CN101074217B - 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 - Google Patents
通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101074217B CN101074217B CN2007100903037A CN200710090303A CN101074217B CN 101074217 B CN101074217 B CN 101074217B CN 2007100903037 A CN2007100903037 A CN 2007100903037A CN 200710090303 A CN200710090303 A CN 200710090303A CN 101074217 B CN101074217 B CN 101074217B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- solution
- isomer
- target
- target isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 claims description 21
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 claims description 20
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 17
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 31
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 12
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000009849 vacuum degassing Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- -1 entecavir compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tertiry butyl alcohol Natural products CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N purin-6-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=CN=C12 UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明描述了一种新的制备恩替卡韦中间体的方法。该法通过非手性合成得到外消旋化合物，再通过制备色谱对手性化合物进行拆分，从而得到光学纯度很高的抗乙肝药恩替卡韦的其中一步关键中间体。
Description
技术领域：本发明属于手性药物中间体分离纯化方法领域。具体涉及一种乙肝治疗药恩替卡韦中间体的分离纯化方法。
背景技术：恩替卡韦为鸟嘌呤核苷酸类似物，其中文名称为：2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式为：
式9
通过对恩替卡韦耐药性分析发现，恩替卡韦能有效持续抑制病毒复制，这种强大持续的抑制作用是恩替卡韦耐药性低的关键。进一步分析发现，核苷类药物初治患者接受恩替卡韦治疗48周，无1例发生耐药；采用恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者时，仅有1％的患者在第48周因耐药而出现病毒学反弹。
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷酸类似物，包含3个手性中心，理论上共有23＝8个异构体。因此，选择性地制备所需构型的产品，成为本品合成工作的核心。
自从恩替卡韦化合物问世以来，人们开发出如下几种制备方法：
1.美国百时美施贵宝公司研究开发的合成方法
百时美施贵宝公司先后开发出2种制备方法，并分别于1990年及2002年进行了专利申请，且均在中国申请了专利保护，专利公开号分别为“CN1061972A”、“CN1747959A”。
(1)“CN1061972A”描述的方法，参照图1：
以环戊二烯为起始原料，经过两次不对称反应，得到关键中间体11(立体结构已经确定)，然后经过引入鸟嘌呤、伊利德反应成双键、脱除保护等反应，得到产品。该方法于中间体1、2在控制立体构型时选择性不够强，其中11的光学纯度仅为87％，后面需要多次纯化，进而导致成本较高。
(2)“CN1747959A”描述的方法，参照图2：
该路线同样是以环戊二烯做为起始原料，但用不同的不对称合成方法，得到光学纯度高的中间体，然后引入鸟嘌呤碱基。另外不同的是该路线成双键的方法为分子内脱水。该方法虽然所得产品光学纯度高，但由于昂贵不对称合成试剂的使用及较长的合成步骤，原料成本仍然较高。在该专利中，还提到了其它类似的合成方法，但主要出于专利保护及覆盖的目的，不具有实用价值。
2.其他制备方法：
由于恩替卡韦广阔的市场潜力及其背后巨额利润的吸引，其它公司出于规避专利的目的也开发出一些制备方法，如上海仲夏化学有限公司于2005年申请的专利(公开号：CN1861602A)。其中所述的方法与百时美施贵宝公司开发的方法本质上相同，即采用不对称合成的方法得到光学异构体，仅出于规避专利的目的，做了取代基团上的“文字游戏”，而仍然存在成本高的问题。
如上所述，制备恩替卡韦的核心技术问题是高立体选择性地得到目标构型的产物。在已经开发的制备技术中，均是采用不对称合成的手段来达到该目的的。不对称合成的方法虽然是近年开始广泛采用的较先进的技术手段，但仍然存在如下缺陷：
(1)使用的手性诱导试剂均较昂贵，且来源常受到限制；
