RU2037496C1 - Пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила - Google Patents
Пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2037496C1 RU2037496C1 SU915001946A SU5001946A RU2037496C1 RU 2037496 C1 RU2037496 C1 RU 2037496C1 SU 915001946 A SU915001946 A SU 915001946A SU 5001946 A SU5001946 A SU 5001946A RU 2037496 C1 RU2037496 C1 RU 2037496C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenylmethoxy
- dichloromethane
- residue
- methyl
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 methylenecyclopentyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1NCC=CN1 QGKGASXQTBQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 336
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HOFWRLQWIZPYEH-UHFFFAOYSA-J dibromomethane;tetrachlorotitanium;zinc Chemical compound [Zn].BrCBr.Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl HOFWRLQWIZPYEH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N (+)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 5
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 5
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N bis(4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)boron Chemical compound CC1C(C2(C)C)CC2CC1[B]C(C1C)CC2C(C)(C)C1C2 MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WACMQXMZXZTKIV-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1COCC1=CC=CC=C1 WACMQXMZXZTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 NC(CNC1=O)=CC2=C1N=C*2 Chemical compound NC(CNC1=O)=CC2=C1N=C*2 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- RUEKPBLTWGFBOD-UHFFFAOYSA-N bromoethyne Chemical group BrC#C RUEKPBLTWGFBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 description 1
- IHGYCFAYYWHQGJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,3-diol Chemical compound N1C(C(CC=C1)O)O IHGYCFAYYWHQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- SIRQGOUPTZKMOR-UHFFFAOYSA-N BrCBr.Cl.Cl.Cl.Cl Chemical compound BrCBr.Cl.Cl.Cl.Cl SIRQGOUPTZKMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000120529 Chenuda virus Species 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001123589 Gorilla papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- NUSCRCMFRJHOSE-UHFFFAOYSA-H [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ti+4].[Zn+2].BrCBr Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ti+4].[Zn+2].BrCBr NUSCRCMFRJHOSE-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical group BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XPKOKNKHQZYWAR-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O XPKOKNKHQZYWAR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, в частности антивирусного вещества. Сущность изобретения: продукт - пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила ф-лы 1: 
где R1 - группа ф-лы: 2/ 
3/ 
4/ 
5/ 
R2 галоид, C1-C3 алкил, -CH=CHR3 R3 - хлор, иод, бром. Реагент 1: производные пурина или пиримидина. Реагент 2: гидроксиметиленциклопентил. Условия реакции: процесс ведут в присутствии основания - гидрида лития, натрия или калия, в среде апротонного растворителя - диметилформамиде, диметилсульфоксиде или сульфолане. 16 з. п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям пуринил- или пиримидинилпроизводным метиленциклопентила, обладающим антивирусной активностью, которые могут найти применение в медицине.
Поставлена задача поиск в ряду производных пурина и пиримидина новых соединений активных в отношении различных вирусов, например: HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV.
Задача решается описываемыми пуринил- или пиримидинилпроизводными метиленциклопентила формулы I
HOC
(I) где R1 представляет собой
, 
R2 фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, н-пропил или группа H
C
где группа R3 хлор, бром или иод.
HOC
Соединения формулы I (описываемые соединения) являются антивирусными агентами и могут найти применение для лечения вирусной инфекции у млекопитающих, таких как домашние животные (собаки, кошки, лошади и пр.), у домашней птицы (куры, индюшки), а также у людей. Соединения формулы I, где R1:
, 
, 
эффективны против одного или нескольких из следующих вирусов: вирус 1 и 2 герпес симплекс, вирус ветряной оспы и лишая, цитомегаловирус и человеческий вирус иммуно-дефицита. Они также активны против множества других ДНК и ретровирусов. Примеры ДНК вирусов, кроме названных, включают другие вирусы herpes (например, вирус Эпштейна-Барра, вирус ложного бешенства, человеческий вирус herpes 6 и другие), вирусы оспы (например, вирус коровьей оспы, обезьянья оспа и миома), паповавирусы (например, вирусы папилломы), вирус гепатита В и аденовирусы. Примеры ретровирусов, кроме названных, включают те, которые патогенны для человека, такие как человеческие Т-клеточные лимфотропные вирусы -I и -II и также патогенные для других животных, такие как кошачий вирус лейкемии, и вирус инфекционной анемии и оспы у лошадей. Считается, что все другие соединения формулы I активны против одного или нескольких вирусов из следующих: вирус herpes simplez 1 и 2, вирус ветряной оспы опоясывающего лишая, цитомегаловируса и ретровирусы и другие ДНК вирусы, описанные выше.
Соединения этого изобретения можно назначать парентерально (например, внутривенно, внутрибрюшинно или внутримышечно), орально или наружно. Соединения можно назначать орально или парентерально в количестве, эффективном для лечения инфекции. Дозировка будет зависеть от серьезности инфекции и составлять в пределах от 1,0 до 50 мг/кг массы тела. Необходимую дозу можно назначать ежедневно несколько раз через определенные интервалы.
При инфекциях глаз или других наружных инфекциях (например, рта и кожи) композиции можно применять к инфицированной части тела пациента наружно в виде мази, крема, аэрозоли, геля, порошка, лосьена, суспензии или раствора (например, глазные капли). Результаты испытаний приведены в таблице.
П р и м е р 1. [1S-(1α3α,4β)]-2-Амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидрокси-метил)-2-метилен- циклопентил]-6Н-пурин-6-он.
А. (-)-Диизопинокамфеилборан.
(-)-Диизокамфеилборан был получен в соответствии с процедурой Н.С. Brown et al. J. Org. Chem. 49, 945 (1984), исходным соединением был (1R)-(+)-α -пинен с [ α]D 23 +48о (в чистом виде). (1R)-(+)-α -пинен (158,8 мл, 1 моль) добавлялся к перемешанному раствору 10М боранметилсульфид комплекса в метилсульфиде и 1000 мл сухого тетрагидрофурана при 0оС в аргоне. После добавления колба закупоривалась и выстаивалась при 5оС. После 16 ч добавлялось дополнительное количество (1R)-(+)-α -пинена (15,8 мл, 1 моль), и суспензия перемешивалась 8 ч при 5оС. Растворители удалялись каняляцией и оставшийся твердый осадок промывался затем тремя 130 мл порциями сухого эфира (через канюлю) и высушивался в вакууме до получения 205 г (-)-диизопинокамфеилборана.
В. (1S-транс)-2-[(Фенилметокси)метил]-3-циклопентен-1-ол.
Соединение с известным названием и соединения с названиями в разделах С и D были получены модификацией способа К. Biggadike et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 549 (1988). Циклопентадиен (28,68 г, 0,434 моль), поддерживающийся при температуре -30оС, добавлялся в течение 1 ч к перемешанной смеси 22,5 г 40% натриевого песка в минеральном масле (0,391 г˙ат) в сухой тетрагидрофуран (156 мл) при -10оС в азоте. После добавления смесь пропускалась к дополнительной воронке при 0оС и добавлялась в течение 1,3 ч к перемешанному раствору бензилхлорметилэфира (65,2 мл, 0,469 моль) в тетрагидрофуране (130 мл) при -50оС в азоте. После добавления реакции перемешивалась при -45оС 1,3 ч и затем охлаждалась до -60оС. Тетрагидрофуран (390 мл) добавлялся к реакционной смеси, а затем добавлялся вышеописанный препарат (-)-диизопинокамфеилборана (136 г, 0,477 моль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при -60оС, согревалась до -10оС в течение 1,5 ч, затем перемешивалась 16 ч при 5оС. После концентрации реакционной смеси в вакууме к половине ее первоначального объема был добавлен эфир (390 мл). Перемешанная смесь охлаждалась до 0оС, а затем в течение 45 мин при поддержании температуры при 0оС добавлялось 3 н. гидроокиси натрия (156 мл, 0,469 моль). Затем в течение 1 ч при поддержании температуры ниже 12оС добавлялась 30% перекись водорода (156 мл). После добавления реакция перемешивалась 1 ч при 10оС, затем слои разделялись. Водный слой промывался эфиром (300 мл), все другие слои объединялись, промывались водным хлоридом натрия, высушивались (сульфат натрия), и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (5000 мл) с использованием петролейного эфира-эфира (2:1) дала 10 г фракцию нужного продукта с примесями, 15,72 г фракцию чистого нужного продукта и 2,7 г фракцию нужного продукта с примесями. Фракции в 10,0 г и 2,7 г соединялись с 4,7 г нужного продукта с примесями из нескольких таких же реакций и смесь хроматографировалась на 1500 мл силикагеля Мерка с использованием петролейного эфира эфира (2:1 и затем 1:1), чтобы получить дополнительно 8,00 г чистого нужного продукта.
С. [1S-(1α 2α3β5α )]-2-[(Фенилметокси)-метил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан-3-ол.
Раствор 3М т-бутил гидроперикси в 2,2,4-триметилпентане (87 мл, 0,261 моль) был добавлен к раствору (1S-транс)-2-[(фенилметокси)метил]-3-циклопентен-1-ола (29,63 г, 0,145 моль) и ванадил ацетилацетонату (400 мг) в сухом дихлорметане (60 мл) в азоте в течение 75 мин при поддержании температуры при 25оС. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 16 ч и затем охлаждалась до 0оС. В течение 1 ч при поддержании температуры ниже 20оС добавлялся насыщенный водный сульфит натрия (150 мл), и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре 1,5 ч. Слои разделялись и водный слой экстрагировался дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединялись, промывались водой (50 мл), высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2000 мл), элюированного градиентом 33 50% эфира в петролейном эфире, дала выход 24,19 г чистого искомого продукта. Такая же хроматография неочищенных фракций на силикагеле Мерка (400 мл) с использованием петролейного эфира эфира (1:1) дала дополнительно 2,71 г нужного продукта при общем выходе 26,90 г. Желаемый продукт имел [α]D 22 +44,6о (с, 1,0, CHCl3) и оптическую чистоту СА. 87% (см. К. Biggardike et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 549 (1988).
D. [1S-(1α2α3β5α )]-3-(Фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксаби- цикло-[3.1.0] гексан.
К смеси 60% гидрида натрия в минеральном масле (5,11 г, 0,128 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (247 мл) при комнатной температуре в азоте по каплям в течение 20 мин добавлялся раствор [1S-(1α2α3β 5α )]-2-[(фенилметокси)-метил] -6-оксабицикло[3.1.0] гексан-3-ола (25,58 г, 0,116 моль) в тетрагидрофуране (123 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 ч и при 40оС 1 ч, затем охлаждалась до комнатной температуры. Добавлялись бензил бромид (15,2 мл, 0,128 моль) и йодид тетрабутиламмония (412 мг) и реакция перемешивалась 3 ч при комнатной температуре. Был добавлен этанол (20 мл) и после 10 мин растворители удалялись в вакууме. Остаток заливался водой (200 мл) и эфиром (200 мл) и слои разделялись. Водный слой экстрагировался эфиром (200 мл) и органические слои объединялись, высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2000 мл) с использованием градиента 33 50% эфира в петролейном эфире дала 27,21 г нужного продукта.
