EA037633B1 - Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение - Google Patents

Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение Download PDF

Info

Publication number
EA037633B1
EA037633B1 EA201890236A EA201890236A EA037633B1 EA 037633 B1 EA037633 B1 EA 037633B1 EA 201890236 A EA201890236 A EA 201890236A EA 201890236 A EA201890236 A EA 201890236A EA 037633 B1 EA037633 B1 EA 037633B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compound
reaction mixture
stirred
lcms
Prior art date
Application number
EA201890236A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890236A1 (ru
Inventor
Хаолунь Цзинь
Скотт Е. Лазервит
Тереза Алехандра Трехо Мартин
Элизабет М. Бейкон
Джероми Дж. Коттелл
Чжэньхун Р. Цай
Хьюн-Цзюн Пюнь
Филип Энтони Морганелли
Минчжэ Цзи
Джеймс Дж. Тейлор
Сяову Чэн
Майкл Р. Миш
Маной К. Десай
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA037633(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201890236A1 publication Critical patent/EA201890236A1/ru
Publication of EA037633B1 publication Critical patent/EA037633B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предложены соединения, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и их применение для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Соединения имеют следующие структуры:

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет в соответствии с параграфом 119(e) раздела 35 Свода законов США на основании предварительной заявки на патент США № 61/745375, поданной 21 декабря 2012 года, предварительной заявки на патент США № 61/788397, поданной 15 марта 2013 года, и предварительной заявки на патент США № 61/845803, поданной 12 июля 2013 года. Содержание вышеуказанных заявок включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
Уровень техники
Область техники.
Предложены соединения, фармацевтические композиции и их применение для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). В частности, предложены новые полициклические карбамоилпиридоновые соединения и применения в качестве терапевтических или профилактических агентов.
Описание уровня техники.
Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, и родственные заболевания являются одной из основных проблем в сфере здравоохранения по всему миру. Вирус иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) кодирует три фермента, которые требуются для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. Несмотря на широкое применение лекарственных средств, направленно действующих на обратную транскриптазу и протеазу, показавшее свою эффективность, в частности при использовании в комбинации, токсичность и развитие резистентных штаммов ограничивают возможность их применения (Palella et al. N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860; Richman D.D. Nature (2001) 410:9951001).
Прегнановый Х рецептор (PXR) представляет собой ядерный рецептор, который является одним из ключевых регуляторов ферментов, вовлеченных в метаболизм и выведение малых молекул из организма. Как известно, активация PXR повышает регуляцию или вызывает выработку метаболических ферментов, таких как цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), а также ферментов, вовлеченных в транспорт, таких как OATP2, в печени и кишечнике (Endocrine Reviews (2002) 23(5):687-702). Повышающая регуляция указанных и других ферментов за счет активации PXR под действием какого-либо одного лекарственного средства может снижать всасываемость и/или действие совместно вводимого лекарственного средства, чувствительного к этим ферментам. Для минимизации риска подобного межлекарственного взаимодействия желательно минимизировать активацию PXR. Кроме того, известно, что PXR активируется множеством различных классов молекул (Endocrine Reviews (2002) 23(5):687-702). Таким образом, для лекарственных средств, вводимых совместно с другими лекарственными средствами, важно исследовать и минимизировать активацию PXR.
Было показано, что транспортеры влияют на профили фармакокинетики, безопасности и эффективности лекарственных средств, а также опосредуют определенные межлекарственные взаимодействия. См., Giacomini K.M. et al. Membrane transporters in drug development, Nat. Rev. Drug Discov. 9: 215-236, 2010; Zhang L. et al. Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions, Clin. Pharm. Ther. 89(4):481-484 (2011). Один из транспортеров, транспортер органических катионов 2 (ОСТ2; SLC22A2), является членом суперсемейства транспортеров растворенных веществ (SLC) и локализован, главным образом, в базолатеральной мембране проксимальных канальцев почек. Полагают, что ОСТ2 совместно с транспортерами множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ) 1 и 2-K, экспрессируемыми в апикальной мембране, образуют основной путь секреции катионов в почке, и было показано, что они обеспечивают транспорт эндогенных соединений, включая креатинин и ксенобиотики, включая метформин. Таким образом, ингибирование ОСТ2 может обеспечивать повышение уровня креатинина в сыворотке и потенциально способно повышать уровень других субстратов ОСТ2. Также важно исследовать и снижать ингибирующее действие лекарственных средств на ОСТ2.
Задачей антиретровирусной терапии является обеспечение подавления вируса у пациента, инфицированного ВИЧ. Согласно рекомендациям по лечению, предложенным департаментом здравоохранения и социального обеспечения США, для достижения подавления вируса требуется применение комбинированной терапии, т.е. введение нескольких лекарственных средств, принадлежащих по меньшей мере к двум или более классам лекарственных средств. (Комиссия по представлению рекомендаций по антиретровирусной терапии для взрослых и подростков. Департамент здравоохранения и социального обеспечения США. Рекомендации доступны по адресу http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescent GL.pdf. Раздел открыт 14 марта 2013 года). Кроме того, принятие решений, связанных с лечением пациентов, инфицированных ВИЧ, осложняется, если пациенту требуется лечение других медицинских состояний (там же, Е-12). Так как согласно стандарту лечения для подавления ВИЧ, а также для лечения других состояний, которые могут присутствовать у пациента, требуется применение нескольких различных лекарственных средств, то одним из критериев выбора схемы лечения является возможность возникновения межлекарственных взаимодействий. Таким образом, существует необходимость в антиретровирусной терапии с пониженным потенциалом возникновения межлекарственных взаимодействий.
Соответственно, существует необходимость в новых агентах, ингибирующих репликацию ВИЧ и минимизирующих активацию PXR при совместном введении с другими лекарственными средствами.
- 1 037633
Краткое описание
Изобретение относится к новым полициклическим карбамоилпиридоновым соединениям, обладающим противовирусной активностью, включая их фармацевтически приемлемые соли, и к применению указанных соединений для лечения инфекций ВИЧ. Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для ингибирования активности интегразы ВИЧ и для снижения репликации ВИЧ.
В одном из вариантов реализации изобретения предложены соединения, имеющие следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение, или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
В другом варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтических агентов, причем указанный дополнительный терапевтический агент или агенты представляют собой агент против ВИЧ.
В изобретении также предложено применение фармацевтической композиции, описанной выше в настоящей заявке, для лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или подверженного риску возникновения инфекции.
В частности, предложена фармацевтическая композиция для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД или отсрочки проявления симптомов СПИД, содержащая указанное соединение, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
В другом варианте реализации предложено применение указанного соединения, описанного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или подверженного риску возникновения инфекции.
Другие варианты реализации, объекты, отличительные признаки и преимущества приведены в последующем подробном описании вариантов реализации и частично станут понятны из описания или могут быть изучены при реализации заявленного изобретения. Указанные задачи и преимущества можно реализовывать и обеспечивать при помощи способов и композиций, конкретным образом отмеченных в напечатанном описании и формуле изобретения. Необходимо понимать, что вышеуказанное краткое описание, которое следует рассматривать как сжатое и общее изложение некоторых вариантов реализации, предложенных в настоящей заявке, предложено исключительно для удобства и помощи читателю и не ограничивает каким-либо образом объем или диапазон эквивалентов, который в соответствии с законодательством определен формулой изобретения.
Подробное описание
Для более полного понимания различных вариантов реализации изобретения далее приведено подробное описание. Тем не менее, специалисты в данной области техники должны понимать, что изобретение может быть реализовано и без указанных подробностей. Следует понимать, что последующее описание некоторых вариантов реализации настоящего изобретения следует рассматривать как пример заявленного объекта изобретения, но не как ограничивающее прилагаемую формулу изобретения конкретными проиллюстрированными вариантами реализации. Заголовки, используемые в настоящем описании, приведены исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие формулу изобретения. Варианты реализации, проиллюстрированные после какого-либо заголовка, можно объединять с вариантами реализации, проиллюстрированными после какого-либо другого заголовка.
Определения.
Если согласно контексту не требуется иное, в настоящем описании и формуле изобретения слово содержать и различные его формы, такие как содержит и содержащий, следует рассматривать в открытом и неисключающем значении, то есть как включая, но не ограничиваясь ими.
Ссылка на один из вариантов реализации или вариант реализации в настоящем описании означает, что конкретный отличительный признак, структура или характеристика, описанный в варианте реализации, включен по меньшей мере в один вариант реализации настоящего изобретения. Таким образом,
- 2 037633 использование фраз в одном из вариантов реализации или согласно варианту реализации в различных местах настоящего описания необязательно относится к одному варианту реализации. Кроме того, определенные отличительные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим образом в одном или более вариантах реализации.
Амино относится к радикалу -NH2.
Циано относится к радикалу -CN.
Гидрокси или гидроксил относится к радикалу -ОН.
Имино относится к заместителю =NH.
Нитро относится к радикалу -NO2.
Оксо относится к заместителю =O.
Тиоксо относится к заместителю =S.
Алкил относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который является насыщенным или ненасыщенным (т.е. содержит одну или более двойных и/или тройных связей), содержащему от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12-алкил), предпочтительно от одного до восьми атомов углерода (C1-C8-алкил) или от одного до шести атомов углерода (C1-С6-алкuл), который присоединен к остатку молекулы посредством простой связи, например к метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу), 3-метилгексилу, 2-метилгексилу, этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу, этинилу, пропинилу, бутинилу, пентинилу, гексинилу и т.д. Если в настоящем описании конкретно не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещена.
Алкилен или алкиленовая цепь относится к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, которая является насыщенной или ненасыщенной (т.е. содержит одну или более двойных и/или тройных связей), содержащей от одного до двенадцати атомов углерода, например к метилену, этилену, пропилену, н-бутилену, этенилену, пропенилену, н-бутенилену, пропинилену, нбутинилену и т.д. Алкиленовая цепь присоединена к остатку молекулы посредством простой или двойной связи и к радикальной группе посредством простой или двойной связи. Места присоединения алкиленовой цепи к остатку молекулы и к радикальной группе могут быть расположены при одном атоме углерода или любых двух атомах углерода, входящих в состав цепи. Если в описании конкретно не указано иное, алкиленовая цепь может быть необязательно замещена.
Алкокси относится к радикалу формулы -ORA, где RA представляет собой алкильный радикал, такой как определено выше, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, алкоксигруппа может быть необязательно замещена.
Алкиламино относится к радикалу формулы -NHRA или -NRARA, где каждый RA независимо представляет собой алкильный радикал, такой как определено выше, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, алкиламиногруппа может быть необязательно замещена.
Тиоалкил относится к радикалу формулы -SRA, где RA представляет собой алкильный радикал, такой как определено выше, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, тиоалкильная группа может быть необязательно замещена.
Арил относится к радикалу в форме моноциклической углеводородной системы колец, содержащему водород и от 6 до 18 атомов углерода. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, арильные радикалы, являющиеся производными бензола. Если в описании конкретно не указано иное, термин арил или префикс ар- (как в аралкиле) включает необязательно замещенные арильные радикалы.
Аралкил относится к радикалу формулы -RB-Rc-, где RB представляет собой алкиленовую цепь, такую как определено выше, и RC представляет один или более арильных радикалов, таких как определено выше, например к бензилу. Если в описании конкретно не указано иное, аралкильная группа может быть необязательно замещена.
Циклоалкил или карбоциклическое кольцо относится к стабильному неароматическому моноциклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода или водорода, содержащему от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно содержащему от трех до десяти атомов углерода, который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остатку молекулы посредством простой связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Если в описании конкретно не указано иное, циклоалкильная группа может быть необязательно замещена.
Циклоалкилалкил относится к радикалу формулы -RBRD, где RB представляет собой алкиленовую цепь, такую как определено выше, и RD представляет собой циклоалкильный радикал, такой как определено выше. Если в описании конкретно не указано иное, циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещена.
Галоген- или галоген относится к брому, хлору, фтору или йоду.
Галогеналкил относится к алкильному радикалу, такому как определено выше, замещенному од- 3 037633 ним или более галогеновыми радикалами, такими как определено выше, например к трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1,2-дифторэтилу, 3-бром-2-фторпропилу, 1,2дибромэтилу и т.д. Если в описании конкретно не указано иное, галогеналкильная группа может быть необязательно замещена.
Гетероциклил или гетероциклическое кольцо относится к стабильному радикалу в форме 3-18членного неароматического кольца, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В вариантах реализации, предложенных в настоящем описании, гетероциклильный радикал представляет собой моноциклическую систему колец; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры указанных гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил, [1,3]дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклильная группа может быть необязательно замещена.
N-гетероциклил относится к гетероциклильному радикалу, такому как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, где гетероциклильный радикал присоединен к остатку молекулы через атом азота гетероциклильного радикала. Если в описании конкретно не указано иное, Nгетероциклильная группа может быть необязательно замещена.
Гетероциклилалкил относится к радикалу формулы -RBRE, где RB представляет собой алкиленовую цепь, такую как определено выше, и RE представляет собой гетероциклильный радикал, такой как определено выше, и если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, то гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу через атом азота. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклилалкильная группа может быть необязательно замещена.
Гетероарил относится к радикалу в форме 5-14-членной моноциклической системы колец, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры включают, но не ограничиваются ими, азепинил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1оксидопиридазинил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиофенил и тиенил. Если в описании конкретно не указано иное, гетероарильная группа может быть необязательно замещена.
N-гетероарил относится к гетероарильному радикалу, такому как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, где гетероарильный радикал присоединен к остатку молекулы посредством атома азота, входящего в состав гетероарильного радикала. Если в описании конкретно не указано иное, N-гетероарильная группа может быть необязательно замещена.
Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -RBRF, где RB представляет собой алкиленовую цепь, такую как определено выше, и RF представляет собой гетероарильный радикал, такой как определено выше. Если в описании конкретно не указано иное, гетероарилалкильная группа может быть необязательно замещена. Термин замещенный, используемый в настоящем описании, обозначает любую из приведенных выше групп (т.е. алкил, алкилен, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, Nгетероарил и/или гетероарилалкил), где по меньшей мере один атом водорода заменен на связь с атомами, отличными от водорода, включая, но не ограничиваясь ими: атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, тиоалкильные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы, входящие в состав различных групп. Замещенный также означает любую из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены на связь более высокого порядка (например, двойную или тройную связь) с гетероатомом, таким как кислород в оксо-, карбонильных, карбоксильных и сложноэфирных группах; и азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Например, замещенный включает любые из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены на -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRGC(=NRg)NRGRH, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORG, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2RG и -SO2NRGRH. Замещенный также означает любую из приведенных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены на -C(=O)RG, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. В приведенных выше группах Rg и Rh являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, алкил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил,
- 4 037633 гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил. Кроме того, замещенный означает любую из приведенных выше групп, в которых один или более атомов водорода заменены на связь с амино, циано, гидроксилом, имино, нитро, оксо, тиоксо, галогенному, алкилом, алкокси, алкиламино, тиоалкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, галогеналкилом, гетероциклилом, N-гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом, N-гетероарилом и/или гетероарилалкильной группой. Кроме того, каждый из вышеуказанных заместителей также может быть необязательно замещен одним или более указанными выше заместителями.
Термин защитная группа, используемый в настоящем описании, относится к лабильному химическому фрагменту, известному в данной области техники, используемому для защиты реакционноспособных групп, включая без ограничений гидроксильные и аминогруппы, от прохождения нежелательных взаимодействий во время способа синтеза. Г идроксильные и аминогруппы, защищенные защитной группой, называют в настоящем описании защищенными гидроксильными группами и защищенными аминогруппами соответственно. Защитные группы, как правило, используют для селективной и/или ортогональной защиты участков при проведении взаимодействий по другим реакционноспособным участкам, которые затем можно удалять для получения исходной незащищенной группы или для проведения дополнительных взаимодействий. Защитные группы, известные в данной области техники, в общем случае описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). В общем случае группы защищают или обеспечивают в виде предшественника, который инертен в отношении взаимодействий, которые приводят к модификации других участков исходной молекулы, и который превращают в конечную группу в подходящее время. Типовые защитные группы или группы-предшественники дополнительно обсуждают в Agrawal et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1-72. Примеры гидроксилзащитных групп включают, но не ограничиваются ими, трет-бутил, трет-бутоксиметил, метоксиметил, тетрагидропиранил, 1-этоксиэтил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 2-триметилсилилэтил, п-хлорфенил, 2,4-динитрофенил, бензил, 2,6-дихлорбензил, дифенилметил, п-нитробензил, трифенилметил, триметилсилил, триэтилсилил, третбутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), трифенилсилил, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, пивалоат, бензоат, п-фенилбензоат, 9-флуоренилметилкарбонат, мезилат и тозилат. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются ими, карбаматзащитные группы, такие как 2-триметилсилилэтоксикарбонил (Теос), 1-метил-1-(4бифенилил)этоксикарбонил (Врос), трет-бутоксикарбонил (ВОС), аллилоксикарбонил (Alloc), 9флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензилоксикарбонил (Cbz); амидзащитные группы, такие как формил, ацетил, тригалогенацетил, бензоил и нитрофенилацетил; сульфонамидзащитные группы, такие как 2-нитробензолсульфонил; и имин- и циклический имид-защитные группы, такие как фталимидо и дитиасукциноил.
Также подразумевается, что изобретение, описанное в настоящей заявке, охватывает продукты метаболизма in vivo предложенных соединений. Указанные продукты могут быть получены, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.д. вводимого соединения, главным образом, под действием ферментных процессов. Соответственно, изобретение включает соединения, полученные при помощи способа, включающего введение соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему в течение периода времени, достаточного для получения продукта метаболизма. Указанные продукты, как правило, выявляют путем введения меченого соединения согласно настоящему изобретению в поддающейся обнаружению дозе животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, обеспечения времени, достаточного для протекания метаболизма, и выделения продуктов конверсии из мочи, крови или других биологических образцов.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначает соединение, которое является достаточно прочным, чтобы претерпевать выделение из реакционной смеси до достижения желаемой степени чистоты, и введение в состав эффективного терапевтического агента.
Млекопитающее включает человека и прирученных животных, таких как лабораторные животные и домашние животные (например, кошки, собаки, свиньи, коровы, овцы, козы, лошади, кролики), и неприрученных животных, таких как дикие животные.
Необязательный или необязательно означает, что описанное далее явление или условие может происходить или не происходить, и описание включает случаи, при которых указанное явление или условие происходит, и случаи, при которых оно не происходит. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильный радикал может быть замещенным или незамещенным, и описание включает замещенные арильные радикалы и арильные радикалы, не содержащие заместители.
Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество включает без ограничений любые добавки, носители, вспомогательные вещества, глиданты, подсластители, разбавители, консерванты, красители/красящие вещества, усилители вкуса, поверхностно-активные вещества, увлажнители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, стабилизаторы, изотонические агенты, растворители или эмульгаторы, одобренные Управлением Соединенных Штатов по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств для применения у человека или прирученных животных.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая является фармацевти
- 5 037633 чески приемлемой и обладает (или может быть превращена в форму, которая обладает) целевой фармакологической активностью исходного соединения. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений, предложенных в настоящем описании, включают соли, полученные из соответствующего основания, такого как щелочной металл (например, натрий), щелочноземельный металл (например, магний), аммоний и NX4 + (где X представляет собой С1-С4-алкил). Фармацевтически приемлемые соли атома азота или аминогруппы включают, например, соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, камфорсульфокислота, лимонная, глюкогептоновая, глюконовая, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, миндальная, изетионовая, лактобионовая, янтарная, 2-нафталинсульфокислота, олеиновая, пальмитиновая, пропановая, стеариновая и триметилуксусная кислота; органических сульфокислот, таких как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота и птолуолсульфокислота; и неорганических кислот, таких как хлороводородная, бромоводородная, серная, азотная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Фармацевтически приемлемые соли гидроксигруппы соединения включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Na+ и NX4+ (где X независимо выбран из Н или С1-С4-алкильной группы). Фармацевтически приемлемые соли также включают соли, полученные путем замены кислого протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или координации с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, Nметилглюкамин и т.д. Также в указанное определение включены соли аммония и замещенного или четвертичного аммония. Типовые неограничивающие перечни фармацевтически приемлемых солей можно найти в S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), p. 732, табл. 38-5, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений, предложенных в настоящем описании, как правило, должны быть фармацевтически приемлемыми, т.е. они должны представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Тем не менее, соли кислот или оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке соединения формулы (I) или другого соединения согласно настоящему изобретению. Все соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания или полученные из иной кислоты или основания, включены в объем настоящего изобретения.
Соли металлов, как правило, получают путем взаимодействия гидроксида металла с соединением согласно настоящему изобретению. Примерами солей металлов, которые получают при помощи указанного способа, являются соли, содержащие Li+, Na+ и K+. Менее растворимую соль металла можно осаждать из раствора более растворимой соли путем добавления подходящего соединения металла.
Кроме того, соли можно получать путем добавления определенных органических и неорганических кислот, например HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, или органических сульфокислот к основным центрам, как правило к аминам. Наконец, следует понимать, что композиции, описанные в настоящей заявке, содержат соединения, предложенные в настоящем описании, в неионизованной форме, а также в форме цвиттер-иона, и комбинации со стехиометрическими количествами воды в виде гидратов.
