WO2022239823A1 - 新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する感染症治療剤 - Google Patents

新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する感染症治療剤 Download PDF

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WO2022239823A1
WO2022239823A1 PCT/JP2022/020028 JP2022020028W WO2022239823A1 WO 2022239823 A1 WO2022239823 A1 WO 2022239823A1 JP 2022020028 W JP2022020028 W JP 2022020028W WO 2022239823 A1 WO2022239823 A1 WO 2022239823A1
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virus
therapeutic agent
coronavirus
coronavirus infection
mutant
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PCT/JP2022/020028
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孝 米納
要介 古田
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富士フイルム富山化学株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention provides a coronavirus caused by a mutant virus of the novel coronavirus containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide (generic name: favipiravir, hereinafter referred to as compound A) or a salt thereof as an active ingredient. It relates to a therapeutic agent for infectious diseases.
  • Non-Patent Document 1 The new coronavirus (SARS-CoV-2) (Non-Patent Document 1), which was first reported in China at the end of 2019, is an RNA virus belonging to the family Coronaviridae of the order Nidoviridae (Non-Patent Document 2). Infection with this virus is accompanied by acute respiratory symptoms such as fever, cough, and dyspnea (Non-Patent Document 1), and if exacerbated, pneumonia develops. As of May 12, 2021, the number of SARS-CoV-2-positive people in Japan exceeds 650,000, of which the number of deaths exceeds 10,000 (Non-Patent Document 3).
  • Compound A is an antiviral drug created by FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. (formerly Toyama Chemical Co., Ltd.), and its efficacy is classified as "new or re-emerging influenza virus infection (however, other anti-influenza virus drugs In March 2014, it obtained manufacturing and marketing approval in Japan. Its mechanism of action is that the triphosphorylated form (T-705RTP) converted in vivo selectively inhibits viral RNA polymerase, so it is also effective against RNA viruses other than influenza virus. there is a possibility. In fact, it has been reported that it is effective against Ebola virus, Arenaviridae, and Bunyaviridae RNA viruses in vitro or in vivo (Non-Patent Documents 4, 5, 6).
  • SARS-CoV-2 continues to accumulate genetic mutations at various sites in the genome, and many mutant viruses have been reported (https://nextstrain.org/ncov/global,https://cov- lineages.org/). Mutant viruses with high infection efficiency and mutant viruses that are concerned about the impact on vaccine efficacy have also emerged. (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html).
  • Non-Patent Documents 7, 8, 9 Non-Patent Documents 7, 8, 9
  • the object of the present invention is to provide a therapeutic agent for infectious diseases that is effective against the novel coronavirus mutant virus.
  • compound A or a salt thereof can treat infectious diseases caused by mutant viruses of the novel coronavirus, and completed the present invention.
  • a therapeutic agent for a coronavirus infection caused by a mutant virus of SARS-CoV-2 comprising 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide or a salt thereof as an active ingredient.
  • [6] The therapeutic agent for coronavirus infection according to [1], wherein in the mutant virus, at least one mutation in the genetic information of the Wuhan-Hu-1 strain occurs in a gene encoding RNA-dependent RNA polymerase.
  • the therapeutic agent for coronavirus infection according to [1], wherein the mutant virus is a virus with increased or decreased efficiency of human-to-human transmission compared to SARS-CoV-2.
  • the therapeutic agent for coronavirus infection according to [1], wherein the mutant virus is a virus with increased immune escape ability compared to SARS-CoV-2.
  • the therapeutic agent for coronavirus infection according to [1], wherein the mutant virus is a virus with increased or decreased resistance to a therapeutic drug for coronavirus infection compared to SARS-CoV-2.
  • the mutant virus is B.1.1.7 (501Y.V1), B.1.351 (501Y.V2), P.1 (501Y.V3), B.1.427 (20C/S:452R), B.1.429 (20C /S:452R), B.1.526 (20C/S:484K), B.1.526.1 (20C), B.1.525 (20A/S:484K), P.2 (20J), B.1.617 (20A) , B.1.617.1 (20A/S: 154K), B.1.617.2 (20A/S: 478K), B.1.617.3 (20A), B.1.1.316, B.1.617 + S: V382L, Or the therapeutic agent for coronavirus infection according to [1], which is an experimentally or clinically isolated remdesivir-resistant coron
  • the therapeutic agent for infectious diseases of the present invention is useful for treatments such as treatment or prevention of coronavirus infections caused by novel coronavirus mutant viruses.
  • the numerical range indicated using “to” means the range including the numerical values before and after “to” as the minimum and maximum values, respectively.
  • Compound A means 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide.
  • salts in basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, nitric and sulfuric acids; formic, acetic, citric, oxalic, fumaric, maleic, succinic, malic, salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. mentioned.
  • Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N,N- Nitrogen-containing compounds such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine, N,N'-dibenzylethylenediamine and meglumine Examples include salts with organic bases.
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts, and more preferred salts include salts with sodium or meglumine.
  • compound A or a salt thereof has isomers (e.g., optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.)
  • the present invention includes all isomers thereof, and hydrates, It includes solvates and all crystalline forms.
  • coronavirus is an RNA virus belonging to the family Coronaviridae of the order Nidoviridae.
  • An infectious disease caused by a coronavirus is a coronavirus infection.
  • Novel coronavirus means SARS-CoV-2, which was reported at the end of 2019 among coronaviruses. The coronavirus disease caused by SARS-CoV-2 is also called COVID-19.
  • Motant virus of novel coronavirus refers to the Wuhan-Hu-1 strain ( Accession No. NC_045512) means a virus in which at least part of the genetic information has been mutated.
  • mutant virus is a term that includes both "mutant” and "mutant”.
  • the mutant virus of the new coronavirus is posted on the website of the National Institute of Infectious Diseases, "About the new mutant strain of the new coronavirus (SARS-CoV-2), which is concerned about increased infectivity and transmissibility and changes in antigenicity. ” (https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2551-cepr/10743-covid19-62.html). Examples include alpha, beta, gamma, delta, (old) kappa, lambda, mu, and AY.4.2.
  • Structural proteins include S protein, M protein, E protein and N protein.
  • Nonstructural proteins include primases, RNA-dependent RNA polymerases, helicases, exonucleases, ribonucleases, methyltransferases, proteases, and the like.
  • mutant viruses in which mutations have occurred in the gene encoding the S protein of SARS-CoV-2 include B.1.1.7 (501Y.V1), B.1.351 (501Y.V2), and P.1 (501Y.V1). V3), B.1.427 (20C/S:452R), B.1.429 (20C/S:452R).
  • Mutant viruses in which mutations have occurred in the genes encoding the M and E proteins of SARS-CoV-2, which are other structural proteins, include the literature (Jakhmola S, Indari O, Kashyap D, Varshney N, Das A, Manivannan et al. Mutational analysis of structural proteins of SARS-CoV-2. Heliyon. 2021;7:e06572.).
  • the mutated virus of the new coronavirus is a virus whose viral properties have changed from SARS-CoV-2.
  • the change in the nature of the virus means increased or decreased virulence, increased or decreased immune escape ability, increased or decreased efficiency of human-to-human transmission, increased or decreased resistance to therapeutic drugs for coronavirus infections, novel coronavirus Increased or decreased vaccine efficacy, increased or decreased viral replication can be mentioned.
  • a hypervirulent or attenuated mutant virus refers to a virus whose pathogenicity to the host has changed.
  • a virus with increased immune evasion ability refers to a virus that has changed so that it is difficult to be recognized as a foreign substance by the host and thus difficult to be eliminated by immunity.
  • Viruses with increased or decreased human-to-human infection efficiency refer to viruses whose infection efficiency has changed due to changes in host cell binding ability to ACE2 or the like.
