolia). Seosta sekoitettiin 40°C:ssa 45 minuutin ajan ja liuotin poistettiin sitten tyhjössä. Jäännös sekoitettiin lietteeksi veteen (20 ml), pH säädettiin 7,0:ksi käyttäen 1 N HCl:a ja haihtuvat aineet poistettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla 35 käyttäen CHP-20P-hartsia. Eluoimalla vedellä, gradientil- 96420 44 la, jonka muodosti 0 - 20 % metanoli vedessä, ja sitten 20 % ja 30 % metanolilla vedessä saatiin 128 mg (Ια, 2β, 3a)-3-(6-amino-9H-purin-9-yyli)-l,2-syklobutaani-dimetanolia kiinteänä aineena, jonka sp. oli 181 - 183°C.
5 Laskettu koostumukselle ciiHi5N502*0'1 H2® C 52,63; H 6,10; N 27,90 Saatu: C 52,64; H 6,10; N 28,00
Esimerkki 3 10 (Ια,2β,3a)-1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyy- 11]-5-metyyli-2,4-(lH,3H)pyrimidlinidioni A) (la, 2β,3a)-1-[2,3-bis[(bentsoyloksi)metyyli]-syklobutyyli]-5-metyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni
Seosta, jossa oli (la,2p,3p)-3-[[(4-metyylifenyy-15 li)sulfonyl]oksi]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaat- tiesteriä (1,245 g, 2,52 mmoolia), tymiiniä (625 mg, 4,96 mmoolia), kaliumkarbonaattia (1,39 g, 10,1 mmoolia) ja 18-kruunu-6:ta (664 mg, 2,51 mmoolia) kuivassa dimetyyli-formamidissa (12,5 ml) argonkaasun alla, kuumennettiin se-20 koittaen 105°C:ssa 16 tunnin ajan ja sitten 125eC:ssa 1 tunnin ajan. Lisättiin vielä tymiiniä (310 mg, 2,2 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (354 mg, 2,6 mmoolia) ja kuumentamista 125°C:ssa jatkettiin 2 tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja liukenemattomat ai-25 neet pestiin dimetyyliformamidilla. Dimetyyliformamidisuo-dokset yhdistettiin ja haihdutettiin jäännökseksi, jota hierrettiin etyyliasetaatin kanssa. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin jäännökseksi. Tämä jäännös liuotettiin pieneen tilavuuteen etyyli-30 asetaatti:heksaania (noin 1:1) ja lisättiin pylvääseen, jossa oli Merckin silikageeli-60:tä (5 x 11,5 cm) pakattuna heksaanissa. Eluoimalla etyyliasetaatti:heksaanilla (4:1) ja sitten etyyliasetaatilla saatiin 219 mg osittain puhdistettua haluttua tuotetta. Kromatografoimalla tämä 35 materiaali käyttäen pylvästä, jossa oli Merckin silikagee- 96420 45 60:tä (pakattuna dikloorimetaanissa) ja eluoiden 10 %, 20 %, 30 % ja 50 % etyyliasetaatilla dikloorimetaanissa saatiin 166 mg puhdasta (la,28,3a)-l-[2,2-bis[(bentsoylok-si)metyyli]syklobutyyli]-5-metyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidii-5 nidionia valkeana kiinteänä aineena.
B) (Ια,2β,3a)-1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli )-5-metyyli-2/4-(1H,3H)-pyrimidiinidioni 25 % liuos, jossa oli natriummetoksidia metanolissa (44,7 μΐ, 0,196 mmoolia), lisättiin sekoitettuun suspen-10 sioon, jossa oli (Ια,2β,3α>-1-[2,3-bis[(bentsoyloksiMetyyli] syklobutyyli ] -5-metyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidio-nia (146 mg, 0,326 mmoolia) kuivassa metanolissa (4,9 ml) argonkaasun alla 40°C:ssa. Neljän tunnin kuluttua kirkas liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin 15 tyhjössä jäännökseksi, joka otettiin veteen. pH säädettiin 7:ksi käyttäen laimeaa kloorivetyhappoa ja liuos lisättiin pylvääseen (1,5 x 21 cm), jossa oli CHP-20P-hartsia pakattuna vedessä. Eluoimalla vedellä, 2 %, 4 % ja 10 % aseto-nitriilillä vedessä saatiin, sen jälkeen kun oli haihdu-20 tettu ja sitten lyofilisoitu vedestä, 58 mg (Ια,2β,3α)-1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]-5-metyyli-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia vetistyvänä kiinteänä aineena.
Protoni-NMR (270 MHz, CD3-I-CD3 ,tetrametyylisilaani) 25 6: 11,11 (leveä singletti, 1H), 7,64 (dupletti, J - 1,1
Hz, 1H), 4,56 (multipletti, 2H), 4,47 (multipletti, 2H), 4,47 (multipletti, 1H), 3,44 (multipletti, 4H), 2,5 (multipletti, CD3-§-CE>3 liuotin + 1H), 1,85 multipletti, 30 1H), 1,84 (multipletti, 1H), 1,79 (dupletti, J - 1,1
Hz, 3H).
96420 46
Esimerkki 4 (Ια,2 β,3α)-4-amino-l-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syk-lobutyyli]-2-(1H)-pyrimidinoni A) (Ια,2β,3a)-4-amino-l-[2,3-bis[(bentsoyloksi)- 5 metyyli)syklobutyyli]-2-(1H)-pyrimidinoni
Seosta, jossa oli (la,2p,3p)-3-[[(4-metyylifenyy-li)sulfonyl]oksi]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaat-tiesteriä (1,51 g, 3,05 mmoolia), sytosiinia (678 mg, 6,10 mmoolia), kaliumkarbonaattia (1,69 g, 12,2 mmoolia) ja 18-10 kruunu-6:ta (804 mg, 3,04 mmoolia) 12,5 ml:ssa kuivaa di-metyylisulfoksidia, sekoitettiin argonkaasun alla 112°C:ssa 4,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja neutraloitiin lisäämällä jääetikkaa (0,7 ml, 12,2 mmoolia). Liuotin poistettiin tyhjössä ja 15 jäännös otettiin etyyliasetaattiin. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodatuspuristuskakku pestiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattisuodos konsentroitiin jäännökseksi, joka liuotettiin tolueeniin ja lisättiin pylvääseen, jossa oli Merckin silikageeliä (2,5 x 28,5 cm) pa-20 kattuna tolueenissa. Eluoimalla isopropanolilla tolueenis-sa saatiin 156 mg haluttua tuotetta.