(2)反应条件均较苛刻，操作复杂，对于设备要求较高，并且由于反应风险高会导致在生产中出现失败时造成较大不可挽回的损失；
(3)立体选择性存在极限：虽然有些操作工艺中能将立体选择性提高至ee 98％以上，但在生产过程中很难控制到该水平。而对于如恩替卡韦的多手性中心分子，则光学纯度更难达到较高水平(如大于ee 99％)。
基于上述原因，有必要开发更先进的技术手段来大规模经济地生产高质量的本品。
制备手性化合物主要有如下几个方法：
(1)混旋体的拆分，包括：优化结晶；非对映体结晶；包结拆分；色谱分离；不对称转变；等五种方法；
(2)手性源合成；
(3)化学催化法，包括化学催化不对称合成，化学催化的动力学拆分及化学催化的动态动力学拆分；
(4)生物催化法：包括发酵法，酶催化不对称合成，酶催化的动力学拆分及酶催化的动态动力学拆分。
在上述各种方法手段中，“色谱分离”的拆分方法，由于近年色谱技术及设备的飞越进步而得到广泛关注，该方法具有如下优势：
(1)立体专属性强，可以得到高纯度(＞99％)的单一构型的产品；
(2)使用范围广：对于所有手性化合物适用，针对不同的化合物只要选择不同的手性填料，即可完成高纯度产品的制备；
(3)对色谱分离所得立体异构体，可采用消旋化后循环分离的手段，并辅以手性填料及流动相溶液的循环套用，可以极大地降低成本。
基于上述论证，我们选择色谱分离方法，用于制备高纯度、低成本的恩替卡韦。
本发明技术的优势：
(1)所有的化学反应均为常见、简单的反应，原料价廉易得，操作简单易控，因此从原材料上可以较大地降低成本；
(2)使用色谱分离技术立体专属性强，可以得到99％以上光学纯度地产品；
(3)通过消旋化反应，可以将分离所剩的手性异构体消旋后再进行色谱分离，从而达到有效的循环利用，进而大幅度降低了原料成本；
(4)色谱分离所用手性填料均可再生套用，分离流动相溶剂可以回收套用，上述措施均达到有效降低成本的作用。
发明内容
由于对各步反应中间体进行了有效的循环套用，因此降低了单位产量终产品的环保成本以及后几步反应的纯化成本。
(1)采用本专利方法制备恩替卡韦的流程示意图，参照图3：
以环戊二烯为起始原料，经一般的非手性合成反应，得到消旋的中间体2。利用色谱分离技术，对中间体2进行手性分离，得到单一立体结构的高纯度的中间体1。其它3个立体异构体在经过消旋化反应处理后，再使用同样的技术手段循环套用。
将色谱分离所得单一构型中间体1进行非不对称合成的环氧化，得到中间体4。采用色谱分离技术，对中间体4进行手性分离，得到单一立体结构的高纯度的中间体3。分离所剩另一立体异构体在经过消旋化反应处理后，再使用同样的技术手段循环套用。
如上，利用两次可循环的色谱分离操作，可以最大限度地得到高纯度的关键中间体3。由于在后续的制备过程中立体构型不会再改变，因此利用中间体3可以较容易地制备高纯度的恩替卡韦。
从化合物2粗品得到化合物1的色谱分离的过程：
1.首先通过大孔硅胶柱的粗分，除去性质差距较大的杂质化合物，减少污染下一步色谱提纯过程。
2.然后通过FLASH快速分离系统，采用C18填料，首先分离出A和B两组化合物，分别为1和5一组，另一组为化合物6’和7。
3.化合物1和5(A组)再通过OD手性色谱填料进行制备级色谱循环制备，得到化合物2的纯品(＞99％)。过程中得到的5，6和7可以通过消旋化反应再重新得到化合物1。
4.最终产品1的化学纯度，光学纯度及分离过程的监控通过分析型高效液相色谱(HPLC)采用不同类型的色谱柱完成。
分离过程参照图4。
从化合物4的粗品得到化合物3的色谱分离的过程：
1.首先通过FLASH快速制备系统，硅胶填料柱去除性质差异较大的杂质得以纯化，得到化学纯度较高的化合物(＞98％)。
2.然后通过OJ-RH填料的中压制备系统进行循环色谱制备，得到手性纯度大于99.5％的化合物3。
3.最终产品3的化学纯度，光学纯度及分离过程的监控通过分析型高效液相色谱(HPLC)，采用不同类型的色谱柱完成。
分离过程参照图5
附图说明
为了更好的理解本发明，可参考随后的附图，其中：
图1为百时美施贵宝公司先后开发出的专利公开号为“CN1061972A”的专利中所描述的制备恩替卡韦的方法。此方法以环戊二烯为起始原料，经过两次不对称反应，得到关键中间体2，然后经过引入鸟嘌呤、伊利德反应成双键、脱除保护等反应，得到产品。
图2为为百时美施贵宝公司先后开发出的专利公开号为“CN1747959A”的专利中所描述的制备恩替卡韦的方法。此法同样是以环戊二烯做为起始原料，但用不同的不对称合成方法，得到光学纯度高的中间体，然后引入鸟嘌呤碱基。
图3为本专利方法制备恩替卡韦的流程示意图。以环戊二烯为起始原料，经一般的非手性合成反应，得到消旋的中间体2。利用色谱分离技术，对中间体2进行手性分离，得到单一立体结构的高纯度的中间体1。其它3个立体异构体在经过消旋化反应处理后，再使用同样的技术手段循环套用。将色谱分离所得单一构型中间体1进行非不对称合成的环氧化，得到中间体4。采用色谱分离技术，对中间体4进行手性分离，得到单一立体结构的高纯度的中间体3。分离所剩另一立体异构体在经过消旋化反应处理后，再使用同样的技术手段循环套用。利用中间体3可以较容易地制备高纯度的恩替卡韦。
图4为本专利方法中化合物2粗品得到化合物1的色谱分离的过程。首先通过大孔硅胶柱的粗分，除去性质差距较大的杂质化合物，然后通过FLASH快速分离系统，采用C18填料，首先分离出A和B两组化合物，分别为1和5一组，另一组为化合物6’和7。化合物1和5(A组)再通过OD手性色谱填料进行制备级色谱循环制备，得到化合物2的纯品(＞99％)。过程中得到的5，6和7可以通过消旋化反应再重新得到化合物1。
图5为化合物4的粗品得到化合物3的色谱分离的过程。首先通过FLASH快速制备系统，硅胶填料柱去除性质差异较大的杂质得以纯化，然后通过OJ-RH填料的中压制备系统进行循环色谱制备，得到手性纯度大于99.5％的化合物3。
具体实施方式
实施例1：2-[(苯甲氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇(2)
