PT99281B - Processo para a preparacao de hidroximetil (metilenociclopentil) purinas e de hidroximetil (metilenociclopentil) pirimidinas - Google Patents
Processo para a preparacao de hidroximetil (metilenociclopentil) purinas e de hidroximetil (metilenociclopentil) pirimidinas Download PDFInfo
- Publication number
- PT99281B PT99281B PT99281A PT9928191A PT99281B PT 99281 B PT99281 B PT 99281B PT 99281 A PT99281 A PT 99281A PT 9928191 A PT9928191 A PT 9928191A PT 99281 B PT99281 B PT 99281B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compounds
- preparation
- process according
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical class O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 308
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 62
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 19
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 12
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 9
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 372
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- -1 azido, hydroxy Chemical group 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 31
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 25
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 16
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 13
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 11
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 9
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOFWRLQWIZPYEH-UHFFFAOYSA-J dibromomethane;tetrachlorotitanium;zinc Chemical compound [Zn].BrCBr.Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl HOFWRLQWIZPYEH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003138 primary alcohols Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 229930006718 (+)-alpha-pinene Natural products 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N (+)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=C(OP(Cl)(Cl)=O)C=C1 CCZMQYGSXWZFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKLJGHFJCKYKI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1C1CCCC1 OZKLJGHFJCKYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYJJQYPSILKKB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-(1-hydroxycyclopentyl)-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 PWYJJQYPSILKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WACMQXMZXZTKIV-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1COCC1=CC=CC=C1 WACMQXMZXZTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100461892 Caenorhabditis elegans nxt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 description 1
- 241000896693 Disa Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical group [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- WLBHJIHRLZNSIV-UHFFFAOYSA-J dizinc tetrachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Zn+2].[Zn+2] WLBHJIHRLZNSIV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 101150117053 nodJ gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- HWJMPVSUEAHLGH-UHFFFAOYSA-J titanium(4+);zinc;tetrachloride Chemical compound [Zn].Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl HWJMPVSUEAHLGH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N trifluoroiodomethane Chemical compound FC(F)(F)I VPAYJEUHKVESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE HIDROXIMETIL(METILENOCICLOPENTIL)PURINAS E DE HIDROXIMETIL(METILENOCICLOPENTIL)PIRIMIDINAS.
Este pedido de patente de invenção é uma continuação em parte da patente de invenção norte-amerioana NQ 599 568 depositada em 18 de Outubro de 1990.
Os compostos de fórmula geral
(D e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico exibem actividade antiviral. Na fórmula geral 1 e ao longo de toda a memória descritiva os símbolos têm os significados definidos seguidamente.
Ri representa um grupo
N
NH,
NH2 grupo de fórmula geral ou
em que R2 representa um átomo de flúor, cloro, bromo, iodo ou hidrogénio, um grupo metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo ou etinilo ou um grupo de fórmula geral
(trans)
H na qual Ra representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo; R4 representa um grupo alquilo; Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente substituído ou arilo; e Rs e R7 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -PO3H2 ou um grupo de
II fórmula geral -C-Rs.
Os compostos preferidos de fórmula geral 1 são aqueles em que
Ri representa um grupo
termo alquilo diz respeito a grupos de cadeia linear ou ramificada. Entre estes grupos preferem-se os que comportam 1 a 10 átomos de carbono. A expressão alquilo substituído diz *7 respeito a grupos alquilo com um ou mais, de preferência um, substituinte(s). Substituintes preferidos são átomos de halogéneo ou grupos amino, azido, hidroxi, ciano, tri-alquilamónio (em que cada um dos grupos alquilo comporta 1 a 6 átomos de carbono), alcoxi Ci-s, arilo ou carboxilo. 0 termo arilo diz respeito a grupos fenilo comportando eventualmente um, dois ou três substituinte(s), de preferência um. Substituintes preferidos sao átomos de halogéneo ou grupos alquilo Ci-s, alcoxi
Ci—β, trifluorometilo, amino, alquil(Ci-e)-amino, di-alquilamino, comportando cada um dos grupos alquilo 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, alcanoiloxi com 2 a 11 átomos de carbono, carboxilo, carbamoilo ou hidroxi.
Os compostos de fórmula geral 1 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são agentes antivirais que se podem utilizar no tratamento de infecções virais em mamíferos como, por exemplo, animais domésticos (por exemplo, cães, gatos, cavalos ou outros similares) e no homem, e em aves (por exemplo, galinhas e perus). Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
ο
são eficazes contra uma ou mais das seguintes viroses: herpes simples vírus 1 e 2, varicela e herpes zoster, citomegalovírus e vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pensa-se também que estes compostos são activos contra um grande número de outros vírus de ADN e retrovírus. Exemplos de vírus de ADN, adicionalmente aos citados antes, incluem outros herpesvírus (por exemplo, vírus de Epstein-Barr, vírus da pseudo-raiva, vírus 6 do herpes humano ou outros similares), poxvírus (por exemplo, vírus da vacina, vírus da varíola no macaco e myoma), papovavírus (por exemplo, os vírus dos papilomas), vírus B da hepatite e adenovírus. Exemplos de retrovírus, adicionais aos citados antes, incluem aqueles que afectam o homem tal como o vírus I e II linfotrópico das células T e aqueles que afectam outros animais tais como vírus da leucemia felina, vírus da * leucemia murina e vírus da anemia infecciosa equina. Todos os outros compostos de fórmula geral 1 são, pensa-se, activos contra um ou mais dos seguintes vírus: vírus 1 e 2 do herpes simples, vírus da varicela e vírus zoster, citomegalovírus e retrovírus e outros vírus de ADN descritos antes.
il
Os compostos de acordo com a presente invenção podem administrar-se por via parentérica (por exemplo, por via endovenosa, intraperitoneal ou intramuscular), ou oral ou podem aplicar-se topicamente.
Estes compostos podem administrar-se por vial oral ou parentérica em uma quantidade eficaz no tratamento da infecção. A posologia dependerá, evidentemente, da gravidade da infecção, mas provavelmente estará compreendida entre aproximadamente 1,0 e 50 mg/kg de peso do corpo. A dose pretendida pode administrar-se várias vezes por dia em intervalos apropriados.
No tratamento de infecções oculares ou de outros tecidos externos (por exemplo, boca e pele) estas composiçoes podem aplicar-se topicamente no local infectado do corpo do doente sob a forma de pomadas, cremes, nebulizações, geles, pós, loções, suspensões ou soluções (por exemplo, sob a forma de gotas oftálmicas). A concentração do composto no veículo dependerá, evidentemente, da gravidade da infecção, mas provavelmente estará compreendida entre 0,1 e 7% em peso.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar>
-se a partir de um composto de fórmula geral
(2) ν· na qual Bn representa um grupo <Q- CH2 e P representa um grupo protector tal como um grupo benzilo, tritilo eventualmente substituído (por exemplo, 4-monometoxitritilo ou 4,4'-dimetoxitritilo), ou sililo. 0 termo sililo diz respeito a grupos sililo protectores que os entendidos na matéria bem conhecem [por exemplo, t-butil-dimetil-sililo, t-butil-difenil-sililo, (trifenil-metil)dimetil-sililo, metil-diisopropil-sililo ou triisopropil-sililo], A protecção do grupo hidroxi em um composto conhecido de fórmula geral
Bn-0‘ utilizando brometo de benzilo e hidreto de sódio permite a obtenção de um composto conhecido de fórmula geral 2 na qual P representa um grupo benzilo [consultar K. Biggadike et- ak , Chsm· Snn. Perkin Trans, j_ 549 (1988)]. A protecção com um grupo tritilo eventualmente substituído ou sililo pode conseguir-se utilizando métodos que os entendidos na matéria bem conhecem.
Um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
N xNH2 e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio pode preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral 2 com um composto de fórmula «b
na presença de uma base tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio no seio de um dissolvente polar aprótico tal como a dimetilformamida, o dimetilossulfóxido ou o sulfolano (tetrametilenossulfona).
Obtem-se o composto correspondente de fórmula geral
<5)
A protecção do grupo amino (-NH2) em um composto de fórmula geral 5 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
O *7 na qual O grupo protector Pi pode ser um grupo tritilo eventualmente substituído (por exemplo, 4-monometoxitritilo ou 4,4'-dimetoxitritilo). Esta protecção pode conseguir-se mediante tratamento de um composto de fórmula geral 5 com um cloreto de tritilo eventualmente substituído no seio de diclorometano e na presença de trietilamina (e, eventualmente, na presença de 4-N,N-dimetilaminopiridina). A oxidação do grupo hidroxi em um composto de fórmula geral 6 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
Cl
(7)
Esta reacção de oxidação pode realizar-se utilizando métodos convencionais (por exemplo, 1,3-diciolo-hexil-carbodiimida/dimetilssulfóxido/ácido metilfosfónico em diclorometano ou dicromato de piridínio/peneiros moleculares no seio de diclorometano). 0 tratamento de um composto de fórmula geral 7 com um reagente capaz de introduzir radicais metileno tal como zinco/ /tetracloreto de titanio/dibromometano no seio de diclorometano/tetra-hidrofurano ou metilenotrifenil-fosforano dá origem a um composto de fórmula geral
Δ remoção dos grupos protectores de um composto de fórmula geral 8 permite a obtenção de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Ra e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Quando os grupos protectores representados pelos símbolos P e Pi são grupos tritilos eventualmente substituídos, a remoção desses grupos pode conseguir-se mediante tratamento com uma solução hidro-alcoóliea de um ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico em uma solução hidrometanólica) ou uma solução aquosa de ácido acético. Subsequentemente, pode remover-se o grupo benzilo que protege o grupo hidroxi primário mediante tratamento com tricloreto de boro no seio de diclorometano.
Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo benzilo e o grupo protector representado pelo símbolo Pi é um grupo tritilo eventualmente substituído, este último pode remover-se mediante tratamento como uma solução hidro-alcoóli11 ca de um ácido mineral ou como solução aquosa de ácido acético e os grupos protectores benzilo podem remover-se com tricloreto de boro. Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo sililo e o grupo protector representado pelo símbolo Pi é um grupo tritilo eventualmente substituído o grupo sililo pode remover-se em primeiro lugar com iôes fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio no seio de tetra-hidrofurano). Subsequentemente, o grupo protector representado pelo símbolo Pi pode remover-se mediante tratamento com uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral ou com uma solução aquosa de ácido acético podendo remover-se seguidamente o grupo benzilo que protege a função álcool primário mediante tratamento com tricloreto de boro. Alternativamente, o grupo protector representado pelo símbolo Pi pode remover-se em primeiro lugar, o grupo protector sililo representado pelo símbolo P em segundo lugar e o grupo benzilo que protege a função álcool primário em último lugar.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo <N NH2 e Ra e Rv representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se do seguinte modo:
A reacção de um composto de fórmula geral 2 com um composto de fórmula geral
(9) utilizando técnicas similares às descritas na preparação de compostos de fórmula geral 5 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
(10)
A protecção do grupo amino (-NH2) em um composto de fórmula geral 10 utilizando técnicas similares às descritas na preparação de um composto de fórmula geral 6 permite a obtenção de compostos de fórmula geral
Η
A oxidação da função álcool em um composto de fórmula geral 11 em condições análogas às utilizadas na preparação de compostos de fórmula geral 7 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
(12)
A metilenação do grupo cetona em um composto de fórmula geral 12 em condições análogas às utilizadas na preparação de um composto de fórmula geral 8 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
(13)
Finalmente, a remoção dos grupos protectores do composto de fórmula geral 13 permite a obtenção de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Re e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Quando os grupos protectores representados pelos símbolos P e Pi são grupos tritilo eventualmente substituídos, a remoção desses grupos e dos grupos protectores O-benzilo do radioal
Purina pode conseguir-se mediante tratamento com uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico em uma solução hidro-metanólica). Subsequentemente, o grupo benzilo que protege o radioal hidroxi primário pode remover-se mediante tratamento com tricloreto de boro no seio de diclorometano. Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é. um grupo benzilo e o grupo protector representado pelo símbolo Pi é um grupo tritilo eventualmente substituído, este último e 0 grupo protector O-benzilo do radical purina pode remover-se em primeiro lugar mediante tratamento com uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral. Subsequentemente, os grupos benzilo que protegem as funções álcool podem remover-se mediante tratamento com tricloreto de boro. Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo sililo e o grupo representado pelo símbolo Pi é um grupo tritilo eventualmente substituído 0 grupo sililo pode remover-se inicialmente mediante tratamento com iões fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano). Subsequentemente, o grupo protector representado pelo símbolo Pi e grupo protector O-benzilo do radical purina pode remover-se mediante tratamento com uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral. Finalmente, o grupo benzilo que protege a função álcool primário pode remover-se mediante tratamento com tricloreto de boro. Alternativamente, os grupos representados pelo símbolo Pi e o grupos protectores 0-benzilo do radical Purina podem remover-se em primeiro lugar, os grupos protectores sililo representados pelo símbolo P em segundo lugar, e os grupos benzilo que protegem a função álcool primário em último lugar.
Alternativamente, este composto pode preparar-se a partir de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo de fórmula
NH2 e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante hidrólise do átomo de cloro utilizando uma solução aquosa de um ácido (por exemplo, ácido clorídrico em solução aquosa).
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
I N NH2 >
e Ra e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir de um composto de fórmula 5 na qual P representa um grupo sililo (por exemplo, um grupo t-butil-difenil-sililo). A hidrogenólise deste composto (por exemplo, formato de amónio e paládio sobre carvão no seio de metanol;
hidróxido de paládio sobre carvão e ciclo-hexeno em etanol; ou paládio sobre carvão, hidrogénio e etanol) dá origem à redução do grupo cloro e à remoção do grupo protector benzilo colocado no grupo hidroxi primário, permitindo a obtenção de um composto de fórmula geral
A protecção do grupo hidroxi primário e do grupo amino (-NH2) em um composto de fórmula geral 14 mediante reacção com cloreto de tritilo eventualmente substituído no seio de diclorometano e na presença de trietilamina e de 4-N,N-dimetilaminopiridina permite a obtenção de um composto de fórmula geral
na qual os grupos representados pelo símbolo Pi são grupos tritilo eventualmente substituídos. Uma oxidação e uma metilenação sequentes de um composto de fórmula geral 15 em condições similares às utilizadas na preparação de compostos de formulas gerais 7 e 8, respectivamente, seguidas pela remoção dos grupos protectores, permitem a obtenção de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Ra e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
grupo protector sililo representado pelo símbolo P pode remover-se inicialmente, mediante tratamento com ides fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutílamónio no seio de tetra-hidrofurano), removendo-se seguidamente os grupos protectores representados pelo símbolo Pi, mediante tratamento com uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico em uma solução hidro-metanólioa) ou ácido acético em solução aquosa. Alternativamente, os grupos protectores tritilo representados pelo símbolo Pi podem remover-se inicialmente, seguindo-se a remoção dos grupos protectores sililo representados pelo símbolo P.
Alternativamente, a reacção de um composto de fórmula geral
na qual Pi representa um grupo tritilo eventualmente substituído, com um composto de fórmula geral 2 sob condições análoÍS gas às utilizadas na preparação de um composto de fórmula geral 5 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
(17)
A oxidação e a metilenação sequentes de um composto de fórmula geral 17, sob condições análogas às utilizadas na preparação de compostos de fórmula geral 7 e 8, respectivamente, seguidas pela remoção dos grupos protectores permite a obtenção de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Alternativamente, a reacção de um composto de fórmula N <z (18) com um composto de fórmula geral 2 permite a obtenção de um composto de fórmula geral
A protecção do grupo amino (-NH2) com um grupo tritilo eventualmente substituído permite a obtenção de um composto de fórmula geral 17 que se pode converter, de acordo com a técnica descrita antes, em um composto de fórmula geral 1 na qual
Ri representa um grupo
nh2 e Ra e R7 representam cada um, um átomo de hidrogénio.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo NH2
N
'N ''NHg e Ra e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral 8 utilizando métodos convencionais. Assim, por exemplo, quando se trata um oomposto de fórmula geral 8 na qual P representa um grupo protector tal como um grupo benzilo, sililo ou tritilo eventualmente substituído e Pi representa um grupo tritilo eventualmente substituído, com uma solução metanóliea quente de amoníaco, obter-se-á o deslocamento do grupo cloro por um grupo amino. Seguidamente, podem remover-se os grupos protectores utilizando técnicas convencionais.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se a partir de um outro composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
Cl 'N NH2 e Re e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, utilizando métodos convencionais [consultar, por exemplo, J. C. Martin, et sl., J. Med_Chem.- 28., 358 (1985)].
