PL200955B1 - Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu - Google Patents

Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu

Info

Publication number
PL200955B1
PL200955B1 PL346172A PL34617299A PL200955B1 PL 200955 B1 PL200955 B1 PL 200955B1 PL 346172 A PL346172 A PL 346172A PL 34617299 A PL34617299 A PL 34617299A PL 200955 B1 PL200955 B1 PL 200955B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
groups
group
ring
virus
substituted
Prior art date
Application number
PL346172A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346172A1 (en
Inventor
Yousuke Furuta
Hiroyuki Egawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL346172A1 publication Critical patent/PL346172A1/xx
Publication of PL200955B1 publication Critical patent/PL200955B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze obejmuje zawie- raj ac a azot heterocykliczn a pochodn a karboksamidu, albo jej sól, przedstawion a ogólnym wzorem (I), w którym pier- scie n A oznacza pier scie n pirazynowy, pirymidynowy, pirydazynowy lub triazynowy, które to pier scienie mog a by c postawione podstawnikami okre slonymi w zastrz. 1, R 1 oznacza O lub OH, a R 2 oznacza atom wodoru, grup e C 2 -C 5 alkanoilow a lub podstawion a albo niepodstawion a grup e karbamoilo-C 1 -C 6 alkilow a lub karboksy-C 1 -C 6 alkilow a, które to grupy mog a by c postawione podstawnikami okre- slonymi w zastrz. 1, za s przerywana linia oznacza wi azanie pojedyncze lub podwójne. Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna okre slona powy zej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje si e tym, ze s luzy do stosowania jako lek przeciwko wirusom, zw laszcza wirusom grypy. Przedmio- tem wynalazku jest tak ze zawieraj aca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu, albo jej sól, przedstawiona ogól- nym wzorem (II), w którym pier scie n A' oznacza pierscie n pirazynowy podstawiony atomem chlorowca, grup a hydrok- sylow a lub grup a tlenku, R 1 oznacza O lub OH, R 2 oznacza atom wodoru, grup e C 2 -C 5 alkanoilow a lub podstawion a albo niepodstawion a grup e karbamoilo-C 1 -C 6 alkilow a lub kar- boksy-C 1 -C 6 alkilow a, przy czym grupy te mog a by c podsta- wione, jak okre slono w zastrz. 1, za s przerywana linia oznacza wi azanie pojedyncze lub podwójne. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu.
Środki przeciwwirusowe dobiera się i stosuje obecnie w zależności od danych wirusów. Przykładowo, acyklowir i widarabinę stosuje się przeciwko wirusom opryszczki; gancyklowir i foskarnet stosuje się przeciwko wirusom cytomegalii, zaś interferon stosuje się przeciwko wirusom zapalenia wątroby.
W zespole przeziębienia głównym wirusem jest wirus grypy, który atakuje ludzi okresowo powodując wiele zgonów, osiągających liczbę dziesiątek milionów. Aczkolwiek w ostatnich latach, dzięki poprawie warunków higienicznych i dietetycznych, liczba zgonów wykazuje tendencję spadkową, zachorowalność na grypę powtarza się rokrocznie i zachodzi obawa, że pojawi się nowy wirus, który spowoduje szerszą zachorowalność.
Do ochrony przed wirusami grypy szeroko stosuje się szczepionkę, a oprócz niej stosuje się substancje o niskim ciężarze cząsteczkowym, takie jak amantadyna i rybawiryna.
Amantadynę stosuje się do zapobiegania i leczenia grypy. Mechanizm jej działania polega na zahamowaniu fuzji pomiędzy wirusem grypy i błoną komórkową i jest ona skuteczna przeciwko wirusowi grypy typu A. Jednakże problemem jest fakt, że amantadyna jest nieskuteczna przeciwko wirusowi grypy typu B, wirusy są oporne na jej działanie i powoduje ona skutki uboczne, takie jak zaburzenia układu nerwowego. Aczkolwiek rymantadyna, która jest pochodną amantadyny, ma lepszą aktywność przeciwwirusową, i w jej przypadku problem skutków ubocznych nie został pokonany. Rybawiryna, która jest pochodną guanozyny, wykazuje aktywność hamującą wirusową polimerazę RNA i jest skuteczna wobec wirusów grypy typu A i B. Jednakże, jej stosowanie wewnętrzne nie przynosi zadowalających rezultatów klinicznych.
Rozwiązanie według wynalazku dotyczy środka przeciwwirusowego, który wykazuje działanie prewencyjne i terapeutyczne wobec różnych wirusów, a zwłaszcza wobec wirusów grypy.
Twórcy przedmiotowego wynalazku prowadzili poszukiwania i badania związków wykazujących działanie przeciwwirusowe wobec różnych wirusów, a zwłaszcza wirusów grypy. W rezultacie, stwierdzono, że pochodne pirazynokarboksamidu wykazują aktywność przeciwko wirusowi grupy. W wyniku dalszych badań twórcy stwierdzili, że zawierające azot heterocykliczne pochodne karboksamidu przedstawione następującym ogólnym wzorem [1]:
w którym pierścień A oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierścień pirazynowy, pirymidynowy, pirydazynowy lub triazynowy; R1 oznacza O lub OH; R2 oznacza atom wodoru, grupę acylową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę karbamoiloalkilową lub karboksyalkilową; zaś przerywana linia oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; albo sole tych związków, wykazują doskonałą aktywność przeciw wirusom grypy typu A, B i C i przeciw różnym innym wirusom, mają niską cytotoksyczność i są użyteczne jako wysoce bezpieczne środki przeciwwirusowe. Również nowe zawierające N heterocykliczne pochodne karboksamidu, przedstawione następującym ogólnym wzorem [1a]:
w którym pierścień A' oznacza pierścień pirazynowy podstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową lub grupą tlenku; R1 oznacza O lub OH; r2 oznacza atom wodoru, grupę acylową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę karbamoiloalkilową lub karboksyalkilową; zaś przerywana linia oznacza
PL 200 955 B1 wiązanie pojedyncze lub podwójne; albo sole tych związków, wykazują doskonałą aktywność przeciwwirusową. W oparciu o te stwierdzenia dokonano niniejszego wynalazku.
Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje zawierającą azot heterocykliczną pochodną karboksamidu, albo jej sól, przedstawioną ogólnym wzorem
w którym pierścień A oznacza pierścień pirazynowy, pirymidynowy, pirydazynowy lub triazynowy, które to pierścienie mogą być podstawione co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej atomy chlorowców;
grupy Ci-Cealkilowe niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, Ci-Cealkoksyl, C1-Cealkilotio, aryl, grupę aminową lub Ci-Cealkiloaminową; grupy chlorowco-C-i-Cealkilowe;
grupy C2-Cealkenylowe; grupy C3-Cecykloalkilowe; grupy hydroksylowe; grupy CrCealkoksylowe; grupy C3-Cecykloalkiloksylowe; grupy CrCealkoksykarbonylowe; grupy merkapto;
grupy C-i-Cealkilotio niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami arylowymi;
grupy arylowe;
grupy aryloksylowe;
grupy arylotio;
grupy aryloaminowe;
grupy cyjanowe;
grupy nitrowe;
grupy aminowe niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami C2-C5alkanoilowymi;
grupy Ci-Cealkiloaminowe;
grupy C3-Cecykloalkiloaminowe;
grupy C2-C5alkanoilowe;
grupy hydrazynowe;
grupy karboksylowe;
grupy karbamoilowe;
grupy tiokarbamoilowe;
grupy Ci-Cealkilokarbamoilowe i grupy heterocykliczne zawierające 4-, 5- lub e-członowy pierścień albo pierścień skondensowany, przy czym omawiane grupy heterocykliczne są wybrane z grupy obejmującej oksetanyl, tietanyl, azetydynyl, furyl, pirolil, tienyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolidynyl, benzofuranyl, benzotiazolil, pirydyl, chinolil, pirymidynyl i morfolinyl;
R1 oznacza O tob OH;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C2-C5alkanoilową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę karbamoilo-Ci-Cealkilową lub karboksy-Ci-Cealkilową; zaś przerywana linia oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
przy czym grupa karbamoilo-Ci-Cealkilowa lub karboksy-Ci-Cealkilowa podstawnika r2 może być podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców;
grupy Ci-Cealkilowe niepodstawione lub podstawione grupami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, Ci-Cealkoksyl, CiCealkilotio, aryl, grupę aminową lub Ci-Cealkiloaminową; grupy chlorowco-Ci-Cealkilowe;
grupy C2-Cealkenylowe;
PL 200 955 B1 grupy C3-C6cykloalkilowe; grupy hydroksylowe; grupy C1-C6alkoksylowe; grupy C3-C6cykloalkiloksylowe; grupy CrC6alkoksykarbonylowe; grupy merkapto;
grupy Ci-C6alkilotio niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami arylowymi;
grupy arylowe;
grupy aryloksylowe;
grupy arylotio;
grupy aryloaminowe;
grupy cyjanowe;
grupy nitrowe;
grupy aminowe niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami C2-C5alkanoilowymi;
grupy Ci-C6alkiloaminowe;
grupy C3-C6cykloalkiloaminowe;
grupy C2-C5alkanoilowe;
grupy hydrazynowe;
grupy karboksylowe;
grupy karbamoilowe;
grupy tiokarbamoilowe;
grupy Ci-C6alkilokarbamoilowe i grupy heterocykliczne zawierające 4-, 5- lub 6-członowy pierścień albo pierścień skondensowany, przy czym omawiane grupy heterocykliczne są wybrane z grupy obejmującej oksetanyl, tietanyl, azetydynyl, furyl, pirolil, tienyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolidynyl, benzofuranyl, benzotiazolil, pirydyl, chinolil, pirymidynyl i morfolinyl; a
R1 i grupa CONHR2 są związane z atomem węgla pierścienia A.