Е. [1S-(1α 2α 3β5α)]-5-[2-Амино-6-(фенилметокси)-9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилме- токси)-2- [(фенилметокси)метил]циклопентанол
Гидрид лития (80 мг, 10 ммоль) добавлялся к перемешанному раствору [1S-(1α 2α 3β5α )]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксобицикло[3.1.0] гекса-на (6,2 г, 20 ммоль) и 2-амино-6-(фенилметокси)-9Н-пурина (9,64 г, 40 ммоль) в сухом диметилформамиде (80 мл) при 60оС в азоте. Температура увеличивалась до 125оС и реакция перемешивалась при этой температуре 10 ч, а затем при комнатной температуре 6 ч. Добавлялась уксусная кислота (572 л, 10 ммоль) и после 10 мин реакционная смесь концентрировалась в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2000 мл) с использованием градиента дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане дала 9,03 г чистого очищенного нужного продукта. Хроматография этого материала на колонне SilicaRCC-7 (1000 мл) с использованием градиента хлороформа к 12% этанолу в хлороформе дала 6,63 г чистого искомого продукта.
Гидрид лития (80 мг, 10 ммоль) добавлялся к перемешанному раствору [1S-(1α 2α 3β5α )]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксобицикло[3.1.0] гекса-на (6,2 г, 20 ммоль) и 2-амино-6-(фенилметокси)-9Н-пурина (9,64 г, 40 ммоль) в сухом диметилформамиде (80 мл) при 60оС в азоте. Температура увеличивалась до 125оС и реакция перемешивалась при этой температуре 10 ч, а затем при комнатной температуре 6 ч. Добавлялась уксусная кислота (572 л, 10 ммоль) и после 10 мин реакционная смесь концентрировалась в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2000 мл) с использованием градиента дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане дала 9,03 г чистого очищенного нужного продукта. Хроматография этого материала на колонне SilicaRCC-7 (1000 мл) с использованием градиента хлороформа к 12% этанолу в хлороформе дала 6,63 г чистого искомого продукта.
F. [1S-(1α2α3β5α )]-5-[2-[(4-Метоксифенил)-дифенилметил]амино]-6-(фен- илметокси)-9Н- пурин-9-ил] -3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]циклопентанол.
п-Анизилхлордифенилметан (3,37 г, 10,9 ммоль), триэтиламин (2,35 мл, 16,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (40 мг) добавлялись к раствору [1S-(1α2α 3β 5α )] -5-[2-амино-6-(фенилметокси)-9Н-пурин-9-ил] -3-фенилметокси)-2- [(фенилметокси)метил)]циклопентанола (5,45 г, 9,89 ммоль) в сухом дихлорметане (75 мл) в азоте, и смесь перемешивалась при комнатной температуре 3 ч. Реакция промывалась 5% водным бикарбонатом натрия (30 мл) и затем водой (10 мл), высушивалась (сульфат натрия) и концентрировалась в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на колонне SilicaARCC-7 (600 мл) с насадкой (наполненной хлороформом) в хлороформе и элюированной хлороформом этанолом (99: 1) дала 1,5 г чистого искомого продукта. Хроматография неочищенных фракций на колонне Silica AR CC-7 (700 мл) с насадкой в хлороформе и элюированной хлороформом-этанолом (99,5:0,5), позволила получить дополнительно 4,54 г чистого нужного продукта.
G. [2R-(2α 3β 5α )]-5-[2-[[(4-Метоксифенил)-дифенилметил]амино]-6-(фенилмет- окси)- 9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-1- циклопентанон.
К раствору [1S-( 1α2α3β5α)]-5-[2-[[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино] -6-(фенилметокси)- 9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил] циклопентанола (4,10 г, 4,88 ммоль), высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола в сухом диметилсульфоксиде (12 мл) при комнатной температуре в азоте добавлялись 1,3-дициклогексилкарбодиимид (3,09 г, 14,9 ммоль) и метилфосфиновая кислота (0,239 г, 2,49 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 4 ч, и затем выстаивалась при -20оС 16 ч. После согревания до комнатной температуры добавлялся дигидрат щавелевой кислоты (60 мг) в метаноле (8 мл), и смесь перемешивалась 2,5 ч. Реакция фильтровалась и фильтрат разбавлялся дихлорметаном и водой. Органический слой промывался водой (3х70 мл), высушивался сульфат натрия и концентрировался в вакууме до остатка. Остаток заливался дихлорметаном (10 мл), фильтровался и концентрировался в вакууме до остатка. (1Н ЯМР спектр указывал присутствие непрореагировавшего 1,3-дициклогексилкарбодиимида). Остаток растворялся в диметилсульфоксиде (9 мл) и затем обрабатывался метилфосфиновой кислотой (150 мг) в метаноле (6 мл) и дигидратом щавелевой кислоты (60 мг). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 4 ч и доводилась как описано ранее, чтобы получить сырой искомый продукт в качестве остатка (3,73 г).
Н. Цинк-титан тетрахлорид-дибромметановый комплекс (препарат 1).
Этот комплекс готовился в соответствии с процедурой L.Lоmbardo, Tetr. Let. 23, 4293 (1982). Тетрахлорид титана (11,5 мл, 0,105 моль) медленно по каплям добавлялся к перемешанной смеси цинковой пыли (28,76 г, 0,44 моль) и дибромметана (10,1 мл, 0,143 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) при -40оС в азоте. Смесь согревалась до 5оС 30 мин, затем перемешивалась при 5оС 4 дня в аргоне. Суспензия хранилась при -20оС в азоте и согревалась до комнатной температуры перед использованием.
I. [1S-(1α3α4β )]-N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]-6-(фенилметокси)-9-[2-метилен- 4-фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил]-циклопентил]-9Н-пурин-2- амин.
К раствору [2R-(2α3β5α )]-5-[2-[[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино]-6-(фе- нилметокси)-9Н- пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил] -1- циклопентанону (1,80 г, 2,19 ммоль) в сухом дихлорметане (40 мл) в азоте добавлялась суспензия из цинк титан тетрахлорид дибромметанового комплекса в тетрагидрофуране (препарат 1, пример 1Н) (40 мл, 12,3 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 3 ч и медленно выливалась в смесь насыщенного водного бикарбоната натрия (200 мл) и дихлорметана (200 мл). После перемешивания 20 мин смесь фильтровалась через Celite. Celite промывался дихлорметаном и слои в фильтрате разделялись. Водный слой экстрагировался дихлорметаном, и объединенные органические слои выушивались (сульфат магния) и выпаривались до остатка. Остаток помещался в дихлорметан и фильтровался через Celite. Концентрация фильтрата давала сырой искомый продукт в виде остатка (1,43 г).
J. [1S-(1α3β4α )]-2-Амино-1,9-дигидро-9-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3- [(фенил- метокси)-метил]циклопентил]-6H-пурин-6-он.
Смесь сырого [1S-(1α 3β 4α )]-N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]-6-(фенилме-токси)-9-[2-метилен-4-(фенилм еток[(фенилметокси)-метил циклопентил] -9Н-пурин-2-амина (2,5 г), тетрагидрофурана (25 мл), метанола (25 мл) и 3 н. соляной кислоты (12,5 мл) нагревалась при 50оС 2,5 ч и охлаждалась до комнатной температуры. рН доводилось до 7,3 1 н. гидроокисью калия и смесь экстрагировалась этилацетатом (3 х 120 мл). Экстракт этилацетата высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка, который подавался на силикагелевую колонну Мерка (340 мл) с насадкой в 3% этаноле в хлороформе. Элюирование градиентом 3-20% этанола в хлороформе дало 316 мг искомого продукта в качестве остатка.
К. [1S-(1α3β4α )]-2-Амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)-2-ме- тилен- циклопентил]-6Н-пурин-6-он.
К перемешанному раствору [1S-(1α 3β4α )]-2-амино-1,9-дигидро-9-2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[фенилметокси) метил]циклопентил]-6Н-пурин-6-ону (304 мг, 0,673 ммоль) в сухом дихлорметане (12 мл) при -78оС в азоте добавлялось 1М трихлорида бора в дихлорметане (6,7 мл, 6,7 ммоль). Реакция перемешивалась при -78оС 2 ч, и затем при -40оС 30 мин. После охлаждения реакции до -78оС медленно в течение 10 мин добавлялся метанол (60 мл). После согревания до комнатной температуры смесь концентрировалась в вакууме и затем концентрировалась 4 раза из 40 мл порций метанола. Остаток растворялся в метаноле (5 мл), рН доводилось до 6,8 с использованием 1 н. гидроокиси калия. После концентрации в вакууме полученная суспензия подавалась в колонну 16 мл СНР-20Р со смолой (Mitsubishi chemical Industries Ltd. 75 150 микрон) с насадкой в воде. Элюирование градиентом воды к 3% ацетонитриду в воде и концентрация фракцией в вакууме позволило получить желаемый продукт в виде твердого вещества (115 мг) с т.пл. > 220оС и [ α]D 22 +34о (с, 0,3, вода).
Рассчитано для C12H15N5O3 ˙0,9 H2O,
C 49,12; H 5,77; N 23,87.
C 49,12; H 5,77; N 23,87.
Получено, C 49,17; H 5,87; N 23,81.
П р и м е р 2. [1S-(1α3α4β )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленци- клопентил]-5-метил- 2,4-(1H,3H)-пиримидиндион.
А. [1S-(1α, 2β,3α4β )]-1-[2-Гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил]циклопентил] -5-метил-2,4)1Н,3Н)-пиримидиндион
Смесь из 3,10 г (10 ммоль) [1S-(1α2α 3β5α )]-3-(фенилметокси)метил-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (высушенного концентрацией в вакууме из трех 10 мл порций сухого полуола) и тиамина (2,52 г, 20 ммоль) в 40 мл сухого диметилформамида в аргоне помещалась в масляную баню при 55оС и перемешивалась 5 мин. Добавлялся гидрид натрия (240 мг 60% гидрида натрия в минеральном масле, 6 ммоль), температура доводилась до 140оС. После 62 ч смесь охлаждалась до комнатной температуры и остужалась добавлением 0,45 мл ледяной уксусной кислоты. Растворитель удалялся в вакууме (55о/1 мм) и остаток растирался в порошок дихлорметаном и фильтровался. Испарение фильтрата дало остаток (4,95 г), который подавался на силикогелевую колонну Мерка (140 г) с насадкой в дихлорметане. Элюирование дихлорметаном и затем 3% метанолом в дихлорметане дало 1,89 г чистого искомого продукта и 2,03 г неочищенного продукта. Хроматография фракции 2,03 г на 120 г силикогеля Мерка с использованием дихлорметана и затем 3% метанола в дихлорметане дала 0,90 г дополнительно чистого продукта, что в общем итоге составило 2,79 г.
