PL169403B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentylopuryny i cyklopentylopirymidyny PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentylopuryny i cyklopentylopirymidyny PL PLInfo
- Publication number
- PL169403B1 PL169403B1 PL91292101A PL29210191A PL169403B1 PL 169403 B1 PL169403 B1 PL 169403B1 PL 91292101 A PL91292101 A PL 91292101A PL 29210191 A PL29210191 A PL 29210191A PL 169403 B1 PL169403 B1 PL 169403B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- dichloromethane
- phenylmethoxy
- residue
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- CFTPMBWYBDKGSA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-7h-purine Chemical class C1CCCC1C1=NC=C(NC=N2)C2=N1 CFTPMBWYBDKGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- KHXLVDUXFUNEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpyrimidine Chemical compound C1CCCC1C1=NC=CC=N1 KHXLVDUXFUNEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 abstract description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HOFWRLQWIZPYEH-UHFFFAOYSA-J dibromomethane;tetrachlorotitanium;zinc Chemical compound [Zn].BrCBr.Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl HOFWRLQWIZPYEH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 5
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 5
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N bis(4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl)boron Chemical compound CC1C(C2(C)C)CC2CC1[B]C(C1C)CC2C(C)(C)C1C2 MPQAQJSAYDDROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N n-hexan-3-ol Natural products CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWJMPVSUEAHLGH-UHFFFAOYSA-J titanium(4+);zinc;tetrachloride Chemical compound [Zn].Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl HWJMPVSUEAHLGH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCCC1 CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTZJKDKWRMULF-UHFFFAOYSA-L O[Cr](O[Cr](O)(=O)=O)(=O)=O.C1=CN=CN=C1.C1=CN=CN=C1 Chemical compound O[Cr](O[Cr](O)(=O)=O)(=O)=O.C1=CN=CN=C1.C1=CN=CN=C1 HXTZJKDKWRMULF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241001428754 Rat leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Natural products CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RUEKPBLTWGFBOD-UHFFFAOYSA-N bromoethyne Chemical group BrC#C RUEKPBLTWGFBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- JPONLSOQEDZIOZ-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=C(C)C=CC2=C1 JPONLSOQEDZIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=N1 MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPFGCUFAJAQNLJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylcyclohexanimine Chemical compound C1CCCCC1=NC1=CC=CC=C1 RPFGCUFAJAQNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 238000010512 small scale reaction Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
S posób w ytw arzania nowych p ochodnych cyklopentylopuryny i cyklopentylopirym idyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupo- wanie o wzorze 2, 3,4 i 5, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym P oznacza grupe zabezpiecza- jaca, korzystnie grupe benzylowa, ewentualnie podstaw iona grupe tritylowa lub sililow a, a Bn oznacza grupe o wzorze 7 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R1H, który jest ewentualnie zabezpieczony, a R1 ma wyzej podane znaczenie, z wytw orzeniem zw iazku posredniego o wzorze 9, w którym R1, P i Bn m aja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek posredni o wzorze 9 utlenia sie z wytworzeniem zwiazku posredniego o wzorze 10, w którym R1, P i Bn maja wyzej podane znaczenie i nastepnie zwiazek posredni o wzorze 10 poddaje sie reakcji z reagentem m etylenujacym z w ytw orze- niem zwiazku posredniego o wzorze 11 i usuwa sie benzylow a grupe zabezpieczajaca, grupe zabezpie- czajaca P i jakiekolw iek grupy zabezpieczajace wystepujace w ugrupowaniu R1 i otrzymuje sie pozadany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5 Wzór 6 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentylopuryny i cyklopentylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2,3,4 i 5. Związki te wykazują działanie przeciwwirusowe.
Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2 lub 5.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2 i 3 mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Przykładami takich soli są halidki (np. chlorki i bromki), alkilosulfoniany, siarczany, fosforany i karboksylany.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, mogą tworzyć zasadowe sole z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych (np. sole sodowe i potasowe), sole metali ziem alkalicznych (np. sole wapniowe i magnezowe) oraz ewentualnie podstawione sole amoniowe.
Nowe związki o wzorze 1 można wytwarzać ze związku o wzorze 6, w którym Bn oznacza grupę o wzorze 7, a P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona grupa tritylowa (np. 4-metoksytrityl lub 4,4'-dwumetoksytrityl) albo grupę sililową. Określenie grupa „sililową odnosi się do dobrze znanych sililowych grup zabezpieczających (np. III-rz.-butylodwumetylosililowa, III-rz.-butylodwufenylosiliiowa,/trójfenylometylo/dwumetylosililowa). Zabezpieczenie grupy hydroksylowej w znanym związku o wzorze 8 stosując bromek benzylu i wodorek sodowy prowadzi do otrzymania znanego związku o wzorze 6, w którym P oznacza grupę benzylową [K. Biggadike i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 549, (1988)]. Zabezpieczanie ewentualnie podstawioną grupą tritylową lub sililową można realizować znanymi sposobami.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2,3,4 i 5, polega według wynalazku na tym, że związek o ogólnym wzorze 6, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę benzylową, ewentualnie podstawioną grupę tritylową lub sililową, a Bn oznacza grupę o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1H, który jest ewentualnie zabezpieczony, a R1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 9, w którym R1, P i Bn mają wyżej podane znaczenie, po czym związek pośredni o wzorze 9 utlenia się z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 10, w którym R1, Bn i P mają wyżej podane znaczenie i następnie związek pośredni o wzorze 10 poddaje się reakcji z reagentem metylenującym z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 11 i usuwa się benzylową grupę zabezpieczającą, grupę zabezpieczającą P i jakiekolwiek grupy zabezpieczające występujące w ugrupowaniu R1 i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.
169 403 3
Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza ugrupowanie o wzorze 2 można wytwarzać niżej podanym sposobem
W wyniku reakcji związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 12 otrzymuje się związek o wzorze 13. Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorek litowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub sulfolan (czterometylenosulfon).
Zabezpieczenie grupy aminowej (-NH2) w związku o wzorze 13, prowadzi do otrzymania związku o wzorze 14, w którym grupa zabezpieczająca Pi może oznaczać ewentualnie podstawioną grupę tritylową (np. 4-metoksytritylową lub 4,4'-dwumetoksytritylową). Zabezpieczanie można prowadzić traktując związek o wzorze 13 chlorkiem tritylu w dwuchlorometanie w obecności trójetyloaminy (oraz ewentualnie w obecności 4-N,N-dwumetyloaminopirydyny). Utlenianie grupy hydroksylowej w związku o wzorze 14 prowadzi do otrzymania związku o wzorze 15.
Reakcję utleniania można prowadzić znanymi sposobami (np. użyciem 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu) dwumetylosulfotlenku/kwasu metylofosfonowego w dwuchlorometanie lub dwuchromian pirymidyniowy/sita molekularne w dwuchlorometanie/. Działając na związek o wzorze 15 odczynnikiem metylenującym, takim jak cynk/czterochlorek tytanu/dwubromometan w dwuchlorometanic/tetrahydrofurame lub metylenotrójfenylofosforze otrzymuje się związek o wzorze 16.
Po usunięciu grup zabezpieczających ze związku o wzorze 16 otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2.
Jeżeli grupy zabezpieczające P i Pi oznaczają ewentualnie podstawiony tntyl, usuwanie tritylowych grup P i Pi można prowadzić działając wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego (np. wodnometanolowym roztworem kwasu solnego) lub wodnym roztworem kwasu octowego. Następnie grupę benzylową zabezpieczającą główną grupę hydroksylową można usunąć działając roztworem trójchlorku boru w dwuchlorometanie. Jeżeli grupą zabezpieczającą P jest grupa benzylowa, a grupa zabezpieczająca Pi oznacza ewentualnie podstawioną grupę tritylową, to wówczas grupę zabezpieczającą Prmozna usunąć wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego lub wodnym roztworem kwasu octowego, a zabezpieczającą grupę benzylową można usuwać trójchlorkiem boru. Jeżeli zabezpieczającą grupą P jest grupa sililowa, a Pi oznacza ewentualnie podstawioną grupę tritylową, to grupę sililową można usuwać jako pierwszą, działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych (np. fluorkiem czterobutyloamoniowym w tetrahydrofuranie). Następną grupę zabezpieczającą Pi można usuwać działając wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego lub wodnym roztworem kwasu mineralnego lub wodnym roztworem kwasu octowego, a następnie grupę benzylową, zabezpieczającą główną grupę alkoholową, można usuwać działając trójchlorkiem boru. Grupę zabezpieczającą Pi można też usuwać jako pierwszą, zabezpieczającą grupę sililową P jako drugą, a grupę benzylową zabezpieczającą główną grupę alkoholową można usuwać jako ostatnią.
Jeżeli grupami zabezpieczającymi P i Pi są ewentualnie podstawione grupy tritylowe, usunięcie grup tritylowych i 0-benzylowej grupy zabezpieczającej ugrupowanie puryny można prowadzić działając wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego (np. wodno-metanolowym roztworem kwasu solnego). Następnie, grupę benzylową zabezpieczającą główną grupę hydroksylową można usunąć działając trójchlorkiem boru w dwuchlorometanie. Jeżeli grupą zabezpieczającą P jest grupa benzylowa, a grupą zabezpieczającą Pi jest ewentualnie podstawiona grupa tritylową, to grupę zabezpieczającą Pi i 0-benzylową grupę zabezpieczającą ugrupowanie puryny można usunąć pierwszą działając wodno-alkoholowym roztworem kwasu mineralnego. Następnie benzylowe grupy zabezpieczające grupy alkoholowe można usuwać działając trójchlorkiem boru. Jeżeli zabezpieczającą grupą P jest grupa sililowa, a Pi jest ewentualnie podstawioną grupą trietylową, grupę sililową można usuwać pierwszą działając związkiem dostarczającym jonów fluorkowych (np. fluorkiem czterobutyloamoniowym w tetrahydrofuranie). Następnie, grupę zabezpieczającą Pi i 0-benzylową grupę zabezpieczającą ugrupowanie puryny można usunąć działając wodnoalkoholowym roztworem kwasu mineralnego. Na koniec, benzylową grupę zabezpieczającą główną grupę alkoholową można usuwać działając trójchlorkiem boru. Grupę Pi i 0-benzylową grupę zabezpieczającą ugrupowanie puryny można też usuwać jako pierwszą, zabezpieczającą grupę sililową P jako drugą, a benzylową grupę zabezpieczającą główną grupę alkoholową można usuwać jako ostatnią.
169 403
Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza ugrupowanie o wzorze 3, można wytwarzać następująco: związek o wzorze 17 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6 stosownie do analogicznych sposobów stosowanych w przypadku wytwarzania związku o wzorze 13 i otrzymuje się związek o wzorze 18.
Po selektywnym zabezpieczeniu grupy aminowej (-NH 2) w związku o wzorze 18, acylową grupą P 2 (np. acetylem) otrzymuje się związek o wzorze 19, [np. G. S. Ti i inni, J. Am. Chem. Soc., 104,1316 (1982)]. Po utlenieniu związku o wzorze 19 i następnie kolejnym działaniu cynkiem/czterochlorkiem tytanu/dwubromometanem zgodnie z analogicznymi sposobami stosowanymi w przypadku wytwarzania związków o wzorze 15 i 16 otrzymuje się związek o wzorze 20.