Часто при кристаллизации получают сольват соединения согласно настоящему изобретению. Согласно настоящему описанию термин сольват относится к агрегату, содержащему одну или более молекул соединения согласно настоящему изобретению и одну или более молекул растворителя. Растворитель может представлять собой воду, и в этом случае сольват может представлять собой гидрат. В качестве альтернативы растворитель может представлять собой органический растворитель. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, гемигидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.д., а также соответствующих сольватированных форм. Соединение согласно настоящему изобретению может представлять собой истинный сольват, при этом в других случаях соединение согласно настоящему изобретению может содержать исключительно занесенную воду или смесь соды и некоторого количества занесенного растворителя.
Фармацевтическая композиция относится к составу, содержащему соединение согласно настоящему изобретению и среду, общепринятую в данной области техники для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например человеку. Указанная среда включает все фармацевтически приемлемые носители, разбавители или вспомогательные вещества.
Эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту, нуждающемуся в этом, является достаточным для эффективного лечения болезненных состояний, состояний или нарушений, при которых можно применять соединения. Указанное количество должно быть достаточным для проявления биологического или медицинского ответа в системе тканей или у пациента, подразумеваемого исследователем или врачом. Количество соединения согласно настоящему изобретению, соответствующее терапевтически эффективному количеству, может быть различным в зависимости от таких факторов, как соединение и его биологическая активность, композиция, используемая для введения, время введения, способ введения, скорость выведения соединения, продолжительность лечения, тип болезненного состояния или нарушения, подвергающегося лечению, и его тяжесть, лекарственные средства, используе- 6 037633 мые в комбинации или одновременно с соединениями согласно настоящему изобретению, и возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента. Специалисты в данной области техники могут определять указанное терапевтически эффективное количество при помощи традиционных способов на основании собственных знаний, уровня техники и настоящего описания.
Подразумевается, что термин лечение, используемый в настоящем описании, обозначает введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению для облегчения или устранения симптомов ВИЧ-инфекции и/или снижения вирусной нагрузки у пациента. Термин лечение также охватывает введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению после воздействия вируса на индивидуума, но перед появлением симптомов заболевания и/или перед обнаружением вируса в крови для предотвращения появления симптомов заболевания и/или для предотвращения достижения поддающегося обнаружению уровня вируса в крови, а также введение соединения или композиции согласно настоящему изобретению для предотвращения перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку путем введения матери, пока она носит плод, и ребенку в течение первых дней жизни.
Подразумевается, что термин противовирусный агент, используемый в настоящем описании, обозначает агент (соединение или биологический агент), который является эффективным в отношении подавления образования и/или репликации вируса у человека, включая, но не ограничиваясь ими, агенты, нарушающие механизмы, необходимые для образования и/или репликации вируса у человека, у хозяина или вируса.
Подразумевается, что термин ингибитор репликации ВИЧ, используемый в настоящем описании, обозначает агент, способный снижать или устранять возможность репликации ВИЧ в клетке-хозяине in vitro, ex vivo или in vivo.
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметрических центров, что, тем самым, делает возможным образование энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-или (D)- или (L)- в случае аминокислот. Подразумевается, что в настоящее изобретение включены все указанные возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделять при помощи традиционных способов, например путем хроматографии и фракционной кристаллизации. Традиционные способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного), например, путем хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Если соединения, описанные в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если конкретно не указано иное, подразумевается, что соединения включают Е- и Zгеометрические изомеры. Кроме того, подразумевается, что включены и все таутомерные формы.
Соединения.
Как отмечалось выше, в одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения предложены соединения, имеющие одну из следующих структур:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из вариантов реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение любой из формул, отмеченных выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
В другом варианте реализации предложено применение соединения любой из формул, отмеченных выше, или содержащей его фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или подверженного риску возникновения инфекции. В другом варианте реализации предложено применение соединения любой из формул, отмеченных выше, или содержащей его фармацевтической композиции для лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или подверженного риску возникновения инфекции.
В другом варианте реализации предложено применение соединения любой из формул, отмеченных выше, или содержащей его фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции. В другом вари- 7 037633 анте реализации предложено применение соединения любой из формул, отмеченных выше, или содержащей его фармацевтической композиции для профилактического или терапевтического лечения ВИЧинфекции.
В одном из вариантов реализации предложена фармацевтическая композиция.
Фармацевтические композиции.
Что касается введения, в некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящей заявке, вводят в качестве исходных химических веществ или включают в состав фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем описании, включают соединение указанной формулы и один или более из: фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества. Соединение указанной формулы присутствует в композиции в количестве, которое является эффективным для лечения конкретного заболевания или состояния. Специалисты в данной области техники могут определять активность соединений указанной формулы, например, согласно описанию, приведенному далее в примерах. Специалисты в данной области техники могут легко определять соответствующие концентрации и дозировки. В определенных вариантах реализации соединение указанной формулы присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 25 мг до примерно 500 мг. В определенных вариантах реализации соединение указанной формулы присутствует в фармацевтической композиции в количестве от примерно 100 мг до примерно 300 мг. В определенных вариантах реализации соединение указанной формулы присутствует в фармацевтической композиции в количестве примерно 25, 50, 100, 200, 300, 400 мг или примерно 500 мг.
Введение соединений согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей в исходном виде или в составе соответствующей фармацевтической композиции проводят при помощи любого из общепринятых способов введения агентов, имеющих схожую область применения. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают путем объединения соединения согласно настоящему изобретению с соответствующим фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом, а в конкретных вариантах реализации препараты получают в виде твердых, полутвердых, жидких или газообразных форм, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингалируемые препараты, гели, микросферы и аэрозоли. Типовые способы введения указанных фармацевтических композиций включают без ограничений пероральный, местный, чрескожный, ингаляцию, парентеральный, подъязычный, трансбуккальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают таким образом, чтобы обеспечивать биодоступность активных ингредиентов, содержащихся в указанных композициях, после введения композиции пациенту. Композиции, которые вводят субъекту или пациенту, имеют форму одной или более дозированных единиц, где, например, таблетка может содержать однократную дозировку, а контейнер соединения согласно настоящему изобретению в виде аэрозоля может содержать совокупность дозированных единиц. Фактические способы получения указанных лекарственных форм известны или понятны специалистам в данной области техники; см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Вводимая композиция в любом случае содержит терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, подходящее для лечения указанного заболевания или состояния в соответствии с принципами, описанными в настоящей заявке.
Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем описании, получают при помощи методик, хорошо известных в области фармацевтики. Например, в определенных вариантах реализации фармацевтическую композицию, предназначенную для введения путем инъекции, получают путем объединения соединения согласно настоящему изобретению со стерильной дистиллированной водой для получения таким образом раствора. В некоторых вариантах реализации для ускорения образования гомогенного раствора или суспензии добавляют поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые вступают в нековалентное взаимодействие с соединением согласно настоящему изобретению и тем самым ускоряют растворение или однородное суспендирование соединения в водной системе доставки.
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли вводят в терапевтически эффективном количестве, которое может быть различным в зависимости от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения; метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; способ и время введения; скорость выведения; комбинацию лекарственных средств; тяжесть конкретного нарушения или состояния; и субъекта, подвергающегося терапию.
Комбинированная терапия.
В одном из вариантов реализации предложен способ лечения или предотвращения ВИЧ-инфекции у человека, имеющего или подверженного риску возникновения инфекции, включающий введение человеку терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более дополнительных терапевтических агентов.
- 8 037633
В одном из вариантов реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами и фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
В одном из вариантов реализации предложены комбинированные фармацевтические агенты, содержащие соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами.
В приведенных выше вариантах реализации дополнительный терапевтический агент может представлять собой агент против ВИЧ. Например, в некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитического участка интегразы ВИЧ (аллостерических ингибиторов), ингибиторов входа (например, ингибиторов CCR5, ингибиторов gp41 (т.е. ингибиторов слияния) и ингибиторов присоединения CD4), ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов G6PD и НАДФН-оксидазы, соединений, направленно действующих на капсиду ВИЧ (ингибиторов капсиды; например ингибиторов полимеризации в капсиде или соединений, разрушающих капсиду, таких как те, что предложены в WO 2013/006738 (GileadSciences), заявке на патент США № 2013/0165489 (Университет штата Пенсильвания) и WO 2013/006792 (PharmaResources)), усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВИЧ и их комбинаций. В дополнительных вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из одного или более агентов, таких как:
(1) ингибиторы протеазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 и AG 1859;
(2) ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренца, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, ТМС-120, рилпивирена, BILR 355 BS, VRX 840773, лерсивирина (UK-453061), RDEA806, KM023 и MK-1439;
(3) нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, элвуцитабина, аловудина, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудина тидоксила, априцитибина (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) и фосалвудина тидоксила (предыдущее название HDP 99.0003);
(4) нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида фумарата (GileadSciences), GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), адефовира, адефовира дипивоксила, CMX-001 (Chimerix) или СМХ-157 (Chimerix);
(5) ингибиторы интегразы ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикофеилхинной кислоты, производных 3,5-дикофеилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, производных фенэтилового эфира кофеиновой кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, S-1360, AR-177, L870812 и L-870810, ралтегравира, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, ВА 011, элвитегравира, долутегравира и GSK-744;
(6) ингибиторы некаталитического участка интегразы ВИЧ (NCINI, или аллостерические ингибиторы), включая, но не ограничиваясь ими, BI-224436, CX0516, СХ05045, СХ14442, соединения, предложенные в WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), содержание каждой из которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок;
(7) ингибиторы gp41, выбранные из группы, состоящей из энфувиртида, сифувиртида, албувиртида, FB006M и TRI-1144;
(8) ингибитор CXCR4AMD-070;
(9) ингибитор входа SP01A;
(10) ингибитор gp120BMS-488043;
(11) ингибитор G6PD и НАДФН-оксидазы иммунитин;
(12) ингибиторы CCR5, выбранные из группы, состоящей из аплавирока, викривирока, маравирока, ценикривока, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) и CCR5mAb004;
(13) ингибиторы присоединения CD4, выбранные из группы, состоящей из ибализумаба (ТМВ-355) и BMS-068 (BMS-663068);
(14) усилители фармакокинетики, выбранные из группы, состоящей из кобицистата и SPI-452; и
- 9 037633 (15) другие лекарственные средства для лечения ВИЧ, выбранные из группы, состоящей из BAS100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, РА-457 (бевиримат), HRG214,
VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ипилимумаб),
PBS 119, ALG 889 и РА-1050040 (РА-040), и их комбинации.
В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами. В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с двумя дополнительными терапевтическим агентами. В других вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с тремя дополнительными терапевтическими агентами. В дополнительных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. Два, три, четыре или более дополнительных терапевтических агентов могут представлять собой различные терапевтические агенты, выбранные из одного класса терапевтических агентов, или они могут быть выбраны из различных классов терапевтических агентов. В конкретном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В дополнительном варианте реализации соединение, предложенное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль объединяют с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и усилителем фармакокинетики.
В определенных вариантах реализации, если соединение, предложенное в настоящем описании, объединяют с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, такими как описано выше, компоненты композиции вводят согласно одновременной или последовательной схеме. При последовательном введении комбинацию можно вводить за две или более операций введения.
В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, объединяют с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в стандартной лекарственной форме для одновременного введения пациенту, например в твердой лекарственной форме для перорального введения.
В определенных вариантах реализации соединение, предложенное в настоящем описании, вводят совместно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Совместное введение соединения, предложенного в настоящем описании, с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в общем случае относится к одновременному или последовательному введению соединения, предложенного в настоящем описании, и одного или более дополнительных терапевтических агентов, при котором в организме пациента одновременно присутствуют терапевтически эффективные количества соединения, предложенного в настоящем описании, и одного или более дополнительных терапевтических агентов.
Совместное введение включает введение стандартных дозировок соединений, предложенных в настоящем описании, до или после введения стандартных дозировок одного или более дополнительных терапевтических агентов, например введение соединения, предложенного в настоящем описании, проводят с интервалом в несколько секунд, минут или часов относительно введения одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, в некоторых вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании, затем с интервалом несколько секунд или минут вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В качестве альтернативы в других вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, затем с интервалом несколько секунд или минут вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании, затем через несколько часов (например, 1-12 ч) вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов. В других вариантах реализации сначала вводят стандартную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов, затем через несколько часов (например, 1-12 ч) вводят стандартную дозу соединения, предложенного в настоящем описании.
В следующих примерах проиллюстрированы различные способы получения соединений согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I)
- 10 037633
(ί) где R1, X, W, Y1, Y2, Z1, Z2 или Z4 такие, как определено выше. Следует понимать, что специалисты в данной области техники могут получать указанные соединения при помощи схожих способов или путем объединения других способов, известных специалистам в данной области техники. Также следует понимать, что специалисты в данной области техники могут получать и другие соединения формулы (I), конкретным образом не проиллюстрированные ниже, при помощи способов, аналогичных тем, что описаны ниже, с использованием соответствующих исходных компонентов и при необходимости путем модификации параметров способа синтеза. В целом, исходные компоненты можно получать из источников, таких как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, и Fluorochem USA, и т.д., или синтезировать согласно источникам, известным специалистам в данной области техники (см., например, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)), или получать согласно настоящему описанию.
Следующие примеры приведены в качестве иллюстрации, но не ограничения.
Примеры
Общие схемы синтеза.
На схемах 1-3, которые предложены в качестве дополнительных вариантов реализации изобретения, проиллюстрированы общие способы, которые использовали для получения соединений, имеющих формулу (I), и которые можно применять для получения дополнительных соединений, имеющих формулу (I)
Схема 1
А1 Аб А8 А4
А1 можно превращать в амид А2 с использованием соответствующего амина и реагента сочетания, такого как HATU или EDCI. A2 можно превращать в A3 с использованием сильной кислоты, такой как метансульфокислота. A3 можно превращать в А5 или А4 путем нагревания с соответствующим циклическим диамином или циклическим аминоспиртом и последующего удаления метильной защитной группы с использованием реагента, такого как бромид магния.
В качестве альтернативы А1 можно превращать в А6 путем обработки сильной кислотой, такой как метансульфокислота. Можно проводить конденсацию А6 с соответствующим циклическим диамином или циклическим аминоспиртом, затем удалять метильную защитную группу с использованием реагента, такого как бромид магния, с образованием А7 или А8 соответственно. А7 или А8 можно превращать в
- 11 037633 амиды А5 и А4 путем обработки соответствующим амином и реагентом сочетания, таким как HATU или
EDCI, и последующего удаления метильной защитной группы с использованием реагента, такого как бромид магния.
Схема 2
Проводят конденсацию В1 (такого как описано в WO 2012/018065) с диамином в условиях кипячения с обратным холодильником с получением В2. Проводят гидролиз В2 и сочетание с амином при помощи способа образования амида с получением продукта В3 после удаления бензильной защитной группы.
Типовые соединения.
Пример 1.
Получение соединения 1. N-(2,4-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13a-октагидро-2,5-метaнопиридо[1',2';4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-кaрбоксaмид
Стадия 1. 1-(2,2-Диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (1-А, 0,300 г, 0,95 ммоль), полученную согласно описанию WO 2011/119566 А1, один раз выпаривали из сухого толуола, суспендировали в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали N,Nдиизопропилэтиламином (DIPEA) (0,329 мл, 1,90 ммоль), 2,4-дифторбензиламином (0,125 мл, 1,05 ммоль) и HATU (0,433 г, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (от 10 до 60% этилацетат дихлорметан) с получением метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1 -(2,2-диметоксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4дигидропиридин-2-карбоксилата, 1-В. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,28 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (dd, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,52 (m, 3Н), 4,22 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),3,29 (d, 6H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C20H23F2N2O7: 441,15, эксперимент 441,2.
Стадия 2. Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-В, 0,106 г, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (0,9 мл) и уксусной кислоте (0,1 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,005 мл, 0,072 ммоль), закрывали желтой пробкой и нагревали до 70°С. Через 16 ч охлаждали смесь с получением неочищенного раствора метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилата, 1-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C18H19F2N2O7: 413,12; эксперимент: 413,1.
Стадии 3 и 4. Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 0,65 мл неочищенной смеси, полученной на предыдущей стадии, 0,17 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (0,65 мл) и цис-3-аминоциклопентанолом (0,06 мл). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 90°С. Через 30 мин охлаждали реакционную смесь и добавляли бромид магния (0,063 г, 0,34 ммоль). Повторно закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 10 мин разделя
- 12 037633 ли реакционную смесь в дихлорметане и хлороводородной кислоте (0,2М, водн.). Удаляли органический слой и снова экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (30-70% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 1 в виде рацемической смеси. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (шир.s, 1H), 10,35 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,37 (dd, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 7,23 (dt, J=2,5, 9,9 Гц, 1H), 7,05 (dt, J=2,2, 8,7 Гц, 1H), 5,43 (dd, J=9,6, 4,0 Гц, 1H), 5,09 (шир.s, 1H), 4,68 (dd, J=13,2, 4,0 Гц, 1H), 4,59 (шир.s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J=12,6, 9,4 Гц), 1,93 (шир.s, 4H), 1,83 (d, J=12,0 Гц), 1,57 (dt, J=12,2, 3,2 Гц). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H20F2N3O5: 432,14; эксперимент: 432,2.
Примеры 2 и 3.
Получение соединений 2 и 3. (2R,5S,13aR)-N-(2,4-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид (2) и (2S,5R,13aS)-N-(2,4-дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид (3)
Соединение 1 (16 мг) разделяли путем хиральной ВЭЖХ с использованием ChiralpakAS-Н и 100% этанола в качестве элюента с получением соединений 2 и 3 в виде форм, обогащенных отдельными энантиомерами. Соединение 2: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20F2N3O5: 432,14; эксперимент: 432,2, хиральная ВЭЖХ время удерживания=4,50 мин (ChiralpakAS-H, 150 х 4,6 мм, 1 мл/мин EtOH). Соединение 3: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20F2N3O5: 432,14; эксперимент: 432,2, хиральная ВЭЖХ время удерживания=6,84 мин (ChiralpakAS-H, 150x4,6 мм, 1 мл/мин EtOH). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (шир.s, 1H), 10,35 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd, J=15,2, 8,4 Гц, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (dt, J=1,8 Гц, 8,7 Гц, 1H), 5,44 (dd, J=9,6, 4,0 Гц), 5,09 (шир.s, 1H), 4,68 (dd, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 4,59 (шир.s, 1H), 4,53 (m, 2Н), 4,02 (dd, J=12,6, 9,4 Гц, 1H), 1,93 (шир.s, 4H), 1,83 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,57 (m, 1H).
В качестве альтернативы соединение 3 получали следующим образом:
- 13 037633
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 1,2 ммоль в 5 мл смеси 9:1 ацетонитрил:уксусная кислота, содержащей 0,026 мл метансульфокислоты) обрабатывали ацетонитрилом (5,0 мл) и цис-3-аминоциклопентанолом (0,24 г, 2,4 ммоль). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 90°С. Через 30 мин охлаждали реакционную смесь, обрабатывали карбонатом калия (0,332 г, 2,4 ммоль), закрывали и повторно нагревали до 90°С. Через 15 мин охлаждали смесь и разделяли в дихлорметане и хлороводородной кислоте (0,2М, водн.). Удаляли органический слой и снова экстрагировали водный раствор дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия (безводным), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-8% этанола (содержащего 11% насыщенный водный гидроксид аммония) в дихлорметане) с получением промежуточного соединения 1-D. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,2.
Промежуточное соединение 1-D (270 мг) разделяли путем хиральной SFC на 50 мм колонке ChiralpakAD-H с использованием 50% (1:1 метанол:ацетонитрил) в сверхкритическом диоксиде углерода в качестве элюента с получением промежуточных соединений 3-А (первый пик элюирования) и 3-В (второй пик элюирования) в формах, обогащенных отдельными энантиомерами. 3-А: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,2. 3-В: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,2.
Промежуточное соединение 3-А (0,110 г, 0,247 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали по частям бромидом магния (0,091 г, 0,494 ммоль), закрывали и нагревали до 50°С. Через 10 мин охлаждали смесь и разделяли в дихлорметане и хлороводородной кислоте (0,2М, водн.). Отделяли органический слой, а водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (30-70% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 3 в форме, обогащенной отдельным энантиомером. Хиральная ВЭЖХ время удерживания=6,51 мин (ChiralpakAS-H, 150x4,6 мм, 1 мл/мин EtOH). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H20F2N3O5: 432,14; эксперимент: 432,2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (шир.s, 1H), 10,35 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd, J=15,2, 8,4 Гц, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (dt, J=1,8 Гц, 8,7 Гц, 1H), 5,44 (dd, J=9,6, 4,0 Гц), 5,09 (шир.s, 1H), 4,68 (dd, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 4,59 (шир.s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J=12,6, 9,4 Гц, 1H), 1,93 (шир.s, 4H), 1,83 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,57 (m, 1H).
Пример 4.