  • a virus with increased or decreased resistance to a therapeutic drug for coronavirus infection refers to a virus whose structural protein or non-structural protein has changed in the site where the therapeutic drug acts.
  • a virus with increased or decreased novel coronavirus vaccine efficacy refers to a virus with increased or decreased responsiveness to neutralizing antibodies acquired by the host through vaccination.
  • a virus with increased or decreased viral replication refers to a virus with increased or decreased viral replication efficiency in host cells.
  • Mutant viruses of the new coronavirus include the following. B.1.1.7 (501Y.V1), B.1.351 (501Y.V2), P.1 (501Y.V3), B.1.427 (20C/S:452R), B.1.429 (20C/S:452R) , B.1.526 (20C/S: 484K), B.1.526.1 (20C), B.1.525 (20A/S: 484K), P.2 (20J), B.1.617 (20A), B.1.617.
  • the main amino acid mutation sites identified in the above-mentioned mutant viruses of the new coronavirus are as shown in Table 1 below.
  • Mutant viruses of the new coronavirus include unknown mutant viruses such as unidentified mutant viruses and unappeared mutant viruses. Unknown variant viruses should be checked, for example, on the CDC website (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html), which is updated from time to time. can be done.
  • Treatment means reducing or ameliorating one or more symptoms resulting from a particular disease that a subject is suffering from, as well as delaying the progression of that disease.
  • it means reducing or improving symptoms such as fever, cough, and pneumonia, and for example, body temperature, percutaneous Means improvement in arterial oxygen saturation (SpO2) and chest imaging findings, or negative change in novel coronavirus mutation virus.
  • Compound A or a salt thereof used in the present invention can be produced by a method known per se or by appropriately combining them. For example, it can be produced by the method described in International Publication No. 00/10569 pamphlet.
  • Compound A has a tautomer, 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinecarboxamide.
  • Compound A or a salt thereof used in the present invention includes excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, anti-caking/adhering agents, lubricants, absorption/adsorption carriers, solvents, extenders, isotonic agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, coating agents, absorption accelerators, gelling/coagulation accelerators, light stabilizers, preservatives, moisture-proof agents, emulsifying/suspending/dispersing stabilizers
  • Various pharmaceutical additives such as agents, anti-coloring agents, deoxidizers/antioxidants, flavoring/flavoring agents, coloring agents, foaming agents, anti-foaming agents, soothing agents, antistatic agents, buffers/pH adjusters, etc.
  • oral formulations tablettes, capsules, powders, granules, fine granules, pills, suspensions, emulsions, liquid formulations, syrups, etc.
  • injections eye drops
  • transnasal formulations or transdermal formulations It can be a pharmaceutical preparation such as
  • oral formulations or injections are preferable, oral formulations are more preferable, and tablets are even more preferable as dosage formulations for patients with infections caused by novel coronavirus mutant viruses.
  • the above drugs are formulated by conventional methods.
  • the administration method of compound A is not particularly limited, but is appropriately determined according to the form of the preparation, the patient's age, sex and other conditions, and the degree of the patient's symptoms.
  • the dose of compound A is appropriately selected depending on the usage, patient age, sex, disease form, and other conditions. ⁇ 2400 mg may be administered once or several times a day. Compound A may be administered in multiple doses or in a single dose until the desired therapeutic effect is achieved. Administration is typically monitored and can be repeated as necessary.
  • 1000 to 2400 mg of compound A may be administered to adults twice a day (first day) and 400 to 1200 mg twice a day (second day onwards).
  • first day first day
  • second day onwards second day onwards
  • the administration interval of twice a day it is preferable to administer the second dose with an interval of at least 4 hours from the first dose, and it is more preferable to administer the second dose with an interval of 6 hours or more.
  • the administration period is appropriately determined depending on the progression of symptoms, for example, up to 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days, 10 days, 11 days, 12 days, 13 days, 14 days, 15 days, You can choose from 16 days, 17 days, 18 days, 19 days, 20 days, 21 days and 22 days. A maximum of 10 days, 13 days, 14 days, 22 days is preferred, and a maximum of 13 days, 14 days is more preferred.
  • administration of compound A or a salt thereof can include concomitant drugs and/or concomitant therapies.
  • a therapeutic agent for coronavirus infection can be used as a combination drug and/or combination therapy. Examples of therapeutic agents for coronavirus infections include the following agents.
  • interferons (2) nucleic acid analogues (3) protease inhibitors (4) furin convertase cleavage inhibitors (5) reverse transcriptase inhibitors and/or other RNA polymerase inhibitors (6) neuraminidase inhibitors (7) ) angiotensin II receptor blockers (8) endosomal fusion inhibitors and/or endosomal alkalizing agents (9) AAK1, GAK and clathrin A, B, C (endocytosis) inhibitors (10) hemagglutinin esterase inhibitors (11 ) cytokines or inflammation inhibitors and modulators (12) cathepsin B inhibitors (13) cathepsin L inhibitors (14) helicase nsp13 inhibitors (15) MBL2 gene agonists (16) TP53 inhibitors (17) selective estrogen receptors Regulators (18) Steroid drugs (19) Other drugs (19) Other drugs
  • Interferons include, for example, interferon ⁇ -2A, interferon ⁇ -2B, interferon ⁇ -n1, interferon ⁇ -n3, interferon ⁇ -1a and interferon ⁇ -1b. Interferon may be produced by combining methods known per se, or commercially available products may be used.
  • Nucleic acid analogues include, for example, acyclovir, ganciclovir, ribavirin and taribavirin. It may be produced by combining methods known per se, or commercially available products may be used. Nucleic acid analogs may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • protease inhibitors examples include indinavir, nelfinavir, saquinavir, camostat, lopinavir/ritonavir combination drug (product name: Kaletra), epigallocatechin gallate, kaempferol-7-glucoside, mycophenolic acid, darunavir, mercaptopurine, disulfiram , nafamostat and PF-07321332.
  • Protease inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Furin convertase cleavage inhibitors include, for example, tenofovir disoproxil, dolutegravir, boceprevir, andrographolide, luteolin and baicalein. Furin convertase cleavage inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Reverse transcriptase inhibitors and/or RNA polymerase inhibitors include, for example, remdesivir, sofosbuvir, dactinomycin, galidesivir, baloxavir marboxil, molnupiravir, sanguibamycin and AT-527.
  • Reverse transcriptase inhibitors and/or RNA polymerase inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Neuraminidase inhibitors include, for example, oseltamivir and zanamivir. Neuraminidase inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Angiotensin II receptor blockers include, for example, valsartan, telmisartan, losartan, irbesartan, azilsartan, olmesartan and emodin.
  • Angiotensin II receptor blockers may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Endosome fusion inhibitors and/or endosomal alkalizing agents include, for example, baicalin, chloroquine, hydroxychloroquine, Griffithsin, quinine and lactoferrin. Endosome fusion inhibitors and/or endosome alkalinizing agents may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • AAK1, GAK and clathrin A, B, C (endocytosis) inhibitors include, for example, baricitinib, sunitinib, erlotinib, fedratinib, gefitinib and silibinin.
  • AAK1, GAK and clathrin A, B, C (endocytosis) inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Hemagglutinin esterase inhibitors include, for example, 3,4-dichloroisocoumarin.
  • the hemagglutinin esterase inhibitor may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Cytokines or inflammation inhibitors and regulators include, for example, ligustrazine, statins, melatonin, eplerenone and methylprednisolone. Cytokines or inflammation inhibitors and regulators may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • cathepsin B inhibitors examples include salvianolic acid B.
  • Cathepsin B inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Cathepsin L inhibitors include, for example, MOL736, Chelidocystatin, astaxanthin, curcumin and vitamin D. Cathepsin L inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Helicase nsp13 inhibitors include, for example, valsartan, Bananin, Iodobananin, Vanillinbananin, Eubananin and Silbestrol.