Um oomposto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo 0R4 e Ra e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio pode preparar-se mediante tratamento de um composto de fórmula geral 5 com alcóxido de sódio, obtendo-se um composto de fórmula geral
¢20)
A protecção do grupo amino, a oxidação e a metilenação (utilizando técnicas similares às descritas na preparação de compostos de fórmula geral 6, 7 e 8) seguidas pela remoção de grupos protectores, permitem a obtenção de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo de fórmula geral
NH, e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se a partir de um outro composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo de fórmula
Cl
e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, utilizando métodos convencionais. Consultar, por exemplo, J. F. Gerster, et al J. Amsr_Chem_Soc., Si, 3752 (1985); K. K.
Ogilvie, ei—al ., Can__.T. Chsm. . 02., 2702 (1984); M. R.
Harnden, et. al..., J_Med. Chpm. ? 22., 1636 (1987)..
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral
NH2 (21) e de um composto de fórmula geral 2, utilizando técnicas similares às descritas na preparação de compostos de fórmulas gerais 5, 6, 7 e 8, seguindo-se a remoção dos grupos protectores. Os compostos de fórmula geral 21 podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 4, utilizando métodos convencionais [consultar, por exemplo, W. A. Bowles, ei_al__ JL.
Mfíd Chftm , ÊL, 471 (1963); M. MaeCoss, e±_«1 ... Tetrahfídrnn
Lett., 2H, 1815 (1985)].
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral 2 e de um composto de fórmula geral
(22)
Η utilizando técnicas similares às descritas na preparação de compostos de fórmulas gerais 10, 11, 12 e 13, seguindo-se a remoção dos grupos protectores.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Ra e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se do seguinte modo:
com um composto de fórmula geral 2, utilizando técnicas similares às descritas para a preparação dos compostos de fórmula geral 5, permite a obtenção de um composto de fórmula geral
Ξ4 £
(24) νη2
ΒηΟ
Ν
Ρ-0
A protecção selectiva do grupo amino (-ΝΗξ) nos compostos de fórmula geral 24 com um grupo acilo representado pelo símbolo P2 (por exemplo, acetilo) permite a obtenção de compostos de fórmula geral
(25)
BnO
P-O’* [Consultar, por exemplo, G. S. Ti et al J_Amer_Chem__Sno.,
104., 1316 (1982)]. A oxidação de um composto de fórmula geral 25 e o tratamento sequente com zinco/tetracloreto de titânio/ /dibrometano, utilizando técnicas similares às descritas para a preparação de compostos de fórmulas gerais 7 e 8, permitem a obtenção de um composto de fórmula geral
(26) νη2
ΒηΟ
P-θ'A remoção dos grupos protectores deste composto permite a obtenção de ym composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Re e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Alternativamente, a oxidação de um composto de fórmula geral 25 e o tratamento sequente com metilenotrifenil-fosforano, utilizando técnicas descritas para a preparação de compostos de fórmulas gerais 7 e 8, permitem a obtenção de compostos de fórmula geral 26 na qual o grupo amino (-NH2) possui ainda um grupo protector acilo representado pelo símbolo P2. A eliminação nesse composto desses grupos protectores permite a obtenção de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo NH2 *7 e Rb e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio. (A remoção do grupo protector acilo representado pelo símbolo P2 pode conseguir-se utilizando metóxido de sódio em metanol ou uma solução metanólica de amoníaco).
Alternativamente, estes compostos de fórmula geral 1 podem preparar-se mediante a reacção de um composto de fórmula
(27) com um composto de fórmula geral 2, sob condições análogas às descritas na preparação dos compostos de fórmula geral 5. A oxidação e a metilenação sequentes utilizando técnicas similares às descritas na preparação de compostos de fórmulas gerais 7 e 8 permitem a obtenção de um composto de fórmula geral
tratamento de um composto de fórmula geral 28 com uma solução alcoólica quente de amoníaco (tal como uma solução metanólica ou etanólica) seguido pela remoção de grupos protectores permite a obtenção de um composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo lll·
e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Uma outra alternativa, permite a preparação destes compostos de fórmula geral 1 a partir de um outro composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, utilizando métodos convencionais [consultar, por exemplo, J. C. Martin, e±-.al„ J_Ked_Chem., 28., 358 (1985)].
composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se removendo os grupos protectores de um composto de fórmula geral 28.
composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Re e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir de um outro composto de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, seguindo-se o processamento de técnicas convencionais. Consultar, por exemplo, J. A. Montgomery R.t....alSynthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W.W. Zorbach e R. S.
Tipson, Eds., Interscience Publishers (John Wiley and Sons),
N.Y. p. 205, 1968.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
e Rb e R7 representam, preparar-se a partir de Ri representa um grupo cada um, um átomo de hidrogénio, podem um composto de fórmula geral 1 na qual
*7 e Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, hidrólise ácida (por exemplo, uma solução aquosa quente ácido clorídrico) ou hidrólise alcalina (por exemplo, uma lução hidrometanólica de hidróxido de sódio).
por de soAlternativamente, estes compostos de preparar-se mediante o tratamento de geral 1 na qual Ri representa um grupo fórmula geral 1 podem um composto de fórmula
e Re e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, com adenosina-desaminase ou ácido nitroso utilizando métodos convencionais [por exemplo, M. J. Robins, et... al..., «L_Me,d.—Chem
22, 1486 (1984); K. K. Ogilvie et sl,, Can. J_Chem., 82., 241 (1984); I. Iwai, e±_aJ_, in “Synthetic Procedures in Nucleic
Acid Chemistry, Vol. 1, W. W. Zorbach e R. S. Tipson, Eds., Interscience Publishers (John Wiley and Sons), N.Y., p. 135,
1968; R. Ê. Holmes e± al ., CL Amer_Chem Soc.,., 86., 1242 (1964)].
Os compostos de fórmula geral η
(29)
na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo, podem preparar-se mediante reacção do correspondente composto de fórmula geral
Ri (30) com um composto de fórmula geral 2, na presença de um base tal como o hidreto de lítio, o hidreto de sódio ou o hidreto de potássio no seio de um dissolvente polar aprótico tal como a dimetilformamida, 0 dimetilssulfóxido ou o sulfolano, obtendo-se um composto de fórmula geral
(31)
A oxidação do grupo hidroxi em um composto de fórmula geral 31, utilizando métodos convencionais (por exemplo, 1,3-dici31 clo-hexil-carbodiimida/dimetilssulfóxido/ácido metil-fosfónico no seio de diclorometano ou dicromato de piridínio/peneiros moleculares no seio de diclorometano) permite a obtenção de compostos de fórmula geral
O tratamento de um composto de fórmula geral 32 com um reagente de metilenação tal como zinco/tetracloreto de titânio/ /dibromometano no seio de metilenotrifenil-fosforano, fórmula geral
BnO —4 diclorometano/tetra-hidrofurano ou permite a obtenção de compostos de hnA_,r2
Λ F (33)
P-0 '''
Δ remoção dos grupos protectores dos compostos de fórmula geral 33 permite a obtenção dos compostos de fórmula geral 29 correspondentes. Por exemplo, quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo benzilo, podem remover-se ambos os grupos benzilo mediante tratamento com tricloreto de boro no seio de diclorometano. Quando o grupo protector re,ιί;,· presentado pelo símbolo P é um grupo tritilo eventualmente substituído, este grupo tritilo pode remover-se mediante tratamento com uma solução aquosa de ácido acético ou uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico em solução hidro-metanólica) podendo o grupo protector benzilo remover-se, seguidamente, mediante tratamento com tricloreto de boro. Quando o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo sililo, a remoção desse grupo sililo pode conseguir-se utilizando iões fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano) podendo o grupo benzilo remover-se seguidamente, mediante tratamento com tricloreto de boro. Alternativamente, pode remover-se o grupo benzilo em primeiro lugar, seguindo-se a remoção do grupo sililo.
Os compostos de fórmula geral 30 na qual R2 representa um grupo 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo, podem preparar-se utilizando métodos convencionais [H. Griengl _al . , J. M ad. , 20., 1199 (1987); J. Wed_Chem. , 2â, 1679 (1985)].
Os compostos de fórmula geral 31 na qual R2 representa um átomo de flúor, podem prepararar-se também a partir de um outro composto correspondente de fórmula geral 31 na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo benzilo ou tritilo eventualmente substituído, mediante fluoração utilizando hipofluoreto de trifluorometilo, continuando-se a reacção mediante técnicas convencionais. Por exemplo, consultar M.J. Robins, e±_aJ__ <1—
Amer—Chem.—SlQ.c.,, 92., 5277 (1971); Ch^m. nnmmnns-, 18 (1972); T. S. Lin a±_al_, J_hed_Chfim_, 22, 1691 (1983).
Os compostds de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo 2-oloroètilo ou 2-fluoroetilo, podem preparar-se também a partir de um composto de fórmula geral
na qual Pa representa um grupo tritilo eventualmente substituído ou um grupo protector sililo. A remoção do grupo protector representado pelo símbolo P3, permite a obtenção de um composto de fórmula geral 33 na qual P representa um grupo benzilo e R2 representa um grupo 2-hidroxietilo. 0 tratamento deste composto com trifenilfosfina-tetracloreto de carbono e a subsequente remoção dos grupos proteotores benzilo com tricloreto de boro, permite a obtenção de um composto de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo 2-cloroetilo. Um tratamento similar utilizando trifenilfosfina/N-bromosuccinimida ou trifenilfosfina/N-bromosuccinimida/iodeto de tetrabutilamónio em vez de trifenilfosfina/tetracloreto de carbono [consultar, por exemplo, H. Griengl, a±_al - , J_Hed.._Chem..., 2£L, 1679 (1985)] permite a obtenção de compostos de fórmula geral 33 na
Hf::
qual P representa um grupo benzilo e R2 representa um grupo 2-bromoetilo ou 2-iodoetilo, respectivamente. Um tratamento subsequente com ião fluoreto seguido pela remoção dos grupos protectores benzilo, permitem a obtenção de um composto de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo 2-fluoroetilo. Alternativamente, o tratamento de um composto de fórmula geral 33 na qual P representa um grupo benzilo e R2 representa um grupo 2-hidroxietilo, com trifluoreto de dietilamino-enxofre fornece, após remoção dos grupos protectores benzilo, um composto de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo
2-fluoroetilo.
Os compostos de fórmula geral 34 podem preparar-se a partir de um composto de fórmula geral
H (35) e de um composto de fórmula geral 2, utilizando métodos similares aos descritos na preparação de compostos de fórmulas gerais 31, 32 e 33 em que R2 representa, por exemplo, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo e P representa um grupo benzilo. Os compostos de fórmula geral 35 podem preparar-se a partir do álcool livre correspondente, utilizando métodos convencionais.
*7
Os compostos de fórmula geral
NH2
HO
HO ι i' (36) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 33 na qual o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo benzilo, tritilo eventualmente substituído ou sililo. 0 tratamento destes compostos com, por exemplo, diclorofosfato de 4-clorofenilo e l,2,4-tria2ol no seio de um dissolvente tal como a piridina, e a reacção do composto intermédio resultante com hidróxido de amónio no seio de um dissolvente como, por exemplo, o dioxano, permitem a obtenção dos compostos correspondentes de fórmula geral
NH,
BnO
(37)
Consultar, por exemplo, T. S. Lin cf. al . , ,T. ; 26.,
1691 (1983); P. Herdewijn, e±—aJ .1. WaH . Chsm, , 23., 550 (1985). A remoção dos grupos protectores dos compostos de fórmula geral 37, permite a obtenção dos compostos correspondentes de fórmula geral 36. Por exemplo, quando P representa um grupo benzilo, podem remover-se ambos os grupos protectores benzilo, mediante tratamento com tricloreto de boro. Quando P representa um grupo protector tritilo eventualmente substituído, esse grupo designado por P pode remover-se com uma solução hidro-alcoólioa de um ácido mineral ou uma solução aquosa de ácido acético, e o grupo benzilo que protege a função álcool primário pode remover-se com tricloreto de boro. Quando P representa um grupo protector sililo, esse grupo pode remover-se com ião fluoreto, seguindo-se a remoção do grupo protector benzilo. Alternativamente, o grupo protector benzilo pode remover-se com tricloreto de boro, seguindo-se a remoção do grupo protector benzilo com ião fluoreto.
Alternativamente, pode fazer-se reagir um composto de fórmula geral 33 na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo e o grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo benzilo, tritilo eventualmente substituído ou sililo, com um cloreto de sulfonilo (por exemplo, cloreto de p-toluenossulfonilo) no seio de um dissolvente inerte (por exempio, 1,2-dicloroetano ou dioxano) na presença de uma base tal como 0 carbonato de potássio. (Outros cloretos de sulfonilo e dissolventes, encontram-se descritos, por exemplo, no pedido de patente de invenção europeia EP 204 264). Obtêm-se os compostos correspondentes de fórmula geral (38) o-so2
BnO
PO» ' ch3 que se podem tratar com amoníaco gasoso no seio de um dissolvente inerte (por exemplo, 1,2-dieloroetano ou dioxano) obtendo-se os compostos correspondentes de fórmula geral 37. A remoção dos grupos protectores dos compostos de fórmula geral permite a obtenção dos compostos correspondentes de fórmula geral 36.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 36 na qual R2 representa um átomo de flúor ou de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 29, utilizando métodos convencionais. Consultar, por exemplo, T. S. Lin, et al , J. Meri . . Chem..., 26., 1691 (1983); P.
Herdewijn, ei_al__ tL_hed__Chem..., 26., 550 (1985); pedido de patente de invenção europeia EP 360 018.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 36 na qual R2 representa um átomo de flúor ou de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo, podem
B preparar-se mediante reacção dos compostos correspondentes de fórmula geral
NH2
H (39) com um composto de fórmula geral 2, na presença de hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio no seio de um dissolvente polar aprótico, tal como a dimetilformamida, dimetilssulfóxido ou sulfolano, obtendo-se um composto de fórmula geral
(40)
A protecção selectiva do grupo amino nos compostos de fórmula geral 40, com um grupo acilo designado por P2 (por exemplo, acetilo) permite a obtenção de compostos de fórmula geral
[Consultar, por exemplo, G. S. Ti et. sl -, j—Amer—Chem.—Soc
104., 1316 (1982)]. A oxidação dos compostos de fórmula geral 41, seguida por uma metilenação com zinco/tetracloreto de titânio/dibromoetano, com remoção subsequente ou simultânea do grupo protector acilo designado por P2, permitem a obtenção de compostos de fórmula geral 37. A remoção dos grupos protectores destes compostos permite a obtenção de compostos de fórmula geral 36 na qual R2 representa um átomo de flúor ou de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo. Quando 0 grupo protector designado por P é um grupo ben2ilo, ambos os grupos benzilo podem remover-se mediante tratamento com tricloreto de boro no seio de diclorometano. Quando o grupo protector designado por P é um grupo tritilo eventualmente substituído, esse grupo protector pode remover-se mediante tratamento com uma solução aquosa de ácido acético ou uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico em uma solução aquosa de metanol), depois do que se pode remover 0 grupo protector benzilo mediante tratamento com tricloreto de boro. Quando 0 grupo protector designado por P é um grupo sililo, a remoção desse grupo protector pode conseguir-se com ião fluoreto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio no seio de tetra-hidrofurano) depois do que se pode remover o grupo benzilo, mediante tratamento com tricloreto de boro. Alternativamente, pode remover-se o grupo benzilo em primeiro lugar seguindo-se a remoção do grupo sililo.
Alternativamente, a oxidação de um composto de fórmula geral 41 e o tratamento subsequente com metilenotrifenil-fosforano
A remoção dos grupos protectores deste composto, permite a obtenção de um outro de fórmula geral 36 na qual R2 representa um átomo de flúor ou de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo. A remoção do grupo protector acilo representado pelo símbolo P2, pode conseguir-se utilizando metóxido de sódio no seio de metanol ou de uma solução metanôlica de amoníaco.
Alternativamente, podem preparar-se compostos de fórmula geral 40 na qual Rz representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo e 0 grupo protector representado pelo símbolo P é um grupo benzilo, tritilo ou sililo, a partir dos compostos cor>
respondentes de fórmula geral 31, utilizando metodologia convencional. Consultar, por exemplo, T. S. Lin e±—aJ—, J_MecL.
Chem., 28., 1691 (1983); P. Herdewijn a±—al_, J_—Med Chem—,
28, 550 (1985); pedidos de patente de invenção europeia Nos EP
360 018 e EP 204 264.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 40 ou 41 em que R2 representa um átomo de flúor ,podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 40 ou 41 em que R2 representa um átomo de hidrogénio e o grupo protector designado pelo símbolo P é um grupo benzilo ou tritilo eventualmente substituído, mediante fluoração utilizando hipofluoreto de trifluorometilo de acordo com técnicas convencionais.
Por exemplo, consultar M. J. Robins, e±_aJ_, J_Amar_Chem.
Snn. , 93., 5277 (1971) e Cham. nnmwnns^. 18 (1972); T. S. Lin al·. ..al.., .1... Hed_Chem. , 26., 1691 (1983).