Смесь из 3,10 г (10 ммоль) [1S-(1α2α 3β5α )]-3-(фенилметокси)метил-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (высушенного концентрацией в вакууме из трех 10 мл порций сухого полуола) и тиамина (2,52 г, 20 ммоль) в 40 мл сухого диметилформамида в аргоне помещалась в масляную баню при 55оС и перемешивалась 5 мин. Добавлялся гидрид натрия (240 мг 60% гидрида натрия в минеральном масле, 6 ммоль), температура доводилась до 140оС. После 62 ч смесь охлаждалась до комнатной температуры и остужалась добавлением 0,45 мл ледяной уксусной кислоты. Растворитель удалялся в вакууме (55о/1 мм) и остаток растирался в порошок дихлорметаном и фильтровался. Испарение фильтрата дало остаток (4,95 г), который подавался на силикогелевую колонну Мерка (140 г) с насадкой в дихлорметане. Элюирование дихлорметаном и затем 3% метанолом в дихлорметане дало 1,89 г чистого искомого продукта и 2,03 г неочищенного продукта. Хроматография фракции 2,03 г на 120 г силикогеля Мерка с использованием дихлорметана и затем 3% метанола в дихлорметане дала 0,90 г дополнительно чистого продукта, что в общем итоге составило 2,79 г.
В. [1S-(1α3α4β )]-5-Метил-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме-тил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору 2,74 г (6,28 ммоль) [1S-(1α2β3α4 β)]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-5-метил-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндиона (высушенного концентрацией в вакууме из двух порций в 25 мл сухого толуола) в 12,5 мл сухого диметилсульфоксида при комнатной температуре в аргоне было добавлено 3,88 г (18,8 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 0,301 г (3,14 ммоль) метилфосфиновой кислоты. Реакция перемешивалась при комнатной температуре 3 ч, выдерживалась при -20оС всю ночь и перемешивалась при комнатной температуре 2 ч. Добавлялись метанол (2,5 мл) и дигидрат щавелевой кислоты (25 мг) и реакция перемешивалась 4 ч. Реакционная смесь фильтровалась и твердые вещества промывались дихлорметаном. Фильтрат разбавлялся до 250 мл дихлорметаном, промывался водой (3 х 100 мл), высушивался (сульфат натрия) и выпаривался до остатка (3,64 г). (1Н ЯМР анализ показал часть неразложившегося 1,3-дициклогексилкарбодиимида). Остаток высушивался концентрацией в вакууме из 25 мл сухого толуола. К высушенному остатку добавлялось 12 мл сухого диметилсульфоксида, 83 мг (0,86 ммоль) метилфосфиновой кислоты, 6 мл сухого метанола и 25 мг дигидрата щавелевой кислоты. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в аргоне 4 ч, фильтровалась и промывалась дихлорметаном. Фильтрат разбавлялся дихлорметаном до 250 мл, промывался водой (5 х 100 мл), высушивался (сульфат натрия) и выпаривался до получения 2,83 г сырого искомого продукта в качестве остатка.
С. [1S-(1α3α4β )-5-Метил-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил] циклопентил]-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К сырому [1S-(1α3α4β )]-5-метил-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси) метил] циклопентил] -2,4(1Н, 3Н)пиримидиндиону (2,81 г) (высушенному концентрацией в вакууме из трех порций в 25 мл сухого толуола) в 100 мл сухого дихлорметана в аргоне добавлялось 41 мл суспензии из комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан в тетрагидрофуране (препарат 1, пример 1Н) (12,6 ммоль). Реакция перемешивалась при комнатной температуре 4 ч, затем удалялось 0,7 мл аликвоты. К аликвоте добавлялся насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 5 мин. Смесь экстрагировалась дихлорметаном (3х), и экстракт дихлорметана высушивался (сульфат магния) и выпаривался до остатка. Остаток заливался дихлорметаном, фильтровался через Celite и выпаривался до остатка, ИК-спектр которого (дихлорметан) показывал слабую полосу при 1755-1745 см-1, указывающую о наличии исходного кетона. К реакции добавлялся дополнительно комплекс цинк титан тетрахлорид дибромметан (10 мл, 3 ммоль) и перемешивание продолжалось 1,5 ч. Исследование реакции ИК-анализом показало очень слабую полосу при 1755-1745 см-1.
Реакция выливалась в 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана (250 мл), энергично перемешивалась 15 мин и фильтровалась через Celite. Слои в фильтрате разделялись и водный слой экстрагировался дихлорметаном. Объединенные экстракты дихлорметана высушивались (сульфат магния) и выпаривались до остатка, кторый заливался дихлорметаном. После фильтрации дихлорметан концентрировался до остатка (2,44 г), который подавался на силикогелевую колонну Мерка (200 г) с насадкой в хлороформе. Элюирование колонны хлороформом (1000 мл) и затем этилацетат-хлороформом (15:85) дало 690 мг искомого продукта в виде остатка.
D. [1S-(1α3α4β )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил] -5-метил- 2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К перемешанному раствору [1S-(1α, 3α 4β )]-5-метил-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (463 мг, 1,07 ммоль) в 19 мл сухого дихлорметана при -70оС в аргоне в течение 5 мин добавлялось 10,7 мл 1М трихлорида бора в дихлорметане. Реакция подогревалась до -40оС в течение 2,5 ч и затем охлаждалась до -70оС. В течение 5 мин по каплям добавлялся сухой метанол (20 мл), затем охлаждающая ванна убиралась. После 30 мин перемешивания реакция концентрировалась в вакууме до остатка. Остаток концентрировался 4 раза из порций в 20 мл сухого метанола и затем растворялся в метаноле (10 мл) и воде (6 мл). рН доводилось до 7,0 с применением 0,5 и гидроокиси калия, и метанол удалялся в вакууме. Водная суспензия подавалась на колонну (32 мл) СНР 20Р с насадкой в воде. Элюирование водой, и затем 5% и 10% метанолом в воде давало 194 мг искомого продукта в виде аморфного остатка. Этот остаток объединялся с дополнительными 70 мг нужного продукта из другой реакции и лиофилизировался из воды для получения 215 мг нужного продукта с т.пл. 52-60оС и [ αD 22 +59о (с, 0,3, вода).
Рассчитано для С12H16H2O4 ˙0,4 H2O,
C 55,53; H 6,53; N 10,80.
C 55,53; H 6,53; N 10,80.
Получено, C 55, 49; H 6,29; N 10,84.
П р и м е р 3. [1S-(1α3α4β )]-4-Амино-1-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)-2-мети-ленциклопентил] 2(1Н)-пиримидинон.
А. [1S-(1α2β3α4 β)]-1-[2-Гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору [1S-(1α2α3β5α )]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксабицикло[3.1.0] гексана (3,28 г, 10,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (40 мл) добавлялся урацил (2,37 г, 21,2 ммоль) и 60% гидрид натрия в минеральном масле (254 мг, 6,34 ммоль). Суспензия держалась при 140оС 5 дней в азоте и затем охлаждалась до комнатной температуры. Добавлялась уксусная кислота (1,2 мл) и растворители удалялись в вакууме. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (400 мл с насадкой в дихлорметане, элюированного градиентом дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане) дала 2,68 г нуного продукта в виде остатка.
В. [1S-(1α 3α4 β)]-1-[2-Оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил] -2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
Раствор [1S-(1α 2β3α4β )]-2-гидрокси-4-[(фенилметокси)-3-[(фенилметок- си)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (2,58 г, 6,11 ммоль) высушенный концентрацией в вакууме из сухого толуола), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (3,77 г, 18,3 ммоль) и метилфосфиновой кислоты (293 мг, 3,05 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивался при комнатной температуре в азоте 5 ч. Добавлялся дигидрат щавелевой кислоты (75 мг) в метаноле (10 мл), реакция перемешивалась 4 ч и фильтровалась. Осадок промывался дихлорметаном (80 мл), и фильтрат и промывка объединялись, экстрагировались водой (3 х 50 мл), высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Остаток растворялся в 20 мл хлороформа, фильтровался через Celite и концентрировался в вакууме для получения 2,62 г сырого нужного продукта.
С. [1S-(1α3α4 β)]-1-[2-Метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
Суспензия из комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан в тетрагидрофуране (препарат 1, пример 1Н) (45 мл, 13,5 ммоль) добавлялась к раствору сырого [1S-(1α3α4 β)]-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил]-циклопентил] 2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (2,61 г, высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом дихлорметане (40 мл), и смесь перемешивалась 3 ч в азоте при комнатной температуре. Добавлялось дополнительно 0,3М комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан (10 мл) и реакция перемешивалась 3 ч при комнатной температуре и затем выстаивалась при -80оС 16 ч. Реакция согревалась до комнатной температуры и выливалась в насыщенный водный бикарбонат натрия (250 мл) и дихлорметан (250 мл). Смесь перемешивалась 1 ч и фильтровалась через Celite. Слои в фильтрате разделялись и органический слой экстрагировался водой (2 х 100 мл). Все органические слои объединялись, высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка (2,5 г). Хроматография этого остатка на силикагеле Мерка (400 мл, с насадкой в хлороформе) элюированием градиентом хлороформа к 30% этилацетату в хлороформе дало 700 мг нуного продукта в виде остатка.
D. [1S-(1α3α4 β)]-1-[2-Метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2 (1Н)-пиримидион.
К перемешанному раствору [1S-(1 α, 3α4β )]-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)-метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (494 мг, 1,18 ммоль) в сухом пиридине (4 мл) при комнатной температуре в азоте добавлялся 4-хлорфенил дихлорфосфат (518 л, 3,19 ммоль). После 5 мин добавлялся 1,2,4-триазол (448 мг, 6,49 ммоль) и реакция перемешивалась 5 дней. Растворители удалялись в вакууме и остаток растворялся в дихлорметане (100 мл) и экстрагировался водой (2 х 20 мл) и 5% бикарбонатом натрия (2 х 20 мл). Органический слой высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме для получения 586 мг сырого искомого продукта.
Е. [1S-(1α3α4 β)]-4-Амино-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2(1Н)-пиримидинон.
Концентрированная гидроокись аммония (12 мл) добавлялась к раствору сырого [1S-(1α 3α4 β)]-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил] -4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2(1Н)-пи-римидинона (586 мг) в диоксане (12 мл, очищенного пропусканием через основной глинозем). Реакция перемешивалась при комнатной температуре в азоте 16 ч. Добавлялась еще гидроокись аммония (1 мл) и реакция перемешивалась еще 3 ч. После удаления растворителей в вакууме остаток растворялся в дихлорметане (75 мл). Раствор дихлорметана экстрагировался 5% гидроокисью натрия (2 х 20 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на колонне Мерка (100 мл, с насадкой в хлороформе) с элюированием градиентом 2% к 8% метанола в хлороформе дала 177 мг нужного продукта в виде остатка.
F. [1S-(1α 3 α,4β )]-4-Амино-1-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)-2-метиленцикло- пентил] 2(1Н)-пиримидион.