  • the helicase nsp13 inhibitor may be produced by combining methods known per se, or commercially available products may be used.
  • MBL2 gene agonists include, for example, ⁇ -glucan and vitamin A.
  • the MBL2 gene agonist may be produced by combining methods known per se, or commercially available products may be used.
  • TP53 inhibitors include, for example, vitexin and gossypol.
  • TP53 inhibitors may be produced by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • Selective estrogen receptor modulators include, for example, toremifene and equilin. Selective estrogen receptor modulators may be produced by combining known methods, or commercially available ones may be used.
  • Steroid drugs include, for example, ciclesonide and dexamethasone. Steroid drugs may be manufactured by combining methods known per se, or commercially available ones may be used.
  • drugs include, for example, amantadine, foscarnet, triazavirine, umifenovir, rapamycin, everolimus, nitazoxanide, tizoxanide, caraphenol A, ivermectin, VIR-2703, tocilizumab, bamuranivimab, etecevimab, casilivimab/imdevimab, AZD7422, VIR-7831, VIR-7832 and BI 767551.
  • Test example 1 Compound A is tested in a viral cell infection model.
  • Vero E6 cells are used as the cells used.
  • antiviral effects are evaluated by detecting cytopathic effects (CPE).
  • CPE cytopathic effects
  • cells to which the virus used is sensitive such as Vero, Vero 76, CaCo-2, Hep G2, and Calu-3, can also be used for evaluation.
  • the antiviral effect can also be evaluated by the viral antigen-antibody method and the real-time PCR (polymerase chain reaction) method of extracting viral RNA from the viral culture supernatant.
  • RNA virus select the novel coronavirus mutant virus B.1.1.7 (501Y.V1) and B.1.351 (501Y.V2) strains.
  • test medium drug
  • DMSO 0.5% DMSO
  • CPE cytopathic effect
  • the test will be conducted with 2 plates (8 cases for infected control and non-infected control) at 1/plate.
  • the value obtained by subtracting the absorbance of the infected control from the absorbance of the non-infected control is taken as the complete inhibition value of virus growth, and the CPE inhibition rate in each test is calculated from the following formula.
  • CPE inhibition rate 100 x [(absorbance when compound A is used) - (absorbance of infected control)] / [(absorbance of uninfected control) - (absorbance of infected control)]
  • the FORECAST function (linear regression method) of Microsoft Office Excel 2016 is used to calculate the 50% CPE inhibitory concentration.
  • compound A exhibits sensitivity to the novel coronavirus mutant virus B.1.1.7 (501Y.V1) and B.1.351 (501Y.V2) strains.
  • Test example 2 As RNA viruses, novel coronavirus mutant viruses P.1 (501Y.V3), B.1.427 (20C/S: 452R), B.1.429 (20C/S: 452R), B.1.526 (20C/S: 484K) ), B.1.526.1 (20C), B.1.525 (20A/S: 484K), P.2 (20J), B.1.617 (20A), B.1.617.1 (20A/S: 154K), B .1.617.2 (20A/S:478K), B.1.617.3 (20A), B.1.1.316, B.1.617 + S:V382L, selected laboratory or clinically isolated remdesivir-resistant coronaviruses, By calculating the 50% inhibitory concentration of compound A in the same manner as in Test Example 1, it is confirmed that compound A exhibits susceptibility to various mutant viruses of the novel coronavirus.
  • Test example 3 The drug susceptibility measurement of Compound A against the novel coronavirus and mutant viruses of the novel coronavirus was performed by the yield reduction method. USA_WA1/2020 (A strain) as a wild strain of the new coronavirus, hCoV-19/England/204820464/2020 (B.1.1.7 strain), hCoV-19/Japan/TY7- as a mutant virus of the new coronavirus Strain 503/2021 (P.1 lineage) was selected. After growing the virus in the presence of compound A at 3.2 to 1000 ⁇ M (common ratio 3), the amount of virus was measured at each concentration. The 90% effective concentration (EC 90 ) was calculated from the obtained virus amount.
  • Virus growth> Plates were seeded with Vero 76 cells suspended in cell culture medium the day before virus infection. Vero76 cells cultured at 37° C. under 5% CO 2 conditions and formed into a monolayer the next day were used for the test. Virus culture medium containing compound A was added and pretreated for 1 hour at 37° C. under 5% CO 2 conditions. After removing the medium by aspiration, culture medium containing Compound A and virus solution (Multiplicity of Infection 0.01) were added to each well so that the final concentration was the predetermined concentration, and the mixture was kept at 37°C for 3 to 4 days under 5% CO 2 conditions. cultured. After the culture was completed, the culture supernatant of each well was transferred to a new plate and stored at -80°C until virus quantification.
  • Virus culture medium containing compound A was added and pretreated for 1 hour at 37° C. under 5% CO 2 conditions. After removing the medium by aspiration, culture medium containing Compound A and virus solution (Multiplicity of Infection 0.01) were
  • hCoV-19/Japan/TY2-312-P1/2020 (B.1.1 strain), which is a new coronavirus, was used as a standard strain, and hCoV-19, a mutant virus of the new coronavirus, was used.
  • the EC 90 values of compound A against the standard and mutant strains above were 302 ⁇ M (first test) or 466 ⁇ M (second test), 359 ⁇ M (first test), 223 ⁇ M (second test), 306 ⁇ M (second test), respectively. ), 294 ⁇ M (first test), 491 ⁇ M (second test), and the EC 90 value of compound A for the mutant strain is 0.48 to 1.2 times the variation range compared to the standard strain. It was found that the same level of efficacy as the standard strain was exhibited against the mutant strain.
  • Test example 4 ⁇ Cell culture> Vero E6 cells were seeded in 6-well assay plates and incubated for approximately 4 hours prior to Compound A treatment. ⁇ Pretreatment and potency test> Cells in each well were pretreated for about 4 hours with a compound A solution serially diluted at concentrations described below, and then infected with the novel coronavirus. SARS-2 WA1/2020 was used as a standard strain, and SARS-2 -9017 (delta) and SARS-2 -Omicron were used as novel coronavirus mutant viruses. Compound A potency was assessed by setting concentrations from 7.81 to 1000 ⁇ M (common ratio of 2) in wells on the plate.
  • the multiplicity of infection of the virus solution to be added was 0.01, and the culture time after addition of the virus solution was 72 hours.
  • the 50% cell culture infectious concentration (CCID 50 /mL (Log 10 )) was calculated by the Reed-Muench method.
  • the EC 90 value was calculated by regression analysis of the Log 10 value of compound A concentration and the amount of virus (CCID 50 /mL (Log 10 )).
  • the EC90 values of Compound A for the above standard and mutant strains are 125-250 ⁇ M (SARS-2 WA1/2020), 125-250 ⁇ M (SARS-2 -9017 (delta)), 62.5-125 ⁇ M ( SARS-2-Omicron), and it was found that compound A exhibited the same level of efficacy against the mutant strain as that of the standard strain.
  • compound A is considered to be effective against the mutant virus of the novel coronavirus.
  • a therapeutic agent for novel coronavirus mutant viruses containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide or a salt thereof as an active ingredient is useful in the field of the pharmaceutical industry.