B) (la,2β,3a)-4-amino-l-[2,3-bis(hydroksimetyyli)-syklobutyyli]-2-(1H)-pyrimidinoni 25 % liuos, jossa oli natriummetoksidia metanolissa 25 (48 μΐ, 0,209 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli (Ια, 2β, 3a)-4-amino-l - [2,3-bis [ (bentsoyloksi )metyyli]syk-lobutyyli]-2-(lH)-pyrimidinonia (151,3 mg, 0,349 mmoolia) 5,25 ml:ssa kuivaa metanolia. Reaktioseosta sekoitettiin 40°C:ssa 75 minuutin ajan ja se jäähdytettiin huoneen läm-30 pötilaan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen. pH säädettiin 7,05:ksi 1 N HCl:lla. Vesiliuos lisättiin pylvääseen, jossa oli CHP-20P-hartsia pakattuna vedessä, ja pylväs huuhdottiin 50 ml:11a vettä ja sitten eluoitiin jatkuvalla gradientillaa, jonka muodosti 0-35 50 % asetonitriili vedessä. Yhdistämällä asiaan kuuluvat 96420 47 fraktiot ja poistamalla liuotin tyhjössä saatiin haluttu tuote läpikuultavana lasina (52 mg). Protoni-NMR (270 MHz, CD3lcD3 , tetrametyylisilaani) 6: 7,69 (dupletti, J = 5 7 Hz, 1H), 6,98 (leveä singletti, 2H), 5,71 (dupletti, J = 7,6 Hz, 1H), 4,65 (leveä multipletti, 2H), 4,37 (mul-tipletti, 1H), 3,43 (multipletti, 4H), 2,43 (multipletti, 1H), 2,31 (multipletti, 1H), 2,20 (multipletti, 1H), 1,77 (multipletti, 1H).
10 Esimerkki 5 [la(E),2β,3α]-1-[2,3-bis(hydroksimetyyll)syklobu-tyyll]-5-(2-bromletenyyli)-2,4-(1H,3H)-pyrlmidlinidiönl A) (la,2p,3q)-l-[2,3-bls[(bentsoyloksi)metyyli]- syklobutyyli]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinldioni 15 Liuokseen, jossa oli urasilia (1,26 g, 11,23 mmoolia, kuivattu 50eC:ssa 16 tunnin ajan) ja 18-kruunu-6:ta (1,98 g, 7,49 mmoolia) dimetyylisulfoksidissa (9 ml) 50eC:ssa, lisättiin kaliumkarbonaattia (2,07 g, 14,98 mmoolia) ja (la,2p,3p)-3-[[(4-metyylifenyyli)sulfonyl]ok-20 si]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä (3,7 g, 7,49 mmoolia). Kuumennettaessa 100eC:ssa typpikaasun alla muodostui emulsio. Lisättiin vielä dimetyylisul-foksidia (3 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 100°C:ssa 24 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä, jolloin 25 saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografian avulla käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (700 ml) ja gradienttia tolueenista 3 % isopropyylialkoholiin tolueenissa. Asiaan kuuluvat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 850 mg puhdsta haluttua tuotetta. Epäpuhdasta haluttua tuotetta 30 sisältävät fraktiot yhdistettiin Ja konsentroitiin jäännökseksi, joka liuotettiin tolueeniin (1 ml). Muodostuneet kiteet koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin vielä 35 mg puhdasta haluttua tuotetta.
96420 48 B) (Ια,2β,3α)-1-[2,3-bis[hydroksimetyyli)syklobu-tyyli]-2,4-(1H,3H)-pyrlmidiinidioni
Suspensioon, jossa oli (la,2p,3a)-l-[2,3-bis[(bent-soyloksi)metyyli]syklobutyyli]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiini-5 dionia (885 mg, 2,04 mmoolia) kuivassa metanolissa (25 ml), lisättiin 25 % liuos, jossa oli natriummetoksidia metanolissa (264 μΐ, 1,22 mmoolia). Reaktioseosta lämmitettiin 40°C:een 3 tunnin ajan typpikaasun alla. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen 10 (5 ml). pH pienennettiin 7:ksi 1 N HCl:lla ja liuosta säi lytettiin yön ajan 0°C:ssa. Tulokseksi saatu saostuma ja supernatantti puhdistettiin käyttäen yhtä ainoaa CHP-20P-hartsipylvästä (200 ml) ja portaittaista gradienttia, jonka muodosti vesi, 2 % asetonitriili/vesi ja 4 % asetonit-15 riili/vesi, jolloin saatiin 423 mg haluttua tuotetta.
C) (Ια,2β,3a)-l-[2,3-bis[hydroksimetyyli)syklobu-tyyli]-5-jodi-2,4-(1H,3H)-pyrlmidiinidioni
Suspensioon, jossa oli (Ια,2β,3a)-l-[2,3-bis(hyd-roksimetyyli)syklobutyyli] -2,4-( 1H,3H)-pyrimidiinidionia 20 (423 mg, 1,87 mmoolia) dioksaanissa (38 ml, puhdistettu emäksisen alumiinioksidin avulla), lisättiin jodia (950 mg, 3,74 mmoolia) ja 0,8 M typpihappoa (2,5 ml, 2 mmoolia). Tätä liuosta sekoitettiin 95eC:ssa 90 minuutin ajan ja se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin kylläs-25 tettyä natriumtiosulfaatin vesiliuosta, kunnes tummanpunainen väri häipyi. Reaktioseosta konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin heikosti keltainen jäännös. Tämä aine puhdistettiin kromatografian avulla käyttäen CHP-20P-hartsia (150 ml) ja gradienttia vedestä 50 % asetonitriilin vedes-30 sä, jolloin saatiin 557 mg haluttua tuotetta.
D) [1α(Ε),2β,3α)]-3-[1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)-syklobutyyli] -1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-5-pyrimidinyy-li]-2-propeenihapon metyyliesteri
Suspensiota, jossa oli palladium(II)asetaattia 35 (17,5 mg, 0,078 mmoolia), trifenyylifosfiinia (40,9 mg,
Il i ·« « «‘Iti 111^ · 96420 49 0,15 mmoolia) ja trietyyliamiinia (290 μΐ, 2,08 mmoolia) dioksaanissa (20 ml, puhdistettu emäksisen alumiinioksidin avulla), kuumennettiin 15 minuutin ajan 85°C:ssa typpikaasun alla ja sitten lisättiin liuos, jossa oli (1α,2β,3α)-5 1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]-5-jodi-2,4- (1H,3H)-pyrimidiinidionia (457 mg, 1,3 mmoolia) ja metyy-liakrylaattia (468 μΐ, 5,2 mmoolia) dioksaanissa (10 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 85°C:ssa typpikaasun alla. Neljän tunnin kuluttua lisättiin vielä metyyliakrylaattia 10 (234 μΐ, 2,7 mmoolia). Kun oli kuumennettu vielä 2 tunnin ajan, reaktio ei ollut vielä tapahtunut täydellisesti. Lisättiin seliittiä (300 mg) ja lämmin reaktioseos suodatettiin. Liuottimet poistettiin tyhjössä. Jäännös kuivattiin konsentroimalla se kuivasta dioksaanista (2 x 10 ml) 15 ja jäännökselle järjestettiin sitten seuraavat reaktio-olosuhteet .