К раствору [1S-(1α 3α4β )]-4-амино-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилме- токси)-метил] циклопентил] -2(1Н)-пиримидинона (164 мг, 0,393 ммоль) в сухом дихлорметане (8 мл) при -78оС в азоте добавлялся в течение 3 мин 1М трихлорида бора в дихлорметане (3,93 мл, 3,93 ммоль). Реакция перемешивалась 1,5 ч при -78оС, затем в течение 5 мин добавлялся метанол. После согревания реакции до комнатной температуры 20 мин растворители удалялись в вакууме и остаток концентрировался из метанола (3 х 15 мл). Остаток растворялся в воде и метаноле и рН доводилось до 7 с использованием 1 н. гидроокиси калия. Метанол удалялся в вакууме и водная суспензия подавалась к колонне СНР 20Р с насадкой в воде (70 мл). Элюирование колонны градиентом воды к 20% метанолу в воде дало 48 мг нужного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 75-78оС и [ α]D 22 +51о(с, 0,29, вода).
Рассчитано для C11H15N3O3 ˙1,34 H2O,
C 50,56; H 6,82; N 16,08.
C 50,56; H 6,82; N 16,08.
Получено, C 50,58; H 6,31; N 16,06.
П р и м е р 4. [1S-(1α3α4β )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленцик- лопентил]-5- йодо-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
А. [1S-(1α2β3α4β )]-1-[2-Гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил циклопентил]-5-йодо-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору [1S-(1α2β3α4β )]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметок- си)-метил] циклопентил] -2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (1,32 г, 3,12 ммоль) в сухом диоксане (50 мл) добавлялся йодин (1,59 мг, 6,25 ммоль) и 0,8 н. азотная кислота (4,1 мл, 3,34 ммоль). Реакция нагревалась при 90оС 3 ч и после охлаждения реакции до комнатной температуры добавлялся насыщенный раствор тиосульфата натрия до получения слегка оранжевого цвета. Добавлялась вода (50 мл) и смесь экстрагировалась дихлорметаном (3 х 70 мл). Органический экстракт высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (100 мл с насадкой в дихлорметане) с использованием градиента дихлорметан к 3% этанолу в дихлорметане дала 895 мг нужного продукта в виде остатка.
В. [1S-(1α3 α,4 β)]-5-йодо-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
Раствор [1S-(1α2β3 α,4 β)]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметок- си)метил] циклопентил]-5-йодо-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (687 мг, 1,25 ммоль, высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом дихлорметане (4 мл) добавлялся к суспензии пиримидин дихромата (801 мг, 2,13 ммоль, высушенного в вакууме над пентоксидом фосфора) и пропущенный через 3А молекулярные сита (801 мг, высушенный при 325оС). Реакция перемешивалась при комнатной температуре в азоте 2 ч и фильтровалась через фильтровальную бумагу Ватмана-1. Осадок промывался дихлорметаном и фильтрат концентрировался в вакууме до остатка, который обрабатывался звуком в 30 мл этилацетата. Фильтрация смеси через 0,2 м нейлоновый фильтр (Rainin 66) c Celite и стекловолокном и концентрация в вакууме дали 544 мг сырого нужного продукта в виде остатка.
С. Комплекс цинк тетин тетрахлорид дибромметан (препарат 2).
Этот комплекс был получен модификацией процедуры L.Lombardo, Tetr. Let. 23, 4293 (1982). Тетрахлорид титана медленно по каплям (5,75 мл, 0,0523 ммоль) добавлялся к перемешанной смеси цинковой пыли (10,59 г, 0,162 ммоль) и дибромметана (4,96 мл, 0,071 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) при -40оС в азоте. После добавления смесь согревалась до 5оС в течение 30 мин и затем перемешивалась при 5оС в аргоне 4 дня. Суспензия хранилась при -20оС в аргоне и согревалась до комнатной температуры перед использованием.
D. [1S-(1α3α4 β)-5-Йодо-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору [1S-(1α 3α 4 β)] -5-йодо-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси) метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (428 мг, 0,783 ммоль, высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола и тетрагидрофурана) в сухом дихлорметане (9,5 мл) добавлялась суспензия комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан в тетрагидрофуране (препарат 2, пример 4С) (7,83 мл, 2,35 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в азоте 3 ч и затем медленно выливалась в смесь насыщенного бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметана (75 мл). Смесь перемешивалась 1 ч и фильтровалась через Celite с использованием дихлорметана. Слои в фильтрате разделялись и водный слой экстрагировался этилацетатом. Органические слои соединялись, высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (100 мл с насадкой в дихлорметане) с использованием градиента 1% к 5% этанола в дихлорметане обеспечило получение 243 мг нужного продукта в виде остатка.
Е. [1S-(1α3α4β )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил] -5-йодо- 2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору [1S-(1α 3α 4 β)]-5-йодо-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилме-токси)метил] циклопентил] -2,4(1Н,3Н)-пиридиндиона (200 мг, 0,368 ммоль, высушенному концентрацией из толуола) в дихлорметане (7,5 мл) при -78оС в азоте добавлялся в течение 3 мин 1М трихлорид бора в дихлорметане (3,68 мл, 3,68 ммоль). Реакция перемешивалась 2 ч при -78оС и затем за 5 мин добавлялся метанол (10 мл). Реакция согревалась до комнатной температуры 20 мин и выпаривалась в вакууме до остатка. Остаток концентрировался из метанола (3 х 10 мл) и растворялся в метаноле и воде. рН доводилось до 7,1М с использованием 0,1 М гидроокиси калия, и смесь концентрировалась для удаления метанола и подавалась на колонну СНР 20Р со смолой (50 мл) с насадкой в воде. Элюирование градиентом воды к 50% метанолу в воде дало 69 мг нужного продукта в виде твердого вещества, который объединялся с 9 мг дополнительно полученного продукта из реакции с меньшим объемом, что дало 78 мг нужного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 180оС (разл.) и [ α]D 22 +63о (с, 0,29, метанол).
Рассчитано для C11H13IN2O4 ˙0,32 H2O,
C 35,72; H 3,72; N 7,58.
C 35,72; H 3,72; N 7,58.
Получено, C 35,97; H 3,55; N 7,32.
П р и м е р 5. [1S-1α (Е),3α4β )]-5-(2-Бромэтилен)-1-[4-гидрокси-3-(гидроксиме-тил)-2- метиленциклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
А. [1S-1α (E), 2β 3α 4 β)]-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4-диоксо-5-пиримидинил]-2- акриловая кислота, метилэфир.
Смесь палладий (11) ацетата (0,195 г, 0,871 ммоль), трифенилфосфина (0,456 г, 1,74 ммоль) и триэтиламина (2,56 мл, 0,0183 М) в диоксане (200 мл, очищенном на основании глинозема и дегазированном в вакууме) нагревалась 10 мин при 90оС в азоте, добавлялись раствор [1S-(1α2 β,3α4β )]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенил- метокси)-метил] циклопентил]-5-йодо-2,4(1Н, 3Н)-пиримидиндиона (6,70 г, 0,0122 ммоль, высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) и метилакрилат (3,23 мл, 0,0366 ммоль) в дегазированном диоксане (20 мл), и реакция нагревалась при 90оС 4,5 ч. Добавлялся Celite (5 г) и после перемешивания при 90оС 15 мин горячая суспензия фильтровалась через Celite и промывалась хлороформом (80 мл). Фильтрат и промывка объединялись и концентрировались в вакууме до остатка, который растворялся в хлороформе (400 мл). Хлороформ промывался водой (100 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (800 мл, с насадкой в дихлорметане) элюированием градиентом хлороформа к 5% этанолу в хлороформе дала 2,21 г нужного продукта в виде остатка.
В. [1S-1α (Е), 2β 3α 4 β)]-3-[1,2,3,4-Тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)- 3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4-диоксо-5-пиримидинил]-2- акриловая кислота.
Раствор [1S-[1α (E), 2β3α4β )]-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенил- метокси)-3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4-диоксо-4-пиримидинил]-2- акриловой кислоты, метилового эфира (2,98 г, 5,88 ммоль), тетрагидрофурана (45 мл) и 2 н. гидроокиси калия (29,4 мл, 58,8 ммоль) перемешивались при комнатной температуре в азоте 2,5 ч. После охлаждения смеси до 0оС рН доводилось до 2, с использованием 6 н.соляной кислоты. Тетрагидрофуран удалялся в вакууме и смесь разбавлялась водой и экстрагировалась этилацетатом (3 х 200 мл). Экстракт этилацетата высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме для получения 3,14 г нужного продукта в виде остатка.
С. [1S-1α (Е),2β3α4β )]-5-(2-Бромэтенил)-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4(1Н, 3Н)-пиримидиндион.
Бикарбонат калия (1,76 г, 17,64 ммоль) и N-бромосукцинимид (1,05, 5,88 ммоль) добавлялись к раствору [1S-[1α (E),2β3α 4β )]-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил] циклопентил] -2,4-диоксо-5-пиримиди-нил] -2- акриловой кислоты (2,89 г, 5,88 ммоль, высушенной концентрацией в вакууме из сухого диметилформамида) (35 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в азоте 2 ч. Фильтрация реакционной смеси и концентрация фильтрата в вакууме дала осадок, который был хроматографирован на силикогелевой колонне Мерка (400 мл, с насадкой в дихлорметане) элюированием градиентом дихлорметана к 5% этанолу в дихлорметане, чтобы получить 1,59 г фракцию, состоящую из сырого нужного продукта. Хроматография фракции в 620 мг на силикогелевой колонне Мерка (100 мл в дихлорметане), с использованием вышеупомянутого градиента, дала фракцию, содержащую 120 мг нужного продукта и сукцинимида. Фракция 1,59 г и 120 мг растворялись в дихлорметане (100 мл) и раствор промывался разбавленным тиосульфатом натрия (50 мл), 1М бикарбонатом калия (3 х 50 мл) и водой (50 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме для получения 1,56 г чистого нужного продукта.
D. [1S-[1α (E), 3α4 β]-5-(2-Бромэтенил)-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенил-метокси) метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
1,3-Дициклогексилкарбодиимид (1,55 г, 7,5 ммоль) и метилфосфиновая кислота (120 мг, 1,25 ммоль) добавлялись к раствору [1S-[1α (E),2β3 α,4 β] -5-(2-бромэтенил)-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси) метил] циклопентил] -2,4(1Н, 3Н)-пиримидиндиона (1,32 г, 2,5 ммоль, высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом диметилсульфоксиде (10 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в азоте 5 ч. Добавлялся раствор дигидрата щавелевой кислоты (30 мг) в метаноле (4 мл), и перемешивание продолжалось 2 ч. Реакция фильтровалась и осадок промывался дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывка (са. 80 мл) промывались водой (4 х 40 мл), высушивались (сульфат натрия), и концентрировались в вакууме для получения 1,45 г сырого нужного продукта в виде остатка.