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Abstract

６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩を有効成分として含有する、SARS-CoV-2の変異ウイルスに起因するコロナウイルス感染症治療剤。

Description

新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する感染症治療剤
　本発明は、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド（一般名：ファビピラビル。以下、化合物Ａとする）又はその塩を有効成分として含有する、新型コロナウイルスの変異ウイルスに起因するコロナウイルス感染症の治療剤に関する。
　2019年末に中国で初めて報告された新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）（非特許文献１）はニドウイルス目コロナウイルス科に属するRNAウイルスである（非特許文献２）。本ウイルスに感染した場合、発熱、咳嗽、呼吸困難などの急性呼吸器症状を伴い（非特許文献１）、悪化すると肺炎を発症する。2021年5月12日時点で、日本国内のSARS-CoV-2陽性者数は65万人を超え、そのうち死亡者数は1万人を超えている（非特許文献３）。
　化合物Ａは、富士フイルム富山化学株式会社（旧富山化学工業株式会社）が創製した抗ウイルス薬であり、効能・効果を「新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症（ただし、他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分なものに限る）」に限定して、2014年3月に日本で製造販売承認を取得している。その作用機序は、生体内で変換された三リン酸化体（T-705RTP）が、ウイルスのRNAポリメラーゼを選択的に阻害するものであることから、インフルエンザウイルス以外のRNAウイルスへも効果を示す可能性がある。実際、in vitro又はin vivoでエボラウイルス、アレナウイルス科やブニヤウイルス科のRNAウイルスへ効果を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６）。
　SARS-CoV-2は、ゲノムの様々な部位に遺伝子変異が蓄積し続けており、多くの変異ウイルスが報告されている（https://nextstrain.org/ncov/global,https://cov-lineages.org/）。高い感染効率を有する変異ウイルスや、ワクチン効果への影響が懸念されている変異ウイルスも出現している。（https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html）。
　これらSARS-CoV-2の変異ウイルスに起因するコロナウイルス感染症に対する治療方法は確立されていない。また国内では、抗ウイルス薬であるレムデシビルがCOVID-19に対して承認されているが、レムデシビルに対する耐性変異が既に報告されており（非特許文献７、８、９）、薬剤の有効性低下、無効化が危惧されている。従って、新たな治療剤が求められている。
Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020;395:470-3. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020;5:536-44. 国内の発生状況など [Internet]. 東京: 厚生労働省 [updated 2021 May 12; cited 2021 May 13]. Available from: https://www.mhlw.go.jp/stf/covid-19/kokunainohasseijoukyou.html Gowen BB, Wong MH, Jung KH, Sanders AB, Mendenhall M, Bailey KW, et al. In vitro and in vivo activities of T-705 against arenavirus and bunyavirus infections. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:3168-76. Mendenhall M, Russell A, Smee DF, Hall JO, Skirpstunas R, Furuta Y, et al. Effective oral favipiravir （T-705） therapy initiated after the onset of clinical disease in a model of arenavirus hemorrhagic Fever. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5:e1342. Oestereich L, Ludtke A, Wurr S, Rieger T, Munoz-Fontela C, Gunther S. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 （favipiravir） in a small animal model. Antiviral Res. 2014;105:17-21. Szemiel et al. In vitro evolution of Remdesivir resistance reveals genome plasticity of SARS-CoV-2. bioRxiv 2021 [https://doi.org/10.1101/2021.02.01.429199] Martinot M, Jary A, Fafi-Kremer S, Leducq V, Delagreverie H, Garnier M et al. Remdesivir failure with SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA-polymerase mutation in a B-cell immunodeficient patient with protracted Covid-19. Clin Infect Dis. 2020 [doi: 10.1093/cid/ciaa1474] Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018;9:e00221-18.
　本発明の課題は、新型コロナウイルスの変異ウイルスに対して効果を示す感染症治療剤を提供することである。
　このような状況下において、本発明者らは、化合物Ａ又はその塩により新型コロナウイルスの変異ウイルスに起因する感染症を治療できることを見出し、本発明を完成した。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩を有効成分として含有する、SARS-CoV-2の変異ウイルスに起因するコロナウイルス感染症の治療剤。
［２］
　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｓタンパクをコードする遺伝子で生じている、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［３］
　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｍタンパクをコードする遺伝子で生じている、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［４］
　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｅタンパクをコードする遺伝子で生じている、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［５］
　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｎタンパクをコードする遺伝子で生じている、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［６］
　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、RNA依存性RNAポリメラーゼをコードする遺伝子で生じている、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［７］
　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、エキソヌクレアーゼをコードする遺伝子で生じている、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［８］
　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、プロテアーゼをコードする遺伝子で生じている、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［９］
　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、強毒化又は弱毒化したウイルスである、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［１０］      
　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、ヒト―ヒト感染の効率が上昇又は低下したウイルスである、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［１１］
　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、免疫逃避能が上昇したウイルスである、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［１２］
　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、コロナウイルス感染症治療薬に対する耐性が上昇又は低下したウイルスである、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［１３］
　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、新型コロナウイルスワクチンの有効性が上昇又は低下したウイルスである、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
［１４］
　前記変異ウイルスが、B.1.1.7（501Y.V1）、B.1.351（501Y.V2）, P.1（501Y.V3）、B.1.427（20C/S:452R）、B.1.429（20C/S:452R）、B.1.526（20C/S:484K）、B.1.526.1（20C）、B.1.525（20A/S:484K）、P.2（20J）、B.1.617（20A）、B.1.617.1（20A/S:154K）、B.1.617.2（20A/S:478K）、B.1.617.3（20A）、B.1.1.316、B.1.617 + S:V382L、又は実験又は臨床で分離されたレムデシビル耐性コロナウイルスである、［１］に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