Os compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 31 na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e o grupo protector designado pelo símbolo P é um grupo benzilo. A halogenação dos compostos de fórmula geral 31, utilizando técnicas convencionais, permite a obtenção dos
na qual R2 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo. [Consultar, por exemplo, P. Herdewijn e±_al J_he.d-Chem,.,
2S., 550 (1985); M. J. Robins et «1 - , -I Drg—Chem-, 4S., 1854 (1983); T. S. Lin et al., J hed Chem., 2â, 598 (1983); T.
Ueda a±—ál^, NnnT f>nt.idf>g and_Nnol ensiries., 4., 401 (1985);
“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W.W. Zorback e R. S. Tipson, Eds., John tfiley and Sons, NY, p. 491 (1968)]. A oxidação dos compostos de fórmula geral 43 e a metilenação subsequente com zinco/tetracloreto de titânio/dibromometano ou metilenotrifenil-fosforano permitem a obtenção de compostos de fórmula geral
na qual R2 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo. (Consultar, por exemplo, pedido de patente de invenção europeia Na EP 360 018). A remoção dos grupos protectores benzilo nos compostos de fórmula geral 44, mediante tratamento com tricloreto de boro, permite a obtenção de compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de fórmula geral 38 na qual R2 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 44, utilizando métodos convencionais (e análogos aos utilizados na conversão
ΙΕ
Ί dos compostos de fórmula geral 33 em compostos de fórmula geral 37 em que, por exemplo, Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo), seguindo-se a remoção dos grupos protectores benzilo com tricloreto de boro.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 36 na qual R2 representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, podem preparar-se a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral 29, utilizando métodos convencionais. [Consultar, por exemplo, T.
S. Lin, at_alCL_KêjcL_Chem. , 26., 1691 (1983); P. Herdewijn
At- al__ J_Mftd_Chem., 23., 550 (1985); pedidos de patente de invenção europeia Nffla EP 360 018 e EP 204 264].
Os compostos de fórmula geral 29 na qual Ra representa um grupo trifluorometilo, podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 44 na qual R2 representa um átomo de iodo, mediante tratamento com iodeto de trifluorometilo e cobre, seguindo-se a remoção dos grupos protectores benzilo, utilizando tricloreto de boro. Consultar, por exemplo, Y. Kobayashi eh al. , vL_Chem_Snc_Perkin,.... 1_, 2755 (1980); S. Lin e±_al , tLed_Chem..., 26., 1691 (1983).
Os compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo trifluorometilo, podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 43 na qual R2 representa um átomo de iodo, do seguinte modo: um composto de fórmula geral 43 na qual R2 re44 presenta um átomo de iodo pode-se converter em um composto de fórmula geral
Bn
R2 (45) na qual R2 representa um átomo de iodo e o grupo protector P4 representa um grupo tritilo eventualmente substituído ou acilo (por exemplo, acetilo). 0 tratamento de um destes compostos de fórmula geral 45 com iodeto de trifluorometilo e cobre, mediante técnicas convencionais [consultar, por exemplo, Y.
Kobayashi, et_al__ J_Chem_Sue_Eexki.n , 2755 (1980); S. Lin, et sl—, J-.-Mad—C.hem.. , 26, 1691 (1983)] e a remoção subsequente do grupo protector P4, permitem a obtenção de compostos de fórmula geral 43 na qual R2 representa um grupo trifluorometilo. A oxidação dos compostos de fórmula geral 43 na qual R2 representa um grupo trifluorometilo e o tratamento subsequente com zinco/tetracloreto de titânio/dibromometano ou metilenotrifenil-fosforano permitem a obtenção de compostos de fórmula geral 44 na qual R2 representa um grupo trifluorometilo. A remoção dos grupos protectores benzilo dos compostos de fórmula geral 44, mediante tratamento com tricloreto de boro, permite a obtenção de compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo trifluorometilo.
Ί
Os compostos de fórmula geral 36 na qual R2 representa um grupo trifluorometilo, podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 44, mediante métodos convencionais (e análogos aos utilizados na conversão dos compostos de fórmula geral 33 em compostos de fórmula geral 37 em que, por exemplo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo), seguindo-se a remoção dos grupos protectores benzilo com tricloreto de boro.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 36 na qual. R2 representa um grupo trifluorometilo, podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 29, utilizando métodos convencionais. Consultar, por exemplo, T.S. Lin, e±_a 1,., J_Med __Chem. , 26., 1691 (1983); P. Herdewijn et, nl_,
J_M.ed_Chem..., 26., 550 (1985); pedidos de patente de invenção europeia Nfis EP 360 018 e EP 204 264.
Os compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um gruPO e Ra representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo, podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 43 na qual Rs representa um átomo de iodo ou um grupo -HgCl. A reacção de um composto de fórmula geral 43 na qual R2 representa um átomo de iodo ou um grupo -HgCl, via compostos orgânicos intermédios derivados
Ί de paládio, permite a obtenção de compostos de fórmula geral 43 na qual R2 representa um grupo
Rs “H e R3 representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo. Os compostos de fórmula geral 43 na qual R2 representa um grupo HgCl, podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 31 na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e P representa um grupo protector benzilo. Consultar, por exemplo, referências em E.
DeClercq et_al -, Pharinsn. Thar28., 1 (1984); Μ. E. Perlman
e.t...a1__ <1_Med_Chem - , 28, 741 (1985); P. Herdewijn et. al_, «L_ hLad_Chem,.,, 28., 550 (1985); D. E. Bergstrom e±_aJ__ J_Med ..
Chem...., 22, 279 (1984).
A oxidação de um composto de fórmula geral 43 na qual R2 representa um grupo
e R3 representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo, e o tratamento subsequente com zinco/tetracloreto de titânio/dibromometano ou metilenotrifenil-fosforano, permitem a obtenção do composto correspondente de fórmula geral 44. A remoção dos grupos protectores benzilo deste composto utilizando triclóreto de boro dá origem a compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo de fórmula geral
na qual Ra representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo.
Os compostos de fórmula geral 36 na qual Rs representa um grupo de fórmula geral c~ c na qual R3 representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou ua grupo metilo ou trifluorometilo, podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 29, mediante métodos convencionais. Consultar, por exemplo, T. S. Lin, e±—al—, 1.—Had—Chem28., 1691 (1983); P. Herdewijn e±. al—, J__MjacL_Chem- , 28., 550 (1985); pedidos de patente de invenção europeia EP 380 018 e EP 204 264.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral 36 na qual R2 * representa um grupo de fórmula geral
R3
4S na qual R3 representa um átomo de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo, podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 44, utilizandométodos convencionais (e análogos aos utilizados na conversão de compostos de fórmula geral 33 em compostos de fórmula geral 37 em que, por exemplo, Rz representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo), seguindo-se a remoção dos grupos protectores benzilo deste composto, utilizando tricloreto de boro.
Os compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo etinilo podem preparar-se a partir de compostos de fórmula geral 45 na qual R2 representa um átomo de iodo e 0 grupo protector P4 é um grupo acilo (por exemplo, acetilo) ou tritilo eventualmente substituído. 0 tratamento de compostos de fórmula geral 45 na qual R2 representa um átomo de iodo e o grupo protector P4 é um grupo acilo, com trimetil-sililacetileno/ /cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II)/iodeto de cobre (I) no seio de trietilamina e depois com metóxido de sódio no seio de metanol, utilizando técnicas convencionais [consultar, por exemplo, E. DeClercq e±_aJ_, J._Meri __Chem. , 2fi., 681 (1983)] permite a obtenção de compostos de fórmula geral 43 na qual R2 representa um grupo etinilo. Alternativamente, o tratamento análogo de um composto de fórmula geral 45 na qual R2 representa um átomo de iodo e P4 representa um grupo tritilo eventualmente substituído, seguido pela remoção do grupo protector tritilo eventualmente substituído representado pelo símbolo P4, mediante, por exemplo, uma solução aquosa de ácido acético ou uma solução hidro-alcoólica de um ácido mineral, permitem a obtenção de um composto de fórmula geral 43 na qual R2 representa um grupo etinilo. A oxidação de um composto de fórmula geral 43 seguida pela metilenação com zinco/tetracloreto de titânio/dibromometano ou metilenotrifenil-fosforano dá origem a compostos de fórmula geral 44 na qual R2 representa um grupo etinilo, e a remoção subsequente dos grupos protectores benzilo com tricloreto de boro permite a obtenção de compostos de fórmula geral 29 na qual R2 representa um grupo etinilo .
Os compostos de fórmula geral 36 na qual R2 representa um grupo etinilo podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 44 utilizando métodos connhecidos (e análogos aos utilizados na conversão dos compostos de fórmula geral 33 em compostos de fórmula geral 37 em que, por exemplo, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo), seguindo-se a remoção dos grupos protectores benzilo com tricloreto de boro.
Alternativamente, podem preparar-se compostos de fórmula geral 36 na qual R2 representa um grupo etinilo, a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 29, mediante métodos convencionais. Consultar, por exemplo, T. S. Lin, et al , J Mp.H . Chem. , 28., 1691 (1983); P. Herdewijn a±_a.l. , .T. Meri. Chem.,
2S., 550 (1985); pedidos de patente de invenção europeia Naa EP 360 018 e EP 204 264.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ri de fórmula geral
ou
NHC-R5 II 5 O representa um grupo
podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo utilizando métodos
convencionais.
Compostos de fórmula geral 1 na qual um ou ambos os símbolos
II
Rs e R7 representam um grupo de fórmula geral -C-Rs podem preparar-se mediante métodos conhecidos a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Exemplos de técnicas de acilação encontram-se descritas em Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”, Vol. 1, tf.W. Zorbach e R. S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1968; Nu51
4' >7 cleic Acid Chemistry, Parte 1, L. B. Townsend e R. S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons, 1978; Y. Ishido, et sl Nnnlensides .and Niwl entides, h, 159 (1986); J. C. Martin, et .al·..., JL.
Ehaxnu—So.i . , 26., 180 (1987); A. Matsuda, ê±_aJ__ Synfches.is.,
385 (1986).
Compostos de fórmula geral 1 na fórmula geral
qual Ri representa um grupo de
R4 podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
mediante técnicas conhecidas. Consultar, por exemplo, A. Holy e J. Zemlicka, CQ.ll.ec.t_Czactu—C.hem_C.Qmmu,n.,·, 32., 3159 (1967);
K. K. Ogilvie, et. al . Nimlfingidfig and Nnnl fint.i dfig . 4., 507 (1985); M.H. Caruthres, et. al . , J_Amax_Chem_Snn., 108., 2040 (1986).
Compostos d,e fórmula geral 1 na qual Rs e/ou R7 representam um grupo -PO3H2, podem preparar-se a partir de compostos correspondentes de fórmula geral 1 na qual Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, mediante técnicas convencionais.
Consultar, por exemplo, H. Schaller, ai—al—, J-Amar-Chem..
Soo..,, S5., 3821 (1963); J. Beres, ai π 1...J-—had Chem 29.,
494 (1986); R. Noyori, et al ., lai_T.ett-, 2£L, 2259 (1987); W.
Pfeiderer, et al ., Halv_Chim_Act.a.., 20., 1286 (1987);
Nucleic Aoid Chemistry, Parte 2, L. B. Townsend e R. S. Tipson, Eds., John Wiley and Sons 1978.
Caso não seja fornecida outra informação, a estereoquímica exibida pelos compostos da presente invenção e compostos intermédios utilizados na preparação dos primeiros, é absoluta. A sua representação demonstra que nos compostos de acordo com a presente invenção a base representada pelo símbolo Ri encontra-se em posição cis em relação ao substituinte de fórmula geral -CHzORe e em posição trans relativamente ao substituinte de fórmula geral -OR7 ligados directamente ao núcleo ciclopentilo. Representam-se também de modo a demonstrar que a estereoquímica absoluta do átomo de carbono do núcleo ciclopentilo ligado à base, designada pelo símbolo Ri, é S.
Por exemplo, o IS-enantiómero de na qual Ri representa um grupo um composto de fórmula geral
NH2 e Re e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, a [1S-(la,3a,4B)]-2-amino-l,9-di-hidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-6H-purin-6-ona, pode preparar-se a partir do lS-enantiómero de um composto de fórmula geral 2. 0 lS-enantiómero de um composto de fórmula geral 2 pode preparar-se a partir do lS-enantiómero de um composto de fórmula geral 3. Seguindo a técnica descrita por K. Biggadike e±—al—,
J_Chem. Sno, Psrkin Trans 1_. 549 (1988), o lS-enantiómero de um composto de fórmula geral 3 pode preparar-se a partir do lS-enantiómero de um composto de fórmula geral
(46) e o lS-enantiómero de um composto de fórmula geral 46 pode preparar-se mediante reacção com um composto de fórmula geral
BnO
X
(47) com um agente de hidroboração quiral, o (-)-diisopinocanfeil-borano [isto é, o (-)-diisopinan-3-il-borano].
Os compostos de fórmula geral 1 na qual de fórmula
Ri representa um grupo
η
* podem formar sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos destes sais são halogenetos (por exemplo, cloretos ou brometos), sulfonatos de alquilo, sulfatos, fosfatos ou carboxilatos.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual
Ri representa um grupo
ou um grupo de fórmula geral
podem formar sais alcalinos com bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos destes sais alcalinos são sais derivados de um metal alcalino (por exemplo, de sódio ou de potássio), de um metal alcalino-terroso (por exemplo, de cálcio ou de magnésio) ou de amoníaco eventualmente substituídos.
Os compostos de fórmula geral 1 na qual Ra e/ou R7 representam um grupo -PG3H2 podem formar sais alcalinos com bases orgânicas ou inorgânicas. Exemplos destes sais são sais derivados de um metal alcalino (por exemplo, de sódio ou de potássio), de
i.
um metal alcalino-terroso (por exemplo, de cálcio ou de magnésio) ou de àmónio eventualmente substituídos.
Os exemplos seguintes constituem aspectos específicos da presente invenção. Todas as temperaturas são apresentadas em graus Centígrados.
Kvfímpln 1 [ 1S~( 1 α , 3<?, 4fi ) ]i nn-1 fa-Hi-hidrn-fl-[4-hirirnxi-3-.(.hidroxi metil, )-2-meti 1 enoni nlopenti. Ί, J-SHrpirrin-R-ona.
A. (-)-di i snpinncanffti1-horann (-)-diisopinocanfeil-borano preparou-se de acordo com a técnica descrita por H. C.. Brown et a Ί_, J_Org_Ch^m - , 45., 945 (1984) a partir de (ÍR)-(+)-a-pineno com [a]g3 +48° (puro).
À temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 158,8 ml (1 mole) de (lR)-(+)-a-pineno a uma solução agitada do complexo borano 10M - sulfureto de metilo em sulfureto de metilo e 1000 ml de tetra-hidrofurano anidro. Concluída a adição, fechou-se o recipiente e conservou-se â temperatura de 5°C. Decorridas 16 horas, adicionaram-se mais 15,8 ml (1 mole) de (lR)-(+)-a-pineno e agitou-se a suspensão durante 8 horas à temperatura de 5°C. Eliminaram-se os dissolventes através de uma cânula, depois do que se lavaram os sólidos residuais com
χ 130 ml de éter anidro (utilizando uma cânula) e secaram sob vazio, obtendo-se 205 g de (-)-diisopinocanfeil-borano.
B . Rni 1 -mpf.nxi )mftti 1 ]-3-pí nl npRnten-l-.nl· composto do título que é um composto conhecido e os compostos dos títulos das seeçSes C e D prepararam-se mediante modificação do método de K. Biggadike et al -, J. Chem. ,Sqc_Pfí,r.,kin.
T.r.ans., 1_, 549 (1988). Durante mais de uma hora, adicionaram-se 28,68 g (0,434 mole) de ciclopentadieno mantido à temperatura de -30°C a uma mistura agitada de 22,5 g de areia de sódio a 40% em parafina líquida (0,391 g atm) em 156 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -10°C e sob atmosfera de azoto. Após a adição, transferiu-se a mistura, mediante a utilização de uma cânula, para uma ampola de decantação, à temperatura de 0°C, e adicionou-se, durante mais de 1,3 horas, a uma solução agitada de 65,2 ml (0,489 mole) de éter benzil-clorometílico em 130 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de 50°C e sob atmosfera de azoto. Concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 78 minutos à temperatura de -45°C, depois do que se arrefeceu até à temperatura de -60QC. Adicionaram-se 390 ml de tetra-hidrofurano e depois 136 g (0,477 mole) da preparação descrita antes de (-)-diisopinocanfeil-borano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de -60°C, aqueceu-se até à temperatura de -10°C durante mais de 90 minutos e agitou-se seguidamente durante 16 horas à temperatura de +5°C. Após a concentração da mistura reaccional, sob vazio, até metade do seu volume original, adicio58 naram-se 390 ml de éter. Arrefeceu-se a mistura agitada até à temperatura de 0°C, depois do que se adicionaram 156 ml (0,469 mole) de hidróxido de sódio 3N durante mais de 45 minutos, conservando a temperatura a 0°C. Adicionaram-se depois, durante mais de uma hora e mantendo a temperatura inferior a 12°C, 156 ml de peróxido de hidrogénio a 30%. Concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de 10°C, depois do que se separaram as camadas. Lavou-se a camada aquosa com 300 ml de éter e reuniram-se todas as camadas etéreas, lavaram-se com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia deste resíduo utilizando uma coluna contendo 5000 ml de gel de sílica Merck e como agente de eluição éter de petróleo/éter (2:1) forneceu 10 g do próduto pretendido impuro, 15,72 g do produto pretendido puro e 2,7 g do produto pretendido impuro. Reuniram-se *
depois as fracçoes de 10,0 g e 2,7 g com 4,7 g do produto pretendido impuro provenientes de outras reacções similares e cromatográfou-se a mistura utilizando 1500 ml de gel de sílica Merck e como agente de eluição éter de petróleo/éter (2:1 e depois 1:1). Obtiveram-se mais 8,0 g do composto pretendido puro.