Е. [1S-[1α (E),3α4β-5-(2-Бромоэтенил)-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору [1S-[1α (E),3α4β-5-(2-бромэтенил)-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси) метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (1,45 г сырого, высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом дихлорметане (30 мл) была добавлена суспензия комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан в ТГФ (препарат 2, пример 4С) (25 мл, 7,5 ммоль). Рекция перемешивалась при комнатной температуре в азоте 5 ч и выливалась в смесь насыщенного бикарбоната натрия (200 мл) и дихлорметана (200 мл). После перемешивания 45 мин смесь фильтровалась через Celite. Слои в фильтрате разделялись, органический слой промывался водой (200 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография остатка на колонне Мерка (600 мл, с насадкой в хлороформе) с использованием градиента хлороформа к 15% этилацетату в хлороформе дала 400 мг твердого вещества, состоящего из 362 мг нужного продукта и 38 мг 1,3-дициклогексилмочевины.
F. [1S-[1α (E),3α4β-5-(2-Бромэтенил)-1-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2- метиленциклопентил-2,4(1Н,3Н)-пиримидин-дион.
К раствору указанного препарата, содержащего 362 мг (0,769 ммоль) [1S-1α (E),3α 4β-5-(2-бромэтенил)-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил] циклопентил] -2,4(1Н, 3Н)-пиримидиндиона, (высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) в 10 мл сухого дихлорметана при -78оС в азоте был добавлен 1М трихлорида бора в дихлорметане (7,69 мл, 7,69 ммоль). Смесь перемешивалась при -78оС 1 ч, а затем медленно добавлялся метанол (12 мл). После согревания раствора до комнатной температуры свыше 30 мин растворители удалялись в вакууме, оставляя осадок, который концентрировался в вакууме из метанола (2 х 20 мл). Остаток погружался в метанол и воду, рН доводилось до 7 с использованием 0,1 н. гидроокиси калия. После концентрации в вакууме для удаления метанола водная суспензия подавалась на колонну СНР 20Р со смолой (40 мл, с насадкой в воде). Элюирование колонны градиентом воды к 50% метанол-воде дало 78 мг чистого нужного продукта и 92 мг неочищенного материала. Хроматография 92 мг фракции на СНР 20Р со смолой (40 мл с насадкой в воде) с использованием градиента 30-60% метанола в воде дала еще 21 мг чистого нужного продукта с т.пл. > 220оС и [ α]D 22+62о (с, 0,3, метанол).
Рассчитано для C13H15N2O4Br˙1,5 H2O,
C 44,81; H 4,51; N 8,04.
C 44,81; H 4,51; N 8,04.
Получено, C 44,94; H 4,31; N 7,91.
П р и м е р 6. [1R-(1α3α5β )]-3-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)-5-гидрокси-2-мети-ленциклопентанметанол.
А. [1S-(1α2β3α,5β )]-5-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)-3-(фенилметокси-2-(фенил- метокси) метил-циклопентанол.
К [1S-(1α2α3β,5α )]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксаби- цикло[3.1.0] гексану (1,82 г, 5,85 ммоль, высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола) в 41 мл сухого диметилформамида в аргоне было добавлено 1,58 г (11,7 ммоль) аденина с последующим добавлением 31 мг (3,9 ммоль) гидрида лития. Перемешанная смесь помещалась в баню при 60оС и температура увеличивалась до 130оС. После 19 ч при 130оС смесь охлаждалась до 40оС и затем добавлялась уксусная кислота (0,29 мл, 5 ммоль). Диметилформамид удалялся в вакууме и остаток растирался в порошок дихлорметаном. Фильтрация порошка дала 1,60 г нерастворимых веществ и 3,01 г остатка из концентрации фильтрата. Хроматография фракции 3,01 г на силикогелевой колонне Мерка (160 г, наполненной дихлорметаном) элюированием дихлорметаном и затем 3% этанолом в дихлорметане дало 1,26 г нужного продукта в виде остатка. Растирание в порошок 1,60 г фракции дихлорметаном, фильтрация и выпаривание фильтрата дали 77 мг дополнительно нужного продукта.
В. [1S-(1α2β3α5β )]-5-[6-(Ацетиламино)-9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2- [фенилметокси)метил]циклопентанол.
К перемешанному раствору [1S-(1α 2β3α5β )]-5-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси) метил] циклопентанолу (33 г, 3 ммоль), высушенному концентрацией в вакууме из сухого пиридина (15 мл) при комнатной температуре в азоте по каплям добавлялся хлортриметилсилан (1,91 мл, 15 ммоль). После 30 мин добавлялся уксусный ангидрид (1,41 мл, 15 ммоль) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 3 ч. Смесь охлаждалась до 0-5оС и по каплям добавлялась вода. Перемешивание продолжалось 5 мин и смесь концентрировалась в вакууме до остатка, который помещался в дихлорметан и 5% водный бикарбонат калия. Слои разделялись и водный слой экстрагировался (рН 7,5) дихлорметаном (3х). Слои дихлорметана комбинировались, промывались 5% бикарбонатом калия, высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на колонне Мерка (130 г, наполненной дихлорметаном) элюированием градиентом дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане дала 1,23 г нужного продукта в виде остатка.
С. [2R-(2α3β5α )]-5-[6-(Ацетиламино)-9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2- [(фенилметокси)метил]циклопентанон.
1,3-Дициклогексилкарбодиимид (773 мг, 3,75 ммоль) и метилфосфиновая кислота (60 мг, 0,63 ммоль) добавлялась к раствору [1S-(1α2β3α5β )]-5-[6-(ацетиламино)-9Н-пурин-9-ил] -3-(фенилметокси)-2- [(фенилметокси)метил]циклопентанола (610 мг, 1,25 ммоль, высушенному концентрацией в вакууме из сухого дихлорметан-толуола (1:1) в 2 мл сухого диметилсульфоксида, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в аргоне. После 4 ч добавлялись сухой метанол (1,5 мл) и дигидрат щавелевой кислоты (15 мг), и смесь выстаивалась при -20оС в азоте 16 ч. Затем она перемешивалась при комнатной температуре в аргоне 4 ч и фильтровалась с использованием дихлорметана. Испарение фильтрата дало остаток, который помещался в дихлорметан. Раствор дихлорметана промывался водой, высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Добавление дихлорметана с последующей фильтрацией и концентрацией в вакууме дало 629 мг сырого нужного продукта в виде остатка.
D. [1S-(1α3α4β )]-9-[2-Метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-9Н-пурин-6-амин.
К раствору [2R-(2α 3β 5 α)] -5-[6-(ацетиламино)-9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)- 2- [(фенилметокси)метил]циклопентанона, (629 мг, высушенного концентрацией в вакууме из сухого тетрагидрофуран-толуола (1:1)) в 20 мл сухого дихлорметана при комнатной температуре в аргоне было добавлено 12,5 мл суспензии комплекса цинк титанхлорид дибромметан в тетрагидрофуране (препарат 1, пример 1Н) (3,75 ммоль). Смесь перемешивалась 4 ч и выливалась в насыщенный бикарбонат натрия (80 мл). Добавлялся дихлорметан (80 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 50 мин. Смесь фильтровалась через Celite с использованием дихлорметана, и слои в фильтрате разделялись. Водный слой экстрагировался дихлорметаном и все слои дихлорметана объединялись, высушивались (сульфат магния) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (38 г, наполненной дихлорметаном), элюированием градиентом дихлорметана к 3% метанолу в дихлорметане дала 48 мг чистого продукта и 173 мг неочищенного продукта. Хроматография 173 мг на колонне Мерка (13 г) с использованием вышеупомянутого градиента дала дополнительно 28 мг нужного продукта в виде остатка, что всего составило 76 мг продукта.
Е. [1R-(1α3α5β )]-3-(6-Амино-9Н-пурин-9-ил)-5-гидрокси-2-метиленциклопен-танметанол.
Раствор 1М трихлорида бора в дихлорметане (3,2 мл, 3,2 ммоль) добавлялся по каплям в течение 4 мин к перемешанному раствору [1S-(1α3 α,4 β)]-9-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-9Н-пурин-6-амина (142 мг, 0,32 ммоль) в 6,5 мл сухого дихлорметана при -70оС в аргоне, и смесь перемешивалась при -70оС 1,5 ч. Сухой метанол добавлялся в течение 3 мин и затем смесь согревалась до комнатной температуры и концентрировалась в вакууме до остатка. Остаток концентрировался в вакууме из трех порций метанола в 6 мл и затем помещался в метанол (4 мл) и воду (2 мл). рН доводилось до 8,8 с использованием 1 н. гидроокиси калия, и смесь концентрировалась до остатка, которая подавалась в виде суспензии в воде к колонне СНР-20Р, наполненной смолой (17 мл, наполненной водой). Элюирование градиентом воды к 20% метанолу в воде после лиофилизации дало 35 мг нужного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 52-58оС.
П р и м е р 7. [1S-(1α(E),3α4β )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленцик- лопентил]-5-(2- йодоэтенил)-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
А. (-)-Диизопинокамфеилборан.
(-)-Диизокамфеилборан был получен с использованием [(1R)-(+)-α -пинена с оптической чистотой 98+% ([ α]D 23 +50,7о (в чистом виде)). Раствор из 616 мл 1,0 М комплекса боран тетрагидрофуран добавлялся к (1R)-(+)- α-пинену (185 г, 1,36 ммоль) при 0-5оС в азоте и реакция перемешивалась всю ночь при 5оС, чтобы получить нужный продукт в виде кристаллической суспензии.
В. [(1S-транс)-2-[(Фенилметокси)метил]-3-циклопентен-1-ол.
Циклопентадиен (39 г, 0,59 ммоль) при -20оС добавлялся в течение 35 мин к перемешанной смеси 31,9 г 40% песка натрия в минеральном масле (0,54 г˙ат) в 264 мл сухого ТГФ при -15оС. Смесь перемешивалась при -10оС 1,5 ч, подогревалась до 0оС и подавалась через канюлю к дополнительной воронке при 0оС. Затем в течение 30 мин она добавлялась к перемешанному раствору бензил хлорметилового эфира (100 г, 0,64 ммоль) в 200 мл. ТГФ при -50 до -55оС. Смесь перемешивалась при -55 до -40оС 1 ч и затем охлаждалась до -65оС. К ней в течение 5 мин через канюлю была добавлена кристаллическая суспензия (-)-диизопинокамфеилборана из стадии А, который был охлажден до -60оС. Реакция перемешивалась при -60оС 1 ч, подогревалась до -10оС и выдерживалась при -20оС ночь. Реакционная смесь перемешивалась 1 ч при 5оС и концентрировалась в вакууме до половины своего первоначального объема. Добавлялся эфир (600 мл) и перемешанная смесь охлаждалась до 0оС. По каплям в течение 1 ч добавлялась холодная 30% перекись водорода (188 мл) с поддержанием температуры ниже 12оС, затем смесь перемешивалась еще 1 ч при поддержании температуры ниже 12оС. Слои разделялись и водный слой промывался эфиром. Эфирные экстракты объединялись, высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка (337 г). Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2300 г, наполненной петролейным эфиром эфиром (2:1) с использованием петролейного эфира эфира (2:1) и затем (1:1), дала фракцию А (17,56 неочищенного продукта), фракцию В (11,03 г чистого нужного продукта), и фракцию С (3,52 г неочищенного продукта). Подобная хроматография фракции А на 800 г силикогеля и фракции С на 140 г силикогеля дала 8,08 г и 2,33 г соответственно, дополнительного чистого продукта в общем количестве 21,44 г нужного соединения.