　本発明の感染症治療剤は、新型コロナウイルスの変異ウイルスに起因するコロナウイルス感染症の治療又は予防などの処置に有用である。
　以下に本発明について詳細に説明する。
　本明細書において特に断らない限り、各用語は次の意味を有する。
　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　化合物Ａは、６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミドを意味する。
　化合物Ａの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基又はヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン及びメグルミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、より好ましい塩としては、ナトリウム又はメグルミンとの塩が挙げられる。
　化合物Ａ又はその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、水和物、溶媒和物及びすべての結晶形を包含するものである。
　本明細書に使用される用語「コロナウイルス」は、ニドウイルス目コロナウイルス科に属するRNAウイルスである。コロナウイルスに起因する感染症がコロナウイルス感染症である。
　「新型コロナウイルス」とは、コロナウイルスの内、2019年末に報告されたSARS-CoV-2を意味する。SARS-CoV-2に起因するコロナウイルス感染症をCOVID-19とも称する。
　「新型コロナウイルスの変異ウイルス」とは、NCBIサイト（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sars-cov-2/）でReference株として定義されているWuhan-Hu-1株（Accession No. NC_045512）の遺伝情報の少なくとも一部が変異したウイルスを意味する。ここで「変異ウイルス」は、「変異株」と「変異種」のいずれも包含する語である。
　新型コロナウイルスの変異ウイルスは、国立感染症研究所のウェブサイト上で、「感染・伝播性の増加や抗原性の変化が懸念される新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の新規変異株について」（https://www.niid.go.jp/niid/ja/2019-ncov/2551-cepr/10743-covid19-62.html）で発表される変異ウイルスを含む。例えば、アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株、（旧）カッパ株、ラムダ株、ミュー株、AY.4.2が挙げられる。
　遺伝情報の変異は、SARS-CoV-2のゲノムのどこで生じるかを問わないが、構造タンパクや非構造タンパクをコードする遺伝子で生じる変異を挙げることができる。構造タンパクとしては、Ｓタンパク、Ｍタンパク、Ｅタンパク、Ｎタンパクを挙げることができる。非構造タンパクとしては、プライマーゼ、RNA依存性RNAポリメラーゼ、ヘリカーゼ、エキソヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼ、メチルトランスフェラーゼ、プロテアーゼなどを挙げることができる。
　SARS-CoV-2のＳタンパクをコードする遺伝子で変異が生じた変異ウイルスとしては、例えば、B.1.1.7（501Y.V1）、B.1.351（501Y.V2）、P.1（501Y.V3）、B.1.427（20C/S:452R）、B.1.429（20C/S:452R）を挙げることができる。
　その他構造タンパク質であるSARS-CoV-2のＭタンパクやＥタンパクをコードする遺伝子で変異が生じた変異ウイルスとしては、例えば、文献（Jakhmola S, Indari O, Kashyap D, Varshney N, Das A, Manivannan et al. Mutational analysis of structural proteins of SARS-CoV-2.Heliyon. 2021;7:e06572.）に記載の変異をもつウイルスを挙げることができる。
　新型コロナウイルスの変異ウイルスは、SARS-CoV-2とウイルスの性質が変化しているウイルスである。ここでウイルスの性質の変化とは、強毒化又は弱毒化、免疫逃避能の上昇又は低下、ヒト―ヒト感染効率の上昇又は低下、コロナウイルス感染症治療薬に対する耐性の上昇又は低下、新型コロナウイルスワクチン有効性の上昇又は低下、ウイルス増殖性の上昇又は低下を挙げることができる。
　強毒化又は弱毒化した変異ウイルスとは、宿主に対する病原性が変化したウイルスを示す。免疫逃避能が上昇したウイルスとは、宿主より異物として認識されにくくなることにより免疫により排除されにくくなるように変化したウイルスを示す。ヒト―ヒト感染効率が上昇又は低下したウイルスとは、宿主細胞のACE2との結合能の変化などにより感染効率が変化したウイルスを示す。コロナウイルス感染症治療薬に対する耐性が上昇又は低下したウイルスとは、ウイルスの構造タンパクや非構造タンパクにおいて、治療薬の作用する箇所が変化したウイルスを示す。新型コロナウイルスワクチン有効性が上昇又は低下したウイルスとは、ワクチン接種により宿主が獲得した中和抗体への応答性が上昇又は低下したウイルスを示す。ウイルス増殖性が上昇又は低下したウイルスとは、宿主細胞内でのウイルス増殖効率が上昇又は低下したウイルスを示す。
　同定されている新型コロナウイルスの変異ウイルスとして、以下を挙げることができる。
B.1.1.7（501Y.V1）、B.1.351（501Y.V2）, P.1（501Y.V3）、B.1.427（20C/S:452R）、B.1.429（20C/S:452R）、B.1.526（20C/S:484K）、B.1.526.1（20C）、B.1.525（20A/S:484K）、P.2（20J）、B.1.617（20A）、B.1.617.1（20A/S:154K）、B.1.617.2（20A/S:478K）、B.1.617.3（20A）、B.1.1.316、B.1.617 + S:V382L、実験又は臨床で分離されたレムデシビル耐性コロナウイルス
　上記で挙げた新型コロナウイルスの変異ウイルスで同定されている主なアミノ酸変異箇所は、以下表１に示したとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　新型コロナウイルスの変異ウイルスには、未同定の変異ウイルスや、未出現の変異ウイルス等、未知の変異ウイルスも含まれる。未知の変異ウイルスは、例えば随時更新されるCDCのウェブサイト（https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html）で確認することができる。
　治療とは、対象が罹患している特定の疾患に対してその疾患から生じる１以上の症状を軽減又は改善すること、ならびにその疾患の進行を遅延させることを意味する。本発明の実施形態においては、例えば、新型コロナウイルスの変異ウイルスに起因する感染症の患者において、発熱、咳嗽、肺炎などの症状を軽減又は改善すること意味し、また例えば、体温、経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）及び胸部画像所見の軽快、又は、新型コロナウイルスの変異ウイルスの陰性化を意味する。
　本発明に使用される化合物Ａ又はその塩は、自体公知の方法又はそれらを適宜組み合わせることにより製造することができる。例えば、国際公開第００／１０５６９号パンフレットに記載の方法により製造することができる。なお、化合物Ａには、互変異性体である６－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－ピラジンカルボキサミドが存在する。
　本発明に使用される化合物Ａ又はその塩は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、点眼剤、経鼻剤又は経皮剤などの医薬品製剤とすることができる。なお、新型コロナウイルスの変異ウイルスに起因する感染症の患者における投与製剤としては、経口剤または注射剤が好ましく、経口剤がより好ましく、錠剤がさらに好ましい。
　上記薬剤は、通常の方法により製剤化される。
　化合物Ａの投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
　化合物Ａの投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、例えば、成人に対して、化合物Ａとして、１０～５０００ｍｇ又は好ましくは２００～２４００ｍｇが１日１回又は数回投与され得る。化合物Ａは、所望の治療効果が達成されるまで複数回の投薬又は単回で投与され得る。投与は、典型的には監視され、必要に応じて繰り返し投与することができる。
　本発明においては、成人に対して、化合物Ａとして１０００～２４００ｍｇを１日２回（１日目）、４００～１２００ｍｇを１日２回（２日目以降）投与すればよい。成人に対して、化合物Ａとして１６００ｍｇを１日２回（１日目）、６００ｍｇを１日２回（２日目以降）投与すること、及び成人に対して、化合物Ａとして１８００ｍｇを１日２回（１日目）、８００ｍｇを１日２回（２日目以降）投与することが好ましく、化合物Ａとして１８００ｍｇを１日２回（１日目）、８００ｍｇを１日２回（２日目以降）投与することがより好ましい。
　１日２回の投与間隔は、1回目の投与から少なくとも４時間以上の間隔を空けて2回目を投与することが好ましく、６時間以上の間隔を空けて2回目を投与することがより好ましい。
　投与期間は、症状の推移により適宜決定されるが、例えば、最長5日間、6日間、7日間、8日間、9日間、10日間、11日間、12日間、13日間、14日間、15日間、16日間、17日間、18日間、19日間、20日間、21日間及び22日間から選択できる。最長10日間、13日間、14日間、22日間が好ましく、最長13日間、14日間がより好ましい。
　本発明において、化合物Ａ又はその塩の投与は、併用薬及び／又は併用療法を含むことができる。併用薬及び／又は併用療法として、コロナウイルス感染症治療薬を用いることができる。コロナウイルス感染症治療薬としては、例えば以下の薬剤が挙げられる。
（１）インターフェロン
（２）核酸アナログ
（３）プロテアーゼ阻害剤
（４）フーリンコンベルターゼ開裂阻害剤
（５）逆転写酵素阻害剤及び／又は他のRNAポリメラーゼ阻害剤
（６）ノイラミニダーゼ阻害剤
（７）アンジオテンシンII受容体ブロッカー
（８）エンドソーム融合阻害剤及び／又はエンドソームアルカリ化剤
（９）AAK1、GAK及びクラスリンA,B,C（エンドサイトーシス）阻害剤
（１０）ヘマグルチニンエステラーゼ阻害剤
（１１）サイトカイン又は炎症阻害剤及び調整剤
（１２）カテプシンB阻害剤
（１３）カテプシンL阻害剤
（１４）ヘリカーゼnsp13阻害剤
（１５）MBL2遺伝子アゴニスト
（１６）TP53阻害剤
（１７）選択的エストロゲン受容体調整剤
（１８）ステロイド薬
（１９）その他薬剤
