DD280325A5 - Verfahren zur herstellung von bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl-purinen und -pyrimidinen - Google Patents

Abstract

Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel 1und ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze beschrieben, wobei R1 einen Rest der folgenden Formeln bedeutet, wobei R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet, R3 ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Aethyl-, n-Propyl-, 2-Fluoraethyl-, 2-Chloraethylgruppe oder einen Rest der Formelbedeutet, wobei R4 ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet; R5 einen Alkylrest bedeutet; R6 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl- oder Arylrest bedeutet; und R7 und R8 unabhaengig voneinander Wasserstoffatome, PO3H2 oder be.eb1O CR6bedeutet. Diese Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe mit antiviraler Aktivitaet. Formeln

Description

15 Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutylpurinen und -pyrimidinen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit antiviraler Wirkung

25

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe mit antiviraler Aktivität bereitzustellen.

23032s

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutylpurinen und pyrimidinen anzugeben, die eine ausgeprägte antivirale Wirkung besitzen und demnach zur Behandlung von verschiedenen Viruserkrankungen eingesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1

H₂

R₇OCH₂^ /N /^l

H^ CH₂OR₈

(1)

und deren pharmakologisch verträglichen Salzen, worin einen Rest der folgenden Formeln bedeutet

2803 2$

HfH₂

=CH-N

und

N- =CH-N , y W ^ NHC-R_{6 #}

worin R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet; R₃ ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Äthyl-, n-Propyl-, 2-Fluoräthyl-, 2-Chloräthylgruppe oder einen Rest der folgenden Formel bedeutet:

28032s

/ H (trans)

worin R^ ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet; Rg ei~<=!^ Alkylrest bedeutet; R₆ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl- oder Arylrest bedeutet; und R₇ und R₈ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formeln

Il

-^po3^H2 ^oder "^C~^R6

bedeutet,

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

_?f- worin P eine Schutzgruppe und X eine austretende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

R₁H,

die gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehen ist, umsetzt und die Schutzgruppen unter Bildung einer Verbindung der Formel 1 entfernt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 liegen vor, wenn einen Rest der folgenden Formeln bedeutet:

" ^NH N

20

10

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 liegen vor, wenn R₁ einen Rest der folgenden Formeln bedeutet

Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigte Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Der Ausdruck "substituierter Alkylrest" bedeutet Alkylreste mit einem oder mehreren Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, Amino, Azido, Hydroxy, Cyano, Trialkylammonium (wobei die einzelnen Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen), Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl und Carboxy. Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substituiertes Phenyl, das mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist. Bevorzugte Substituenten sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Alkanoyloxy mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbamoyl und Hydroxy.

2*03 2s

Die Verbindungen der Formel 1 und die pharmakologisch verträglichen Salze davon stellen antivirale Wirkstoffe dar, die zur Behandlung von viralen Infektionen bei Säugetieren, z.B. Haustieren, wie Hunden, Katzen, Pferden und dgl., und Menschen, sowie bei Vögeln, z.B. Hühnern und Truthähnen, verwendet werden können. Verbindungen dar Formel 1, in der R^ einen der folgenden Reste bedeutet

und

sind gegen einen oder mehrere der folgenden Viren wirksam: Herpes simplex-Virus 1 und 2, Varicella zoster-Viren, Zytomegalievirus, Vaccinia-Virus, Mäuseleukäroievirus und HIV. Es wird angenommen, da/3 sie auch gegen verschiedene andere DNA-Viren und Retroviren aktiv sind.

Beispiele für DNA-Viren neben den vorstehend aufgezählten sind andere Herpes-Viren (z.B. Epstein-Barr-Virus, Pseudotollwutvirus und dgl.), andere Pockenviren (z.B. Affenpokken- und Mycmaviren), Papovaviren (z.B. Papillomaviren), Hepatitis B-Virus und Adenoviren. Beispiele für Retroviren neben den vorstehend aufgezählten sind solche, die den Menschen befallen, wie humane T-ZeIien-Lymphotropviren (HTLV),

2303

sowie solche, die andere Tiere befallen, wie Xatzenleukämievirus und infektiöser Pferdeanämievirus.

Von allen übrigen Verbindungen der Formel 1, mit Ausnahme der Verbindungen, in der R₁ einen Rest der folgenden Formeln bedeutet:

wird angenommen, daß sie gegen einen oder mehrere der folgenden Viren aktiv sind: Herpes simplex-Virus 1 und 2, Varicella zoster-Virus, Zytomegalievirus sowie die vorstehend beschriebenen Retroviren und andere DNA-Viren. Von den Verbindungen der Formel 1, in der R^ einen Rest der folgenden Formeln bedeutet

HN-'V^-CH;

I T

oder

wird angenommen, da/3 sie gegen die vorstehend beschriebenen verschiedenen DNA- und Retroviren aktiv sind, mit Ausnahme von Herpes simplex-Virus 1 und 2, Varicella zoster-Virus und Zytomegalievirus.

Die erfindungsgemä/5en Verbindungen können parenteral, z.B. durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion , oral oder topisch je nach Art des verwendeten Präparats zur Behandlung von inneren oder äußeren viralen Infek-

35 tionen verabreicht werden.

Für innere Infektionen können die Verbindungen oral oder parenteral in einer zur Behandlung der Infektion wirksamen Menge verabreicht werden. Die Dosis hängt natürlich von der Schwere der Infektion ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von etwa 1,0 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Die gewünschte Dosis kann mehrmals täglich in geeigneten Abständen verabreicht werden. Für Infektionen der Augen oder anderer äußerer Gewebe, /.B, Mund und Haut, können die Präparate auf den infizierten Körperteil des PaV.ienten in Form einer Salbe, Creme, Aerosol, Gel, Pulver, Lotion, Suspension oder Lösung (z.B. als Augentropfen) aufgebracht werden. Die Konzentration der Verbindung im Träger hängt natürlich von der Schwere der Infektion ab,, liegt aber im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis 7 Gew.-%.

Eine Verbindung der Formel 1, in der R^ einen Rest der folgenden Formel bedeutet

«NH

und R-j und Rq Wasserstoffatome bedeuten, lä/3t sich aus einem Zwischenprodukt der Formel 2 25

CH₂O-P

herstellen, worin P eine Schutzgruppe, z.B. eine Acyl-, Benzyl- oder Silylcruppe, und X eine austretende Gruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder einen an sich bekannten Aryl- oder Alkylsulfcnatrest bedeutet (z.B. eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe), herstellen.

2803

1 Der Ausdruck "Acyl" bezieht sich auf Reste der Formel

Il

R₉-C- ,

in der Rg einen verzweigten oder geradkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet. Der Ausdruck "Si.lyl" bezieht sich auf bekannte Silylschutzgruppen (z.B. tert,-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, (Triphenylmethyl)-dimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl oder Triisopropylsilyl).

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Forme]. 3

20 Ί "N NH₂

in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder GuIfolan (Tetramethylensulfon) ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 4

P-OCH₂₁

CH₂O-P

2803 ;

Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenv/art eines Metallchelatbildungskatalysators, wie 18-crown 6-(1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan) oder 15-crown-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan), durchgeführt werden. Die Entfernung der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 4 führt zu einer Verbindung der Formel 1, in der R·^ einen Rest der Formel

ΙΟ

bedeutet, und R₇ und R₈ Wasserstoff bedeuten.

Wenn die Schutzgruppe P in der Verbindung der Formel 4 eine Acylgruppe ist, kann sie selektiv entfernt werden, beispielsweise unter Verwendung von katalytisch wirkendem Natriumethylat in Methanol oder methanolischer Ammoniaklösung. Eine anschließende Entfernung der O-Benzylschutzgruppe am Purinrest kann durch Behandlung mit wäßriger alkoholischer Mineralsäure (z.B. wäßrige methanolische Salzsäure), Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch Hydrogenolyse (z.B. Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff in Cyclohexen und Äthanol) durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die O-Benzylschutzgruppe des Purins zuerst und anschließend die Acylschutzgruppen zu entfernen.

Wenn es sich bei der Gruppe P in der Verbindung 4 um eine SiIy!schutzgruppe handelt, kann die Entfernung der P-Gruppe unter Verwendung von Fluoridionen (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran) erreicht werden. Die O-Benzylschutzgruppe des Purins kann mit wäßriger alkoholischer Mineralsäure oder durch Hydrogenolyse entfernt werden. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P in der Verbindung der Formel 4 um eine Benzylgruppe, so kann die Entfernung sämtlicher Benzylschutzgruppen unter Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch Hydrogenolyse (z.B. Palladiumhydro-

xid-auf-Kohlenstoff in Cyclohexen und Äthanol) durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, sämtliche Benzylschutzgruppen durch Behandlung mit Bortrichlorid in Dichlormethan zu entfernen.

Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 5

Cl

<⁷XJL

f^^ NH₂

unter analogen Bedingungen, wie sie zur Herstellung der Verbindung der Formel 4 angewendet werden, führt zu einer Verbindung der Formel 6

20

- >,_^' \ ρ η rni₂

(6)

CH₂O-P

25

Eine selektive Entfernung der Schutzgruppe P führt zu einer Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

•N

30

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten. Handelt es sich beispielsweise bei der Schutzgruppe P in der Verbindung 6 um Acyl, so kann die P-Gruppe selektiv entfernt werden, indem man beispielsweise katalytisch wirkendes Natriummethylat in Methanol verwendet. Handelt es sich bei der

2803

Schutzgruppe P in der Verbindung 6 um eine Silylgruppe, so kann sie selektiv durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. Tetrabutylammoniumfluorid) entfernt werden. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P in der Verbindung 6 um eine Benzylgruppe, so kann die P-Gruppe selektiv durch Behandlung mit Bortrichlorid entfernt werden.

Durch saure Hydrolyse (z.B. unter Verwendung von heißer wäßriger Salzsäure) der Chlorgruppe der Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet und R^ und Rg Wasserstoffatome bedeuten, erhält man eine Verbindung der Formel 1, in der R₁ den Rest der Formel

20

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome sind.

Eine Verbindung der Formel 2 läßt sich folgendermaßen herstellen: Durch Umsetzung von Diäthylfumarat und Ketendiäthylacetal in heißem tert.-Butanol erhält man eine Verbindung der Formel 7 in Form eines razemischen Gemisches (vgl. K.C. Brannock et al., J. Org. Chem., Bd. 29 (1964), Seite 940). Durch Behandlung einer Verbindung der Formel 7 mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erhält man ein Diol der Formel 8. Die Hydroxylgruppen können mit einer Schutzgruppe "P" auf bekannte Weise geschützt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel 9 erhält. Durch Deketalisierung der Verbindung der Formel 9, beispielsweise unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Aceton oder von

wä/3riger Schwefelsäure in Acetonitril, erhält man eine Verbindung der Formel 10, die durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel (z.B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol) eine Verbindung der Formel 11 als Nebenprodukt zusammen mit einer isomeren Verbindung der Formel 12 als Hauptprodukt, das chromatographisch abgetrennt werden kann, ergibt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine Verbindung der Formel 10 zunächst mit Lithium-tri-sec.-butylborhydrid oder Lithiumtriisoamylborhydrid in Tetrahydrofuran und anschließend mit wäßrigem Wasserstoffperoxid und Natriumhydrogencarbonat zu behandeln, wodurch man eine Verbindung der Formel 11 als Hauptprodukt und eine Verbindung der Formel 12 (gegebenenfalls) als Nebenprodukt, das (gegebenenfalls) chromatographisch abgetrennt werden kann, erhält. Die Verbindung der Formel 11 kann nach bekannten Verfahren in eine Verbindung der Formel 2 übergeführt werden. Beispielsweise liefert die Behandlung der Verbindung der Formel 11 mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid in Pyridin eine Verbindung der Formel 2, in der X eine p-Toluolsulfonyloxy- bzw. Methansulfonyloxygruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel 2, in der X eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe bedeutet, kann auch aus der isomeren Verbindung der Formel 12 durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäure in Gegenwart von Triäthylamin, Triphenylphosphin und Diäthyl- oder Diisopropylazodicarboxylat in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Äther oder Dioxan, hergestellt werden.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine Verbindung der Formel 12 mit einem Methyltriphenoxyphosphoniumhalogenid oder Methyltriphenylphosphoniumhalogenid (z.B. Chlorid, Bromid oder Jodid) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zu behandeln, wodurch man eine Verbindung der Formel 2 erhält, in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Gemäß einer weiteren alternativen Ausführungsform läßt sich eine Verbindung der Formel 2, in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

2803*5

aus einer Verbindung der Formel 12 unter Verwendung von Triphenylphosphin, Diäthyl- (oder Diisopropyl)-azodicarboxylat und einer Halogenidquelle, z.B. Methyljodid, Methylbromid oder Dichlormethan, gemäß einer bekannten Verfahrensweise herstellen; vgl. H. Loibner et al., HeIv. Chim. Acta., Bd. 59 (1976), S. 2100.