Reaktio toistettiin, mutta tällä kertaa poistettiin dioksaanista happi kuplittamalla argonia liuottimen lävitse. Sen jälkeen kun suspensiota, jossa oli palladium(II)-20 asetaattia (17,5 mg, 0,078 mmoolia), trifenyylifosfiinia (40,9 mg, 0,15 mmoolia) ja trietyyliamiinia (290 μΐ, 2,08 mmoolia) dioksaanissa (20 ml), oli kuumennettu 15 minuutin ajan 85°C:ssa typpikaasun alla, lisättiin liuos, jossa oli yllä oleva jäännös ja metyyliakrylaattia (468 μΐ, 5,2 25 mmoolia) dioksaanissa (10 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 3 tunnin ajan 85°C:ssa. Lisättiin seliittiä (300 mg) ja lämmin reaktioseos suodatettiin, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös lisättiin pylvääseen, jossa oli Merckin silikageeli-60:tä (150 ml, 30 pakattuna kloroformissa) ja puhdistettiin käyttäen portaittaista gradienttia kloroformista 5 %, 7,5 % ja 10 % metanoli/kloroformiin. Asiaan kuuluvat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 310 mg haluttua tuotetta, jossa oli epäpuhtautena trietyyliammoniumsuolo-35 ja. Tämä seos liuotettiin veteen (5 ml) ja etyyliasetaat- 50 964-20 tiin (50 ml). Kerrokset erotettiin ja vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 30 ml). Etyyliasetaattikerrok-set yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 230 mg halut-5 tua tuotetta.
E) [(Ια,(Ε),2β,3α]-3-[1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)-syklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-5-pyrimidi-nyyli]-2-propeenihappo
Liuosta, jossa oli [la(E),2p,3a]-3-[l-[2,3-bis(hyd-10 roksimetyyli)syklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso- 5-pyrimidinyyli]-2-propeenihapon metyyliesteriä (230 mg, 0,742 mmoolia) 2 M natriumhydroksidissa (3,7 ml, 7,42 mmoolia), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan ja reaktioseos jäähdytettiin 4°C:seen. pH alennettiin 15 2:ksi 6 N HClrlla ja reaktioseosta seisotettiin 1 tunnin ajan 4°C:ssa. Saostuma koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sitä kuivattiin ?2θ^:η avulla tyhjössä 16 tunnin ajan, jolloin saatiin 120 mg haluttua tuotetta. Emä-liuokset ja pesuliuos konsentroitiin 3 ml;ksi ja seisotet-20 tiin 4°C:ssa 16 tunnin ajan. Kiteet koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin ?2θ^:η avulla tyhjössä 4 tunnin ajan, jolloin saatiin 7 mg lisää haluttua tuotetta.
F) [la(E),2β,3α]-3-[1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)-syklobutyyli] -5- (2-bromietenyyli )-2,4- (1H, 3H)-pyrimidiini- 25 dioni
Liuokseen, jossa oli [1α(Ε),2β,3α]-3-[1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-diokso-5-pyrimidinyyli]-2-propeenihappoa (127 mg, 0,429 mmoolia, kuivattu haihduttamalla dimetyyliformamidia, 2 x 30 3 ml) dimetyyliformamidissa (2 ml), lisättiin kaliumbikar- bonaattia (129 mg, 1,29 mmoolia). Lisättiin liuos, jossa oli N-bromisuksiini-imidiä (76 mg, 0,429 mmoolia) dimetyyliformamidissa (1 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatet-35 tiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös konsentroitiin
il) i 11*1 I I I W
96420 51 vedestä (2 x 5 ml) ja kromatografoltiin sitten käyttäen CHP-20P-hartsla (110 ml) ja gradienttla vedestä 30 % ase- tonitriilin vedessä, jolloin saatiin, tyhjössä konsent- roinnln jälkeen, 99 mg [la(E),2p,3a]-l-[l,2,3-bis(hydrok- 5 slmetyyliJsyklobutyyli]-5-(2-bromletenyyll)-2,4-( 1H, 3H)- pyrimldiinidionia, jonka sp. oli 155 - 157eC.Laskettu koostumukselle C.«H.cNo0.Br*0,31 Ho0 12 15 2 4 ' 2 C 42,79; H 4,68; N 8,32 Saatu: C 42,85; H 4,69; N 8,26.
10 Esimerkki 6 (la,2p,3a)-2-amino-9-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syk-lobutyyll]-8-bromi-l,9-dihydro-6H-purln-6-onl
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli (1α,2β,3α)-9-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]guaniinia (72 mg, 15 0,272 mmoolia) vedessä (9 ml), lisättiin 0,5 ml kyllästet tyä bromi-vesiliuosta. Lisättiin vielä bromi-vesiliuosta (0,5 ml) 25 minuutin kuluttua ja jälleen 50 minuutin kuluttua. Sen jälkeen kun oli sekoitettu vielä 15 minuuttia, saostunut aine suodatettiin, pestiin vedellä, sekoitettiin 20 lietteeksi veteen (3 ml) ja lisättiin CHP-20P-pylvääseen (24 ml), joka oli pakattu vedessä. Eluoimalla portaittaisella gradientilla, jonka muodosti vesi, 4 % asetonitrii-li/vesi ja 8 % asetonitriili/vesi, saatiin 45 mg haluttua tuotetta. Tämä aine yhdistettiin 49 mg:n kanssa haluttua 25 tuotetta, joka oli saatu samanlaisesta, samassa mittakaavassa suoritetusta reaktiosta, ja yhdistetyt tuotteet kiteytettiin vedestä (7 ml), jolloin saatiin 74 mg (la, 2p,3a)-2-amino-9-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyy-li]-8-bromi-l,9-dihydro-6H-purin-6-onia, jonka sp. oli 30 p 130eC. NMR (270 MHz, CD3-S-CD3 , tetrametyylisilaani) 6: 10,67 (leveä singletti, 1H), 6,43 (leveä singletti, 2H), 4,59 (kvartetti, J « 9 Hz, 1H), 4,55 (tripletti, J -5 Hz, 1H), 4,48 (tripletti, J - 5 Hz, 1H), 3,59 (triplet-35 ti, J - 6 Hz, 2H), 3,44 (tripletti, J - 5 Hz, 2H), 2,56 52 964 20 (multipletti, 2H), 2,26 (multipletti, 1H), 2,21 (multi- pletti, 1H).