　インターフェロンとしては、例えば、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-1a及びインターフェロンβ-1bが挙げられる。インターフェロンは、自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　核酸アナログとしては、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、リバビリン及びタリバビリンが挙げられる。自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。核酸アナログは、自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　プロテアーゼ阻害剤としては、例えば、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、カモスタット、ロピナビル・リトナビル配合剤（製品名：カレトラ）、没食子酸エピガロカテキン、ケンペロール-7-グルコシド、ミコフェノール酸、ダルナビル、メルカプトプリン、ジスルフィラム、ナファモスタット及びPF-07321332が挙げられる。プロテアーゼ阻害剤は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　フーリンコンベルターゼ開裂阻害剤としては、例えば、テノホビルジソプロキシル、ドルテグラビル、ボセプレビル、アンドログラフォライド、ルテオリン及びバイカレインが挙げられる。フーリンコンベルターゼ開裂阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　逆転写酵素阻害剤及び／又はRNAポリメラーゼ阻害剤としては、例えば、レムデシビル、ソフォスブビル、ダクチノマイシン、ガリデシビル、バロキサビルマルボキシル、モルヌピラビル、サンギバマイシン及びAT-527が挙げられる。逆転写酵素阻害剤及び／又はRNAポリメラーゼ阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　ノイラミニダーゼ阻害剤としては、例えば、オセルタミビル及びザナミビルが挙げられる。ノイラミニダーゼ阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　アンジオテンシンII受容体ブロッカーとしては、例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン及びエモジンが挙げられる。アンジオテンシンII受容体ブロッカーは自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　エンドソーム融合阻害剤及び／又はエンドソームアルカリ化剤としては、例えば、バイカリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、グリフィスシン、キニーネ及びラクトフェリンが挙げられる。エンドソーム融合阻害剤及び／又はエンドソームアルカリ化剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　AAK1、GAK及びクラスリンA,B,C（エンドサイトーシス）阻害剤としては、例えば、バリシチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、フェドラチニブ、ゲフィチニブ及びシリビニンが挙げられる。AAK1、GAK及びクラスリンA,B,C（エンドサイトーシス）阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　ヘマグルチニンエステラーゼ阻害剤としては、例えば、3,4-ジクロロイソクマリンが挙げられる。ヘマグルチニンエステラーゼ阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　サイトカイン又は炎症阻害剤及び調整剤としては、例えば、リグストラジン、スタチン、メラトニン、エプレレノン及びメチルプレドニゾロンが挙げられる。サイトカイン又は炎症阻害剤及び調整剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　カテプシンB阻害剤としては、例えば、サルビアノール酸Bが挙げられる。カテプシンB阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　カテプシンL阻害剤としては、例えば、MOL736、Chelidocystatin、アスタキサンチン、クルクミン及びビタミンDが挙げられる。カテプシンL阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　ヘリカーゼnsp13阻害剤としては、例えば、バルサルタン、Bananin、Iodobananin、Vanillinbananin、Eubananin及びシルベストロールが挙げられる。ヘリカーゼnsp13阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　MBL2遺伝子アゴニストとしては、例えば、β-グルカン及びビタミンAが挙げられる。MBL2遺伝子アゴニストは自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　TP53阻害剤としては、例えば、ビテキシン及びゴシポールが挙げられる。TP53阻害剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　選択的エストロゲン受容体調整剤としては、例えば、トレミフェン及びエクイリンが挙げられる。選択的エストロゲン受容体調整剤は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　ステロイド薬としては、例えば、シクレソニド及びデキサメタゾンが挙げられる。ステロイド薬は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　その他薬剤としては、例えば、アマンタジン、ホスカルネット、トリアザビリン、ウミフェノビル、ラパマイシン、エベロリムス、ニタゾキサニド、チゾキサニド、Caraphenol A、イベルメクチン、VIR-2703、トシリズマブ、バムラニビマブ、エテセビマブ、カシリビマブ/イムデビマブ、AZD7422、VIR-7831、VIR-7832及びBI 767551が挙げられる。アマンタジン、ホスカルネット、トリアザビリン、ウミフェノビル、ラパマイシン、エベロリムス、ニタゾキサニド、チゾキサニド、Caraphenol A、イベルメクチン、VIR-2703、トシリズマブ、バムラニビマブ、エテセビマブ、カシリビマブ/イムデビマブ、AZD7422、VIR-7831、VIR-7832及びBI 767551は自体公知の方法を組み合わせることにより製造するか、市販されているものを用いればよい。
　次に、試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
試験例１
　化合物Ａについて、ウイルスの細胞感染モデルで試験を行う。使用細胞として、Vero E6細胞を用いる。具体的には、抗ウイルス効果を細胞変性効果（cytopathic effect; CPE）の検出により評価する。なお、使用細胞は、Vero E6に加え、使用ウイルスが感受性を示すVero、Vero 76、CaCo-2、Hep G2、Calu-3などを用いて評価することも可能である。抗ウイルス効果は、CPE法に加え、ウイルス抗原抗体法やウイルス培養上清からウイルスRNAを抽出しリアルタイムPCR（polymerase chain reaction）法等で評価することも可能である。
　RNAウイルスとして、新型コロナウイルスの変異ウイルス B.1.1.7（501Y.V1）、B.1.351（501Y.V2）株を選択する。
（１）Vero E6細胞の培養
　培養液10%ウシ胎児血清添加イーグルMEM／カナマイシン60μg／mL（イーグルMEM／カナマイシン）培地中、5%二酸化炭素条件下、37℃で継代培養されているアフリカミドリザル腎Vero E6細胞をエチレンジアミン四酢酸トリプシン法によって剥離し、同培地で100μLに2×104個の細胞を含むように調製した懸濁液を96ウェルプレートに播種する。5%二酸化炭素条件下、37℃で一夜培養し、単層となったVero E6細胞を得る。
（２）新型コロナウイルスの変異ウイルスの感染及び薬剤添加
　試験培地として、2%ウシ胎児血清添加イーグルMEM／カナマイシン培地を用いる。（１）で得られたVero E6細胞の培養上清を取り除き、各ウェルに、以下（Ａ）、（Ｂ）を加え、５％二酸化炭素条件下、37℃で1～2時間培養する。
（Ａ）試験培地で最終的に感染多重度が0.1～10になるように調製した新型コロナウイルスの変異ウイルス液を100μL
（Ｂ）設定濃度の2倍濃度の化合物Ａ、各設定濃度の組み合わせを含む0.5%DMSO含有試験培地（薬剤）を100μL
　化合物Ａ設定濃度（μM）：
　　　0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000, 5000, 8000, 10000
　感染1～2時間後、各ウェルの培養上清を取り除き、設定濃度の1倍濃度の化合物Ａの、各設定濃度を含む0.5%DMSO含有試験培地（薬剤）を100μL加える。薬剤添加後、5%二酸化炭素条件下、37℃で2～3日間培養する。
（３）細胞変性効果（CPE）の判定
　SARS-CoV-2の増殖に伴って認められるCPEを、以下の方法で判定する。
　培養終了後、各ウェルに100%ホルマリン液を25μL加え、ウイルスの不活性化及び細胞固定を行う。2時間以上室温で静置後、水溶液を除去し水で軽く洗浄した後、0.02%メチレンブルー液を50μL／ウェルを加え1時間室温で静置する。水溶液を除去し、水で軽く洗浄した後、風乾する。その後、マイクロプレートリーダーにて吸光度（660nm）を測定する。非感染コントロールは、SARS-CoV-2液の代わりに試験培地100μLを加え、試験群と同様の操作を行い、吸光度を測定する。
　試験は例数1／プレートで2プレート（感染コントロール及び非感染コントロールは例数8）実施する。非感染コントロールの吸光度から感染コントロールの吸光度を差引いた値をウイルス増殖の完全抑制値とし、以下に示す式から各試験のCPE阻害率を算出する。
　CPE阻害率＝100×［（化合物Ａ使用時の吸光度）－（感染コントロールの吸光度）］／［（非感染コントロールの吸光度）－（感染コントロールの吸光度）］
　50%CPE阻害濃度の算出には、Microsoft Office Excel 2016のFORECAST関数（一次回帰法）を用いる。
　化合物Ａの、新型コロナウイルスの変異ウイルス B.1.1.7（501Y.V1）、B.1.351（501Y.V2）株に対する50%阻害濃度を算出する。
　化合物Ａが、新型コロナウイルスの変異ウイルス B.1.1.7（501Y.V1）、B.1.351（501Y.V2）株に対して感受性を示すことが確認される。
試験例２
　RNAウイルスとして、新型コロナウイルスの変異ウイルス P.1（501Y.V3）、B.1.427（20C/S:452R）、B.1.429（20C/S:452R）、B.1.526（20C/S:484K）、B.1.526.1（20C）、B.1.525（20A/S:484K）、P.2（20J）、B.1.617（20A）、B.1.617.1（20A/S:154K）、B.1.617.2（20A/S:478K）、B.1.617.3（20A）、B.1.1.316、B.1.617 + S:V382L、実験又は臨床で分離されたレムデシビル耐性コロナウイルスを選択し、上記試験例１と同様の手法により、化合物Ａの50%阻害濃度を算出することにより、化合物Ａが、新型コロナウイルスの種々の変異ウイルスに感受性を示すことが確認される。