С. [1S-(1α2α3 β,5 α)]-2-[(Фенилметокси)метил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан- 3-ол
Данное соединение было получено по процедуре примера 1С, но с использованием препарата [(1Sтранс)-2-[(фенилметокси)метил] -3-циклопентен-1-ол] из стадии В выше. Это позволило получить искомое соединение с [α]D 22 +48,0о (с, 1,0, CHCl3) и оптической чистотой 94% См. S.K.Biggadike te al. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 549 (1988).
Данное соединение было получено по процедуре примера 1С, но с использованием препарата [(1Sтранс)-2-[(фенилметокси)метил] -3-циклопентен-1-ол] из стадии В выше. Это позволило получить искомое соединение с [α]D 22 +48,0о (с, 1,0, CHCl3) и оптической чистотой 94% См. S.K.Biggadike te al. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 549 (1988).
D. [1S-(1α2α3 β,5α )]-3-(Фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксаби- цикло[3.1.0] гексан.
Искомое соединение было получено по процедуре примера 1, но с использованием препарата [1S-(1α 2α3 β,5α )]-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксабицикло[3.1.0]гек- сан-3-ол из стадии С.
Е. [1S-(1α2β3α4 β)]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-(фенилметокси)ме-тил циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
Искомое соединение было получено по процедуре в примере 3А, но с использованием препарата [1S-(1α2α3 β,5α )] -3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксабицикло[3.1.0] гексан из указанной стадии.
F. [1S-(1α2β3α4β )]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[фенилметокси)ме-тил] циклопентил]-5-йодо-2,4(1Н,3Н)-пиридиндиол.
К раствору [1S-(1α2β3α4β)]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[фенилметок- си)метил] циклопентил] -2,4(1Н,3Н)-пиридиндина из стадии Е (11,99 г, 28,41 ммоль) в сухом диоксане (455 мл) добавлялись иодин (14,44 г, 56,85 ммоль) и 0,8 н. азотной кислоты (59,6 мл, 30,3 ммоль). Реакция нагревалась при 90оС 2 ч и охлаждалась до комнатной температуры. Добавлялся насыщенный раствор тиосульфата натрия (25 мл) до появления слегка оранжевого цвета. Добавлялась вода (450 мл), смесь экстрагировалась дихлорметаном (3 х 500 мл) и объединенные экстракты дихлорметана промывались насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на 1200 мл силикагелевой колонне Мерка с использованием этилацетат-хлороформа (1:1) дала получение 9,5 г нужного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 165оС.
G. [1S-[1α (E), 2β 3 α,4β )]-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4-диоксо-5-пиримидинил] 2-акриловая кислота, метиловый эфир.
Смесь палладия (11) ацетата (168 мг, 0,752 ммоль), трифенилфосфина (400 мг, 1,52 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 7,8 ммоль) в диоксане (100 мл, очищенного на основном глиноземе и дегазированном в вакууме) нагревалась с перемешиванием 15 мин при 85оС в азоте. К раствору красного цвета добавлялся [1S-(1α 2β 3α4β )]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси-3-[(фенилме-токси)метил] циклопентил] -5-йодо-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион из стадии (2,90 г, 5,28 ммоль, высушенный в вакуууме над пентоксидом фосфора при 50оС 2 ч) и метилакрилат (1,40 мл, 15,6 ммоль). Смесь перемешивалась 7 ч при 80оС, 2 ч при 90оС и затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровалась через Celite и Celite промывался хлороформом (200 мл). Объединенные фильтраты концентрировались в вакууме до остатка, который растворялся в хлороформе (200 мл). Хлороформ промывался водой, высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (600 мл, наполненной дихлорметаном) элюированием градиента дихлорметана к 5% этанолу в дихлорметане дала получение 1,54 г нужного продукта в виде пенообразного твердого вещества.
Н. [1S-1α (E), 2β, 3α 4β )]-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4-диоксо-5-пиримидинил]-2- акриловая кислота.
Данное соединение было получено по процедуре примера 5В, но с использованием препарата [1S-1α (E),2β,3α4β, )]-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенил- метокси)-3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4-диоксо-5-пиримидинил]-2- акриловой кислоты, метилового эфира из стадии С.
I. [1S-[1α (E),2β,3α4β,-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил] циклопентил]-5-(2-иодоэтенил)-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К перемешанному раствору [1S-[1α (E),2β3α4β-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил] циклопентил] -2,4-диоксо-5-пири-мидинил] -2- акриловой кислоты из стадии Н (500 мг, 1,0 ммоль, высушенной концентрацией в вакууме из сухого диметилформамида) в 10 мл сухого диметилформамида в аргоне был добавлен ацетат калия (1,97 г, 20,0 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 30 мин, затем добавлялся N-йодосукцинимид (225 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивалась при 50оС 4 ч, добавлялось дополнительное количество N-йодосукцинимида (113 мг, 0,5 ммоль) и нагревание при 50оС продолжалось еще 4,5 ч. Смесь перемешивалась ночь при комнатной температуре и затем фильтровалась. Твердые вещества промывались диметилформамидом (20 мл) и объединенные фильтраты концентрировались в вакууме до остатка. Остаток помещался в хлороформ (125 мл) и раствор хлороформа промывался 1М бикарбонатом калия (3 х 20 мл) и водой (25 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (75 мл), наполненной дихлорметаном) элюированием градиентом дихлорметана к 3% метанолу в дихлорметане дала выход 350 мг нужного продукта в виде пенообразного твердого вещества.
J. [1S-[1α (E), 3α 4β-5-(2-йодоэтенил)-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенил-метокси) метил]-циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
1,3-Дициклогексилкарбодиимид (868 мг, 4,2 ммоль) и метилфосфиновая кислота (67,2 мг, 0,7 ммоль) добавлялись к раствору [1S-[1α (E),2β3α4 β]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-5-(2-йодоэтенил)-2,4(1Н, 3Н)-пиримидиндиона (805 мг, 1,4 ммоль, высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом диметилсульфоксиде (5,6 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в азоте 6 ч. Добавлялся раствор дигидрата щавелевой кислоты (16,8 мг) в метаноле (2,2 мл) и перемешивание продолжалось 2 ч. Реакция фильтровалась, осадок промывался дихлорметаном (30 мл) и объединенный фильтрат промывался водой (4 х 25 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме для получения 930 мг сырого нужного продукта в виде пенообразного остатка.
K. [1S-1α (E),3α4β )]-5-(2-Йодоэтенил)-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фе-нилметокси) метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору сырого препарата [1S-[1α (E),3α4β-5-(2-йодоэтенил)-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси) метил]-циклопентил]-2,4(2Н,3Н)-пиримидиндиона из стадии J (930 мг, высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом дихлорметане (17 мл) добавлялась суспензия 0,3 М цинк титан тетрахлорид дибромметан комплекса в ТГФ (препарат 2, пример 4С) (14 мл, 4,2 ммоль). Реакция перемешивалась при комнатной температуре в азоте 5 ч и выливалась в смесь насыщенного бикарбоната натрия (112 мл) и дихлорметана (112 мл). После перемешивания 35 мин смесь фильтровалась через Celite. Слои в фильтрате разделялись и органический слой промывался водой (2 х 50 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография остатка на колонне Мерка (100 мл, наполненной хлороформом) с использованием градиента хлороформа к 15% этилацетату в хлороформе дала 400 мг твердого вещества, состоящего из 299 мг нужного продукта и 101 мг 1,3-дициклогексилмочевины.
L. [1S-[1α (E), 3 α,4 β]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-5-(2- йодоэтенил)-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору 400 мг препарата из стадии К, содержащему 299 мг (0,525 ммоль) [1S-[1α (E),3α4β-5-(2-йодоэтенил)-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси) метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидин- диона (высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола), в 7,5 мл сухого дихлорметана при -78оС в азоте было добавлено 1М трихлорда бора в дихлорметане (5,76 мл, 5,76 ммоль). Смесь перемешивалась при -78оС 1 ч и затем медленно добавлялся метанол (9 мл). После согревания раствора до комнатной температуры в течение 30 мин растворители удалялись в вакууме, оставляя осадок, который концентрировался в вакууме из толуола (3 х 10 мл). Остаток помещался в метанол (24 мл) и воду (18 мл) и рН доводилось до 7 с использованием 1,0 н. гидроокиси калия. После концентрации в вакууме для удаления метанола, водная суспензия (15 мл) подавалась на колонну СНР 20Р, наполненную смолой (48 мл с водой). Элюирование колонны градиентом воды к 40% метанолу в воде и концентрации соответствующих фракций в вакууме дали 99 мг нужного продукта в виде вязкого твердого вещества. Это вещество и 10 мг такого же продукта из другой реакции объединялись и растворялись в 60% метаноле в воде. Концентрация этого раствора до приблизительно 8 мл дала твердое вещество, которое собиралось и высушивалось в вакууме с получением 89 мг нужного продукта с т.пл. 180-185оС разлож. и [α]D 22 +75,7о (с, 0,3, метанол).
Рассчитано для С13H15IN2O4,
C 40,02; H 3,87; N 7,18.
C 40,02; H 3,87; N 7,18.
Получено, С 39,81; H 3,61; N 7,01.
П р и м е р 8. [1S-[1α (E),3α4β-5-(2-Хлорэтенил)-1-[4-гидрокси-3-(гидроксиме-тил)-2- метиленциклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
А. [1S-[1α (E),2β3α4β-5-(2-Хлорэтенил-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил]циклопентил]-2,4(1Н, 3Н)-пиримидиндион.
Бикарбонат калия (1,55 г, 15,5 ммоль) и N-хлоросукцинимид (760 мг, 5,69 ммоль) добавлялись к раствору [1S-[1α (E),2β3α 4 β]-3-[1,2,3,4-тетрагидро-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3- [(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4-диоксо-5-пиримиди-нил] 2-акриловой кислоты (полученной по примеру 7Н, 2,54 г, 5,17 ммоль, высушенной концентрацией в вакууме из сухого диметилформамида) в сухом диметилформамиде (52 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в азоте 17 ч. Смесь охлаждалась до комнатной температуры и фильтровалась и фильтрат концентрировался в вакууме до остатка. Остаток растворялся в этилацетате (750 мл) и воде (250 мл) и рН доводилось до 2 с использованием 0,1 н. соляной кислоты. Этилацетатный слой промывался водой, высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на колонне Мерка (150 мл, наполненной дихлорметаном) элюированием градиентом дихлорметана к 3% этанолу в дихлорметане позволила получить 596 мг нужного продукта в виде пенообразного вещества.