Po usunięciu grup zabezpieczających z tego związku otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 3.
Alternatywnie, po utlenieniu związku o wzorze 19 i następnie działaniu metylenotrójfenylofosforu zgodnie z analogicznymi sposobami stosowanymi przy wytwarzaniu związków o wzorze 15 i 16 otrzymuje się związek o wzorze 20, w którym grupa aminowa (-NH2) posiada zabezpieczającą grupę acylową P2. Po usunięciu grup zabezpieczających z tego związku otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 3. Usuwanie zabezpieczającej grupy acylowej P2 można prowadzić z zastosowaniem metanolanu sodowego w w metanolu lub w metanolowym roztworze amoniaku.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, konfiguracja przestrzenna wskazana dla nowych związków o wzorze 1 oraz stosowanych do ich wytwarzania związków wyjściowych i pośrednich jest konfiguracją absolutną. Zaznaczono ją by wskazać, że w związkach o wzorze 1 ugrupowanie R1 ma konfigurację cis w stosunku do grupy -CH 2OH, a konfigurację trans w stosunku do grupy -OH przyłączonej bezpośrednio do pierścienia cyklopentylowego. Zaznaczono ją również żeby wskazać, ze absolutna konfiguracja przestrzenna atomu węgla pierścienia cyklopentylowego przyłączonego do ugrupowania R1 ma konfigurację „S“.
Na przykład 1 S-enancjomer związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, czyli [1S-(1a, 3α, 4e)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylenocyklopentylo]-6H-puryn-6-on można wytwarzać z 2S-enancjomeru związku o wzorze 6. 1Senancjomer związku o wzorze 6 można wytwarzać z 1S-enancjomeru związku o wzorze 8. Zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez K. Baggadike i innych, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 549 (1988), 1S-enancjomer związku o wzorze 8 można wytwarzać z 1S-enancjomeru związku o wzorze 21, a 1S-enancjomer związku o wzorze 21 można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze 22 z chiralnym środkiem hydroboranowym (—)-dwuizopinokamfeiloboran (np. (—)-dwuizopinan-3-ylo-boran).
Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole są czynnikami przeciwwirusowymi, które można stosować w leczeniu zakażeń wirusowych u ssaków, takich jak zwierzęta domowe (np. psy, koty, konie, itp.), ludzi i ptaków (np. kurczęta, indyki). Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2,3,4 i 5, są skuteczne przeciwko jednemu lub większej liczbie następujących wirusów: wirus Herpes simplex 1 i 2, wirusy Varicella zoster, wirus cytomegalii i wirus niedoboru immunologicznego (HIV). Uważa się je również za aktywne przeciwko wielu innym wirusom i retrowirusom DNA. Przykładami DNA wirusów, oprócz tych wymienionych powyżej są inne wirusy Herpes (np. wirus Epsteina-Barra, wirus pseudowścieklizny, wirus opryszczki ludzkiej, itp,), wirusy ospy (np. krowianki, ospy małp i mięśniaka), papawawirusy (np. wirusy brodawek), wirus Hepatitis B i odenowirusy. Przykładami retrowirusów, oprócz tych wymienionych wyżej, są wirusy atakujące ludzi, takie jak ludzkie wirusy T-limfocytotropowe-I i II oraz wirusy atakujące zwierzęta, takie jak wirus białaczki kociej, wirus białaczki szczurzej lub wirus zakaźnej anemii koni. Wszystkie inne związki o wzorze 1 są uważane za aktywne przeciwko jednemu lub większej liczbie następujących wirusów cytomegalii oraz retrowirusy i inne wirusy DNA opisane powyżej.
Działanie farmakologiczne nowych związków o wzorze 1 wykazano w poniższej próbie.
Zwalczanie zakażeń wirusowych w hodowlach komórkowych in vitro.
W próbach określono stężenie badanych związków, które jest skuteczne dla zapobieżenia zakażeniom wirusowym różnego typu. Próby opisano poniżej a wyniki przedstawiono w poniższej tabeli. W próbach stosowano następujące wirusy: HSV-1 (wirus Herpes simplex typu 1, szczep
169 403
Schoolera), HSV-2 (wirus Herpes simplex typu 2, szczep 186), VZV (wirus Vancella-zoster, szczep ELLEN), HCMV (wirus cytomegalii człowieka, szczep AD 169), HIV (ludzki wirus niedoboru immunologicznego, szczep HTLV-IIIB).
Wirusy HSV-1, HSV-2, HCMV i VZV przeciwwirus naniesiono na monowarstwy hodowli komórkowych WI-38 w płytkach do hodowli z 6 wgłębieniami (Costar, Camtrige, MA) na 1 godzinę przed dodaniem pożywki zawierającej dwukrotnie rozcieńczony roztwór badanego związku. Po inkubacji utwardzonych i zabarwionych monowarstw przez 4 dni w temperaturze 37°C, w przypadku wirusów HSV-1 i HSV-2, a przez 5-7 dni w temperaturze 37°C w przypadku wirusów HCMV i VZV oceniano stopień zahamowania rozwoju łysinek. Określono wartość ID 50, czyli wartość stężenia badanego związku powodującego zmniejszenie łysinek o co najmniej 50% w porównaniu z próbkami kontrolnymi.
Próba działania przeciwwirusowi HIV: zawiesiny komórek MT-2 /S. Harada i inni, Science, 229, 563, (1985)// zainfekowano przy różnorodnych infekcjach z 0,03TLID5o (komórkę z HIV/ / szczep HTLV-IIIB). Po adsorpcji przez 1-2 godzin w temperaturze 37°C, zainfekowane komórki były rozcieńczane w pożywce (RPMI 1640 zawierająca antybiotyki penicylinowe i streptomycynę oraz 10% cielęcą surowicę płodową) otrzymano końcowe stężenie komórek 1 X 104 żywych komórek na zagłębienie w obecności szeregu rozcieńczeń badanego związku, wychodząc ze stężenia 100 jUg/ml. Stosowano potrójne próbki każdego stężenia związku. Hodowle niezakazonych komórek MT-2 były podobnie przygotowywane i inkubowane z serią rozcieńczeń badanego związku.
Wszystkie próbki były umieszczone na 96 wgłębieniach płytek hodowlanych. Komórki, które nie poddano działaniu (zakażone i niezakażone) były wyłączone jako kontrolne. Wszystkie hodowle inkubowano przez 7 dni w temperaturze 37°C w nawilżonym otoczeniu, zawierającym 5% CO 2. Po inkubacji liczba żyjących komórek była zliczona w każdym zagłębieniu stosując kolorymetryczną analizę następującą po inkubacji komórek z roztworem XTT-PMS (XTT - odczynnik tetrazolowy i metasiarczan fenacyny PMS). Procent zmniejszenia wirusowego efektu cytopatycznego (CPE) w komórkach traktowanych badanym związkiem w porównaniu do zakażonych komórek i nietraktowanych oraz procent zmniejszenia żywotności komórek traktowanych badanym związkiem niezakażonych komórkach, które porównano do nietraktowanych komórek kontrolnych. Wyniki obliczono i wykreślono. Z wykresów tych wynika wartość ID50 (minimalne stężenie badanego związku, które powoduje zahamowanie CPE o 50%) dla każdego badanego związku.
| Tabela Związek o wzorze 1 | |||||
| Ri | ID 50 (μΜ) | ||||
| HSV-1 | HSV-2 | VZV | HCMV | HIV | |
| wzór 2 | 3,6 | 7,2-18 | 18-36 | 90 | * |
| wzór 3 | 191-383 | 191-383 | >96 | >38 | ** |
| wzór 4 | 8-20 | 40-100 | 40-400 | >396 | NA |
| wzór 5 | 4,2-8,4 | 2,1-4,2 | 4,2-42 | 2,1-4,2 | NA |
* 41% zmniejszenie wirusowego CPE przy 12μΜ i 4% zmiejszeme żywotności komórek niezakazonych ** 50% i^n^ne^jsz^ne; wirusowego CPE przy 27μΜ i
23% zmniejszenie żywotności komórek niezakazonych
NA meczynne
Nowe .związki o wzorze 1 i ich sole można podawać pozajelitowo (np. przez iniekcję dożylną, dootrzewnową lub domięśniową), doustnie lub miejscowo.
Związki te mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo w ilości skutecznej do zwalczania zakażenia. Odpowiednia dawka zależy oczywiście od natężenia zakażenia lecz na ogół wynosi około 1,0-50 mg/kg ciała pacjenta. Żądaną dawkę można podawać kilka razy dziennie w odpowiednich odstępach czasu.
W przypadku zakażenia oka lub innych tkanek zewnętrznych, (np. usta lub skóra), na zakażoną część ciała pacjenta można nanosić miejscowo środki farmaceutyczne w postaci maści,
169 403 kremu, aerozolu, żelu, proszku, płynu leczniczego, zawiesiny lub roztworu (np. w postaci kropli do oczu). Stężenie substancji czynnej w nośniku zależy oczywiście od przeznaczenia środka, lecz na ogół wynosi 0,1-7% wagowych.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. [1S-(1 α,3α,4β-[(-2-Άιηιηο-1,39-dihydro-9-[4-hydroksy-(hydroksymetylo)-2metylenocyklopentylo]-6H-purynon-6
Ά. (—)-Dwuizopinokamfeiloboran (—)-Dwuizopinokamfeiloboran wytworzono zgodnie ze sposobem podanym przez H. C. Browna i innych w J. Org. Chem., 49, 945 (1984), z wyjściowego związku, którym był (1R)-( + )-a-pinen o [α]2% +4-8° (czysty).
Do 10 M roztworu kompleksu boran-siarczek metylu w siarczku metylu i 1000 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C w atmosferze argonu dodano w trakcie mieszania 158,8 ml (1 mol) (1 R)-( + )-a-pinenu. Po dodaniu, kolbę szczelnie zamknięto i pozostawiono w temperaturze 5°C. Po 16 godzinach dodano dodatkowo (15,8 ml, 1 mol) (1R)-( + )-a-pinonu i zawiesinę mieszano przez 8 godzin w temperaturze 5°C. Rozpuszczalniki usunięto przez odciąganie, a pozostałą substancję_stałą przemyto 3 porcjami po 130 ml suchego eteru (przez kaniulację) i wysuszono pod próżnią. Uzyskano 205 g (—)-dwuizopinokamfeiloboranu.