試験例３
〈薬剤感受性測定〉
　新型コロナウイルス及び新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する化合物Ａの薬剤感受性測定は、yield reduction法により行った。新型コロナウイルスの野生株として、USA_WA1/2020（A系統）、新型コロナウイルスの変異ウイルスとして、hCoV-19/England/204820464/2020（B.1.1.7系統）、hCoV-19/Japan/TY7-503/2021（P.1系統）株を選択した。3.2～1000 μM（公比3）の化合物Ａ存在下でウイルスを増殖させた後、各濃度におけるウイルス量の測定を行った。得られたウイルス量より、90%有効濃度（90% effective concentration ; EC90）を算出した。
〈ウイルス増殖〉
　ウイルス感染前日に、細胞培養培地に懸濁したVero 76細胞をプレートに播種した。5% CO2条件下37℃で培養し、翌日に単層となったVero76細胞を試験に使用した。化合物Ａを含むウイルス培養培地を添加し、5% CO2条件下37℃で1時間前処理した。培地を吸引除去後、各ウェルに終濃度が所定濃度になるように化合物Ａを含む培養培地及びウイルス液（Multiplicity of Infection 0.01）を添加し、5% CO2条件下37℃で3～4日間培養した。培養終了後、各ウェルの培養上清を新しいプレートに分取し、ウイルス定量まで-80℃で保存した。
〈ウイルス定量及びEC90値の算出〉
　ウイルス感染前日に、細胞培養培地に懸濁したVero 76細胞をプレートに播種した。〈ウイルス増殖〉で取得したウイルス培養液を公比10で段階希釈後、希釈ウイルス液をVero 76細胞に添加し（n=4）、5% CO2条件下37℃で3～4日間培養した。培養終了後、各ウェルのCPEの有無を確認後、50%細胞培養感染濃度（CCID50/mL(Log10)）をReed-Muench法により算出した。また、EC90値は化合物Ａ濃度のLog10値とウイルス量（CCID50/mL(Log10)）を回帰分析し算出した。
　USA_WA1/2020（A系統）、hCoV-19/England/204820464/2020（B.1.1.7系統）、hCoV-19/Japan/TY7-503/2021（P.1系統）株に対する化合物ＡのEC90値は、それぞれ68μM、83μM、190μMであった。
　hCoV-19/England/204820464/2020（B.1.1.7系統）及びhCoV-19/Japan/TY7-503/2021（P.1系統）株に対する化合物ＡのEC90値はUSA_WA1/2020（A系統）と比較して1.2から2.8倍の変動幅であることから、化合物Ａは新型コロナウイルスの野性株と同程度の薬効を変異株に対しても示すことが分かった。
　さらに、上記と同様の方法で、標準株として新型コロナウイルスであるhCoV-19/Japan/TY2-312-P1/2020（B.1.1系統）を用い、新型コロナウイルスの変異ウイルスであるhCoV-19/Japan/QK002/2020（B.1.1.7系統）、hCoV-19/Japan/TY8-612/2021（B.1.351系統）、hCoV-19/Japan/TY7-501/2021（P.1系統）、hCoV-19/Japan/TY11-927-P1/2021（B.1.617系統）、hCoV-19/Japan/TY11-330-P1/2021（B.1.617.1系統）株に対する化合物Ａの薬剤感受性を測定した。ただし、ウイルス増殖の際の化合物Ａ存在濃度は100～1000 μM（公比3.3）、化合物Ａ添加後の前処理時間は3時間、添加するウイルス液のMultiplicity of Infectionは0.001、ウイルス液を添加後の培養時間は40時間、使用細胞はVero E6/ TMPRSS2細胞である。また、2回に分けて試験を実施した。
　上記の標準株及び変異株に対する化合物ＡのEC90値は、それぞれ302μM（試験一回目）又は466μM（試験二回目）、359μM（試験一回目）、223μM（試験二回目）、306μM（試験二回目）、294μM（試験一回目）、491μM（試験二回目）であり、変異株に対する化合物ＡのEC90値は、標準株と比較して0.48から1.2倍の変動幅であることから、化合物Ａは標準株と同程度の薬効を変異株に対しても示すことが分かった。
試験例４
〈細胞培養〉
　Vero E6細胞を6ウェルアッセイプレートに播種し、化合物Ａで処理する前に約4時間インキュベートした。
〈前処理及び力価試験〉
　後述する濃度で段階希釈した化合物Ａ溶液で各ウェルの細胞を約4時間前処理した後、新型コロナウイルスに感染させた。標準株としてSARS-2 WA1/2020を、新型コロナウイルスの変異ウイルスとしてSARS-2 -9017 (delta)及びSARS-2 -Omicronを用いた。化合物Ａの力価は、プレート上のウェルで7.81～1000 μM（公比2）濃度を設定することによって評価した。添加するウイルス液のMultiplicity of Infectionは0.01、ウイルス液を添加後の培養時間は72時間とした。
　感染した各ウェルから培養上清液を採取し、公比10で段階希釈後、単層となったVeroE6細胞に添加し（n=4）、培養した。。明確なCPEを観察後、50%細胞培養感染濃度（CCID50/mL(Log10)）をReed-Muench法により算出した。また、EC90値は化合物Ａ濃度のLog10値とウイルス量（CCID50/mL(Log10)）を回帰分析し算出した。
　上記の標準株及び変異株に対する化合物ＡのEC90値は、それぞれ125～250 μM（SARS-2 WA1/2020）、125～250 μM （SARS-2 -9017 (delta)）、62.5～125 μM （SARS-2 -Omicron）であり、化合物Ａは標準株と同程度の薬効を変異株に対しても示すことが分かった。
　本結果から、化合物Ａは新型コロナウイルスの変異ウイルスに対して有効であると考えられる。
　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩を有効成分として含有する新型コロナウイルスの変異ウイルスに対する治療剤は、医薬産業の分野で有用である。
 

Claims (14)

  1. 　６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド又はその塩を有効成分として含有する、SARS-CoV-2の変異ウイルスに起因するコロナウイルス感染症の治療剤。
  2. 　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｓタンパクをコードする遺伝子で生じている、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  3. 　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｍタンパクをコードする遺伝子で生じている、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  4. 　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｅタンパクをコードする遺伝子で生じている、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  5. 　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、Ｎタンパクをコードする遺伝子で生じている、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  6. 　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、RNA依存性RNAポリメラーゼをコードする遺伝子で生じている、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  7. 　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、エキソヌクレアーゼをコードする遺伝子で生じている、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  8. 　前記変異ウイルスにおいて、Wuhan-Hu-1株の遺伝情報の変異の少なくとも一つが、プロテアーゼをコードする遺伝子で生じている、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  9. 　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、強毒化又は弱毒化したウイルスである、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  10. 　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、ヒト―ヒト感染の効率が上昇又は低下したウイルスである、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  11. 　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、免疫逃避能が上昇したウイルスである、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  12. 　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、コロナウイルス感染症治療薬に対する耐性が上昇又は低下したウイルスである、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  13. 　前記変異ウイルスが、SARS-CoV-2と比較して、新型コロナウイルスワクチンの有効性が上昇又は低下したウイルスである、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
  14. 　前記変異ウイルスが、B.1.1.7（501Y.V1）、B.1.351（501Y.V2）, P.1（501Y.V3）、B.1.427（20C/S:452R）、B.1.429（20C/S:452R）、B.1.526（20C/S:484K）、B.1.526.1（20C）、B.1.525（20A/S:484K）、P.2（20J）、B.1.617（20A）、B.1.617.1（20A/S:154K）、B.1.617.2（20A/S:478K）、B.1.617.3（20A）、B.1.1.316、B.1.617 + S:V382L、又は実験又は臨床で分離されたレムデシビル耐性コロナウイルスである、請求項１に記載のコロナウイルス感染症の治療剤。
     
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000010569A1 (fr) 1998-08-20 2000-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000010569A1 (fr) 1998-08-20 2000-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2", NAT MICROBIOL, vol. 5, 2020, pages 536 - 44