Korzystnie, pierścień A stanowi podstawiony lub niepodstawiony pierścień pirazynowy, pirymidynowy lub triazynowy, które to pierścienie mogą być tak podstawione, jak określono powyżej.
Korzystnie, pierścień A stanowi pierścień pirazynowy, który może być tak podstawiony, jak określono powyżej.
Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna określona powyżej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że służy do stosowania jako lek przeciwko wirusom wybranym z grupy obejmującej wirus grypy, wirus brodawczaka, adenowirus, wirus zapalenia wątroby typu A, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby typu C, wirus choroby Heinego-Medina, wirus ECHO, wirus Coxsackie, enterowirus, rinowirus, rotawirus, wirus choroby Newcastle, wirus świnki, wirus pryszczycy lub wirus japońskiego zapalenia mózgu.
Korzystnie, wirusem jest wirus grypy.
Zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu, albo jej sól, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jest przedstawiona ogólnym wzorem:
w którym pierścień A' oznacza pierścień pirazynowy podstawiony atomem chlorowca, grupą hydroksylową lub grupą tlenku;
r1 oznacza O lub OH; r2 oznacza atom wodoru, grupę C2-C5alkanoilową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę karbamoilo-Ci-C6alkilową lub karboksy-Ci-C6alkilową; zaś przerywana linia oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
przy czym grupa karbamoilo-Ci-C6alkilowa lub karboksy-Ci-C6alkilowa podstawnika r2 może być podstawiona, jak określono powyżej; a
Ri i grupa CONHR2 jest związana z atomem węgla pierścienia A'.
PL 200 955 B1
Korzystnie, pierścień A' stanowi pierścień pirazynowy podstawiony atomem chlorowca; a R2 oznacza atom wodoru.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, stosowane w niniejszym opisie określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu; określenie „grupa alkilowa oznacza grupę C1_6alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izo-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, itp.; określenie „grupa alkenylowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C2-6alkenylowa, taką jak winyl, allil, itp.; określenie „grupa cykloalkilowa oznacza grupę C3-6cykloalkilową, taką jak cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itp.; określenie „grupa alkoksylowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilo-O-, taką jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl, pentyloksyl, itp.; określenie „grupa cykloalkiloksylowa oznacza grupę C3-6 cykloalkilo-O-, taką jak cyklopropyloksyl, cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl, itp.; określenie „grupa alkilotio oznacza grupę C1-6 alkilo-S- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio, tert-butylotio, pentylotio, itp.; określenie „grupa alkiloaminowa oznacza grupę aminową podstawioną jedną lub więcej prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi grupami C1-6alkilowymi, taką jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, butyloaminowa, pentyloaminowa, heksyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metyloetyloaminowa, dipropyloaminowa, dibutyloaminowa, dipentyloaminowa, itp.; określenie „grupa cykloalkiloaminowa oznacza grupę C3-6cykloalkilo-NH-, taką jak grupa cyklopropyloaminowa, cyklopentyloaminowa, cykloheksyloaminowa, itp.; określenie „grupa chlorowcoalkilowa oznacza grupę C1-6 alkilową podstawioną chlorowcem, taką jak trifluorometyl, trichlorometyl, chlorometyl, itp.; określenie „grupa arylowa oznacza grupę fenylową, grupę naftylową, itp.; określenie „grupa aryloksylowa oznacza grupę arylo-O-, taką jak fenyloksyl, naftyloksyl, itp.; określenie „grupa arylotio oznacza grupę arylo-S-, taką jak fenylotio, naftylotio, itp.; określenie „grupa aryloaminowa oznacza grupę arylo-NH-, taką jak grupa fenyloaminowa, naftyloaminowa, itp.; określenie „grupa acylowa oznacza grupę C2-5 alkanoilową, taką jak acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, itp. oraz grupę aroilową, taką jak benzoil, naftoil, itp.; określenie „grupa alkoksykarbonylowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C^alko-ksykarbonylową, taką jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksy-karbonyl, izopro-poksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, sec-butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, itp.; określenie „grupa alkilokarbamoilowa oznacza grupę karbamoilową podstawioną jedną lub więcej prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi grupami C1-6 alkilowymi, taką jak metylokarbamoil, dimetylokarbamoil, itp.; określenie „grupa karbamoiloalkilowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą karbamoilową, taką jak karbomoilometyl, karbamoiloetyl, karbamoiloizopropyl, itp.; określenie „grupa karboksyalkilowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą karboksylową, taką jak karboksymetyl, karboksyetyl, karboksyizopropyl, itp.; określenie „grupa heterocykliczna oznacza 4-, 5-lub 6-członowy pierścień albo pierścień skondensowany, który jako heteroatomy tworzące pierścień zawiera co najmniej jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom tlenu, atom azotu i atom siarki, taki jak oksetanyl, tietanyl, azetydynyl, furyl, pirolil, tienyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolidynyl, benzofuranyl, benzotiazolil, pirydyl, chinolil, pirymidynyl i morfolinyl; zaś określenie „grupa tlenku oznacza atom tlenu związany z atomem azotu w pierścieniu. Określenie „niższy, oznacza, że ilość atomów węgla wynosi 1 do 6.
Grupę ochronną dla grupy karboksylowej stanowi każda grupa, którą konwencjonalnie można stosować jako grupę ochronną dla grupy karboksylowej. Przykłady takich grup obejmują grupy alkilowe, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 1,1-dimetylopropyl, n-butyl, tert-butyl, itp.; grupy arylowe, takie jak fenyl, naftyl, itp.; grupy aralkilowe, takie jak benzyl, difenylometyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl, bis(p-metoksyfenylo)metyl, itp.; grupy acyloalkilowe, takie jak acetylometyl, benzoilometyl, p-nitrobenzoiloetyl, p-bromobenzoilometyl, p-metanosulfonylobenzoilometyl, itp.; grupy heterocykliczne zawierające tlen, takie jak 2-tetrahydropiranyl, 2-tetrahydrofuranyl, itp.; grupy chlorowcoalkilowe, takie jak 2,2,2-trichloroetyl, itp.; grupy alkilosililoalkilowe, takie jak 2-(trimetylosililo)etyl, itp.; grupy acyloksyalkilowe, takie jak acetoksymetyl, propionyloksymetyl, piwaloiloksymetyl, itp.; zawierające azot heterocykliczne grupy alkilowe, takie jak ftalimidometyl, sukcynimidometyl, itp.; grupy cykloalkilowe, takie jak cykloheksyl, itp.; grupy alkoksyalkilowe, takie jak metoksymetyl, etoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, itp.; grupy aralkoksyalkilowe, takie jak benzyloksymetyl, itp.; grupy alkilotioalkilowe, takie jak metylotiometyl, 2-metylotioetyl, itp.; grupy arylotioalkilowe, takie jak fenylotiometyl, itp.; grupy alkenylowe, takie jak 1,1-dimetylo-2-propenyl, 3-metylo-3-butenyl, allil, itp.; podstawione grupy sililo6
PL 200 955 B1 we, takie jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil, tert-butylometoksyfenylosilil, itp.; itd.
W ogólnym wzorze [1] pierścień A oznacza pierścień pirazynowy, pierścień pirymidynowy, pierścień pirydazynowy lub pierścień triazynowy. Bardziej konkretnie, pierścień A oznacza dowolną z następujących struktur:
W powyższych strukturach, znak „*1 oznacza pozycję podstawienia przez R1, a znak „*2 oznacza pozycję podstawienie przez -C(=O)NHR2.
Podstawnik w pierścieniu A korzystnie jest związany z atomem węgla w tym pierścieniu.
Sól związku o ogólnym wzorze [1] obejmuje powszechnie znane sole utworzone w miejscu grup zasadowych, takich jak grupa aminowa oraz sole utworzone w miejscu grupy kwasowej, takiej jak grupa hydroksylowa i karboksylowa. Sole utworzone w miejscu grupy zasadowej obejmują sole z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, itp.; sole z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas winowy, kwas mrówkowy, kwas cytrynowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy, itp.; oraz sole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mezytylenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy, itp. Sole utworzone w miejscu grupy kwasowej obejmują sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas, itp.; sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń, magnez, itp.; sole amonowe; oraz sole z organicznymi zasadami zawierającymi azot, takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo-e-fenetyloamina, 1-efenamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, itp.
Spośród wymienionych powyżej soli korzystne są sole dopuszczalne farmakologicznie.
W Tablicach 1 do 4 przedstawiono typowe związki określone ogólnym wzorem [1].