Die vorstehende Beschreibung wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

Ο CH₃ CH₂O-(^ y, OCH₂CH₃

\^ OCH₂CH₃

CH₃CH₂O-C 0

HOCH₂ OCH₂CH₃

\/^ OCH₂ CH₃ CH₂OH

P-OCH

OCH₂CH₃

OCH₂CH₃

CH₂O-P 9

P-OCH₂

CH₂O-P 11

P-OCH₂.

CH₂O-P

10 P-OCH₂ . .0H

CH₂O-P 12

Eine Verbindung der Formel 1, in der mel

N NH₂

einen Rest der For-

2803^5

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, läßt sich aus einer Verbindung der Formel 6 herstellen. Handelt es sich beispielsweise bei der P-Gruppe in der Verbindung der Formel 6 um eine Acyl- oder Silylschutzgruppe, so kann die Chlorgruppe zunächst durch Hydrieren (z.B. mit Ammoniumformiat und Palladium-auf-Kohlenstoff in Methanol oder Äthanol, Palladium-auf-Kohlenstoff in Cyclohexen und Äthanol oder Palladium-auf-Kohlenstoff, Wasserstoff und Äthanol) reduziert werden. Anschließend können die Schutzgruppen P entfernt werden, indem man entweder Natriummethoxid als Katalysator in Methanol oder methanolisches Ammoniak, wenn P eine Acylgruppe bedeutet, oder Fluoridionen, wenn P eine Silylgruppe bedeutet, verwendet. Eine andere Möglichkeit besteht darin, zunächst die Acyl- oder Silylschutzgruppen P zu entfernen und anschließend die Chlorgruppen zu reduzieren. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P in der Verbindung der Formel 6 um eine Benzylgruppe handelt, kann die Entfernung der Schutzgruppe und Reduktion der Chlorgruppe gleichzeitig durch Hydrogenolyse (z.B. Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff in Cyclohexen und Äthanol; oder Ammoniumformiat oder Ameisensäure und Palladium-auf-Kohlenstoff in Methanol od^r Äthanol) erreicht werden.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindung der Formel i besteht darin, eine gegebenenfalls geschützte Verbindung der Formel 13

30 ¹Z N ^NH₂ «13)

mit einer Verbindung der Formel 2 nach einem analogen Verfahren, wie es zur Herstellung einer Verbindung der Formel 4 verwendet wird, umzusetzen und anschließend die Schutzgruppen nach bekannten Verfahren zu entfernen. Eine gegebenenfalls geschützte Form der Verbindung der Formel 13 mit einer

8 0 3 2 5

kann hergestellt werden, indem man die Aminogruppe (-Nl^) beispielsweise durch Acyl-, Trityl- oder substituierte Tritylgruppen schützt. Beispiele für substituierte Tritylgruppen sind 4-Monomethoxytrityl und 4,4'-

5 Dimethoxytrityl.

Eine Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, läßt sich aus einer Verbindung der Formel 6 durch Behandlung mit hei/Jem methanolischem Ammoniak gemä/3 bekannten Verfahren (vgl. z.B. J.C. Martin et al., J. Med. ehem., Bd. 28 (1985), Seite 358) herstellen. Wenn es sich bei der Schutzgruppe P in der Verbindung der Formel 6 beispielsweise um eine Acylgruppe handelt, führt eine Behandlung mit heißem methanolischem Ammoniak zur Substituion der Chlorgruppe durch eine Aminogruppe und zur gleichzeitigen Entfernung der Acylschutzgruppen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P um eine Benzyl- oder Silylgruppe, so kann zunächst der Ersatz der Ch? orgruppe durch eine Aminogruppe durchgeführt werden und anschließend können die Schutzgruppen P entfernt werden, (beispielsweise durch Hydrogenolyse oder Behandlung mit Bortrichlorid, wenn P Benzyl bedeutet, oder durch Behandlung

30 mit Fluoridionen, wenn P eine Silylgruppe bedeutet).

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindung der Formel 1 besteht in der Umsetzung einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel 14 35

2 80.3

( 14 )

mit einer Verbindung der Formel 2 gemä/3 analogen Verfahren, wie sie zur Herstellung der Verbindung der Formel 4 angewandt werden, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen nach bekannten Verfahren. Eine gegebenenfalls geschützte Form lä/3t sich herstellen, indem man die Aminogruppe (-NH₂)von beispielsweise durch Acyl-, Trityl- oder substituierte Tritylgruppen schützt.

Eine Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet, und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, läßt sich aus einer Verbindung der Formel 6 oder einer Verbindung der Formel 1, in der R^ einen Rest der Formel

bedeutet und R^ und Rg Wasserstoffatome bedeuten, nach bekannten Verfahren herstellen; vgl. z.B. J.F. Gerster et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 87 (1965), Seite 3752; K.K. Ogilvie et al., Can. J. Chem., Bd. 62 (1984), Seite 2702; und M.R. Harnden et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), Seite 1636.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel 15

mit einer Verbindung der Formel 2 gemä/3 analogen Verfahren, wie sie bei der Herstellung der Verbindung der Formel ^Λ angewandt werden, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen P nach bekannten Verfahren. Die Verbindung der Formel kann aus einer Verbindung der Formel 5 nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. z.B. W.A. Bowles et al., J. Med. Chem., Bd. 6 (1963), Seite 471; und M. MacCoss et al., Tetrahedron Lett., Bd. 26 (1985), Seite 1815.

Durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer gegebenenfalls geschützten Form einer Verbindung der Formel

/ f (16)

in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan) gegebene.¹ Ji.alIs in Gegenwart von 18-crown-6 oder 15-crown-5, erhält man nach Entfernung der Schutzgruppen die entsprechende. Verbindung der Formel 1, in der R₁ den Rest der Formel

2303 2

bedeutet und Ry und Rg Wasserstoffatome bedeuten. Die gegebenenfalls geschützten Formen der Verbindung der Formel If. lassen sich herstellen, indem mar. die Aminogruppe (-NH₂) beispielsweise durch Acyl-, Trityl- oder substituierte Tritylgruppen schützt.

Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 16a

(16a)

Y^ N^HH₁ 20

gemäß analogen Verfahren, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 angewandt v/erden, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppe, wodurch man eine Verbindung der Formel 1 erhält, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindung der Formel 1 besteht in der umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 17

2*032$

nach analogen Verfahren, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 angewandt werden, gefolgt von einer sauren Hydrolyse der Chlorgruppe und der gleichzeitigen oder anschließenden Entfernung von Schutzgru^en P.

Eine Umsetzung der Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 18

nach analogen Verfahren, vie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 angewandt, werden, und anschließende Entfernung der Schutzgruppen P führt zur entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der R^ einen ^est der Formel

bedeutet und Ry und Rg Wasserstoffatome bedeuten, 30

Eine andere Möglichkeit ; ur Herstellung dioser Verbindung der Formel 1 besteht in r'-τ Umsetzung einer Verbindung der Formel 19

35

2 8 0 3 2

19

mit einer Verbindung der Formel 2 nach analoge.i Verfahren, wie sie zur Herstellung einer Verbindung der Formel 4 angewandt werden. Dies führt zur entsprechenden Verbindung der Formel 20

P-OCH

CH₂O-P

Durch Behandlung einer Verbindung der Formel 20 mit heilem Ammoniak in einem Alkohol (z.B. Methanol oder Äthanol) und gleichzeitige oder anschließende Entfernung der P-Schutzgruppen erhält man die entsprechende Verbindung der Formel 1, worin R₁ einen Rest der Formel

NH₂

ca

bedeutet und

und R₈ Wasserstoffatome bedeuten.

Die Verbindung der Formel 1, in der R₁ den Rest e'er Formel

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, läßt sich aus einer Verbindung der Formel 20 durch selektive Entfernung der P-Schutzgruppen herstellen. Handelt es sich beispielsweise bei der Schutzgruppe P in der Verbindung der Formel 20 um eine Acylgruppe, so kann die P-Gruppe selektiv entfernt werden, indem man beispielsweise Natriummathoxid als Katalysator in Methanol verwendet. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P in 20 um eine Silylgruppe, so kann sie selektiv durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. Tetrabutylammonj.umfluorid) entfernt werden. Handelt es sich bei der Schutzgruppe P in 20 um eine Benzylgruppe, so kann ihre Entfernung selektiv durch Behandlung mit Bortrichlorid durchgeführt werden.

Eine saure Hydrolyse (z.B. unter Verwendung von heißer wäßriger Salzsäure) oder basische Hydrolyse (z.B. wäßriges methanolisches Natriumhydroxid) di».r Chlorgruppe der Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

30

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, führt zu einer Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindung der Formel 1 besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet und R₇ und Rg Wasserstoffatome bedeuten, mit Adeno sin-desaminase gemä/? bekannten Verfahren (vgl. z.B. M.J. Ro bins et al., J. Med. Chem., Bd. 27 (1984), Seite 1486; K.K. Ogilvie et al., Can. J. ehem.; Bd. 62 (1984), Seite 241). 10

Verbindungen der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet und R₂ Methyl, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy oder Amino bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der R₂, R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, nach bekannten Verfahren herstellen.

Die Verbindung der Formel 1, in der R, einen Rest der Formel

bedeutet, R₂ ein Fluoratom bedeutet und R₇ und R₈ W'asserstoff atome bedeuten, lä/3t sich aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der R₂ ein Brom- oder Jodatom bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, herstellen. Die Aminogruppen (-NH₂) und/oder Hydroxylgruppen lassen sich gegebenenfalls mit Acylgruppen schützen. Durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. Natrium- oder Kaliumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Diäthylenglykol, oder Tetrabutylammoniunfluorid in Tetrahydrofuran) gefolgt

von einer Entfernung (gegebenenfalls) der etwaigen Acylschutzgruppen beispielsweise unter Verwendung von Natriummethoxid als Katalysator in Methanol oder methanolischem Ammoniak erhält man eine Verbindung der Formel 1, in der R₁

5 einen Rest der Formel

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten.

Verbindungen der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel 15

bedeutet, R₂ Methyl, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl oder Amino bedeutet und R₇ und Rg Wasserstoffatome bedeuten, lassen sich aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1 herstellen, in der R₂,R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, indem man sich bekannter Verfahren bedient. Die Aminogruppen (-NFL) und/oder Hydroxylgruppen können gegebenenfalls durch Acylgruppen geschützt werden.

Die Verbindung der Formel l_f in der R₁ einen Rest der Formel

NIl₂ 30

bedeutet, R₂ ein Fluoratom bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoff atome bedeuten, lä/3t sich aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der R₂ ein Brom- oder Jodatom bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, herstellen.

2303 2s

Die Aminogruppen (-NH₂) und/oder Hydroxylgruppen lassen sich gegebenenfalls mit Acylgruppen schützen. Durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. Natrium- oder Kaliumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Diäthylenglykol, oder Tetrabutylanunoniumfluorid in Tetrahydrofuran), gefolgt von einer Entfernung (gegebenenfalls) der etwaigen Acylschutzgruppen beispielsweise unter Verwendung von Natriummethylat als Katalysator in Methanol oder methanolischem Ammoniak erhält man die Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

NH₂

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten.

Verbindungen der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

20

bedeutet, R₂ Methyl, Chlor, Brom, Jod, Hydroxyl oder Amino bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, lassen

sich aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der ^ ^R2'^R7 ^un(* ^R8 ^Wasserst°f^fatoine bedeuten, nach bekannten Verfahren herstellen. Die Aminogruppen (-NH₂) und/oder Hydroxylgruppen können gegebenenfalls durch Acylgruppen geschützt werden.

Die Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

35

2803 2s

bedeutet und Ry und Rg Wasserstoff atome bedeuten, lä/Jt sich aus einer Verbindung der Formel 21

P-OCH_{2 v}^/ (21)

10 CH₂O-P

(worin P eine Acylschutzgruppe bedeutet) nach bekannten Verfahren herstellen. Die Verbindung der Formel 21 lä/3t sich nach bekannten Verfahren aus der Verbindung der Formel 1, in der R^ einen Rest der Formel

NH₂

bedeutet und R^ und Rg Wasserstoffatome bedeuten, herstellen. Die Hydroxylgruppen lassen sich gegebenenfalls durch Acylgruppen schützen.