"Kokunai no hassei jokyo nado (in Japanese) (Situation of occurrences etc.) [Internet", TOKYO: MINISTRY OF HEALTH, LABOUR AND WELFARE, 12 May 2021 (2021-05-12)
AGOSTINI MLANDRES ELSIMS ACGRAHAM RLSHEAHAN TPLU X ET AL.: "Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease", MBIO, vol. 9, 2018, pages e00221 - 18
ASSIS LETÍCIA CRISTINA, DE CASTRO ALEXANDRE ALVES, DE JESUS JOÃO PAULO ALMIRÃO, DA CUNHA ELAINE FONTES FERREIRA, NEPOVIMOVA EUGENI: "Theoretical insights into the effect of halogenated substituent on the electronic structure and spectroscopic properties of the favipiravir tautomeric forms and its implications for the treatment of COVID-19", RSC ADVANCES, vol. 11, no. 56, 28 October 2021 (2021-10-28), pages 35228 - 35244, XP093004803, DOI: 10.1039/D1RA06309J *
BUDHIRAJA SANDEEP, INDRAYAN ABHAYA, AGGARWAL MONA, JHA VINITA, JAIN DINESH, TARAI BANSIDHAR, DAS POONAM, AGGARWAL BHARAT, MISHRA R: "Differentials in the characteristics of COVID-19 cases in Wave-1 and Wave-2 admitted to a network of hospitals in North India", MEDRXIV, 27 June 2021 (2021-06-27), XP093004814, [retrieved on 20221205], DOI: 10.1101/2021.06.24.21259438 *
DRIOUICH JEAN-SÉLIM, COCHIN MAXIME, LINGAS GUILLAUME, MOUREAU GRÉGORY, TOURET FRANCK, PETIT PAUL-RÉMI, PIORKOWSKI GÉRALDINE, BARTH: "Favipiravir antiviral efficacy against SARS-CoV-2 in a hamster model", NATURE COMMUNICATIONS, vol. 12, no. 1, XP093004799, DOI: 10.1038/s41467-021-21992-w *
GHASEMNEJAD-BERENJI MORTEZA, PASHAPOUR SARVIN: "Favipiravir and COVID-19: A Simplified Summary", DRUG RESEARCH, GEORG THIEME VERLAG, DE, vol. 71, no. 03, 1 March 2021 (2021-03-01), DE , pages 166 - 170, XP055790662, ISSN: 2194-9379, DOI: 10.1055/a-1296-7935 *
GOWEN BB, WONG MH, JUNG KH, SANDERS AB, MENDENHALL M, BAILEY KW: "In vitro and in vivo activities of T-705 against arenavirus and bunyavirus infections.", ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER, vol. 51, 2007, pages 3168 - 76
JAKHMOLA SINDARI OKASHYAP DVARSHNEY NDAS AMANIVANNAN ET AL.: "Mutational analysis of structural proteins of SARS-CoV-2", HELIYON, vol. 7, no. NC_045512, 2021, pages e06572
MARTINOT MJARY AFAFI-KREMER SLEDUCQ VDELAGREVERIE HGARNIER M ET AL.: "Remdesivir failure with SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA-polymerase mutation in a B-cell immunodeficient patient with protracted Covid-19", CLIN INFECT DIS, 2020
MENDENHALL MRUSSELL ASMEE DFHALL JOSKIRPSTUNAS RFURUTA Y ET AL.: "Effective oral favipiravir (T-705) therapy initiated after the onset of clinical disease in a model of arenavirus hemorrhagic fever", PLOS NEGL TROP DIS, vol. 5, 2011, pages e1342
OESTEREICH LLUDTKE AWURR SRIEGER TMUNOZ-FONTELA CGUNTHER S: "Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model", ANTIVIRAL RES, vol. 105, 2014, pages 17 - 21, XP055265228, DOI: 10.1016/j.antiviral.2014.02.014
PADHI ADITYA K., DANDAPAT JAGNESHWAR, SAUDAGAR PRAKASH, UVERSKY VLADIMIR N., TRIPATHI TIMIR: "Interface‐based design of the favipiravir‐binding site in SARS‐CoV‐2 RNA‐dependent RNA polymerase reveals mutations conferring resistance to chain termination", FEBS LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM., NL, vol. 595, no. 18, 1 September 2021 (2021-09-01), NL , pages 2366 - 2382, XP093004812, ISSN: 0014-5793, DOI: 10.1002/1873-3468.14182 *
RAMAN RENUKA, PATEL KRISHNA J., RANJAN KISHU: "COVID-19: Unmasking Emerging SARS-CoV-2 Variants, Vaccines and Therapeutic Strategies", BIOMOLECULES, vol. 11, no. 7, pages 993, XP093004805, DOI: 10.3390/biom11070993 *
SHINADA KANAKO, SATO TAKASHI, MORIYAMA SAYA, ADACHI YU, SHINODA MASAHIRO, OTA SHINICHIRO, MORIKAWA MIWA, MINESHITA MASAMICHI, MATS: "Longitudinal Analysis of Neutralizing Potency against SARS-CoV-2 in the Recovered Patients after Treatment with or without Favipiravir", VIRUSES, vol. 14, no. 4, 24 March 2022 (2022-03-24), pages 670, XP093004810, DOI: 10.3390/v14040670 *
SZEMIEL ET AL.: "In vitro evolution of Remdesivir resistance reveals genome plasticity of SARS-CoV-2", BIORXIV 2021
WANG CHORBY PWHAYDEN FGGAO GF: "A novel coronavirus outbreak of global health concern", LANCET, vol. 395, 2020, pages 470 - 3, XP086050316, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9
WU CAN-RONG, YIN WAN-CHAO, JIANG YI, XU H. ERIC: "Structure genomics of SARS-CoV-2 and its Omicron variant: drug design templates for COVID-19", ACTA PHARMACOLOGICA SINICA, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 43, no. 12, 1 December 2022 (2022-12-01), GB , pages 3021 - 3033, XP093004809, ISSN: 1671-4083, DOI: 10.1038/s41401-021-00851-w *
ZHOU SHUNTAI, HILL COLLIN S, SARKAR SANJAY, TSE LONGPING V, WOODBURN BLAIDE M D, SCHINAZI RAYMOND F, SHEAHAN TIMOTHY P, BARIC RALP: "β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells", JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, UNIVERSITY OF CHICAGO PRESS, US, vol. 224, no. 3, 2 August 2021 (2021-08-02), US , pages 415 - 419, XP093004801, ISSN: 0022-1899, DOI: 10.1093/infdis/jiab247 *

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