C. [lS-(Ια,2α,3β,5a)]-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1 .0]bAYari-3-n1
Uma solução 3M de hidroperóxido de t-butilo em 2,2,4-trimetil-pentano (87 ml, 0,261 mole) adicionou-se a uma outra solução
Ί de 29,63 g (0,145 mole) de (ÍS-trans)-2-[(fenil-metoxi)metil]~ -3-ciclopenten-l-ol e 400 mg de acetilacetonato de vanadilo em 60 ml de diclorometano anidro, sob atmosfera de azoto e durante mais de 75 minutos, conservando a temperatura a 25°C. Agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura ambiente depois do que se arrefeceu até à temperatura de 0°C. Durante mais de 1 hora, adicionaram-se 150 ml de uma solução aquosa saturada de sulfureto de sódio, conservando a temperatura inferior a 20°C, e agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos à temperatura ambiente. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com 50 ml de diclorometano. Reuniram-se as camadas orgânicas, lavaram-se com 50 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia do resíduo resultante, utilizando uma coluna contendo 2000 ml de gel de sílica
Merck e como agente de eluição um gradiente de éter em éter de petróleo (33 -> 50%), forneceu 24,19 g do produto pretendido puro. Uma cromatografia similar das fracções impuras sobre 400 ml de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição éter de petróleo/éter (1:1) forneceu mais 2,71 g do produto pretendido, obtendo-se um rendimento total de 26,90 g. 0 produto pretendido apresentou uma [ct]g2 +44,6° (c = 1,0, clorofórmio) e uma pureza óptica, de aproximadamente, 87%.
[Consultar K. Biggadike et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 549 (1988)].
h
D. [lS-(la,2α,3β,5a)]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)me.t.il ]-R-nxahi ni nl n[3.1 _0]beYennA temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota e durante mais de 20 minutos, uma solução de 25,58 g (0,116 mole) de [lS-(la,2a,3J3,5a)]-2-[fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.l,0]hexan-3-ol em 123 ml de tetra-hidrofurano, a uma mistura de hidreto de sódio a 60% em parafina líquida (5,11 g, 0,128 mmole) em 247 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se esta mistura durante 2 horas à temperatura ambiente e durante 1 hora à temperatura de 40°C, depois do que se arrefeceu até à temperatura ambiente. Adicionaram-se 15,2 ml (0,128 mole) de brometo de benzilo e 412 mg de iodeto de tetrabutilamónio, e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 20 ml de etanol e, decorridos 10 minutos, eliminaram-se os dissolventes sob vazio. Tratou-se o resíduo com 200 ml de água e 200 ml de éter e separaram-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com 200 ml de éter e reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia deste resíduo, utilizando uma coluna contendo 2000 ml de gel de sílica Merck e um gradiente de éter em éter de petróleo (33 -> 50%), forneceu 27,21 g do produto pretendido.
η
Ε . [lS-(1α,2β,3α, 5£)]-5-[2-amino-6-(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentanΩ1 à temperatura de 60°C e sob atmosfera de azoto, adicionaram-se 80 mg (10 mmoles) de hidreto de lítio a uma solução agitada de 6,2 g (20 mmoles) de [lS-(la,2a,30,5a)]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano e 9,64 g (40 mmoles) de 2-amino-6-(fenil-metoxi)-9H-purina em 80 ml de dimetilformamida anidra. Aumentou-se a temperatura até 125°C e agitou-se a mistura reaccional a essa temperatura durante 10 horas e depois durante 6 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 572 μΐ (10 mmoles) de ácido acético e decorridos 10 minutos concentrou-se a mistura reaccional sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia deste resíduo, utilizando uma coluna contendo 2000 ml de gel de sílica Merck e como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de metanol a 5% em diclorometano, forneceu 9,03 g do produto pretendido parcialmente purificado. Uma cromatografia deste material, utilizando uma coluna contendo 1000 ml de sílica R CC-7 e como agente de eluição um gradiente de clorofórmio e de etanol a 12% em clorofórmio, forneceu 6,63 g do produto pretendido puro.
Ί
F. [lS-(la,2£,3a,5£)]-5-[2-[[(4-metoxifenil)difenil-metil]amino]-6-(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]-3-(fenil-metoxi)-2-[ffíni 1 -mptnxi )mpti1]ci nl nppntannlSob atmosfera de azoto, adicionaram-se 3,37 g (10,9 mmoles) de p-anisil-clorodifenil-metano, 2,35 ml (16,8 mmoles) de trietilamina e 40 mg de 4-dimetilaminopiridina a uma solução de 5,45 g (9,89 mmoles) de [lS-( Ια, 2β, 3ct, 5£S)]-5-[2-amino-6-(fenil-metoxi )-9H-purin-9-il]-3-(f enil-metoxi)-2-[(feni1-metoxi)metil]ciclopentanol em 75 ml de diclorometano anidro e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com 30 ml de uma solução aquosa a 5% de carbonato de hidrogénio e de sódio e depois 10 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob va2io até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia deste resíduo, utilizando uma coluna contendo 600 ml de sílica R CC-7 compactada com clorofórmio e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/etanol (99:1), forneceu 1,5 g do produto pretendido puro. Uma cromatografia das fracções impuras, utilizando uma coluna contendo 700 ml de sílica R CC-7 compactada com clorofórmio e como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/etanol (99,5:0,5), forneceu mais 4,54 g do produto pretendido puro.
}η
G. [2R-(2a,3β,5α)]-5-[2-[[(4-metoxifenil)difenil-metil]amino]-6-( fenil-metoxi )-9H-purin-9-il]-3-( fenil-metoxi )-2-[(feni1-mfitnyi )mftt.i 1 ]-1-ni nl nppntannnaA uma solução de 4,10 g (4,88 mmoles) de [1δ-(1α,2β,3α,5β)]-5-[2-[[(4-metoxifenil)difenil-metil]amino]~6-(fenil-metoxi)-9H-purin-9-il]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentanol, seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro, em 12 ml dimetil-sulfóxido anidro, adicionaram-se, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, 3,08 g (14,9 mmoles) de 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida e 0,239 g (2,49 mmoles) de ácido metil-fosfónico. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente e conservou-se depois durante 16 horas à temperatura de -20°C. Após aquecimento até à temperatura ambiente, adicionaram-se 60 mg de ácido oxálico di-hidratado em 8 ml de metanol e agitou-se a mistura durante
2,5 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e diluiu-se o filtrado com diclorometano e água. Lavou-se a camada orgânica com 3 x 70 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio, até à obtenção de um resíduo. Tratou-se esse resíduo com 10 ml de diclorometano, filtrou-se e concentrou-se sob vazio, até à obtenção de um resíduo. (Um espectro de RMN XH indicou a presença de 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida que não reagiu). Dissolveu-se o resíduo em 9 ml de dimetilsulfóxido e tratou-se depois com 150 mg de ácido metil-fosfónico em 6 ml de metanol e 60 mg de ácido oxálico di-hidratado. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas, à temperatura am64 η
biente, e tratou-se de aoordo com a técnioa previamente descrita, obtendo-se 3,73 g do produto pretendido bruto.
H. Complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometann (preparação 1 )
Este complexo preparou-se de acordo com a técnica descrita por L. Lombardo, Tet-r. T.et.. , 22., 4293 (1982). Lentamente, adicionaram-se, gota a gota, 11,5 ml (0,105 mole) de tetracloreto de titânio a uma mistura agitada de 28,76 g (0,44 mole) de zinco em pó e 10,1 ml (0,143 mole) de dibromometano em 300 ml de tetra-hidrofurano anidro, à temperatura de -40°C e sob atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 5°C durante mais de 30 minutos e agitou-se depois durante 4 dias, à temperatura de 5°C e sob atmosfera de árgon. Conservou-se a pasta resultante à temperatura de -20°C e sob atmosfera de azoto e aqueceu-se até à temperatura ambiente antes de se utilizar .
I. [lS-(la,3a,40)]-N-[(4-metoxifenil)difenil-metil]-6-(fenil-metoxi)-9-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metnxi )mpti 1 nl ηρρτνΚ 1 ]-9H-piTrin-?-aminaSob atmosfera de azoto, adioionou-se a uma solução de 1,80 g (2,19 mmoles) de [2R-(2a,3β,5a)]-5-[2-[[(4-metoxifenil)difenil-metil]amino]-6-(fenil-metoxi-9H-purin-9-il]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]-l-ciclopentanona em 40 ml de diclorometano anidro, uma pasta de um complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano em tetra-hidrofurano (Pre'y paração 1, Exemplo 1H) (40 ml, aproximadamente 12,3 mmoles). Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente e verteu-se depois, lentamente, sobre uma outra mistura de 200 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e de 200 ml de diclorometano. Após agitação durante 20 minutos, filtrou-se a mistura através de Celite. Lavou-se a Celite com diclorometano e separaram-se as camadas do filtrado. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano e secaram-se as camadas orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de um resíduo. Tratou-se esse resíduo com diclorometano e filtrou-se através de Celite. A concentração do filtrado forneceu 1,43 g do produto pretendido bruto sob a forma de um resíduo.
J. [lS-(la,3a,4£)]-2-amino-l,9-di-hidro-9-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-6H-purinr.S-ona
Durante 2,5 horas, aqueceu-se à temperatura de 50°C uma mistura de 2,5 g de [lS-(la,3a,4£i)]-N-[(4-metoxi-fenil)difenil-metil]-6-(fenil-metoxi)-9-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-9H-purin-2-amina bruta , 25 ml de tetra-hidrofurano, 25 ml de metanol e 12,5 ml de ácido ciorídrico 3N e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH até 7,3 com hidróxido de potássio IN e extraiu-se a mistura com 3 x 120 ml de acetato de etilo. Secou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de sódio e concentrou-se, sob vazio, até à obtenção de um resíduo que se colocou em uma *7 coluna contendo 340 ml de gel de sílica Merck compactada com etanol a 3% em clorofórmio. Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de etanol em clorofórmio (3 -> 20%) obtendo-se 316 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
K. [lS-(la,3a,4ê)]-2-amino-l,9-di-hidro-9-[4-hidroxi-3-(hiri-rnvimAf.i T )-?-mfíf.i 1 Pnn-ni nl npAnf.i 1 ] -RH-pnrin-R-nnaA uma solução agitada de 304 mg (0,673 mmole) de [lS-(la, 3a,4£)]-2-amino-l,9-di-hidro-9-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3—C(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-6H-purin-6-ona em 12 ml de diclorometano anidro adicionou-se, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de azoto, tricloreto de boro 1M em diclorometano (6,7 ml, 6,7 mmoles).'Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura de -78°C e depois durante 30 minutos à temperatura de -40°C. Após arrefecimento da mistura reaccional até à temperatura de -7QaC, adicionaram-se, lentamente e durante mais de 10 minutos, 60 ml de metanol. Após ligeiro aquecimento até à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura sob vazio e concentrou-se depois, quatro vezes, utilizando porções de 40 ml de metanol. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de metanol e 5 ml de água, ajustando-se o pH até 6,8 utilizando hidróxido de potássio IN. Após concentração sob vazio colocou*
-se a pasta resultante sob a forma de uma suspensão em uma coluna contendo 16 ml de resina CHP-20P (Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 75 - 150 micron) compactada com água. Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de água e de aceto'Ί nitrilo em água (0 -> 3%). Concentraram-se as fracções sob vazio, obtendo-se 115 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido. P.F. >220°C e [a]22 +34° (c = 0,3, água).
Análise elementar para Ci2Hi5NsO3*0,9H2O:
Calculado: C, 49,12; H, 5,77; N, 23,87;
Encontrado: C, 49,17; H, 5,87; N, 23,81.
Εγρτηρίη ?
.[.18-('Ιη.3<ττ4β)]-1-_[4-8ι0Γηνι-3-ζΗΪΓΐτηνΊΐη6±ί1)-2-τη©t-ilenoni olopent, i 1 ]-5-meti1-2,4( 1 fí , 8H )ρϊ ri mi ri i nnd i nna
A. [ IS—(la,2£,3a.,40)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-5-metil-2,4(IH,3H)pirimidinorii nna
Uma mistura de 3,10 g (10 mmoles) de [lS-(la,2a,3íi,5a)]-3-[(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (seco mediante concentração sob vazio a partir de 3 x x 10 ml de tolueno anidro) e de 2,52 g (20 mmoles) de timina em 40 ml de dimetilformamida anidra, sob atmosfera de árgon, colocou-se em um banho de óleo à temperatura de 55°C e agitou-se durante 5 minutos. Adicionaram-se 240 mg (6 mmoles) de hidreto de sódio sob a forma de uma dispersão a 60% em parafina líquida e aumentou-se a temperatura até 140ÔC. Decorridas 62 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e interrompeu-se a reacção mediante a adição de 0,45 ml de ácido acético glacial. Eliminou-se o dissolvente sob vazio (55°C/1 mm) e triturou-se 0 resíduo com diclorometano e filós trou-se. A evaporação do filtrado forneceu 4,93 g de um resíduo que se colocou em uma coluna contendo 140 g de gel de sílica Merck compactada com diclorometano. A eluição com diclorometano e depois cora metanol a 3% em diclorometano, forneceu 1,89 g do produto pretendido puro e 2,03 g do produto impuro. Uma cromatografia da fracção correspondente a 2,03 g, sobre 120 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição diclorometano e depois metanol a 3% em diclorometano forneceu, mais 0,90 g do produto pretendido puro. Rendimento total 2,79 g.
B. [lS-(Ια,3a,4B)]-5-metil-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fen.il-Tne.t.nxl)meti 1 ].0-iolopentil ]-2,4( 1Η , 3H )pi τ·τmiriinnrii nna
A uma solução de 2,74 g (6,28 mmoles) de [lS-(la,20,3a,4D)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-5-metil-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio utilizando 2 x 25 ml de tolueno anidro) em
12,5 ml de dimetilsulfóxido anidro adicionaram-se, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, 3,88 g (18,8 mmoles) de 1,3-diciolo-hexil-carbodiimida e 0,301 g (3,14 mmoles) de ácido metil-fosfónico. Agitou-se a reacção durante 3 horas à temperatura ambiente, armazenou-se durante toda a noite à temperatura de -20°C e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 2,5 ml de metanol e 25 mg de. ácido oxálico di-hidratado e agitou-se a mistura reaccional durante horas. Filtrou-se a mistura reaccional e lavaram-se os sólidos com diclorometano. Diluiu-se o filtrado até 250 ml com
Ί diclorometano, lavou-se com 3 x 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à obtenção de 3,64 g de um resíduo. (A análise por RMN XH indicou a presença de alguma
1,3-diciclo-hexilcarbodiimida que não reagiu). Secou-se o resíduo mediante concentração sob vazio, utilizando 25 ml de tolueno anidro. Ao resíduo seco adicionaram-se 12 ml de dimetilsulfóxido anidro, 83 mg (0,88 mmole) de ácido metil-fosfónico, 6 ml de metanol anidro e 25 mg de ácido oxálico di-hidratado. Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, filtrou-se e lavou-se com diclorometano. Diluiu-se o filtrado com diclorometano até 250 ml, lavou-se com 5 x 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à obtenção de 2,83 g produto pretendido bruto sob a forma de um resíduo.