B. (1 S-trans)-2-[(feny lometoksylo)-metylo]-3-cyklopentenol-1
Znany związek tytułowy i tytułowe związki z podpunktów C i D wytworzono zgodnie ze zmodyfikowaną metodą K. Biggadike i innych, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 549 (1988). Do mieszaniny 22,5 g 40% piasku sodowego w oleju mineralnym (0,391 g, atm) w 156 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze -10°C, w atmosferze azotu dodano w ciągu 1 godziny podczas mieszania 28,68 g (0,434 mola) cyklopentadienu utrzymywanego w temperaturze -30°C. Po dodaniu, z mieszaniny odessano rurką rozpuszczalniki i dodano przez 1,3 godziny do mieszanego roztworu zawierającego 65,2 ml (0,469 mola) eteru benzylowochlorometylowego w 130 ml tetrahydrofuranie w temperaturze -50°C w atmosferze azotu. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -45°C przez 1,3 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury -60°C. Dodano 390 ml tetrahydrofuranu, po czym nastąpiło wytworzenie 136 g (0,477 mola) (—)dwuizopinokamfeiloboranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -60°C, ogrzano do temperatury -10°C przez 1,5 godziny i następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze 5°C. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod próżnią do połowy jego początkowej objętości dodano 390 ml eteru. Mieszaną mieszaninę schłodzono do 0°C, a następnie dodano_ 156 ml (0,469 mola) 3N wodorotlenku sodowego przez 45 minut, utrzymując temperaturę 0°C. Następnie utrzymując temperaturę poniżej 12°C dodano w ciągu 1 godziny 156 ml 30% nadtlenku wodoru. Po dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 10°, a następnie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto 300 ml eteru i wszystkie warstwy eterowe połączono, przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono (nad siarczanem sodowym) i zatężono pod próżnią do otrzymania pozostałości. Pozostałość chromatografowano w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (5000 ml), stosując eter naftowy-eter (2:1) i otrzymano frakcję 10g pożądanego produktu zanieczyszczonego, frakcję 15,72g czystego produktu i frakcję 2,7 g zanieczyszczonego żądanego produktu. Frakcje 10,0 g i 2,7 g połączono z 4,7 g zanieczyszczonego żądanego produktu pochodzącego z innych podobnych reakcji. Mieszaninę poddano chromatografii na 1500 ml żelu krzemionkowego Merck, stosując eter naftowy - eter (2:1 i następnie 1:1) i otrzymano dodatkowo 8,00 g czystego, żądanego produktu.
C. [1S-(1<g,3g, 5a)]-2-[(fenylometoksy)metylo]-6-oksabicyklo [3.1.0]heksanol-3
Do roztworu zawierającego 29,63 g (0,ł45 mola) (1S-trans)-2-[(fenylometoksy)metylo]-3cyklopentenolu-1 i 400 mg acetyloacetonu wanadylu w 60 ml suchego dwuchlorometanu dodano w atmosferze azotu w ciągu 75 minut, utrzymując temperaturę 25°C, 87 ml (0,261 ml) 3 roztworu wodoronadtlenku IlIrz.butylu w 2,2,4-trójmetylopentanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury 0°C. W ciągu 1 godziny, utrzymując temperaturę poniżej 20°C dodano 150 ml nasyconego wodnego roztworu siarczynu sodowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze 1,5 godzin. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną poddano ekstrakcji 50 ml dwuchlorometanu. Warstwy organiczne połączono, przemyto 50 ml wody i wysuszono nad siarczanem sodowym, a następnie
169 403 zatężono pod próżnią i uzyskano pozostałość. Chromatografia pozostałości w kolumnie wypełnionej 2000 ml żelu krzemionkowego Merck, eluując z gradientem 33-50% eteru w eterze naftowym dała 24,19g czystego pożądanego produktu. Podobnie poddając chromatografii zanieczyszczone frakcje, na 400 ml żelu krzemionkowego Merck stosując eter naftowy - eter (1:1) otrzymuje się dodatkowo 2,71 g pożądanego produktu. Całkowita wydajność wynosi 26,90 g. Produkt ten wykazuje [α]22ο + 44,6°C (c, 1,0, CHCI3), 1 czystość optyczną około 87% (K. Biggadike i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 549, (1988)).
D. [1S-(1a,2a,3e,5or)]-3-(Fenylometoksy)-2-[(fenylometoksy)metylo]-6-oksabicyklo[3.1.0]heksan
Do mieszaniny zawierającej 60% wodorek sodowy w oleju mineralnym (5,11 g, 0,128 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (247 ml) w pokojowej temperaturze w atmosferze azotu wkroplono w ciągu 20 minut roztwór [1S-(1a,2a,3e,5a)]-2-[(fenylometoksy)metylo]-6-oksabicyklo[3.1.0]heksanol-3 (25,58 g, 0,116 mola) w tetrahydrofuranie (123 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 2 godziny i w temperaturze 40°C przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 15,2 g (0,128 mola) bromku benzylu i 412 g jodku czterobutyloamoniowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 20 ml etanolu i po 10 minutach usunięto rozpuszczalniki pod próżnią. Pozostałość rozpuszczano w wodzie (200 ml) i eterze (200 ml), a następnie warstwy rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem (200 ml) 1 warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią uzyskując pozostałość. Poddając tę pozostałość chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym Merc (2000 ml) i stosując gradient 33-50% eter w eterze naftowym uzyskuje się 27,21 g żądanego produktu.
E. [ 1 S-( 1 α,2β,3α,5β)]-5-[2-Amino-6-(fenylometoksy)-9H-pup/nylo-9]-3-(fenylometoksy)-2[(fenylometoksy)metylo]cyklopentanol
Do roztworu zawierającego 6,2 g (20 mmola) [1 S-( 1 a,2a,3e,5a)]-3-{fenylometoksy)-2-[(fenylometoksy)metylo]-6-oksabicyklo[3.1.0]heksanu i 9,64 g (40 mmoii) 2-amino-6-(fenylometoksy)-9H-puryny w 80 ml suchego dwumetyloformamidu dodano w trakcie mieszania, w temperaturze 60°C w atmosferze azotu 80 mg (10 mmoli) wodorku litowego. Temperaturę podniesiono do 125°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze przez 10 godzin i następnie w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dodano 572^l (10 mmoli) kwasu octowego i po 10 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, i otrzymano pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej 200 ml żelu krzemionkowego Merck, stosując eluent o gradiencie: dwuchlorometan do 5% metanolu w dwuchlorometanie. Otrzymano 9,03 g częściowo oczyszczonego żądanego produktu. Chromatografia tej substancji w kolumnie wypełnionej 1000 ml krzemionki Silic AR CC-7, stosując eluent o gradiencie: chloroform - 12% etanolu w chloroformie doprowadziła do uzyskania 6,63 g czystego produktu.
F. [1S-(1a,2e,3a,5e)]-5-[2-[[(4-Metoksyfenylo)-dwufenylometylo]amino]-6-(fenylometoksy)-9H-purynylo-9]-3-(fenylometoksy)-2-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentanol
Do roztworu 5,45 g (9,89 mmola) [1S-(1a,2e,3a,5e)]-5-[2-amino-6-(fenylometoksy)-9H-purynylo-9]-3-fenylometoksy/-2-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentanolu w 75 ml suchym dwuchlorometanie, w atmosferze azotu, dodano 3,37g (10,9mmola) p-anizylochlorodwufenylometan, 2,35 ml (16,8 mmola) trójetyloaminy 140 mg 4-dwumetyloaminopirymidyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml), a następnie 10 ml wody, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią otrzymując pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej 600 ml krzemionki Silic AR OC-7 w chloroformie i eluowano mieszaniną chloroform-etanol (99:1). Uzyskano 1,5 g czystego żądanego produktu. Chromatografia zanieczyszczonych frakcji w- kolumnie wypełnionej 700 ml krzemionki Silic AR OC-7 w chloroformie stosując jako eluent mieszaniną chloroform-etanol (99,5:0,5) prowadzi do otrzymania 4,54g żądanego produktu.
169 403
G. [2R-(2a,3e,3e,5a)]-5-[2-[[(4-Metoksyfenylo)dwufenylometylo]amino]-6-(fenylometoksylo)9H-pui7nyk)-9]-3-(fenylomcnoksy)-24©enyl()nueoksylo)metylo]cyklopentanon
Do roztworu [1S-( 1<a,2e,3a,5e)]-5-[2-^[[((4r^(^tt^l<s;^l^<^r^;^lo)<^’^uf(^ny]^omeitylo]amino]-6-[(fenylometoksy)-9H-purynylo-9]-3-(fenylometoksy)metylo]cyklopentanol (4,10g, 4,88 mmola, wysuszonego na drodze zatężenia pod próżnią z suchego toluenu) w suchym dwumetylosulfotlenku (12 ml) w temperaturze pokojowej, i w atmosferze azotu dodano 3,08 g (14,9 mmola) 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,239 g (2,49 mmola) kwasu metylofosfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 4 godziny i następnie przechowywano w temperaturze -20°C przez 16 godzin. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej, dodano 60 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 8 ml metanolu i powstałą mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz rozcieńczono dwuchlorometanem i wodą. Warstwę organiczną przemyto 3 razy 70 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią otrzymujące pozostałość. Pozostałość została rozpuszczona w 10 ml dwuchlorometanu, przesączona i zatężona pod próżnią aż do otrzymania pozostałości. (Widmo ^H NMR wykazało obecność nieprzereagowanego 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu). Pozostałość rozpuszczono w 9 ml dwumetylosulfotlenku i następnie potraktowano 150 mg kwasu metylofosfonowego w 6 ml metanolu i 60 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i poddano obróbce jak to poprzednio opisano otrzymując surowy, żądany produkt w ilości 3,73 g.
H. Kompleks cynk - czterochlorek tytanu - dwubromometan
Kompleks ten wytworzono zgodnie ze sposobem L. Lombardo, Tetr. Let., 23, 4293 (1982). 11,5ml (0,105mola) czterochlorku tytanu wkroplono powoli do mieszanej mieszaniny 28,76g (0,44 mola) pyłu cynkowego i il 0 ml (0,14 3 mola) dwubromometan u w 300 ml sucheg o tetrahydrofuranu w temperaturze -40°C w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 5°C przez 30 minut, a następnie mieszano w temperaturze 5°C przez 4 dni w atmosferze argonu. Zawiesinę przechowywano w temperaturze -20°C w atmosferze azotu i ogrzano do temperatury pokojowej przed użyciem.
I. [ 1 S-( 1 a, 3 <α,4β) j-N-K+M e eoksy fe n y lo)dwuf'e ny lom e tylo]-6-(fe ny lome toksy)-9-[ 2- metyle no4-(fenykrmetoksy)]-3-[(fenylometoksy/metylo]-cyklopentylo]-9H-pnrhngamina-2
Do roztworu 1,80 g (2,19 mmola) [2R-(2α,4β,5α)]-5-[2-[[(4-metoksyfenylo)dwufhnylomhtylo]aming]-6-[(fenylometoksy)-9H-pubynylo-9]-3-(fenylomhtoksy)metylo-2-[(fhnylgmetgksy)mhtylo]chklgpentanonn w 40 ml suchego dwnualgbgmetanu, w atmosferze azotu dodano zawiesinę kompleksu cynk-czterochlorek tytann-dwuUbomomhtan w tetbaaydbofnbanle (otrzymanego w przykładzie IH) (40 ml, ca. 12,3 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i powoli wlano do mieszaniny nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (200 ml) w yduchlorometanle (200 ml). Po 20 minutowym mieszaniu mieszaninę przesączono przez celit. Celit przemyto dwuchlorometanem i warstwy przesączu rozdzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem i połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezowym, a następnie odparowano uzyskując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w dwuuhlgrometanle i przesączono przez celit. Przez zatężenie przesączu uzyskuje się surowy żądany produkt w postaci 1,43 g pozostałości.