В. [1S-[1α (E), 3α 4β-5-(2-Хлорэтенил)-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенил-метокси) метил]-циклопентин]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
1,3-Дицклогексилкарбодиимид (806 мг, 3,0 ммоль) и метилфосфиновая кислота (62,4 мг, 0,65 ммоль) добавлялись к раствору [1S-[1α (E),2β3α4β-5-(2-хлорэтенил)-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилме-токси)метил] - цикл(631 мг, 1,3 ммоль, высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом диметилсульфоксиде (5,2 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в азоте 5 ч. Был добавлен раствор дигидрата щавелевой кислоты (15,6 мг) в метаноле (2,1 мл) и перемешивание продолжалось 3 ч. Реакция фильтровалась и осадок промывался дихлорметаном (3 х 130 мл). Объединенный фильтрат и промывка промывались водой (4 х 40 мл), высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме для получения 850 мг сырого проудкта в виде пенообразного остатка.
С. [1S-[1α (E),3 α4β-5-(2-Хлорэтенил)-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фе-нилметокси) метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
К раствору сырого препарата [1S-[1α (E),3α4 β]-5-(2-хлорэтенил)-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси) метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидинди- она из стадии В (850 мг, высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом дихлорметане (15,6 мл) была добавлена суспензия 0,3М цинк титан тетрахлорид дибромметан комплекса в ТГФ (препарат 2, пример 4С) (13 мл, 3,9 ммоль). Реакция перемешивалась при комнатной температуре в азоте 5 ч и выливалась в смесь насыщенного бикарбоната натрия (145 мл) и дихлорметана (145 мл). После перемешивания 80 мин смесь фильтровалась через Celite. Слои в фильтрате разделялись, органический слой промывался водой (2 х 250 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография остатка на силикагелевой колонне Мерка (110 мл, наполненной хлороформом) элюированием градиентом хлороформа к 4% этанолу в хлороформе позволила получить 554 мг твердого вещества, состоящего в основном из нужного продукта (приблизительно 310 мг) и 1,3-дициклогексилмочевины.
D. [1S-[1α (E),3 α4β-5-(2-Хлорэтенин)-1-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2- метиленциклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидин- дион.
К раствору 554 мг препарата стадии С, содержащему приблизительно 310 мг (0,65 ммоль) [1S-[1α (E),3 α4β-5-(2-хлорэтенил)-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фе-нилметокси) метил]циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) в 10 мл сухого дихлорметана при -78оС в азоте было добавлено 1М трихлорида бора в дихлорметане (7,2 мл, 7,2 ммоль). Смесь перемешивалась при -78оС 1 ч и затем медленно добавлялся метанол (5,5 мл). После согревания раствора до комнатной температуры 30 мин растворители удалялись в вакууме, оставляя осадок, который концентрировался в вакууме из метанола (4 х 5,5 мл) и затем толуола (2 х 8 мл). Остаток помещался в метанол (26 мл) и воду (20 мл) и рН доводилось до 7,2 с использованием 1 н. гидроокиси калия. Раствор концентрировался в вакууме до суспензии (15 мл), которая подавалась на колонну СНР 20Р со смолой (48 мл, наполненную водой). Элюирование колонны градиентом воды к 60% метанолу в воде и концентрация объединенных фракций до приблизительно 10 мл дали твердое вещество, которое собиралось и высушивалось в вакууме для получения 65 мг нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 221-223оС (разл.) и [ αD 22 +80,7о (с, 0,3, метанол).
Рассчитано для C13H15ClN2O4,
C 52,27; H 5,06; N 9,38.
C 52,27; H 5,06; N 9,38.
Получено, C 52,03; H 4,87; N 9,28.
П р и м е р 9. Лечение вирусной инфекции в клеточной культуре in vitro.
Опыты проводились на системах клеточных культур для определения концентраций соединений, которые эффективны в профилактике некоторых видов вирусных инфекций. Результаты представлены в таблице.
Сокращения:
HSV-1 (вирус герпес симплекс тип 1, штамм Шулера), HSV-2 (вирус герпес симплекс тип 2, штамм 186), VZV (вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая, штамм HCMV) человеческий цитомегаловирус, штамм AD 169, HIV (человеческий вирус иммуно-дефицита, штамм HTLV-111B).
HSV-1 (вирус герпес симплекс тип 1, штамм Шулера), HSV-2 (вирус герпес симплекс тип 2, штамм 186), VZV (вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая, штамм HCMV) человеческий цитомегаловирус, штамм AD 169, HIV (человеческий вирус иммуно-дефицита, штамм HTLV-111B).
Опытные клеточные культуры:
Опыты проводились на вирусах HSV-1, HSV-2, HCMV и VZV. Вирус помещался в 6 чашек с монослойной клеточной культурой 2-38 (Costar, Cambridye МА) за 1 ч до добавления среды, содержащей одинаковые концентрации растворов испытуемого соединения. Ингибирование развития пятна оценивалось на фиксированных и окрашенных монослоях после 4 дней инкубации при 37оС для HSV-1 и HSV-2, и после 5-7 дней инкубации при 37оС для HCMV и VZV. ID50 величины определялись из концентрации лекарства, которая обеспечивала по меньшей мере 50% уменьшения пятна по сравнению с контролем вируса.
Опыты проводились на вирусах HSV-1, HSV-2, HCMV и VZV. Вирус помещался в 6 чашек с монослойной клеточной культурой 2-38 (Costar, Cambridye МА) за 1 ч до добавления среды, содержащей одинаковые концентрации растворов испытуемого соединения. Ингибирование развития пятна оценивалось на фиксированных и окрашенных монослоях после 4 дней инкубации при 37оС для HSV-1 и HSV-2, и после 5-7 дней инкубации при 37оС для HCMV и VZV. ID50 величины определялись из концентрации лекарства, которая обеспечивала по меньшей мере 50% уменьшения пятна по сравнению с контролем вируса.
Опыт на антивирусную активность по отношению к HIV: Суспензии клеток МТ-2 (S. Harada, et al. Science, 229, 563 (1985)) были заражены множественным заражением 0.03 TLID50 (клетку HIV (штамм HTLV-III B). После адсорбции в течение 1-2 ч при 37оС зараженные клетки разбавлялись в среде роста (PPMI 1640, содержащим антибиотики пенициллин плюс стрептомицин и 10% плодную сыворотку теленка), чтобы получить окончательную концентрацию в клетке 1 х 104 живых клеток (канал культуры в присутствии серийных разбавлений испытуемого соединения, начиная с 100 г/мл). Для каждой концентрации лекарства использовались три образца. Культуры незараженных клеток МТ-2 были подготовлены так же и инкубировались серийными разбавлениями испытуемого соединения в двойном экземпляре. Все опыты проводились в чашках для клеточных культур с 96 канальными углублениями разового пользования. Необработанные (зараженные и незараженные) клетки также присутствовали в качестве контрольных. Все культуры инкубировались в течение 7 дней при 37оС и в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2. После инкубации в каждом углублении просчитывались количества живых клеток с использованием колориметрического анализа, следующего за инкубацией клеток ХТТ-РМ раствором (ХТТ реагент тетразола плюс феназин метосульфат PМS).
Процентное снижение вирусного цитопатического эффекта (СРЕ) в зараженных вирусом обработанных лекарством клетках по сравнению с необработанными клетками и процентное снижение жизнеспособности клеток в обработанных лекарством незараженных клетках по сравнению с необработанными контрольными клетками рассчитывались и указывались напротив испытуемых концентраций лекарства. Из этих указаний рассчитывались ID50 (минимальная концентрация лекарства, которая замедляет СРЕ на 50%) для каждого лекарства. 2',3'-Дидеоксицитидин и 3'-азидо-3'-деокситимидин использовались в качестве положительного контроля лекарства.
Claims (9)
1. ПУРИНИЛ- ИЛИ ПИРИМИДИНИЛПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛЕНЦИКЛОПЕНТИЛА общей формулы I
где R1 представляет собой
где R2 фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, н-пропил или группа
где R3 хлор, бром, йод.
где R1 представляет собой
где R2 фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, н-пропил или группа
2. Пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
3. Пуринилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
4. Пуринилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
5. Пиримидинилпроизводное метиленциклопентила по п.1, где R1
6. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
7. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
8. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
9. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
10. Пуринилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой [1S=(1α, 3α, 4β)] -2-амино- 1,9-дигидро 9 -(4-гидрокси 3 -)-гидроксиметил(-2-метиленциклопентил)- 6Н-пурин-6-он.
3. Пуринилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
4. Пуринилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
5. Пиримидинилпроизводное метиленциклопентила по п.1, где R1
6. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
7. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
8. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
9. Пиримидинилпроизводные метиленциклопентила по п.1, где R1
10. Пуринилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой [1S=(1α, 3α, 4β)] -2-амино- 1,9-дигидро 9 -(4-гидрокси 3 -)-гидроксиметил(-2-метиленциклопентил)- 6Н-пурин-6-он.
11. Пиримидинилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой [1S=(1α, 3α, 4β)] -1-(4-гидрокси-3-) гидроксиметил ( -2-метиленциклопентил) -5-метил-2,4(1Н,3Н) -пиримидинон.
12. Пиримидинилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой [1S=(1α, 3α, 4β)] -4-амино-1- (4-гидрокси-3-) гидроксиметил(-2-метиленциклопентил) -2- (1Н)-пиримидиндион.
13. Пиримидинилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой [1S=(1α, 3α, 4β)] -1-(4-гидрокси-3-) гидроксиметил (2-метиленциклопентил) -5-йодо-2,4 (1Н,3Н) -пиримидиндион.
14. Пиримидинилпроизводное метиленциклопептила по п.1, представляющее собой 
-5-(2-бромэтинил) -1-[4-гидрокси -3-(гидроксиметил) -2-метиленциклопентил] -2,4(1Н,3Н) -пиримидиндион.
15. Пуринилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой [1R=(1α, 3α, 5β)] -3-(6-амино-9Н пурин-9-ил) -5-гидрокси -2-метиленциклопентанметанол.
16. Пиримидинилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой 
-5-(2-хлорэтинил) -1-[4-гидрокси -3-(гидроксиметил) -2-метиленциклопентил] -2,4(1Н,3Н) пиримидиндион.