Получение соединения 4. (1S,4R)-N-(2,4-Дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12агексагидро-2Н-1,4-метанопиридо [ 1 ',2':4,5]пиразино[1,2-а] пиримидин-9-карбоксамид
О F
О ОН
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 0,12 ммоль в 0,53 мл смеси 9:1 ацетонитрил:уксусная кислота, содержащей 0,002 мл метансульфокислоты) обрабатывали ацетонитрилом, затем (R)-пирролидин-3-амином (0,032 мл, 0,36 ммоль). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 90°С в течение 5,5 ч. После охлаждения смесь разделяли в дихлорметане и бикарбонате натрия (1М, водн.). Отделяли органический слой, а водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия (безводным), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (1 мл), обрабатывали бромидом магния (0,022 г, 0,12 ммоль), закрывали и нагревали до 50°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь разделяли в дихлорметане и хлориде аммония (нас.). Отделяли органический слой, а водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. рН водного слоя доводили до рН 1 при помощи HCl (водн.) и снова экстрагировали дихлорметаном. рН водного раствора доводили до рН 3 при помощи NaOH (водн.) и снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (10-55% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 4. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) δ 8,42 (s, 1H), 7,42, (q, J=7,7 Гц, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,07 (шир.s, 1H), 4,73 (шир.d, J=10,8 Гц, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,51 (шир.d, J=12,8 Гц, 1H), 4,07 (t, J=11,8 Гц, 1H), 3,4-3,0 (m, 3Н), 2,76 (шир.d, J=8,8 Гц, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+(m/z): [М+Н]+ расчет для C20H19F2N4O4: 417,14; эксперимент: 417,2.
Пример 5.
Получение соединения 5. (4R,12aS)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил)-7-гидрокси-4-метил-6,8диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н- [ 1,3]оксазино[3,2-d] пиридо [ 1,2-а] пиразин-9-карбоксамид
- 14 037633
Стадия 1. (4R,12aS)-7-Метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-[1,3]оксазино[3,2d]пиридо[1,2-а]пиразин-9-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 5-A) получали аналогично (3S,11aR)-6-метокси-3-метил-5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидрооксазоло[3,2-d]пиридо[1,2-а]пиразин-8карбоновой кислоте согласно описанию WO 2011/119566 путем замены (R)-3-аминобутан-1-ола на (S)-2аминопропан-1-ол. Содержание WO 2011/119566 включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Суспензию промежуточного соединения 5-А (24,8 мг, 0,080 ммоль), соли HCl 1-(2,4дифторфенил)циклопропанамина (5-В, 21,9 мг, 0,107 ммоль) и HATU (48 мг, 0,126 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды, после чего добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,1 мл, 0,574 ммоль). Через 30 мин разбавляли реакционную смесь этилацетатом, после чего промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (х1) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (х1). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе Combiflash (12 г колонка) с использованием гексанов, этилацетата и 20% метанола в этилацетате с получением (4R,12aS)-N-(1-(2,4дифторфенил)циклопропил)-7-метокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-[ 1,3] оксазино[3,2-d]пиридо[1,2-а]пиразин-9-карбоксамида, промежуточного соединения 5-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C23H24F2N3O5: 460,17; эксперимент 460,2.
Стадия 2.
Суспензию промежуточного соединения 5-С (39 мг, 0,080 ммоль) и бромида магния (42 мг, 0,2282 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 50°С. Через 1 ч реакционную смесь перемешивали на бане при 0°С, после чего добавляли 1н. HCl (2 мл).
После разбавления полученной смеси водой (~20 мл) экстрагировали продукт дихлорметаном (х3) и объединенные экстракты сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением (4R,12aS)-N-(1-(2,4-дифторфенил)циклопропил)-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-[ 1,3]оксазино[3,2-d]пиридо[ 1,2-а]пиразин-9-карбоксамида, соединения 5, в виде соли ТФУ. Ή ЯМР (400 МГц, CDO3) δ 10,72 (ширл 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,716,81 (m, 2H), 5,23 (dd, J=5,6 и 4,4 Гц, 1H), 4,98 (шир.квинт., J=~6,5 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=13,6 и 4,4 Гц, 1H), 4,12 (dd, J=13,6 и 5,6 Гц, 1H), 4,00-4,06 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,55 (шир.dd, J=13,8 и 1,8 Гц, 1H), 1,40 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22-1,31 (m, 4H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -76,38 (s, 3F), -111,69 ~ -111,645 (m, 2F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+H]4 расчет для C22H22F2N3O3: 446,15; эксперимент:446,2.
Пример 6.
Получение соединения 6. (1R,4S)-N-(2,4-Дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-2Н-1,4-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]пиримидин-9-карбоксамид
Метил-5 -(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1 -(2,2-дигидроксиэтил)-3 -метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 0,100 г, 0,243 ммоль), (S)-пирролидин-3-амин (0,043 мл, 0,485 ммоль) и карбонат калия (0,067 г, 0,485 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (1,9 мл) и уксусной кислоте (0,1 мл) и на
- 15 037633 гревали до 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения обрабатывали смесь бромидом магния (0,090 г) и нагревали до 50°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь разделяли в дихлорметане и 0,2М HCl. Отделяли органический слой, а водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия (безводным), фильтровали и концентрировали. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (25-50% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 6. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 1H), 7,146,97 (m, 1H), 4,86 (d, J=2,9 Гц, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,52 (d, J=5,9 Гц, 1H), 4,01 (d, J=13,0 Гц, 1H), 2,992,76 (m, 3Н), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C20H19F2N4O4: 417,14; эксперимент: 417,2.
Пример 7.
Получение соединения 7. (2S,6R)-N-(2,4-Дифторбензил)-9-гидрокси-8,10-диоксо-3,4,5,6,8,10,14,14аоктагидро-2Н-2,6-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазоцин-11-карбоксамид
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 0,050 г, 0,121 ммоль), (1S,3R)-3-аминоциклогексанол (0,028 г, 0,243 ммоль) и карбонат калия (0,034 г, 0,243 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (0,95 мл) и нагревали до 90°С в течение 0,5 ч. После охлаждения добавляли уксусную кислоту (0,050 мл) и смесь повторно нагревали до 90°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь обрабатывали бромидом магния (0,044 г) и нагревали до 50°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляли вторую порцию бромида магния (0,044 г) и смесь повторно нагревали до 50°С в течение 15 мин. После охлаждения смесь разделяли в дихлорметане и 0,2М HCl. Отделяли органический слой, а водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия (безводным), фильтровали и концентрировали. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (40-80% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 7. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (s, 1H), 10,36 (t, J=6,1 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,48-7,29 (m, 1H), 7,31-7,13 (m, 1H), 7,13-6,97 (m, 1H), 5,56 (dd, J=10,0, 4,1 Гц, 1H), 4,70 (dd, J=12,7, 4,1 Гц, 1H), 4,52 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,06 (dd, J=12,5, 10,2 Гц, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,98-1,63 (m, 4H), 1,571,30 (m, 3Н). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,2.
Пример 8.
Получение соединения 8. (2R,6S)-N-(2,4-Дифторбензил)-9-гидрокси-8,10-диоксо-3,4,5,6,8,10,14,14аоктагидро-2Н-2,6-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазоцин-11-карбоксамид
Соединение 8 получали аналогично соединению 7 с использованием (1R,3S)-3-аминоциклогексанола вместо (1S,3R)-3-аминоциклогексанола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40 (s, 1H), 10,36 (t, J=6,1 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 1H), 7,23 (td, J=10,6, 2,7 Гц, 1H), 7,05 (td, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 5,56 (dd, J=10,1, 4,1 Гц, 1H), 4,70 (dd, J=12,8, 3,9 Гц, 1H), 4,52 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,39-4,27 (m, 2H), 4,06 (dd, J=12,6, 10,0 Гц, 1H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,00-1,64 (m, 4H), 1,58-1,30 (m, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,2.
Примеры 9 и 10.
Получение соединений 9 и 10.
(2S,5R,13aS)-N-((R)-1-(4-Фторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5метанопиридо [1',2': 4,5]пиразино [2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид 9 и (2R,5S,13aR)-N-((R)-1-(4-фторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5метанопиридо [1',2': 4,5]пиразино [2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид 10
- 16 037633
Стадия 1.
1-(2,2-Диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (1-А, 0,500 г, 1,59 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (6 мл) и обрабатывали N,Nдиизопропилэтиламином (DIPEA) (0,550 мл, 3,17 ммоль), (R)-1-(4-фторфенил)этанамином (0,242 мг, 1,74 ммоль) и HATU (0,661 г, 1,74 ммоль) Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и разделяли в этилацетате и воде. Отделяли органический слой и промывали HCl (10% водн.), бикарбонатом натрия (1М, водн.), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (R)метил-1 -(2,2-диметоксиэтил)-5-( 1 -(4-фторфенил)этилкарбамоил)-3 -метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин2-карбоксилата, который использовали без очистки на следующей стадии ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [M+H]+ расчет для C21H26FN2O7 437,17, эксперимент 437,1.
Стадия 2.
(R)-Метил-1 -(2,2-диметоксиэтил)-5-( 1 -(4-фторфенил)этилкарбамоил)-3 -метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат суспендировали в ацетонитриле (5,7 мл) и уксусной кислоте (0,6 мл) и обрабатывали метансульфокислотой (0,031 мл, 0,477 ммоль). Закрывали смесь и нагревали до 75°С. Через 7 ч охлаждали смесь и использовали без очистки на следующей стадии ЖХМС-ИЭР (m/z): [M+H] расчет для C19H22FN2O7 409,14, эксперимент 409,0.
Стадия 3.
(R)-Метил-1-(2,2-дигидроксиэтил)-5-(1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (3,6 мл неочищенной смеси, полученной на стадии 2, 0,8 ммоль) разбавляли ацетонитрилом (3,6 мл) и обрабатывали солью HCl цис-3-аминоциклопентанола (0,219 г, 1,6 ммоль) и карбонатом калия (0,276 г, 2,0 ммоль). Закрывали смесь и нагревали до 90°С. Через 20 мин охлаждали реакционную смесь и разделяли в дихлорметане и HCl (0,2М, водн.). Разделяли слои, а водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои обрабатывали небольшим количеством ацетонитрила, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.
Остаток суспендировали в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали бромидом магния (0,177 г). Закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 10 мин охлаждали реакционную смесь и разделяли в дихлорметане и HCl (0,2М, водн.). Разделяли слои и снова экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (0-8% этанол:ДХМ) с получением смеси целевых диастереомеров 9 и 10.
Смесь разделяли путем хиральной ВЭЖХ с использованием ChiralpakAD-H и 100% этанола в качестве элюента с получением соединений 9 и 10 в формах, обогащенных отдельными энантиомерами.
Соединение 9: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H23FN3O5: 428,16; эксперимент: 428,1. Хиральная ВЭЖХ время удерживания=10,177 мин (ChiralpakAD-H, 150x4,6 мм, 1 мл/мин EtOH). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,45 (s, 1H), 10,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,6, 5,6 Гц, 2Н), 7,15 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 5,44 (dd, J=9,5, 4,2 Гц, 1H), 5,17-5,04 (m, 2H), 4,73-4,62 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,00 (dd, J=12,7, 9,5 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=11,8 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=12,1, 3,4 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Соединение 10: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H23FN3O5: 428,16; эксперимент: 428,1. Хиральная ВЭЖХ время удерживания=14,061 мин (ChiralpakAD-H, 150x4,6 мм, 1 мл/мин EtOH). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,46 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,37 (dd, J=8,6, 5,6 Гц, 2Н), 7,15 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 5,42 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 1H), 5,18-5,02 (m, 2H), 4,67 (dd, J=12,8, 4,2 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J=12,7, 9,6 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,57 (dt, J=13,0, 3,5 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,9
- 17 037633
Гц, 3Н).
Пример 11.
Получение соединения 11. (2S,5R,13aS)-N-((R)-1-(2,4-Дифторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадия 1.
1-(2,2-Диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (1-А, 0,315 г, 1,00 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,348 мл, 2,00 ммоль), солью HCl(R)-1-(2,4-дифторфенил)этанамина (0,213 мг, 1,10 ммоль) и HATU (0,418 г, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и разделяли в дихлорметане и HCl (10% водн.). Отделяли органический слой и промывали бикарбонатом натрия (1М, водн.), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного (R)-метил-5-(1-(2,4-дифторфенил)этилкарбамоил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилата, который использовали без очистки на следующей стадии ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [M+H]+расчет для C21H25F2N2O7 455,16, эксперимент 455,1.
Стадия 2.
(R)-Метил-5-(1-(2,4-дифторфенил)этилкарбамоил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат суспендировали в ацетонитриле (3,6 мл) и уксусной кислоте (0,4 мл) и обрабатывали метансульфокислотой (0,020 мл). Закрывали смесь и нагревали до 75°С. Через 16 ч охлаждали неочищенную смесь и использовали без очистки на следующей стадии ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [M+H]+ расчет для C19H21F2N2O7 427,13, эксперимент 427,1.
Стадия 3.
(R)-Метил-5-(1-(2,4-дифторфенил)этилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (половину неочищенной смеси, полученной на стадии 2, примерно 0,5 ммоль) разбавляли ацетонитрилом (2,5 мл) и обрабатывали (1S,3R)-3-аминоциклопентанолом (0,110 г, 1,09 ммоль) и карбонатом калия (0,069 г, 0,50 ммоль). Закрывали смесь и нагревали до 90°С. Через 15 мин охлаждали реакционную смесь и добавляли бромид магния (0,184 г). Нагревали реакционную смесь до 50°С. Через 10 мин охлаждали смесь и обрабатывали дополнительной порцией бромида магния (0,184 г). Реакционную смесь повторно нагревали до 50°С и перемешивали в течение 10 мин. После охлаждения смесь разделяли в дихлорметане и HCl (0,2М, водн.). Разделяли слои и снова экстрагировали водный слой дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка путем препаративной ВЭЖХ (30-60% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению целевого соединения 11. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,53 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J=8,5 Гц, 1H), 7,29-7,12 (m, 1H), 7,13-6,93 (m, 1H), 5,44 (dd, J=9,8, 4,2 Гц, 1H), 5,28 (р, J=7,3, 6,8 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,66 (dd, J=13,2, 4,3 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,99 (dd, J=13,1, 9,6 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=12,4 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=12,5, 2,9 Гц, 1H), 1,45 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 12.
Получение соединения 12. (2R,5S,13aR)-N-((R)-1-(2,4-Дифторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b] [1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 18 037633
Соединение 12 получали аналогично соединению 11 с использованием (1R,3S)-3-аминоциклопентанола вместо (18,311)-3-аминоциклопентанола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,43 (s, 1Н), 10,52 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J=8,4 Гц, 1H), 7,28-7,12 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 1H), 5,41 (dd, J=10,0, 4,0 Гц, 1H), 5,35-5,20 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,65 (dd, J=13,1, 3,8 Гц, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,01 (dd, J=12,8, 9,5 Гц, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,83 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,9 Гц, 3Н) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15, эксперимент 446,1.
Пример 13.
Получение соединения 13. (2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(2,4-Дифторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
F
Соединение 13 получали аналогично соединению 11 с использованием (S)-1-(2,4-дифторфенил)этанамина вместо (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанамина и только одной порции бромида магния (0,184 г) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,53 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,39 (q, J=8,5 Гц, 1H), 7,32-7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J=9,1 Гц, 1H), 5,42 (dd, J=9,5, 4,2 Гц, 1H), 5,29 (р, J=6,9 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,65 (dd, J=12,9, 4,3 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J=12,6, 9,8 Гц, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,83 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,611,52 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,9 Гц, 3Н) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15, эксперимент 446,2.
Пример 14.
Получение соединения 14. (2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(2,4-Дифторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 14 получали аналогично соединению фенил)этанамина вместо (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанамина с использованием (S)-1-(2,4-дифтори (1R,3S)-3-аминоциклопентанола вместо (1S,3R)-3-аминоциклопентанола. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 12,46 (s, 1H), 10,53 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J=8,6 Гц, 1H), 7,28-7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J=8,5 Гц, 1H), 5,44 (dd, J=9,8, 3,8 Гц, 1H), 5,28 (р, J=8,0 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,66 (dd, J=12,9, 4,0 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,99 (dd, J=12,5, 9,6 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=12,6 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=13,0, 3,3 Гц, 1H), 1,45 (d, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,1.
Пример 15.
Получение соединения 15. (2S,5R,13aS)-N-(4-Фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13аоктагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 19 037633
Стадия 1.
-(2,2-Диметоксиэтил)-5 -метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3 -карбоновую кислоту (1-А, 3,15 г, 10,0 ммоль), суспендированную в ацетонитриле (36 мл) и уксусной кислоте (4 мл), обрабатывали метансульфокислотой (0,195 мл). Нагревали смесь до 75°С. Через 7 ч охлаждали неочищенную смесь и хранили при -10°С в течение трех дней. Неочищенную смесь повторно нагревали до 75°С в течение 2 ч, охлаждали и использовали без очистки на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C19H21F2N2O7: 288,07; эксперимент: 288,1.
Стадия 2.
Неочищенную 1-(2,2-дигидроксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин3-карбоновую кислоту (16,8 мл неочищенной смеси, полученной на стадии 1, примерно 4 ммоль) объединяли с (1S,3R)-3-аминоциkлопентанолом (0,809 г, 8 ммоль), разбавляли ацетонитрилом (16,8 мл) и обрабатывали карбонатом калия (0,553 г, 4 ммоль). Нагревали реакционную смесь до 85°С, перемешивали в течение 15 мин, охлаждали до температуры окружающей среды и дополнительно перемешивали в течение 16 ч. Добавляли HCl (50 мл, 0,2М водн.) и прозрачный желтый раствор трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Полученное неочищенное вещество осаждали из смеси дихлорметан/гексаны с получением целевого промежуточного соединения 15-В в виде светлобежевого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,72 (s, 1H), 5,42 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,72 (dd, J=13,0, 3,7 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,09 (dd, J=12,5, 9,6 Гц, 1H), 3,83 (s, 3Н), 1,92 (s, 3Н), 1,78 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C15H17N2O6: 321,11; эксперимент: 321,2.
Стадия 3.
Промежуточное соединение 15-В (0,040 г, 0,125 ммоль) и (4-фторфенил)метанамин (0,017 г, 0,137 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (1 мл) и обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,033 мл, 0,187 ммоль) и HATU (0,052 г, 0,137 ммоль). После 30-минутного перемешивания реакционную смесь обрабатывали бромидом магния (0,046 г, 0,25 ммоль) и нагревали до 50°С. Через 10 мин охлаждали реакционную смесь и обрабатывали HCl (2 мл, 10% водн.). Через несколько мин отфильтровывали осадок и промывали HCl (10% водн.) и водой. Очистка осадка путем препаративной ВЭЖХ (20-65% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению целевого соединения 15. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,36 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 2H), 5,43 (dd, J=9,6, 4,0 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,68 (dd, J=12,8, 4,1 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,58-4,42 (m, 3Н), 4,02 (dd, J=12,7, 9,6 Гц, 1H), 1,92 (s, 5H), 1,83 (d, J=12,2 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=12,0, 3,4 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H21FN3O5: 414,15; эксперимент: 414,2.
Пример 16.
Получение соединения 16. (2S,5R,13aS)-N-(2,3-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13, 13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1 ',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 20 037633
Соединение 16 получали аналогично соединению 15 с использованием (2,3-дифторфенил)метанамина вместо (4-фторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,41 (t, J=6,1 Гц, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,43-7,25 (m, 1H), 7,25-7,05 (m, 2H), 5,44 (dd, J=9,5, 3,9 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,68 (dd, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 4,65-4,53 (m, 3H), 4,02 (dd, J=12,7, 9,8 Гц, 1H), 3,56 (s, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=11,9 Гц, 1H), 1,57 (dt, J=11,5, 3,0 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C^H^NaOs: 432,14; эксперимент: 432,2.
Пример 17.
Получение соединения 17. (2S,5R,13aS)-N-(4-Хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7, 9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
О ОН
Соединение 17 получали аналогично соединению 15 с использованием (4-хлор-2-фторфенил)метанамина вместо (4-фторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,45-10,29 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,42 (dd, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 5,50-5,38 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,68 (dd, J=13,0, 4,0 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,02 (dd, J=12,8, 9,7 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,57 (dt, J=11,9, 3,4 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C2iH20ClFN3G5: 448,11; эксперимент: 448,2.
Пример 18.
Получение соединения 18. (2S,5R,13aS)-N-(3,4-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7, 9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 18 получали аналогично соединению 15 с использованием (3,4-дифторфенил)метанамина вместо (4-фторфенил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,5110,27 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,50-7,23 (m, 2H), 7,23-7,03 (m, 1H), 5,44 (dd, J=9,5, 3,6 Гц, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,02 (dd, J=12,6, 9,8 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,57 (dt, J=12,0, 3,4 Гц, 1H) ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [М+Н]+ расчет для С21Н^2НО5 432,14, эксперимент 432,2.
Пример 19.
Получение соединения 19. (1R,5S)-N-(2,4-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13аоктагидро-1,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][1,3]диазепин-10-карбоксамид
- 21 037633
Стадии 1 и 2.
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 97,5 мг, 0,236 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (1,9 мл), уксусной кислотой (0,1 мл), карбонатом калия (145 мг, 1,05 ммоль) и дигидрохлоридом (S)-пиперидин-3-амина (82 мг, 0,472 ммоль). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 90°С. Через 60 мин охлаждали реакционную смесь, разделяли в солевом растворе и дихлорметане. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном и объединяли объединенные органические фазы, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли бромид магния (89,1 мг, 0,48 ммоль). Повторно закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 90 мин реакцию гасили ~5 мл 0,2М НС1(водн.), рН доводили до ~10, разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 19. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,43 (t, J=5,9 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 1H), 6,81 (q, J=8,1 Гц, 2Н), 4,89 (dd, J=11,6, 3,8 Гц, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,64 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,26 (dd, J=12,6, 3,8 Гц, 1H), 3,91 (t, J=12,1 Гц, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H20F2N4O4: 431,15; эксперимент: 431,2.