J. [lS-(iα,3α,4β)]-2-Amino-1,9-diaydbo-9-[2-metyleno-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylomhtoksy/metylo)-cyklopentylo]-6H-puryngn-6
Mieszaninę zawierającą 2,5 g surowej [iS-(1<α,3α,4β)]-N-[(4-metgksyfenylg)dwufenylgmhtykr|-6-(lenykgΏetoksy)-9-[2-metyleno-4--ffnylometoksyl-3-[[ffnylometoksy/methio)-cyklopentykr]9H-pubyngaminy-2, 25 ml tetraaydrofubann, 25 ml metanolu i 12,5 ml 3N kwasu solnego ogrzewano przez 2,5 godziny w temperaturze 50°C i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Odczyn pH doprowadzono do wartości 7,3 za pomocą 1N wodorotlenku potasowego i mieszaninę poddano ekstrakcji 3 porcjami po 120 ml octanu etylowego i zatężono pod próżnią do otrzymania pozostałości, którą wprowadzono do kolumny wypełnionej 340 ml żelu krzemionkowego Merck w 3% etanolu w chloroformie. Chowano przy gradiencie 3-20% etanolu w chloroformie i otrzymano 316 mg żądanego produktu.
169 403 9
K. [ 1 S-( 1 G^aA^^-Amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylenocyklopentylo]6H-purynon-6
W trakcie mieszania do roztworu 304 mg (0,673 mmola) [1S-(1a,3a,4e)]-2-amino-1,9-dihydro9-[2-metyleno-4(f'enylometoksy)-3-[[feny!ometoksyymetylo]cyklopentylo]-6H-purynonu-6 w 12 ml suchego dwuchlorometanu w temperaturze -78°C w atmosferze azotu dodano 6,7 ml (6,7 mmola) 1M roztworu trójchlorku boru w dwuchlorometanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny i następnie w temperaturze -40°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury -78°C powoli, przez 10 minut dodano 60 ml metanolu. Podczas ogrzewania do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono pod próżnią, a następnie zatężono cztery razy z 40 ml porcji metanolu. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml metanolu i 5 ml wody, a odczyn pH doprowadzono do wartości 6,8 przy pomocy 1N wodorotlenku potasowego. Po zatężeniu pod próżnią otrzymaną zawiesinę wprowadzono do kolumny wypełnionej 16 ml żywicy CHP-2OP (prod. firmy Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 75-150 micronów) w wodzie. Eluowano mieszaniną acetonitrylu i wody przy gradiencie wody - 3% acetonitrylu w wodzie i zatężaniu frakcji pod próżnią. Otrzymano żądany produkt w postaci ciała stałego w ilości 115 mg o tt. >220°C oraz [g]22d + 34° (c, 0,3, woda).
Analiza elementarna dla C12H15N 5O 3 · 0,9H2O
Obliczono: C 49,12 Η 5,ΊΊ N 23,87
Stwierdzono: C 49,17 H 5,87 N 23,81
Przykład II. [ 1 S-( 1 er, 3cr ,4/3)]-1 -[4-Hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylenocyklopentylo]5-metylo-(1H,3H)-plrymidynodion[2,4
A. [ 1 S-( 1 α,2β,3α,4β)]-1-[2[Hydroksy-4[(eenylometoksy)-3-[(eenylometoksy/metylo]cyklopentylo^-metylo-UH^Hj-pirymidynodion^A
Mieszaninę 3,10g (10 mmola) [1S-(1<G,2α2,3β,5α)]-3-(eenylometoksy)-2-[(fenylometoksy/metylo][6-oksablcyklo-[3.1.0]heksanu (wysuszonego przez zatężanie pod próżnią w trzech 10 ml porcjach suchego toluenu) i 2,52 g (20 mmoli) tyminy w 40 ml suchego dwumetyloformamidu w atmosferze argonu umieszczono w łaźni olejowej w temperaturze 55°C i mieszano przez 5 minut. Dodano wodorek sodowy w ilości 240 mg (60% roztworu wodorku sodowego w oleju mineralnym, 6 mmola) i temperaturę podniesiono do 140°C. Po 62 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i szybko schłodzono (zahartowano) przez dodanie 0,45 ml kwasu octowego lodowatego. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią (55°/l mm), a pozostałość rozcierano z dwuchlorometanem i przesączono. Odparowanie przesączu dało 4,93 g pozostałości, którą wprowadzono do kolumny wypełnionej 140 g żelu krzemionkowego Merck w dwuchlorometanie. Elucja dwuchlorometanem i następnie 3% metanolem w dwuchlorometanie doprowadziła do uzyskania 1,89 g czystego, żądanego produktu i 2,03 g zanieczyszczonego produktu. Chromatografia frakcji 2,03 g żelu krzemionkowego Merck z użyciem dwuchlorometanu i następnie 3% roztwór metanolu w dwuchlorometanie doprowadziła do uzyskania dodatkowych 0,90 g żądanego czystego produktu. Całkowita ilość wynosiła 2,79 g żądanego produktu.
B. [lS[(1α,3α,4β)]-5-Metylo-1[[2[Okso-4-(eenylometoksy-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo-( 1 H,3H)-pirymidynodion-2,4
Do roztworu zawierającego 2,74g (6,28ml) [1S-(1a,2e,3a,4e)]-1-E2-hydroksy-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy/metylo]cyklopentylo]-5-metylo-(1H,3H)-pirymidynodionu-2,4 (wysuszonego przez zatężanie pod próżnią z dwóch 25 ml porcji suchego toluenu) i 12,5 ml suchego dwumetylosulfotlenku w pokojowej temperaturze w atmosferze argonu dodano 3,88 g (18,5mmole) 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,301 g (3,14 mmola) kwasu metylofosfonowego.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 3 godziny, pozostawiono przez całą noc w temperaturze -20°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez-2 godziny. Dodano 2,5 ml metanolu i 2 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i substancję stałą przemyto dwuchlorometanem. Przesącz rozcieńczono do objętości 250 ml przy pomocy dwuchlorometanu, po czym przemyto wodą (3X 100 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do
169 403 otrzymania pozostałości 3,64 g. (Widmo ’HNMR wykazało obecność nieprzereagowanego 1,3dwucykloheksylokarbodwuimidu). Pozostałość wysuszono na drodze zatężenia pod próżnią z 25 ml bezwodnego toluenu. Do wysuszonej pozostałości dodano 12 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku, 83 mg (0,86 mmola) kwasu metylofosfonowego, 6 ml bezwodnego metanolu i 25 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego. Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu, przesączono i przemyto dwuchlorometanem. Przesącz rozcieńczono dwuchlorometanem do objętości 250 ml, przemyto wodą (5 X 100 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, odparowano do otrzymania 2,83 g surowego produktu żądanego jako pozostałości.
C. [1 S-( 1 α,3α,4β)]-5-Metylo-1-[2-metyleno-4-(eenylometoksy)-3-[(eenylometoksy/metylo]cyklopentylo]-(1H,3H)-pirymidynodion-2,4
Do powyższego, surowego [ 1S-( 1 a,3a,4e)]-5-Metylo-1 -[2-okso-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy/metylo]cyklopentylo]-(1H,3H)-pirymidynodionu-2,4 (2,81 g) (wysuszonego przez zatężanie pod próżnią z trzech porcji 25 ml suchego toluenu) w 100 ml suchego dwuchlorometanu w atmosferze argonu dodano 41 ml (12,6 mmola) zawiesiny kompleksu cynk-czterochlorek tytanudwubromometan w tetrahydrofuranie (Przykład I. H)._Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 4 godziny i następnie 0,7 ml wielokrotności usunięto. 1 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego dodano do tej wielokrotności i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Mieszaninę poddano ekstrakcji dwuchlorometanem (3 razy) i ekstrakt dwuchlorometanowy wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do otrzymania pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie, przesączono przez Celit i odparowano do uzyskania pozostałości, której widmo IR (w dwuchlorometanie) wykazało słabe pasmo przy 1755-1745 cm’’, wskazujące na obecność wyjściowego ketonu. Dodatkową ilość 10 ml (3 mmola) kompleksu cynk-czterochlorek tytanu-dwubromometan dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Badanie mieszaniny reakcyjnej przez analizę IR wykazało bardzo słabe pasmo przy 1755-1745 cm’1.
Mieszaninę reakcyjną wlano do 250 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego w dwuchlorometanie (250 ml), mieszano gwałtownie przez 15 minut i przesączono przez Celit. Warstwy w przesączu rozdzielono i warstwę wodną poddano ekstrakcji dwuchlorometanem. Połączone ekstrakty dwuchlorometanowe wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do uzyskania pozostałości, którą rozpuszczono w dwuchlorometanie. Po przesączeniu, dwuchlorometan zatężono do uzyskania pozostałości (2,44 g), którą wprowadzono do kolumny wypełnionej 200 g żelu krzemionkowego w chloroformie. Elucja w kolumnie chloroformem (1000 ml) i następnie mieszaniną octan etylu-chloroform (15:85) doprowadziła do uzyskania 690 mg pożądanego produktu.
D. [1S-(1a,3a,4e)]-1-[4-Hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylocyklopentylo]-5-metylo-(1H,3H}-pirymidynodion-2,4
Do poddawanego mieszaniu roztworu zawierającego 463 mg (1,07 mmola) [1S-(1a,3a,4e)]-5metylo-1 -[2-metyleno-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy/metylo]cyklopentylo]-( 1H,3H)-pirymidynodionu-2,4 i 19 ml suchego dwuchlorometanu w temperaturze -70°C w atmosferze argonu dodano w przeciągu 5 minut, 10,7 ml 1M roztwór trójchlorku boru w dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury -40°C przez 2,5 godziny i następnie ochłodzono do temperatury -70°C. Suchy metanol (20 ml) dodano kroplami przez 5 minut i następnie łaźnię chłodzącą usunięto. Po 30 minutowym mieszaniu, mieszaninę zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości. Pozostałość zatężano cztery razy z 20 ml porcji suchego metanolu i następnie rozpuszczono w metanolu (10ml)-i wodzie (6 ml). Odczyn pH doprowadzono do wartości 7,0 stosując 0,5 N roztwór wodorotlenku potasowego i metanol usunięto pod próżnią. Zawiesinę wodną umieszczono w kolumnie (pojemność 32 ml) wypełnionej żywicą CHP 2OP w wodzie. Elucja wodą i następnie 5% i 10%o metanolem w wodzie prowadzi do otrzymania 194 mg produktu w postaci substancji bezpostaciowej. Połączono ją z 70 mg pozostałości z innej szarży i poddano liofilizacji z wody. Otrzymano 215 mg pożądanego produktu o temperaturze topnienia 52-60°C i [ot]22d + 59° (c, 0,3, woda).