C. [lS-(la,3a,4í3)]-5-metil-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona
A 2,81 g de [lS-(la,3a,40)]-5-metil-l-[2-oxo-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona bruta descrita antes (seca mediante concentração sob vazio utilizando 3 x 25 ml de tolueno anidro) em 100 ml de dicloro♦ metano anidro e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 41 ml (12,6 mmoles) de uma pasta de um complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano em tetra-hidrofurano (Preparação 1, Exemplo 1H). Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente depois do que se separou uma alí70 quota de 0,7 ml. A essa alíquota adicionou-se 1 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio, e agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura, três vezes, com diclorometano e secou-se o extracto de diclorometano sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à obtenção de um resíduo. Tratou-se esse resíduo com diclorometano, filtrou-se através de Celite e evaporou-se até à obtenção de um resíduo cujo espectro no I.V. (diclorometano) indicou uma banda fraca a 1755-1745 cm-1 indicadora da acetona inicial. A mistura reaccional adicionaram-se mais ml (3 mmoles) do complexo zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano e continuou-se a agitação durante 90 minutos. A observação da mistura reaccional por I.V. indicou uma banda muito fraca a 1755-1745 cm-1. Verteu-se esta mistura reaccional sobre 250 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e 250 ml de diclorometano, agitou-se energicamente durante 15 minutos e filtrou-se através de Celite. Separaram-se as camadas do filtrado e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Secaram-se os extractos reunidos de diclorometano sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de um resíduo que se tratou com diclorometano. Após filtração, concentrou-se o diclorometano até à obtenção de
2,44 g de um resíduo, que se colocou em uma coluna contendo 200 g de gel de sílica Merck compactada com clorofórmio. Como agente de eluição utilizaram-se 1000 ml de clorofórmio e depois acetato de etilo/clorofórmio (15:85). Obtiveram-se 690 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
D. [lS-(la,3a,4[$)]-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociei npftnf.i 1 1 -2,4( 1Η , 3H)pi rí miHinndi nnaA uma solução agitada de 463 mg (1,07 mmoles) de [lS-(la,3a, 4B)]-5-metil-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]oiolopentil]-2,4(1H,3H)pirimidinodiona em 19 ml de diclorometano anidro adicionaram-se, durante mais de 5 minutos, à temperatura de -70°C e sob atmosfera de árgon, 10,7 ml de triclóreto de boro 1M em diclorometano. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -40°C, durante 2,5 horas, e arrefeceu-se depois até à temperatura de -70°C. Gota a gota, adicionaram-se, durante mais de 5 minutos, 20 ml de metanol anidro, depois do que se retirou o banho de gelo. Após agitação durante 30 minutos, concentrou-se a mistura reaccional sob vazio até à obtenção de um resíduo. Concentrou-se esse resíduo com 4 x 20 ml de metanol anidro e dissolveu-se depois em 10 ml de metanol e 6 ml de água. Ajustou-se o pH até 7,0 utilizando hidróxido de potássio 0,5N e eliminou-se o metanol sob vazio. Colocou-se a suspensão aquosa em uma coluna contendo 32 ml de resina CHP 20P compactada com água. Como agente de eluição utilizou-se água e depois metanol a 5% e 10% em água, obtendo-se 194 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo amorfo. Reuniu-se este resíduo com mais 70 mg do produto pre* tendido proveniente de uma outra reacção e liofilizou-se, utilizando como dissolvente a água. Obtiveram-se 215 mg do produto pretendido. P.F. 52-60°C e [a]g2 +59° (c = 0,3, água).
*1
Análise elementar para Ci2HieH2O4‘0,4 H2O: Calculado: C, 55,53; H, 6,53; N, 10,80; Encontrado: C, 55,49; H, 6,29; N, 10,84.
KxAmpln 3
3a,4P)]-4-aminn-1 -[4-hidrnxi -3-( hlrirQximejx.
f.i 1 1 ffnnr;-i nl npAnt-.i 1 ]-?( 1H)pi rimiHinnnn
A. [lS-(lct,2&,3ct,4&)]-l-[2-hidroxi-4-(f enil-metoxi)-3-[(f eni 1 -Itifif.nxi )mpf.i 1 ] ni nl npenti 1]-?,4(1H,3H)p-ir-invirHnr)d-inna
A uma solução de 3,28 g (10,6 mmoles) de [lS-(Ια,2α,3β,5a)]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano em 40 ml de dimetilformamida anidra, adicionaram-se 2,37 g (21,2 mmoles) de uracilo e 254 mg (6,34 mmoles) de hidreto de sódio a 60% em parafina líquida. Aqueceu-se esta suspensão à temperatura de 140°C e sob atmosfera de azoto, durante 5 dias e arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente. Adicionaram-se 1,2 ml de ácido acético e eliminaram-se os dissolventes sob vazio. Uma cromatografia do resíduo, utilizando uma coluna contendo 400 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de metanol em diclorometano (0 -> 5%), forneceu *
2,68 g do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
“7T η
Β . [ 1S-(la,3a,40)]-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-met.nx-i 1 ]ni Plopftnt.i 1 ]-? , 4 ( 1 Η, 3H )pi r i mi Η i nnri i onaA temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, agitou-se, durante 5 horas, uma solução de 2,58 g (6,11 mmoles) de [1S-(1α, 2β, 3a,4£S)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]cielopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio utilizando tolueno anidro), 3,77 g (18,3 mmoles) de 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida e 293 mg (3,05 mmoles) de ácido metil-fosfónico em 15 ml de dimetil-sulfóxido anidro. Adicionaram-se 75 mg de ácido oxálico di-hidratado em 10 ml de metanol e agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas e filtrou-se. Lavou-se o precipitado com 80 ml de diclorometano e reuniram-se o filtrado e as lavagens, extrairam-se com 3 x 50 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Dissolveu-se esse resíduo em 20 ml de clorofórmio, filtrou-se através de Celite e concentrou-se sob vazio, obtendo-se 2,61 g do produto pretendido bruto.
C . [lS-( lct, 3a,40)]-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi )meti1]oi ol npenti Ί ], 4( 1 fí, 3fí)piriin idlnnrii ona A uma solução de 2,61 g de [lS-(la,3a,4g)]-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,3H)pirimidinodiona bruta (seca mediante concentração sob vazio utilizando toleuno anidro) em 40 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se 45 ml (13,5 mmoles) de uma pasta de um complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano em tetra-hiη drofurano (Preparação 1, Exemplo 1H) e agitou-se a mistura durante 3 horas sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 10 ml do complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano 0,3M e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente, depois do que se conservou durante 16 horas à temperatura de -80°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e verteu-se sobre 250 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e 250 ml de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e filtrou-se depois através de Celite. Separaram-se as camadas do filtrado e extraiu-se a camada orgânica com 2 x 100 ml de água. Reuniram-se todas as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio obtendo-se um resíduo de 2,5 g. Uma cromatografia deste resíduo sobre 400 ml de gel de sílica Merck compactada com clorofórmio e utilizando como agente de eluição um gradiente de clorofórmio e de acetato de etilo em clorofórmio (0 -> 30%), forneceu 700 mg do composto pretendido sob a forma de um resíduo.
D. [lS-(la,3a,4S)]-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-2( ÍH)-p-i rimiHinnnn
A uma solução agitada de 494 mg (1,18 mmoles) de [lS-(la,3a, 40)]-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,3H)pirimidinodiona em 4 ml de piridina anidra, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, adicio75 naram-se 518 μΐ (3,19 mmoles) de diclorofosfato de 4-clorofenilo. Decorridos 5 minutos, adicionaram-se 448 mg (6,49 mmoles) de 1,2,4-triazol e agitou-se a mistura reaccional durante dias. Eliminaram-se os dissolventes sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de diclorometano e extraiu-se com 2 x 20 ml de água e 2 x 20 ml de uma solução a 5% de carbonato de hidrogénio e de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e ooncentrou-se sob vazio obtendo-se 586 mg do produto bruto pretendido.
E. [lS-(la,3a,4£)]-4-amino-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil -metoxi )meti 1 ]oio1 openti 1 ]-?.( 1H )-pi r i mi d i nnna A uma solução de 586 mg de [lS-(la,3a,40)]-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-4-(lH-l,2,
4-triazol-l-il)-2(lH)pirimidinona bruta em 12 ml de dioxano (purificado mediante passagem através de alumina alcalina), adicionaram-se 12 ml de hidróxido de amónio concentrado.
Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Adicionou-se mais 1 ml de hidróxido de amónio e agitou-se a mistura reaccional durante mais 3 horas. Após a eliminação dos dissolventes sob vazio, dissolveu-se o resíduo em 75 ml de diclorometano. Extraiu-se a *
solução de diclorometano com 2 x 20 ml de hidróxido de sódio a
5%, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Cromatográfou-se este resíduo sobre uma coluna contendo 100 ml de gel de sílica Merck compactada com clorofórmio e como agente de eluição utilizou-se *7 um gradiente de metanol em clorofórmio (2 -> 8%). Obtiveram-se 117 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
F. [lS-(la,3a,4B)]-4-amino-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-mRtll Rnnní nl nppnt.j
A uma solução de 164 mg (0,393 mmole) de [lS-(Ια,3α,4β)]-4-amino-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2(lH)pirimidinona em 8 ml de diclorometano anidro adicionaram-se, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de azoto, durante mais de 3 minutos, 3,93 ml (3,93 mmoles) de tricloreto de boro 1M em diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional durante 90 minutos à temperatura de -78°C, depois do que se adicionaram 9 ml de metanol durante mais de 5 minutos. Após aquecimento da mistura reaccional durante mais de 20 minutos até a mesma atingir a temperatura ambiente, eliminaram-se os dissolventes sob vazio e concentrou-se o resíduo proveniente de 3 x 15 ml de metanol. Dissolveu-se o resíduo em água e metanol e ajustou-se o pH até 7 utilizando-se hidróxido de potássio IN. Eliminou-se o metanol sob vazio e colocou-se a pasta aquosa em uma coluna contendo 70 ml de resina CHP 20P compactada eom água. Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de água e de metanol em água (0 -> 20%). Obtiveram-se 48 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido. P.F. 75-78°C e [a]§2 +51° (c = 0,29, água).
Análise elementar para C11H15N3O3·1,34 H2O:
Calculado: C, 50,56; H, 6,82; N, 16,08;
Encontrado: C, 50,58; H, 6,31; N, 16,06.
η
F.yfimpln Λ.
.LlS-ζ 1 Cf, 3ο, 46 ) ],-.1 - [4-fíi rirnxi -3-( hidrnxi metil )-2-meti Ifinnn-í r»l npent.i 1 ]-5-i ndn-?, 4 ζ 1Η, 3H )plr i mi d i nnd i.nn a
A. [lS-(la,2B,3a,4B)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-5-iodo-2,4(lH,3H)pirimidinodi ona
A uma solução de 1,32 g (3,12 mmoles) de [1δ-(1α,2β,3α,4β)]-1-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona em 50 ml de dioxano anidro, adicionaram-se 1,59 g (6,25 mmoles) de iodo e 4,1 ml (3,34 mmoles) de ácido azótico 0,8N. Aqueceu-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura de 90°C e, após arrefecimento da mesma mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução saturada de tiossulfato de sódio até se observar o aparecimento de uma coloração cor-de-laranja pouco intensa persistente. Adicionaram-se 50 ml de água e extraiu-se a mistura com 3 x 70 ml de diclorometano. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio obtendo-se um resíduo. Uma cromatografia deste resíduo, sobre uma coluna contendo 100 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e utilizando como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de etanol em diclorometano (0 -> 3%), forneceu 895 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
B. [lS-(la,3a,4B)]-5-iodo-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(feni 1 -ιηβί.ηγΊ )mpti 1]cinlnpftnti1 ]-?,4( 1H, 3H)pi rlmi d incidi nna
Uma solução de 687 mg (1,25 mmoles) de [IS—(Ια,2β,3a,4f5)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-5-iodo-2,4(1H,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em 4 ml de diclorometano anidro, adieionou-se a uma suspensão de 801 mg (2,13 mmoles) de dicromato de piridínio (seco sob vazio sobre pentóxido de fósforo) e 801 mg de peneiros moleculares 3A triturados (secos à temperatura de 325°C). Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon e filtrou-se através de papel de filtro Whatman Ne 1. Lavou-se o precipitado com diclorometano e concentrou-se o filtrado sob vazio até à obtenção de um resíduo que se submeteu a ultra-sons em 30 ml de acetato de etilo. Uma filtração da mistura através de um filtro de nylon 0,2 um (Rainin 66) revestido com Celite e lã de vidro e uma concentração sob vazio forneceram 544 mg do produto pretendido bruto sob a forma de um resíduo.
C. Complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromomef.ann (Prpparapãn 2)
Este complexo preparou-se mediante uma modificação da técnica de L. Lombardo, Leir_Let. , 22., 4293 (1982). Lentamente, adicionaram-se, gota a gota, 5,75 ml (0,0523 mole) de tetracloreto de titânio a uma mistura agitada de 10,59 g (0,162 mole) de zinco em pó e 4,96 ml (0,071 mole) de dibromometano em 150 ml *1 de tetra-hidrofurano, à temperatura de -40°C e sob atmosfera de azoto. Concluída a adição, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 5°C durante mais de 30 minutos, depois do que se agitou durante 4 dias à temperatura de 5°C e sob atmosfera de árgon.' Conservou-se a pasta à temperatura de -20°C e sob atmosfera de árgon e aqueceu-se até à temperatura ambiente antes de se utilizar.
D. [lS-(la,3a,4íi)]-5-iodo-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,3H)pirimidinocLiona
A uma solução de 428 mg (0,783 mmole) de [lS-(la,3a,4fS)]-5-iodo-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno e de tetra-hidrofurano anidros) em
9,5 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se 7,83 ml (2,35 mmoles) de complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano em tetra-hidrofurano (Preparação 2, Exemplo 4C). Agitou-se a mistura durante 3 horas, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, depois do que se verteu lentamente sob uma outra mistura de 100 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e 75 ml de diclorometano. AgiJ» tou-se a mistura durante 1 hora e filtrou-se através de Celite utilizando diclorometano. Separaram-se as camadas no filtrado e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Croma80
Ί tografou-se esse resíduo utilizando uma coluna contendo 100 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de etanol em diclorometano (1%
-> 5%). Obtiveram-se 243 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
E. [IS—(Ια,3a,4β)]-1-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenoci clnpenti1]-5-i ndn-2,4(1fí,3fí)pi rjmi dinndi ona
A uma solução de 200 mg (0,368 mmole) de [16-(1α,3α,4β)]-5-ίοdo-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração a partir de tolueno) em 7,5 ml de diclorometano, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de azoto, adicionaram-se, durante mais de 3 minutos, 3,68 ml (3,68 mmoles) de tricloreto de boro 1M em diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura de -78°C e adicionaram-se depois 10 ml de metanol durante mais de 5 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente durante mais de 20 minutos e evaporou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Concentrou-se esse resíduo utilizando 3 x 10 ml de metanol e dissolveu-se em metanol e água. Ajustou-se o pH até 7,1 utilizando hidróxido de potássio 0,1M, concentrou-se a mistura até à eliminação do metanol e colocou-se a mesma em uma coluna contendo 50 ml de resina CHP-20P compactada com água. A eluição com gradiente de água e de metanol em água (0 -> 50%) forneceu 69 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido que se misturou com mais 9 mg do produto pretendido resultantes de □1 uma reacção similar realizada a uma escala mais pequena, para se obterem 78 mg do produto pretendido. P.F. 180°C (com decomposição) e [a]22 +63° (c = 0,29, metanol).
Análise elementar para CnHi3lN2O4*0,32 H2O:
Calculado: C, 35,72; H, 3,72; N, 7,58;
Encontrado: C, 35,97; H, 3,55; N, 7,32.
Exemplo—5.
[16-[1n(E),3n,4P]]-5-(2-hrnmnRtftm’ 1)-1-[4-hidrnxi-3-< hi Hrnv i τη ρ-Ή 1 )-2-m^ti 1 ftnnci nl npsnti 1 ]-2,4 ( 1Η , 3H )pi rimidinndi nna
A. Éster metílico do ácido [lS-[la(E),2&,3a,40]]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4-dioxo-5-pirimidinil]-2-propenninn
A temperatura de 90QC e sob atmosfera de azoto, aqueceu-se durante 10 minutos uma mistura de 0,195 g (0,871 mmole) de acetato de paládio (II), 0,456 g (1,74 mmoles) de trifenilfosfina e 2,56 ml (0,0183 mole) de trietilamina em 200 ml de dioxano (purificado sob alumina alcalina e isento de ar sob vazio).