Hinsichtlich allgemeiner Verfahren zur Herstellung von 8-substituierten Purinnucleosiden und -nucleosidanalogen wird beispielsweise auf folgende Druckschriften verwiesen: M.J. Robins et al., J. Med. Chem., Bd. 27 (1984), Seite 1486; R.E. Holmes et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 86 (1964), Seite 1242; R.A. Long et al., J. Org. Chem., Bd. 32 (1967), Seite 2751; R.E. Holmer et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. (1965), Seite 1772; M. Ikehara et al., Tetrahedron,Bd. 26 (1970), Seite 4251; H.J. Brentnall et al., TetrahedronLett.; (1972), Seite 2595; M. Ikehara et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 13 (1965), Seite 1140; und M. Ikehara et al., Chem. Commun., (1968), S. 1509.

Die Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formel

bedeutet und R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, läßt sich aus der Verbindung der Formel 1, in der R₁ einen Rest der

Formel

NH₂

N^SiH₂

bedeutet und R₇ und Rg Wasserstoffatome bedeuten, nach bekannten Verfahren herstellen; vgl. beispielsweise J.A. Montgomery et al., in "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Bd, 1, Herausgeber W.W. Zorbach und R.S. Tipson, Interscience Publishers (John Wiley and Sons), N.Y.

Die Verbindung der Formel 22

H-OCH₂

(22)

CH₂OH

in der R₃ Wasserstoff, Fluor, Methyl, Äthyl, n-Propyl, 2-Chloräthyl oder 2-Fluoräthyl bedeutet, lä/9t sich durch Um setzung der entsprechenden Verbindung der Formel 23

2803

mit einer Verbindung der Formel 2 in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan), gegebenenfalls in Anwesenheit von 18-crown-6 oder 15-crown-5 unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel 24 15

P-OCH₂C - <">

CH₂O-P

herstellen. Die Entfernung der Schutzgruppen P liefert.die entsprechende Verbindung der Formel 22. Handelt es sich bei P beispielsweise um eine Acylgruppe, lassen sich die Schutzgruppen durch Behandlung mit Natriummethylat in Methanol oder methanolischem Ammoniak entfernen, oder, wenn P eine Silylgruppe bedeutet, kann die Entfernung der Schutzgruppen mit Fluoridionen erfolgen. Handelt es sich bei P um eine

Benzylgruppe, kann die Entfernung der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse (z.B. Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff in Cyclohexen und Äthanol) oder durch Behandlung mit Bortrichlorid erfolgen

35

Die Verbindung der Formel 23, in der R₃ eine 2-Chloräthyl- oder 2-Fluoräthylgruppe bedeutet, läßt sich nach bekannten

2 SO 3 2_S

Verfahren herstellen (vgl. H. Griengl et al., J. M ed. ehem., Bd. 30 (1987), Seite 1199; und J. Med. Chem., Bd. 28 (1985), Seite 1679.

Die Verbindung der Formel 22, in der R₃ ein Fluoratom bedeutet, Läßt sich auch aus der entsprechenden Verbindung 22 herstellen, worin R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet und die Hydroxylgruppen gegebenenfalls durch Acylgruppen geschützt sind, indem man gemä/ϊ bekannten Verfahren mit Trifluormethylhypofluorit fluoriert; vgl. beispielsweise M. J. Robins et al., J. Amer. Chem. Soc., Bd. 93 (1971), S. 5277; und Chem. Communs., (1972), Seite 18; sowie T.S. Lin et al., J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), S. 1691.

Die Verbindungen der Formel 22, in der R₃ eine 2-Chloräthyl- oder 2-Fluoräthylgruppe bedeutet, lassen sich auch aus einer Verbindung der Formel 25 herstellen

in der P₂ und P unterschiedliche Schutzgruppen bedeuten, wobei P₂ selektiv in Gegenwart von P entfernt werden kann. Bedeutet P₂ beispielsweise eine Silyl-, Trityl- oder substituierte Tritylgruppe, so kann es sich bei P um eine Benzyl- oder Acylgruppe handeln. In entsprechender Weise kann P, wenn P₂ eine Acyl- oder Benzylgruppe ist, eine Silylschutzgruppe bedeuten. Durch selektive Entfernung der Schutzgruppe P₂ erhält man eine Verbindung der Formel 24, in der R₃ eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoff und anschließende Entfernung der Schutzgruppen P erhält man die

2 80 3 Z

Verbindung der Formel 22, in der R₃ eine 2-Chloräthylgruppe bedeutet. Durch entsprechende Behandlung unter Verwendung von Triphenylphosphin-N-bromsuccinimid oder Triphenylphosphin-N-bromsuccinimid-Tetrabutylammoniumjodid anstelle von Triphenylphosphin-Tetrachlorkohlenstoff (vgl. beispielsweise H. Griengl et al., J. Med. Chem., Bd. 28 (1985), Seite 1679) erhält man Verbindungen der Formt¹ 24.. in der R₃ eine 2-Bromäthyl" ozw. 2-Jodäthylgruppe bedeutet. Durch anschließende Behandlung mit Fluoridionen, gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen P erhält man die Verbindung der Formel 22, in der R₃ eine 2-Fluoräthylgruppe bedeutet. Wenn P eine Silylgruppe bedeutet, erfolgt die Entfernung der Schutzgruppe durch Behandlung mit Fluoridionen. Eine andere Möglichkeit besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel 24, in der R₃ eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, mit Diathylaminoschwefeltrifluorid, wodurch man nach Entfernung der Schutzgruppen P eine Verbindung der Formel 22 erhält, in der R₃ eine 2-Fluoräthylgruppe bedeutet.

Die Verbindung der Formel 25 läßt sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 26

(26)

I ι ι *

mit einer Verbindung der Formel 2 nach analogen Verfahren, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel 24, in der beispielsweise R₃ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, angewandt werden, herstellen. Die Verbindung der Formel 26 lä/3t sich aus dem entsprechenden freien Alkohol nach bekannten Verfahren herstellen

35

nie Verbindung der Formel 27

ψι?.

χ-

CII₂OH

in der R₃ Wasserstoff,. Fluor, Methyl, Äthyl, n-Propyl, 2-Chloräthyl oder 2-Fluoräthyl bedeutet, lä/3t sich aus der entsprechenden Verbindung der Formel 24 (in der P beispielsweise eine kcylschutzgruppe bedeutet) nach bekannten Verfahren erhalten; vgl. beispielsweise I. Wempner et al., in "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Bd. 1, Herausgeber W.W. Sorbach und R.S. Tipson, Interscience Publishers, N.Y., <ί68, Seite 299; T.S. Lin et al., J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), Seite 1691; P. Herdewijn et al., J. Med. Chem., Bd. 28 (1985), Seite 550. Durch Entfernung der Schutzgruppen unter Verwendung von methanolischem Ammoniak oder Natriummethylat in Methanol erhält man die entsprechende Verbindung der Formel 27.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindung der Formel 27, in der R₃ Fluor, Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, 2-Chloräthyl oder 2-Fluoräthyl bedeutet, besteht in der Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel 28

NH₂ N-TN/R3

30 X /' (28)

0^X N

mit einer Verbindung dar Formel 2 in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel ,'·*.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan) gegebenenfalls in Anwesenheit von

28032

18-crown-6 oder 15-crown-5 und unt-^r anschließender Entfernung der Schutzgruppen. Gegebenenfalls können die Aminogruppen (-NH₂) in 28 geschützt v/erden, beispielsweise mit einer Acylgruppe. Die Entfernung dieser Schutzgruppe kann unter Verwendung von Natriummethylat in Methanol oder methanolischem Ammoniak erfolgen.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Verbindung der Formel 27, in der R₃ Fluor bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung, in der R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Fluorierung mit Trifluormethylhypofluorit unter Anwendung von bekannten Verfahren herzustellen. Die Fluorierung kann auch an den Verbindungen der Formel 27, in der R₃ ein Was·- serstoffatom bedeutet und die Hydroxyl- und/oder Aminogruppen geschützt sind, beispielsweise durch eine Acylgruppe, durchgeführt werden. Nach der Fluorierung liefert die Entfernung der Schutzgruppen unter Verwendung von methanolischem Ammoniak oder wäßrigem Hydroxid die Verbindung der Formel 27, in der R₃ Fluor bedeutet; vgl. z.B. M.J. Robins e'c al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 93 (1971), Seite 5277; und Chem. Commun., Bd. 18 (1972); sowie T.S. Lin et al., J. Mad. Chem., Bd. 26 (1983), S. 1691.

Die Verbindungen der Formel 22 und 27, in denen R₃ Chlor, Brom oder Jod bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln 22 und 27, in denen R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, nach bekannten Verfahren herstellen; vgl. beispielsweise "Basic Principals in Nucleic Acid Chemistry", Bd. 1, Herausgeber P.O.P. Ts¹O, Academic Press, N.Y., 1974, Seite 146; P.K. Chang in "Nucleic Acid Chemistry", Teil 3, Herausgeber L.B. Townsend und R.S. Tipson, John Wiley and Sons, N.Y., 1986, Seite 46.

Die Verbindungen der Formeln 22 und 27, in denen R₃ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln 22 und 27, in denen R₃ Jod bedeutet und die Hydroxyl- und Aminogrupen (-NH₂) beispiels-

2 SO 3 25

weise durch eine Acylgruppe geschützt sind, durch Behandlung mit Trifluormethyljodid und Kupfer nach bekannten Verfahren herstellen. Durch anschließende Entfernung der Schutzgruppen unter Verwendung von methanolischem Ammoniak oder Natriummethylat in Methanol erhält man die ents;prechenden Verbindungen der Formeln 22 und 27, in denen R₃ Trifluormethyl bedeutet; vgl. z.B. Y. Kobayashi et al., J. Chem. Soc. Perkin, Bd. 1 (1980), Seite 2755; S. Lin et al., J. Med. Chem., Bd. 26 (1983), Seite 1691

10

Die Verbindungen der Formeln 22 und 27, in denen R₃ einen Rest der Formel

15 /H

bedeutet und R₄ Chlor, Brom, Jod, Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen dv.r Formeln 22 und 27, in denen R₃ Jod oder -HgCl bedeutet, über Organopalladiumzwischenprodukte herstellen. Die Verbindungen der Formeln 22 und 27, in denen R₃ -HgCl bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formeln 22 und 27, in denen R₃ Wasserstoff bedeutet, nach bekannten Verfahren herstellen; vgl. beispielsweise die Hinweise in E. DeClercq et al., Pharmac. Ther., Bd. 20 (1984), Seiv.e 1; M.E. Perlman et al., J. Med. Chem., Bd. 2G (1985), Seite 741; P. Herdewijn et al., J. Med. Chem., Bd. 28 (1985), Seite 550; D.E. F-irgstrom et al., J. Med. Chem., Bd. 27 (1984), Seite 27ü.

Verbindungen d€:t" Formel 1, in der R₁ einen der Reste

N^X^NH oder 35 ν

AA.

2 8032

bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formeln

oder

NH₂ N

N NH₂

bedeutet, nach bekannten Verfahren herstellen.

Verbindungen der Formel 1, in der einer oder beide der Reste R₇ oder R₈ die Bedeutung

?,

hat, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in der R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, herstellen.

Was Beispiele für Acylierungsverfahren betrifft wird auf folgende Druckschriften hingewiesen: "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Bd. 1, Herausgeber W.W. Zorbach

_Oc und R.S. Tipson, John Wiley and Sons, 1968; "Nucleic Acid Chemistry", Teil 1, Herausgeber L.B. Townsend und R.S. Tipson, John Wiley and Sons, 1978; Y. Ishido et al., Nucleosides and Nucleotides, Bd. 5 (1986), Seite 159; J.C. Martin et al., J. Pharm. Sei., Bd. 76 (1987), Seite 180; A. Hatsuda et

„,, al., Synthesis (1986), Seite 385.

Verbindungen der Formel 1, in der R₁ einen Rest der Formeln

R₅

^r; Ψ ^oder

*f N ^N=CH-N

2803^5

bedeutet, lassen sich aus der entsprechenden Verbindung der

Formel 1, in der R, einen der folgenden Reste

O NH₂

N^X^NH ,Ν.