Analiza elementarna: C12H16H 2O4 · 0,5H 2O
Obliczono: C 55,53 H 6,53 Ν IO58O
Stwierdzono: C 55,49 H 6,29 N 10,84.
169 403 11
Przykład III. |'1S-(h7,3a,4e)]-^-^/\mino-1-[(4-hydroksy-3-hydroksymetyIo)-2-metylenocyklopentylo]-( 1 H)-pirymidynon-2,4
A. [1S-(1a,2e, 3e,4e)]-1-|2-Hydroksy-4-(fenylometoksy)-3-[(fenyllomjttoksy,/metylGjcyklopentylo]-( 1 HO-pirymidynon-Z
Do roztworu 3,28 g (10,6 mmola) [1S-(1α,2α,3β,5α)]-3-(fenylometoksy)-2-[(fenylGmetoksy)metylo]-6-oksabicyklo-[3.1.0]heksanu w suchym dwumetyloformamidzie (40 ml) dodano 2,37 g (21,2 mmola) uracylu i 60% roztwór wodorotlenku sodowego w oleju mineralnym (254 mg, 6,34 mmola). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze 140°C przez 5 dni w atmosferze azotu i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 1,2 ml kwasu octowego i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej 400 ml żelu krzemionkowego Merck w dwuchlorometanie i eluowano przy gradiencie stężeń dwuchlorometanu do 5% metanolu w dwuchlorometanie. Otrzymano 2,68 g pożądanego produktu w postaci pozostałości.
B. [1S-(1α,3α,4β)]-1-[2-Okso-4-(fenylolometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylG]cyklopentylo](1 H,3H)-pirymidynodion-2,4
Roztwór 2,58 g (6,11 mmola) [1S-( 1a,2e,3a,4e)]-1-[2-hydroksy-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylG]cyklopentylG]-(1H,3H)-pirymidynodiGnu-2,4 (wysuszonego przez zatężanie pod próżnią z suchego toluenu), 3,77 g (18,3 mmola) 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 293 mg (3,05 mmola) kwasu metylofosfonowego w 15 ml suchego dwumetylosulfotlenku mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 godzin. Dodano 75 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 10 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny a następnie przesączono. Osad przemyto 80 ml dwuchlorometanu i połączono przesącz z cieczą myjącą. Połączone ciecze poddano ekstrakcji wodą (3 X 50 ml), wysuszono siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml chloroformu, przesączono przez celit, zatężono pod próżnią. Otrzymano 2,61 g surowego pożądanego produktu.
C. [1S-(1α,3α,4β)]-1-[2-Metyleno-4-(fenylometGksy)-3-[(fenylGmetGksy)metylG]cyklGpentylo]-(1H,3H)-pirymidynodion-2,4 ml (13,5 mmola) zawiesiny kompleksu cynk-czterochlorek tytanu-dwubromometan w tetrahydrofuranie (Przykład 1. H) dodano do roztworu 2,61 g surowego [1S-( 1 ar,3cr,4/3)]-1 -[2-okso4-(fenylornetoksy)-3-[(ffnylometoksy)metylo]cylkopentylo]-(1H,3H)-pirymidynGdiGnu-2,4(wysuszonego za pomocą zatężania pod próżnią z suchego toluenu) w 40 ml suchego dwuchlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Dodano dodatkowo 10 ml 0,3 M kompleksu cynk-czterochlorek tytanu-dwubromometan i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przechowywano przez 16 godzin w temperaturze -80°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i wlano do 250 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i 250 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i następnie przesączono przez celit. Warstwy przesączu rozdzielono i warstwę organiczną poddano ekstrakcji wodą (2X100 ml). Wszystkie warstwy organicze połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości 2,5 g. Pozostałość tę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym Merck (400 ml, w chloroformie) eluując gradientem: chloroform - 30% octanu etylowego w chloroformie. Otrzymano 700 mg pożądanego produktu.
D. [ 1 S-( 1 α,3α,4β)]-1 -2-MetylenG-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylG]cyklopentylo]-4-( 1H- 1,2,4-triazoliIo-1 )-(1 H)-pirymidynon-2
Do poddawanego mieszaniu roztworu 494 mg (1,18 mmola) [ 1S-( 1 ατ,3α,4β)]-1 -[2-metyleno-4(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylG]cyklGpentylG]-( 1H,3H)-pirymidynodiGn-2,4-u w suchej pirydynie (4 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano 4-chlorofenylodwuchlorofosforanu (518pl, 3,19 mmola). Po upływie 5 minut dodano 448 mg (6,49 mmola) 1,2,4triazolu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez-5 dni. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie (100 ml) i poddano ekstrakcji wodą (2X20 ml) i 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (2X20 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano 586 mg surowego pożądanego produktu.
169 403
E [1S-(1a,3a,4e)]-4-Amino-1-[2-metyleno-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-( 1 H)-pirymidynon-2 ml stężonego wodorotlenku amonowego dodano do roztworu 586 mg surowego [1S(1 α,3α,4β)]-1 -[2-metyleno-4-(fenylometoksy-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-4-( 1H-1,2,4triazolilo-1)-(1H)-pirymidynonu-2 w 12 ml dioksanu (oczyszczonego przez przepuszczenie przez zasadowy tlenek glinu). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 16 godzin. Dodano dodatkowo 1 ml wodorotlenku amonowego i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze 3 godziny. Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w dwuchlorometanie (75 ml). Roztwór dwuchlorometanowy poddano ekstrakcji 5% roztworem wodorotlenku sodowego (2 X 20 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości. Pozostałość tę poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (100 ml, w chloroformie), eluując gradientem 2% do 8% metanolu w chloroformie. Otrzymano 177 mg pożądanego produktu.
F. [ 1 S-( 1 a,3a ,4/ł)]-4-Amino-1 -[4-hydrohsy-3-hydroksymetylo)-2-metylenocykropektolo]-( 1H]pirymidynon-2
Do roztworu 164 g (0,393 mmola) [ 1 S-( 1 a,34,4e)]-4-amino-1-[2-metyleno-4-(fenylometoksy)3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-(1H)-pirymidynonu-2 w 8 ml suchego dwuchlorometanu w temperaturze -78°C w atmosferze azotu dodano w ciągu 3 minut 3,93 ml (3,93 mmola) 1M roztworu trójchlorku boru w dwuchlorometanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze -78°C i następnie dodano 9 ml metanolu w ciągu 5 minut. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej przez 20 minut do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość zatężono z metanolu (3X15 ml). Pozostałość rozpuszczono w wodzie i metanolu, a odczyn pH doprowadzono do wartości 7 przy pomocy 1N roztworu wodorotlenku potasowego. Metanol usunięto pod próżnią, a wodną zawiesinę wprowadzono do kolumny wypełnionej żywicą CHP 2OP (70 ml, w wodzie). Elucja kolumny przebiegała gradientem: woda do 20% metanolu w wodzie. Otrzymano 48 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 75-78°C i [4]22d +51 (c, 0,29, woda).
Analiza elementarna dla: C11H15N3O3 · 1,34H2O
Obliczono: C 50,56 H 6,82 N 16,08
Stwierdzono: C 50,98 H 6,31 N 16,06
Przykład IV. [1S-(1 α,3α,4β)]-1 -[4-Hydroksy-)-(hydroksymetylo)-2-metylenocyklopentyloj-5-jodo-(1H,3H)-pirymidynodonodion-2,4
A. [1S-(1ć4,34,4β)]-1-[4-Hydroksy-4-(fenylometoksy)j3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-5^-j^ido-(1H,3H)-pirymidonodion-2,4
Do roztworu 1,32mg (3,12mmola) [1S-(1ί4,2β,)4,4β)]-1-[2-hydroksy-4-(fenylometoksy)-3[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-(1H,3H)-pirymidonodionu-2,4 w 50 ml suchego dioksanu dodano 1,59 g (6,25 mmola) jodu i 4,1 ml (3,34 mmola) 0,8 N kwasu azotowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 3 godziny i po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodawano nasycony roztwór tiosiarczanu sodowego aż do uzyskania trwałego jasnopomarańczowego koloru. Dodano 50 ml wody i mieszaninę poddano ekstrakcji dwuchlorometanem (3 X 70 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości. Chromatografię tej pozostałości prowadzono w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (100 ml; w dwuchlorometanie) stosując gradient: dwuchlorometan do 3% etanolu w dwuchlorometanie. Uzyskano 895 mg pożądanego produktu.
B. [ 1S-( 1α,3α,4β)]-5-Jodo-1 -[2-okso-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)cyklopentylo](1 H,3H)-pirymidynodion-2,4
Roztwór 687 mg (1,25 mmola, wysuszonego na drodze zatężania pod próżnią z suchego toluenu) [ 1S-( 1 α,2β;3σ,4β)]-1 -[2-hydroksy-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]j5-Jodo-(1H,3H)jpirymidynodion-2,4 w suchym dwuchlorometanie (4ml) dodano do zawiesiny 801 mg (2,13 mmola, wysuszonego pod próżnią nad pięciotlenkiem fosforu) dwuchromianu pirydyniowego 801 mg, wysuszony w temperaturze 325°C rozkruszony na sicie molekularnym 3A. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez
169 403 godziny i przesączono przez bibułę filtracyjną nr 1 Whatman'a. Osad przemyto dwuchlorometanem, a przesącz zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości w 30 ml octanu etylowego. Przesączenie tej mieszaniny przez filtr nylonowy (Rainin 66) o średnicy oczek 0,2gm warstwą celitu oraz watą szklaną i zatężenie pod próżnią dało 544 mg surowego produktu.
C. Kompleks cynk-czterochlorek tytanu-dwubromometan
Kompleks ten wytworzono zmodyfikowanym sposobem L. Lombardo, Tetr. Let., 23, 4293 (1982). Do poddawanego mieszaniu pyłu cynkowego (10,59 g, 0,162 mola) i dwubromometanu (4,96 ml, 0,071 mola) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) w temperaturze -40°C w atmosferze azotu powoli dodano kroplami czterochlorek tytanu (5,75 ml, 0,0523 mola). Po dodaniu mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C w atmosferze argonu przez 4 dni. Mieszaninę przechowywano w temperaturze -20°C w atmosferze argonu i ogrzewano do temperatury pokojowej przed zastosowaniem.
D. [1S-(1a,3a,4e)]-5-Jodo-1-[2-metyleno-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometok.sy)metylo]cyklopentylo]-( 1H,3H)-pirymidynodion-2,4
Do roztworu 428 mg (0,783 mmola, wysuszonego na drodze zatężania pod próżnią w suchym toluenie i tetrahydrofuranie) w 9,5 ml suchego dwuchlorometanu dodano zawiesinę kompleksu cynk-czterochlorek tytanu-dwubromometan (7,83 ml, 2,35 mmol) wytworzoną w przykładzie IV.C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 3 godziny i następnie wlano ją powoli do mieszaniny 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego w 75 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i przesączono przez celit stosując dwuchlorometan. Warstwy przesączu rozdzielono i warstwę wodną poddano ekstrakcji octanem etylowym. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości. Chromatografia tej pozostałości w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (100 ml, w dwuchlorometanie) stosując gradient: 1% do 5% etanolu w dwuchlorometanie doprowadziła do otrzymania 243 mg pożądanego produktu.