将500mL四氢呋喃，24g氢化钠，72.6g环戊二烯加入氮气保护的三口瓶中，在0℃搅拌2小时，然后降温至-60℃，向反应体系中滴加156.6g苄基氯甲基醚的四氢呋喃溶液(500mL四氢呋喃)，保持反应体系温度在-40℃搅拌2小时，蒸去溶剂，将残余物降温至-60℃，向其中滴加287g(-)-二-3-蒎基硼烷，滴加完毕保持反应体系温度在-60℃搅拌2小时，然后缓慢升温至0℃搅拌20小时。保持反应体系温度不超过5℃，蒸去500mL四氢呋喃。依次加入500mL乙醚，3mol/L的氢氧化钠溶液350mL和30％的双氧水350mL，滴加过程中保持反应体系不超过10℃，然后在0℃搅拌反应20小时。反应生成的固体过滤，用乙醚冲洗滤饼，滤液分液后用无水硫酸钠干燥有机相，蒸去溶剂得目标产物82g，收率40％。
实施例2：
首先采用二氧化硅填料的色谱柱进行洗脱。
目标：通过大孔硅胶柱的粗分，除去性质差距较大的杂质化合物，减少污染下一步色谱提纯过程的可能。
所用设备：WATERS2695系统，包括四元梯度泵，真空脱气机，2996二极管阵列检测器。
进料组成：含有杂质的化合物2的粗品。
进样量：100mg
溶剂：正己烷
固定相：二氧化硅，20微米球形粒子，孔隙为100埃。
流速：3mL/min。
流动方向：由上至下。
柱温：20℃。
检测：238nm。
流动相：正己烷乙醇体系。
分离后，以HPLC测其化学纯度达到98.5％。
实施例3
目的：通过FLASH 400M快速分离系统，采用C18填料，首先分离出A和B两组化合物，分别为1和5一组，另一组为6和7。
所用设备：WATERS2695系统，包括四元梯度泵，真空脱气机，2996二极管阵列检测器。
进料组成：1，5，6，7。
溶剂：甲醇
固定相：具有C18配体的二氧化硅，20微米球形粒子，孔隙为100埃。
流速：3mL/min。
流动方向：由上至下。
柱温：20℃。
检测：238nm。
流动相：甲醇∶水＝1∶4。
具体实施结果如下表所示：
表1
| 色谱柱的分离比 | 含目标异构体的混合物的量 | 相对纯度 |
| 1.67 | 80mg | 98.3％ |
实施例4
目的：化合物1和5(A组)再通过OD手性色谱填料进行制备级色谱循环制备，得到化合物1的纯品(＞99.5％)。过程中得到的5，6和7可以通过消旋化反应再重新得到化合物2。
所用设备：WATERS2695系统，包括四元梯度泵，真空脱气机，2996二极管阵列检测器。
进料组成：1，5。
溶剂：正己烷
固定相：0D的色谱填料，20微米球形粒子，孔隙为100埃。
流速：3mL/min。
流动方向：由上至下。
柱温：20℃。
检测：238nm。
流动相：正己烷∶无水乙醇∶二乙胺＝95∶5∶0.1。
具体实施结果如下表所示：
表2
| 色谱柱分离比 | 目标异构体的量 | 相对纯度 |
| 1.7 | 59.5mg | 99.1％ |
实施例5[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己-3-醇(4)将5mL甲苯，56mg化合物1和8.6mgMo(CO)6加入氮气保护的三口瓶中，搅拌，加热回流3小时，然后向其中滴加11.2μL的过氧叔丁醇，继续回流3小时，然后向反应体系中加入冷的1mL 20％的亚硫酸钠溶液，室温搅拌2小时，分液，水相用1mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得到目的产物50mg，收率82％。
实施例6
首先采用二氧化硅填料的色谱柱进行洗脱。
目标：通过大孔硅胶柱的粗分，除去性质差距较大的杂质化合物，减少污染下一步色谱提纯过程的可能。
所用设备：WATERS2695系统，包括四元梯度泵，真空脱气机，2996二极管阵列检测器。
进料组成：含有杂质的4的粗品。
进样量：50mg
溶剂：正己烷
固定相：二氧化硅，20微米球形粒子，孔隙为100埃。
流速：3mL/min。
流动方向：由上至下。
柱温：20℃。
检测：238nm。
流动相：正己烷乙醇体系。
具体实施结果如下表所示：
表3
| 色谱柱分离比 | 纯化后样品的量 | 相对纯度 |
| 1.7 | 39.9mg | 99％ |
实施例7
目的：通过OJ-RH填料的中压制备系统进行循环色谱制备，得到手性纯度大于99.5％的化合物4。
所用设备：WATERS2695系统，包括四元梯度泵，真空脱气机，2996二极管阵列检测器。
进料组成：3，8。
溶剂：乙腈
固定相：OJ-RH的色谱填料，20微米球形粒子，孔隙为100埃。
流速：3mL/min。
流动方向：由上至下。
柱温：20℃。
检测：238nm。
流动相：0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液∶乙腈＝85∶15。
具体实施结果如下表所示：
表4
| 色谱柱分离比 | 目标异构体的量 | 相对纯度 |
| 1.7 | 33.1mg | 99％ |
Claims (25)
1.通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法，其特征在于：
(1)目标异构体式1的制备方法：
式1
式中R1、R2分别为羟基保护基或氢。
该方法包括使用色谱分离的方法，从式2的外消旋体中分离出目标异构体式1
式2
式2的外消旋体中，包含有目标异构体式1和其对映的旋光异构体。
所述方法(1)包括如下步骤：
(a)使所述式2外消旋体的溶液经过色谱固定相，该固定相对式2外消旋体的溶液中所包含的目标异构体式1和其对映的旋光异构体具有不同的亲合力，因此目标异构体式1溶液与其对映的旋光异构体的溶液以不同的流速经色谱的固定相流出。
(b)收集含有目标异构体式1的溶液。
(2)目标异构体式3的制备方法：
式3
式中R1、R2如上1中(1)所述。
该方法包括使用色谱的方法，从式4外消旋体中分离出目标异构体式3化合物。
式4
式4的外消旋体中包含有目标异构体式3和其对映的旋光异构体。
所述方法(2)中包括如下步骤：