Esimerkki 7 (lg, 2p,3g)-l-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyy- 5 li]-5-jodi-2,4-(lH,3H)-pyrimidiinidionl A) (Ια,2β,3a)-1-[2,3-bls(bentsoyloksi)metyyli]syk-lobutyyli]-2,4-(1H,3H)-pyrimldiinidioni
Seosta, jossa oli (Ια,2β,3β)-3-[[(4-metyylifenyy-li )sulfonyl]oksi] -1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaat-10 tiesteriä (1,25 g, 5,07 mmoolia), urasilia (0,567 g, 5,07 mmoolia), kaliumkarbonaattia (1,40 g, 10,2 mmoolia) ja 18-kruunu-6:ta (670 mg, 2,54 mmoolia) kuivassa DMS0:ssa (12,5 ml), kuumennettiin 110°C:ssa 4,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja tulokseksi saatua puolijähmeää 15 ainetta hierrettiin kaksi kertaa etyyliasetaatin kanssa. Yhdistetyt etyyliasetaattisupernatantit konsentroitiin pieneen tilavuuteen, laimennettiin yhtä suurella tilavuudella heksaania ja lisättiin pylvääseen, jossa oli Merckin silikageeli-60:tä (2,5 x 25 cm) pakattuna heksaanissa. 20 Pylvästä eluoitiin etyyliasetaatti:heksaanilla (1:4) ja (1:1) ja sitten etyyliasetaatilla saaden osittain puhdistettua haluttua tuotetta (250 mg). Kromatografoimalla tämä materiaali käyttäen silikageelipylvästä (1,5 x 24,5 cm), joka oli pakattu metyleenikloridissä, ja eluoiden etyyli-25 asetaatti-metyleenikloridilla (1:4) ja (1:1) ja sitten etyyliasetaatilla ei onnistuttu erottamaan epäpuhtauksia. Kromatografoimalla seuraavaksi käyttäen silikageelipylvästä (1,5 x 25 cm), joka oli pakattu tolueenissa, ja eluoiden isopropanoli-tolueenilla (4:96) saatiin puhdasta ha-30 luttua tuotetta (56,5 mg) samoin kuin myös epäpuhdasta haluttua tuotetta. Uudelleenkiteyttämällä epäpuhdas materiaali tolueenista saatiin lisää puhdasta haluttua tuotetta (86,3 mg; saaden kokonaissaannoksi 143 mg).
96420 53 B (lg,2g,3g)-l-[2,3-bis(hydrokslmetyyli)syklobu- tyyli)-2,4-(1H,3H)pyrimidiinidioni
Seosta, jossa oli (lg,2g,3u)-l-[2,3-bis(bentsoylok-si )metyyli]syklobutyyli]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia 5 (142,9 mg, 0,329 mmoolia), 45 μΐ 25 % liuosta, jossa oli- natriummetoksidia metanolissa, ja 4,9 ml kuivaa metanolia, sekoitettiin 40eC:ssa argonkaasun alia 8,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin tyhjössä. Tahmea jäännös liuotettiin osittain 10 muutamaan millilitraan vettä ja pH säädettiin 7,00:ksi laimealla kloorivetyhapolla ja natriumbikarbonaatilla. Tämä liuos (7 - 8 ml) lisättiin CHP-20P-hartsipylvääseen (1,5 x 23,5 cm), joka oli pakattu vedessä. Sen jälkeen kun oli eluoitu vedellä (noin 50 ml), pylvästä eluoitiin ase-15 tonitriilin vesiliuoksella (2 %, 4 % ja 10 %), jolloin saatiin 55,8 mg haluttua tuotetta valkeana kiinteänä aineena .
C) (la,2β, 3g)-l-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli] -5-jodl-2,4-( lH,3H)-pyrlmldiinidionl 20 Liuosta, jossa oli (la,2p,3a)-l-[2,3-bis(hydroksi- metyyli)syklobutyyli]-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia (54,7 mg, 0,242 mmoolia), jodia (123 mg, 0,484 mmoolia) ja vesipitoista typpihappoa (0,8 N, 0,256 mmoolia) 5 mlissa diok-saania, sekoitettiin 105®C:ssa 85 minuutin ajan. Sen jäl-25 keen kun oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, seos tehtiin värittömäksi natriumtiosulfaatin vesiliuoksen avulla ja konsentroitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine otettiin veteen ja konsentroitiin tyhjössä (3 kertaa). Tulokseksi saatu kiinteä aine liuotettiin osittain veteen 30 ja lisättiin CHP-20P-hartsipylvääseen (1,5 x 20 cm), joka oli pakattuna vedessä. Sen jälkeen kun oli eluoitu vedellä (noin 50 ml), pylvästä eluoitiin Jatkuvalla gradientilla vedestä 50 % asetonitriiliin vedessä, jolloin saatiin 67,3 mg (Ιο,2β,3α)-1-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]-5-35 jodi-2,4-(1H,3H)-pyrimidiinidionia valkeana kiinteänä aineena, jonka sp. oli 170 - 171eC.
96420 54
Laskettu koostumukselle C-ΛΗ,oIN_0.·0,27 H~0 10 13 2 4 2 C 33,65; H 3,82; N 7,85
Saatu: C 33,68; H 3,77; N 7,82.
Esimerkki 8 5 (Ια,2β,3g)-5-amino-3-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syk- lobutyyli] -3, 6-dihydro-7H-l, 2,3-triatsolo[4,5-d] -pyrimi-din-7-oni A) 4-klooribentseenidiatsoniumkloridi
Suspensioon, jossa oli 4-kloorianiliinia (21,14 g, 10 0,166 moolia) vedessä (156 ml) ja 12 N HClrssa (46 ml) 0eC:ssa, lisättiin natriumnitriittiä (12,62 g, 0,182 moolia) vedessä (156 ml) 20 minuutin aikana pitäen reaktio-seoksen lämpötila 10°C:n alapuolella. 4-klooribentseeni-diatsoniumkloridin liuos suodatettiin, sitä pidettiin 15 0eC:ssa 30 minuutin ajan ja se käytettiin sitten seuraa-vassa vaiheessa.
B) 6-kloori-5-[(4-kloorifenyyli)atsol]-2,4-pyrimi-diinidiamiini
Suspensioon, jossa oli 4-kloori-2,6-diaminopyrimi-20 diiniä (21,68 g, 0,150 moolia) vedessä (750 ml) ja etik-kahapossa (750 ml), lisättiin natriumasetaattia (300 g). Liukeneminen tapahtui sen jälkeen kun oli sekoitettu 20 minuuttia, ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 4-kloori-bentseenidiatsoniumkloridia (0,166 moolia), jäähdyttäen 25 30 minuutin aikana nopeudella, joka sallii reaktioseoksen pysyä 18°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja oranssit kiteet suodatettiin, pestiin vedellä (4 x 400 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 17,6 g 6-kloori-5-[(4-kloorifenyyli)atso]-2,4-pyrimi-30 diinidiamiinia. Emäliuokset jäähdytettiin 5eC:een 20 tunnin ajaksi ja kiteet koottiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin vielä 6,94 g 6-kloori-5-[(4-kloorifenyyli)at-so]-2,4-pyrimidiinidiamiinia.