17. Пиримидинилпроизводное метиленциклопентила по п.1, представляющее собой 
-1-[4-гидрокси- (гидроксиметил) -2-метиленциклопентил] -5-(2-йодоэтинил) -2,4-(1Н,3Н) пиримидиндион.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59956890A | 1990-10-18 | 1990-10-18 | |
| US599568 | 1990-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2037496C1 true RU2037496C1 (ru) | 1995-06-19 |
Family
ID=24400159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001946A RU2037496C1 (ru) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | Пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206244A (ru) |
| EP (1) | EP0481754B1 (ru) |
| JP (1) | JP2994117B2 (ru) |
| KR (1) | KR0160523B1 (ru) |
| CN (1) | CN1030916C (ru) |
| AT (1) | ATE157095T1 (ru) |
| AU (1) | AU634423B2 (ru) |
| BR (1) | BR1100846A (ru) |
| CA (1) | CA2053339C (ru) |
| CY (2) | CY2063B1 (ru) |
| DE (3) | DE69127336T2 (ru) |
| DK (1) | DK0481754T3 (ru) |
| ES (1) | ES2104673T3 (ru) |
| FI (1) | FI109905B (ru) |
| GR (1) | GR3025395T3 (ru) |
| HK (1) | HK1001343A1 (ru) |
| HU (1) | HU213207B (ru) |
| IE (1) | IE913451A1 (ru) |
| IL (1) | IL99755A (ru) |
| LU (1) | LU91275I2 (ru) |
| NL (1) | NL300241I1 (ru) |
| NO (2) | NO179906C (ru) |
| NZ (1) | NZ240053A (ru) |
| PL (1) | PL169403B1 (ru) |
| PT (1) | PT99281B (ru) |
| RU (1) | RU2037496C1 (ru) |
| SG (1) | SG70958A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA917894B (ru) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0630897A3 (en) | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
| US5811408A (en) * | 1994-07-12 | 1998-09-22 | Yamasa Corporation | 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides |
| AU4303996A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Novartis Ag | 6'-substituted carbocyclic nucleosides |
| GB9520363D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compounds |
| AU4090697A (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one |
| ES2255295T3 (es) * | 1998-08-10 | 2006-06-16 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b. |
| US6444652B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| CN101385732A (zh) * | 2000-02-29 | 2009-03-18 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
| SI1267880T2 (sl) * | 2000-02-29 | 2010-04-30 | Bristol Myers Squibb Co | Formulacija z nizko dozo entekavirja in uporaba |
| AU2001245575A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Videoshare, Inc. | Sharing a streaming video |
| MY131488A (en) * | 2002-04-08 | 2007-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
| US7153691B2 (en) * | 2002-11-13 | 2006-12-26 | G6 Science Corp. | Method of identifying and assessing DNA euchromatin in biological cells for detecting disease, monitoring wellness, assessing bio-activity, and screening pharmacological agents |
| EP2433941A1 (en) * | 2002-12-11 | 2012-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for isolating the antiviral agent [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one |
| US7511139B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| TW200540175A (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| CN100379736C (zh) * | 2005-05-13 | 2008-04-09 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
| CN1699366A (zh) * | 2005-06-03 | 2005-11-23 | 北京市典范科技有限责任公司 | 嘌呤衍生物 |
| CN1907987B (zh) * | 2005-08-03 | 2010-05-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 恩地卡韦酸加成盐及其制备方法和用途 |
| US20070060599A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Dimarco John D | Crystalline forms of [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one |
| CN101016299B (zh) * | 2006-02-09 | 2010-05-12 | 北京典范科技有限责任公司 | 制备嘌呤衍生物的新方法 |
| CN101130542B (zh) * | 2006-08-24 | 2010-08-04 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 抗病毒核苷类似物的合成方法 |
| CN101210015B (zh) * | 2006-12-26 | 2010-09-22 | 上海国创医药有限公司 | 一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法 |
| CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| CN101074217B (zh) * | 2007-04-04 | 2010-11-24 | 北京精华耀邦医药科技有限公司 | 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 |
| PL2159224T3 (pl) | 2007-06-18 | 2012-12-31 | Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd | Tiazolilohydropirymidyny podstawione bromofenylem |
| US20090076038A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched entecavir |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| TW201010692A (en) | 2008-06-19 | 2010-03-16 | Public Univ Corp Nagoya City Univ | Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection |
| TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
| AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8551973B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| KR101150254B1 (ko) * | 2008-12-26 | 2012-06-12 | 한미사이언스 주식회사 | 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법 |
| CN101531660B (zh) * | 2009-04-14 | 2012-07-04 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种恩替卡韦一水合物的工业化生产工艺 |
| US8569491B2 (en) * | 2009-10-12 | 2013-10-29 | Hanmi Science Co., Ltd | Method for preparing entecavir and intermediate used therein |
| US9700560B2 (en) * | 2009-11-16 | 2017-07-11 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
| CN101759698B (zh) * | 2009-12-15 | 2012-01-18 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种恩替卡韦的制备方法 |
| US8481728B2 (en) * | 2010-02-16 | 2013-07-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing entecavir and its intermediates |
| HUE026235T2 (en) | 2010-03-31 | 2016-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Crystalline (S) -isopropyl 2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -IL) - 4-Fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-IL) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate |
| CA2705953C (en) * | 2010-05-31 | 2018-05-01 | Alphora Research Inc. | Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein |
| EP2474548A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antiviral drug and intermediates thereof |
| EP2508172A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Zentiva, a.s. | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof |
| CN102491960A (zh) * | 2011-11-16 | 2012-06-13 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种合成恩替卡韦的中间体及其制备方法和应用 |
| EP2597096A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Esteve Química, S.A. | Process for preparing entecavir and intermediates thereof |
| CN103304375B (zh) * | 2012-03-12 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 |
| JP2015520144A (ja) | 2012-05-11 | 2015-07-16 | アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ | 疼痛の治療のための化合物の使用 |
| JP2015536940A (ja) | 2012-10-29 | 2015-12-24 | シプラ・リミテッド | 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法 |
| EP2832351A1 (en) | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Multilayer Tablet Formulations Comprising Tenofovir and Entecavir |
| WO2015051900A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of entecavir through novel intermediates |
| KR101640503B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법 |
| KR101640504B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 제조방법 |
| WO2018092728A1 (ja) * | 2016-11-16 | 2018-05-24 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター | 抗ウイルス活性等の生理活性を有するヌクレオシド誘導体 |
| CN108203435B (zh) * | 2016-12-16 | 2020-09-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法 |
| CN106749251A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-05-31 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 一种恩替卡韦中间体的合成与提纯方法 |
| KR102197257B1 (ko) * | 2017-10-19 | 2020-12-31 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 엔테카비어 지방산 에스테르 유도체 수성현탁액의 안정화 조성물 |
| CN109956975B (zh) * | 2017-12-22 | 2020-11-06 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送恩替卡韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| CA3122410A1 (en) * | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Janssen Biopharma, Inc. | Cyclopentyl nucleoside analogs as anti-virals |
| CN113024574B (zh) * | 2019-12-25 | 2024-03-29 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种氧杂二环己烷类化合物的制备方法 |
| CN111732589B (zh) * | 2020-06-08 | 2021-07-30 | 王乔 | 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺 |
| CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
| CN115433188A (zh) * | 2022-09-29 | 2022-12-06 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种恩替卡韦的制备方法 |
| CN115819422A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-21 | 淄博矿业集团有限责任公司 | 恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164556B (ru) * | 1986-03-06 | 1989-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| WO1988007049A1 (en) * | 1987-03-19 | 1988-09-22 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use |
| US4997925A (en) * | 1987-08-26 | 1991-03-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| ATE109154T1 (de) * | 1988-08-25 | 1994-08-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2'-methylidenpyrimidin-nukleoside, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung. |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB8916478D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5057630A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-15 | Glaxo Inc. | Synthesis of cyclopentene derivatives |
-
1991
- 1991-09-20 US US07/763,033 patent/US5206244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 IE IE345191A patent/IE913451A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-01 NZ NZ240053A patent/NZ240053A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-10-02 ZA ZA917894A patent/ZA917894B/xx unknown
- 1991-10-04 AU AU85598/91A patent/AU634423B2/en not_active Expired
- 1991-10-11 CA CA002053339A patent/CA2053339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 IL IL9975591A patent/IL99755A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 SG SG1996002080A patent/SG70958A1/en unknown
- 1991-10-16 AT AT91309525T patent/ATE157095T1/de active
- 1991-10-16 ES ES91309525T patent/ES2104673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 EP EP91309525A patent/EP0481754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 DE DE69127336T patent/DE69127336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 DK DK91309525.3T patent/DK0481754T3/da active
- 1991-10-16 DE DE1991627336 patent/DE122006000069I1/de active Pending
- 1991-10-17 KR KR1019910018259A patent/KR0160523B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 HU HU913283A patent/HU213207B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-17 RU SU915001946A patent/RU2037496C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-17 NO NO914089A patent/NO179906C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 FI FI914928A patent/FI109905B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-18 PL PL91292101A patent/PL169403B1/pl unknown
- 1991-10-18 PT PT99281A patent/PT99281B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 CN CN91110831A patent/CN1030916C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 JP JP3271121A patent/JP2994117B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100846-6A patent/BR1100846A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-17 GR GR970403039T patent/GR3025395T3/el unknown
-
1998
- 1998-01-19 HK HK98100422A patent/HK1001343A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 CY CY9802063A patent/CY2063B1/xx unknown
-
2006
- 2006-08-30 LU LU91275C patent/LU91275I2/fr unknown
- 2006-09-21 NL NL300241C patent/NL300241I1/nl unknown
- 2006-12-05 NO NO2006018C patent/NO2006018I2/no unknown
- 2006-12-22 DE DE200612000069 patent/DE122006000069I2/de active Active
-
2014
- 2014-09-29 CY CY2006008C patent/CY2006008I2/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Европейский патент 204264, кл. C 07H 19/06, опублик. 1986. * |
| 2. Европейский патент 291230, кл. C 07D239/55, опублик. 1988. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2037496C1 (ru) | Пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила | |
| DK170749B1 (da) | 1-Pyrimidin-, 9-purin- eller 9-(8-azapurin)-forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling samt ved fremgangsmåden anvendelige cyclobytanolderivater | |
| KR0128661B1 (ko) | 시클로부탄 유도체 및 그 제조 방법 | |
| US5059690A (en) | Purinyl tetrahydrofurans | |
| HU195657B (en) | Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them | |
| NO168036B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive purinyl- og pyrimidinyl-cyklobutaner. | |
| AU626278B2 (en) | Dideoxydidehydrocarbocyclic nucleosides | |
| EP0608809B1 (en) | Antiviral tetrahydropyrans | |
| US5340816A (en) | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines | |
| EP0394893B1 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| EP0352013B1 (en) | Hydroxymethyl cyclobutyl purines | |
| JPH07126282A (ja) | 新規なチオヌクレオシド誘導体 | |
| US5145960A (en) | Pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| AU673259B2 (en) | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines | |
| CA1339647C (en) | Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines | |
| US5164520A (en) | Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| JPH02131473A (ja) | 新規なシクロブタン誘導体 | |
| CN1031055C (zh) | 二脱氧二脱氢碳环核苷的制备方法 | |
| WO1990005730A2 (en) | Novel cyclobutane derivative and process for producing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20070810 |
|
| ND4A | Extension of patent duration | ||
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: PC41 Ref document number: 2037496 Country of ref document: RU Kind code of ref document: C1 Effective date: 20140428 |
|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: TK4A Ref document number: 2037496 Country of ref document: RU Kind code of ref document: C1 Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -ND4A- IN JOURNAL: 05-2008 |