E. [1S-(1a,3a,4e)]-1-[4-Hydroksy-3-(hydroksymetylo)-2-metylenocyklopentylo]-5-jodo(1 H,3H)-pirymidynodion-2,4
Do roztworu 200 mg (0,368 mmola, wysuszonego na drodze zatężania z toluenu) [1S(1a,3a,4e)]-5-jodo-1-[2-metyleno-4-(fenyloksymetoksy)-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo](lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 w 7,5 ml dwuchlorometanu w temperaturze -78°C w atmosferze azotu dodano, w ciągu 3 minut, 3,68 ml (3,68 mmola) 1 M roztworu trójchlorku boru w dwuchlorometanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -78°C i następnie dodano 10 ml metanolu w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut i odparowano pod próżnią do uzyskania pozostałości. Pozostałość zatężano z metanolu (3X10 ml) i rozpuszczono w metanolu i wodzie. Odczyn pH nastawiono do wartości 7,1, stosując 0,1 M roztwór wodorotlenku potasowego, mieszaninę zatężono do usunięcia metanolu i wprowadzono do kolumny chromatograficznej wypełnionej 50 ml żywicy CHP 20P w wodzie. Elucja przy gradiencie: woda do 50% metanolu w wodzie doprowadziła do uzyskania 69 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej, który połączono z 9 mg dodatkowego produktu uzyskanego z podobnej reakcji w małej skali“otrzymując 78 mg pożądanego produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 180°C (z rozkładem) i [α]22ο +63° (c, 0,29, metanol).
Analiza elementarna dla C11H13JN2O4 · 0,32H2O
Obliczono: C 35,172 H 3,72 N 7,58
Stwierdzono: C 35,97 H 3,55 N 7,32.
Przykład V. [1S-( 1 a,(E),3a,4/f)]-5-[2-Bromoe'tynylo)-1 -[<Lhydroksy-3-(hydroksymetylo-22t metylenocyklopentylo]-(1H,3H)-pirymidynodion-2,4
A. Ester metylowy kwasu [lS-( 1 a (E1-2β,3α,4$1]-3-)],2j3,42Tetrahydro-l-[2-hydrhksy-4s (fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-2,4-dwuokso-5-pirymidylo]-2-proplOj nowego
Mieszaninę 0,195 g (0,871 mmola) octanu palladu (II), 0,456 g (1,74 mmola) trójfenylofosfiny i 2,56 ml (0,0183 mmola) trójetyloaminy w 200 ml dioksanu (oczyszczonego na zasadowym tlenku glinu i odgazowanego pod próżnią) ogrzewano przez 10 minut w temperaturze 90°C w atmosferze azotu. Do mieszaniny dodano roztwór 6,70 g (0,0122 mola, wysuszonego ma drodze zatężania pod
169 403 próżnią z suchego toluenu) [1S-(1a,2e,3a,4e)]-1-[2-hydroksy-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-5-jodo-(1H,3H)-pirymidynodionu-2,4 i 3,23 ml (0,0366 mola) akrylanu metylu w 20 ml odgazowanego dioksanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 4,5 godziny. Następnie dodano 5 g celitu i po okresie 15 minutowego mieszania w temperaturze 90°C, gorącą zawiesinę przesączono przez celit i przemyto 80 ml chloroformu. Przesącz i ciecz z przemywania połączono i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości, którą rozpuszczono w 400 ml chloroformu. Chloroform przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią do otrzymania pozostałości. Chromatografia tej pozostałości w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (800 ml, w dwuchlorometanie), przy gradiencie: chloroform do 5% etanolu w chloroformie dała 2,21 g żądanego produktu.
B. Kwas f1S-(1ćr(f:)2-^/33^o:4^/3)j-3-t 1 .!3i4kTetiahyvdro-l-(_2^-^h^ydlr('kss_v4:-_(fcryvk?nrttoksy)^;[[(f^n_vo)metoksy)metylo]cyklopentylo]-2,4-dwuokso-5-pirymidynylo]-2-propionowy
Roztwór 2,98g (5,88mmola) estru metylowego kwasu [^-(1α(Ε),2β,3α,4β)]-3-[1,2,3,4tetrahydro-1-[2-hydrokky-4-(fenylomftokss)-3-[(fenylometoksy)mftylo)cyklopfntylo]-2,4dwuokso-5-pirymidynylo]-2-propionowego, 45 ml tetrahydrofuranu i 29,4 ml (58,8 mmola) 2N wodorotlenku potasowego mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2,5 godziny, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i odczyn pH nastawono na wartość 2 stosując 6N kwas solny. Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią a mieszaninę rozcieńczono wodą i poddano ekstrakcji octanem etylu (3 X 200 ml). Ekstrakt octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano 3,14g żądanego produktu.
C. [1S-(1α(E),2β,3α,4β))-5-[2-Bromoetenylo)---[2-hydroksy-4-(fenylomftoksy)-3-[(ffnylomftokky)metylo]cyklopentylo]-( 1 H,3Hy-pirymidynodion-2,4
Do roztworu 2,89 g (5,88 mmola wysuszonego przez odparowanie pod próżnią suchego dwumetyloformamidu) kwasu [ 1S-( 1 α(Ε),2β,3α,4β)]-3-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1 -[2-hydroksy-4-(fenylomftoksy)-3-[(fenylometokky)metylo]cyklopentslo]-2,4-dwuokso-5-pirymidynylo]-2-propionowego w 35 ml suchego dwumetyloformamidu dodano 1,76 g (17,64 mmola) wodorowęglanu potasowego i 1,05 g (5,88 mmola) N-bromosukcynimidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod próżnią do otrzymania pozostałości. Pozostałość tę poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (400 ml, w dwuchlorometanie) i eluowano przy gradiencie: dwuchlorometan do 5% etanolu w dwuchlorometanie. Otrzymano 1,59 g frakcji zawierającej żądany produkt i sukcynimid oraz 620 mg frakcję składającą się z surowego żądanego produktu. Chromatografia tej 620 mg frakcji prowadzona na żelu krzemionkowym Merck (100 ml, w dwuchlorometanie), stosując wyżej wymieniony gradient doprowadziła do uzyskania frakcji zawierającej 120 mg żądanego produktu i sukcynimid. Frakcję 1,59 g i frakcję 120 mg rozpuszczono w 100 ml dwuchlorometanu i roztwór przemyto 50 ml rozcieńczonego tiosiarczanu sodowego, 1 M wodorowęglanem potasowym (3 X 50 ml) i wodą (50 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,56 g czystego żądanego produktu.
D. [-S-(1ff(E),3σ,4β))-5-[2-Bromoetsnylo)---[2-okso-4-((enylometoksy)-3-[((enylometoksy)mftsΊo]cyklopentslo]-(-H,3H)-pirymιdynodion-2,4
Do roztworu-1,32 g (2,5 mmola, wysuszonego przez odparowanie pod próżnią z suchego toluenu) [ 1S-( 1 a(E),2e,3a,4e)]-5-(2-bromoetynylo)-1 -[2-hydroksy-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylomftoksy)metylo]cyklopentylo]-(1H,3Hy-pirymidynodionu-2,4 w 10 ml suchego dwumetylosulfotlenku dodano 1,55 g (7,5 mmola) 1,3^<dwi^<^^l^lc^ł^^l^£^y^ll^l^^i-bodwuimidu i 120 mg (1,25 mmola) kwasu metylofosfonowego, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 godzin. Roztwór 30 mg dwuwodzianu kwasu szczawiowego w 4 ml metanolu dodano do mieszaniny reakcyjnej, po czym mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i osad przemyto dwuchlorometanem. Połączony przesącz macierzysty i ciecz z przemywania (około 80 ml) przemyto wodą (4 X 40 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,45 g surowego produktu.
E. [1S-(-α(E),3α,4β)]-5-[2-Bromoetynslo)---[2-mftyleno-4-(ffnyloksymetoksy)-3-[(fenylometokss)metslo]-csklopentylo]-( 1H,3H)-pirymidsnodion-2,4
Do roztworu 1,45 g surowego (wysuszonego przez odparowanie pod próżnią z suchego toluenu) [-S-(-α(E),3ff,4β)]-5-(2-bromoftynylo)---[2-okso-4-(fenylometokky)-3-[((enylometoksy) mftslo]csklopentslo]-(-H,3H)-pirymldsnodionu-2,4 w 30 ml suchego dwuchlorometanu dodano
169 403 ml (7,5 mmola) zawiesiny kompleksu cynk-czterochlorek tytanu-dwubromometan w tetrahydrofuranie (otrzymanego w przykładzie IV C). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 godzin, po czym wlano ją do 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 200 ml dwuchlorometanu. Po mieszaniu przez 45 minut, mieszaninę przesączono przez celit. Warstwy przesączu rozdzielono i warstwę organiczną przemyto wodą (200 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod próżnią uzyskując pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (600 ml, w chlorometanie) stosując gradient: chloroform do 15% octanu etylu w chloroformie. Otrzymano 400 mg substancji stałej zawierającej 362 mg żądanego produktu i 38 mg 1,3-dwucykloheksylomocznika.
F. [ 1 S-( 1 α(Ε ),3(E4y3)]-4-(2-Bromoeoynylo)-l-[o)-hydroksy-3-(yydroksymetylo)-2lonetylenocyklopentylo]-( 1H,3H)-pirymidynGdiGn-2,4
Do roztworu zawierającego 362 mg (0,769 mmola) [1S-(1α(E),dα,4β)]-5-(2-bromoetynylG)-1[2-metyl)no-4-(fenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-(1H,dH)-pirymidynGdionu-2,3 (wysuszonego przez odparowanie pod próżnią z suchego toleunu) w 10 ml suchego dwuchlorometanu w atmosferze azotu w temperaturze -78°C dodano 7,69 ml (7,69 mmola) 1M trójchlorku boru w dwuchloeometanin. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i następnie powoli dodano 12 ml metanolu. Po ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 30 minut rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość zatężono pod próżnią z metanolu (2X20 ml). Pozostałość rozpuszczono w metanolu i wodzie, odczyn pH nastawiono na wartość 7, stosując 0,1 N wodorotlenek potasowy. Po zatężeniu pod próżnią, do usunięcia metanolu, wodną zawiesinę wprowadzono do kolumny wypełnionej żywicą CHP 2OP (40 ml, w wodzie). Elucja tej kolumny przy gradiencie: woda - 50% metanol w wodzie doprowadziła do uzyskania 78 mg czystego żądanego produktu i 92 mg m^czyszczonej substancji. Chromtogeafia tej 92 mg frakcji na żywicy CHP 2OP (40 ml, w wodzie) przy zastosowaniu gradientu:
30-60% metanol w wodzie dała dodatkowe 21 mg czystego żądanego produktu. Całkowita wydajność wynosiła 99 mg żądanego produktu o temperaturze topnienia >220°C i [α]22ο + 62° (c, 0,3, metanol).