Stosowane w poniższych tablicach skróty mają następujące znaczenia:
Me: metyl
Et: etyl iPr: izopropyl tBu: tert-butyl
Ph: fenyl
Ac: acetyl
Bz: benzoli
R2a: -CH(COOH)CH2COOH
R2b: -CH(CH3)CONHCH(CH3)COOH
PL 200 955 B1
T a b l i c a 1
Nr G1 G2 G3 G4 R2
1 N CH CH N H
2 N CH CH N >O H
3 N CH CH N Ac
4 N CH CH N Bz
5 N CH CH H C(O)tBu
6 N CH CH H CH2CONH2
7 N CH C-Cl N H
8 N CH C-Br N H
9 N CH C-OH N H
10 N CH C-OMe N H
11 N CH C-OEt N H
12 N CH C-OiPr N H
13 N CH C-O-cyklopropyl N H
14 N CH C-NHMe N H
15 N CH C-NMe2 N H
16 N CH C-NH-cyklopropyl N H
17 N CH C-NHAc N H
18 N CH C-NHBz N H
19 N CH C-NHPh N H
20 N CH C-SH N H
21 N CH C-SMe N H
22 N CH C-COOH N H
23 N CH C-COOMe N H
24 N CH C-COOEt N H
25 N CH C-CONH2 N H
26 N CH C-CSNH2 N H
27 N CH C-CONHMe N H
28 N CH C-CONMe2 N H
29 N CH C-Et N H
30 N CH C-iPr N H
31 N CH C-CCla N H
32 N CH C-CF3 N H
33 N CH C-CH2Cl N H
34 N CH C-CH2-SMe N H
35 N CH C-CH2-OMe N H
36 N CH C-CH2-Ph N H
37 N CH C-CH2-NH2 N H
38 N CH C-CH2-OH N H
39 N CH C-CH2-NHMe N H
40 N CH C-CH=CH2 N H
PL 200 955 B1
T a b l i c a 2
Nr G1 G2 G3 G4 R2
41 N CH C-Ph N H
42 N CH C-pirydyn-3-yl N H
43 N CH C-furan-2-yl N H
44 N CH C-tiofen-2-yl N H
45 N CH C-tiazol-2-il N H
46 N CH C-pirolidyn-1-yl N H
47 N CH C-piperydyn-1-yl N H
48 N CH C-morfolin-4-yl N H
49 N CH C-CN N H
50 N CH C-NO2 N H
51 N CH C-Bz N H
52 N CH C-Ac N H
53 N C-CONH2 C-NH2 N H
54 N C-NH2 C-COOH N H
55 N C-NH2 C-COOMe N H
56 N C-Cl C-COOMe N H
57 N C-OMe C-Me N H
58 N C-COOH C-Me N H
59 N C-COOH C-NHMe N H
60 N C-COOMe C-CI N H
61 N C-COOMe C-piperydyn-1-yl N H
62 N C-OMe C-CN N H
63 N C-Me C-Me N H
64 N C-Ph C-Ph N H
65 N C-F CH N H
66 N C-CI CH N H
67 N C-Br CH N H
68 N C-OH CH N H
69 N C-OMe CH N H
70 N C-OET CH N H
71 N C-O-iPr CH N H
72 N C-cyklopropyl CH N H
73 N C-OPh CH N H
74 N C-NH2 CH N H
75 N C-NHMe CH N H
76 N C-NMe2 CH N H
77 N C-cyklopropyl CH N H
78 N C-NHPh CH N H
79 N C-NHAc CH N H
80 N C-NHBz CH N H
PL 200 955 B1
T a b l i c a 3
Nr G1 G2 G3 G4 R2
81 N C-COOMe CH N H
82 N C-CF3 CH N H
83 N C-Ph CH N H
84 N C-pirydyn-4-yl CH N H
85 N C-CN CH N H
86 N C-NO2 CH N H
87 CH N CH N H
88 CH N C-Me N H
89 CH N C-Et N H
90 CH N C-iPr N H
91 CH N C-F N H
92 CH N C-Cl N H
93 CH N C-Br N H
94 CH N C-Ph N H
95 CH N C-OH N H
96 CH N C-OMe N H
97 CH N C-OEt N H
98 CH N C-OiPr N H
99 CH N C-SH N H
100 CH N C-SMe N H
101 CH N C-S-CH2Ph N H
102 CH N C-SPh N H
103 CH N C-NH2 N H
104 CH N C-NHMe N H
105 CH N C-NMe, N H
106 CH N C-piperydyn-1-yl N H
107 CH N C-NH-Ph N H
108 C-OH N C-SH N H
109 C-OH N C-NH2 N H
110 C-Me N C-OH N H
111 N CH N CH H
112 N C-F N CH H
113 N C-Cl N CH H
114 N C-F N C-Me H
115 N C-Cl N C-Et H
116 N C-OMe N C-OH H
117 N C-NH2 N C-OH H
118 N C-NHAc N C-OH H
119 N C-SH N C-OH H
120 N C-SMe N C-OH H
PL 200 955 B1
T a b l i c a 4
Nr G1 G2 G3 G4 R2
121 N C-Me N C-NHMe H
122 N C-Ph N C-OH H
123 N C-Me N C-OH H
124 N C-Me N C-S-Ph H
125 N C-Me N C-Cl H
126 N C-Me N C-OMe H
127 N C-Me N C-OPh H
128 N C-Me N C-morfolin-4-yl H
129 CH CH N N H
130 CH C-OH N N H
131 CH C-Me N N H
132 N CH N N H
133 N C-Cl N N H
134 N C-Me N N H
135 N C-OMe N N H
136 N C-NH2 N N H
137 N C-NHAc N N H
138 N C-pirydyn-4-yl N N H
139 N N CH N H
140 N N C-Br N H
141 N N C-OH N H
142 N N C-OiPr N H
143 N N C-NHPh N H
144 N N C-tiazol-2-il N H
145 N N C-SH N H
146 N N C-SMe N H
147 N N C-Cl N H
148 N N C-NHNH2 N H
149 N N C-Ph N H
150 N N C-pirydyn-2-yl N H
151 N N C-tiofen-2-yl N H
152 N N C-NHMe N H
153 N N C-NMe2 N H
154 N CH C-F N H
155 N CH CH N R2a
156 N CH CH N R2a
Przedstawione wzorem ogólnym [1] zawierające azot heterocykliczne pochodne karboksamidu, albo ich sole, są dostępne na rynku lub można je wytworzyć dowolnym ze znanych sposobów albo sposobami do nich analogicznymi, bądź też przez kombinację tych sposobów. Jako literaturę, w której
PL 200 955 B1 opisano te sposoby wytwarzania można wymienić J. Am. Chem. Soc., 71, 79 (1949); J. Am. Chem. Soc., 78, 242-244 (1956); J. Heterocycl. Chem., 15(4), 665-670 (1978); J. Chem. Soc., 1379 (1955); patent USA nr 5,597,823, itd.
Bardziej konkretnie, zawierające azot heterocykliczne pochodne karboksamidu, przedstawione wzorem [1], można wytworzyć zgodnie z następującymi sposobami wytwarzania 1 do 3.
Sposób wytwarzania 1
gdzie R1, R2, pierścień A i linia przerywana mają wyżej podane znaczenia, a R3 oznacza grupę ochronną dla grupy karboksylowej.
(1-a). Związek o ogólnym wzorze [1] można wytworzyć przez reakcję związku o ogólnym wzorze [2] ze związkiem o ogólnym wzorze [4].
Nie ma konkretnych ograniczeń, jeśli chodzi o rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji, o ile nie ma on niekorzystnego wpływu na reakcję. Przykłady rozpuszczalników obejmują alkohole, takie jak metanol, etanol, alkohol izopropylowy, itp.; chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan, itp.; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, itp.; etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, glikol dietylenowy, eter dietylowy, dimetylocellosolve, itp.; nitryle, takie jak acetonitryl itp.; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itp.; i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu, itp. Rozpuszczalniki te można stosować w mieszaninach.
Związek o ogólnym wzorze [4] stosuje się w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do związku o ogólnym wzorze [2], a korzystnie w ilości 1,0-5,0 moli na mol związku o ogólnym wzorze [2].
Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze 0-100°C, a korzystnie 20-80°C, w czasie 5-24 godziny, a korzystnie od 30 minut do 10 godzin.
(1-b). Związek o ogólnym wzorze [1] można wytworzyć przez poddanie związku o ogólnym wzorze [3] i związku o ogólnym wzorze [4] reakcji odwadniającej kondensacji.
Nie ma konkretnych ograniczeń, jeśli chodzi o rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji, o ile nie ma on niekorzystnego wpływu na reakcję. Przykłady rozpuszczalników obejmują etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylocellosolve, itp.; chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan, itp.; oraz amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itp. Rozpuszczalniki te można stosować w mieszaninach.
Związek o ogólnym wzorze [4] można stosować w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do związku o ogólnym wzorze [3], a korzystnie w ilości 1,0-2,0 moli na mol związku o ogólnym wzorze [3].
Jako odwadniający środek kondensujący w reakcji tej stosować można, na przykład, 1,3-dicykloheksylokarbodiimid, N,N'-karbonylodiimidazol, 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropylo)karbodiimid, itp.
Odwadniający środek kondensujący można stosować w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do związku o ogólnym wzorze [3], a korzystnie w ilości 1,0-2,0 mole na mol związku o ogólnym wzorze [3].
Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze 0-100°C, a korzystnie 20-60°C, w czasie od 5 minut do 24 godzin, a korzystnie od 30 minut do 10 godzin.
PL 200 955 B1
Sposób wytwarzania 2
gdzie R1, R2, pierścień A i linia przerywana mają wyżej podane znaczenia, a R4 oznacza niższą grupę alkilową.
Związek o ogólnym wzorze [1] można wytworzyć na drodze przecięcia alkil-eter w związku o ogólnym wzorze [5].
Bardziej konkretnie, gdy R4 oznacza metyl, reakcję można prowadzić zgodnie z opisem w PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, wyd. drugie, JOHN WILEY & SON, str. 145-199 (1991) lub analogicznym sposobem.
Sposób wytwarzania 3
gdzie R1, pierścień A i linia przerywana mają wyżej podane znaczenia, a R2a oznacza grupę acylową.
Związek o ogólnym wzorze [1c] można otrzymać przez acylowanie związku o ogólnym wzorze [1c] w obecności środka eliminującego kwas.
Nie ma konkretnych ograniczeń, jeśli chodzi o rozpuszczalnik stosowany w tej reakcji, o ile nie ma on niekorzystnego wpływu na reakcję. Przykłady rozpuszczalników obejmują etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego, dimetylocellosolve, itp.; aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, itp.; chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, dichloroetan, itp.; amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, itp.; wodę; itd. Rozpuszczalniki te można stosować w mieszaninach.