1 N NH₂

bedeutet, nach bekannten Verfahren herstellen; vgl.ζ.B.A.Holy und J. Zemlicka, Collect. Czech. Chem. Comrnun. , Bd. 32 (1967), Seite 3159; K.K. Ogilvie et al., Nucleosides and Nucleotides; Bd. 4 (1985), Seite 507; M.H. Caruthers et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 108 (1986), Seite 2040,

Verbindungen der Formel 1, in der R₇ und/oder R₃ die Bedeutung -PO3H2 haben, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in der R₇ und R₈ Wasserstoffatome bedeuten, nach bekannten Verfahren herstellen; vgl. beispielsweise H. Schaller et al., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 85 (1963), Seite 3821; J. Beres et al., J. Med. Chem., Bd. 29 (1986), Seite 494; R. Noyori et al., Tet. lett., Bd. 2ß (1987), Seite 2259; W. Pfeiderer et al., HeIv. Chim. Acta, Bd. 70 (1987), Seite 1286; und "Nucleic Acid Chemistry", Teil 2, Herausgeber L.B. Townsend und R.S. Tipson, John Wiley and Sons, 1978.

Die für die erfindungsgemä/Jen Verbindungen und Zwischenprodukte, die zu den erfindungsgemä/?en Verbindungen führen, angegebene Stereochemie ist relativ und nicht absolut. Die stereochemischen Angaben sollen zeigen, da/3 in den erfindungsgemä/Sen Verbindungen die durch R₁ wiedergegebene Base in trans-Stellung zum vicinalen -CH₂OH-Substituenten und die -CH₂OH-Substituenten zueinander in trans-Stellung stehen.

Die Verbindungen der Formel I, in denen R₁ einen der folgenden Reste bedeutet 35

42

2803

N NH₂

<' ι

R₂-^

NH₂

NH₂

NH

N-

Cl

*N

NH₂

N^ ^m

N=CH-N

R₅

280.125

und

\ I¹ yl

NHC-R₆

können SäureaiMitionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden. Beispiele hierfür sind Hydrohalogenidsalze (z.B. Hydrochloride und Hydrobromide), Alkylsulfonate Sulfat-, Phosphat- und Carboxylatsalze.

Die Verbindungen der Formel 1, in der R₁ einen der folgenden Reste bedeutet

J j ^*l I // ι I I

können basische Salze mit anorganischen und organischen Ba sen bilden. Beispiele hierfür sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und substituierte

35 Ammoniumsalze.

ί ° O 3 2 5

Die Verbindungen der Formel 1, in der R₇ und/oder R₈ die Bedeutung-PO₃H₂ haben, können basische Salze mit anorganischen und organischen Basen bilden. Beispiele hierfür sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze.

Die folgenden Beispiele stellen spezielle Ausführungsformen der Erfindung dar

10

Ausführunqsbeispiele:

Beispiel 1 15

(la. 2ß .3a)-9- {2 .3-Bis-(hydroxymethyl)-cvclobutyl1-guanin A). Ketendiethylacetal

Diese Verbindung wurde gemä/3 dem in "Organic Syntheses", Coll. Vol. Ill, Herausgeber E.C. Horning, John Wiley and Sons, N.Y., (1955), Seite 506 beschriebenen Verfahren hergestellt. Eine Lösung von Kalium-tert.-butylat (28,5 g, 0,254 Mol) in trockenem tert.-Butanol (150 ml , getrocknet über 3A-Molekularsieben) wurde bei 50°C mit Bromacetaldehyddiäthylacetal (38,5 ml, 0,254 Mol) versetzt. Eine mit Glaswendeln gefüllte Säule (20 χ 1,4 cm) mit einem Gesamtrückflu/3-Partialabnahme-Destillierkolben wurde oben auf den Reaktionskolben gesetzt. Die Temperatur des Ölbads wurde allmählich auf lOO'C angehoben. Nach 35minütiger Durchführung der Reaktion unter Rückflu/3 wurde das tert.-Butanol innerhalb von etwa 16 Stunden mit einer Geschwindigkeit von 4,5 Tropfen/min bei einein Rückflu/3verhältnis im Destillierkolben von 22:4,5 entnommen. Das Ölbad wurde auf 20'C gekühlt, und die mit Wendeln gefüllte Säule wurde durch eine Kurzweg-Destillationsvorrichtung ersetzt. Durch Destillation bei 20 bis 50'C und etwa 4 mm erhielt man 26,96 g eines Gemisches mit

2 So 3 2

einem Gehalt an 23,31 g Ketendiäthylacetal und 3,66 g tert.-Butanol, wie durch '•H-NMR-Integration bestimmt wurde.

B.) (trans)-3.3-Diäthoxy-l,2-cvclobutandicarbonsäure-diäthylester

Diese Verbindung wurde gemä/9 einer Modifikation des Verfahrens von K.c. Brannock et al., J. Org. ehem., Bd. 29 (1964), Seite 840 hergestellt. Eine Lösung von 25,27 g des vorstehenden Gemisches mit einem Gehalt an 21,63 g (0,186 Mol) Ketondiäthylacecal in trockenem tert.-Butanol (60 ml) wurde mit Fumarsäurediäthylester (28,28 ml, 0,173 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde 7 Tage auf 82⁰C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Teile von 3 g (A) und 39 g (B) aufgeteilt. Teil A wurde an Merck-Silicagel-60 (1,5 χ 30 cm) mit 19:1 Hexan:Essigsäureäthylester chromatographiert. Die das produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 567 mg Produkt. Teil B wurde zweimal an Merck-Silicagel-60 (35 χ 5 cm) mit dem gleichen Lösungsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 10,43 g Produkt. Die Gesamtausbeute am gewünschten Produkt betrug 10,

g·

C). (trans)-3.3-Diäthoxy-l.2-cyclobutandimethauol

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,38 g,

0,0627 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde langsam mit (trans)-3,3-Diäthoxy-l,2-cyclobutandicarbonsäure-diäthylester (11,29 g, 0,0392 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) so versetzt, da/? ein leichtes Kochen unter Rückflu/3 aufrechterhalten wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 55*C erwärmt und anschließend mit Äther (100 ml) verdünnt und in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen. Der pH-Wert wurde mit 3m Schwefelsäure auf 4 gesenkt. Die Suspension wurde mit Äther

(4 χ 100 ml) und anschließend mit Chloroform (3 χ 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 5,613 g des gewünschten Produkts. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt weitere 112 mg des gewünschten Produkts.

D). (trans)-3.3-Diäthoxy-l,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester

Eine Lösung von (trans)-3, 3-diäthoxy-l,2-cyclobutandimethanol (5,7 g, 0,028 Mol) in trockenem Pyridin (40 ml) wurde innerhalb von 5 Minuten bei O'C unter Stickstoff mit Benzoyichlorid (9,73 ml, 0,0838MoI) versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und es bildete sich ein Niederschlag. Nach 2 Stunden wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Sodann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester (400 ml) gelöst und mit Wasser (2 χ 150 ml), In Salzsäure (2 χ 150 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 χ 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 10,97 g des gewünschten

25 Produkts.

E). (trans)-2.3-Bis-f(benzoyloxy)-methyl]-cyclobutanon

Eine Lösung von (trans) O^-Diäthoxy-l^-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (10,87 g, 0,0263 Mol) in Aceton (200 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (250 mg, 0,00132 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückflu/3 erwärmt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester (200 ml) gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 χ 200 m]) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester (50 ml) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter

vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 8,7 g unreines Produkt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Merck-silicagel-60 (5 χ 27 cm) unter Elution mit Hexan:Essigsäureäthylester (5:1) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu 6,71 g des gewünschten Produkts eingeengt.

Alternative Verfahrensweise zur Herstellung von (tram) -2 . 3-Bis-f(benzoyloxy)-methyl1-cyclobutanon

Eine Lösung von (trans)-3,3-Diäthoxy-l,2-cyclobutandimethanoldibenzoatester (50 g, 0,12 Mol) in 1,5 Liter Acetonitril wurde mit 570 ml 0,5m Schwefelsäure in Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25⁰C unter Arqon gerührt und sodann mit 5 Liter Essigsäureäthylester verdünnt. Das Gemisch wurde 2 χ mit 1 Liter Wasser, 2 χ mit 1 Liter gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, 2 χ mit 1 Liter Wasser und schließlich mit 1 Liter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Durch Verreiben mit Hexan erhielt man 34 g rohes Produkt. Durch Verreiben dieses rohen Feststoffs mit 300 ml Diäthyläther erhielt man 10 g des gewünschten Produkts vom F. 76 - 78⁰C. Durch 4-stündiges Kühlen des FiI-trats auf -3O⁰C erhielt man 12 g einer zweiten Ausbeute vom

25 F. 76 - 78⁰C und von gleicher Reinheit.

F) . (la. 2/3 , 3/3) -3-Hydroxy-l. 2-cvclobutan-dimethanol-l. 2-dibenzoatester und f la. 2/3, 3a) -3-Hydroxy-l. 2-cyclobutandimethanol-1.2-dibenzoatester 30

Eine Lösung von (trans)-2,3-Bis-[(benzoyloxy)-methyl]-cyclobutanon (2,46 g, 7,28 mMol) in trockenem Methanol (40 ml) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (1,01 g, 16 mMol) versetzt. Bromcresolgrün (3 mg) wurde als pH-Indikator zugesetzt. Nach Blaufärbung des Indikators wurde In HCl zugesetzt, bis eine gelbe Färbung entstand. Nach 5 Stunden ergab sich keine Farbänderung mehr, und das Ausgangsmaterial war verbraucht. Das

2^03 25

Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Essig.-Äureäthylester (100 ml) gelöst und mit gesättigtem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester (50 ml) rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Merck-Silicagel-60 (5 χ 55 cm) gereinigt.

Durch Elution mit Hexan:Essigsäureäthylester (7:3) erhielt man 521 mg (la, 2/3, 3/3)-3-Hydroxy-l, 2-cyclobutandimethanol-1,2-dibenzoatester.

Durch Elution mit Hexan:Essigsäureäthylester (6:3) erhielt man 1,78 g (la, 2/3,3a)-3-Hydroxy-l, 2-cyclobutandimethanol-1,2-dibenzoatester.

Alternative Verfahrensweise zur Herstellung von (la.2fl.30)-3-Hydroxy-l.2-cyclobutandimethanol-l.2-dibenzoatester und (la.20. 3a)-3-Hvdroxv-l.2-cvclobutandimethanol-l.2-dibenzoatester

Eine Lösung von (trans)-2,3-Bis-[(benzoyloxy)-methyl]-cyclobutanon (12,0 g, 0,0355 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde bei -78°C unter Stickstoff innerhalb von 3 Minuten mit 35,5 ml (0,0355 Mol) Im Lithiumtri-sec.-butylborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (34 ml) und hierauf tropfenweise mit 30 % Wasserstoffperoxid (13,0 ml, 0,127 Mol) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter Verwendung eines Eis/Wasser-Bads auf 30*C gehalten wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 30 Minuten gerührt und mit Essigsäureäthylester (400 ml) und Wasser (120 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) extrahiert. Es bildete sich eine Emulsion, und festes Natriumchlorid wurde zur

Trennung der Phasen zugesetzt. Die beiden Wasserphasen wurden vereinigt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Sämtliche Essigsäureäthylesterphasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand (12,5 g) eingeengt. Ein Teil dieses Rückstands (7 g) wurde durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie an zwei Waters Prep Pak 500-Silicagel-Patronen unter Elution mit 30 % Essigsäureäthylester in Hexan mit einer Geschwindigkeit von 250 ml/min gereinigt, (la, 2/3, 3/3) -3-Hydroxy-1,2-cyclobutandimethanol-l,2-dibenzoatester wurde bei 14-22 Minuten und (la, 2/3, 3a)-3-Hydroxy-l, 2-cyclobutandimethanol-1,2-dibenzoatester bei 23-34 Minuten eluiert. Eine ähnliche Chromatographie des Restes des vorstehenden 12,5 g-Rückstands (in zwei Ansätzen, wobei einmal 25 % Essigsäureäthylester in Hexan und das andere Mal 35 % Essigsäureäthylester in Hexan verwendet wurden) ergab insgesamt 8,80 g (la, 2/3, 3/3) -3-Hydroxy-1,2-cyclobutandimethanol-l, 2-dibenzoatester

und 2,6 g (la, 2/3, 3a)-3-Hydroxy-l, 2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester.