Analiza elementarna dla: C13H15N 2O4Br · 1,5H2O
Obliczono: C 44,8- H 4,51 N 8,04
Stwierdzono: C 44,94 H 4,31 N 7,91
Przykład VI. [1R-(]α,3α,5β]]33=(6-Amino-9H-pu)yyylo-9r-5-hydook)y22-me)ylenocyklopentanometanol
A. [lS-(lα,2/1,3α,5,d]]-5-(6-Amino-9H-purypylo-9)-3-()ydylometoy)yO-2-))r2yylometoy)y)metylojcyklopentanol
Do 1,82 g (5,85 mmola, wysuszonego przez odparowanie pod próżnią z suchego toluenu) [ 1 S-(1σ,2σ,3β,5σ)]-3-(fenylometoksy)-2-[(feny)ometoksy)metylo]-6-oksabicyklo[3.1.0]-heksanu w 41 ml suchego dwumetyloformamidu, w atmosferze argonu, dodano 1,58 g (11,7 mmola) adeniny, po czym dodano 31 mg (3,9 mmola) wodorku litu. Mieszaninę poddawaną mieszaniu, umieszczono w łaźni w temperaturze 60°C i temperaturę podwyższono do 130°C. Po 19 godzinach utrzymywania w temp. 130°C, mieszaninę ochłodzono do temperatury 40°C i dodano 0,29 ml (5 mmola) kwasu octowego. Dwume^ro^am^ odparowano pod próżnią, a pozostałość roztarto z dwuchlorometanem, po czym przesączono. Otrzymano 1,60 g części nierozpuszczalnych i 3,01 g pozostałości po odparowaniu przesączu. Chromatografia tej 3,01 g frakcji w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (160 g, w dwuchlGrome-anie) stosując elucję dwuchlGrome-anem i następnie 3% m)tanGlem w dwuchlGeGmetanie doprowadziła do uzyskania 1,26 g żądanego produktu. W wyniku rozcierania tej 1,60 g frakcji w dwuchromianie, przesączenia i odparowania przesączu otrzymano dodatkowo 77 mg żądanego produktu.
169 403
B. [1S-(1<G,2β,3α,5β)]-5-[6-(Acetyloammo)-9H[purynylo-9]-3-(eenyloksymetoksy)-2[[(eenylometoksy)metylo]cyklopentanol
Do poddawanego mieszaniu roztworu 1,33 g (3 mmoli, wysuszonego przez odparowanie z suchej pirydyny) [ 1S-( 1 α,2β,3α,5β)]-5-(6-ammO[9H[purynylo-9)[3[(eenylometoksy)-2-[(eenylometoksy)metylo]cyklopentanolu w 15 ml suchej pirydyny w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu dodano kroplami 1,91 ml (15 mmoli) chlorotrójmetylosilanu. Po 30 minutach dodano 1,41 ml (15 mmoli) bezwodnika octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę ochłodzono do 0-5°C i dodano kroplami 3 ml wody. Mieszanie kontynuowano przez 5 minut, a następnie dodano 3 ml 29% wodorotlenku amonowego. Po 25 minutowym mieszaniu, mieszaninę odparowano pod próżnią do uzyskania pozostałości, którą rozpuszczono w dwuchlorometanie i 5% wodnym roztworze wodorowęglanu potasowego. Warstwy rozdzielono i wodną warstwę (pH 7,5) poddano ekstrakcji i dwuchlorometanem (3 X). Warstwy dwuchlorometanowe połączono, przemyto 5% wodorowęglanem potasowym, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod próżnią do uzyskania pozostałości. Chromatografia tej pozostałości w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (130 g, w dwuchlorometanie) stosując elucję przy gradiencie: dwuchlorometan -5% metanol w dwuchlorometanie doprowadziła do uzyskania 1,23 g żądanego produktu.
C. [2R[(2α,3β,5α)]-5-[6-(Acetyloammo)-9H-purynylo-9]-3-(eenylometoksy)-2-[(fenylometoksyjmetylo^yklopentanon
Do roztworu 610 mg (1,25 mmola, wysuszonego przez odparowanie z suchej mieszaniny dwuchlorometan-toluen /1:1 /) [ 1S-( 1 a,2e,3a,5e)]-5-[6-(acetyloamino)-9H-purynylo-9]-3-(fenylometoksy)-2[[(eenylometoksy)metylo]cyklopentanolu w 2 ml suchego dwumetylosulfotlenku dodano 773 mg (3,75 mmola) 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po 4 godzinach dodano 1,5 ml suchego metanolu i 15 ml dwuwodzianu kwasu szczawiowego i mieszaninę przechowywano w temperaturze -20°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu przez 4 godziny i przesączono stosując dwuchlorometan. Przesącz odparowano do uzyskania pozostałości, którą rozpuszczono w dwuchlorometanie. Dwuchlorometanowy roztwór przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod próżnią do uzyskania pozostałości. Dodano dwuchlorometanu, po czym przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskano 629 mg surowego żądanego produktu.
D. [1S-(1a,3a,4e)]-9-[2-Metyleno-4-(feenylometoksy)-3-[(fenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-9H-purynoamina-6
Do roztworu 629 mg (wysuszonego przez odparowanie z suchej mieszaniny tetrahydrofurantoluen /1:1 /) [2R-(2α,3β,5G:)][5-[6-(acetyloamino)-9H[purynylO[9][3-(eenylometoksy)[2[[(eenylometoksy)metylo]cyklopentanonu w 20 ml suchego dwuchlorometanu, w pokojowej temperaturze w atmosferze argonu dodano 12,5 ml (3,75 mmola) zawiesiny kompleksu cynk-czterochlorek tytanu-dwubromometan w tetrahydrofuranie (otrzymanego według przykładu I. H.). Mieszaninę reakcyjną mieszano 4 godziny, po czym wlano do 80 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Dodano 80 ml dwuchlorometanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 50 minut, po czym przesączono przez celit, stosując dwuchlorometan. Warstwy przesączu rozdzielono. Warstwę wodną poddano ekstrakcji dwuchlorometanem i wszystkie warstwy dwuchlorometanowe połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod próżnią do uzyskania pozostałości. Pozostałość tę poddano chromatografii w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (38 g, w dwuchlorometanie) stosując elucję przy gradiencie: dwuchlorometan -3% metanolu w dwuchlorometanie. Otrzymano 48 mg czystego, żądanego produktu i 173 mg zanieczyszczonego żądanego produktu. Chromatografia tej 173 mg frakcji w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym Merck (13 g), stosując wyżej wymieniony gradient doprowadziła do uzyskania dodatkowych 28 mg żądanego produktu w postaci pozostałości. Całkowita wydajność żądanego produktu wyniosła 76 mg.
E. [1R-(1a,3a,5e)]-3-(6-Amino-9H-purynylo-9)-5-hydroksy-2-metylenocyklopentanometanol
Do poddawanego mieszaniu roztworu 142 mg (0,32 mmola) [1S-(1a,3a,4e)]-9-[2-metyleno-4(eenylometoksy)-3-[(eenylometoksy)metylo]cyklopentylo]-9H-purynynoaminy-6 w 6,5 ml suchego dwuchlorometanu, w temperaturze -70°C, w atmosferze argonu dodano kroplami, w ciągu 4 minut
169 403
3,2 ml (3,2 mmola) 1M trójchlorku boru w dwuchlorometanie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -70°C przez 1,5 godziny. Dodano 6 ml suchego metanolu w ciągu 3 minut, po czym mieszaninę ogrzano do pokojowej temperatury i odparowano pod próżnią do uzyskania pozostałości. Pozostałość zatężono pod próżnią z (3X6 ml) porcji metanolu i rozpuszczono w 4 ml metanolu i 2 ml wody. Odczyn pH nastawiono na wartość 8,8 stosując 1N roztwór wodorotlenku potasowego i mieszaninę zatężono do uzyskania pozostałości, którą wprowadzono w postaci wodnej zawiesiny do kolumny wypełnionej żywicą CHP 2OP (17 ml, w wodzie). Elucję prowadzono przy gradiencie; woda - 20% metanolu w wodzie. Po liofilizacji uzyskano 35 mg żądanego produktu w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 52-58°C.