Środek acylujący można stosować co najmniej w ilości równomolowej w stosunku do związku o ogólnym wzorze [1b], a korzystnie w ilości 1,0-2,0 mole na mol związku o ogólnym wzorze [1b].
Stosowany w tej reakcji czynnik eliminujący kwas obejmuje, na przykład, pirydynę, trietyloaminę, wodorowęglan sodu, itp.
Czynnik eliminujący kwas stosuje się co najmniej w ilości równomolowej w stosunku do związku o ogólnym wzorze [1b], a korzystnie w ilości 1,0-2,0 mole na mol związku o ogólnym wzorze [1b].
Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze 0-100°C, a korzystnie 20-60°C, w czasie 5 minut do 24 godzin, a korzystnie 30 minut do 10 godzin.
W sposobach wytwarzania 1-3, związki o ogólnych wzorach [2], [3], [4], [5] i [1b] odpowiednio można zastąpić ich solami. Jako sole można stosować takie same sole, jak wymienione uprzednio w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1].
Niektóre spośród związków o ogólnych wzorach [2], [3], [4], [5] i [1b] oraz ich sole mogą występować w postaci różnych izomerów, takich jak izomery optyczne i izomery pozycyjne oraz produktów solwatowanych. W takich przypadkach, w niniejszym wynalazku można stosować wszystkie takie izomery i solwaty.
Otrzymany sposobem według wynalazku związek o wzorze [1c] można przeprowadzić w sole. Sole takie obejmują te same sole, jak wymienione uprzednio w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze [1].
Wirusy, wobec których aktywny jest środek przeciwwirusowy obejmujący zawierającą azot pochodną karboksamidu przedstawioną ogólnym wzorem [1] lub jej sól według wynalazku, obejmują
PL 200 955 B1 wirusy grypy typu A, B i C, wirusy brodawczaków, adenowirusy, wirus zapalenia wątroby typu A, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby typu C, wirus choroby Heinego-Medina, wirus ECHO, wirus Coxsackie, enterowirus, rynowirus, rotawirus, wirus choroby Newcastle, wirus świnki, wirus pryszczycy i wirus japońskiego zapalenia mózgu. Środek przeciwwirusowy według wynalazku ma szczególnie wysoką skuteczność przeciwko wirusom grypy.
Kompozycje farmaceutyczne, takie jak roztwory, proszki, zawiesiny, granulki, subtelnie rozdrobnione granulaty, tabletki, kapsułki, syropy, eliksiry, spirytusy, opłatki, płukanki do gardła, aerozole, itp. wytwarza się przez połączenie zawierających azot heterocyklicznych pochodnych według wynalazku, przedstawionych wzorem [1], lub ich soli, z konwencjonalnymi, znanymi substancjami pomocniczymi, adiuwantami i dodatkami. Takie kompozycje farmaceutyczne można podawać doustnie lub nie-doustnie, a mianowicie przez wstrzykiwanie, podawanie przezskórne, podawanie doodbytnicze, podawanie donosowe, itp.
Sposób podawania, dawkę i częstotliwość podawania środka przeciwwirusowego według wynalazku można odpowiednio dobrać w zależności od wieku, ciężaru ciała i objawów u pacjenta. Na ogół dorosłym podaje się 1 do 10 mg/kg zawierającej azot heterocyklicznej pochodnej karboksamidu lub jej soli, jednorazowo lub w kilku porcjach.
Poniżej opisane zostanie działanie przeciwwirusowe i cytotoksyczność zawierających azot heterocyklicznych pochodnych karboksamidu przedstawionych wzorem [1] według wynalazku lub ich soli.
Próba: Zawierającą azot heterocykliczną pochodną karboksamidu o ogólnym wzorze [1] według wynalazku, lub jej sól, rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu i otrzymano roztwór o stężeniu 10 mg/ml. Przed użyciem roztwór rozcieńczono pożywką hodowlaną do ustalonego stężenia, po czym stosowano.
Jako komórki gospodarza dla wirusa grypy stosowano komórki MDCK (komórki nerek psa). Do badań cytotoksyczności stosowano komórki Vero (komórki nerek małpy).
Pożywka hodowlana: Do rozmnożenia komórek MDCK i komórek Vero oraz w badaniu na cytotoksyczność z komórkami Vero stosowano pożywkę E'-MEM (produkt firmy Nissui), do której dodano 10% płodową surowicę bydlęcą.
Do pomiaru aktywności przeciwwirusowej stosowano pożywkę E'-MEM (produkt firmy Nissui), do której dodano 1% albuminę surowicy bydlęcej.
P r z y k ł a d b a d a n i a 1 (aktywność przeciwko grypie)
Komórki MDCK wysiano na 6-studzienkową płytkę (produkt firmy CORNING) w ilości 5 x 105 komórek/studzienkę i hodowano przez noc w temperaturze 35°C i w atmosferze 5% CO2. Następnie, w celu uzyskania inokulacji i adsorpcji, wyhodowane na płytkach komórki MDCK potraktowano szczepem A/PR/8/34 wirusa grypy rozcieńczonym wolną od surowicy pożywką hodowlaną przy stężeniu 200 PFU/ml, przy 0,5 ml/studzienkę. Po zakończeniu inokulacji i adsorpcji do komórek dodano pożywki hodowlanej E'-MEM zawierającej 0,6% Agar Noble, 1% albuminy surowicy bydlęcej i 3 ng/ml acetylotrypsyny oraz badany związek w ustalonym stężeniu. Po wystarczającej koagulacji płytkę przewrócono do góry dnem i prowadzono hodowlę przez 3 dni. Po zakończeniu hodowli żywe komórki wybarwiono 1% obojętną czerwienią. Następnie komórki utrwalono 10% formaliną. Pożywkę agarową usunięto pod bieżącą wodą. Następnie policzono ilość łysinek. Stopień zahamowania łysinek wyrażono jako procent obliczony w stosunku do próby kontrolnej nie zawierającej badanego związku.
Wyniki przedstawiono w Tablicy 5, w której numery badanych związków są takie same, jak w Tablicach 1 do 4.
T a b l i c a 5
Nr Stężenie dodanego badanego związku (pg/ml) Stopień zahamowania (%)
1 2 3
1 1 91,9
2 100 32,4
9 100 50,0
41 100 25,0
65 1 100
66 100 39,2
PL 200 955 B1 cd. tablicy 5
1 2 3
67 100 35,2
83 100 39,8
84 100 39,5
87 100 85,7
95 100 30,5
129 100 28,0
139 100 49,3
141 100 26,3
145 100 36,8
154 100 23,0
155 10 35,5
156 100 36,0
P r z y k ł a d b a d a n i a 2 (działanie cytotoksyczne)
Do 96-studzienkowej płytki (produkt firmy CORNING) dodano pożywkę hodowlaną w ilości 10 μ/studzienkę, zawierającą badany związek w określonym stężeniu. Następnie, stosując pożywkę hodowlaną, stężenie komórek Vero doprowadzono do wartości 2 x 104 komórek/ml. Roztwór dodano do płytki do 100 μl/studzienkę i hodowano w temperaturze 370°C w atmosferze 5% CO2 przez 4 dni. Po zakończeniu hodowli ilość żywych komórek policzono zgodnie z metodą XTT [patrz na przykład CANCER RESEARCH, vo. 48, strony 4827-4833 (1988)].
Dla 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu (związek nr 1) stężenie hamujące 50% wzrostu komórek (IC50) wynosiło 250 μg/ml lub powyżej.
Związek według wynalazku opisany zostanie poniżej w odniesieniu do przykładów porównawczych i do przykładów. Przykłady te nie ograniczają zakresu wynalazku.
Wszystkie stosunki mieszanin dla eluentów podane są objętościowo.
W chromatografii kolumnowej jako nośnik stosowano żel krzemionkowy BW-127ZH (produkt firmy Fuji Silicia Chemical Co.), a w chromatografii kolumnowej z odwróconymi fazami jako nośnik stosowano LC-SORB SP-B-ODS (produkt firmy Chemco Co.).
Symbol stosowany w przykładach porównawczych i w przykładach ma następujące znaczenie:
DMSO-d6: deuterowany sulfotlenek dimetylu
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
W 6 ml dichlorometanu zawieszono 0,30 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksylanu metylu, otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (J. Heterocycl. Chem., 34, 27 (1997)]. Do zawiesiny tej kolejno dodano 0,54 ml trietyloaminy i 0,29 g chlorowodorku estru metylowego glicyny. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Po oziębieniu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z odwróconymi fazami (eluent: woda) i otrzymano 0,16 g 2-{[(3-hydroksy-2-pirazynylo)karbonylo]amino}octanu metylu.
IR (KBr) cm-1: 1750, 1735, 1685
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,57 (3H, s), 4,13 (2H, d, J = 6 Hz), 7,70-8,30 (2H, m), 9,60-10,10 (1H, m), 13,10 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
W 100 ml stężonego kwasu siarkowego rozpuszczono w 17,00 g 6-bromo-3-amino-2-pirazynokarboksylanu metylu, otrzymanego sposobem opisanym w literaturze [J. Am. Chem. Soc., 2798-2800 (1949)]. Podczas oziębiania lodem do zawiesiny dodano 10,11 g azotynu sodu, po czym całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do 920 ml metanolu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość dodano do mieszaniny 500 ml wody z lodem i 600 ml chloroformu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym rozPL 200 955 B1 tworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 6,30 g 6-bromo-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu.