C) 6-kloori-2,4,5-pyrimidiinitriamiini 35 Suspensio, jossa oli 6-kloori-5-[(4-kloorifenyy li )atso]-2,4-pyrimidiinidiamiinia (24,55 g, 0,0906 moolia) 96420 55 etanolin (640 ml), veden (640 ml) ja etikkahapon (64 ml) seoksessa, kuumennettiin 70°C:een typpikaasun alla. Lisättiin sinkkipölyä (75 g) hitaasti 1 tunnin aikana ja reak-tioseosta sekoitettiin sitten vielä tunnin ajan 70°C:ssa.
5 Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin typpikaasun alla. Suodos jäähdytettiin 0°C:een ja pH nostettiin 10:een 10 % natriumhydroksidilla (400 ml). Saostunut sinkkihydroksidi poistettiin suodattamalla seliitin lävitse ja tumman punainen suodos neut-10 raloitiin pH 7:ään jääetikalla ja konsentroitiin 300 mlrksi. Lisättiin vettä (50 ml), reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een ja pH nostettiin 9:ään 10 % NaOH:lla. Liuosta seisotettiin 50eC:ssa 3 päivän ajan. Kiteet koottiin, pestiin vedellä (50 ml) ja sitten eetterillä (50 ml) ja kuivattiin 15 35eC:ssa 16 tunnin ajan tyhjössä, jolloin saatiin 10,94 g haluttua tuotetta.
D) 7-kloori-lH-l,2,3-triatsolo-[4,5-d]-pyrimidii-ni-5-amiini
Liuosta, jossa oli 6-kloori-2,4,5-pyrimidiinitri-20 amiinia (10,94 g, 0,0686 moolia) ja isoamyylinitriittiä (9,20 ml, 0,0686 moolia) dioksaanissa (500 ml, juuri puhdistettu antamalla kulkea emäksisen alumiinioksidin lävitse), kuumennettiin typpikaasun alla sekoittaen 2 tunnin ajan 90eC:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, sitä käsiteltiin 25 aktiivihiilellä, suodatettiin ja konsentroitiin 150 ml:ksi. Lisättiin petrolieetteriä (250 ml, kp. 35 - 60°C). Saostuma suodatettiin, pestiin petrolieetterillä (50 ml) ja kuivattiin tyhjössä ?2θ^:η avulla 40eC:ssa 16 tunnin ajan, jolloin saatiin 9,23 g raakaa haluttua tuotetta, 30 joka käytettiin sitten seuraavassa vaiheessa.
E) 7-(fenyylimetoksi)-1H-1,2,3-triatsolo-[4,5-d]-pyrimidiini-5-amiinl
Lisättiin natriummetallia (3,7 g, 0,162 moolia) kappaleina bentsyylialkoholiin (117 ml, 1,13 moolia) typ-35 pikaasun alla 20 minuutin aikana. Reaktioseosta kuumennet- 96420 56 tiin sitten 80°C:een 90 minuutin ajan. Kaikki natriumme-talli liukeni, ja reaktioseos jätettiin huoneen lämpötilaan 16 tunnin ajaksi. Sitten lisättiin 7-kloori-lH-l,2,3-triatsolo-[4,5-d]-pyrimidiini-5-amiinia (9,23 g, 0,0541 5 moolia) ja reaktioseosta kuumennettiin 60eC:een 5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja jätettiin 5°C:een 16 tunnin ajaksi. Lisättiin vettä (500 ml) saostuman liuottamiseksi ja seosta uutettiin sitten eetterillä (3 x 200 ml). Vesikerroksen pH alennettiin 7,0:ksi väkevällä 10 HCl:lla ja sitten 5,5:ksi 1 N HClrlla. Saostuma suodatettiin ja kuivattiin huoneen lämpötilassa P20^:n avulla tyhjössä, jolloin saatiin 8,05 g haluttua tuotetta.
F) (Ια,2β,3a)-3-[5-amino-7-(fenyylimetoksi)-3H- 1,2,3-triatsolo[4, 5-d]-pyrimidin-3-yyli]-l,2-syklobutaani-15 dimetanolin dibentsoaattiesteri
Suspensioon, jossa oli 60 % NaH:ä (78 mg, 1,96 mmoolia) dimetyyliformamidissa (4 ml) typpikaasun alla, lisättiin 7-(fenyylimetoksi)-lH-l,2,3-triatsolo-[4,5-d]-pyrimidiini-5-amiinia (474 mg, 1,96 mmoolia). 10 minuutin 20 kuluttua lisättiin (la,2p,3p)-3-[[(4-metyylifenyyli)sul-fonyl]oksi]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaatties-teriä (880 mg, 1,78 mmoolia) ja reaktioseosta kuumennettiin 85°C:ssa 24 tunnin ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatin kanssa 25 (3 x 30 ml) ja suodatettiin. Etyyliasetaattiuutteet yhdis tettiin ja konsentroitiin jäännökseksi, joka puhdistettiin käyttäen Merckin silikageeli-60:tä (100 ml) ja eluoiden portaittaisella gradientilla 10 % etyyliasetaatista hek-saanissa 100 % etyyliasetaattiin. Haluttu tuote eluoitui 30 50 % etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin 205 mg (Ια,2β,3a)-3-[5-amino-7-(fenyylimetoksi)-3H-1,2,3-triatsolo- [4, 5-d] -pyrimidin-3-yyli]-l,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä.
96420' 57 G) (la,2p,3a)-3-[5-amino-7-(fenyylimetoksi)-3H- 1,2,3-triatsolo-[4, 5-d]-pyrimidin-3-yyli]-1,2-syklobutaa-nidimetanoli
Liuokseen, jossa oli (Ια,2β,3a)-3-[5-amino-7-(fe-5 nyylimetoksi)-3H-1,2,3-triatsolo-[4,5-d]-pyrimidin-3- yyli]-1,2-syklobutaanidimetanolin dibentsoaattiesteriä (205 mg, 0,363 mmoolia) kuivassa metanolissa (6 ml), lisättiin 25 % liuos, jossa oli natriummetoksidia metanolissa (50 μΐ, 0,218 mmoolia). Tätä lämmitettiin 40°C:een 10 typpikaasun alla 1 tunnin ajan ja sitten lisättiin vettä (2 ml) ja pH säädettiin 7:ään 1 M HCltlla. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin raaka haluttu tuote.