Alternative Verfahrensweise zur Herstellung von (la. 20. 30) -3-Hydroxy-l.2-cyclobutandimethanol-l,2-dibenzoatester

Eine Lösung von (trans)-2,3-Bis-[(benzoyloxy)-methyl]-cyclobutanon (13,15 g, 0,0389 Mol) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde bei -78⁰C unter Stickstoff innerhalb von 5 Minuten mit 38,9 ml (0,0389 Mol) Im Lithiumtriiscamylborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (36,9 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 30 % Vfasserstoffperoxid (14,19 ml, 0,138 Mol), das langsam zugefügt wurde, wobei die Temperatur unter Verwendung eines Eisbads auf 30*C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (120 ml) verdünnt und mit Essigsäureäthylester (400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man

S03

erhielt 17,8 g des rohen, gewünschten Produkts als Rückstand, der keinen nachweisbaren (la,2/3,3a)-3-Hydroxy-l,2-cyclobutandimethanol-l,2-dibenzoatester enthielt. Der Rückstand wurde durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie an zwei Waters Prep 500-Silicagel-Säulen unter Elution mit 30 % Äthylacetat in Hexan gereinigt. Nan erhielt 9,17 g (la,2/J,3/?)-3-Hydroxy-l,2-cyclobutandimethanol -1, 2-diben?;uatester.

Gemä/3 einer alternativen Verfahrensweise wurde das Rohprodukt (42 g), das durch Reduktion von 40,5 g (0,12 Mol) (trans)-2,3-Bis-[(benzoyloxy)-methyl]-cyclobutanon mit 120 ml (0,12 Mol) Im Lithiumtriisoamylborhydrid (wie oben) erhalten worden war, in 100 ml Hexan/Essigsäureäthylester

.15 (2/1) gelöst und auf eine trockene Schicht von 1,2 Liter Merck-Silicagel-60 aufgesetzt. Die Schicht wurde mit 5 Liter des gleichen Lösungsmittelgemisches gewaschen, wobei Fraktionen von 500 ml abgenommen wurden. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 39,8 g des gewünschten Materials in Form einer farblosen Flüssigkeit, die für die nächste Synthesestufe rein genug war.

G) . (la. 20.3/31-3-Γ Γ ( 4-MethvlPhenvll -sulfonyl!-oxvl -1. 2-cvclobutandimethanol-dibenzoatester

Eine Lösung von (la, 2/3, 3ß) -S-Hydroxy-l^-cyclobutandimethanol-l,2-dibenzoatester (7,31 g (0,0215 Mol), die vorher durch Einengen aus trockenem Pyridin (2 χ 20 ml) gereinigt worden war, in 36 ml trockenem Pyridin wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (6,56 g, 0,0344 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 60*C unter Stickstoff yerührt und sodann wurde das Pyridin unter vermindertem Druck entfernt. Das restliche Pyridin wurde durch Kodestillation mit Toluol (2 χ 30 ml) entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester (480 ml) gelöst und mit gesättigtem Kaliumcarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Natri-

28032

umsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der durch Chromatographie an Merck-Silicagel-60 (.1500 ml) gereinigt wurde. Die Säule wurde mit einem Vorlauf von 3000 ml Essigsäureäthy!ester:Hexan (1:5) eluiert. Sodann wurde die Säule mit Essigsäureäthylester:Hexan (1:3) unter Abnahme von Fraktionen von 50 ml eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 7,00 g (la,2/3,3/3)-3-[ [ (4-Methylphenyl)-sulfonyl]-oxy-1,2-cyclobutandimethanol-dibensoatester.

Gemä/3 einer alternativen Verfahrensweise wurde (la, 2/3, 3/3) -3-Hydroxy-1,2-cyclobutandimethanol-l,2-dibenzoatester (39,8 g, 117 mMol) mit p-Toluolsulfonylchlorid (24,65 g, 128,5 mMol) in 60 ml Pyridin 22 Stunden auf 60°C erwärmt, wonach die Temperatur auf 40⁰C gesenkt wurde und 2 ml Wasser zugesetzt wurden» nach 2 Stunden wurden die flüchtigen Anteile entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit 3 % Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das beim Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene rohe Material wurde mit Pentan verrieben. Man erhielt 39,4 g Rohprodukt. Dieses Material wurde in 120 ml Essigsäureäthylester unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 120 ml Pentan verdünnt. Nach mehrstündigem Stehenlassen bei +5⁰C erhielt man Kristalle, die abfiltriert und getrocknet wurden. Man erhielt 32,6 g gewünschtes Produkt in reiner Form.

Alternative Verfahrensweise zur Herstellung von (la. 20,3β)- 3-f[(4-Methy!phenyl)-sulfonyl1-oxy1-1.2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester

Eine Lösung von (Ια,20,3α)-3-Hydroxy-l,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (3,096 g, 9,10 mMol) in trockenem Toluol (25 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (2,08 g, 10,9 mMol), Triäthylamin (1,51 ml, 10,9 mMol) Triphenylphos-

phin (3,81 g, 14,6 rtiMol) und Diisopropylazodicarboxylat (2,87 ml, 14,6 mMol) versetzt. Die Reaktion wurde bei 8ü°C unter Stickstoff durchgeführt. Weiteres Triphenylphosphin (1,90 g, 7,3 mMol) und Diisopropylazodicarboxylat (1,43 ml, 7,3 mMol) wurden nach 1 Stunde und nochmals nach 3 Stunden zugesetzt. Nach weiterer 3-stündiger Erwärmung wurden weiteres Triphenylphosphin (0,95 g, 3,65 mMol) und Diiisopropylazodicarboxylat (0,717 ml, 3,65 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Toluol (20 ml) gewaschen, und das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der in Essigsäureäthylester (100 ml) gelöst wurde. Die Essigsäureäthylesterlösung wurde mit Wasser (2 χ 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Merck-Silicagel-60 (300 ml) unter Verwendung von Hexan:Essigsäureäthylester (5:1) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und auf 20 ml eingeengt. Dieses Konzentrat wurde mit 30 ml Hexan verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,IR g (Ausbeute 1) des gewünschten Rohprodukts.

Die Mutterlaugen von Ansatz 1 wurden auf 40 ml ein eengt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Kristalle (Ansatz 2) wurden durch Filtration gewonnen, unter vermindertem Druck getrocknet und an Merck-silicagel-60 (300 ml) unter Verwendung von 2 % Essigsäureäthylester in Toluol chromatographiert. Man erhielt 1,02 g (Ansatz 3) des gewünschten Produkts in noch unreiner Form. Die Mutterlaugen von Ansatz 2 wurden an Merck-silicagel-60 (300 ml) unter Verwendung von % Essigsäureäthylester in Toluol chromatographiert. Man erhielt 187 mg (Ansatz 4) des gewünschten Produkts in noch unreiner Form. Die Ansätze 3 und 4 wurden vereinigt und aus Hexan:Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt

weitere 770 mg des gewünschten Produkts in reiner Form. Die Gesamtausbeute des gewünschten Produkts in reiner Form betrug 2,95 g.

H) . I la. 2/3. la) -3- f 2-Amino-6- (phenylmethoxy) -9H-purin-9-yl 1 -1.2-cyclobutandimethanol-l.2-dibenzoatester

Eine Lösung von (la, 2/3, 3/3)-3-[ [(4-Methylphenyl) -sulfonyl] oxyl-l^-cyclobutandimethanol-dibenzoat (1,072 g, 2,17 mMol)

10 in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit 2-Amino-6-

(phenylmethoxy)-9H-purin (784 mg, 3,25 mMol), 18-crown-6 (573 mg, 2,17 mMol) unter Kaliumcarbonat (600 mg, 4,34 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei HO⁰C unter Stickstoff gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde an einer mit Merck-Silicagel-60 gepackten Säule (2,5 χ 20 cm) unter Verwendung von Essigsäureäthylester:Hexan (3:1) chromatographiert. Man erhielt 400 mg des gewünschten Produkts in reiner Form. Weitere Fraktionen, die das gewünschte Produkt in unreiner Form enthielten, wurden vereinigt und an Merck-Silicagel-60 (1,5 χ 30 cm) unter Verwendung von Essigsäureäthylester: Hexan (2:1) chromatographiert. Man erhielt weitere 52 mg des gewünschten Produkts, was eine Gesamtausbeute von 452 mg des gewünschten Produkts ergab.

I) . (la. 2/3. 3a) -3- \ 2-Amino-6- (phenylmethoxy) -9H-purin-9-yl 1 -1.2-cyclobutandimethanol

Eine Lösung von (la, 2/3, 3a)-3-[2-Amino-6-(phenylmethoxy)-9H-purin-9-yl ] -3., 2-cyclobutandimethanol-l, 2-dibenzoatester (452 mg, 0,803 mMol) in trockenem Methanol (12 ml) wurde zu einer 25 % Lösung von Natriummethylat in Methanol (109 μΐ, 0,482 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 40*C unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und Wasser (10 ml) wurde zugegesetzt. Der pH-Wert wurde mit In HCl auf 7 gesenkt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und

der Rückstand wurde mit Äther (2 χ 20 ml) verrieben und getrocknet. Man erhielt 358 mg des gewünschten Produkts in roher Form, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

J). (1α.2β.3a) -9-f 2.3-Bis-fhvdroxymethyl)-cyclobutyl1-guanin

Eine Suspension von (la, 2/3, 3a) -3-[2-Amino-6-(phenylmethoxy) 9H-purin-9-yl]-l,2-cyclobutandimethanol (358 mg, 1,0 mMol) in Methanol (5 ml) wurde mit 3n HCl (2,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 45⁰C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit In KOH auf 7 angehoben. Eine 10 % Aliquotmenge wurde entnommen, und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Methanol (3 χ 4 ml) und Essigsäureäthylester (2 χ 4 ml) eingeengt. Sodann wurde der Rückstand in Wasser (4 ml) unter Erhitzen gelöst und auf eine Säule von CHP-20P-Harz (1,1 χ 20 cm; Mitsubishi Chemical Industries Ltd. (75 -150 μΐη)) aufgesetzt. Durch Elution mit Wasser, 2 % Acetonitril/Wasser und 4 % Acetonitril/Wasser erhielt man 11 mg des gewünschten Produkts.

Die restlichen 90 % des Reaktionsgemisches wurden unter vermindertem Druck eingeengt und sodann aus Methanol (3 χ 20 ml) und Essigsäureäthylester (2 χ 20 ml) eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) unter Erwärmen gelöst und auf eine Säule von CHP-20P-Harz (2,5 χ 15 cir.) aufgesetzt. Durch Elution mit Wasser, 2 % Acetonitril/Wasser, 4 % Acetonitril/Wasser und 10 % Acetonitril/Wasser erhielt man weitere 111 mg (la, 2/3, 3a) -9-[2, 3-Bis-(hydroxymethyl) -cyclobutyl] -guanin vom F. >220*C

C₁₁H₁₅N₅O₃ 1,43H₂O:

ber.: C 45,40; H 6,18 N 24,08 H₂O 8,83 35 gef.: C 45,66; H 5,95 N 23,82 H₂O 8,83

2&032

55 1 Beispiel 2

flg. 2/3. 3α) -3-f 6-Amino-9H-purin-9-yl) -1. 2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester

A). ( la. 2ß .3a)-3-(e-Amino-OH-purin-g-yl^-^Λ .2-cyclobutandimethanol -dibenzoatester

Eine Lösung von (la, 2/3,3/3)-3-[ [ (4-Methylphenyl)-sulfonyl]-oxy]-1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (988 mg, 2 mMol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde unter Stickstoff mit Adenin (405 mg, 3 mMol) 18-crown-6 (538 mg, 2 mMol) und Kaliumcarbonat (276 mg, 2 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 stunden auf 110⁰C erwärmt, und sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt einen Rückstand, der säulenchromatographisch an Merck-Silicagel-60 (400 ml) gereinigt wurde. Durch Elution mit 0,1 %, 0,5 %, 5 % und 10 % Methanol in Essigsäureäthylester erhielt man 522 mg Produkt in noch unreiner Form. Eine säulenchromatographische Behandlung dieses Materials an Merck-Silicagel-60 (400 ml) unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol (20:1) erhielt man 400 mg reinen (la, 2/3, 3a) -3- (6-Amino-9H-purin-9-yl) -1, 2-cyclcbutandimethanol-dibenzoatester.