IR (KBR) cm-1: 1734
NMR (CDCls) wartość δ: 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 8,37 (1H, s).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3
W atmosferze azotu w 227 ml toluenu rozpuszczono 11,38 g 6-bromo-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu. Do roztworu kolejno dodano 10,32 g benzofenonoiminy, 0,42 g tris(dibenzylidenoacetono)dipalladu, 0,86 g (s)-(-)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu i 6,20 g t-butanolanu sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i przesączono. Przesącz oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:toluen:octan etylu = 20:1). Otrzymany oleisty produkt rozpuszczono w 140 ml tetrahydrofuranu, dodano 7 ml 2 mole/ml kwasu solnego i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną dodano do 200 ml chloroformu i 50 ml wody i zalkalizowano dodatkiem 1 ml/ml wodorotlenku sodu, po czym oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:toluen:octan etylu =1:1) i otrzymano 3,64 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu.
IR (KBr) cm-1: 17^ 1670
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,20 (2H, szer. s), 7,77 (1H, s).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4
W 70 ml metanolu rozpuszczono 3,50 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu. W celu nasycenia roztworu amoniakiem wprowadzono gazowy amoniak. Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 14 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3,1 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1: 1684
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,79 (3H, s), 5,87 (2H, szer. s), 7,30-7,75 (3H, m).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 5
W atmosferze azotu, podczas oziębiania lodem, w 12 ml 70% fluorowodorku pirydyny rozpuszczono 1,50 g 6-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu. Następnie, w temperaturze -50°C dodano 0,71 g azotynu sodu i roztwór mieszano w temperaturze 10°C przez 1 godzinę. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia jeszcze przez 1 godzinę. Następnie dodano mieszaniny 50 ml wody z lodem i 100 ml chloroformu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,29 g 6-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm’1: 1706
NMR (DMSO-d6): 3,95 (3H, s), 7,55-8,15 (2H, m), 8,39 (1H, d, J = 8,3 Hz).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 6
W 100 ml metanolu zawieszono 1,96 g 5-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksylanu metylu, otrzymanego sposobem opisanym w literaturze (JP-A-50-105675) . Wytworzoną zawiesinę nasycono amoniakiem przez wprowadzenie gazowego amoniaku w temperaturze -20°C. Następnie otrzymany roztwór pozostawiono do przereagowania w temperaturze 95°C na 24 godziny w zamkniętym naczyniu wykonanym ze stali nierdzewnej. Po oziębieniu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,57 g 5-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1: 1654, 1637
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,82 (3H, s), 7,00 (3H, szer. s), 7,30 (1H, szer. s), 7,43 (1H, s).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 7
W atmosferze azotu w 9 ml 70% fluorowodorku pirydyny podczas oziębiania lodem rozpuszczono 0,5 g 5-amino-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu. Następnie w temperaturze -70°C dodano 0,23 g azotynu sodu i wytworzony roztwór ogrzano do temperatury -10°C przez 30 minut, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Do roztworu dodano mieszaninę 30 ml wody z lodem i 100 ml chloroformu i wytworzoną mieszaninę rozdzielono na warstwy. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość
PL 200 955 B1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 10:1) i uzyskano 0,37 g 5-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm'1: 1705
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,94 (3H, s), 7,65 (1H, szer. s), 7,83 (1H, szer. s), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz).
P r z y k ł a d 1
W 3 ml metanolu zawieszono 0,6 g 6-bromo-3-hydroksy-2-pirazynokarboksylanu metylu, otrzymanego sposobem opisanym w literaturze (J. Med. Chem., 1969, 12(2), 285-287). Następnie dodano 25% wodnego roztworu amoniaku i wytworzony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 17 godzin. pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartości 3 dodatkiem 6 moli/l kwasu solnego. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eteru izopropylowego i wody i przesączono, uzyskując 0,33 g 6-bromo-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1: 1700, 1665
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 7,50 (2H, szer. s), 8,08 (1H, s), 9,95 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 2
W 10 ml dimetyloformamidu zawieszono 0,5 g kwasu 3,5-dihydroksy-1,2,4-triazyno-6-karboksylowego, otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (JP-A-54-79292). Następnie dodano 2,06 g N,N'-karbonylodiimidazolu i wytworzony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono lodem, nasycono gazowym amoniakiem, po czym mieszano przez 15 minut w tej samej temperaturze. Osadzone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 0,37 g 3,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyno-6-karboksamidu.
IR (KBr) cm'1: 1732, 1710, 1685, 1656
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 7,75 (1H, s), 7,97 (1H, s), 12,20-12,80 (2H, m).
P r z y k ł a d 3
W 5 ml bezwodnika octowego zawieszono 0,5 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu. Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze 110°C przez 1 godzinę. Osadzone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 0,5 g N2-acetylo-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm_1: 1725, 1695, 1655
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 2,25 (3H, s), 7,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 4 Hz), 11,70 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 4
W 5 ml 25% wodnego roztworu amoniaku zawieszono 0,25 g 6-chloro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksylanu metylu, wytworzonego sposobem opisanym w literaturze [J. Med. Chem., 285-287 (1969)]. Zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Osadzone kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 0,18 g 6-chloro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu
IR (KBr) cm-1: 1652
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 7,22 (2H, szer. s), 7,91 (1H, s), 10, 40 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 5
W 50 ml tetrahydrofuranu zawieszono 1,00 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu. Następnie kolejno dodano 3,5 ml trietyloaminy i 1,67 ml chlorku benzoilu. Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze 60°C przez 5 godzin i oziębiono. Osadzone kryształy zawieszono w mieszaninie 8 ml wody i 1 ml/ml kwasu solnego, mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut i zebrano przez odsączenie, uzyskując 0,41 g N2-benzoilo-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm’1: 1735
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 7,20-8,40 (7H, m), 12,60 (1H, szer. s).
Zgodnie z powyższym sposobem wytworzono N2-(2,2-dimetylopropanoilo)-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamid,
IR (KBr) cm-1: 1725
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,21 (9H, s), 7,49 (1H, d, J = 2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz), 14,80 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 6
W 0,5 ml 47% wodnego roztworu bromowodoru rozpuszczono 0,05 g 4-tlenku 3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu, otrzymanego zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze [Eur. J. Med. Chem., 15(2), 157-163 (1980)]. Roztwór mieszano w temperaturze 45°C przez 2 godziny. Osadzone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto kolejno etanolem i eterem dietylowym, uzyskując 0,03 g 4-tlenku 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
PL 200 955 B1
IR (KBr) cm'1: 1695
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 7,19 (1H, d, J = 6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 6 Hz), 7,70 (1H, szer. s), 7,95 (1H, szer. s), 10,75 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 7
W 4 ml metanolu zawieszono 0,19 g 2-{[(3-hydroksy-2-pirazynylo)karbonylo]amino}octanu metylu. Zawiesinę nasycono amoniakiem przez wprowadzenie gazowego amoniaku podczas oziębiania lodem przez 30 minut. Wytworzoną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 4 ml wody i 1 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,9 ml 1 mol/l kwasu solnego. Osadzone kryształy zebrano przez odsączenie i uzyskano 0,16 g N2-(2-amino-2-oksoetylo)-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1 1675
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,90 (1H, d, J = 5 Hz), 7,10 (1H, szer. s), 7,40 (1H, szer. s), 7,608,40 (2H, m), 9,50 (1H, szer. s), 13,0 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 8
W atmosferze azotu w 22 ml acetonitrylu rozpuszczono 1,51 g jodku sodu. Następnie dodano 1,10 g chlorku trimetylosililu. Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut, po czym dodano 0,43 g 6-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu. Otrzymany roztwór mieszano w tej samej temperaturze przez 18 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę 10 ml wody i 200 ml chloroformu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto kolejno 5% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:heksan:octan etylu = 2:1) i otrzymano 0,06 g 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm_1: 1685, 1670, 1656
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 5,40-7,80 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 7,82 Hz) , 12,33 (1H, s).
P r z y k ł a d 9
W 24 ml stężonego kwasu siarkowego zawieszono 4,00 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu. Do zawiesiny podczas oziębiania lodem dodano 3,09 g azotanu potasu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do 240 ml wody i osadzone kryształy zebrano przez odsączenie. Kryształy zawieszono w 80 ml wody i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po oziębieniu kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 2,45 g 3-hydroksy-6-nitro-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1 1705, 1685, 1655
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 8,10 (1H, szer. s), 8,30 (1H, szer. s), 8, 96 (1H, s).
P r z y k ł a d 10
W 2,1 ml wody zawieszono 0,5 g 2-aminomalonoamidu. Podczas oziębiania lodem do zawiesiny dodano 0,43 g glioksalanu etylu, po czym mieszano przez 40 minut. Następnie do wytworzonej zawiesiny dodano 0,85 ml 5 mol/ml wodorotlenku sodu, po czym całość mieszano w tej temperaturze przez 40 minut. pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartości 12 dodatkiem 1 mol/ml wodorotlenku sodu, w wyniku czego mieszanina natychmiast stała się roztworem. pH roztworu doprowadzono do wartości 2 dodatkiem 6 moli/ml kwasu solnego. Osadzone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto kolejno wodą i 50% (wag./wag) etanolu, uzyskując 0,15 g 3,5-dihydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1: 1660
NMR (D2O) wartość δ: 6,97 (1H, s).
P r z y k ł a d 11
W 2,0 ml wody zawieszono 0,65 ml 2-oksomalonianu dietylu i 0,5 g 2-aminomalonoamidu. Podczas oziębiania lodem dodano 0,85 ml 5 moli/ml wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór mieszano przez 40 minut. Następnie, w temperaturze otoczenia, do roztworu dodano 2,55 ml 5 moli/ml wodorotlenku sodu, po czym całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanolu, osad zebrano przez odsączenie i otrzymano 0,24 g 3,5-dihydroksy-6-etoksykarbonylo-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1 1665, 1735
NMR (D2O) wartość 8: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz).