Пример 20.
Получение соединения 20. (1S,5R)-N-(2,4-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13аоктагидро-1,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а][1,3]диазепин-10-карбоксамид
Стадии 1 и 2.
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 103,3 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (1,9 мл), уксусной кислотой (0,1 мл), карбонатом калия (159,8 мг, 1,16 ммоль) и дигидрохлоридом (R)-пиперидин-3-амина (90 мг, 0,52 ммоль). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 90°С. Через 40 мин охлаждали реакционную смесь, разделяли в солевом растворе и дихлорметане. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном и объединяли объединенные органические фазы, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли бромид магния (96,5 мг, 0,52 ммоль). Повторно закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 80 мин реакцию гасили ~5 мл 0,2М НС1(водн.), рН доводили до ~10, разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 20 1H ЯМР (400
- 22 037633
МГц, ДМСО-de) δ 10,35 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 1H), 7,05 (td, J=8,5,
2,4 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=11,4, 3,5 Гц, 1H), 4,56-4,47 (m, 3Н), 4,44 (s, 1H), 4,05 (t, J=11,8 Гц, 1H), 3,07 -2,89 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 3Н), 1,54-1,46 (m, 1H) ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [M+H]+ расчет для C21H20F2N4O4 431,15, эксперимент 431,2.
Пример 21.
Получение соединения 21. (2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(4-Фторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5, 7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
О ОН он
Стадии 1 и 2.
(S)-Метил-1-(2,2-дигидроксиэтил)-5-(1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (21-А, 1 мл, 0,23М раствор в смеси 19 1 ацетонитрил уксусная кислота, получен так же, как (R)-метил-1-(2,2-дигидроксиэтил)-5-(1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)-3-метокси-4-оксо1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат 9-А согласно примеру 9 с использованием (S)-1-(4-фторфенил)этанамина вместо (R)-1-(4-фторфенил)этанамина) обрабатывали (1S,3R)-3-аминоциклопентанолом (62 мг, 0,61 ммоль) и карбонатом калия (34 мг, 0,25 ммоль). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 90°С. Через 60 мин охлаждали реакционную смесь, разделяли в солевом растворе и дихлорметане. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном и объединяли объединенные органические фазы, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли бромид магния (74 мг, 0,4 ммоль). Повторно закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 100 мин реакцию гасили 0,2М HCl (водн.), смесь разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 21. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,42 (шир.s, 1H), 10,45 (d, J=7,9 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,36 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 2Н), 7,14 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 5,42 (dd, J=9,6, 4,2 Гц, 1H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,72-4,55 (m, 2H), 4,02 (dd, J=12,7, 9,7 Гц, 1H), 1,97-1,89 (m, 4H), 1,82 (d, J=12,2 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=11,9, 3,3 Гц, 1H), 1,43 (d, J=6,9 Гц, 3Н).ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+расчет для C22H22FN3O5: 428,16; эксперимент: 428,1.
Пример 22.
Получение соединения 22. (2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(4-Фторфенил)этил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4, 5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
О ОН он
Стадии 1 и 2.
(S)-Метил-1-(2,2-дигидроксиэтил)-5-(1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)-3-метокси-4-оксо-1,4
- 23 037633 дигидропиридин-2-карбоксилат (21-А, 1 мл, 0,23М раствор в смеси 19:1 ацетонитрил:уксусная кислота) обрабатывали (1R,3S)-3-аминоциклопентанолом (52 мг, 0,51 ммоль) и карбонатом калия (31 мг, 0,22 ммоль). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 90°С. Через 60 мин охлаждали реакционную смесь, разделяли в солевом растворе и дихлорметане. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном и объединяли объединенные органические фракции, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли бромид магния (91 мг, 0,49 ммоль). Повторно закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 100 мин реакцию гасили 0,2М HCl (водн.), смесь разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 22. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (шир.s, 1H), 10,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,36 (dd, J=8,5, 5,6 Гц, 2Н), 7,14 (t, J=8,9 Гц, 2Н), 5,43 (dd, J=9,6, 4,0 Гц, 1H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,66 (dd, J=12,8, 3,9 Гц, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,99 (dd, J=12,6, 9,5 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,82 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=12,0, 3,0 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,9 Гц, 3Н). ЖХМСИЭР' (m/z): [M+H]+ расчет для C22H22FN3O5: 428,16; эксперимент: 428,1.
Пример 23.
Получение соединения 23. (2S,5R,13aS)-N-(2-Фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13аоктагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
О ОН
О ОН
Стадии 1 и 2.
15-В (41 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (1 мл), (2-фторфенил)метанамином (17 мг, 0,14 ммоль), HATU (67 мг, 0,18 ммоль)и N,N-диизопропилэтиламином (DIPEA) (24 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и добавляли бромид магния (47 мг, 0,26 ммоль). Закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 60 мин реакцию гасили 0,2М HCl (водн.), смесь разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 23. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 2H), 5,40-5,32 (m, 1H), 5,29 (t, J=3,5 Гц, 1H), 4,67 (s, 3Н), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 2,20-1,96 (m, 4Н), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,59 (dt, J=12,4, 3,3 Гц, 1H) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20FN3O5: 414,15; эксперимент: 414,2.
Пример 24.
Получение соединения 24. (2S,5R,13aS)-N-(3,5-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13, 13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 24 037633
Стадии 1 и 2.
15-В (44 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (1 мл), (3,5-дифторфенил)метанамином (32 мг, 0,23 ммоль), HATU (54 мг, 0,14 ммоль) и НЖдиизопропилэтиламином (37 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и добавляли бромид магния (57 мг, 0,31 ммоль). Закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 60 мин реакцию гасили 0,2М HCl (водн.), смесь разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 24. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,82 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,65 (t, J=8,8 Гц, 1H), 5,38 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,78-4,41 (m, 3Н), 4,32 (d, J=12,1 Гц, 1H), 4,02 (t, J=10,9 Гц, 1H), 2,30-1,97 (m, 4Н), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,59 (d, J=12,3 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19F2N3O5: 432,14; эксперимент: 432,2.
Пример 25.
Получение соединения 25. (2S,5R,13aS)-N-(4-Фтор-3-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-7,9диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксαзепин-10-карбо ксамид
О ОН CF3 3
О ОН CF3 3
Стадии 1 и 2.
15-В (43 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (1 мл), (4-фтор-3-(трифторметил)фенил)метанамином (29 мг, 0,15 ммоль), HATU (62 мг, 0,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (26 мг, 0,20
- 25 037633 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и добавляли бромид магния (62 мг, 0,34 ммоль). Закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 60 мин реакцию гасили 0,2М HCl (водн.), смесь разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 25. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 2H), 7,06 (t, J=9,2 Гц, 1H), 5,30 (dd, J=9,3, 3,5 Гц, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,65-4,45 (m, 3Н), 4,21 (dd, J=12,8, 3,4 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=12,4, 9,7 Гц, 1H), 2,11-1,89 (m, 4H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,53 (dt, J=12,4, 3,2 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H19F4N3O5: 482,14; эксперимент: 482,2.
Пример 26.
Получение соединения 26. (2S,5R,13aS)-N-(4-Хлор-3-фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7, 9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b] [1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадии 1 и 2.
15-В (41 мг, 0,13 ммоль) обрабатывали ацетонитрилом (1 мл), (4-хлор-3-фторфенил)метанамином (40 мг, 0,25 ммоль), HATU (60 мг, 0,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (28 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и добавляли бромид магния (48 мг, 0,26 ммоль). Закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 60 мин реакцию гасили 0,2М HCl (водн.), смесь разбавляли солевым раствором и трижды экстрагировали ДХМ. Очистка путем ВЭЖХ (ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) приводила к получению соединения 26. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,24 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,13-6,90 (m, 2H), 5,30 (dd, J=9,1, 3,2 Гц, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,20 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,95 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,11-1,90 (m, 4Н), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,53 (d, J=12,2 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C2iHi9C1FN3O5: 448,11; эксперимент: 448,2.
Пример 27.
Получение соединения 27. (2S,5R)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2': 4,5]пиразино [2,1-b] [1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 26 037633
Стадия 1.
Суспензию соединения 1-А (1,004 г, 3,19 ммоль), амина 27-А (688 мг, 3,35 ммоль) и HATU (1,453 г, 3,82 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) перемешивали на бане при 0°С, после чего добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (DIPEA) (2 мл, 11,48 ммоль). После выдерживания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь концентрировали с получением густого раствора, разбавляли этилацетатом и промывали водой (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе CombiFlash (120 г колонка) с использованием гексанов-этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракцию, соответствующую основному пику, и концентрировали с получением 1,082 г (73%) продукта 27-В. После сбора и концентрирования фракции, соответствующей неосновному пику, концентрированный остаток растворяли в CH2Cl2 и отфильтровывали некоторые нерастворимые вещества. Концентрировали фильтрат с получением 361 мг (24%) дополнительного продукта 27-В. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H25F2N2O7: 467,16; эксперимент:467,1.
Стадии 2 и 3.
Соединение 27-В (81 мг, 0,174 ммоль) растворяли в смеси (1 мл) ацетонитрила (22 мл), АсОН (2 мл) и метансульфокислоты (0,14 мл, 2,16 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при 65°С в течение 20 ч.
После охлаждения полученного раствора до комнатной температуры в раствор добавляли аминоспирт 27-D (50 мг, рацемическая смесь, 0,363 ммоль), K2CO3 (50 мг, 0,362 ммоль) и ацетонитрил (2 мл). Полученную смесь перемешивали на бане при 65°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее подкисляли 1н. HCl (~2 мл), разбавляли водой (~8 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (х3). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали на системе CombiFlash с получением 67 мг (82%) соединения 27-Е. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 (td, J=8,5, 6,5 Гц, 1H), 6,85-6,57 (m, 2H), 5,33 (шир., 1H), 5,26 (dd, J=9,6, 3,9 Гц, 1H), 4,60 (t, J=3,0 Гц, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (dd, J=12,7, 9,6 Гц, 1H), 2,11-1,91 (m, 4H), 1,88-1,71 (m, 1H), 1,601,49 (m, 1H), 1,31-1,10 (m, 4H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -111,80 (q, J=8,8 Гц, 1F), -112,05 (р, J=7,9 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C24H24F2N3O5: 472,17; эксперимент:472,1.
Стадия 4.
Смесь соединения 27-Е (67 мг, 0,142 ммоль) и MgBr2 (66 мг, 0,358 ммоль) в MeCN (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин и охлаждали до 0°С, после чего обрабатывали 1н. HCl (3 мл). После разбавления смеси водой (~30 мл) продукт экстрагировали CH2Cl2 (х3) и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали. Продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением продукта 27 в виде смеси 1:1 с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,57 (q, J=8,2 Гц, 1H), 6,91-6,56 (m, 2Н), 5,31 (dt, J=14,3, 4,0 Гц, 2Н), 4,68 (s, 1H),
- 27 037633
4,22 (dd, J=13,2, 3,9 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=12,8, 9,3 Гц, 1H), 2,28-1,96 (m, 5H), 1,88 (ddt, J=12,1, 8,6, 3,7 Гц,
1H), 1,71-1,49 (m, 1H), 1,38-1,11 (m, 4H).19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -76,37 (s, 3F), -111,6 ~ -111,75 (m,
2F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C23H22F2N3O5: 458,15; эксперимент:458,1.
Пример 28.
Получение соединения 28. (2S,6R)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил)-9-гидрокси-8,10-диоксо3,4,5,6,8,10,14,14а-октагидро-2Н-2,6-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазоцин-11-карбок самид ° „ F
О он
Стадии 1 и 2.
Соединение 27-В (87 мг, 0,187 ммоль) растворяли в смеси (2 мл) ацетонитрила (22 мл), АсОН (2 мл) и метансульфокислоты (0,14 мл, 2,16 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при 65°С в течение 20 ч.
После охлаждения полученного раствора до комнатной температуры в раствор добавляли аминоспирт 28-А (44 мг, рацемическая смесь, 0,382 ммоль) и ацетонитрил (2 мл). После перемешивания полученной смеси на бане при 65°С в течение 30 мин добавляли K2CO3 (41 мг, 0,297 ммоль) и смесь перемешивали при 65°С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли 1н. HCl (~2 мл), разбавляли водой (~8 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (х3). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали фракцию, содержащую продукт. После растворения остатка в этилацетате раствор промывали насыщенным NaHCO3 (х 1), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 18 мг (20%) соединения 28-В в виде смеси 1:1 с трифторуксусной кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 6,76 (dddd, J=21,9, 11,2, 8,7, 2,3 Гц, 2Н), 5,39 (dd, J=9,6, 3,7 Гц, 1H), 4,53-4,36 (m, 2H), 4,09 (dd, J=12,8, 3,7 Гц, 1H), 4,03 (s, 3Н), 3,99 (dd, J=12,7, 9,7 Гц, 1H), 2,41-2,20 (m, 2Н), 1,84 (dtd, J=19,7, 9,3, 8,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,74 (dd, J=14,6, 2,5 Гц, 1H), 1,62-1,35 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 5H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -111,75 (q, J=8,9 Гц, 1F), -112,01 (p, J=7,9 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C25H26F2N3O5: 486,18; эксперимент:486,2.
Стадия 3.
Соединение 28-В (18 мг, 0,037 ммоль) обрабатывали MgBr2 согласно описанию стадии 4 синтеза соединения 27-Е с получением соединения 28. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (td, J=8,5, 6,6 Гц, 1H), 6,89-6,60 (m, 2H), 5,51 (dd, J=9,9, 4,0 Гц, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J=4,2 Гц, 1H), 4,21 (dd, J=12,9, 4,1 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=12,8, 9,8 Гц, 1H), 2,56-2,35 (m, 1H), 2,14 (dd, J=16,1, 5,9 Гц, 1H), 1,961,74 (m, 3Н), 1,66-1,37 (m, 3Н), 1,28 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 1,26-1,19 (m, 2H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDQ3) δ 76,41 (s, 3F, -111,79 (m, 2F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C24H23F2N3O5: 472,17; эксперимент: 472,1.
Пример 29.
Получение соединения 29. (2R,6S)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил)-9-гидрокси-8,10-диоксо3,4,5,6,8,10,14,14а-октагидро-2Н-2,6-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазоцин-11-карбоксамид
- 28 037633
Стадии 1 и 2.
Соединение 29-В (13 мг, 14%) получали из соединения 27-В (87 мг, 0,187 ммоль) и аминоспирта 29А (45 мг, 0,391 ммоль) аналогично описанию стадии 1 синтеза соединения 28-В. 1H ЯМР (400 МГц,
CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 6,76 (dddd, J=21,9, 11,2, 8,7, 2,3 Гц, 2Н), 5,39 (dd, J=9,6, 3,7 Гц, 1H), 4,53-4,36 (m, 2H), 4,09 (dd, J=12,8, 3,7 Гц, 1H), 4,03 (s, 3Н), 3,99 (dd, J=12,7, 9,7 Гц, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 1,84 (dtd, J=19,7, 9,3, 8,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,74 (dd, J=14,6, 2,5 Гц, 1H), 1,62-1,35 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 5Н). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -111,75 (q, J=8,9 Гц, 1F), -112,01 (р, J=7,9 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C25H26F2N3O5: 486,18; эксперимент:486,2.
Стадия 3.
Соединение 29 получали из соединения 29-В аналогично описанию стадии 2 синтеза соединения 16. Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 10,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (td, J=8,5, 6,6 Гц, 1H), 6,89-6,60 (m, 2H), 5,51 (dd, J=9,9, 4,0 Гц, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J=4,2 Гц, 1H), 4,21 (dd, J=12,9, 4,1 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=12,8, 9,8 Гц, 1H), 2,56-2,35 (m, 1H), 2,14 (dd, J=16,1, 5,9 Гц, 1H), 1,96-1,74 (m, 3Н), 1,66-1,37 (m, 3Н), 1,28 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 1,26-1,19 (m, 2Н). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -76,41 (s, 3F), -111,79 (m, 2F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C24I h.r2N3O5: 472,17; эксперимент:472,1.
Пример 30.
Получение соединения 30. (2S,5R,13aS)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил)-8-гидрокси-7,9диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбок самид
- 29 037633
° F
CpX’Xl, о он
Стадии 1 и 2.
Соединение 27-В (150 мг, 0,322 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), АсОН (0,2 мл) и метансульфокислоте (0,007 мл, 0,108 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при 65°С в течение 20 ч. После охлаждения полученного раствора до комнатной температуры, в раствор добавляли аминоспирт 30-А (72,1 мг, хиральный, 0,713 ммоль), K2CO3 (89,4 мг, 0,647 ммоль) и ацетонитрил (2 мл). Полученную смесь перемешивали на бане при 65°С в течение 0,5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее подкисляли 1н. HCl (~3 мл), разбавляли водой (~12 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (х3). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали на системе CombiFlash с получением 128 мг (84%) соединения 30-B. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,61 (td, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 6,85-6,65 (m, 2Н), 5,33 (t, J=4,1 Гц, 1H), 5,25 (dd, J=9,5, 3,9 Гц, 1H), 4,61 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 4,02 (s, 3Н), 3,99-3,87 (m, 1H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd, J=12,3, 4,1, 2,8 Гц, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H).19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -111,79 (q, J=8,8 Гц, 1F), -112,05 (p, J=7,9 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C24H24F2N3O5: 472,17; эксперимент:472,2.
Стадия 3.
Смесь соединения 30-В (128 мг, 0,272 ммоль) и MgBr2 (130 мг, 0,706 ммоль) в MeCN (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин и охлаждали до 0°С, после чего обрабатывали 1н. HCl (4 мл). После разбавления смеси водой продукт экстрагировали CH2Cl2 (х3) и объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали. Продукт очищали на системе CombiFlash с получением продукта 30. 1H ЯМР (400 МГц, CDO3) δ 12,27 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (td, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 6,96-6,54 (m, 2H), 5,36 -5,23 (m, 2H), 4,66 (t, J=3,1 Гц, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 3,94 (dd, J=12,8, 9,4 Гц, 1H), 2,20-1,95 (m, 4H), 1,89 (td, J=11,4, 9,8, 6,7 Гц, 1H), 1,70-1,54 (m, 1H), 1,32-1,15 (m, 4H). 19FЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ 111,87 (q, J=8,9 Гц, 1F), -112,21 (р, J=7,9 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+H]4 расчет для C23H22F2N3O5: 458,15; эксперимент:458,2.
Пример 31.
Получение соединения 31. (2R,5S)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2': 4,5]пиразино[2,1-b] [1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 30 037633
Стадии 1 и 2.
Соединение 31-В (123 мг, 81%) получали из соединения 27-В (150 мг, 0,322 ммоль) и аминоспирта 31-А (70,3 мг, 0,695 ммоль) аналогично описанию стадий 1 и 2 синтеза соединения 30-В. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,62 (td, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 6,91-6,63 (m, 2H), 5,33 (t, J=4,1 Гц, 1H), 5,25 (dd, J=9,5, 3,9 Гц, 1H), 4,61 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 4,03 (s, 3Н), 3,93 (dd, J=12,7, 9,5 Гц, 1H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd, J=12,3, 4,1, 2,8 Гц, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -111,79 (q, J=9,2, 8,7 Гц, 1F), -112,03 (h, J=8,1, 7,5 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C24H24F2N3O5: 472,17; эксперимент:472,1.
Стадия 3.
Соединение 31 получали из соединения 31-В аналогично описанию стадии 3 синтеза соединения 30. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,26 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,58 (td, J=8,6, 6,5 Гц, 1H), 6,90-6,56 (m, 2H), 5,32 (dd, J=9,4, 4,1 Гц, 1H), 5,27-5,22 (m, 1H), 4,64 (t, J=3,1 Гц, 1H), 4,11 (dd, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 4,01-3,79 (m, 1H), 2,28-1,95 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42-1,08 (m, 4H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -111,95 (q, J=8,9 Гц, 1F), -112,22 (p, J=7,9 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C23H22F2N3O5: 458,15; эксперимент:458,1.
Пример 32.
Получение соединения 32. (2S,5R)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклобутил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13 а-октагидро-2,5 -метанопиридо [1',2' :4,5]пиразино[2,1-b] [1,3] оксазепин-10-карбоксамид
Раствор соединения 32-А (22,2 мг, 0,069 ммоль), соединения 32-В (18,7 мг, 0,102 ммоль) и HATU (43 мг, 0,113 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,075 мл, 0,431 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавля ли этилацетатом и промывали водой (х2). После экстракции водных фракций ЭА (х1) объединяли органические фракции, сушили, концентрировали и сушили в вакууме.