(a)使式4的外消旋体溶液经过色谱的固定相，该固定相对式4外消旋体的溶液中所包含的目标异构体式3和其对映的旋光异构体具有不同的亲合力，因此目标异构体式3与其对映的旋光异构体以不同的流速经色谱的固定相流出。
(b)收集含有目标异构体式3部分的溶液，得到目标异构体式3溶液。
2.权利要求1中的方法，其中，在步骤(1)中，用色谱固定相装填制备色谱柱，用流动相使式2的外消旋体的溶液通过制备色谱分离，含有目标异构体式1的溶液与其对映的旋光异构体的溶液分开收集。
3.权利要求1的方法，其中，步骤(1)中，特征在于，式2外销旋体的溶液，经过一次分离，收集到的两个组份互为对映体的溶液，其中一组溶液中包含有目标异构体式1。
4.权利要求1中，步骤(1)中，其特征在于，对于权利要求3中的包含有目标异构体式1的一组对映体的溶液，再一次用另一种固定相和另一种流动相的制备色谱进行分离，分别收集含有目标异构体式1的溶液和其对映光学异构体的溶液。
5.权利要求3中，其特征在于，所述式2外消旋体溶液是目标异构体式1与其对映旋光异构体的混合溶液。
6.权利要求3中，其特征在于，所收集到的两个组分互为对映体的溶液分别为下列A组和B组：
A组：
式1 式5
B组：
式6 式7
其中A组包含有目标异构体式1。
7.权利要求6中，R1、R2分别为羟基保护基或氢。
8.权利要求2中，其特征在于，所述固定相为具有C18配位体的二氧化硅。
9.权利要求8中，其特征在于，所述C18配位体的二氧化硅为20微米球型粒子，空隙为100埃。
10.权利要求1中，步骤(1)中(a)，其特征在于，所述式2外销旋体的溶液中包含的溶剂为甲醇。
11.权利要求2中，其特征在于，所述流动相为甲醇/水系统。
12.权利要求4中，其特征在于，所述一组对映体的溶液是包含有目标异构体式1和其对映的旋光异构体的外消旋溶液。
13.权利要求4中，其特征在于，所述目标异构体式1的下列结构是单一异构体。
式1
14.权利要求4中，其特征在于，所述固定相为OD填料。
15.权利要求14中，其特征在于，所述OD填料为20微米球型粒子，空隙100埃。
16.权利要求4中，其特征在于，所述一组对映体的溶液的溶剂为正己烷和无水乙醇混合液。
17.权利要求4中，其特征在于，所述流动相为包含正己烷，无水乙醇和二乙胺的溶液。
18.权利要求1中，步骤(2)中，所选固定相装填色谱柱，用流动相使溶液通过制备色谱分离，含有目标异构体式3的溶液与其旋光异构体的溶液分开收集。
19.权利要求18中，所属的溶液是目标异构体式3和其对映的旋光异构体的外消旋溶液。
20.权利要求18中，其特征在于，所述目标异构体式3的下式结构是单一异构体：
式3
21.权利要求20中，其特征在于，R1、R2分别为羟基保护基或氢。
22.权利要求18中，其特征在于，所选固定相为OJ-RH色谱填料。
23.权利要求22中，其特征在于，OJ-RH色谱填料为20微米粒子，空隙100埃。
24.权利要求18中，其特征在于，所述的目标异构体式3的溶液的溶剂为乙腈。
25.权利要求18中，其特征在于，所述的流动相为包含有磷酸二氢钾盐溶液和乙腈。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100903037A CN101074217B (zh) | 2007-04-04 | 2007-04-04 | 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100903037A CN101074217B (zh) | 2007-04-04 | 2007-04-04 | 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101074217A CN101074217A (zh) | 2007-11-21 |
| CN101074217B true CN101074217B (zh) | 2010-11-24 |
Family
ID=38975510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100903037A Expired - Fee Related CN101074217B (zh) | 2007-04-04 | 2007-04-04 | 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101074217B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102305837A (zh) * | 2011-05-21 | 2012-01-04 | 江苏诺泰制药技术有限公司 | 控制恩替卡韦及其中间体有关物质和异构体含量的检测方法 |
| CN105891400B (zh) * | 2015-07-29 | 2017-09-12 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种检测恩替卡韦关键中间体的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1061972A (zh) * | 1990-10-18 | 1992-06-17 | E·R斯奎布父子公司 | 制备羟甲基(亚甲基环戊基)嘌呤和嘧啶的方法 |
| CN1747959A (zh) * | 2002-12-11 | 2006-03-15 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备抗病毒药[1S－( 1α, 3α, 4β)]－2－氨基－1 , 9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6 H－嘌呤－6－酮的方法 |
| CN1861602A (zh) * | 2005-05-13 | 2006-11-15 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