PL 200 955 B1
P r z y k ł a d 12
W mieszaninie 1,0 ml wody i 1,0 ml etanolu zawieszono 0,13 g 3,5-dihydroksy-6-etoksykarbonylo-2-pirazynokarboksamidu. W temperaturze otoczenia do zawiesiny dodano 0,34 ml 5 mol/ml wodorotlenku sodu, po czym mieszano przez 16 godzin. pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartości 2 dodatkiem 1 mola/ml kwasu solnego. Osadzone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto wodą, uzyskując 0,07 g 3,5-dihydroksy-6-karboksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1: 1650
P r z y k ł a d 13
W atmosferze azotu 0,09 g 5-fluoro-3-metoksy-2-pirazynokarboksamidu zawieszono w 3,6 ml acetonitrylu. Następnie do zawiesiny kolejno dodano 0,16 g jodku sodu i 0,11 g chlorotrimetylosilanu, po czym całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml wody i 40 ml chloroformu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto kolejno 5% (wag./obj.) wodnym roztworem tiosiarczanu magnezu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform) i uzyskano 0,01 g 5-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu.
IR (KBr) cm-1: 1670
NMR (CDCls) wartość δ: 5,80 (1H, s), 7,45 (1H, szer. s), 7,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 12,93 (1H, s).
P r z y k ł a d 14
W 5 ml etanolu rozpuszczono 0,1 g 5-okso-3-tiokso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyno-6-karboksylanu etylu, otrzymanego sposobem opisanym w literaturze (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1258-1259). W temperaturze otoczenia do roztworu przez 30 minut wprowadzano gazowy amoniak w celu nasycenia roztworu amoniakiem. Roztwór pozostawiono do odstania w tej samej temperaturze na 15 godzin i wytworzone kryształy zebrano przez odsączenie. Zebrane kryształy przemyto trzy razy 5 ml porcjami etanolu i otrzymano 0,05 g 5-okso-3-tiokso-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazyno-6-karboksamidu.
IR (KBr) cm-1: 1654
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,30 (4H, szer. s).
P r z y k ł a d 15
6-okso-1,6-dihydro-5-pirymidynokarboksamid otrzymano sposobem opisanym w literaturze (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 98130549).
P r z y k ł a d 16
3-okso-2,3-dihydro-4-pirydazynokarboksamid otrzymano sposobem opisanym w literaturze (Chemische Berichte, 1964, 97, 3349-3353).
P r z y k ł a d 17
W 5 ml etanolu rozpuszczono 0,06 g 5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-triazyno-6-karboksylanu etylu. W temperaturze 10°C roztwór nasycono amoniakiem, wprowadzając gazowy amoniak przez 20 minut. Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 15 godzin i wytworzone kryształy zebrano przez odsączenie. Otrzymane kryształy przemyto kolejno dwoma 2 ml porcjami etanolu, a następnie dwoma 1 ml porcjami metanolu.
Otrzymano 0,03 g 5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-triazyno-6-karboksamidu.
IR (KBr) cml 1654
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 3,60 (1H, szer. s), 7,44 (1H, szer. s), 8,39 (1H, s), 9,74 (1H, szer. s).
P r z y k ł a d 18
W 4 ml sulfotlenku dimetylu rozpuszczono 0,4 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksylanu metylu. Następnie do roztworu kolejno dodano 0,27 g kwasu L-asparaginowego i 0,85 ml trietyloaminy, po czym całość mieszano w temperaturze 50°C przez 6 godzin. Osadzone kryształy odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie do wytworzonej pozostałości dodano 2 ml wody i 0,2 ml metanolu. Wytworzony osad zebrano przez odsączenie i otrzymano 0,09 g kwasu (2S)-2-{[(3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynylo)karbonylo]amino}butanodiowego.
IR (KBr) cml 1695, 1680, 1665
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 2,83 (2H, d, J = 5 Hz), 4,50-5,00 (1H, m), 7,60-8,05 (2H, m), 9,95 (1H, d, J = 9 Hz), 12,90 (3H, szer. s).
P r z y k ł a d 19
W 5 ml sulfotlenku dimetylu rozpuszczono 0,42 g trifluorooctanu L-alanylo-L-alaniny. Następnie do roztworu kolejno dodano 1,07 ml trietyloaminy i 0,71 g 3-hydroksy-2-pirazynokarboksylanu metylu,
PL 200 955 B1 po czym całość mieszano w temperaturze 40°C przez 17 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano 2 ml wody. Osadzony produkt zebrano przez odsączenie i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [eluent: chloroform:metanol =30:1] i otrzymano 0,035 g kwasu (2S)-[((2S)-2-{[(3-okso-3,4-dihydro-2-pirazynylo)karbonylo]amino]propanoilo)amino]propanowego.
IR (KBr) cm 1: 1665, 1675, 1655
NMR (DMSO-d6) wartość δ: 1,28 (3H,d,J=7 Hz), 1,32 (3H,d,J=7 Hz), 3,95-4,95 (2H, m), 5,1 (2H, szer. s), 7,71 (1H, d, J = 3 Hz), 7,87 (1H, d, J = 3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7 Hz), 9,9 (1H, szer. s).
Środek przeciwwirusowy obejmujący zawierającą azot heterocykliczną pochodną karboksamidu, przedstawioną ogólnym wzorem [1], albo jej sól, jest użyteczny do zapobiegania i leczenia zakażeń wirusowych, a zwłaszcza zakażeń wirusami grypy.

Claims (18)

1. Przzeiwwirusowa komppozcja farmaacutyycna, zznmieenn tym, żż ooejmuje zzwierającą azot heterocykliczną pochodną karboksamidu, albo jej sól, przedstawioną ogólnym wzorem w którym pierścień A oznacza pierścień pirazynowy, pirymidynowy, pirydazynowy lub triazynowy, które to pierścienie mogą być podstawione co najmniej jedną grupą wybraną z grupy obejmującej atomy chlorowców;
grupy C1-C6alkilowe niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, C1-C6alkoksyl, C1-C6alkilotio, aryl, grupę aminową lub C1-C6alkiloaminową; grupy chlorowco-C1-C6alkilowe;
grupy C2-C6alkenylowe; grupy C3-C6cykloalkilowe; grupy hydroksylowe; grupy C1-C6alkoksylowe; grupy C3-C6cykloalkiloksylowe; grupy C1-C6alkoksykarbonylowe; grupy merkapto;
grupy C1-C6alkilotio niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami arylowymi;
grupy arylowe;
grupy aryloksylowe;
grupy arylotio;
grupy aryloaminowe;
grupy cyjanowe;
grupy nitrowe;
grupy aminowe niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami C2-C5alkanoilowymi;
grupy C1-C6alkiloaminowe;
grupy C3-C6cykloalkiloaminowe;
grupy C2-C5alkanoilowe;
grupy hydrazynowe;
grupy karboksylowe;
grupy karbamoilowe;
grupy tiokarbamoilowe;
grupy C1-C6alkilokarbamoilowe i grupy heterocykliczne zawierające 4-, 5- lub 6-członowy pierścień albo pierścień skondensowany,
PL 200 955 B1 przy czym omawiane grupy heterocykliczne są wybrane z grupy obejmującej oksetanyl, tietanyl, azetydynyl, furyl, pirolil, tienyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolidynyl, benzofuranyl, benzotiazolil, pirydyl, chinolil, pirymidynyl i morfolinyl;
R1 oznacza O tob OH;
R2 oznacza atom wodoru, grupę C2-C5alkanoilową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę karbamoilo-C1-C6alkilową lub karboksy-C1-C6alkilową; zaś przerywana linia oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
przy czym grupa karbamoilo-C1-C6alkilowa lub karboksy-CrC6alkilowa podstawnika r2 może być podstawiona co najmniej jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atomy chlorowców;
grupy CrC6alkilowe niepodstawione lub podstawione grupami wybranymi z grupy obejmującej hydroksyl, CrC6alkoksyl, C1-C6alkilotio, aryl, grupę aminową lub C1-C6alkiloaminową; grupy chlorowco-C1-C6alkilowe;
grupy C2-C6alkenylowe; grupy C3-C6cykloalkilowe; grupy hydroksylowe; grupy CrC6alkoksylowe; grupy C3-C6cykloalkiloksylowe; grupy CrC6alkoksykarbonylowe; grupy merkapto;
grupy C1-C6alkilotio niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami arylowymi;
grupy arylowe;
grupy aryloksylowe;
grupy arylotio;
grupy aryloaminowe;
grupy cyjanowe;
grupy nitrowe;
grupy aminowe niepodstawione lub podstawione jedną lub więcej grupami C2-C6alkanoilowymi;
grupy C1-C6alkiloaminowe;
grupy C3-C6cykloalkiloaminowe;
grupy C2-C5alkanoilowe;
grupy hydrazynowe;
grupy karboksylowe;
grupy karbamoilowe;
grupy tiokarbamoilowe;
grupy C1-C6alkilokarbamoilowe i grupy heterocykliczne zawierające 4-, 5- lub 6-członowy pierścień albo pierścień skondensowany, przy czym omawiane grupy heterocykliczne są wybrane z grupy obejmującej oksetanyl, tietanyl, azetydynyl, furyl, pirolil, tienyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, pirolidynyl, benzofuranyl, benzotiazolil, pirydyl, chinolil, pirymidynyl i morfolinyl; a
R1 i grupa CONHR2 są związane z atomem węgla pierścienia A.
2. Komppozcjaweeług zaatrz.1,z namiennatym, żż pierśśieńA stanowi ppostawiony I ubniepodstawiony pierścień pirazynowy, pirymidynowy lub triazynowy, które to pierścienie mogą być tak podstawione, jak określono w zastrz. 1.