Смесь полученного выше неочищенного продукта и MgBr2 (35 мг, 0,190 ммоль) в MeCN (2 мл) перемешивали на бане при 50°С в течение 1 ч и охлаждали до 0°С, после чего обрабатывали 1н. HCl (~1 мл). Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали CH2Cl2 (х3). Объединенные экстракты су
- 31 037633 шили (Na2SO4) и концентрировали. Продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соединения 32. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), -9,3 (шир., 1H), 8,35 (s, 1H), 7,50 (td, J=8,7, 6,3 Гц, 1H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,72 (ddd, J=11,2, 8,9, 2,6 Гц, 1H), 5,48-5,12 (m, 2H), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,22 (dd, J=13,0, 4,1 Гц, 1H), 3,98 (dd, J=12,9, 9,4 Гц, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,33-1,98 (m, 6Н), 1,90 (m, 2H), 1,60 (ddd, J=12,4, 4,1, 2,7 Гц, 1H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CD3CN) δ -76,39 (s, 3F), -110,50 (q, J=9,2 Гц, 1F), 112,65 (p, J=7,8 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C24H24F2N3O5: 472,17; эксперимент:472,0.
Пример 33.
Получение соединения 33. (2S,5R)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопентил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 33 получали из соединения 32-А и соединения 33-А согласно описанию синтеза соединения 32. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), ~9,5 (шир., 1H), 8,41 (s, 1H), 7,43 (td, J=8,9, 6,4 Гц, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 6,72 (ddd, J=11,5, 8,8, 2,6 Гц, 1H), 5,48-5,18 (m, 2H), 4,68 (t, J=3,2 Гц, 1H), 4,26 (dd, J=13,0, 4,1 Гц, 1H), 4,00 (dd, J=13,0, 9,4 Гц, 1H), 2,72-2,45 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 6H), 1,96-1,75 (m, 5H), 1,60 (ddd, J=12,5, 4,1, 2,7 Гц, 1H).19F ЯМР (376,1 МГц, CD3CN) δ -76,41 (s, 3F), -107,86 (q, J=9,4 Гц, 1F), -113,13 (p, J=8,0 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C25H26F2N3O5: 486,18; эксперимент:485,9.
Пример 34.
Получение соединения 34. (2S,5R)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклогексил)-8-гидрокси-7,9-диоксо2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопирид о[1',2':4,5]пиразино [2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 34 получали из соединения 32-А и соединения 34-А согласно описанию синтеза соединения 32. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,83 (s, 1H), ~9,6 (шир., 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (td, J=9,0, 6,4 Гц, 1H), 6,97-6,76 (m, 1H), 6,69 (ddd, J=11,9, 8,8, 2,7 Гц, 1H), 5,48-5,18 (m, 2H), 4,68 (t, J=3,0 Гц, 1H), 4,28 (dd, J=13,1, 4,1 Гц, 1H), 4,03 (dd, J=13,0, 9,4 Гц, 1H), 2,60 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 2,29-1,96 (m, 4H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,61 (ddd, J=12,5, 4,1, 2,7 Гц, 1H), 1,30 (шир., 1H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CD3CN) δ 76,41 (s, 3F), -107,86 (q, J=9,4 Гц, 1F), -113,13 (p, J=8,0 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C26H28F2N3O5: 500,20; эксперимент: 500,0.
Пример 35.
Получение соединения 35. (2S,5R)-N-(4-(2,4-Дифторфенил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-8-гидрокси7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 32 037633
Соединение 35 получали из соединения 32-А и соединения 35-А согласно описанию синтеза соединения 32. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,95 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), ~7,6 (шир., 1H), 7,38 (td, J=9,0, 6,3 Гц, 1H), 6,85 (td, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 6,73 (ddd, J=11,7, 8,6, 2,6 Гц, 1H), 5,32 (dt, J=14,4, 4,0 Гц, 2Н), 4,68 (t, J=3,1 Гц, 1H), 4,24 (dd, J=13,0, 3,9 Гц, 1H), 4,11-3,81 (m, 5H), 2,60 (d, J=13,7 Гц, 2H), 2,33-2,17 (m, 2H), 2,18-1,97 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,61 (dt, J=12,5, 3,3 Гц, 1H).19F ЯМР (376,1 МГц, CD3CN) δ -76,40 (s, 3F), -108,78 (q, J=10,3, 9,8 Гц, 1F), -112,63 (p, J=8,0 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+H]4 расчет для C25H26F2N3O6: 502,18; эксперимент: 502,0.
Пример 36.
Получение соединения 36. (2S,5R)-N-((S)-1-(2,4-Дифторфенил)-2,2,2-трифторэтил)-8-гидрокси-7,9диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
О ОН
32-А 36-А 36
Соединение 36 получали из соединения 32-А и соединения 36-А согласно описанию синтеза соединения 32. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,31 (d, J=9,4 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,65-7,44 (m, 1H), 6,95 (ddd, J=9,6, 5,6, 2,0 Гц, 1H), 6,92-6,79 (m, 1H), 6,15 (h, J=7,4 Гц, 1H), ~6 (шир., 1H), 5,41 (dd, J=9,5, 4,0 Гц, 1H), 5,31 (t, J=4,0 Гц, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,34 (dd, J=12,8, 3,9 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=12,9, 9,4 Гц, 1H), 2,26-1,99 (m, 4H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,62 (dt, J=12,6, 3,4 Гц, 1H). 19F ЯМР (376,1 МГц, CDCl3) δ -75,23 (t, J=6,9 Гц, 3F), -76,33 (s, 3F), -108,31 (m, 1F), -112,30 (p, J=8,0 Гц, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+H]4 расчет для C22Hi9F5N3O5: 500,12; эксперимент:500,1.
Пример 37.
Получение соединения 37. (3S,11aR)-N-(1-(2,4-Дифторфенил)циклопропил)-6-гидрокси-3-метил5,7-диоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид
- 33 037633
Стадия 1.
Метил-5-(1 -(2,4-дифторфенил)циклопропилкарбамоил)-1 -(2,2-диметоксиэтил)-3-метокси-4-оксо1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (27-В, 0,150 г, 0,32 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,05 мл), закрывали желтой крышкой и нагревали до 70°С. Через 16 ч охлаждали смесь с получением неочищенного раствора метил-5-(1-(2,4-дифторфенил)циклопропилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилата 27-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 439; эксперимент: 439.
Стадии 2 и 3.
Метил-5-(1 -(2,4-дифторфенил)циклопропилкарбамоил)-1 -(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (27-С, 0,32 ммоль, неочищенная смесь, полученная на предыдущей стадии) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл). В реакционную смесь добавляли (S)-2-аминопропан-1-ол (0,048 г, 0,64 ммоль) и K2CO3 (0,088 г, 0,64 ммоль). Закрывали реакционную смесь и нагревали до 70°С. Через 3 ч охлаждали реакционную смесь и добавляли бромид магния (0,081 г, 0,44 ммоль). Повторно закрывали смесь и нагревали до 50°С. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1н. хлороводородную кислоту (0,5 мл). Затем реакционную смесь разбавляли МеОН (2 мл). После фильтрования неочищенное вещество очищали путем препаративной ВЭЖХ (30-70% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) с получением соединения 37 в виде соли ТФУ. 1H ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ 8,31 (s, 1H), 7,62 (td, J=9,2, 8,7, 6,5 Гц, 1H), 7,02-6,78 (m, 2H), 5,53-5,20 (m, 1H), 4,68 (dd, J=12,3, 4,2 Гц, 1H), 4,40 (dq, J=19,1, 6,7 Гц, 2Н), 3,98 (dd, J=12,2, 10,0 Гц, 1H), 3,71 (dd, J=8,3, 6,3 Гц, 1H), 1,41 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,22 (s, 4H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол^) δ -113,66 - -113,95 (m, 1F), -113,94 - -114,29 (m, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20F2N3O5: 432; эксперимент: 432.
Пример 38.
Получение соединения 38. (1 S,4R, 12aR)-N-(2,4-Дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12, 12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 34 037633
Стадия 1.
Раствор соединения 38-А (1562 мг, 5,799 ммоль) (см. пример 41b в WO 97/05139) в ТГФ (10 мл) перемешивали при -78°С, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (3,2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч дополнительно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (3,2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 17,5 ч. После разбавления реакционной смеси этилацетатом и медленного добавления воды разделяли две фазы и отделенную водную фракцию экстрагировали этилацетатом (х1). Две органические фракции промывали водой (х1), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе CombiFlash(40 г колонка) с использованием гексанов-этилацетата в качестве элюентов с получением соединения 38-В. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,11 (s, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,32 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,28-1,23 (d, J=10 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C12H22NO3: 228,16; эксперимент: 227,7.
Стадия 2.
Раствор соединения 38-В (589 мг, 2,591 ммоль) и NEt3 (0,47 мл, 3,369 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли MsCl (0,22 мл, 2,842 ммоль). После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (х2). Водные фракции экстрагировали этилацетатом (х 1) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе CombFlash(40 г колонка) с использованием гексанов-этилацетата в качестве элюентов с получением соединения 38-С. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,39-4,28 (m, 1H), 4,16 (s, 0,4Н), 4,06 (s, 0,6Н), 3,98 (dd, J=10,0, 8,7 Гц, 0,6Н), 3,86 (t, J=9,6 Гц, 0,4Н), 3,51 (dd, J=9,3, 3,7 Гц, 0,6Н), 3,43 (dd, J=9,3, 3,6 Гц, 0,4Н), 3,02 (s, 3Н), 2,59 (m, 1H), 1,82-1,58 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 9H), 1,41 (d, J=14,8 Гц, 1H), 1,31 (s, 0,6H), 1,29 (s, 0,4H).
Стадия 3.
В раствор соединения 38-С (769 мг, 2,518 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли азид натрия (819 мг, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч, при 80°С в течение 5 ч и при 100°С в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавляли 5% раствором LiCl и продукт экстрагировали этилацетатом (х2). После промывки органических фракций водой (х 1) объединяли две органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе CombiFlash(40 г колонка) с использованием гексанов-этилацетата в качестве элюентов с получением соединения 38-D. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,16 (s, 0,4Н), 4,06 (s, 0,6Н), 3,61 (dd, J=12,2, 3,6 Гц, 0,6Н), 3,51 (dd, J=12,1, 3,2 Гц, 0,4Н), 3,38 (dd, J=9,4, 3,4 Гц, 0,6Н), 3,26 (dd, J=9,8, 3,3 Гц, 0,4Н), 3,06 (dd, J=12,2, 9,4 Гц, 0,6Н), 3,01-2,92 (m, 0,4H), 2,48 (d, J=5,2 Гц, 1H), 1,82-1,57 (m, 4H), 1,46 (d, J=3,0 Гц, 9Н), 1,42 (m, 1H), 1,28 (m, 0,6Н), 1,27-1,23 (m, 0,4Н).
Стадия 4.
- 35 037633
В раствор соединения 38-D (507 мг, 2,009 ммоль) в этилацетате (10 мл) и EtOH (10 мл) добавляли
10% Pd/C (52 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 1,5 ч. Фильтровали смесь через целит и концентрировали фильтрат с получением неочищенного соединения 38-Е. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для Ci2H23N2O2: 227,18; эксперимент:226,8.
Стадия 5.
Смесь неочищенного соединения 38-Е (206 мг, 0,910 ммоль), соединения 38-F (330 мг, 0,953 ммоль) и NaHCO3 (154 мг, 1,833 ммоль) в воде (3 мл) и EtOH (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления реакционной смеси водой и экстракции этилацетатом (х2) промывали экстракты водой (х 1), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного пиридинового продукта.
Неочищенный остаток (388 мг) растворяли в CH2Cl2 (4 мл) и 4н. HCl в диоксане (4 мл). Через 1,5 ч дополнительно добавляли 4н. HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали досуха, выпаривали совместно с толуолом (х 1) и сушили в вакууме в течение 30 мин.
Неочищенный остаток и 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU) (1,06 мл, 7,088 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали на бане при 110°С. Через 30 мин концентрировали смесь и очищали остаток на системе CombiFlash (40 г колонка) с использованием этилацетата - 20% МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением соединения 38-G. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,03 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,367,27 (m, ЗН), 5,53 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5,11 (d, J=9,9 Гц, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,89 (dd, J=12,2, 3,3 Гц, 1H), 3,73 (t, J=12,0 Гц, 1H), 3,59 (dd, J=11,9, 3,3 Гц, 1H), 2,53 (d, J=2,8 Гц, 1H), 1,87-1,67 (m, 4H), 1,55 (d, J=10,0 Гц, 1H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,38 (t, J=7,1 Гц, ЗН). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C23H25N2O5: 409,18; эксперимент:409,2.
Стадия 6.
Смесь соединения 38-G (232 мг, 0,568 ммоль) в ТГФ (З мл) и МеОН (З мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли 1н. KOH (З мл). Через 1 ч реакционную смесь нейтрализовали 1н. HCl (~3,1 мл), концентрировали и концентрировали остаток с толуолом (хЗ). После сушки остатка в вакууме в течение 30 мин суспензию неочищенного остатка, 2,4-дифторбензиламина (86 мг, 0,601 ммоль) и HATU (266 мг, 0,700 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) и ДМФ (4 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,7 мл, 4,019 ммоль). Через 45 мин дополнительно добавляли 2,4-дифторбензиламин (86 мг, 0,559 ммоль), HATU (266 мг, 0,700 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA) (0,7 мл, 4,019 ммоль) при комнатной температуре. Через 1,25 ч концентрировали смесь для удаления большей части CH2Cl2, разбавляли этилацетатом и промывали 5% LiCl (х2). После экстракции водных фракций этилацетатом (х1) объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем Combiflash (40 г колонка) с использованием этилацетата - 20% МеОН/этилацетат в качестве элюентов с получением соединения 38-Н. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δd 10,48 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,40-7,27 (m, 4H), 6,87-6,75 (m, 2H), 5,39 (d, J=10,0 Гц, 1H), 5,15 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,68-4,53 (m, 2H), 3,97 (dd, J=12,5, 3,4 Гц, 1H), 3,77 (t, J=12,2 Гц, 1H), 3,55 (dd, J=12,1, 3,3 Гц, 1H), 2,53 (d, J=3,1 Гц, 1H), 1,88-1,62 (m, 4H), 1,59-1,42 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -112,17 (q, J=7,6 Гц, 1F), -114,79 (q, J=8,6 Гц, 1F) ЖХМСИЭР+(m/z): [M+H]+ расчет для C28H26F2N3O4: 506,19; эксперимент: 506,2.
Стадия 7.
Соединение 38-Н (240 мг, 0,475 ммоль) растворяли в ТФУ (З мл) при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали раствор. Остаток очищали на системе CombiFlash (40 г колонка) с использованием CH2Cl2-20% МеОН в CH2Cl2 в качестве элюентов. После концентрирования собранных фракций, содержащих продукт, остаток растирали в MeCN (~2 мл) при 0°С в течение 15 мин, отфильтровывали твердые вещества и промывали MeCN. Собранные твердые вещества сушили в вакууме с получением соединения 38.
Концентрировали фильтрат, а остаток растворяли в MeCN (~1 мл) и воде (~1 мл) при нагревании. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры, а затем на ледяной бане в течение 15 мин. Отфильтровывали твердые вещества и промывали MeCN и сушили в вакууме с получением дополнительного количества соединения 38. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,68 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 4,90 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,71-4,53 (m, 2H), 4,07 (d, J=10,6 Гц, 1H), 3,90-3,67 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 2H).19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -112,28 (m, 1F), -114,74 (m, 1F) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для CHF-VCl·: 416,14; эксперимент: 416,3.
Примеры 39 и 40.
Получение соединений 39 и 40.
(2R,3S,5R,13aS)-N-(2,4-Дифторбензил)-8-гидрокси-3-метил-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид 39 и (2S,3R,5S,13aR)-N-(2,4дифторбензил)-8-гидрокси-3-метил-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиРЛЗино[2,1-Ь][ 1,3]оксазепин-10-карбоксамид 40
- 36 037633
Стадия 1.
Цианид меди (I) (290 мг, 3,27 ммоль) суспендировали в 3,3 мл ТГФ и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли 1,6М раствор MeLi (4,1 мл, 6,56 ммоль) в диэтиловом эфире, реакционный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры на 2 ч и повторно охлаждали до -78°С. По каплям добавляли трет-бутил(1R,3R,5S)-6-оксабицикло[3.1.0]гексан-3-илкарбамат (330 мг, 1,66 ммоль) в 3,3 мл ТГФ, затем комплекс диэтилового эфира и трифторида бора (0,25 мл, 1,99 ммоль), оставляли нагреваться до -30°С на 30 мин и перемешивали при температуре от -35 до -25°С в течение одного часа. Затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и реакцию гасили смесью насыщенного NHз(водн.)/ ЫИ4(водн.), экстрагировали EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем SGC (0-10% EtOH/ДХМ) с получением рацемата трет-бутил(1S,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилциклопентилкарбамата. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,16 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,74 (q, J=4,3 Гц, 1H), 3,65 (q, J=7,0 Гц, 1H), 2,23 (dt, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,98 (dt, J=13,3, 7,0 Гц, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,18 (t, J=7,0 Гц, 1H), 0,91 (d, J=7,0 Гц,3Н).
Стадия 2.
В раствор трет-бутил(1S,3S,4S)-3-гидрокси-4-метилциклопентилкарбамата (182 мг, 0,85 ммоль) в 3 мл диоксана добавляли 3 мл HCl/диоксан (4М, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали и дважды перегоняли с толуолом с получением рацемата (1S,2S,4S)-4-амино-2-метилциклопентанола.
Стадия 3.
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1-(2,2-дигидроксиэтил)-3-метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 310 мг, 0,75 ммоль), рацемат (1S,2S,4S)-4-амино-2-метилциклопентанола (115 мг, 0,76 ммоль) и карбонат калия (232 мг, 1,68 ммоль) помещали в смесь 3,8 мл ацетонитрила/0,2 мл уксусной кислоты и перемешивали при 90°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь разделяли в ДХМ и солевом растворе, водную фазу экстрагировали ДХМ, объединенные органические фазы сушили
- 37 037633 над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем SGC (0-10% EtOH/ДХМ) с получением промежуточного соединения 39-А.
Стадия 4.
Промежуточное соединение 39-А (190 мг) разделяли путем хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке LuxCellulose-2 с использованием 9:1 ACN:MeOH в качестве элюента с получением промежуточных соединений 39-В (первый элюируемый пик) и 40-А (второй элюируемый пик) в формах, обогащенных отдельными энантиомерами. Промежуточное соединение 39-В: (абсолютную стереохимию подтверждали путем рентгеновской кристаллографии). Хиральная ВЭЖХ время удерживания=3,98 мин (Lux Cellulose-2 IC, 150x4,6 мм, 2 мл/мин 9:1 ACN:MeOH). Промежуточное соединение 40-А: (абсолютную стереохимию подтверждали путем рентгеновской кристаллографии). Хиральная ВЭЖХ время удерживания=6,35 мин (LuxCellulose-2 IC, 150x4,6 мм, 2 мл/мин 9:1 ACN:MeOH).
Стадия 5а.
В раствор промежуточного соединения 39-В (83 мг, 0,18 ммоль) в 2 мл ацетонитрила добавляли бромид магния (68 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (0-10% EtOH/ДХМ) с получением соединения 39. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,32 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,37 (dd, J=9,5, 4,1 Гц, 1H), 5,28 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,63 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4,23 (d, J=23,0 Гц, 2Н), 3,99 (dd, J=12,7, 9,5 Гц, 1H), 3,72 (q, J=7,0 Гц, 1H), 2,51 (dq, J=13,7, 6,8, 6,1 Гц, 1H), 2,15 (ddd, J=14,7, 8,3, 2,3 Гц, 1H), 1,94 (d, J=12,7 Гц, 1H), 1,77 (ddd, J=12,7, 4,0, 2,9 Гц, 1H), 1,61 (dt, J=14,6, 5,2 Гц, 2Н), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 1H), 1,09 (d, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,2.
Стадия 5b.
В раствор промежуточного соединения 40-А (70 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл ацетонитрила добавляли бромид магния (59 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (0-10% EtOH/ДХМ) с получением соединения 40. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,32 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,37 (dd, J=9,5, 4,1 Гц, 1H), 5,28 (t, J=5,3 Гц, 1H), 4,63 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4,23 (d, J=23,0 Гц, 2Н), 3,99 (dd, J=12,7, 9,5 Гц, 1H), 3,72 (q, J=7,0 Гц, 1H), 2,51 (dq, J=13,7, 6,8, 6,1 Гц, 1H), 2,15 (ddd, J=14,7, 8,3, 2,3 Гц, 1H), 1,94 (d, J=12,7 Гц, 1H), 1,77 (ddd, J=12,7, 4,0, 2,9 Гц, 1H), 1,61 (dt, J=14,6, 5,2 Гц, 2Н), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 1H), 1,09 (d, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+расчет для C22H22F2N3O5: 446,15; эксперимент: 446,2.
Пример 41.
Получение соединения 41. (1R,4S,12aR)-7-Гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8, 12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 38 037633
Стадия 1.
Раствор 41-А (2020 мг, 7,463 ммоль) (полученного при помощи того же способа, что и 38-А) в ТГФ (14 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (7,5 мл, 15 ммоль). После перемешивания полученной смеси при КТ в течение 21 ч ее охлаждали до 0°С и разбавляли ЭА, затем для гашения медленно добавляли воду. После разделения двух фаз водную фракцию экстрагировали ЭА (х1) и промывали две органические фракции водой (х1), объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе CombiFlash (120 г колонка) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 41-В. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M-C4H8+H]+ расчет для C8H14NO3: 172,10; эксперимент: 171,95.
Стадия 2.