-
2007
- 2007-04-04 CN CN2007100903037A patent/CN101074217B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1061972A (zh) * | 1990-10-18 | 1992-06-17 | E·R斯奎布父子公司 | 制备羟甲基(亚甲基环戊基)嘌呤和嘧啶的方法 |
| CN1747959A (zh) * | 2002-12-11 | 2006-03-15 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备抗病毒药[1S－( 1α, 3α, 4β)]－2－氨基－1 , 9－二氢－9－[4－羟基－3－(羟甲基)－2－亚甲环戊基]－6 H－嘌呤－6－酮的方法 |
| CN1861602A (zh) * | 2005-05-13 | 2006-11-15 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101074217A (zh) | 2007-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chu et al. | A recyclable fluorous organocatalyst for Diels–Alder reactions | |
| CN105367370B (zh) | 一种从提取天然维生素e后的脚料中提取角鲨烯的方法 | |
| Mori et al. | Chemoenzymatic synthesis and HPLC analysis of the stereoisomers of miyakosyne A [(4E, 24E)-14-methyloctacosa-4, 24-diene-1, 27-diyne-3, 26-diol], a cytotoxic metabolite of a marine sponge Petrosia sp., to determine the absolute configuration of its major component as 3R, 14R, 26R | |
| CN107129462B (zh) | 一种天然产物(±)-一枝蒿碱g的全合成及对映异构体的拆分方法 | |
| DE102010005953A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nebivolol | |
| Nakano et al. | Synthesis of an Enantiocomplementary Catalyst of β‐Isocupreidine (β‐ICD) from Quinine | |
| Takao et al. | Total synthesis of clavilactones | |
| Lee et al. | A new and concise synthetic route to an enantiopure (+)-conduritol-E derivative from diethyl l-tartrate | |
| CN101074217B (zh) | 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 | |
| Bates et al. | Tetrahydropyran Synthesis by Intramolecular Conjugate Addition to Enones: Synthesis of the Clavosolide Tetrahydropyran Ring | |
| CN104133012B (zh) | 一种高效液相色谱法测定马来酸阿塞那平消旋体的方法 | |
| Cunha et al. | Efficient kinetic resolution of (±)-1, 2-O-isopropylidene-3, 6-di-O-benzyl-myo-inositol with the lipase B of Candida antarctica | |
| CN100351247C (zh) | 一种快速制备高纯度藁本内酯的方法 | |
| CN102260286A (zh) | 一种分离纯化粗产品L-α-甘油磷酸胆碱的方法 | |
| Liu et al. | Chiron approach for the total synthesis of brevipolide M | |
| CN101284841A (zh) | 一种长春瑞滨的分离提纯方法 | |
| Yuasa et al. | Determination of the absolute configuration of vibsanin F by asymmetric synthesis via π-allylpalladium complex | |
| Akkari et al. | (R)-or (S)-4-(3-hydroxy-4, 4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl) benzoic acid as a new chiral auxiliary for solid phase asymmetric Diels–Alder reactions | |
| CN104860980A (zh) | 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用 | |
| Reddy et al. | Stereoselective Total Synthesis of Passifloricin A | |