Adicionou-se uma solução de 6,70 g (0,0122 mole) de [IS-(1α,2β,3a,4g)]-l-[2-hidroxi-4-(feni1-metoxi)-3-[(fenil-metόχι )metil]cic lopentil]-5-iodo-2,4 ( 1H,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) e de 3,23 ml (0,0366 mole) de acrilato de metilo em 20 ml de dioxano isento de ar e aqueceu-se a mistura reaccional à tempeO·-?
t- I .* *7 ratura de 90°C durante 4,5 horas. Adicionaram-se 5 g de Celite e após agitação durante 15 minutos à temperatura de 90°C, filtrou-se a pasta quente através de Celite e lavou-se com 80 ml de clorofórmio. Reuniram-se o filtrado e a lavagem e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo que se dissolveu em 400 ml de clorofórmio. Lavou-se este clorofórmio com
100 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e conoentrou-se sob va2io até à obtenção de um resíduo. Cromatografou-se este resíduo utilizando uma coluna contendo 800 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano. Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de clorofórmio e de etanol em clorofórmio (0 -> 5%). Obtiveram-se 2,21 g do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
B. Ácido [lS-[la(E),2$,3a,4£J]]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclop.enti 1 ]-2,4-di nxo-h-pirimidini1 ] -.2-prnpenói on
À temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto, agitou-se, durante 2,5 horas, uma solução de 2,98 g (5,88 mmoles) de éster metílico do ácido [lS-[la(E),20,3a,40]]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4-dioxo-5-pirimidinil]-2-propenóico, 45 ml de tetra-hidrofurano e 29,4 ml (58,8 mmoles) de hidróxido de potássio 2N. Após arrefecimento da mistura até à temperatura de 0°C, ajustou-se o pH até 2 utilizando ácido clorídrico 6N. Eliminou-se o tetra-hidrofurano sob vazio, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com 3 x 200 ml de acetato de etilo. Se83
cou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio obtendo-se 3,14 g do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
C. [lS-[la(E) J2β,3<x,4β]]-5-(2-bromoetenil)-l-[2-hidroxi-4-(f enil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil3-2,4(1H,3H)pirimifÍinodiona
A uma solução de 2,89 g (5,88 mmoles) de ácido [lS-[la(E),2£5,
3a,46]]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4-dioxo-5-pirimidinil]-2-propenóico (seco mediante concentração sob vazio a partir de dimetilformamida anidra) em 35 ml de dimetilformamida anidra, adioionaram-se 1,76 g (17,64 mmoles) de carbonato de hidrogénio e de potássio e 1,05 g (5,88 mmoles) de N-bromosuccinimida e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A filtração da mistura reaccional e a concentração do filtrado sob vazio forneceram um resíduo que se cromatografou utilizando uma coluna contendo 400 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de etanol em diclorometano (0 -> 5%). Obteve-se uma fracção de 1,59 g contendo o produto pretendido e sucoinimida e uma fracção de 620 a
mg contendo o produto pretendido bruto. Uma cromatografia da fracção de 620 mg sobre 100 ml de gel de sílioa Merck compactada com diclorometano, utilizando como agente de eluição o gradiente citado antes, forneceu uma fracção contendo 120 mg do produto pretendido e de sucoinimida. Dissolveram-se as fracções de 1,59 g e de 120 mg em 100 ml de diclorometano, lavou-se a solução com 50 ml de tiosulfato de sódio diluído, x 50 ml de uma solução 1M de carbonato de hidrogénio e de sódio e 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio obtendo-se 1,56 g do produto pretendido puro.
D. [lS-[la(E), 3ct,40]]-5-(2-bromoetenil)-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,3H)pí rimiriinnrii nna
A uma solução de 1,32 g (2,5 mmoles) de [lS-[la(E),2β,3α,4β]]~ -5-(2-bromoetenil)-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em 10 ml de dimetilsulfóxido anidro, adicionaram-se 1,55 g (7,5 mmoles) de 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida e 120 mg (1,25 mmoles) de áoido metil-fosfónico e agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de 30 mg de ácido oxálico di-hidratado em 4 ml de metanol e continuou-se a agitação durante 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o precipitado com diclorometano. Lavaram-se o filtrado e a lavagem reunidos (cerca de 80 ml) com 4 x 40 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio obtendo-se 1,45 g do produto pretendido bruto sob a forma de um resíduo.
Ε. [lS-[la(E),3a,4&]]-5-(2-bromoetenil)-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H, 3H)pi rimidinndi ηηπ
A uma solução de 1,45 g de [lS-[la(E),3a,4B]]-5-(2-bromoetenil)-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]oiclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona bruta (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em 30 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se 25 ml (7,5 mmoles) de uma pasta de um complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano em tetra-hidrofurano (Preparação 2, Exemplo 4C). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto e verteu-se sobre uma mistura de 200 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e 200 ml de diclorometano. Após agitação durante 45 minutos, filtrou-se a mistura através de Celite. Separaram-se as camadas do filtrado, lavou-se a camada orgânica com
200 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia deste resíduo, utilizando uma coluna contendo 600 ml de gel de sílica Merck compactada com clorofórmio e como agente de eluição um gradiente de clorofórmio e de acetato de etilo em clorofórmio (0 -> 15%), forneceu 400 mg de um sólido constituído por 362 mg do produto pretendido e 38 mg de 1,3-diciclo-hexilureia.
η
F. [lS-[lct(E),3a,40]]-5-(2-bromoetenil)-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodinna
A uma solução da preparação citada antes contendo 362 mg (0,769 mmole) de [lS-[la(E),3a,40]]-5-(2-bromoetenil)-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em 10 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de azoto, 7,69 ml (7,69 mmoles) de tricloreto de boro 1M em diclorometano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -78°C e adicionaram-se depois, lentamente, 12 ml de metanol. Após aquecimento ligeiro da solução até à temperatura ambiente, durante 30 minutos, eliminaram-se os dissolventes sob vazio, obtendo-se um resíduo que se concentrou sob vazio a partir de 2 x 20 ml de metanol. Tratou-se o resíduo com metanol e água e ajustou-se o pH até 8 utilizando hidróxido de potássio 0,1N. Após concentração sob va2io, para eliminar o metanol, colocou-se a suspensão aquosa em uma coluna contendo 40 ml de resina CHP 20P compactada com água. Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de água e de metanol em água (0 -> 50%) obtendo-se 78 mg do produto pretendido puro e 92 mg de material impuro. Uma cromatografia da fracção de 92 mg, utilizando 40 ml de uma resina CHP 20P compactada com água e como agente de eluição um gradiente de metanol em água (30 -> 60%), forneceu mais 21 mg do produto pretendido puro. 0 rendimento total do produto pretendido foi 99 mg. P.F. >220°C e [ct]g2+62° *7 (c = 0,3, metanol).
Análise elementar para Ci3HisN2O4Br*í,5 H2O: Calculado: C, 44,81; H, 4,51; N, 8,04;
Encontrado: C, 44,94; H, 4,31; N, 7,91.
Exemplo JB.
[lR-(1n,3n,5fi)]-3-(R-aTninn-9H-pnrin-9-l1)-5-hidrnYÍ -2-ffiAf.il ηηηητ ni npsnt.annmfitannl
A. [lS-(la,26,3a,5D)]-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3-(fenil-mef.nxi )-?.-[( fnni 1 -insínvi )mp.f.i 1 ]ni p.1 npfintannlA 1,82 g (5,85 mmoles) de [lS-(la,2a,3D,5a)]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (seco mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se, sob atmosfera de árgon, 1,58 g (11,7 mmoles) de adenina e depois 31 mg (3,9 mmoles) de hidreto de lítio. Colocou-se a mistura reaccional agitada em um banho à temperatura de 60aC e aumentou-se a temperatura até 130°C. Decorridas 19 horas à temperatura de
130°C, arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 40°C, depois do que se adicionou 0,29 ml (5 mmoles) de ácido acético.
Eliminou-se a dimetilformamida sob vazio e triturou-se o resíduo com diclorometano. A filtração desta mistura forneceu 1,60 g de produtos insolúveis e 3,01 g de um resíduo resultante da concentração do filtrado. Uma cromatografia da fracção de 3,01 g, utilizando uma coluna contendo 160 g de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição dicloro88 metano e depois metanol a 3% em diclorometano, forneceu 1,26 g do produto pretendido sob a forma de um resíduo. A trituração da fracção de 1,60 g eom diclorometano, filtração e evaporação do filtrado, forneceram mais 77 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
B. [lS-(la, 2í5,3a, 5£5)]-5-[6-(acetilamino)-9H-purin-9-il]-3-Ç.£eni 1-mfít.nxT 1 -mfthnyϊ 1 jnininpentannl
A uma solução agitada de 1,33 g (3 mmoles) de [lS-(la,2fí,3a, 5β)]-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentanol (seco mediante concentração sob vazio a partir de piridina anidra) em 15 ml de piridina anidra, adieionaram-se, gota a gota à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, 1,91 ml (15 mmoles) de clorotrimetilsilano. Decorridos 30 minutos, adicionaram-se 1,41 ml (15 mmoles) de anidrido acético e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional até uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e adicionaram-se, gota a gota, 3 ml de água. A agitação decorreu durante 5 minutos, depois do que se adicionaram 3 ml de hidróxido de amónio a 29%. Após agitação durante 25 minutos, concentrou-se a mistura sob vazio até à obtenção de um resíduo que se tratou com diclorometano e uma solução aquosa a 5% de carbonato de hidrogénio e de sódio. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa (pH 7,5) com, três vezes, diclorometano. Reuniram-se as camadas de diclorometano, lavaram-se com carbonato de hidrogénio e de potássio a 5%, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. A cromatografia deste resíduo, utilizando uma coluna contendo 130 g de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de metanol em diclorometano (0 -> 5%), forneceu 1,23 g do produto pretendido sob a forma de um resíduo.
C. [2R-(2a,36,5a)]-5-[6-(acetilamino)-9H-purin-9-il]-3-(fen i 1-ma.tQXÍ )-2-[ ( f en i 1-metoxi )meti 1 ]oiolnpentannna
A uma solução de 610 mg (1,25 mmoles) de [16-(1α,2β,3α,5β)]-5-[6-(acetilamino)-9H-purin-9-il]-3-( fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentanol [seco mediante concentração sob vazio a partir de uma mistura de diclorometano/tolueno anidra (1:1)] em 2 ml de dimetilsulfoxido anidro, adicionaram-se 773 mg (3,75 mmoles) de 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida e 60 mg (0,63 mmole) de ácido metil-fosfónico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon. Decorridas 4 horas, adicionaram-se 1,5 ml de metanol anidro e 15 mg de ácido oxálico di-hidratado e conservou-se a mistura durante 16 horas à temperatura de -20°C e sob atmosfera de azoto. Agitou-se depois a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon e filtrou-se utilizando diclorometano. A evaporação do filtrado forneceu um resíduo que se tratou com diclorometano. Lavou-se a solução de diclorometano com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. A adição de diclorometano seguida de filtração e concentração sob vazio forneceram 629 mg do produto pretendido bruto sob a forma de um resíduo.
D. [IS—(la,3a,40)]-9-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil=fflfi-toxi )meti 1 ]oi nlnpent.i 1 ]-9H-pnr i n-R-nmi nnΔ uma solução de 629 mg de [2R-(2a,30,5a)]-5-[8-(acetilamino)-9H-purin-9-il]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentanona [seca mediante concentração sob vazio a partir de uma mistura anidra de tetra-hidrofurano/tolueno (1:1)] em 20 ml de diclorometano anidro, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 12,5 ml (3,75 mmoles) de uma pasta de complexo de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano e de tetra-hidrofurano (Preparação 1, Exemplo 1H).
Agitou-se a mistura durante 4 horas e verteu-se sobre 80 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio. Adicionaram-se 80 ml de diclorometano e agitou-se a mistura durante 50 minutos à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura através de Celite utilizando diclorometano e separaram-se as camadas do filtrado. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano e reuniram-se todas as camadas de diclorometano, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia desse resíduo, utilizando uma coluna contendo 38 g de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de metanol em diclorometano (0 -> 3%), forneceu 48 mg do produto pretendido puro e 173 mg do produto pretendido impuro. Uma cromatografia da fracção de 173 η
mg, utilizando uma coluna contendo 13 g de gel de sílica Merck e como agente de eluição o gradiente citado antes, forneceu mais 28 mg do produto pretendido sob a forma de um resíduo. 0 rendimento total do produto pretendido foi 76 mg.
E. [lR-(la,3a,5B)]-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-hidroxi-2-met-.i l ftnooi ol npftntannBfttannl
Durante mais de 4 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,2 ml (3,2 mmoles) de triclóreto de boro 1M em diclorometano a uma solução agitada de 142 mg (0,32 mmole) de [lS-(Ια,3a,4β)]-9-C2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-9H-purin-6-amina em 6,5 ml de diclorometano anidro à temperatura de -70°C e sob atmosfera de árgon e agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura de -70°C.
Adicionaram-se 6 ml de metanol anidro durante mais de 3 minutos e aqueoeu-se depois a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Concentrou-se esse resíduo sob vazio a partir de 3 x 6 ml de metanol e tratou-se depois com 4 ml de metanol e 2 ml de ãgua. Ajustou-se o pH até 8,8 utilizando hidróxido de potássio IN e concentrou-se a mistura até à obtenção de um resíduo que se colocou, sob a forma de uma suspensão em água, em uma coluna contendo 17 ml de resina CHP 20P compactada com água. Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de água e de metanol em água (0 -> 20%). Após liofilização, obtiveram-se 35 mg do produto prentendido sob a forma de um sólido. P.F. 52-58°C.
Ο·“7·
Exemp 1,0..2.
[ 1.5-[ 1 ο(Ε ) , 3π , 4β] ]-1 - [4-h~i drnxi-3-( hi Hrnxi Tnfít.i 1 1snnninl npenti 1]-5-(?-i ndn-ftf.Rni 1 )-?,4(1Η,3H)piri midinnrii ηηπ
A. (-)-di i snpinnRsnfsi1-hnrann (-)-diisopinoeanfeil-borano preparou-se utilizando (lR)-(+)-α-pineno com uma pureza óptica de 98% ([a]g3 +50,7° (puro)).
A uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e sob atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de 616 ml do complexo de borano 1,0M em tetra-hidrofurano a 185 g (1,36 moles) de (1R)-(+)-a-pineno e agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura de 5°C, obtendo-se o produto pretendido sob a forma de uma pasta cristalina.
B . (1 S-t.ranF;)-2-[(feni 1 -mRtnxi )mehi 1 ]-3-ni ni npeten-1 -nl
Trinta e nove gramas (0,59 mole) de ciclopentadieno adicionaram-se, à temperatura de -20°C durante mais de 35 minutos, a uma mistura agitada de 31,0 g de areia de sódio a 40% em parafina líquida (0,54 g. atm.) em 254 ml de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de -15°0. Agitou-se a mistura durante 90 minutos à temperatura de -10°C, aqueceu-se até à temperatura de 0°C e mediante utilização de uma cânula transferiu-se para uma ampola de decantação à temperatura de 0°C. Esta mistura adicionou-se depois durante mais de 30 minutos a uma solução agitada de 100 g (0,64 mole) de éter benzil-clorometílico em 200 ml de tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida entre -50 e -55°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora a uma temΊ peratura compreendida entre -55 e -40°C e arrefeceu-se depois até à temperatura de -65QC. A esta mistura adicionou-se, mediante a utilização de uma cânula e durante mais de 5 minutos, a pasta cristalina de (-)-diisopinocanfeil-borano preparada na fase A que se arrefeceu até à temperatura de -60°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de -60°C, aqueceu-se até à temperatura de -10°C e conservou-se durante toda a noite à temperatura de -20°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura a 5°C e concentrou-se depois sob vazio até à obtenção de metade do volume original. Adicionaram-se 600 ml de éter, arrefeceu-se a mistura agitada até à temperatura de 0°C e adicionaram-se, gota a gota, 188 ml de hidróxido de sódio 3N, conservando a temperatura inferior a 5°C. Adicionaram-se, gota a gota e durante mais de 1 hora, 188 ml de peróxido de hidrogénio a 30% gelado, conservando a temperatura inferior a 12°C, depois do que se agitou durante mais de 1 hora mantendo a temperatura entre valores inferiores a 12°C. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada aquosa com éter. Reuniram-se os extractos etéreos, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo de 337 g. Uma cromatografia deste resíduo, utilizando uma coluna contendo 2300 g de gel de sílica Merck compactada com éter de petróleo/éter (2:1) e como agente de eluição uma mistura de éter de petróleo/éter (2:1 e depois 1:1), forneceu as fracções A (17,56 g do produto pretendido impuro), B (11,03 g do produto pretendido puro) e C (3,52 g do produto pretendido impuro). Uma cromatografia similar da fracção A, utilizando
800 g de gel de sílica, e da fraeção C, utilizando 140 g de gel de sílica, forneceram mais 8,08 g e 2,33 g, respectivamente, do produto pretendido puro. 0 rendimento total do composto do título foi 21,44 g.
C. [lS-(Ια,2a,30,5a)]-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1 , 0]hpvflr>-3-n1 composto do título preparou-se seguindo a técnica descrita no Exemplo IC, mas utilizando a preparação de (lS-trans)-2-[(fenil-metoxi)metil]-3-ciclopenten-l-ol proveniente da fase descrita antes. Obteve-se o composto do título com Lctlg2 +48,0° (c = 1,0, clorofórmio) e uma pureza óptica de 94%. [Consultar S. K. Biggadike et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans,
1, 549 (1988)].
D. [lS-(1α,2α,30,5α)]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metiJJXBJ^nxahjJ2dLçJJl£XJ_βJhHX^Jlo— composto do título preparou-se seguindo a técnica descrita no Exemplo 1D, mas utilizando a preparação de [lS-(la,2a, 30,5a)]-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1.0]hexan-3-ol preparado na fase C descrita antes.