3. Komppoayjaweeługzantrz.2.z namiennatym, żż pierścieńA stanomi pierścieńpiraazcomeι który może być tak podstawiony, jak określono w zastrz. 1.
4. Przzeiwwirugome komppozyja fam^pacńtyycao onreńlono w zzntrz. 1 dd zzntonomeniaj aao lek przeciwko wirusom wybranym z grupy obejmującej wirus grypy, wirus brodawczaka, adenowirus, wirus zapalenia wątroby typu A, wirus zapalenia wątroby typu B, wirus zapalenia wątroby typu C, wirus choroby Heinego-Medina, wirus ECHO, wirus Coxsackie, enterowirus, rinowirus, rotawirus, wirus choroby Newcastle, wirus świnki, wirus pryszczycy lub wirus japońskiego zapalenia mózgu.
5. Przzeiwwirugowe komppozyja 1am^pacńtyycao weeług zzntrz. d, dnamienna tym, dż wirusem jest wirus grypy.
PL 200 955 B1
6. Zawierającaazotheterocykliczna pochodnakarboksamidu,albo jej sól, przedstawionaogólnym ozcrem:
o którym pierścień A' czaoczo pierścień oijzzyacoy ocSótooicay otcmem cOlcjcoco, grupc OyUjdkóylcoc lub grupc tlenku;
R1 czaoczo O |uo OH;
R2 czaoczo otcm ocUcru, grupę C2-C5olkoacilcoc luO pcnótooicac olOc aiepcnótooicac grupę kor0omcilc-Ci-C6Olkilcoc luO korOckóy-C1-C6Olkilcoc; zoś przeryozaz liaio czaoczo oiczoaie pcjeSyacze luO pcUoójae;
przy czym grupo korOomcilc-Ci^olkilcoo luO korOckóy-Ci^olkilcoo pcnótzonikz r2 mcże Oyć pcnótzoicnz, jok ckreślcac o zoótrz. 1; o
Ri i grupo CONHR2 jeót zoiczoao z otcmem oęglo pierścieaio A'.
7. PccecSao według zoótrz. 6, znamienna tym, że pierścień A' ótoacoi pierścień pirozyacoy pcnótzoicny otcmem cOlcrcoco; o r2 czaoczo otcm ocUcru.
8. Przeciooiruócoo kcmpczycjo formoceutyczao, znamienna tym, że cOejmuje zooierojccc ozct Oeterccykliczac pccOcSac korOckóomiUu, olOc jej óól, przenótzoicnc cgólaym ozcrem o którym pierścień A czaoczo pierścień pirozyacoy, pirymiSyacoy, pirynzzyncoy luO triozyacoy, które tc pierścieaie mcgc Oyć pcUótooicae tok, jok ckreślcac o zoótrz. 1, o grupo OyUrckóylcoo i grupo CONHR2 óc zoiczoae z otcmem oęglo pierścieaio A.
9. KomdPcyyjawoeługzaztrz.8. z znmieenntym. żż pierścied A staznwi pierściee pirazynnj oy, który mcże Oyć pcUótooicay tok, jok ckreślcac o zoótrz. 1.
10. Przzeiwo/irusowo kkmdPcyyjafarmdzcutyycnaonredlorjaw zaotrz.8 dnzzztokowoziar jOk lek przeciokc oiruócm oyOroaym z grupy cOejmujccej oiruó grypy, oiruó OrcUooczoko, oUeacoiruó, oiruó zopoleaio octrcOy typu A, oiruó zopoleaio octrcOy typu B, oiruó zopoleaio octrcOy typu C, oiruó cOcrcOy Heiaegc-MeUiao, oiruó ECHO, oiruó Ccxóockie, eatercoiruó, riacoiruó, rctooiruó, oiruó cOcrcOy Neocoótle, oiruó śoiaki, oiruó pryózczycy luO oiruó jopcńókiegc zopoleaio mózgu.
11. PrzzeiwoirusowokkmdPczyja razndzedtyczanwodSłS zzztrz. 1 0, zznmieenntym. żż wiruóem jeót oiruó grypy.
12. Prrzeiwwirrsowo kkmdPczyjs farmdzcd-yycanι zznmieenn tym, żż oCojmd-s zzwierąiscą ozct Oeterccykliczac pccOcUac korOckóomiUu, pjzenótzoicac cgólaym ozcrem o którym pierścień A czaoczo pierścień pirozyacoy, pirymiSyacoy, pijyUzzyacoy luO triozyacoy, które tc pierścieaie mcgc Oyć pcUótooicae tok, jok ckreślcac o zoótrz. 1;
r1 czaoczo O |uo OH; r2 czaoczo otcm ocUcru, grupę C2-C5olkoacilcoc luO grupę korOomcilc-C1-C6Olkilcoc; zoś przejyozaz liaio czaoczo oiczoaie pcjeUyacze luO pcUoójae; o R1 i grupo CONHR2 jeót zoiczoao z otcmem oęglo pierścieaio A; olOc jej óól.
PL 200 955 B1
13. Kompozycjawedługzastrz. 12, znnmiennntym. że pierścień A stanowi pierścień pirazynowy, pirymidynowy lub taisayozwy, którd tz oidrćcidoid mzgą być o-dstswizoń tsk, jsk zkadCIzoz w asstra. 1.
14. Kompooyyjawedługzyntrz. 12, z nnmiennntym. że piedścied A stasiowi piedścied pirasacnwy, który mzed być oodstswiony tsk, jsk zkrdćlzoz w asstaa. 1.
15. PrzadiwwirugswekompooayjafanmpscńgyycynoOreńloonw zastrz^ 1 dd zantoosweniaj aso Idk oradciwkz wiruszm wybrsnym a gruoy zbdjmgjącdj wirus gryoy, wirus brzdswcasks, sddozwirgs, wirus asosldnis wątroby tyou A, wirus asosldnis wątroby tyou B, wirus asosldnis wątroby tyou C, wirus chzroby Hdindgo-Mddins, wirus ECHO, wirus Czxssckid, dntdrowirus, riozwirus, rotswirus, wirus chzroby Ndwcsstld, wirus ćwioki, wirus orysacaycy lub wirus jsozńskidgz asosldois móagu.
16. Przadiweerugoo/ekompooyyjafanmpscńtyycyowedług ζ.^γζ. 11,z nnmiennntym. że wirosdm jdst wirus gryoy.
17. Zswidrsjącs sazt hdtdrocyklicans oochodns ksrbzkssmidu oaaddstswions zgóloym wazrdm w którym oidrćcidń A' zaoscas oidrćcidń oirsayozwy ozdstswizoy stzmdm chlzrowcs, gruoą hydrzksylzwą lub gruoą tldoku;
R1 oanscas O teb OH;
R2 oanscas stom wzdzru, gruoę C2-C5slksnoilową lub gruoę ksrbsmzilz-C1-C6slkilzwą; asć oradrywsos liois oanscas wiąasoid oojddyncad lub ozdwójod; s R1 i gruos CONHR, jdst awiąasos a stzmdm węgls oidrćcidois A'; slbz jdgz sól.
18. PoohoOnnwedług ζ.^γζ. 1 1,z nnmiennntym. że pierścieńA' stannoe pierścieńpirasacnwe ozdstswizoy stzmdm chlzrowcs; s R, zaoscas stom wzdzru.