B). (la.2ß.3a) -3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1.2-cyclobutandimethanol

Eine Suspension von (la,2ß,3a)-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (400 mg, 0,899 mMol) in trockenem Methanol (20 ml) wurde zu einer 25 % Lösung von Natriummethylat in Methanol (123 μΐ, 0,539 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten bei 40*C gerührt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) aufgeschlämmt, der pH-Wert wurde unter Verwendung von In HCl auf 7,0 eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt. Der Rückstand wurde säulenchtomatographisch an CHP-

20P-Harz gereinigt. Durch Elution mit Wasser, mit einem Gradienten von 0 bis 20 % Methanol in Wasser und anschließend mit 20 % und 30 % Methanol in Wasser erhielt man 128 mg (Ια,2/3,3α)-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1,2-cyclobutandimethanol als Feststoff vom F. 181 - 183'C.

C₁₁H₁₅N₅O₂ 0,1H₂O: CHN

ber.: 52,63 6,10 27,90 gef.: 52,64 6,10 28,00.

10 Beispiel 3

(la.20.3a)-1-Γ2,3-Bis-(hydroxymethvl)-cyclobutyl]-5-methyl-2.4(IH.3H)-Dvrimidindion

A) . (la. 2/3. 3a) -1-f 2 . 3-Bis-f (benzoyloxv) -methyl 1 -cyclobutyl ] -5-methvl-2.4 ( IH.3H)-pvrimidindion

Ein Gemisch aus (la, 2/3, 3/3)-3-[[ (4-Methylphenyl)-sulfonyl]-oxy]-l,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (1,245 g, 2,52 mMol), Thymin (625 mg, 4,96 mMol), Kaliumcarbonat (1/39 g, 10,1 mMol) und 18-crown-6 (664 mg, 2,51 mMol) in trockenem Dimethylformamid (12,5 ml) wurde unter Argon unter Rühren 16 Stunden auf 105'C und anschließend 1 Stunde auf 125⁰C erwärmt. Weiteres Thymin (310 mg, 2,2 mMol) und Kaliumcarbonat (354 mg, 2,6 mMol) wurden zugesetzt, und es wurde weitere 2 Stunden auf 125'C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert, und die unlöslichen Bestandteile wurden mit Dimethylformamid gewaschen. Die Dimethyl formamidfiltrate wurden vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureäthylester verrieben. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde in einem geringen Volumen an Essigsäureäthylester-hexan (etwa 1:1) gelöst und auf eine in Hexan gepackte Säule von Merck-Silicagel-60 (5 χ 11,5 cm) aufgesetzt. Durch Elution mit Essigsäureäthylester-Hexan (4:1) und anschließend mit lissigsäureäthylester erhielt man 219 mg des gewünschten Produkts in partiell gereinigter Form. Durch

2 So

Chromatographie dieses Materials an einer Säule von Merck-Silicagel-60 (gepackt in Dichlormethan) unter Elution mit 10 %, 20 %, 30 % und 50 % Essigsäureäthylester in Dichlormethan erhielt man 166 mg reines (la, 2/3,3a) -l-[2, 2-Bis-((benzoyloxy) -methyl ] -cyclobutyl] -5-methy 1-2, A- (IH ,3H) -pyrimidindion als weißen Feststoff.

B). (1 α.2/3 . 3a)-1-[2.3-Bis- ( hydroxvmethyl)-cyclobutyl1-5-methvl-2.4 ClH. 3H) -pvrimidindion

Eine 25 % Lösung von Natriummethylat in Methanol (44,7 μΐ, 1,96 mMol) wurde unter Argon bei 40⁰C zu einer gerührten Suspension von (la, 2/3, 3a) -l-[2, 3-Bis- [ (benzoyloxy) -methyl ] cyclobutyl]-5-methyl-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (146 mg, 0,326 mMol) in trockenem Methanol (4,9 ml) gegeben. Nach 4 Stunden v/urde die klare Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt, der in Wasser aufgenommen wurde. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von verdünnter Salzsäure auf 7 eingestellt, und die Lösung wurde auf eine Säule (1,5 χ 21 cm) von in Wasser gepacktem CHP-20P-Harz aufgesetzt. Durch Elution mit Wasser, 2 %, 4 % und 10 % Acetonitril in Wasser erhielt man nach Eindampfen und anschließender Lyophilisation aus Wasser 58 mg (la,2ß,3a)-l-[2,3-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl}-5-methyl-2,4(IH,3H)-pyrimidindion als zerfließenden Feststoff. Protonen-NMR-Spektrum (270 MHz, p

CD₃-S^CD₃,

Tetramethylsilan) 6: 11,11 (breites Singulett, IH), 7,64 (Dublett, J=I,IHz, IH), 4,56 (Multiplett, 2H), 4,47 (Multiplett, 2H), 4,47 (Multiplett, IH), 3,44 (Multiplett, 4H), 2,5 (Multiplett, Q

CD₃-S-CD₃

-Lösungsmittel + IH), 1,85 (Multiplett, IH), 1,84 (Multiplett, IH), 1,79 (Dublett, J = 1,1Hz, 3H).

58 1 Beispiel 4

(Ια, 20 .3α)-4-Amino-l-Γ 2.3-bis-(hvdroxymethyl)-cyclobutyl]-2(IH)-pyrimidinon 5

A) . ( 1α.2β.3α)-4-Amino-1-Γ2.3-bis-f(benzoyloxy)-methyl)-cy

clobutyl 1-2 ( IH)-pyrimidinon

Ein Gemisch aus (la,2/3, 3/3) -3-[ [ (4-Methylphenyl) -sulfonyl]-oxy]-l,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (1,51 g, 3,05 mMol), Cytosin (678 mg, 6,1/ mMol), Kaliumcarbonat (1,69 g, 12,2 mMol) und l8-crown-6 (804 mg, 3,04 mMol) in 12,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde 4,5 Stunden bei 112⁰C unter Argon gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Eisessig (0,7 ml, 12,2 mMol) neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester aufgenommen. Das feste Material wurde durch Filtration entfernt, und der Filterkuchen wurde

20 mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das Essigsäure-

äthylesterfiltrat wurde zu einem Rückstand eingeengt, der in Toluol gelöst und auf eine mit Merck-Silicagel (2,5 χ 28,5 cm) in Toluol gepackte Säule aufgesetzt wurde. Durch Elution mit Isopropanol in Toluol erhielt man 156 mg des ge-

25 wünschten Produkts.

B) (la. 2/3. 3a) -4-Amino-l- f 2 .3-bis- ( hydroxymethvl) -cyclobutyl 1-2(IH)-pyrimidinon

Eine 25 % Lösung von Natriummethylat in Methanol (48 μΐ, 0,209 mMol) wurde zu einer Lösung von (la,2ß,3a)-4-Amino-l-[2,3-bis[(benzoyloxy)-methyl]-cyclobutyl]-2(IH)-pyrimidinon (151,3 mg, 0,349 mMol) in 5,25 ml trockenem Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 75 Minuten bei 40"C gerührt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde mit In HCl auf

26032ε

7,05 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde auf eine mit CHP-20P-Harz in Wasser gepackte Säule aufgesetzt. Die Säule wurde mit 50 ml Wasser gespült und sodann mit einem kontinuierlichen Gradienten von 0-50 % Acetonitril in Wasser eluiert. Durch Vereinigung der entsprechenden Fraktionen und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man das gewünschte Produkt in Form einer durchsichtigen glasartigen Masse (52 mg).

Protonen-NMR-Spektrum (270 MHz, CD₃SCD₃, _# Tetramethylsilan) A: 7,69 (Dublett, J=7Hz, IH), 6,98 (breites Singulett, 2H), 5,71 (Dublett, J=7,6Hz, IH), 4,65 (breites Multiplett, 2H), 4,37 (Multiplett, IH), 3,43 (Multiplett, 4H), 2,43 (Multiplett, IH), 2,31 (Multiplett, IH), 2,20 (Multiplett,

15 IH), 1,77 (Multiplett IH).

Beispiel 5

C ltt (E) . 2ß. 2a 1 -I- Γ 2 . 3-Bi.s- ( hydroxvmethyl) -cvclobutyl ] -5- (2- bromäthenyl)-2.4(IH.3H)-pyrimidindion

A) (la. 2ß. 3a)-1-Γ 2.3-Bis-f(benzoyloxy)-methyl 1-cyclobutyl]-2.4(IH.3H)-pyrimidindion

Eine Lösung von Uracil (1,26 g, 11,23 mMol, 16 Stunden bei 50*C getrocknet) und 18-crown-6 (1,98 g,7,49 mMol) in Dimethylsulfoxid (9 ml) wurde bei 50*C mit Kaliumcarbonat (2,07 g, 14,98 mMol) und (la, 2ß, 3ß) -3-[ [(4-Methylphenyl) -sulfonyl] -oxy]-l,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (3,7 g, 7,49 mMol) versetzt. Beim Erhitzen unter Stickstoff auf 100··C entstand eine Emulsion. Weiteres Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgomisch wurde 24 Stunden bei 100*C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der gebildete Rückstand wurde chromatographisch an Merck-Silicagel-60 (700 ml) unter Verwendung eines Gradienten von Toluol bis 3 % Isopropylalkohol in Toluol gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden

vereinigt. Man erhielt 850 mg des gewünschten Produkts in reiner Form. Die das gewünschte Produkt in unreiner Form enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wurde in Toluol (1 ml) gelöst. Die gebildeten Kristalle wurden gewonnen und getrocknet. Man erhielt 35 mg weiteres gewünschtes Produkt in reiner Form.

B) ( la. 2ß .3a)-1-Γ 2.3-Bis-(hvdroxvmethvl)-cvclobutvl1-2.4(IH.3H)-pyrimidindion

Eine Suspension von (la,2ß,3a)-l-[2,3-Bis[(benzoyloxy)-methyl ]-cyclobutyl]-2,4(IH,3H)-pyrimidindion (885 mg, 2,04 mMol) in trockenem Methanol (25 ml) wurde zu einer 25 % Lösung von Natriummethylat in Methanol (264 μΐ, 1,22 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Stickstoff auf 40°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) gelöst. Der pH-Wert wurde mit In HCl auf 7 gesenkt, und die Lösung wurde über Nacht bei 0°C gelagert. Der gebildete Niederschlag und der Überstand wurden an einer einzigen CHP-20P-Harzsäule (200 ml) unter Verwendung eines Stufengradienten aus Wasser, 2 % Acetonitril/Wasser und 4 % Acetonitril/Wasser gereinigt. Man erhielt 423 mg des gewünschten

25 Produkts.

C) f la. 2/3 . 3a) -1- f 2 . 3-Bis- (hydroxymethyl) -cyclobutvl T -5-iod-2.4(IH.3H)-pyrimidindion

Eine Suspension von (la,2/3, 3a) -l-[2, 3-Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl]-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (423 mg, 1,87 mMol) in Dioxan (38 ml, gereinigt an basischem Aluminiumoxid) wurde mit Jod (950 mg, 3,74 mMol) und 0,8m Salpetersäure (2,5 ml, 2 mMol) versetzt. Diese Lösung wurde 90 Minuten bei 95'C gerührt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von gesättigtem wäßrigem Natriumthiosulfat wurde zugegeben, b.\s die dunkelrote Färbung verblaßte. Das Reaktionsgemisch

2 8 O 3 2 5

wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt einen schwachgelben Rückstand. Dieses Material wurde chroinatographisch an CHP-20P-Harz (150 ml) unter Verwendung eines Gradienten von Wasser bis 50 % Acetonitril in Wasser gerei-

5 nigt. Man erhielt 557 mg des gewünschten Produkts.

D) Γ1β(ΕΪ.2β.3α1-3-Γ1-Γ2.3-Bis-(hvdroxvmethvl)-cvclobutvl1 1.2,3.4-tetrahvdro-2.4-dioxo-5-pyrimidinyl1-2-propensäure-methylester

Eine Suspension von Palladium(II)-acetat (17,5 mg, 0,078 mMol), Triphenylphosphin (40,9 mg, 0,15 mMol) und Triäthylamin (290 μΐ, 2,08 mMol) in Dioxan (20 ml, gereinigt an basischem Aluminiumoxid) wurde 15 Minuten unter Stickstoff auf 85*C erwärmt. Sodann wurde eine Lösung von (la, 2/3,3a) -1-[2,3-Bis-(hydroxymethy1)-cyclobuty1]-5-jod-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (4 57 mg, 1,3 mMol) und Methylacrylat (468 μΐ, 5,2 mMol) in Dioxan (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff auf 85*C erwärmt. Nach 4 Stunden wurde weiteres Methylacrylat (234 μΐ, 2,7 mMol) zugesetzt. Nach weiterem 2-stünd.igem Erwärmen war die Reaktion noch nicht vollständig. Colite (300 mg) wurde zugesetzt, und das warme Reaktionsgemisch wurde filtriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Einengen aus trockenem Dioxan (2 χ 10 ml) getrocknet und anschließend folgenden Reaktionsbedingungen ausgesetzt.