В 100 мл круглодонную колбу помещали реагент 41-В (1,6 г, 7,05 ммоль) и триэтиламин (0,94 г, 9,3 ммоль) в ДХМ (20 мл). В реакционную смесь добавляли метансульфонилхлорид (0,91 г, 8,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали ЭА (1х) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе CombiFlash (120 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 41-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 306; эксперимент: 306.
Стадия 3.
В 100 мл круглодонную колбу помещали реагент 41-С (2,1 г, 6,9 ммоль) и азид натрия (2,3 г, 34,5 ммоль) в ДМФ (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали ЭА (1х) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали на системе CombiFlash (120 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 41-D. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 253; эксперимент: 253.
Стадия 4.
В раствор (продутый N2) реагента 41-D (1,3 г) в ЭА (20 мл) и EtOH (20 мл) добавляли Pd/C (130 мг). Смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат с получением соединения 41-Е. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 227; эксперимент: 227.
Стадия 5.
В 100 мл круглодонную колбу помещали реагент 41-Е (1,05 г, 4,62 ммоль) и реагент 38-F (1,6 г, 4,62 ммоль) в этаноле (20 мл). В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (0,77 г, 9,2 ммоль) в воде (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали ЭА (1х) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт (2,4 г) использовали
- 39 037633 на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7:
556; эксперимент: 556.
В 100 мл круглодонную колбу помещали неочищенный продукт, полученный в предыдущем взаимодействии, в 4н. растворе HCl/диоксан (24,7 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования промежуточное соединение (2,1 г) и DBU (3,27 г, 21,5 ммоль) в толуоле (30 мл) нагревали до 110°С при перемешивании в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищали на системе CombiFlash (120 г колонка) с использованием гексанов-этилацетата в качестве элюентов с получением 41-F. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 409; эксперимент: 409.
Стадия 6.
В 100 мл круглодонную колбу помещали реагент 41-F (0,5 г, 1,22 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (3,7 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 1н. HCl (3,7 мл), концентрировали для удаления большей части органических растворителей и экстрагировали EtOAc (2х). Объединяли органические слои, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением соединения 41-G.
Стадия 7.
В 100 мл круглодонную колбу помещали реагент 41-G (0,14 г, 0,37 ммоль), (2,4,6-трифторфенил)метанамин (0,12 г, 0,73 ммоль), N,N-диизоnропилэтиламин (DIPEA) (0,24 г, 1,84 ммоль) и HATU (0,28 г, 0,74 ммоль) и растворяли в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением соединения 41-Н. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 524,5; эксперимент: 524,5.
Стадия 8.
В 50 мл круглодонную колбу помещали реагент 41-Н (0,13 г, 0,25 ммоль) в ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 41. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,61 (s, 1H), 10,70-10,01 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,65 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 4,88 (s, 1H), 4,65 (dd, J=6,1, 2,4 Гц, 2Н), 4,07 (d, J=10,9 Гц, 1H), 3,93-3,58 (m, 2H), 2,67 (d, J=3,1 Гц, 1H), 2,08-1,41 (m, 7H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -109,22 (d, J=11,6 Гц, 1F), -111,04 - 112,79 (m, 2F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+H]+расчет для C21H20F2N3O5: 434; эксперимент: 434.
Пример 42.
Получение соединения 42. (2R,5S,13aR)-8-Гидрокси-7,9-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9, 13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]nиразино[2,1-b] [1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 40 037633
Стадия 1.
1-(2,2-Диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (3,15 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (36 мл) и уксусной кислоте (4 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,195 мл, 3 ммоль) и помещали на баню при 75°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч, охлаждали и хранили при -10°С в течение 3 дней, затем повторно нагревали до 75°С в течение еще 2 ч. Полученное вещество охлаждали и использовали неочищенным на следующей стадии.
Стадия 2.
Неочищенную реакционную смесь, полученную на стадии 1 (20 мл, 4,9 ммоль), переносили в колбу, содержащую (1R,3S)-3-аминоциклопентанол (0,809 г, 8 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (16,8 мл), обрабатывали карбонатом калия (0,553 г, 4 ммоль) и нагревали до 85°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли 0,2М HCl (50 мл) и прозрачный желтый раствор экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,49 г светло-оранжевого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси дихлорметан:гексаны приводила к получению целевого промежуточного соединения 42-А: ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C15H17N2O6: 321,11; эксперимент: 321,3.
Стадия 3.
Промежуточное соединение 42-А (0,225 г, 0,702 ммоль) и (2,4,6-трифторфенил)метанамин (0,125 г, 0,773 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,183 мл, 1,05 ммоль). В полученную суспензию добавляли гексафторфосфат (диметиламино)N,N-диметил(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метанаминия (HATU, 0,294 г, 0,774 ммоль). Через 1,5 ч неочищенную реакционную смесь использовали на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H21F3N3O5: 464,14; эксперимент: 464,2.
Стадия 4.
В неочищенную реакционную смесь, полученную на предыдущей стадии, добавляли MgBr2 (0,258 г, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 мин, подкисляли 10% водной HCl и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (EtOH/дихлорметан), затем путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения
- 41 037633
42: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12,43 (s, 1H), 10,34 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,7 Гц, 2Н),
5,43 (dd, J=9,5, 4,1 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,66 (dd, J=12,9, 4,0 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,56-4,45 (m, 2H), 4,01 (dd, J=12,7, 9,7 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,56 (dt, J=12,0, 3,4 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H19F3N3O5: 450,13; эксперимент: 450,2.
Пример 43.
Получение соединения 43. (12aR)-N-((R)-1-(2,4-Дифторфенил)этил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4, 6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипuридо[1,2-а:1',2'-d]пuразин-9-карбоксамид
колбу помещали реагент 41-G
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную (0,14 г, 0,37 ммоль), (R)-1-(2,4 дифторфенил)этанамин (0,12 г, 0,74 ммоль), N,N-диизопропuлэтиламин (0,24 г, 1,84 ммоль) и HATU (0,28 г, 0,74 ммоль) и растворяли в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением соединения 43-А. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H]+расчет для C18H19F2N2O7: 520; эксперимент: 520.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали реагент 43-А (0,14 г, 0,27 ммоль) в ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 43. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,65 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99-6,62 (m, 2H), 5,64-5,32 (m, 1H), 4,90 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,04 (d, J=11,5 Гц, 1H), 3,93-3,63 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,08-1,40 (m, 9H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -113,09 (m,1F), -115,01 (m, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C21H20F2N3O5: 430; эксперимент: 430.
Пример 44.
Получение соединения 44. (13aS)-8-Гидрокси-7,9-диоксо-N-(2,3,4-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13, 13а-октагидро-2,5-метанопuридо[1',2':4,5]пuрαзино[2,1-b][1,3]оксαзепин-10-карбоксамид
- 42 037633
Стадия 1.
Соединение 15-В (40 мг, 0,12 ммоль) помещали в 1 мл ацетонитрила и обрабатывали 2,3,4трифторбензиламином (29 мг, 0,18 ммоль), HATU (53 мг, 0,14 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (DIPEA) (20 мг, 0,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего анализ ЖХМС указывал на полное израсходование соединения 15-В и образование промежуточного соединения 44-А. Реакционную смесь использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
В неочищенный реакционный раствор, полученный на предыдущей стадии, добавляли MgBr2 (63 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения 44. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,45 (s, 1H), 10,38 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,27 (q, J=9,2 Гц, 1H), 7,16 (q, J=8,5 Гц, 1H), 5,42 (dd, J=9,5, 4,0 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,76-4,47 (m, 4H), 4,01 (dd, J=12,8, 9,7 Гц, 1H), 1,92 (s, 4Н), 1,82 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,55 (dt, J=12,2, 2,9 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H19F3N3O5: 450,13; эксперимент: 450,2.
Пример 45.
Получение соединения 45. (13aS)-8-Гидрокси-7,9-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,
13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадия 1.
Соединение 15-В (38 мг, 0,12 ммоль) помещали в 1 мл ацетонитрила и обрабатывали 2,4,6трифторбензиламином (34 мг, 0,21 ммоль), HATU (50 мг, 0,13 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (DIPEA) (23 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего анализ ЖХМС указывал на полное израсходование соединения 15-В и образование промежуточного соеди
- 43 037633 нения 45-А. Реакционную смесь использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
В неочищенный реакционный раствор, полученный на предыдущей стадии, добавляли MgBr2 (55 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения 45. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,37 (s, 1H), 10,37-10,25 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,14 (t, J=8,7 Гц, 2Н), 5,37 (dd, J=9,5, 4,0 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,66-4,40 (m, 4H), 3,95 (dd, J=12,8, 9,6 Гц, 1H), 1,87 (s, 4H), 1,77 (d, J=11,9 Гц, 1H), 1,50 (dt, J=11,8, 3,2 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H19F3N3O5: 450,13; эксперимент: 450,2.
Пример 46.
Получение соединения 46. (13aS)-N-(2,6-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13аоктагидро-2,5-метанопириgо[1',2':4,5]пиразино[2,1-Ь][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадия 1.
Соединение 15-В (38 мг, 0,12 ммоль) помещали в 1 мл ацетонитрила и обрабатывали 2,6дифторбензиламином (19 мг, 0,14 ммоль), HATU (56 мг, 0,15 ммоль), N,N-диизоnропилэтиламином (DIPEA) (20 мг, 0,15 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, после чего анализ ЖХМС указывал на полное израсходование соединения А и образование промежуточного соединения 46-А. Реакционную смесь использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
В неочищенный реакционный раствор, полученный на предыдущей стадии, добавляли MgBr2 (50 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение одного часа, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения 46. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,37 (s, 1H), 10,33-10,26 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,05 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 5,37 (dd, J=9,5, 4,1 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,66-4,45 (m, 4H), 3,95 (dd, J=12,7, 9,6 Гц, 1H), 1,87 (s, 4H), 1,77 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,50 (dt, J=12,2, 3,5 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H20F2N3O5: 432,14; эксперимент: 432,2.
Пример 47.
Получение соединения 47. (1R,4S,12aR)-N-(2,4-Дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8, 12,12а-октагидро-1,4-метанодиnиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 44 037633
О
2,4-дифторбензиламин
ОН HATU, DIEA
о ОН
Стадия 1.
Неочищенную кислоту 41-G (0,45 г, 1,18 ммоль), 2,4-дифторбензиламин (0,35 г, 2,44 ммоль), N,Nдиизопропилэтиламин (DIPEA) (0,79 г, 6,11 ммоль) и HATU (0,93 г, 2,44 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением соединения 47-А. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 506; эксперимент: 506.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали реагент 47-А (0,5 г, 0,99 ммоль) в ТФУ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAcМеОН с получением соединения 47. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,70 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,29 (m, 1H), 6,95-6,58 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 4,02-3,54 (m, 3Н), 2,68 (d, J=3,1 Гц, 1H), 2,00-1,40 (m, 8H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -112,31 (d, J=8,0 Гц, 1F), -114,77 (d, J=8,4 Гц, 1F). ЖХМСИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C21H20F2N3O5: 416; эксперимент: 416.
Пример 48.
Получение соединения 48. (1 S,4R, 12aS)-N-(2,4-Дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12, 12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[ 1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
48-В получали аналогично 55-Н в примере 55 путем замены 55-А на 48-А. Соединение 48 получали согласно описанию способа получения соединения 38 в примере 38 путем замены 38-В на 48-В. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,79 (s, 1H), 10,44 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 6,86-6,74 (m, 2Н), 4,74 (s, 1H), 4,63 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 4,19 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 2H), 2,83 (s, 1H), 1,92-1,68 (m, 6H).19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -112,3 (m, 1F), -114,8 (m, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20F2N3O4: 416,14; эксперимент: 416,07.
Пример 49.
Получение соединения 49. (2S,5R,13aS)-8-Гидрокси-7,9-диоксо-N-((3-(трифторметил)пиридин-2ил)метил)-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[ 1 ',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
- 45 037633
Стадия 1.
Соединение 15-В (44 мг, 0,14 ммоль) помещали в 1 мл ацетонитрила и обрабатывали (3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамином (38 мг, 0,18 ммоль, соль HCl), HATU (69 мг, 0,18 ммоль), N,Nдиизопропилэтиламином (DIPEA) (0,07 мл, 0,40 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего анализ ЖХМС указывал на полное израсходование соединения 15-В и образование промежуточного соединения 49-А. Реакционную смесь использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
В неочищенный реакционный раствор, полученный на предыдущей стадии, добавляли MgBr2 (51 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 90 мин, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и растирали с метанолом, затем с диэтиловым эфиром с получением соединения 49. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,42 (s, 1H), 10,8010,70 (m, 1H), 8,83 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=7,7, 5,2 Гц, 1H), 5,43 (dd, J=9,5, 4,0 Гц, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 2H), 4,67 (dd, J=12,9, 4,0 Гц, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J=12,6, 9,8 Гц, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,82 (d, J=12,1 Гц, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H20F3N4O5: 465,14; эксперимент: 465,2.
Примеры 50 и 51.
Получение соединений 50 и 51. N-(2,4-Дифторбензил)-9-гидрокси-8,10-диоксо-2,3,5,6,8,10,14,14аоктагидро-2,6-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,6,3]диоксазоцин-11-карбоксамид 50 и 51
- 46 037633
Стадия 1.
Метил-5 -(2,4-дифторбензилкарбамоил)-1 -(2,2-дигидроксиэтил)-3 -метокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилат (1-С, 392 мг, 0,95 ммоль) (пример 87), рацемат цис-5-аминотетрагидро-2Н-пиран-3ола (WO 2012/145569, Bennett B.L. et al., подана 20 апреля 2012 года) (112 мг, 0,95 ммоль) и карбонат калия (134 мг, 0,97 ммоль) помещали в смесь 3,8 мл ацетонитрила/0,2 мл уксусной кислоты и перемешивали при 90°С в течение 90 мин, после чего реакционную смесь разделяли в ДХМ и солевом растворе, водную фазу экстрагировали ДХМ, объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем SGC (0-10% EtOH/ДХМ) с получением промежуточного соединения 50-А.
Стадия 2.
Промежуточное соединение 50-А (40 мг) разделяли путем хиральной SFC на колонке Chiralpak IC c использованием 10% ДМФ в сверхкритическом диоксиде углерода в качестве элюента с получением промежуточных соединений 50-В (первый элюируемый пик) и 51-А (второй элюируемый пик) в формах, обогащенных отдельными энантиомерами. Промежуточное соединение 50-В: (абсолютная стереохимия неизвестна). Хиральная ВЭЖХ время удерживания=11,48 мин (Chiralpak IC, 150x4,6 мм, 1 мл/мин МеОН). Промежуточное соединение 51-А: (абсолютная стереохимия неизвестна). Хиральная ВЭЖХ время удерживания=14,35 мин (Chiralpak IC, 150x4,6 мм, 1 мл/мин МеОН).
Стадия 3а.
В раствор промежуточного соединения 50-В (10,5 мг, 0,02 ммоль, абсолютная стереохимия неизвестна) в 1 мл ацетонитрила добавляли бромид магния (12 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения 50. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,47 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,35 (q, J=8,6, 8,2 Гц, 1H), 6,81 (q, J=8,7, 8,0 Гц, 2Н), 6,41 (dd, J=10,0, 3,6 Гц, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,364,26 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,98 (dd, J=12,4, 10,2 Гц, 1H), 3,88 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,27 (dt, J=13,3, 3,1 Гц, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H20F2N3O6: 448,40; эксперимент: 448,2.
- 47 037633
Стадия 3b.
В раствор промежуточного соединения 51-А (13,2 мг, 0,03 ммоль, абсолютная стереохимия неизвестна) в 1 мл ацетонитрила добавляли бромид магния (13 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения 51. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,47 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,35 (q, J=8,6, 8,2 Гц, 1H), 6,81 (q, J=8,7, 8,0 Гц, 2Н), 6,41 (dd, J=10,0, 3,6 Гц, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,364,26 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,98 (dd, J=12,4, 10,2 Гц, 1H), 3,88 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,27 (dt, J=13,3, 3,1 Гц, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H20F2N3O6: 448,40; эксперимент: 448,2.
Пример 52.
Получение соединения 52. (2S,5R,13aS)-N-(2-Циклопропокси-4-фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадия 1.
В выдерживаемый при 0°С раствор гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,04 г, 26 ммоль) в 80 мл диоксана по каплям добавляли раствор циклопропанола (1,9 г, 29 ммоль) в 20 мл диоксана. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, по частям добавляли 2,4дифторбензонитрил (3,48 г, 25 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 95°С. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры после 18-часового перемешивания, разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой и дважды солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на силикагеле. Очистка путем хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc/гексаны) приводила к получению 2-циклопропокси-4-фторбензонитрила. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,52 (dd, J=8,6, 6,2 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 6,73 (td, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 3,87-3,76 (m, 1H), 0,87 (m, 4H).
Стадия 2.
В выдерживаемую при 0°С суспензию алюмогидрида лития в ТГФ (1М, 15 мл, 15 ммоль) по каплям добавляли 2-циклопропокси-4-фторбензонитрил в 14 мл диэтилового эфира. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры, после чего его снова охлаждали до 0°С, дополнительно добавляли 8 мл алюмогидрида лития в ТГФ (1М, 8 ммоль) и перемешивали еще 90 мин. Реакцию гасили путем последовательного добавления 0,9 мл воды, 0,9 мл 15% NaOH(Bодн) и 2,7 мл воды. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая диэтиловым эфиром, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением 2-циклопропокси-4-фторбензиламина, который являлся достаточно чистым, чтобы использовать его далее без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,17-7,08 (m, 1H), 6,96 (dd, J=10,9, 2,4 Гц, 1H), 6,61 (td, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 3,78-3,66 (m, 3Н), 0,89-0,72 (m, 4H).
Стадия 3.
Соединение 15-В (46 мг, 0,14 ммоль) помещали в 1 мл ацетонитрила и обрабатывали 2-циклопропокси-4-фторбензиламином (32 мг, 0,18 ммоль), HATU (62 мг, 0,16 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,04 мл, 0,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч,
- 48 037633 после чего анализ ЖХМС указывал на полное израсходование соединения 15-В и образование промежуточного соединения 52-А. Реакционную смесь использовали на следующей стадии.
Стадия 4.
В неочищенный реакционный раствор, полученный на предыдущей стадии, добавляли MgBr2 (56 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 90 мин, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения 52. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,21 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12 (dd, J=11,2, 2,5 Гц, 1H), 6,72 (td, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 5,42 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J=12,8, 4,1 Гц, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,34 (dd, J=5,6, 2,4 Гц, 2Н), 4,04-3,91 (m, 2H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J=11,9 Гц, 1H), 1,55 (dt, J=12,4, 3,5 Гц, 1H), 0,80 (q, J=6,3, 5,7 Гц, 2Н), 0,72 (q, J=6,0, 4,9 Гц, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C24H25FN3O6: 470,17; эксперимент: 470,1.
Пример 53.
Получение соединения 53. (2R,5S,13aR)-N-(2-Циклопропокси-4-фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадия 1.
Соединение 42-А (46 мг, 0,14 ммоль) помещали в 1 мл ацетонитрила и обрабатывали 2-циклопропокси-4-фторбензиламином (33 мг, 0,18 ммоль), HATU (61 мг, 0,16 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламином (DIPEA) (0,04 мл, 0,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего анализ ЖХМС указывал на полное израсходование соединения 42-А и образование промежуточного соединения 53-А. Реакционную смесь использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
В неочищенный реакционный раствор, полученный на предыдущей стадии, добавляли MgBr2 (55 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 90 мин, подкисляли 10% водной HCl, разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (смесь ACN/H2O, содержащая 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения 53. 1H ЯМР (400 МГц,
ДМСО-de) δ 12,44 (s, 1H), 10,21 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12 (dd, J=11,2, 2,5 Гц, 1H), 6,72 (td, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 5,42 (dd, J=9,6, 4,1 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J=12,8, 4,1 Гц, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,34 (dd, J=5,6, 2,4 Гц, 2H), 4,04-3,91 (m, 2H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J=11,9 Гц, 1H), 1,55 (dt, J=12,4, 3,5 Гц, 1H), 0,80 (q, J=6,3, 5,7 Гц, 2Н), 0,72 (q, J=6,0, 4,9 Гц, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C24H25FN3O6: 470,17; эксперимент: 470,1.
Пример 54.
Получение соединения 54. (2R,5S)-N-((S)-1-(2,4-Дифторфенил)-2,2,2-трифторэтил)-8-гидрокси-7,9диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбок самид
- 49 037633
Стадия 1.
В 50 мл круглодонную колбу помещали реагент 54-А (0,02 г, 0,06 ммоль), (S)-1-(2,4-дифторфенил)2,2,2-трифторэтанамин (0,019 г, 0,09 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,048 г, 0,38 ммоль) и HATU (0,036 г, 0,09 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексанаEtOAc с получением 54-В. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C18H19F2N2O7: 514; эксперимент: 514.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали реагент 54-В (0,03 г, 0,058 ммоль) и бромид магния (0,03 г, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1н. хлороводородную кислоту (0,5 мл). Затем реакционную смесь разбавляли МеОН (2 мл). После фильтрования неочищенный остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (30-70% ацетонитрил:вода, 0,1% ТФУ) с получением соединения 54 в виде соли ТФУ. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,28 (d, J=9,4 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,54 (q, J=7,8 Гц, 1H), 7,12-6,76 (m, 2H), 6,40-5,98 (m, 1H), 5,57-5,18 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,29 (dd, J=13,1, 4,0 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=12,9, 9,3 Гц, 1H), 2,39-1,94 (m, 4H), 1,86 (t, J=10,5 Гц, 1H), 1,60 (dt, J=12,6, 3,4 Гц, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ 75,30 (t, J=6,8 Гц, 3 F), -108,33 (dd, J=8,6, 6,3 Гц, 1F), -111,56 - -113,23 (m, 1F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20F2N3O5: 500; эксперимент: 500.