*
E. [lS-(la,20,3a,40)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(feni 1 -mfttnxi )mpti 1 ]ni nl nppnti 1-2,4(1H,3H )pi ri mi d inorii ona.
composto do título preparou-se seguindo a técnica descrita no Exemplo 3A, mas utilizando a preparação de [lS-(la,2a, η
3β,5a)]-3-(fenil-metoxi)-2-[(fenil-metoxi)metil]-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano preparado na fase D descrita antes.
F. [lS-(lct,2£,3a,40)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-5-iodo-2,4(1H,3H)pirimidinndinns
A uma solução de 11,99 g (28,41 mmoles) de [lS-(la,2£),3a,4í3)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,3H)pirimidinodiona, preparada na fase E, em 455 ml de dioxano anidro, adicionaram-se 14,44 g (56,85 mmoles) de iodo e 59,6 ml (30,3 mmoles) de ácido azótico 0,8N. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 90°C durante 2 horas e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução saturada de 25 ml de tiosulfato de sódio até ao aparecimento de uma cor-de-laranja leve mas persistente. Adicionaramse 450 ml de água, extraiu-se a mistura com 3 x 500 ml de diclorometano e lavaram-se os extractos de diclorometano reunidos com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Cromatografou-se esse resíduo sobre 1200 ml de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição acetato de etilo/clorofórmio (1:1). Obtiveram-se 9,5 g do produto pretendido sob a forma de um sólido. P.F. 165°C.
Ί
G. Éster metílico do ácido [lS-[la(E),20,3a,4^]]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4-dioxo-5-pirimidinil]-2-propenni nn . . ..........._ ...
Com agitação, aqueceu-se à temperatura de 85°C durante 15 minutos e sob atmosfera de azoto, uma mistura de 168 mg (0,752 mmole) de acetato de paládio (II), 400 mg (1,52 mmoles) de trifenilfosfina e 1,1 ml (7,9 mmoles) de trietilamina em 100 ml de dioxano purificado sobre alumina alcalina e submetido a vazio para eliminação de ar. k suspensão vermelha resultante adicionaram-se 2,90 g (5,28 mmoles) de [lS-(la,20,3a,4g)]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-5-iodo-2,4(IH, 3H)pirimidinodiona preparada na fase F (seca sob va2io e sobre pentóxído de fósforo durante 2 horas à temperatura de 50°C) e 1,40 ml (15,6 mmoles) de acrilato de metilo. Agitou-se a mistura durante 7 horas à temperatura de 80°C, durante 2 horas à temperatura de 90°C e depois durante toda a noite à temperatura ambiente. Eiltrou-se a mistura através de Celite e lavou-se a Celite com 200 ml de clorofórmio. Concentraram-se os filtrados reunidos sob va2io até à obtenção de um resíduo que se dissolveu em 200 ml de clorofórmio. Lavou-se o clorofórmio com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vaaio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia desse resíduo, utili2ando uma coluna contendo 600 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de diclorometano *1 e de metanol em diclorometano (0 -> 5%), forneceu 1,54 g do produto pretendido sob a forma de um sólido espumoso.
H. Ácido [lS-[la(E),20,3a,4B]]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(feni1-metoxi)-3-[(feni1-metoxi)metil]ciclopent.i Ί ]-?,4-rH nxn-Fi-pi rimiHini 1 ]-?-prnpRnóicn0 composto do título preparou-se seguindo a técnica descrita no Exemplo 5B, mas utilizando a preparação de éster metílico do ácido [lS-[la(E),2$,3a,40]]-3-[l,2,3,4~tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4-dioxo-5-pirimidinil]-2-propenóico preparado na fase G descrita antes.
I. [lS-[la(E),2g,3a,4B]]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-5-(2-iodoetenil)-2,4(lH,,,3H)pi rlmidin.od.ÍQna
A uma solução agitada de 500 mg (1,0 mmole) de ácido [lS-[la(E),2B,3a,4B)]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4-dioxo-5-pirimidinil]-2-propenóico (preparado na fase H e seco mediante concentração sob va2io a partir de dimetilformamida anidra) em ml de dimetilformamida anidra, adicionaram-se, sob atmos.>
fera de árgon, 1,97 g (20,0 mmoles) de acetato de potássio. Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente depois do que se adicionaram 225 mg (1,0 mmole) de N-iodosuccinimida. Agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura de 50°C, adicionaram-se mais 113 mg (0,5 mmole) de N-iodosucci/ w
nimida e aqueceu-se à temperatura de 50°C durante mais de 4,5 horas. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se filtrou. Lavaram-se os sólidos com 20 ml de dimetilformamida e concentraram-se os filtrados reunidos sob vazio até à obtenção de um resíduo que se tratou com 125 ml de clorofórmio. Lavou-se a solução de clorofórmio com 3 x 20 ml de uma solução 1M de carbonato de hidrogénio e de potássio e 25 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia desse resíduo, utilizando uma coluna contendo 75 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de metanol em diclorometano (0 -> 3%), forneceu 350 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido espumoso.
J. [lS-[la(E),3a,4g]]-5-(2-iodoetenil)-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,3H)pirimidinndi nnn
A uma solução de 805 mg (1,4 mmoles) de [lS-[la(E),2$,3a,40]]-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(feni1-metoxi)metil]ciclopentil]-5-(2-iodoetenil)-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em *
5,6 ml de dimetilsulfóxido anidro, adicionaram-se 868 mg (4,2 mmoles) de 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida e 67,2 mg (0,7 mmole) de ácido metil-fosfónico e agitou-se a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de 16,8 mg de ácido oxálico di-hidratado em
Ί
2,2 ml de metanol e continuou-se a agitação durante mais 2 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se o precipitado com 30 ml de diclorometano e lavaram-se os filtrados reunidos com 4 x 25 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio obtendo-se 930 mg do produto pretendido bruto sob a forma de um resíduo espumoso.
K. [lS-[la(E),3a,4g]]-5-(2-iodoetenil)-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)raetil]ciclopentil]-2,4(1H,
3H )pi r i τητ H innri i nna
A uma solução de 930 mg da preparação de [lS-[la(E),3a,4£S]]-5-(2-iodoetenil)-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona bruta (preparada na fase J descrita antes e seca mediante concentração sob va2io a partir de tolueno anidro) em 17 ml de diclorometano anidro, adicionou-se uma pasta de 14 ml (4,2 mmoles) do complexo 0,3M de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano em tetra-hidrofurano (Preparação 2, Exemplo 4C). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto e verteu-se sobre uma mistura de 112 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e 112 ml de diclorometano. Após agitação durante 35 minutos, fil* trou-se a mistura através de Celite. Separaram-se as camadas do filtrado e lavou-se a camada orgânica com 2 x 50 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Uma cromatografia do resíduo, utilizando uma coluna contendo 100 ml de gel de sílica Merck ϊ
compactada com clorofórmio e como agente de eluição um gradiente de clorofórmio e de acetato de etilo em clorofórmio (0
-> 15%), forneceu 400 mg de um sólido constituído por 299 mg do produto pretendido e 101 mg de 1,3-diciclo-hexil-ureia.
L. [lS-[lct(E) ,3α, 4β] ]-l-[4-hidroxi-3-( hidr oxi-metil)-2-metilenociclopentil]-5-(2-iodoetenil)-2,4(1H,3H)pirimidinodi nna
A uma solução de 400 mg da preparação proveniente da fase K, contendo 299 mg (0,525 mmole) de [lS-[la(E),3a,40)]-5-(2-iodoetenil)-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob va2io a partir de tolueno anidro) em 7,5 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de azoto, 5,76 ml (5,76 mmoles) de tricloreto de boro 1M em diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de -78°C, depois do que se adicionaram, lentamente, 9 ml de metanol. Após aquecimento da solução até à temperatura ambiente, durante 30 minutos, eliminaram-se os dissolventes sob vazio obtendo-se um resíduo que se concentrou também sob vazio a partir de 3 x 10 ml de tolueno.
Tratou-se o resíduo com 24 ml de metanol e 18 ml de água e *
ajustou-se o pH até 7 utilizando hidróxido de potássio 1,0N. Após concentração sob vazio para eliminar o metanol colocaram-se 15 ml da suspensão aquosa em uma coluna contendo 48 ml de resina CHP-20P compactada com água. Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de água e de metanol em água (0 ->
101
40%). A concentração das fracções apropriadas sob vazio forneceu 99 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido pegajoso. Este sólido e 10 mg do produto pretendido pegajoso, provenientes de uma reacção similar, reuniram-se e dissolveram-se em metanol a 60% em água. A concentração desta solução até aproximadamente um volume de 8 ml forneceu um outro sólido que se separou e secou sob vazio obtendo-se 89 mg do produto pretendido. P.E. 180-185°C (com decomposição). [a]g2 +75,7° (c = = 0,3, metanol).
Análise elementar para C13H15IN2Q4:
Calculado: C, 40,02; H, 3,87; N, 7,18;
Encontrado: C, 39,81; H, 3,61; N, 7,01.
Exemplo 8 [1S-[1n(E), 3π,4β]]-5-(2-nInrneteni 1 )-1-[4-hirirnxi -3-(hidrnxjmpt.i 1 )-?-mp.t.i 1 pnnni ni nppn ti 1 ] -2,4( 1 Η , 3H )pi rimidinodiona,
A. [lS-[lct(E) , 2íS,3a,4£J]]-5-(2-cloroetenil)-l-[2-hidroxi-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(..1H, 3H..)pi rimirij.nodJ.on3__—_—_
A uma solução de 2,54 g (5,17 mmoles) de ácido [lS-[la(E),2β, 3a,4£5]]-3-[l,2,3,4-tetra-hidro-l-[2-hidroxi-4-(f enil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4-dioxo-5-pirimidinil]-2-propenóico (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 7H e seco mediante concentração sob vazio a partir de dimetilformamida anidra) em 52 ml de dimetilformamida anidra, adicionaram-se 1,55 g (15,5 mmoles) de carbonato de hidrogénio
102 e de potássio e 760 mg (5,69 mmoles) de N-clorosuccinimida, e agitou-se a mistura durante 17 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vazio até à obtenção de um resíduo. Dissolveu-se esse resíduo em 750 ml de acetato de etilo e 250 ml de água e ajustou-se o pH até 2 utilizando ácido clorídrico 0,1N. Lavou-se a camada de acetato de etilo com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio até à obtenção de um resíduo. Cromatografou-se esse resíduo utilizando uma coluna contendo 150 ml de gel de sílica Merck compactada com diclorometano e como agente de eluição um gradiente de diclorometano e de etanol em diclorometano (0 -> 3%). Obtiveram-se 596 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido espumoso.
B. [lS-[la(E),3a,4e]]-5-(2-cloroetenil)-l-[2-oxo-4-<fenil-metoxi)-3-[(feni1-metoxi)metil)ciclopentil]-2,4(1H,3H)pi τ* *τ mi fLinodicina
A uma solução de 631 mg (1,3 mmoles) de [lS-[la(E),20,3a,4&3]-5-(2-cloroetenil)-l-[2-hidroxi-4-(feni1-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil)ciclopentil3-2,4(lH,3H)-pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em 5,2 *
ml de dimetilsulfóxido anidro, adicionaram-se 806 mg (3,9 mmoles) de 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida e 62,4 mg (0,65 mmole) de ácido metil-fosfónico e agitou-se a mistura durante 5 horas, à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de 15,6 mg de ácido oxálico di-hidratado em
1Θ3
2,1 ml de metanol e continuou-se a agitação durante 3 horas.
Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o precipitado com x 130 ml de diclorometano. Lavarara-se o filtrado e as lavagens reunidas com 4 x 40 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob vazio, obtendo-se 850 mg do produto pretendido bruto sob a forma de um resíduo espumoso.
C. [lS-[la(E),3a,4£S]]-5-(2-cloroetenil)-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(1H,
3H)pi rimidinndi ona
A uma solução de 850 mg de [lS-[la(E),3a,46]]-5-(2-eloroetenil)-l-[2-oxo-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi)metil]ciclopentil]-2,4(lH,3H)pirimidinodiona (preparada na fase B descrita antes e seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em 15,6 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se 13 ml (3,9 mmoles) de uma pasta do complexo 0,3M de zinco - tetracloreto de titânio - dibromometano em tetra-hidrofurano (Preparação 2, Exemplo 4C). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto e verteu-se sobre uma mistura de 145 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e de
145 ml de diclorometano. Após agitação durante 80 minutos, filtrou-se a mistura através de Celite. Separaram-se as camadas do filtrado, lavou-se a camada orgânica com 2 x 250 ml de água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio obtendo-se um resíduo. Cromatografou-se esse resíduo utilizando uma coluna contendo 110 ml de gel de sílica Merck com-
pactada com clorofórmio e como agente de eluição um gradiente de clorofórmio e de etanol em clorofórmio (0 -> 4%). Obtiveram-se 554 mg de um sólido constituído principalmente pelo produto pretendido (aproximadamente 310 mg) e pela 1,3-diciclo-hexilureia.
D . [lS-[la(E),3α,4β]]-5-(2-cloroetenil)-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil) -2-metilenociclopentil]-2,4(ÍH,3H)pirimidinodi nna
A uma solução de 554 mg da preparação da fase C descrita antes, contendo aproximadamente 310 mg (0,65 mmole) de [1S-[la(E),3a,40)]-5-(2-cloroetenil)-l-[2-metileno-4-(fenil-metoxi)-3-[(fenil-metoxi]metil]ciclopentil-2,4(ÍH,3H)pirimidinodiona (seca mediante concentração sob vazio a partir de tolueno anidro) em 10 ml de diclorometano anidro adicionaram-se, à temperatura de -78°C e sob atmosfera de azoto, 7,2 ml (7,2 mmoles) de tricloreto de boro 1M em diclorometano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -78°C e adicionaram-se depois, lentamente, 5,5 ml de metanol. Após aquecimento da solução até à temperatura ambiente durante 30 minutos, eliminaram-se os dissolventes sob vazio, obtendo-se um resíduo que se concentrou também sob vazio a partir de 4 x 5,5 ml de metanol *
e depois 2 x 8 ml de tolueno. Tratou-se o resíduo com 26 ml de metanol e 20 ml de água e ajustou-se o pH até 7,2 utilizando hidróxido de potássio IN. Concentrou-se a solução sob vazio até à obtenção de uma suspensão (15 ml) que se colocou em uma coluna contendo 48 ml de resina CHP 20P compactada com água.
105
Como agente de eluição utilizou-se um gradiente de água e de metanol em água (0 -> 60%). A concentração das fracções reunidas apropriadas até aproximadamente 10 ml forneceu um sólido que se separou e secou sob vazio obtendo-se 65 mg do produto pretendido sob a forma de um sólido branco. P.F. 221-223°C (com decomposição). [a]g2 +80,7° (c = 0,3, metanol).
Análise elementar para Ci3HisClN2O4:
Calculado: C, 52,27; H, 5,06; N, 9,38;
Encontrado: C, 52,03; H, 4,87; N, 9,28.
Ενρτηρίη 9
Trat-.amfint.n dp Tnfpnçâc Virai_em Cultura
Hp Células ir Vitrn
Realizaram-se doseamentos em sistemas de culturas de células para determinar as concentrações de compostos que são eficazes na prevenção de diferentes tipos de infecções virais. Estes doseamentos descrevem-se seguidamente e os resultados apresentam-se no Qnadrn 1 .
Abreviaturas:
HSV-1 (vírus do tipo 1 agente do herpes simples, estirpe
Schooler), HSV-2 (vírus do tipo 2 agente do herpes simples, estirpe 186), VZV (vírus agente do, herpes zoster e da varicela, estirpe ELLEN), HCMV (citomegalovírus humano, estirpe AD 169), HIV (vírus da imunodeficiência humana, estirpe HTLV-IIIB).
136
Doseamentos das culturas de células:
Doseamentos anti-virais de HSY-1, HSV-2, HCMV e VZV: Os vírus foram adsorvidos em monocamadas de culturas de células WI-38 em placas de cultura com seis compartimentos (Costar, Cambridge, MA), durante 1 hora antes da adição do meio de manutenção contendo diluições em duplicado do composto em ensaio. A inibição do desenvolvimento da placa foi avaliada tendo em atenção as monocamadas coradas e fixadas 4 dias após a incubação à temperatura de 37°C do HSV-1 e HSV-2 e após 5 a. 6 dias de incubação à temperatura de 37°C do HCMV e VZV. Os valores de
DI50 determinaram-se a partir da concentração do composto que conferiu pelo menos uma redução de 50% na placa comparativamente aos controlos dos vírus.