H) (Ια,2β,3a)-5-amino-3-[2,3-bis(hydroksimetyyli)- 15 syklobutyyli]-3,6-dihydro-7H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]- pyrimidin-7-oni
Yllä saatu raaka (Ια,2β,3a)-3-[5-amino-7-(fenyylimetoksi )-3H-l, 2, 3-triatsolo- [4, 5-d]-pyrimidin-3-yyli]-l,2-syklobutaanidimetanoli sekoitettiin lietteeksi 1,5 mitään 20 metanolia ja sitten lisättiin 3 N HClta (600 μΐ). Reaktio-seosta kuumennettiin 45°Cteen 4 tunnin ajan ja se jätettiin huoneen lämpötilaan 16 tunnin ajaksi. pH nostettiin 7tään 1 N KOHtlla ja liuos konsentroitiin tyhjössä jäännökseksi. Kromatografoimalla tämä jäännös käyttäen CHP-25 20P-hartsia (34 ml) ja gradienttia vedestä 70 % asetonit-riilin vedessä saatiin 64 mg (Ια,2β,3a)-5-amino-3-[2,3-bis(hydroksimetyyli)syklobutyyli]-3,6-dihydro-7H-l,2,3-triatsolo-[4,5-d]-pyrimidin-7-onia, jonka sp. oli >200e.
Laskettu koostumukselle cioH14N6°3*^'5 H20 30 C 38,57; H 6,15; N 26,99
Saatu; C 39,17; H 4,98; N 26,51.
Esimerkki 9
Virusinfektion hoito soluviljelmässä in vitro
Suoritettiin kokeita soluviljelmäsysteemeissä tar-35 koituksena määrittää yhdisteiden konsentraatiot, jotka 96420 58 ovat tehokkaita erilaisten virusinfektioiden ehkäisemisessä. Kokeet on kuvattu alla ja tulokset on esitetty taulukossa 1.
Lyhennyksiä: 5 HSV-1 (herpes simplex-virus tyyppi 1, kanta
Schooler), HSV-2 (herpes simplex virus tyyppi 2, kanta 186), VZV (varicella-zostervirus, kanta ELLEN), HCMV (ihmisen sytomegalovirus, kanta AD 169), MuLV (hiiren leuke-miavirus, kanta CAS).
10 Plakkienvähentämiskokeet:
Virusta (HSV-1, HSV-2, HCMV ja VZV) adsorboitiin WI-38-soluviljelmien yksisolukerroksiin 6 syvenyksen vil-jelylevyillä (Costar, Cambridge, MA) 1 tunnin ajan ennen kuin lisättiin elatusainetta, joka sisälsi rinnakkaisia 15 laimennoksia koeyhdistettä. Plakkien kehittymisen estäminen arvioitiin kiinnitetyistä ja värjätyistä yksisoluker-roksista sen jälkeen kun oli inkuboitu 4 päivää 37°C:ssa HSV-1:n ja HSV-2:n tapauksessa ja kun oli inkuboitu 6-7 päivää 37°C:ssa HCMV:n ja VZV:n tapauksessa. Määritettiin 20 IDgQ-arvot lääkeaineen konsentraatiosta, joka aikaansai plakkien vähintään 50 % vähentymisen verrattuna viruskont-rolleihin.
Suoritettiin virusvastaisuuskokeita käyttäen MuLV:ta, muutamin muunnoksin kuten ovat kuvanneet Rowe et 25 ai. ja Shannon et ai. SC-l-soluja sijoitettiin viljelmiksi 5 suunnilleen 2 x 10 solua syvennystä kohden 6 syvennyksen levyille. Sen jälkeen kun oli inkuboitu yön ajan 37°C:ssa, soluviljelmiä herkistettiin DEAE-Dextranin avulla yhden tunnin ajan 37°C:ssa, ne huuhdottiin ja niihin istutettiin 30 MuLV:ta. Viljelmille annettiin uudelleen elatusainetta, joka sisälsi erilaisia konsentraatioita koeyhdistettä. Sen jälkeen kun oli pidetty vielä kolme päivää 37°C:ssa, viljelmille annettiin uudelleen tuoretta elatusainetta plus koeyhdisteitä ja inkuboitiin 37eC:ssa vielä 3 päivän ajan. 35 Viljelmiä pestiin sitten elatusaineen poistamiseksi, sä- 96420 59 teilytettiin ultraviolettivalolla ja niihin sijoitettiin 5 suunnilleen 5 x 10 XC-solua syvennystä kohden solujen elatusaineessa, joka sisälsi asiaan kuuluvan konsentraa-tion koeyhdistettä. Viljelmiä inkuboitiin sitten vielä 4 5 päivän ajan, suorittaen koeyhdistettä sisältävän elatusai-neen uudelleenantaminen toisena päivänä XC-soluillapääl-lystämisen jälkeen. Lopuksi viljelmät huuhdottiin, värjättiin ja syncytiumplakit laskettiin.
96420 60 > CO *
O »V, I I
3 n ε >οο οο οο
Εν V M
Un o λ ^. 1 ·
> M 00 O
Nl v "v -v ^<00
>1 o O CJ rH CH
0)
iH
rH
•H
S (0 1 .