Пример 55.
Получение соединения 55. (1R,4S,12aS)-7-Гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8, 12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d] пиразин-9-карбоксамид
- 50 037633
Стадия 1.
Смесь соединения 55-А (40,60 г, 150 ммоль) и Pd(OH)2/C (12 г) в EtOH (400 мл) в атмосфере H2 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Фильтровали реакционную смесь и обрабатывали HCl/EtOH (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали реакционную смесь с получением соединения 55-В, которое использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H]+ расчет для C9H16NO: 170,1; эксперимент: 170,2.
Стадия 2.
В раствор соединения 55-В (92,25 г, 0,45 моль) и K2CO3 (186,30 г, 1,35 моль) в CH3CN (1 л) добавляли бензилбромид (76,50 г, 0,45 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Фильтровали реакционную смесь, концентрировали и очищали остаток путем хроматографии на силикагеле с получением соединения 55-С.
Стадия 3.
В смесь диизопропиламина (50 г, 0,50 моль) в ТГФ (400 мл) добавляли n-BuLi (200 мл, 0,50 моль) при -78°С в атмосфере N2. Через 0,5 ч реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 0,5 ч. Охлаждали смесь до -78°С и добавляли раствор соединения 55-С (64,75 г, 0,25 моль) в ТГФ (600 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 4 ч и реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc и промывали органический слой солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле с получением соединения 55-D.
Стадия 4.
Смесь соединения 55-D (129,50 г, 0,50 моль) в 4н. HCl (1,30 л) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, концентрировали смесь. Остаток очищали путем ВЭЖХ с получением соединения 55-Е.
Стадия 5.
Смесь соединения 55-Е (47 г, 176 ммоль) и Pd(OH)2/C (9 г) в EtOH (400 мл) в атмосфере H2 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь с получением соединения 55-F, которое использовали на следующей стадии без очистки. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,22 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,98-2,95 (d,J=11,2 Гц, 1H), 1,96-1,93 (d, J=11,2 Гц,1Н), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,761,74 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 1,49 (s, 1H) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C7HnNO2: 142,1; эксперимент: 142,1.
Стадия 6.
В смесь соединения 55-F (29,20 г, 165 ммоль) и 2н. раствора NaOH (330 мл, 0,66 моль) в диоксане (120 мл) добавляли Вос2О (39,60 г, 181 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнат- 51 037633 ной температуре в течение ночи. рН смеси доводили при помощи 3н. HCl до рН 5~6 и экстрагировали
ДХМ. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 55-G. 1Н
ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,40 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 1,76-1,74 (s, 1H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,50 (s,
1H), 1,47 (s, 9Н) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+Na]+ расчет для C^H^NNaO,: 264,1; эксперимент: 264,1.
Стадия 7.
В смесь соединения 55-G (500 мг, 2,07 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденную до 0°С, медленно добавляли комплекс BH3-DMS и ТГФ (2н. в ТГФ, 8,23 ммоль, 4,1 мл). Наблюдали выделение газа. Отслеживали внутреннюю температуру для подтверждения отсутствия значительного выделения тепла. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ на ночь. Анализ ЖХ/МС указывал на присутствие некоторого количества исходного вещества, дополнительно добавляли комплекс BH3-DMS и ТГФ и смесь перемешивали еще 3 ч, затем охлаждали реакционную смесь до 0°С и реакцию медленно гасили метанолом (наблюдали выделение газа). Отслеживали внутреннюю температуру для подтверждения отсутствия нагрева выше 25°С. Концентрировали смесь, затем очищали путем хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/гексаны) с получением 55-Н.
Стадия 8.
Соединение 55 получали согласно описанию примера 41 путем замены 41-В на 55-Н. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81 (s, 1H), 10,40 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 4,59-4,48 (m, 4H), 4,16 (t, J=12,2 Гц, 1H), 4,03 (d, J=12,2 Гц, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,75 (d, J=10,1 Гц, 1H), 1,69-1,55 (m, 5H).19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -109,3 (m, 1F), -112,5 (m, 1F) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19F3N3O4: 434,13; эксперимент: 434,32.
Пример 56.
Получение соединения 56. (1R,2S,4R,12aR)-2-Фтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо [1,2-а:1 ',2'-d]пирαзин-9-карбоксамид
- 52 037633
Стадия 1.
Раствор 56-А (5 г, 19,43 ммоль) в тетрагидрофуране (65 мл) охлаждали на ледяной бане, после чего по каплям добавляли 0,5М 9-борабицикло[3.3.1]нонан (48,58 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли смесь 2М гидроксида натрия (34 мл) и пероксида водорода (9,34 мл, 97,15 ммоль). После 2-часового выдерживания при 0°С реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Экстрагировали водные фракции EtOAc и объединенные органические фракции сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50-70% EtOAc/гексаны) с получением 56-В (3,05 г, 57%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C16H21NO3: 275,34; эксперимент: 276,122.
Стадия 2.
В раствор 56-В (1,45 г, 5,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) добавляли третбутилхлордифенилсилан (1,51 мл, 5,79 ммоль) и имидазол (1,08 г, 15,8 ммоль). Через 18 ч разбавляли смесь водой, экстрагировали EtOAc (2х), объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (10-20% EtOAc/гексаны) с получением 56-С (2,6 г, 96,1%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C32H39NO3Si: 513,74; эксперимент: 514,625.
Стадия 3.
В раствор 56-С (3,27 г, 6,36 ммоль) в EtOH (26 мл) и уксусной кислоте (3 мл) добавляли 10% PdOH/C (0,52 г, 3,7 ммоль) и встряхивали суспензию в аппарате Парра при 50 атм в течение 20 ч. После фильтрования через целит осадок промывали EtOH, концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток растворяли в этаноле (26 мл) и уксусной кислоте (3 мл, 52,4 ммоль), обрабатывали 10% PdOH/C (0,52 г, 3,7 ммоль) и встряхивали в аппарате Парра при 50 атм в течение 20 ч. Фильтровали через целит, промывали осадок EtOH, концентрировали фильтрат в вакууме до сухого остатка с получением неочищенного продукта с удаленными защитными группами (2,07 г, 79,4%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C24H31NO3Si: 409,59; эксперимент: 410,485.
К неочищенному остатку (2 г, 4,88 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонату (97%, 2,14 г, 9,79 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (2,14 мл, 12,27 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (2х) и промывали две органические фракции водой,
- 53 037633 объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (10-20% EtOAc/гексаны) с получением 56-D (2,13 г, 86,14%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z):
[M+H]+расчет для C30H41NO5Si: 523,74; эксперимент: 523,922.
Стадия 4.
Раствор 56-D (2,07 г, 4,06 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали на ледяной бане, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (4,07 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом и медленно обрабатывали водой. Разделяли две фазы и снова экстрагировали водную фракцию этилацетатом. Две органические фракции промывали водой, объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (20-40% EtOAc/гексаны) с получением 56-Е (1,59 г, 81,3%). ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H]+ расчет для C28H39NO4Si: 481,7; эксперимент: 482,337.
Стадия 5.
Смесь 56-Е (1,58 г, 3,28 ммоль), фталимида (0,79 г, 5,38 ммоль) и трифенилфосфина (1,93 г, 7,37 ммоль) в ТГФ (90 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (95%, 1,46 мл, 7,42 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. После этого концентрировали реакционную смесь и растворяли остаток в диэтиловом эфире, охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 1,5 ч. Отфильтровывали твердые вещества и концентрировали фильтрат. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (10-30% EtOAc/ гексаны) с получением защищенного аминосодержащего соединения (1,86 г, 92,8%).
Раствор защищенного аминосодержащего соединения 56-F (1,85 г, 3,03 ммоль) и гидрата гидразина (0,6 мл, 12,39 ммоль) в этаноле (19 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Охлаждали реакционную смесь на ледяной бане, добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Отфильтровывали полученное твердое вещество и концентрировали фильтрат в вакууме досуха.
Стадия 6.
Смесь неочищенного аминосодержащего соединения 56-F (991 мг, 2,06 ммоль), соединения 38-F (пример 38) (714 мг, 2,06 ммоль) и NaHCO3 (347 мг, 4,12 ммоль) в воде (15 мл) и EtOH (15 мл) перемешивали в течение 20 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и разделяли остаток в воде и EtOAc. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток (1,5 г) растворяли в CH2Cl2 (5 мл) и добавляли 4н. HCl в диоксане (18,6 мл). Через 1,5 ч концентрировали смесь досуха, выпаривали совместно с толуолом и сушили в вакууме.
Неочищенный остаток (1,38 г) и DBU (1,4 мл, 9,38 ммоль) в толуоле (25 мл) перемешивали при 110°С. Через 35 мин концентрировали смесь и остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (5-15% МеОН/EtOAc) с получением 56-G (450 мг, 72,3%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C39H42N2O6Si: 662,85; эксперимент: 663,766.
Стадия 7.
Смесь 56-G (890 мг, 1,34 ммоль) в МеОН (14 мл) и ТГФ (14 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли 1М KOH (7,09 мл). Через 30 мин реакционную смесь нейтрализовали 1н. HCl, экстрагировали EtOAc (2х) и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали.
Суспензию неочищенного остатка (850 мг), 2,4,6-трифторбензиламина (248 мг, 1,54 ммоль) и HATU (662 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,63 мл, 9,37 ммоль). Через 1 ч добавляли дополнительные количества 2,4,6-дифторбензиламина (32 мг, 0,2 ммоль), HATU (153 мг, 0,4 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (DIPEA) (0,12 мл, 0,67 ммоль). Через 30 мин смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (3х), объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали остаток путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (50-75% EtOAc/гексаны) с получением 56Н (919 мг, 88,23%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C44H42F3N3O5Si: 777,9; эксперимент: 778,409.
Стадия 8.
Раствор 56-Н (915 мг, 1,18 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали на ледяной бане, после чего по каплям добавляли 1,0М фторид тетрабутиламмония в ТГФ (1,18 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и разбавляли остаток EtOAc, промывали водой, сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали остаток путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (50-75% EtOAc/гексаны, затем 5% МеОН/EtOAc). Полученное вещество (248 мг, 0,46 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), охлаждали до -78°С, после чего по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,07 мл, 0,55 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и реакцию гасили насыщенным NaHCO3, разделяли две фазы и выделенную водную фракцию экстрагировали CH2Cl2. Объединяли две органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (1% МеОН/EtOAc) с получением 56-J (75 мг) (ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C28H23F4N3O4: 541,49; эксперимент: 542,320) и 56-1 (30 мг)
- 54 037633 (ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ расчет для C28H22F3N3O4: 521,49; эксперимент: 522,05).
Стадия 9.
Соединение 56-J (75 мг, 139 ммоль) растворяли в ТФУ (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали раствор. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (Gemini, от 15 до 43% ACN/H2O + 0,1% ТФУ) с получением соединения 56. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 10,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,17 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 5,45-5,18 (m, 1H), 4,70-4,39 (m, 3Н), 4,23 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,11-3,85 (m, 2Н), 2,85 (dd, J=4,2, 2,0 Гц, 1H), 2,34-2,13 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,55-1,33 (m, 2H).19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -74,20 (m), -106,95 - -116,45 (m), -190,65 - -194,54 (m).
Пример 57.
Получение соединения 57. (1R,4R,12aR)-2,2-Дифтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо [1,2-α:1',2'-d] пиразин-9-карбоксамид
57-G 57-Н
Стадия 1.
Раствор 57-А (1,45 г, 5,34 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали на ледяной бане, после чего по частям добавляли периодинан Десса-Мартина (4,53 г, 10,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили путем добавления воды, отфильтровывали осадок и добавляли насыщенный раствор Na2S2O3. Перемешивали смесь до получения двухфазного раствора, затем добавляли насыщенный NaHCO3 и экстрагировали водный слой CH2Cl2. Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (30-50% EtOAc/гексаны) с получением 57-В (1,13 г, 78,2%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [М+Н]+ расчет для C13H19NO5: 269,29; эксперимент: 269,722.
Стадия 2.
Раствор 57-В (0,5 г, 1,86 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -78°С, после чего по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,52 мл, 3,91 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и реакцию гасили насыщенным NaHCO3, разделяли две фазы и выделенную водную фракцию экстрагировали CH2Cl2. Объединяли две органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток
- 55 037633 очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (20-50% EtOAc/гексаны) с получением
57-С (518 мг, 95,39%). Ή ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 4,43 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,75 (s, 3Н), 2,95 (t, J=8,1 Гц, 1H), 2,30-1,98 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 1H), 1,44 (m, 9H).
Стадия 3.
Раствор 57-С (935 мг, 3,21 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали на ледяной бане, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (3,22 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь разбавляли этилацетатом и медленно добавляли воду. Разделяли две фазы и выделенную водную фракцию экстрагировали этилацетатом. Две органические фракции промывали водой, объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (20-40% EtOAc/гексаны) с получением 57-D (724 мг, 85,67%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,30-3,48 (m, 5H), 2,75-2,56 (m, 1H), 2,24-1,90 (m, 3Н), 1,86-1,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Стадия 4.
Смесь 57-D (720 мг, 2,74 ммоль), фталимида (402 мг, 2,73 ммоль) и трифенилфосфина (1,61 г, 6,15 ммоль) в ТГФ (45 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (95%, 1,22 мл, 6,19 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. После этого концентрировали реакционную смесь и остаток растворяли в диэтиловом эфире, охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 1,5 ч. После отфильтровывания твердых веществ концентрировали фильтрат. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (40-60% EtOAc/гексаны) с получением аддукта с фталимидом (1,07 г, 99,7%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C20H22F2N2O4: 392,4; эксперимент: 393,204.
Раствор аддукта с фталимидом (1,07 г, 2,73 ммоль) и гидрата гидразина (0,54 мл, 11,15 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли диэтиловый эфир (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Отфильтровывали полученное твердое вещество и концентрировали фильтрат в вакууме досуха с получением неочищенного 57-Е.
Стадия 5.
Смесь неочищенного 57-Е (709 мг, 2,7 ммоль), соединения 38-F (пример 38) (936 мг, 2,7 ммоль) и NaHCO3 (454 мг, 5,41 ммоль) в воде (15 мл) и EtOH (15 мл) перемешивали в течение 20 ч. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и разделяли остаток в воде и EtOAc. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток (1,5 г) растворяли в CH2Cl2 (7 мл) и добавляли 4н. HCl в диоксане (26,9 мл). Через 1,5 ч концентрировали смесь досуха, выпаривали совместно с толуолом и сушили в вакууме. Неочищенный остаток (1,3 г) и DBU (2 мл, 13,4 ммоль) в толуоле (25 мл) перемешивали при 110°С. Через 35 мин концентрировали смесь и очищали остаток путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (5-15% МеОН/EtOAc) с получением 57-F (426 мг, 36,17%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C23H22F2N2O5: 444,43; эксперимент: 445,280.
Стадия 6.
Смесь соединения 57-F (426 мг, 0,96 ммоль) в МеОН (7 мл) и ТГФ (7 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли 1М KOH (5,06 мл). Через 30 мин реакционную смесь нейтрализовали 1н. HCl, экстрагировали EtOAc (2х) и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного 57-G.
Стадия 7.
Суспензию неочищенного остатка 57-G (189 мг), 2,4,6-трифторбензиламина (95 мг, 0,59 ммоль) и HATU (276 мг, 0,73 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,59 мл, 3,4 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 57-Н. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H]+расчет для C28H22F5N3O4: 559,48; эксперимент: 560,24.
Стадия 8.
Соединение 57-Н (150 мг, 0,27 ммоль) растворяли в ТФУ (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали раствор. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (Gemini, от 15 до 60% ACN/H2O + 0,1% ТФУ) с получением соединения 57 (85 мг, 67,5%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H16F5N3O4: 469,36; эксперимент: 470,229. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,41 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,12 (t, J=8,7 Гц, 2Н), 4,79 (s, 1H), 4,48 (m, 3Н), 4,10 (m, 2H), 3,02 (d, J=5,7 Гц, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,22-1,97 (m, 2H), 1,85 (d, J=11,0 Гц, 1H), 1,21 (s, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -69,88, -71,77, -74,09, -88,33 (dd, J=222,6, 23,8 Гц), -109,15 - -109,60 (m), -110,04 , 112,44 (t, J=7,6 Гц).
Пример 58.
Получение соединения 58. (1R,4R,12aR)-N-(3-Хлор-2,4-дифторбензил)-2,2-дифтор-7-гидрокси-6,8диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 56 037633
Стадия 1.
Суспензию неочищенного остатка 57-G (120 мг), 3-хлор-2,4-дифторбензиламина (67 мг, 0,38 ммоль) и HATU (175 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,38 мл, 0,28 ммоль). Через 1 ч смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (3х), объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 58-А. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ расчет для C28H22CIF4N3O4: 575,94; эксперимент: 576,394.
Стадия 2.
Соединение 58-А (166 мг) растворяли в ТФУ (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали раствор. Остаток очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (Gemini, от 15 до 70% ACN/H2O + 0,1% ТФУ) с получением соединения 57 (60 мг, 42,8%). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет дая C21H16ClF4N3O4: 485,82; эксперимент: 486,135. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,77 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,64-4,40 (m, 2H), 4,27 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,95 (d, J=5,8 Гц, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,42-2,17 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -87,63, -88,23, -108,67, -109,27, -116,42 (t, J=7,0 Гц), -118,48 (d, J=7,8 Гц).
Пример 59.
Получение соединения 59. (1R,2R,4R,12aR)-2-Фтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 57 037633
Стадия 1.
Раствор 57-В (1,9 г, 7,06 ммоль) в метаноле (35 мл) перемешивали при 0°С, после чего по частям добавляли боргидрид натрия (667 мг, 17,64 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, реакцию гасили путем добавления воды и концентрировали смесь. Остаток разделяли в воде и EtOAc. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (30-60% EtOAc/гексаны) с получением 59-А (1,49 г). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,57 (s, 1H), 4,52-4,42 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,72 (d, J=2,1 Гц, 3Н), 2,74 (s, 1H), 2,08-1,87 (m, 2H), 1,43 (d, J=23,1 Гц, 10Н) и 57-А (96 мг): 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,65-4,40 (m, 2H), 4,34-4,02 (m, 1H), 3,73 (d, J=2,3 Гц, 3Н), 2,74 (t, J=5,3 Гц, 1H), 2,12-1,55 (m, 3Н), 1,52-1,18 (m, 11H).
Стадия 2.
В раствор 59-А (686 мг, 2,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли третбутилхлордифенилсилан (0,723 мл, 2,78 ммоль) и имидазол (516 мг, 7,56 ммоль). Через 18 ч смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (2х) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (10-20% EtOAc/гексаны) с получением 59-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C29H39NO5Si: 509,71; эксперимент: 510,793.
Стадия 3.
Раствор 59-С (1,23 г, 2,41 ммоль) в ТГФ (13 мл) перемешивали на ледяной бане, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (2,42 мл, 4,84 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления реакционной смеси этилацетатом медленно добавляли воду, разделяли две фазы и экстрагировали выделенную водную фракцию этилацетатом. Две органические фракции промывали водой, объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (20-40% EtOAc/гексаны) с получением 59-D. ЖХМСИЭР+ (m/z): [M+H]+расчет для C28H39NO4Si: 481,7; эксперимент: 482,741.
Стадия 4.
Смесь 59-D (963 мг, 2,0 ммоль), фталимида (482 мг, 3,28 ммоль) и трифенилфосфина (1,18 г, 4,49 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (95%, 0,89
- 58 037633 мл, 4,52 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. После этого концентрировали реакционную смесь и растворяли остаток в диэтиловом эфире, охлаждали на ледяной бане и перемешивали в течение 1,5 ч. После этого отфильтровывали твердые вещества и концентрировали фильтрат. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (10-30% EtOAc/гексаны) с получением аддукта с фталимидом. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C36H42N2O5Si: 610,81; эксперимент: 611,935.
Раствор аддукта с фталимидом (1,2 г, 1,97 ммоль) и гидрата гидразина (0,4 мл, 8,03 ммоль) в этаноле (12 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли диэтиловый эфир (10 мл), смесь перемешивали в течение 30 мин. Отфильтровывали полученное твердое вещество и концентрировали фильтрат в вакууме досуха с получением 59-Е. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C28H40N2O3Si: 480,71; эксперимент: 481,356.
Стадия 5.
Смесь неочищенного 59-Е (770 мг, 1,60 ммоль), соединения 38-F (пример 38) (555 мг, 1,60 ммоль) и NaHCO3 (269 мг, 3,20 ммоль) в воде (12 мл) и EtOH (12 мл) перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли в воде и EtOAc. Водный слой повторно экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали.