PL346172A 1998-08-20 1999-08-18 Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu PL200955B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25044198 1998-08-20
JP14592299 1999-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346172A1 PL346172A1 (en) 2002-01-28
PL200955B1 true PL200955B1 (pl) 2009-02-27

Family

ID=26476908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346172A PL200955B1 (pl) 1998-08-20 1999-08-18 Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6787544B2 (pl)
EP (1) EP1112743B1 (pl)
JP (1) JP3453362B2 (pl)
KR (1) KR100585240B1 (pl)
CN (2) CN1154493C (pl)
AT (1) ATE376418T1 (pl)
AU (1) AU756635B2 (pl)
BR (1) BRPI9913097B8 (pl)
CA (1) CA2339272C (pl)
CY (1) CY1107001T1 (pl)
CZ (1) CZ301763B6 (pl)
DE (1) DE69937405T2 (pl)
DK (1) DK1112743T3 (pl)
ES (1) ES2296399T3 (pl)
HU (1) HU227475B1 (pl)
ID (1) ID28806A (pl)
IL (1) IL141150A (pl)
MX (1) MXPA01001843A (pl)
NO (1) NO321026B1 (pl)
NZ (1) NZ509748A (pl)
PL (1) PL200955B1 (pl)
PT (1) PT1112743E (pl)
RU (1) RU2224520C2 (pl)
TR (1) TR200100574T2 (pl)
WO (1) WO2000010569A1 (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2398620C (en) 2000-02-16 2009-06-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and intermediates therefor
JP4370164B2 (ja) * 2001-08-14 2009-11-25 富山化学工業株式会社 新規なウイルス増殖阻害・殺ウイルス方法および新規なピラジンヌクレオチド・ピラジンヌクレオシド類似体
DE60218511T2 (de) 2001-10-26 2007-10-25 Istituto Di Richerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
BRPI0213522C1 (pt) 2001-10-26 2021-05-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S P A compostos derivados de hidroxipirimidinona, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP4200758B2 (ja) * 2002-12-26 2008-12-24 株式会社日立ハイテクノロジーズ パネルの樹脂塗布方法、ディスプレイ用パネルの製造方法及び樹脂塗布装置
US20050119704A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Peters Nicholas S. Control of cardiac arrhythmias by modification of neuronal conduction within fat pads of the heart
TWI355894B (en) * 2003-12-19 2012-01-11 Du Pont Herbicidal pyrimidines
CN1560035A (zh) * 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
KR100700676B1 (ko) * 2005-06-24 2007-03-28 (주) 비엔씨바이오팜 6―（4―치환된―아닐리노）피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
CA2653933C (en) * 2006-05-31 2013-10-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-foot-and-mouth disease virus agent for animal belonging to family suidae or sheep, and method for prevention or treatment of foot-and-mouth disease in animal belonging to family suidae or sheep
CA2677905C (en) * 2007-02-16 2015-03-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising pyrazine derivatives and neuraminidase inhibitors for treating influenza infections
CN101289455B (zh) * 2007-04-17 2010-11-10 靳广毅 一种抗流感病毒前体药及其应用
EP2407166B1 (en) 2009-03-13 2013-08-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Tablet and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
JP5739618B2 (ja) * 2009-03-18 2015-06-24 富山化学工業株式会社 ３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドの製造法
DK2623498T3 (en) * 2010-09-30 2016-02-22 Toyama Chemical Co Ltd Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
WO2012043696A1 (ja) * 2010-09-30 2012-04-05 富山化学工業株式会社 ６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドのメグルミン塩
ES2535341T3 (es) * 2010-11-12 2015-05-08 Fujifilm Corporation Derivado de pirazino[2,3-d]isoxazol
CN102846617B (zh) * 2011-07-01 2016-01-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3－(丁基氧基)－2－吡嗪甲酰氨的制备方法和用途
WO2013004092A1 (zh) * 2011-07-01 2013-01-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3，4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN102850282B (zh) * 2011-07-01 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-取代氧基-2-吡嗪甲酰胺类化合物及其用途
CN102617491B (zh) * 2011-07-01 2015-05-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
CN102603657B (zh) * 2011-10-18 2015-02-04 山东齐都药业有限公司 6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
CN102603658B (zh) * 2011-10-18 2014-04-30 山东齐都药业有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法
WO2013161933A1 (ja) * 2012-04-26 2013-10-31 富山化学工業株式会社 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体
TW201402556A (zh) * 2012-05-30 2014-01-16 Toyama Chemical Co Ltd 氘化含氮雜環羧醯胺衍生物或其鹽
FR3000490B1 (fr) * 2012-12-27 2015-03-13 Anaconda Pharma Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
JP2018505183A (ja) 2015-01-28 2018-02-22 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル エボラウイルス疾患の処置のための方法及び医薬組成物
CN106588786B (zh) * 2015-10-14 2019-03-08 山东省药学科学院 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
CN105687152B (zh) * 2016-03-22 2020-04-07 山东齐都药业有限公司 一种法匹拉韦快速释放药物制剂及制备方法
CN106083745B (zh) * 2016-08-15 2018-08-21 山东百诺医药股份有限公司 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成方法
CN107226794A (zh) * 2017-07-17 2017-10-03 郑州大学 一种法匹拉韦的合成方法
CN111556752A (zh) 2017-12-28 2020-08-18 富士胶片富山化学株式会社 冻干制剂的制造方法
WO2020138067A1 (ja) 2018-12-25 2020-07-02 富士フイルム富山化学株式会社 ピラジン誘導体と細胞内におけるピラジン誘導体リボース三リン酸体の量を増加させる化合物とを組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤
MX2022012033A (es) 2020-03-30 2022-10-27 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Agente terapeutico para infeccion por coronavirus.
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN112300083B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 常州制药厂有限公司 一种法匹拉韦的制备方法
CN113563273B (zh) * 2020-04-28 2023-12-26 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法
JPWO2021221043A1 (pl) 2020-04-30 2021-11-04
RU2744429C1 (ru) * 2020-05-02 2021-03-09 Андрей Александрович Иващенко Противо-РНК вирусное, в том числе противокоронавирусное средство - замещенный хиноксалин, фармацевтическая композиция и применения
RU2731932C1 (ru) 2020-05-07 2020-09-09 Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") Противо-COVID-19 (SARS-CoV-2) вирусная фармацевтическая композиция
WO2021241613A1 (ja) 2020-05-27 2021-12-02 富士フイルム富山化学株式会社 ピラジン誘導体とチオプリン誘導体を組み合わせてなるｒｎａウイルス感染症治療剤
CN111704582B (zh) * 2020-06-23 2021-06-11 杭州煌森生物科技有限公司 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法
EP4265253A1 (en) 2020-12-18 2023-10-25 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
WO2022131112A1 (ja) 2020-12-18 2022-06-23 富士フイルム富山化学株式会社 医薬組成物
US20240189305A1 (en) 2021-04-08 2024-06-13 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Therapeutic agent for coronavirus infection
WO2022239823A1 (ja) 2021-05-14 2022-11-17 富士フイルム富山化学株式会社 新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する感染症治療剤
WO2023008530A1 (ja) 2021-07-30 2023-02-02 富士フイルム富山化学株式会社 新型コロナウイルス感染症治療剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472848A (en) * 1966-11-17 1969-10-14 Merck & Co Inc 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation
US3631036A (en) * 1969-11-04 1971-12-28 American Home Prod 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds
US3745161A (en) * 1970-04-20 1973-07-10 Merck & Co Inc Phenyl-hydroxy-pyrazine carboxylic acids and derivatives
US4661145A (en) * 1977-03-10 1987-04-28 Rohm And Haas Company Plant growth regulating 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines
JPS5620576A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Nippon Soda Co Ltd Pyrimidine derivative and selective herbicide
CA1138872A (en) * 1979-07-30 1983-01-04 Rohm And Haas Company Process for the preparation of 1-aryl-1,4- dihydro-4-oxopyridazine-3-carboxamides
US4545810A (en) * 1980-08-07 1985-10-08 Sds Biotech Corporation Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
CA1218655A (en) * 1983-01-28 1987-03-03 Kathleen Biziere Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action
JP2599665B2 (ja) * 1991-05-01 1997-04-09 大塚製薬株式会社 ピラジン誘導体
FR2705344B1 (fr) 1993-05-17 1995-06-30 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
US5597823A (en) * 1995-01-27 1997-01-28 Abbott Laboratories Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
JPH09216883A (ja) * 1996-02-09 1997-08-19 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬
CA2265672C (en) * 1996-09-16 2008-12-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CZ301763B6 (cs) 2010-06-16
HUP0103453A2 (hu) 2002-01-28
PL346172A1 (en) 2002-01-28
IL141150A0 (en) 2002-02-10
AU756635B2 (en) 2003-01-16
CN1539828A (zh) 2004-10-27
TR200100574T2 (tr) 2001-07-23
NO321026B1 (no) 2006-02-27
BRPI9913097B8 (pt) 2021-05-25
CY1107001T1 (el) 2012-09-26
CN1313768A (zh) 2001-09-19
JP3453362B2 (ja) 2003-10-06
NO20010836D0 (no) 2001-02-19
ATE376418T1 (de) 2007-11-15
DK1112743T3 (da) 2007-11-26
EP1112743A1 (en) 2001-07-04
NO20010836L (no) 2001-04-18
PT1112743E (pt) 2008-01-14
NZ509748A (en) 2003-01-31
DE69937405T2 (de) 2008-02-14
AU5300499A (en) 2000-03-14
RU2224520C2 (ru) 2004-02-27
MXPA01001843A (es) 2002-04-08
KR20010072351A (ko) 2001-07-31
BR9913097A (pt) 2001-09-25
DE69937405D1 (de) 2007-12-06
ID28806A (id) 2001-07-05
CA2339272C (en) 2008-02-05
US20020013316A1 (en) 2002-01-31
HUP0103453A3 (en) 2002-11-28
US6787544B2 (en) 2004-09-07
EP1112743B1 (en) 2007-10-24
ES2296399T3 (es) 2008-04-16
IL141150A (en) 2005-08-31
WO2000010569A1 (fr) 2000-03-02
HU227475B1 (en) 2011-07-28
KR100585240B1 (ko) 2006-06-01
USRE43748E1 (en) 2012-10-16
CN1154493C (zh) 2004-06-23
EP1112743A4 (en) 2005-07-06
CZ2001617A3 (cs) 2001-09-12
CA2339272A1 (en) 2000-03-02
BR9913097B1 (pt) 2013-11-12
CN1275947C (zh) 2006-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200955B1 (pl) Przeciwwirusowa kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie oraz zawierająca azot heterocykliczna pochodna karboksamidu
US7135493B2 (en) HDAC inhibitor
IE60302B1 (en) Anti-tumour agents
DE3485860T2 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
JP4533535B2 (ja) Ｔａｎ−１０５７誘導体
EP0267733A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0341948B1 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions
JP2022531199A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のフェニル及びピリジル尿素
EP0105459A2 (en) Syn-isomer of 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds, processes for production thereof and pharmaceutical compositions containing them
ES2294721T3 (es) Tienopiricarboxamidas y su utilizacion medica.
JPS6383082A (ja) テトラヒドロフランカルボン酸誘導体の製造法
ZA200101101B (en) Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives of salts thereof and antiviral agents containing both.
WO2021121420A1 (zh) 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用
CA2021127A1 (en) Cephalosporin derivatives and processes for their preparation
JPH05271204A (ja) 新規なトリアジン誘導体
WO2020221811A1 (en) Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
JP2004035484A (ja) シクロヘキサンジアミン誘導体
JPS61130293A (ja) ふつ素化アルキルセフアロスポリン類
JP2004035486A (ja) パラフェニレンジアミン誘導体
IL96305A (en) History of Cephalosporin Processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH02264759A (ja) 新規なキノリン誘導体およびその塩
KR20050099094A (ko) 새로운 세펨화합물과 그 제조방법 및 그를 함유하는항균제 조성물
JPS60166689A (ja) セフアロスポリン誘導体およびその製造法
JPS63115888A (ja) セフアロスポリン誘導体の製造法
JP2004083580A (ja) メタフェニレンジアミン誘導体