Doseamento antiviral do HIV: Infectaram-se suspensões de células MT-2 [S. Harada, ef. al., Sni ennn, 229, 563 (1985)] com um grande número de infecções de 0,03 TLIDs0/célula com HIV (estirpe HTLV-III B). Após a adsorção durante 1 a 2 horas à temperatura de 37QC, diluiram-se as células infectadas com um meio de crescimento (RPMI 1640 contendo os antibióticos penicilina e estreptomicina e soro de vitela fetal a 10%) até à obtenção de uma concentração celular final de 1 x 104 de células viáveis/compartimento de cultura na presença de diluições em série do composto em ensaio partindo de 100 ug/ml. Para cada concentração de um composto utili2aram-se amostras em triplicado. Do mesmo modo prepararam-se culturas de células MT-2 não infectadas e incubaram-se com diluições em série do comia?
posto em ensaio em triplicado. Todos os ensaios se realizaram em placas de culturas de células dispondo de 96 compartimentos. Como controlos incluiram-se células eventulamente infectadas não tratadas. Todas as culturas foram incubadas durante dias à temperatura de 37°C em uma atmosfera humificada contendo 5% de anidrido carbónico. Após a incubação contaram-se os números de células viáveis em cada compartimento utilizando um doseamento clorimétrioo após a incubação de células com solução XTT-PMS (reagente de tetrazólio mais metosulfato de fenazina).
A redução em percentagem do efeito citopático virai (CPE) em células infectadas com vírus e tratadas com um composto em comparação com as não tratadas e a redução em percentagem da viabilidade de células em células não infectadas e tratadas com o composto comparativamente com os controlos tratados calcularam-se e representaram-se graficamente versus as concentrações ensaiadas dos compostos. A partir destes gráficos calculou-se a DIsa (a concentração mínima do composto que inibe em cerca de 50% o efeito citopático virai) para cada composto.
Como controlos positivos utilizaram-se a 2',3'-didesoxicitidina e a 3'-azido-3'-desoxitimidina.
QnaHro 1
DT^?i(|)M) rin?; νιτης
* Redução de 41% no efeito citopático virai (CPE) a 12μΜ e redução a 4% na viabilidade das células em células não infectadas.
** Redução de 50% no efeito citopático virai (CPE) a 27μΜ e redução a 23% na viabilidade das células em células não infectadas.
NA = Não activo
109
Quadro 1—Cnont...)
Rx
ΠΤβρι([)Μ) rins νι'τη.ς Rpgnint.pp;
| HSV-t | HSV-2. | VZY | HCMlí | HTV |
| 8-20 | 40 100 | 40 400 | >396 | NA |
| 6-14 | >274 | 68 137 | 68 137 | NA |
NA = Não activo ND = Não determinado
110
Claims (23)
1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual (D
Ri representa um grupo ou um grupo de fórmula /
Xj-TRí em que R2 representa um átomo de flúor, cloro, bro mo, iodo ou hidrogénio, um grupo metilo, trifluoro metilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 2-cloro etilo ou etinilo ou um grupo de fórmula geral Η \ /3
Q ! —.... π na qual R3 representa um átomo
S (trans) de cloro, bromo, iodo ou hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo; R4 representa um grupo alquilo; e Rs representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo eventualmente substituído ou arilo, e
Re e R7 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -PO3H2 ou um grupo de i!
fórmula geral -C-Rs, e dos seus sais aceitáveis em farmácia, caracterizado pelo facto, (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
P representa um grupo protector como, por exemplo, benzilo, tritilo eventualmente substituído ou sililo com um composto eventualmente protegido de fórmula geral
RiH η
na qual
Ri tem os significados definidos antes, para se obter um composto intermédio de fórmula geral na qual
P e Ri têm os significados definidos antes, (b) de se oxidar o composto intermédio preparado em (a) para se obter um outro composto intermédio de fórmula geral na qual
P e Ri têm os significados definidos antes, (c) de se fazer reagir o composto intermédio preparado em (b) com um agente de metilação para se obter um outro compo-sto intermédio de fórmula geral
-f -1 na qual
P e Ri têm os significados definidos antes, (d) de se remover o grupo protector do radical benzilo, o grupo protector representado pelo símbolo P e quaisquer outros grupos protectores incluídos nos grupos representados pelo símbolo Ri para se obter o produto final pretendido.
2. Processo de acordo com a ção de compostos de fórmula grupo reivindicação 1, para a preparageral 1 na qual Ri representa um í
•i *7 e Rs e R7 representam ambos um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo
5. Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rs e Rv representam, cada um, independetemente, um átomo de hidrogénio ou il um grupo de fórmula geral -C-Rs, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Re e R7 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -PO3H2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Rs e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo n
N NH2 caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondente substituídos.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo ο
II
ΗΝ caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
<1
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral 1 na qual Ri representa um grupo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lS-(la,3a,40)]-2-amino-l39-di-hidro-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-6H-purin-6-ona, caracterizado pelo Facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lS-(l<x,3a,40)]-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lS-(la,3a,4£)]-4-amino-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-2(1H)-pirimidinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lS-(la,3a,4l3)]-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-5-iodo-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lS-[la(E),3a,4í3]]-5-(2-bromoetenil)-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-2,4(1H,3H)-pirimidinoJL -S.
diona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lR-(la,3a,5£)]-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-hidroxi-2-metilenociclopentanometanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
22. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lS-[la(E),3a,40]]-5-(2-cloroeteníl)-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-2,4(1H,3H)-pirimidinodiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de [lS-[la(E),3a,40]]-l-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenociclopentil]-5-(2-iodoetenil)-2,4(1H, 3H)-pirimidinodiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
xxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59956890A | 1990-10-18 | 1990-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT99281A PT99281A (pt) | 1992-08-31 |
| PT99281B true PT99281B (pt) | 1999-04-30 |
Family
ID=24400159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT99281A PT99281B (pt) | 1990-10-18 | 1991-10-18 | Processo para a preparacao de hidroximetil (metilenociclopentil) purinas e de hidroximetil (metilenociclopentil) pirimidinas |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206244A (pt) |
| EP (1) | EP0481754B1 (pt) |
| JP (1) | JP2994117B2 (pt) |
| KR (1) | KR0160523B1 (pt) |
| CN (1) | CN1030916C (pt) |
| AT (1) | ATE157095T1 (pt) |
| AU (1) | AU634423B2 (pt) |
| BR (1) | BR1100846A (pt) |
| CA (1) | CA2053339C (pt) |
| CY (2) | CY2063B1 (pt) |
| DE (3) | DE122006000069I1 (pt) |
| DK (1) | DK0481754T3 (pt) |
| ES (1) | ES2104673T3 (pt) |
| FI (1) | FI109905B (pt) |
| GR (1) | GR3025395T3 (pt) |
| HK (1) | HK1001343A1 (pt) |
| HU (1) | HU213207B (pt) |
| IE (1) | IE913451A1 (pt) |
| IL (1) | IL99755A (pt) |
| LU (1) | LU91275I2 (pt) |
| NL (1) | NL300241I1 (pt) |
| NO (2) | NO179906C (pt) |
| NZ (1) | NZ240053A (pt) |
| PL (1) | PL169403B1 (pt) |
| PT (1) | PT99281B (pt) |
| RU (1) | RU2037496C1 (pt) |
| SG (1) | SG70958A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA917894B (pt) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221816B1 (hu) * | 1991-10-11 | 2003-01-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Gyűrűs karbonil vegyületek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| EP0630897A3 (en) | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
| US5811408A (en) * | 1994-07-12 | 1998-09-22 | Yamasa Corporation | 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides |
| WO1996019478A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Novartis Ag | 6'-substituted carbocyclic nucleosides |
| GB9520363D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compounds |
| AU4090697A (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one |
| ATE313550T1 (de) * | 1998-08-10 | 2006-01-15 | Idenix Cayman Ltd | Beta-l-2'-deoxynukleoside für die behandlung von hepatitis b virus |
| US6444652B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| CN102772413A (zh) * | 2000-02-29 | 2012-11-14 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
| HK1048771A1 (zh) * | 2000-02-29 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
| WO2001067772A2 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Videoshare, Inc. | Sharing a streaming video |
| MY131488A (en) * | 2002-04-08 | 2007-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
| US7153691B2 (en) * | 2002-11-13 | 2006-12-26 | G6 Science Corp. | Method of identifying and assessing DNA euchromatin in biological cells for detecting disease, monitoring wellness, assessing bio-activity, and screening pharmacological agents |
| WO2004052310A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process and intermediates for synthesis entecavir |
| TW200540175A (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| US7511139B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| CN100379736C (zh) * | 2005-05-13 | 2008-04-09 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
| CN1699366A (zh) * | 2005-06-03 | 2005-11-23 | 北京市典范科技有限责任公司 | 嘌呤衍生物 |
| CN1907987B (zh) * | 2005-08-03 | 2010-05-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 恩地卡韦酸加成盐及其制备方法和用途 |
| US20070060599A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Dimarco John D | Crystalline forms of [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one |
| CN101016299B (zh) * | 2006-02-09 | 2010-05-12 | 北京典范科技有限责任公司 | 制备嘌呤衍生物的新方法 |
| CN101130542B (zh) * | 2006-08-24 | 2010-08-04 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 抗病毒核苷类似物的合成方法 |
| CN101210015B (zh) * | 2006-12-26 | 2010-09-22 | 上海国创医药有限公司 | 一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法 |
| CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| CN101074217B (zh) * | 2007-04-04 | 2010-11-24 | 北京精华耀邦医药科技有限公司 | 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 |
| USRE45004E1 (en) | 2007-06-18 | 2014-07-08 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines |
| US20090076038A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched entecavir |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| TW201010692A (en) | 2008-06-19 | 2010-03-16 | Public Univ Corp Nagoya City Univ | Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection |
| CA2748057C (en) * | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8551973B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| EP2376515A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
| KR101150254B1 (ko) | 2008-12-26 | 2012-06-12 | 한미사이언스 주식회사 | 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법 |
| CN101531660B (zh) * | 2009-04-14 | 2012-07-04 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种恩替卡韦一水合物的工业化生产工艺 |
| CA2777018C (en) | 2009-10-12 | 2014-04-29 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Novel method for preparing entecavir and intermediate used therein |
| US9700560B2 (en) * | 2009-11-16 | 2017-07-11 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
| CN101759698B (zh) * | 2009-12-15 | 2012-01-18 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种恩替卡韦的制备方法 |
| US8481728B2 (en) * | 2010-02-16 | 2013-07-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing entecavir and its intermediates |
| CL2011000718A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-04-09 | Gilead Pharmasset Llc | Proceso para la preparacion de compuestos fosforados enantiomericos. |
| CA2705953C (en) | 2010-05-31 | 2018-05-01 | Alphora Research Inc. | Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein |
| EP2474548A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antiviral drug and intermediates thereof |
| EP2508172A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Zentiva, a.s. | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof |
| CN102491960A (zh) * | 2011-11-16 | 2012-06-13 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种合成恩替卡韦的中间体及其制备方法和应用 |
| EP2597096A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Esteve Química, S.A. | Process for preparing entecavir and intermediates thereof |
| CN103304375B (zh) * | 2012-03-12 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 |
| EP2846788A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Akron Molecules AG | Use of compounds for the treatment of pain |
| WO2014068265A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| EP2832351A1 (en) | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Multilayer Tablet Formulations Comprising Tenofovir and Entecavir |
| WO2015051900A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of entecavir through novel intermediates |
| KR101640503B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법 |
| KR101640504B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 제조방법 |
| EP3543238B1 (en) * | 2016-11-16 | 2021-05-19 | National Center for Global Health and Medicine | Nucleoside derivatives having anti-viral activity |
| CN108203435B (zh) * | 2016-12-16 | 2020-09-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法 |
| CN106749251A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-05-31 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 一种恩替卡韦中间体的合成与提纯方法 |
| KR102197257B1 (ko) * | 2017-10-19 | 2020-12-31 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 엔테카비어 지방산 에스테르 유도체 수성현탁액의 안정화 조성물 |
| CN109956975B (zh) * | 2017-12-22 | 2020-11-06 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送恩替卡韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| MX2021006993A (es) * | 2018-12-12 | 2021-10-22 | Janssen Biopharma Inc | Analogos de nucleosidos de ciclopentilo como antivirales. |
| CN113024574B (zh) * | 2019-12-25 | 2024-03-29 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种氧杂二环己烷类化合物的制备方法 |
| CN111732589B (zh) * | 2020-06-08 | 2021-07-30 | 王乔 | 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺 |
| CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
| CN115433188B (zh) * | 2022-09-29 | 2024-07-12 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种恩替卡韦的制备方法 |
| CN115819422A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-21 | 淄博矿业集团有限责任公司 | 恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164556B (pt) * | 1986-03-06 | 1989-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| WO1988007049A1 (fr) * | 1987-03-19 | 1988-09-22 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Derives de nucleosides de 2'-alkylidene pyrimidine, procede de preparation et utilisation de ces composes |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4997925A (en) * | 1987-08-26 | 1991-03-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| ATE109154T1 (de) * | 1988-08-25 | 1994-08-15 | Yoshitomi Pharmaceutical | 2'-methylidenpyrimidin-nukleoside, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung. |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB8916478D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5057630A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-15 | Glaxo Inc. | Synthesis of cyclopentene derivatives |
-
1991
- 1991-09-20 US US07/763,033 patent/US5206244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 IE IE345191A patent/IE913451A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-01 NZ NZ240053A patent/NZ240053A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-10-02 ZA ZA917894A patent/ZA917894B/xx unknown
- 1991-10-04 AU AU85598/91A patent/AU634423B2/en not_active Expired
- 1991-10-11 CA CA002053339A patent/CA2053339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 IL IL9975591A patent/IL99755A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 EP EP91309525A patent/EP0481754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 DE DE1991627336 patent/DE122006000069I1/de active Pending
- 1991-10-16 ES ES91309525T patent/ES2104673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 SG SG1996002080A patent/SG70958A1/en unknown
- 1991-10-16 AT AT91309525T patent/ATE157095T1/de active
- 1991-10-16 DK DK91309525.3T patent/DK0481754T3/da active
- 1991-10-16 DE DE69127336T patent/DE69127336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-17 NO NO914089A patent/NO179906C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 RU SU915001946A patent/RU2037496C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-17 KR KR1019910018259A patent/KR0160523B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-17 HU HU913283A patent/HU213207B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-18 PL PL91292101A patent/PL169403B1/pl unknown
- 1991-10-18 CN CN91110831A patent/CN1030916C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 PT PT99281A patent/PT99281B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-18 FI FI914928A patent/FI109905B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-18 JP JP3271121A patent/JP2994117B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100846-6A patent/BR1100846A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-17 GR GR970403039T patent/GR3025395T3/el unknown
-
1998
- 1998-01-19 HK HK98100422A patent/HK1001343A1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 CY CY9802063A patent/CY2063B1/xx unknown
-
2006
- 2006-08-30 LU LU91275C patent/LU91275I2/fr unknown
- 2006-09-21 NL NL300241C patent/NL300241I1/nl unknown
- 2006-12-05 NO NO2006018C patent/NO2006018I2/no unknown
- 2006-12-22 DE DE200612000069 patent/DE122006000069I2/de active Active
-
2014
- 2014-09-29 CY CY2006008C patent/CY2006008I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT99281B (pt) | Processo para a preparacao de hidroximetil (metilenociclopentil) purinas e de hidroximetil (metilenociclopentil) pirimidinas | |
| HK1001343B (en) | Hydroxymethyl ( methylenecyclopentyl ) purines and pyrimidines | |
| AU602909B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| CZ193489A3 (en) | Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl purines and pyrimidines, process of their preparation and use | |
| EP0371139B1 (en) | 6-substituted acyclicpyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agents containing same as active ingredients | |
| DE69419328T2 (de) | Antivirale Tetrahydropyrane | |
| EP0829476B1 (en) | 6-Substituted acyclopyrimidine nucleoside derivatives and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof | |
| Bamford et al. | Synthesis and antiviral activity of 3'-deoxy-3'-C-hydroxymethyl nucleosides | |
| EP0291229A2 (en) | 9(2-(hydroxymethyl) cycloalkylmethyl)guanines | |
| US4382925A (en) | E-5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxycytidines | |
| KR100891366B1 (ko) | 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체 | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| CA2012851C (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| AU635834B2 (en) | Antiviral compounds | |
| AU673259B2 (en) | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl purines and pyrimidines | |
| US5506215A (en) | 1-(3'-fluoro-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides | |
| JPH02188A (ja) | ヌクレオチド類縁体およびその製造法，ならびに抗ウイルス剤 | |
| IE912260A1 (en) | Process for the preparation of pyrimidine nucleosides | |
| JPH05194578A (ja) | 新規ウリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920422 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19990112 |
|
| PD4A | Change of proprietorship |
Owner name: E.R.SQUIBB & SONS, LLC., US Effective date: 20061012 |
|
| TE4A | Change of address (patent) |
Owner name: E.R.SQUIBB & SONS, INC., US Effective date: 20061012 |
|
| PC4A | Transfer of assignment |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH Effective date: 20130924 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20140112 |