Die Reaktion wurde wiederholt, jedoch wurde dieses Mal Sauerstoff aus dem Dioxan durch Durchperlen von Argon durch das Lösungsmittel entfernt. Ei.ie Suspension von Palladium(II)-acetat (17,5 mg, 0,078 mMol), Triphenylphosphin (40,9 mg, 0,15 mMol) und Triäthylamin (290 μΐ, 2,08 mMol) wurde in Dioxan (20 ml) 15 Minuten unter Stickstoff auf 85*C erwärmt. Anschließend wurde eine Lösung des vorstehenden Rückstands und von Methylacrylat (468 μΐ, 5,2 mMol) in Dioxan (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 85'C er-

2 8 ο 3 2

wärmt. Celite (300 mg) wurde zugesetzt, und das warme Reaktionsgemisch wurde filtriert, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. 0er Rückstand wurde auf eine Säule von Merck-Silicagel-60 (150 ml, gepackt in Chloroform) aufgesetzt und unter Verwendung eines Stufengradienten von Chloroform bis 5 %, 7,5 % und 10 % Methanol/Chloroform gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 310 mg des gewünschten Produkts, das mit Triäthylawmoniumsalzen verunreingt war. Dieses Gemisch wurde in Wasser (5 ml) und Essigsäureäthylester (50 ml) gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester (4 χ 30 ml) extrahiert. Die Essigsäureäthylesterphasen wurden vereinigt, über Natriumsulfdt getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 230 mg des gewünschten Produkts.

E) Γ Ια (E) .20 .3α1-3-Γ1-Γ 2.3-Bis-(hvdroxvmethvll-cvclobutvl1 -1.2.3. 4-tetrahydro-2 ,4-dioxo-5-pyrimidinyl"|-2-propensäure

Eine Lösung von [Ia(E) , 2ß, 3a]-3-[l-[2, 3-Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]-2-propensäure-methylester (230 mg, 0,742 mMol) in 2m Natriumhydroxid (3,7 ml, 7,42 mMol) wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf 4°C gekühlt. Der pH-Wert wurde mit 6n HCl auf 2 gesenkt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 4⁰C stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschan und 16 Stunden unter vermindertem Druck über P₂O₅ getrocknet. Man erhielt 120 mg des gewünschten Produkts. Die Mutterlaugen und die Waschflussigkf.it wurden auf 3 ml eingeengt und 16 Stunden bei 4⁰C stehengelassen. Die Kristalle wurden gev/onnen, mit Wasser gewaschen und 4 Stunden unter vermindertem Druck über P₂Og getrocknet. Man erhielt weitere 7

35 mg des gewünschten Produkts.

30 3 2 5

F) Γ Ια (E) . 2/3. 3α 1 -3- Γ1- Γ 2 . 3-Bis- ( hvdroxvmethvl ) -cvclobutyl 1 - 5 ( 2-bromäthenvl )-2 . 4-( IH. 3U) -pvrimidindion

Eine Lösung von [Ia(E) , 2/3, 3a]-3-[l-[2, 3-Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinyl]-2- propensäure (127 mg, 0,429 mMol, getrocknet durch Eindampfen aus Dimethylformamid, 2 χ 3 ml) in Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Kaiiumhydrogencarbonat (129 mg, 1,29 mMol) versetzt. Eine Lösung von N-Bromsuccinimid (76 mg, 0,429 mMol) in Dimethylformamid (1 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Wasser (2 χ 5 ml) eingeengt und anschließend an CHP 20P-Harz (110 ml) unter Verwendung eines Gradienten von Wasser bis 30 % Acetonitril in Wasser chromatographiert. Nach Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 99 mg [Ia(E) ,2/?, 3a]-l-[2,3-Bis-(hydroxymethyl) -cyclobutyl ] -5-(2-bromäthenyl)-2,4 (lH,3H)-pyrimidindion vom F. 155 - 157⁰C.

20 C₁₂H₁₅N₂O₄Br-0,31 H₂O CHN

ber.: 42,79 4,68 8,32

gef.: 42,85 4,69 8,26

Beispiel 6 25

( la. 2/3 . 3a') -2-Amino-9- ( 2 . 3-bis- ( hydroxymethyl) -cyclobutvl 1 -8-brom-1.9-dihydro-6H-purin-6-on

Eine gerührte Suspension von (la, 2)3, 3a) -9-[2, 3-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl]-guanin (72 mg, 0,72 mMol) in Wasser (9 ml) wurde mit 0,5 ml einer gesättigten wäßrigen Bromlösung versetzt. Weitere wäßrige Bromlösung (0,5 ml) wurde nach 25 Minuten und nochmals nach 50 Minuten zugesetzt. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde das ausgefällte Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Wasser (3 ml) aufgeschlämmt und sodann auf eine in Wasser gepackte CHP-20P-Säule (24 ml) aufgesetzt. Durch Elution mit einem

28032»,

Stufengradienten aus Wasser, 4 % Acetonitril/Wasser und 8 % Acetonitril/Wasser erhielt man 45 mg des gewünschten Produkts. Dieses Material wurde mit 49 mg des gewünschten Produkts aus einem ähnlichen Reaktionsansatz im gleichem Ma/J-stab vereinigt. Die vereinigten ProJukte wurden aus Wasser (7 ml) kristallisiert. Man erhielt 74 mg (la, 2/3,3a) -2-Amino-9-[2,3-bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl]-6-brom-l,9-dihydro-

6H-purin-6-on vom F. 130⁰C.

NMR-Spektrum (270 MHz, CD₃-S-CD₃, ,Tetramethylsilan) S:

10,67 (breites Singulett, IH), 6,43 (breites Singulett, 2H), 4,59 (Quartett, J^9Hz,lH), 4,55 (Triplett, J=5Hz, IH), 4,48 (Triplett, J=5Hz, IH), 3,59 (Triplett, J=6Hz, 2H), 3,44 (Triplett, J=5Hz, 2H), 2,56 (Multiplett, 2H), 2,26 (Multi-

15 plett, IH), 2,21 (Multiplett, IH).

Beispie 17

(la. 2ß. 3a)-1-f 2.3-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl1-5-iodo-2.4 ( IH.3H)-pyrimidindion

A) (la. 2/3. 3a) -1- f 2 . 3-Bis-foenzoyloxv) -methyl "| -cvcloburyll -2.4 ( IH.3H)-pyrimidindion

Ein Gemisch aus (la, 2/3, 3ß) -3-[[ (4-Methylphe/iyl) -sulfonyl]-oxy]-l,2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester (1,25 g, 5,07 niMol) Uracil (0,567 g, 5,07 mMol) Kaliumcarbonat (1,40 g, 10,2 mMol) und 18-crown-6 (670 mg, 2,54 mMol) in trockenem Dimethylsulfoxid (12,5 ml) wurde 4,5 Stunden auf 110°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Drück abgedampft, und das erhaltene halbfeste Produkt wurde zweimal mit Essigsäureäthylester verrieben. Die vereinigten Essigsaureathylesteruberstande wurden auf ein geringes Volumen eingeengt, mit einem gleichen Volumen an Hexan verdünnt und auf eine in Hexan gepackte Merck-Silicagel-60-Säule (2,5 χ 25 cm) aufgesetzt. Die Säule wurde mit Essigsäureäthylester-Hexan (1:4) und (1:1) und sodann mit Essigsäure-

äthylester eluiert. Man erhielt das gewünschte Produkt in teilweise gereinigter Form (250 mg).Die Chromatographie dieses Materials an einer mit Silicagel in Methylenchlorid gepackten Säule (1,5 χ 24,5 cm) unter Elution mit Essigsäureäthylester-Methylenchlorid (1:4) und (1:1) und sodann mit Essigsäureäthylester war nicht geeignet, die Verunreinigungen abzutrennen. Durch anschließende Chromatographie an einer in Toluol gepackten Silicagel-Säule (1,5 χ 25 cm) und Elution mit Isopropanol-Toluol (4:96) erhielt man das gewünschte Produkt in reiner Form (56,5 mg) sowie das gewünschte Produkt in unreiner Form. Durch Kristallisation des unreinen Materials aus Toluol erhielt man weiteres gewünschtes Produkt in reiner Form (86,3 mg; Gesamtausbeute 143 mg).

B) (la, 2ß. 3a)-1-f 2.3-Bis-(hydroxvmethyl)-cvclobutvl1 -2.4(IH.3H)-pyrimidindion

Ein Gemisch aus (la,2ß,3a)-l-[2,3-Bis-(benzoyloxy)-methyl]-cyclobutyl]-2,4(IH,3H)-pyrimidindion (142,9 mg, 0,329 mMol), 45 μΐ einer 25 % Lösung von Natriummethylat in Methanol und 4,9 ml trockenem Methanol wurde 8,5 Stunden unter Argon bei 40"C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der klebrige Rückstand wurde teilweise in einigen ml Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde mit verdünnter Salzsäure und Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 eingestellt. Diese Lösung (7 bis 8 ml) wurde auf eine in Wasser gepackte CHP-20P-Harz-Säule (1,5 χ 23,5 cm) aufgesetzt. Nach Elution mit Wasser (etwa 50 ml) wurde die Säule mit wäßrigem Acetonitril (2 %, 4 % und 10 %) eluiert. Man erhielt 55,8 mg des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs.

C) (1α.2β.3α) -1-Γ 2.3-Bis-(hvdroxvmethvl ) -cvclobutvl1-5-i od 2.4 ( IH,3H)-pyrimidindion

Eine Lösung von (la^/J butyl]-2,4-(IH,3H)-pyrimidindion (54,7 mg, 0,242mMol), Jod (123 mg, 0,484mMol) und wäßriger Salpetersäure (0,8η, 0,256 mMol) in 5 ml Dioxan wurde 85 Minuten bei 105°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit wäßrigem Natriumthiosulfat entfärbt und unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Wasser aufgenommen und unter vermindertem Druck eingeengt (3 mal). Der erhaltene Feststoff wurde teilweise in Wasser gelöst und auf eine in Wasser gepackte CHP-20P-harz-Säule (1,5 χ 20 cm) aufgesetzt. Nach Elution mit Wasser (etwa 50 ml) wurde die Säule mit einem kontinuierlichen Gradienten von Wasser bis 50 % Acetonitril in Wasser eluiert. Man erhielt 67,3 mg (la,2/3,3a)-l-[2,3-Bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl]-5-jod-2,4-(lH,3H)-pyrimidindion in Form eines weißen Feststoffs vom F. 170 bis 171".

20 C₁₀H₁₃JN₂O₄ 0,27 H₂O: CHN

ber.: 33,65 3,82 7,85

gef.: 33,68 3,77 7,82

Beispiel 8

( Ια, 20. 3a) -S-Amino-S-f 2 . 3-bis- (hvdroxvmethyi) -cyclobutyl] -

3.6-dihydro-7H-l.2.3-triazolor4.5-di-pyrimidin-7-on

A) 4-Chlorbenzoldiazoniumchlorid

Eine Suspension von 4-Chloranilin (21,14 g, 0,166 Mol) in Wasser (156 ml) und 12n HCl (46 ml) von O⁰C wurde innerhalb von 20 Minuten mit Natriumnitrit (12,62 g, 0,182 Mol) in Wasser (156 ml) versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 10°C gehalten wurde. Die Lösung von 4-Chlorbenzoldiazoniumchlorid wurde filtriert, 30 Minuten bei 0*C belassen und sodann in der nächsten Stufe eingesetzt.