P-0''
Wziór 6
169 403 fYcHrWzór 7 o
BXO'·
HÓ
Wzór 8
Ri
O HO ró'
Bn-0 H
P-0
Wzór 9
Ri
Bn-0 ? P-Ó
Wzór 10
OBn
N-^NA
H
Wzór 12
K Ή
Wzór 11
Nnh2
OBn <z ll Ϊ
H.0 Ν-ΛΝ^ΝΗ2
Wzór 14
Wzór 17
169 403
P“O' Wzór 18 νη-ρ2
Wzór 21
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentylopuryny i cyklopentylopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza ugrupowanie o wzorze 2, 3, 4 i 5, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę benzylową, ewentualnie podstawioną grupę tritylową lub sililową, a Bn oznacza grupę o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1H, który jest ewentualnie zabezpieczony, a R1 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 9, w którym R1, P i Bn mają wyżej podane znaczenie, po czym związek pośredni o wzorze 9 utlenia się z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 10, w którym R1, P i Bn mają wyżej podane znaczenie i następnie związek pośredni o wzorze 10 poddaje się reakcji z reagentem metylenującym z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 11 i usuwa się benzylową grupę zabezpieczającą, grupę zabezpieczającą P i jakiekolwiek grupy zabezpieczające występujące w ugrupowaniu R1 i otrzymuje się pożądany związek o wzorze 1, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59956890A | 1990-10-18 | 1990-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292101A1 PL292101A1 (en) | 1992-08-10 |
| PL169403B1 true PL169403B1 (pl) | 1996-07-31 |
Family
ID=24400159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292101A PL169403B1 (pl) | 1990-10-18 | 1991-10-18 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentylopuryny i cyklopentylopirymidyny PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206244A (pl) |
| EP (1) | EP0481754B1 (pl) |
| JP (1) | JP2994117B2 (pl) |
| KR (1) | KR0160523B1 (pl) |
| CN (1) | CN1030916C (pl) |
| AT (1) | ATE157095T1 (pl) |
| AU (1) | AU634423B2 (pl) |
| BR (1) | BR1100846A (pl) |
| CA (1) | CA2053339C (pl) |
| CY (2) | CY2063B1 (pl) |
| DE (3) | DE69127336T2 (pl) |
| DK (1) | DK0481754T3 (pl) |
| ES (1) | ES2104673T3 (pl) |
| FI (1) | FI109905B (pl) |
| GR (1) | GR3025395T3 (pl) |
| HK (1) | HK1001343A1 (pl) |
| HU (1) | HU213207B (pl) |
| IE (1) | IE913451A1 (pl) |
| IL (1) | IL99755A (pl) |
| LU (1) | LU91275I2 (pl) |
| NL (1) | NL300241I1 (pl) |
| NO (2) | NO179906C (pl) |
| NZ (1) | NZ240053A (pl) |
| PL (1) | PL169403B1 (pl) |
| PT (1) | PT99281B (pl) |
| RU (1) | RU2037496C1 (pl) |
| SG (1) | SG70958A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA917894B (pl) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK280882B6 (sk) * | 1991-10-11 | 2000-08-14 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Cyklické močoviny, ich analógy a farmaceutické prípravky na ich báze |
| EP0630897A3 (en) | 1993-06-25 | 1995-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methylene-cyclopentyl purines and pyrimidines. |
| WO1996001834A1 (en) * | 1994-07-12 | 1996-01-25 | Yamasa Corporation | 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted methylidene)-4'-thionucleoside |
| WO1996019478A1 (en) * | 1994-12-19 | 1996-06-27 | Novartis Ag | 6'-substituted carbocyclic nucleosides |
| GB9520363D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compounds |
| WO1998009964A1 (en) * | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE |
| US6444652B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
| WO2000009531A2 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B |
| US6432966B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| CZ303395B6 (cs) | 2000-02-29 | 2012-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Farmaceutický prostredek s nízkou dávkou entekaviru |
| CN101385732A (zh) * | 2000-02-29 | 2009-03-18 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 低剂量艾替开韦制剂及其应用 |
| US20020056123A1 (en) * | 2000-03-09 | 2002-05-09 | Gad Liwerant | Sharing a streaming video |
| TWI275392B (en) * | 2002-04-08 | 2007-03-11 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
| US7153691B2 (en) * | 2002-11-13 | 2006-12-26 | G6 Science Corp. | Method of identifying and assessing DNA euchromatin in biological cells for detecting disease, monitoring wellness, assessing bio-activity, and screening pharmacological agents |
| CN104788485B (zh) * | 2002-12-11 | 2017-10-03 | 百时美－施贵宝爱尔兰控股公司 | 制备抗病毒药的方法 |
| US7511139B2 (en) * | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| TW200540175A (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| CN100379736C (zh) * | 2005-05-13 | 2008-04-09 | 上海仲夏化学有限公司 | 恩替卡韦的制备方法 |
| CN1699366A (zh) * | 2005-06-03 | 2005-11-23 | 北京市典范科技有限责任公司 | 嘌呤衍生物 |
| CN1907987B (zh) * | 2005-08-03 | 2010-05-05 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 恩地卡韦酸加成盐及其制备方法和用途 |
| US20070060599A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Dimarco John D | Crystalline forms of [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one |
| CN101016299B (zh) * | 2006-02-09 | 2010-05-12 | 北京典范科技有限责任公司 | 制备嘌呤衍生物的新方法 |
| CN101130542B (zh) * | 2006-08-24 | 2010-08-04 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 抗病毒核苷类似物的合成方法 |
| CN101210015B (zh) * | 2006-12-26 | 2010-09-22 | 上海国创医药有限公司 | 一种乙肝治疗药物恩替卡韦的制备方法 |
| CN101245068A (zh) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途 |
| CN101074217B (zh) * | 2007-04-04 | 2010-11-24 | 北京精华耀邦医药科技有限公司 | 通过制备色谱分离得到高纯度恩替卡韦关键中间体的方法 |
| EP2514750B1 (en) | 2007-06-18 | 2013-11-20 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd | Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines |
| US20090076038A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched entecavir |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| TW201010692A (en) | 2008-06-19 | 2010-03-16 | Public Univ Corp Nagoya City Univ | Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection |
| NZ593648A (en) * | 2008-12-23 | 2013-09-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| AU2009329872B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-07 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| NZ617066A (en) * | 2008-12-23 | 2015-02-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| KR101150254B1 (ko) | 2008-12-26 | 2012-06-12 | 한미사이언스 주식회사 | 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법 |
| CN101531660B (zh) * | 2009-04-14 | 2012-07-04 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种恩替卡韦一水合物的工业化生产工艺 |
| WO2011046303A2 (en) * | 2009-10-12 | 2011-04-21 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Novel method for preparing entecavir and intermediate used therein |
| US9700560B2 (en) * | 2009-11-16 | 2017-07-11 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections |
| CN101759698B (zh) * | 2009-12-15 | 2012-01-18 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种恩替卡韦的制备方法 |
| US8481728B2 (en) * | 2010-02-16 | 2013-07-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing entecavir and its intermediates |
| ES2644990T3 (es) | 2010-03-31 | 2017-12-01 | Gilead Pharmasset Llc | Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo |
| CA2705953C (en) * | 2010-05-31 | 2018-05-01 | Alphora Research Inc. | Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein |
| EP2474548A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antiviral drug and intermediates thereof |
| EP2508172A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Zentiva, a.s. | Stable and uniform formulations of entecavir and preparation method thereof |
| CN102491960A (zh) * | 2011-11-16 | 2012-06-13 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种合成恩替卡韦的中间体及其制备方法和应用 |
| EP2597096A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Esteve Química, S.A. | Process for preparing entecavir and intermediates thereof |
| CN103304375B (zh) * | 2012-03-12 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 |
| JP2015520144A (ja) | 2012-05-11 | 2015-07-16 | アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ | 疼痛の治療のための化合物の使用 |
| KR102186030B1 (ko) | 2012-10-29 | 2020-12-03 | 시플라 리미티드 | 항 바이러스성 포스포네이트 유사체 및 이의 제조를 위한 방법 |
| EP2832351A1 (en) | 2013-07-29 | 2015-02-04 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Multilayer Tablet Formulations Comprising Tenofovir and Entecavir |
| WO2015051900A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of entecavir through novel intermediates |
| KR101640504B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 제조방법 |
| KR101640503B1 (ko) * | 2015-04-15 | 2016-07-18 | 동방에프티엘(주) | 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법 |
| JP6912100B2 (ja) * | 2016-11-16 | 2021-07-28 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター | 抗ウイルス活性等の生理活性を有するヌクレオシド誘導体 |
| CN108203435B (zh) * | 2016-12-16 | 2020-09-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法 |
| CN106749251A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-05-31 | 博瑞生物医药泰兴市有限公司 | 一种恩替卡韦中间体的合成与提纯方法 |
| KR102197257B1 (ko) * | 2017-10-19 | 2020-12-31 | 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 | 엔테카비어 지방산 에스테르 유도체 수성현탁액의 안정화 조성물 |
| CN109956975B (zh) * | 2017-12-22 | 2020-11-06 | 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 | 肝递送恩替卡韦前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 |
| KR20210102364A (ko) * | 2018-12-12 | 2021-08-19 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | 항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체 |
| CN113024574B (zh) * | 2019-12-25 | 2024-03-29 | 南通诺泰生物医药技术有限公司 | 一种氧杂二环己烷类化合物的制备方法 |
| CN111732589B (zh) * | 2020-06-08 | 2021-07-30 | 王乔 | 一种改进的恩替卡韦中间体合成工艺以及改进的恩替卡韦合成工艺 |
| CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
| CN115433188B (zh) * | 2022-09-29 | 2024-07-12 | 苏州东瑞制药有限公司 | 一种恩替卡韦的制备方法 |
| CN115819422A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-03-21 | 淄博矿业集团有限责任公司 | 恩替卡韦中间体制备新工艺方法及分析方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN164556B (pl) * | 1986-03-06 | 1989-04-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| EP0310673B1 (en) * | 1987-03-19 | 1995-07-05 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | 2'-alkylidenepyrimidine nucleoside derivatives, process for their preparation, and their use |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4997925A (en) * | 1987-08-26 | 1991-03-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| ES2057031T3 (es) * | 1988-08-25 | 1994-10-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Compuestos de nucleosido de 2'-metilidenpirimidina, su uso y metodo para su produccion. |
| HU204843B (en) * | 1988-09-27 | 1992-02-28 | Merrell Dow Pharma | Process for producing 2'-halogen-methylidene adenosine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| GB8916478D0 (en) * | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| US5064961A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside |
| US5057630A (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-15 | Glaxo Inc. | Synthesis of cyclopentene derivatives |
-
1991
- 1991-09-20 US US07/763,033 patent/US5206244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-01 IE IE345191A patent/IE913451A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-01 NZ NZ240053A patent/NZ240053A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-10-02 ZA ZA917894A patent/ZA917894B/xx unknown
- 1991-10-04 AU AU85598/91A patent/AU634423B2/en not_active Expired
- 1991-10-11 CA CA002053339A patent/CA2053339C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 IL IL9975591A patent/IL99755A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 ES ES91309525T patent/ES2104673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 DE DE69127336T patent/DE69127336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 SG SG1996002080A patent/SG70958A1/en unknown
- 1991-10-16 DE DE1991627336 patent/DE122006000069I1/de active Pending
- 1991-10-16 DK DK91309525.3T patent/DK0481754T3/da active
- 1991-10-16 EP EP91309525A patent/EP0481754B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-16 AT AT91309525T patent/ATE157095T1/de active
- 1991-10-17 NO NO914089A patent/NO179906C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-17 KR KR1019910018259A patent/KR0160523B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-17 HU HU913283A patent/HU213207B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-17 RU SU915001946A patent/RU2037496C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-18 CN CN91110831A patent/CN1030916C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 JP JP3271121A patent/JP2994117B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-18 PL PL91292101A patent/PL169403B1/pl unknown
- 1991-10-18 FI FI914928A patent/FI109905B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-10-18 PT PT99281A patent/PT99281B/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100846-6A patent/BR1100846A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-17 GR GR970403039T patent/GR3025395T3/el unknown
-
1998
- 1998-01-19 HK HK98100422A patent/HK1001343A1/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 CY CY9802063A patent/CY2063B1/xx unknown
-
2006
- 2006-08-30 LU LU91275C patent/LU91275I2/fr unknown
- 2006-09-21 NL NL300241C patent/NL300241I1/nl unknown
- 2006-12-05 NO NO2006018C patent/NO2006018I2/no unknown
- 2006-12-22 DE DE200612000069 patent/DE122006000069I2/de active Active
-
2014
- 2014-09-29 CY CY2006008C patent/CY2006008I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169403B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentylopuryny i cyklopentylopirymidyny PL PL | |
| DK170749B1 (da) | 1-Pyrimidin-, 9-purin- eller 9-(8-azapurin)-forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling samt ved fremgangsmåden anvendelige cyclobytanolderivater | |
| HK1001343B (en) | Hydroxymethyl ( methylenecyclopentyl ) purines and pyrimidines | |
| CA1266862A (en) | Antiviral compounds | |
| PL159302B1 (pl) | Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów PL PL PL | |
| HU195657B (en) | Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them | |
| EP0608809B1 (en) | Antiviral tetrahydropyrans | |
| CA2062299C (en) | Cyclopropane derivatives | |
| CA2012851C (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| JP3146423B2 (ja) | 置換プリン | |
| US5340816A (en) | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines | |
| CA2073111A1 (en) | Cycloalkyltriols containing cyclic substituents, processes and intermediate products for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents | |
| CA1339647C (en) | Bis-(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines | |
| US5164520A (en) | Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| US5145960A (en) | Pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
| Nieto et al. | Synthesis and antiviral activity of carbocyclic nucleosides incorporating a modified cyclopentane ring. Part 3: Adenosine and uridine analogues | |
| EP0481320A1 (en) | Novel cyclobutane derivatives |