- ® o ^ 7 4 ω v s s i : = :·· 5 *<V * VV* i · '
* f0 > 00 (N
s 3 g ° 1 «, g « o «*· »3 i '. M v -t>- H «< s^s- S^Z- >0 (d ^
M
96420 61 >
•j I I I
3 as I ΓΜ
> vO O
fc in t" m U fN Tf m Λ
B
<u
«“I
f—I
•H I
w · Λί >1 oo m vo
3 N| IN 00 O O
j-i >1 <n mm --H o o > a)
H I—I
N <N
►> I ^ m o ί > 't v m (S w ^ r- a m » 3 a) (0
§ H
in w * ·- o o o B ^ f' H n in
Q
I i^v *4 L·! Λί 3
rH
3 rt E-i

Claims (17)

  1. 96420 62 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava c c /\/\ 10 Ά
  2. 10. CH20H jossa R, on 0 15 <Xx , | N nh2 Ri on 20 f’ f Cu, --C0" . j* N | N nh2 25 0 Γ cCr. xj j N nh2 O « 30 0 Jy a„J ' O N 35 ' 63 96420 R3 on metyyli, jodi, fluori, kloori, bromi, vety, etyyli, n-propyyli, 2-fluorietyyli, 2-kloorietyyli tai ryhmä 5 \ c=cs ; / H ja R4 on kloori, bromi, jodi, vety tai metyyli, t u n-10 n e t t u siitä, että a) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rx on o o 15 // NH tai * NH Ui Ui | n NH2 j N nh2 20 yhdiste, jolla on kaava H2 PW\ /\ 25 /C\ /C\ (2) H \ / H ✓S H CH20-P 30 jossa P on hydroksin suojaryhmä ja X on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 0-ch2-{O) 0-ch2—(O) - 06 <Xl h n NH2 h n nH2 96420 64 minkä jälkeen poistetaan hydroksin suojaryhmät sekä suoja-ryhmä — ch2—(o) . 5 b) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj on f12 if NHj I J1 .Rs , cfj ύ - x7 ' o n o N I I tai 1 jossa R3 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, fluori, 2-fluorietyyli tai 2-kloorietyyli, kaavan 2 mukainen yhdiste 15 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava NH2 <X; H 20 tai kaava nh2 Λ
  3. 25 N H tai kaava O HN (f · λ > CT N H minkä jälkeen poistetaan hydroksin suojaryhmät; c) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 3. jossa R, on l· ; «a* il M I·»·*·*· · 65 96420
  4. 5. N NH2 yhdiste, jolla on kaava t O „ A \ \ S N NH2 C C /\/\ 15 H CH2OH saatetaan reagoimaan bromilähteen kanssa; d) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R, on
  5. 20 O xV C) N 25 jossa R3 on jodi, kloori tai bromi, yhdiste, jolla on kaava O A HN >» 30 a2 I J HOCH2 C C /%
  6. 35. CH20H 66 9642C saatetaan reagoimaan jodi-, kloori- tai bromilähteen kanssa; ja e) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rj on 5 f 10 yhdiste, jolla on kaava ' 0 A*,* HN |T j ! H0H2C\ / \o 15 cl /\ /\ a H CH2OH saatetaan reagoimaan organopalladiumyhdisteen kanssa, jol-20 loin saadaan välituote, jolla on kaava 0 c°2ii I» I J H H
  7. 25 H0H2C^ /c\ s\ H \ / H A H CH20H 30 joka sitten muutetaan halutuksi lopputuotteeksi. 96420 67 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva föreningar med formeln 5 H2 /\ X' /\ / , 10 LO H CH2OH i vilken Rx är <xir . | N NH2 Rx är
  8. 20 Nh2 0 J N i N nh2 25 o nh2 cCr. jo . I N nh2 on
  9. 30 I o »-V"· λΐ 0 n 35 I 96420 68 R3 är metyl, jod, fluor, klor, brom, väte, etyl, n-propyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl eller en grupp H R4 \ / vC==Cv 5 / \ och R4 är klor, brom, jod, väte eller metyl, känne-t e c k n a t av, att a) för framställning av en förening med formeln 1, 10 i vilken Rx är „ — 06". j N nh2 I N NH2 en förening med formeln 20 H2 P-°Hi\ /\ %x > / X (2) c c v s\
  10. 25. CH20-P i vilken P är en hydroxiskyddsgrupp och X är en avgäende grupp, bringas att reagera med en förening med formeln
  11. 0-CH ,-(0) eller o-ch2-(Ö) <ΎS 'ti* NH2 H N 69 96420 varefter hydroxiskyddsgrupperna samt skyddsgruppen — ch2 ~(2) avlägsnas; b) för framställning av en förening med formeln 1, 5 i vilken Rx är x5 -iV"
  12. 10. N I I i vilken R3 är väte, metyl, etyl, n-propyl, fluor, 2-fluor-etyl eller 2-kloretyl, en förening med formeln 2 bringas att reagera med en förening med formeln 15 NH2 H ^ (Γ H 20 eller med formeln nh2 Λ o N 25 H eller med formeln xV 30 H varefter hydroxiskyddsgrupperna avlägsnas; c) för framställning av en förening med formeln 1, i vilken Rx är 35 96420 70 -oi* I N NH2 5 en förening med formeln O H2 ίο c c *'\/\ y% H CH2OH 15 bringas att reagera med en bromkälla; d) för framställning av en förening med formeln 1, i vilken Rt är
  13. 20 AyR; Xj
  14. 0 N 25. vilken R3 är jod, klor eller brom, en förening med formeln O HN^Xl 30 l2 1 I hoca / X c c /\/\ /\
  15. 35. CH2OH Il i »It-t l-l U I <4 4» . 96420' 71 bringas att reagera med en jod-, klor- eller bromkälla; och e) för framställning av en förening med formeln 1, i vilken Rx är 5 jj> ,R, HN if H V" 10 en förening med formeln H2 1 I H0H2C\ /\°
  16. 15 C ''r '\ /\ H CH20H bringas att reagera med en organopalladiumförening, varvid 20 en mellanprodukt med formeln J,c=c-c°2h n2 | |« «
  17. 25 H0H^ /C\ H \ / H H CH2OH 30 erhälls, vilken därefter omvandlas tili en önskad slutpro-dukt.
FI891492A 1988-03-30 1989-03-29 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bis-(hydroksimetyyli)syklobutyylipuriinien ja -pyrimidiinien valmistamiseksi FI96420C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17537688A 1988-03-30 1988-03-30
US17537688 1988-03-30

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891492A0 FI891492A0 (fi) 1989-03-29
FI891492A FI891492A (fi) 1989-10-01
FI96420B true FI96420B (fi) 1996-03-15
FI96420C FI96420C (fi) 1996-06-25

Family

ID=22640016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891492A FI96420C (fi) 1988-03-30 1989-03-29 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bis-(hydroksimetyyli)syklobutyylipuriinien ja -pyrimidiinien valmistamiseksi

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5723609A (fi)
EP (1) EP0335355B1 (fi)
JP (1) JP2694999B2 (fi)
KR (1) KR970009223B1 (fi)
CN (1) CN1031054C (fi)
AR (1) AR247395A1 (fi)
AT (1) ATE158797T1 (fi)
AU (2) AU616494B2 (fi)
BR (1) BR1100660A (fi)
CA (1) CA1341201C (fi)
CZ (1) CZ278493B6 (fi)
DD (1) DD280325A5 (fi)
DE (1) DE68928353T2 (fi)
DK (1) DK170749B1 (fi)
EG (1) EG18734A (fi)
ES (1) ES2109218T3 (fi)
FI (1) FI96420C (fi)
GR (1) GR3025693T3 (fi)
HU (1) HU203734B (fi)
IE (1) IE81079B1 (fi)
IL (1) IL89796A (fi)
MX (1) MX15464A (fi)
NO (1) NO168423C (fi)
NZ (1) NZ228490A (fi)
PH (1) PH26562A (fi)
PL (1) PL158539B1 (fi)
PT (1) PT90159B (fi)
RU (2) RU2041213C1 (fi)
SK (1) SK278165B6 (fi)
YU (1) YU63789A (fi)
ZA (1) ZA892185B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5597824A (en) * 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
JP2577640B2 (ja) * 1988-09-09 1997-02-05 日本化薬株式会社 新規なシクロブタン誘導体
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
NZ232993A (en) * 1989-04-24 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5164520A (en) * 1989-04-24 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5145960A (en) * 1989-04-24 1992-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinyl tetrahydrofurans
JPH03173896A (ja) * 1989-09-08 1991-07-29 Nippon Kayaku Co Ltd 新規オキセタノシン誘導体、その塩およびその用途
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
US5198583A (en) * 1989-12-18 1993-03-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor
US5256806A (en) * 1989-12-18 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside
US5352669A (en) * 1990-03-13 1994-10-04 The Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity
US5691307A (en) * 1990-03-13 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -substituted guanine compositions and methods for depleting O6
US5235052A (en) * 1990-04-16 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing substituted cyclobutane purines
JPH0421682A (ja) * 1990-05-11 1992-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法
CA2042931A1 (en) * 1990-05-24 1991-11-25 Robert Zahler Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
US5324730A (en) * 1990-05-24 1994-06-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines
IE72143B1 (en) * 1990-05-24 1997-03-26 Squibb & Sons Inc Process for preparing an optically active cyclobutanone an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5344962A (en) * 1990-05-24 1994-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5233076A (en) * 1990-05-24 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5374625A (en) * 1990-07-24 1994-12-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Adenine and guanine derivatives for the treatment of hepatitis virus infections
CA2052315A1 (en) * 1990-10-09 1992-04-10 Masashi Nagai Cyclobutane derivatives
USH1142H (en) * 1990-11-05 1993-02-02 Optically active cyclobutyl pyrimidine
US5218142A (en) * 1991-10-02 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5237095A (en) * 1991-10-02 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5185463A (en) * 1991-10-02 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5525726A (en) * 1991-10-02 1996-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
US5233086A (en) * 1991-10-02 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of an antiviral agent
US5237096A (en) * 1991-10-02 1993-08-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
DE4142568A1 (de) * 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,4,5-triamino-6-halogenopyrimidinen und 2-amino-6-halogenopurinen
EP0554025A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-18 Squibb & Sons Inc Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
US5412134A (en) * 1992-05-26 1995-05-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
GB9220585D0 (en) * 1992-09-30 1992-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
WO1996007414A1 (fr) * 1994-09-06 1996-03-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Onguent
IL117574A0 (en) * 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
WO1998052930A1 (fr) * 1997-05-20 1998-11-26 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives de cyclobutane et leur procede de production
US6060458A (en) * 1998-02-13 2000-05-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use
RU2489433C9 (ru) * 2008-11-27 2014-06-10 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Кагава Юниверсити Производное циклобутилпурина, агент, активирующий ангиогенез, агент, активирующий образование просвета, агент, активирующий рост нейронов, и лекарственное средство

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232154A (en) * 1977-12-13 1980-11-04 United States Of America Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides exhibiting antiviral and antineoplasticactivity
US4177348A (en) * 1977-12-13 1979-12-04 United States Government Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
US4801710A (en) * 1984-10-26 1989-01-31 Merck & Co., Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
EP0184473A1 (en) * 1984-10-26 1986-06-11 Merck & Co. Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
US4743689A (en) * 1984-11-20 1988-05-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antibiotic derivative of adenine
IN164556B (fi) * 1986-03-06 1989-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS62208295A (ja) * 1986-03-07 1987-09-12 Nippon Kayaku Co Ltd ヒポキサンチン塩基を有する新規化合物およびその製造法
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
US4855466A (en) * 1987-12-28 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl cyclobutanes
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
IL92096A0 (en) * 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
AU4378589A (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
US4918075A (en) * 1988-12-20 1990-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes and their use as antiviral agents
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside

Also Published As

Publication number Publication date
CZ193489A3 (en) 1993-08-11
FI96420C (fi) 1996-06-25
DD280325A5 (de) 1990-07-04
BR1100660A (pt) 2000-03-14
CN1031054C (zh) 1996-02-21
PT90159A (pt) 1989-11-10
NZ228490A (en) 1990-11-27
ATE158797T1 (de) 1997-10-15
DK151889D0 (da) 1989-03-29
NO891322L (no) 1989-10-02
FI891492A0 (fi) 1989-03-29
AU616494B2 (en) 1991-10-31
NO168423B (no) 1991-11-11
IE890969L (en) 1989-09-30
DK151889A (da) 1989-10-01
YU63789A (en) 1990-08-31
NO891322D0 (no) 1989-03-29
IL89796A0 (en) 1989-09-28
CZ278493B6 (en) 1994-02-16
KR970009223B1 (ko) 1997-06-09
AU8162591A (en) 1991-10-31
HUT49592A (en) 1989-10-30
KR890014544A (ko) 1989-10-24
RU2041213C1 (ru) 1995-08-09
EP0335355B1 (en) 1997-10-01
PH26562A (en) 1992-08-19
EP0335355A2 (en) 1989-10-04
AU630570B2 (en) 1992-10-29
PL158539B1 (pl) 1992-09-30
ZA892185B (en) 1989-11-29
JP2694999B2 (ja) 1997-12-24
PT90159B (pt) 1994-11-30
EG18734A (en) 1994-06-30
NO168423C (no) 1992-02-19
PL278545A1 (en) 1989-10-02
US5723609A (en) 1998-03-03
SK193489A3 (en) 1996-02-07
DK170749B1 (da) 1996-01-08
MX15464A (es) 1993-12-01
GR3025693T3 (en) 1998-03-31
HU203734B (en) 1991-09-30
AU3227689A (en) 1989-10-05
DE68928353T2 (de) 1998-04-09
DE68928353D1 (de) 1997-11-06
EP0335355A3 (en) 1991-11-13
JPH026478A (ja) 1990-01-10
IE81079B1 (en) 2000-02-23
CA1341201C (en) 2001-03-06
AR247395A1 (es) 1994-12-29
RU2055076C1 (ru) 1996-02-27
IL89796A (en) 1993-01-31
SK278165B6 (en) 1996-02-07
FI891492A (fi) 1989-10-01
CN1036575A (zh) 1989-10-25
ES2109218T3 (es) 1998-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96420B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten bis-(hydroksimetyyli)syklobutyylipuriinien ja -pyrimidiinien valmistamiseksi
AU634423B2 (en) Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5059690A (en) Purinyl tetrahydrofurans
US5126345A (en) Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
NZ227431A (en) Purinyl and pyrimidinyl cyclobutane derivatives and pharmaceutical compositions
EP0608809B1 (en) Antiviral tetrahydropyrans
AU635642B2 (en) Fluorinated bis(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
US5130462A (en) Cyclobutane derivatives
EP0394893B1 (en) Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5185459A (en) Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols
EP0352013B1 (en) Hydroxymethyl cyclobutyl purines
CA1339647C (en) Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
EP0464769B1 (en) Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
AU673259B2 (en) 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.

MA Patent expired