| Yadav et al. | Stereoselective synthesis of (4S, 6S)-6-hydroxy-4-undecanolide: A pheromone of the giant white butterfly Idea leuconoe | |
| Duran-Lara et al. | Studies towards the construction of quaternary indolizidines by [2, 3]-sigmatropic rearrangement cocatalyzed by ionic liquid | |
| Mancilla et al. | Enantioselective, chemoenzymatic synthesis, and absolute configuration of the antioxidant (−)-gloeosporiol | |
| Molnár et al. | Resolution of racemic trans-1, 2-cyclohexanediol with tartaric acid | |
| Bian et al. | A New Method for the Synthesis of Enantiomerically Pure Betti Base |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20071121 Assignee: Beijing Xinlingxian Medical Technology Development Co., Ltd. Assignor: Beijing JHYB Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Contract record no.: 2012990000558 Denomination of invention: Method for obtaining endicawil critical intermediate by chromatogram separation Granted publication date: 20101124 License type: Exclusive License Record date: 20120802 Application publication date: 20071121 Assignee: Beijing Xinlingxian Medical Technology Development Co., Ltd. Assignor: Beijing JHYB Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Contract record no.: 2012990000558 Denomination of invention: Method for obtaining endicawil critical intermediate by chromatogram separation Granted publication date: 20101124 License type: Exclusive License Record date: 20120802 |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20071121 Assignee: Beijing Xinlingxian Medical Technology Development Co., Ltd. Assignor: Beijing JHYB Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Contract record no.: 2012990000558 Denomination of invention: Method for obtaining endicawil critical intermediate by chromatogram separation Granted publication date: 20101124 License type: Exclusive License Record date: 20120802 Application publication date: 20071121 Assignee: Beijing Xinlingxian Medical Technology Development Co., Ltd. Assignor: Beijing JHYB Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Contract record no.: 2012990000558 Denomination of invention: Method for obtaining endicawil critical intermediate by chromatogram separation Granted publication date: 20101124 License type: Exclusive License Record date: 20120802 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Beijing JHYB Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Termination of Patent Right Addressee: Beijing JHYB Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Termination of Patent Right |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101124 Termination date: 20190404 |