67 B) e-Chlor-S-f (4-chlorphenyl) -azo"|-2 .4-Pvrimidindiamin

Eine Suspension von 4-Chlor-2,6-diaminopyrimidin (21,68 g, 0,150 MoI) in Wasser (750 ml) und Essigsäure (750 ml) wurde mit Natriumacetat (300 g) versetzt. Die Auflösung erfolgte nach 20-minütigem Rühren. Anschließend wurde die Lösung von 4-Chlorbenzoldiazoniumchlorid (0,166 Mol) innerhalb von 30 Minuten unter Kühlen ηit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Reaktionsgemisch bei 18"C verblieb. Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die orangefarbenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser (4 χ 400 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 17,6 g 6-Chlor-5-[(4-chlorphenyl)-azo]-2,4-pyrimidindiamin. Die Mutterlaugen wurden 20 Stunden auf 5⁰C gekühlt. Die Kristalle wurden gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt weitere 6,94 g 6-Chlor-5-[(4-chlorphenyl)-azo]-2,4-pyrimidindiamin.

C) 6-Chlor-2.4,5-pyrimidintriamin

Eine Suspension von 6-Chlor-5-[(4-Chlorphenyl)-azo]-2,4-pyrimidindiamin (24,55 g, 0,0906 Mol) in Äthanol (640 ml), Wasser (640 ml) und Essigsäure (64 ml) wurde unter Stickstoff auf 70°C erwärmt. ZinKstaub (75 g) wurde langsam innerhalb von 1 Stunde zugesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 70⁰C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter Stickstoff filtriert. Das Filtrat wurde auf 0"C gekühlt, und der pH-Wert wurde mit 10 % Natriumhydroxid (400 ml) auf 10 angehoben. Das ausgefällte Zinkhydroxid wurde durch Filtration durch Celite entfernt. Das dunkelrote Filtrat wurde mit Eisessig auf den pH-Wert 7 neutralisiert und auf 300 ml eingeengt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°c gekühlt, und der pH-Wert wurde mit 10 % NaOH auf 9 angehoben. Man ließ die Lösung 3 Tage bei 5⁰C stehen. Die Kristalle wurden gewonnen, mit Wasser (50 ml) und sodann mit Äther (50 ml) gewaschen und 16

1 Stunden unter vermindertem Druck bei 35°C

getrocknet. Man erhielt 10,94 g des gewünschten Produkts .

5 D) 7-Chlor-lH-l.2.3-triazolor4.5-d]-pyrimidin-5-amin

Eine Lösung von 6-Chlor~2,4,5-pyrimidintriamin (10,94 g, 0,0686 Mol) und Isoamylnitrit (9,20 ml, 0,0686 Mol) in .-xan (500 ml, frisch gereinigt durch eine Passage über basisches Aluminiumoxid) wurde unter Stickstoff und unter Rühren 2 Stunden auf 90°C erwärrt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auf 150 ml eingeengt. Petroläther (250 ml, Kp. 35-60"C) wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Petroläther (50 ml) gewaschen und 16 Stunden bei 4O⁰C unter vermindertem Druck über P₂^s getrocknet. Man erhielt 9,23 g des gewünschten Produkts in roher Form, das in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

E) 7-{Phenylmethoxy) -IH-I. 2 . 3-triazoloC4 . 5-diPvrimidin-5-amin

Natriummetall (3,7 g, 0,162 Mol) wurde in Stücken innerhalb von 20 Minuten unter Stickstoff zu Benzylalkohol (117 ml, 1,13 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 90 Minuten auf 80°C erwärmt. Das gesamte Natriummetall wurde gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Sodann wurde 7-Chlor-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amin (9,23 g, 0,0541 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und 16 Stunden bei 5°C belassen. Wasser (500 ml) wurde zur Auflösung des Niederschlags zugesetzt, und anschließend wurde das Gemisch mit Äther (3 χ 200 ml) extrahiert. Der pH-Wert der Wasserphase wurde mit konzentrierter HCl auf 7,0 und sodann mit In HCl auf 5,5 gesenkt. Der Niederschlag wurde filtriert und bei Raumtemperatur untei. verminderten Druck über P₂°5 getrocknet. Man erhielt 8,05 g des gewünschten Produkts.

2803

F) (la. 26.3a) -3-f 5-Amino-7-{phenylmethoxy) -3H-1. 2 . 3-tria-

zolof 4 .5"d1-pyrimidin-3-yll -1. 2-cvclobutandimethanol-dibenzoatester 5

Eine Suspension von 60 % NaH (78 mg, 1,96 mMol) in Dimethylformamid (4 ml) wurde unter Stickstoff mit 7-(Phenylmethoxy)-IH-I,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-5-amin (474 mg, 1,96 mMol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde

10 (la,2/3,3/?)-3-{[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-oxy]-l, 2-

cyclobutandimethanol-dibenzoatester (880 mg, 1,78 mMol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf 85⁰C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Essigsäureäthylester (3 χ 30 ml) verrieben und filtriert. Die Essigsäureäthylesterextrakte wurden vereinigt und zu einem Rückstand eingeengt, der dann an Merck-Silicagel-60 (100 ml) unter Elution mit einem Stufengradienten von 10% Essigsäureäthylester in Hexan bis 100 % Essigsäureäthylester gereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde mit 50 % Essigsävireäthylester in Hexan eluiert. Man erhielt 205 mg (la, 2/3,3a) 3-[5-Amino-7-(phenylmethoxy)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidir.-3-yl]-l, 2-cyclobutandimethanol-dibenzoatester.

G) (la. 26. 3a) -3-[5-AmJnO-?- (pheny.lmethoxv) -3H-1. 2 . 3-triazolof 4,5-di-pyrimidin-3-vl1-1,2-cyclobutandimethanol

Eine Lösung von (la,2ß,3a)-3-[5-Amino-7-(phenylmethoxy)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,2-cyclobutandimetha- nol-dibenzoatester (205 mg, 0,363 mMol) in trockenem Methanol (6 ml) wurde zu einer 25 % Lösung von Natriummethylat in Methanol (50 μΐ, 0,218 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Stickstoff auf 40'C erwärmt und sodann mit Wasser (2 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit Im HCl auf 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch ergab beim Einengen unter vermindertem Druck das gewünschte Produkt in roher Form.

8 0 3 2 s

H) (lrs. 2g. 3α ) -5-AmJnQ-S-f 2 , S-bis-hydroxymethvl-cyclobutvl") -3.6-dihvdro-7H-l.2.3-triazoloC4,5-d]pyrimidin-7-on

Da« vorstehend erhaltene rohe (la, 2/3, 3a) -3-[5-amino-7-phenylmethoxy-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,2-cyclobu- tandimethanol wurde in 1,5 ml Methanol aufgeschlämmt und sodann mit 3n HCl (600 μΐ) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 45⁰C erwärmt und 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Der pH-Wert wurde mit In KOH auf 7 angehoban, und die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Durch Chromatographie dieses Rückstands an CHP-20P'.T,^r;· (34 ml) unter Verwendung eines Gradienten von Wasser bis 7056 Acetonitril in Wasser erhielt man 64 mg (la, 2/3, 3a) -5-Amino-3-[2 , 3-bis-(hydroxymethyl) -cyclobutyl]-3,6-dihydro-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on vom F.>200°C.

C10H14N6°3·	2,5H	20:	B	C	H	15	N
	ber	• • ·	viralen	38,57	6,	98	26,99
	gef	• ·	39,17	4,	9	26,51
		e i s ρ i e	1	in
Behandlung	von	Infektionen	in	vitro-Zellkulturen

Tests wurden in Zellkultursystemen durchgeführt, um die Konzentrationen der Verbindungen zu bestimmen,, die zur Verhinderung von verschiedenen Arten von viralen Infektionen wirksam sind. Die Tests sind nachstehend beschrieben. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

30 Abkürzungen:

HSV-I (Herpes simplex-Virus Typ 1, Stamm Schooler), HSV-2 (Herpes simplex-Virus Typ 2, Stamm 186), VZV (Varicella zoster-Virus, Stamm ELLEN), HCMV (humaner Zytomegalievirus, Stamm AD 169), MuLV (Mäuseleukämievirus, Stamm CAS),

2»03 2_S

1 Placmereduktionstests:

Viren (HSV-I, HSV-2, HCMV und VZV) wurden an Wl-38-Zellkultur-Monolayers in Kulturplatten mit 6 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA) 1 Stunde vor Zugabe eines Erhaltungsmediums mit einem Gehalt an doppelten Verdünnungen der Testverbindung adsorbiert. Die Hemmung der Plaqueentwicklung wurde an fixierten und gefärbten Monolayers nach 4-tägiger Inkubation bei 37⁰C für HSV-I und HSV-2 und nach 6- bis 7-tägiger Inkubation bei 37⁰Cfür HCMV und VZV bewertet. Die ID_5Q-Werte wurden aus der Arzneistoffkonzentration bestimmt. Dabei handelte es sich um die Werte, die einer 50 % Plaqueverringerung , verglichen zu Viruskontrcllen, entsprachen.

Die antiviralen Tests unter Verwendung von MuLV wurden gemäß Rowe et al. und Shannon et al., unter gewissen Modifikationen durchgeführt. SC-1-Zellen wurden in einer Menge von annähernd 2 χ 10 Zellenpro Vertiefung in Platten mit 6 Vertiefungen eingesetzt. Nach Inkubation über Nacht bei 37'C wurden die Zellkulturen 1 Stunde bei 37 *c mit DEAE-Dextran sensibilisiert, gespült und mit MuLV beimpft. Die Kulturen wurden erneut mit Wachstumsmedium mit einem Gehalt an unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung versorgt. Nach weiteren 3 Tagen bei 37*C wurden die Kulturen mit frischem Medium + Testverbindungen versorgt und weitere 3 Tage bei 37*C inkubiert. Sodann wurden die Kulturen zur Entfernung des Mediums gewaschen, mit UV-Licht bestrahlt, und mit etwa 5 χ 10⁵ XC-Zellen pro Vertiefung in Zellwachstumsmedium mit einem Gehalt an der entsprechenden Konzentration der Testverbindung versetzt. Die Kulturen wurden sodann weitere 4 Tage inkubiert, wobei am zweiten Tag nach der Überschichtung mit XC-Zellen neues Wachstumsmedium mit einem Gehalt an der Testverbindung zugesetzt wurde. Schließlich wurden die Kulturen gespült und gefärbt und die Sy.nzytiumplaques wurden

35 gezählt.

2 8 ο ί 2 5

1 Literatur;.

W.P. Rowe, W.E. Pugh und J.W. Hartley (1970), Plaque Assay Techniques for Mut ine Leukemia Viruses Virology, Bd. 42, Seiten 1136-1139;

W.M. Shannon, R.W. Brockman, L. Westbrook, So Shaddix und F.M. Shabel, (..J74), Inhibition of Gross Leukemia Virus-Induced Plaque Formation in XCCel.ls by 3-Deazauridine, J. Natl., Cancer Inst., Bd. 52, Seiten 199-205. 10

CO

co

<N O

* CO O O

O O

ω μ ο - ο

00

ω ο ο μ

O O ^ CO

ω ο

to

CJi

to O

CJ)

cn

Tabelle I - Fortsetzung

,für folgende Viren

HSV-I HSV-2 VZV HCMV

MuLV

444

444 22

ND

NH;

7,5

3,8 -38

ND

0,03-0,06

: 302

ND

*ND =

— nicht bestimmt

Claims (1)

1. 2803 2s

   f. 4

   Patentanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1

   H₂
   R₇OCH₂ y^C\ Ri

   _HX_C/<_H

   25 IT CH₂OR₈

   und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, worin R-, einen Rest der folgenden Formeln bedeutet

   NH₂

   Π 35

   NH₂

   2 8 0 3 2s

   N=CH-If N ^XR

   O
   NHC-R₆

   und

   35 worin R₂ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Methyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet; R₃ ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoff-

   2803 2s

   atom oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Äthyl-, n-Pro pyl-, 2-Fluoräthyl-, 2-Chloräthylgruppe oder einen Rest der folgenden Formel bedeutet:

   worin R₄ ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet; R₅ einen Alkylrest bedeutet; R₆ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, substituierten Alkyl- oder Arylrest bedeutet; und R₇ und R₈ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder

   15 einen Rest der Formeln

   Il

   -PO₃H₂ oder ~^C~^R6

   ₂₀ bedeutet,

   gekennzeichnet dadurch, dci/3 man eine Verbindung der Formel

   CH₂OP

   worin P eine Schutzgruppe und X eine austretende Gruppe __n bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

   R₁H,

   die gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehen ist, umsetzt und die Schutzgruppen unter Bildung einer Verbindung der Formel 1 entfernt.