Остаток (1,29 г) растворяли в CH2Cl2 (4 мл) и добавляли 4н. HCl в диоксане (15,6 мл). Через 1,5 ч концентрировали смесь досуха, выпаривали совместно с толуолом и сушили в вакууме. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C41H48N2O7Si: 708,91; эксперимент: 709,782.
Неочищенный остаток (1,09 мг) и DBU (1,17 мл, 7,8 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 110°С. Через 35 мин концентрировали смесь и остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (5-15% МеОН/EtOAc) с получением 59-F. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C39H42N2O6Si: 662,85; эксперимент: 663,677.
Стадия 6.
Смесь 59-F (680 мг, 1,03 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли 1М KOH (5,42 мл). Через 30 мин реакционную смесь нейтрализовали 1н. HCl, экстрагировали EtOAc (2х) и объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C37H38N2O6Si: 634,79; эксперимент: 635,466.
Суспензию неочищенного остатка (650 мг), 2,4,6-трифторбензиламина (214 мг, 1,33 ммоль) и HATU (623 мг, 1,64 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,34 мл, 7,68 ммоль). Через 2 ч разбавляли смесь водой, экстрагировали EtOAc (3х) и объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), концентрировали и остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (50-75% EtOAc/гексаны) с получением 59-G. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C44H42F3N3O5Si: 777,9; эксперимент: 778,566.
Стадия 7.
Раствор 59-G (648 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали на ледяной бане, после чего по каплям добавляли 1,0М фторид тетрабутиламмония в ТГФ (0,83 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По каплям дополнительно добавляли 1,0М фторид тетрабутиламмония в ТГФ (0,1 мл). Через 30 мин концентрировали реакционную смесь в вакууме и разбавляли остаток EtOAc, промывали водой, сушили (Na2SO4), концентрировали и остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (5% МеОН/EtOAc). Раствор остатка (290 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (3 мл) охлаждали до -78°С, после чего по каплям добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,09 мл, 0,65 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, реакцию гасили насыщенным NaHCO3, разделяли две фазы и выделенную водную фракцию экстрагировали CH2Cl2. Объединяли две органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (1% МеОН/EtOAc) с получением 59-Н. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C28H23F4N3O4: 541,49; эксперимент: 542,320.
Стадия 8.
Соединение 59-Н (103 мг, 0,19 ммоль) растворяли в ТФУ (1,4 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали раствор. Остаток суспендировали в ДМФ, фильтровали и промывали осажденный продукт водой, сушили в вакууме с получением соединения 59. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C2iHi7F4N3O4: 451,37, эксперимент: 452,226. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,53 (s, 1H), 10,35 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 5,15-4,88 (m, 1H), 4,73 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,49 (m, 3Н), 4,04 (t, J=12,4 Гц, 1H), 3,65 (dd, J=12,4, 3,7 Гц, 1H), 2,95-2,76 (m, 1H), 2,26-2,03 (m, 1H), 1,96-1,64 (m, 3Н). 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -73,93, -74,74 (d, J=28,8 Гц), -109,31 (m), -112,51 (m), -165,65 (m).
Пример 60.
Получение соединения 60. (1R,4S,12aR)-N-(2,3-Дихлорбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12, 12а-октагидро-1,4-метанодипuридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 59 037633
Стадия 1.
В раствор диметил-3-метокси-4-оксо-4Н-пиран-2,5-дикарбоксилата (5,5 г, 23 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли 41-Е (пример 41) (5 г, 22 ммоль) и бикарбонат натрия (3,6 г, 43 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли 4М НС1(в диоксане, 55 мл, 221 ммоль) и раствор нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученное маслянистое вещество растворяли в бикарбонате натрия и промывали EtOAc. Затем водные слои экстрагировали CH2Cl2 (4х). Объединенные экстракты в CH2Cl2 сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 60-А. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C16H19N2O5: 319,13; эксперимент: 319,20.
Стадия 2.
В суспензию 60-А (3,7 г, 11,6 ммоль) в МеОН (12 мл) и ТГФ (23 мл) добавляли водный KOH (2М, 15,7 мл, 31,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Удаляли летучие вещества в вакууме и полученный водный слой подкисляли 1н. HCl. Отфильтровывали полученное белое твердое вещество, промывали водой и сушили в вакууме с получением 60-В. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,36 (s, 1H), 5,01 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,12 (s, 4H), 3,90 (t, J=12,2 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,95-1,71 (m, 4H), 1,70-1,54 (m, 2Н).ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C15H17N2O5: 305,11; эксперимент: 305,15.
Стадия 3.
В раствор 60-В (0,10 г, 0,33 ммоль) в CH2Cl2 (3,5 мл) добавляли (2,3-дихлорфенил)метанамин (0,12 г, 0,70 ммоль), HATU (0,25 г, 0,66 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,29 мл, 1,64 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре до подтверждения завершения при помощи ЖХ/МС. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали 1н. HCl. Водный слой повторно экстрагировали CH2Cl2 и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в горячем ДМФ и оставляли осаждаться при охлаждении. Фильтрование приводило к получению 60-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C22H22Cl2N3O4: 462,10; эксперимент: 462,14.
Стадия 4.
В суспензию 60-С (0,11 г, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (4,5 мл) добавляли бромид магния (0,089 г, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 2,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Суспензию разбавляли CH2Cl2 и промывали 1н. HCl и солевым раствором. Водные слои повторно экстрагировали CH2Cl2 (2х) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концен- 60 037633 трировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество растирали с метанолом и фильтровали с получением 60. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,50 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,40-7,24 (m,
2H), 4,67 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,45 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 3Н), 1,66-1,40 (m,
4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C2iH20Cl2N3O4: 448,08; эксперимент: 448,18.
Пример 61.
Получение соединения 61. (1R,4S,12aS)-N-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-kарбоксамид
получали аналогично соединению согласно примеру 60 путем замены 41-Е на (1S,3S,4R)-третбутил-3-(аминометил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (полученный в примере 55) и (2,3дихлорфенил)метанамина на (3-хлор-2,4-дифторфенил)метанамин. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,45 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,37 (td, 1H), 7,27 (td, 1H), 4,63-4,46 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,04 (dt, 1H), 1,76 (d, 1H), 1,73-1,54 (m, 5Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19OT2N3O4: 450,10; эксперимент: 450,15.
Пример 62.
Получение соединения 62. (2R,5S,13aR)-N-(4-Фтор-2-(трифторметил)бензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[Γ,2':4,5]пирαзино[2,1-b][1,3]оксαзепин-10-kарбоксамид
соединению
Соединение 62 получали аналогично с использованием (4-фтор-2-(трифтор метил)фенил)метанамина вместо (2,4,6-трифторфенил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,19 (td, 1H), 5,40-5,28 (m, 2H), 4,79 (t, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 2,17-1,98 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,61 (dt, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C22H20F4N3O5: 482,13; эксперимент: 482,145.
Пример 63.
- 61 037633
Получение соединения 63. (2R,5S,13aR)-N-(2-Хлор-4-фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,
7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
соединению
Соединение 63 получали аналогично с использованием (2-хлор-4-фторфе нил)метанамина вместо (2,4,6-трифторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,68 (s, 3Н), 4,29 (d, 1H), 4,04 (t, 1H), 2,21-2,01 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20QFN3O5: 448,10; эксперимент: 448,143.
Пример 64.
Получение соединения 64. (2R,5S,13aR)-8-Гидрокси-7,9-диоксо-N-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,4,5, 7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 64 получали аналогично соединению 42 с использованием (2,4,5-трифторфе нил)метанамина вместо (2,4,6-трифторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 6,91 (td, 1H), 5,38 (dd, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,29 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 2,18-2,02 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19F3N3O5: 450,12; эксперимент: 450,119.
Пример 65.
Получение соединения 65. (2R,5S,13aR)-N-(5-Хлор-2,4-дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4, 5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 65 получали аналогично соединению 42 с использованием (5-хлор-2,4-дифторфенил)метанамина вместо (2,4,6-трифторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,47 (t, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,04 (dd, 1H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,61 (dt, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19ClF2N3O5: 466,09; эксперимент: 466,107.
Пример 66.
Пример соединения 66. (1R,4S,12aR)-N-(3,4-Дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12, 12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
Соединение 66 получали аналогично соединению 60 с использованием (3,4-дифторфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,59 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,58 (d, 3Н), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 1,99-1,81 (m, 4H), 1,76 (d, 1H), 1,70-1,60 (m, 3Н) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H20F2N3O4: 416,13; эксперимент: 416,415.
- 62 037633
Пример 67.
Получение соединения 67. (1R,4S,12aR)-N-(4-Фтор-2-(трифторметил)бензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
Соединение 67 получали аналогично соединению 60 с использованием (4-фтор-2-(трифторметил)фенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1H ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 11,72 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,18 (td, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,80 (d, ЗН), 4,11 (s, 1H), 1,99-1,80 (m, 4H), 1,76 (d, 1H), 1,71-1,47 (m, ЗН). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H20F4N3O4: 466,13; эксперимент: 466,297.
Пример 68.
Получение соединения 68. (1R,4S,12aR)-N-(2-Хлор-4-фторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
соединению
Соединение 68 получали аналогично с использованием (2-хлор-4-фторфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1H ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 11,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,16-4,01 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 2,00-1,79 (m, 4H), 1,75 (d, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C2iH20C1FN3O4: 432,10; эксперимент: 432,214.
Пример 69.
Получение соединения 69. (1R,4S,12aR)-N-(3-Хлор-2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3, 4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[ 1,2-а:1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
Соединение 69 получали аналогично соединению с использованием (3-хлор-2,4-дифторфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,71 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,92 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,91-3,69 (m, 2H), 2,01-1,79 (m, ЗН), 1,75 (d, 1H), 1,71-1,44 (m, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19ClF3O4: 450,10; эксперимент: 450,27.
Пример 70.
Получение соединения 70. (1R,4S,12aR)-N-(2-Фтор-3-метилбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
соединению
Соединение 70 получали аналогично с использованием (2-фтор-3-метилфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1H ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 11,62 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,883,67 (m, 2H), 2,26 (d, 3Н), 1,97-1,79 (m, 3h), 1,78-1,39 (m, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для
- 63 037633
C22H23FN3O4: 412,16; эксперимент: 412,26.
Пример 71.
Получение соединения 71. (1R,4S,12aR)-N-(3,6-Дихлор-2-фторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,
4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[ 1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
Соединение 71 получали аналогично соединению с использованием (3,6-дихлор-2-фторфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,62 (s, 1H), 10,47 (t, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,73 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,88-3,68 (m, 2H), 1,991,53 (m, 8H). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19Cl2FN3O4: 466,07; эксперимент: 466,257.
Пример 72.
Получение соединения 72. (1R,4S,12aR)-N-(3-Хлорбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12аоктагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
CI
Соединение 72 получали аналогично соединению 60 с использованием (3-хлорфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,44 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,42-7,22 (m, 4H), 4,68 (s, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (dd, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,81 (dd, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,871,69 (m, 3Н), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,46 (d, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H21ClN3O4: 414,11; эксперимент: 414,21.
Пример 73.
Получение соединения 73. (1R,4S,12aR)-N-(3-Хлор-2,6-дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3, 4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[ 1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
О ОН
Соединение 73 получали аналогично соединению 60 с использованием (3-хлор-2,6-дифторфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,71 (s, 1H), 10,46 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,19 (td, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,62 (d, 2Н), 4,44 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,86-1,68 (m, 3Н), 1,67-1,49 (m, 2Н), 1,45 (d, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19ClF2N3O4: 450,10; эксперимент: 450,16.
Пример 74.
Получение соединения 74. (1R,4S,12aR)-N-(2-Фтор-3-(трифторметил)бензил)-7-гидрокси-6,8диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
Соединение 74 получали аналогично соединению 60 с использованием (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО^6) δ 11,76 (s, 1H), 10,48 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,47 (dd, 1H), 3,96 (t, 1H),
- 64 037633
3,80 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,88-1,69 (m, 3Н), 1,67-1,50 (m, 2Н), 1,45 (d, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H20F4N3O4: 466,13; эксперимент: 466,142.
Пример 75.
Получение соединения 75. (1R,4S,12aR)-N-(3-Хлор-4-фторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,
6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
О ОН
Соединение 75 получали аналогично соединению 60 с использованием (3-хлор-4-фторфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1H ЯМР(400 МГц, ДМСО-de) δ 11,75 (s, 1H), 10,43 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42-7,28 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,51 (d, 2Н), 4,47 (dd, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,86-1,68 (m, 3Н), 1,68-1,52 (m, 2Н), 1,46 (d, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C21H20ClFN3O4: 432,10; эксперимент: 432,159.
Пример 76.
Получение соединения 76. (1R,4S,12aR)-N-((3,5-Дифторпиридин-2-ил)метил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
О ОН
Соединение 76 получали аналогично соединению 60 с использованием (3,5-дифторпиридин)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,80 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,92-3,75 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,98-1,80 (m, 3Н), 1,77 (d, 1H), 1,71-1,58 (m, 2Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для ВД^: 417,13; эксперимент: 417,189.
Пример 77.
Получение соединения 77. (1R,4S,12aR)-7-Гидрокси-6,8-диоксо-N-((R)-1-(2,4,6-трифторфенил)этил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
Стадия 1.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 77-А (0,15 г, 0,39 ммоль), (R)-1-(2,4,6-трифторфенил)этанамин (0,14 г, 0,78 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,25 г, 1,97 ммоль) и HATU (0,29 г, 0,79 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1
- 65 037633
ч. Концентрировали реакционную смесь, перерастворяли в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 77-В в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ эксперимент: 538.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 77-В (0,20 г, 0,37 ммоль) в ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрировали раствор и очищали остаток путем флэш-хроматографии с использованием EtOAc-20% МеОН в EtOAc в качестве элюентов с получением соединения 77. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,61 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 5,60 (dd, J=8,1, 6,9 Гц, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,82 (t, J=12,2 Гц, 1H), 3,71 (dd, J=12,4, 3,4 Гц, 1H), 2,75-2,55 (m, 3Н), 1,97-1,57 (m, 9H).19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -109,65 - -111,29 (m), -111,76 - -113,09 (m). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 448.
Пример 78.
Получение соединения 78. (2R,13aR)-8-Гидрокси-7,9-диоксо-N-((R)-1-(2,4,6-трифторфенил)этил)2,3,4,5,7,9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Стадия 1.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 78-А (0,30 г, 0,94 ммоль), (R)-l-(2,4,6-трифторфенил)этанамин (0,39 г, 1,87 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,61 г, 4,87 ммоль) и HATU (0,71 г, 1,87 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали реакционную смесь, перерастворяли в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 78-В в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+; эксперимент: 478.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 78-В (0,4 г, 0,84 ммоль) и бромид магния (0,4 г, 2,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1н. хлороводородную кислоту (4 мл). Дополнительно добавляли воду (~5 мл) и отфильтровывали твердое вещество, промывали водой и сушили с получением соединения 78. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,30 (s, 1H), 10,59 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,60 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 5,59 (t, J=7,4 Гц, 1H), 5,37 (dd, J=9,4, 4,1 Гц, 1H), 5,31-5,09 (m, 1H), 4,64 (t, J=3,0 Гц, 1H), 4,20 (dd, J=12,9, 4,1 Гц, 2Н), 3,96 (dd, J=12,8, 9,4 Гц, 2Н), 2,21-1,85 (m, 4H), 1,71-1,43 (m, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -110,37 (tt, J=8,7, 6,1 Гц), -112,19 (t, J=7,2 Гц). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент: 464.
Пример 79.
Получение соединения 79. (1R,4S,12aR)-7-Гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,5-трифторбензил)-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 66 037633
Стадия 1.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 79-А (0,12 г, 0,32 ммоль), (2,4,5-трифторфенил)метанамин (0,10 г, 0,63 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,20 г, 1,58 ммоль) и HATU (0,24 г, 0,63 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали реакционную смесь, перерастворяли в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 79-В в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+эксперимент: 524.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 79-В (0,15 г, 0,29 ммоль) в ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрировали раствор и очищали остаток путем флэш-хроматографии с использованием EtOAc-20% МеОН в EtOAc в качестве элюентов с получением соединения 79. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,70 (s, 1H), 10,65-10,18 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,90 (td, J=9,7, 6,4 Гц, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,60 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4,09 (dd, J=11,4, 2,6 Гц, 1H), 3,96-3,66 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,15-1,43 (m, 6H). 19F ЯМР 376 МГц, хлороформ-d) δ -120,53 - -120,85 (m), -134,68 - -136,79 (m), -142,26 - -144,11 (m). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 434.
Пример 80.
Получение соединения 80. (1R,4S,12aR)-N-(5-Хлор-2,4-дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пuразин-9-карбоксамид
- 67 037633
Стадия 1.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 80-А (0,12 г, 0,32 ммоль), (5-хлор-2,4-дифторфенил)метанамин (0,11 г, 0,63 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,20 г, 1,58 ммоль) и HATU (0,24 г, 0,63 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрировали реакционную смесь, перерастворяли в EtOAc (50 мл), промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 80-В в виде белого твердого вещества. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+эксперимент: 541.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 80-В (0,14 г, 0,26 ммоль) в ТФУ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Концентрировали раствор и очищали остаток путем флэш-хроматографии с использованием EtOAc-20% МеОН в EtOAc в качестве элюентов с получением соединения 80. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,40 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (t, J=9,1 Гц, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,78-4,48 (m, 2H), 4,08 (dd, J=11,3, 2,5 Гц, 1H), 3,95-3,63 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,22-1,51 (m, 7H).19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -113,37 (q, J=8,1 Гц), -116,37 (q, J=8,0 Гц). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ эксперимент: 451.
Пример 81.
Получение соединения 81. (1R,3S,4S,12aS)-3-Фтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
О он
- 68 037633
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 81-А (1,0 г, 3,7 ммоль) в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли трифторид диэтиламиносеры (DAST) (0,58 мл, 4,1 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Повторно охлаждали смесь до 0°С. По каплям добавляли насыщенный NaHCO3 (5 мл) для гашения реакции. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали нас. NaHCO3, солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 81-В. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 274.
Стадия 2.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 81-В (0,8 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С. Медленно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (3,2 мл, 6,4 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем разбавляли реакционную смесь EtOAc (100 мл) и медленно обрабатывали водой (выделение H2). После разделения двух фаз экстрагировали водную фракцию EtOAc и объединяли две органические фракции, промывали водой и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 81-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 246.
Стадия 3.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 81-С (0,57 г, 2,3 ммоль), трифенилфосфин (1,3 г, 5,1 ммоль) и фталимид (0,55 г, 3,7 ммоль) в ТГФ (15 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С при перемешивании. В реакционную смесь медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) (1,0 мл, 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После
- 69 037633 концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 81-D. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 375.
Стадия 4.
В раствор 81-D (0,8 г, 2,1 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 3 ч. После фильтрования для удаления твердых веществ концентрировали фильтрат с получением 81-Е. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 245.
Стадия 5.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 81-Е (0,49 г, 2,0 ммоль) и 81-F (0,7 г, 2,0 ммоль) в этаноле (7 мл). В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (0,34 г, 4,0 ммоль) в воде (7 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали EtOAc (1 х) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенное соединение 81-G использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент: 573.
Стадия 6.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 81-G (1,1 г, 1,9 ммоль) в 4н. растворе HCl/диоксан (11 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования получали 1,0 г промежуточного соединения. Промежуточное соединение и DBU (1,3 г, 8,8 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С при перемешивании в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексановEtOAc в качестве элюентов с получением 81-Н. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 413.
Стадия 7.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 81-Н (0,56 г, 1,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (4 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Подкисляли реакционную смесь путем добавления 1н. HCl (4 мл). После концентрирования остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Половину полученной неочищенной кислоты, 2,4,6-трифторбензиламин (0,2 г, 1,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,41 г, 3,1 ммоль) и HATU (0,48 г, 1,25 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 81-1. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+эксперимент: 542.
Стадия 8.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 81-I (0,31 г, 0,58 ммоль) в ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 81. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,29 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,65 (dd, J=8,7, 7,5 Гц, 2Н), 5,05-4,75 (m, 2H), 4,65 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 4,11 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,83 (t, J=12,3 Гц, 1H), 3,56 (dd, J=12,3, 3,3 Гц, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,25-1,97 (m, 2H), 1,95 (d, J=11,0 Гц, 2H), 1,77 (d, J=11,2 Гц, 1Н). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -108,98 (t, J=8,2 Гц), -112,03 (t, J=7,2 Гц), -168,00. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): эксперимент: 452.
Пример 82.
Получение соединения 82. (1S,3R,4R,12aR)-3-Фтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пирαзин-9-карбоксамид
- 70 037633
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 82-А (0,6 г, 2,1 ммоль) в ДХМ (6 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли DAST (0,35 мл, 3,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Повторно охлаждали смесь до 0°С. По каплям добавляли насыщенный NaHCO3 (5 мл) для гашения реакции. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали нас. NaHCO3, солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 82-В. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент: 274.
Стадия 2.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 82-В (0,4 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С. Медленно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (1,6 мл, 3,2 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем разбавляли реакционную смесь EtOAc (100 мл) и медленно обрабатывали водой (выделение H2). После разделения двух фаз экстрагировали водную фракцию EtOAc и объединяли две органические фракции, промывали водой и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 82-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 246.
Стадия 3.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 82-С (0,25 г, 1,0 ммоль), трифенилфосфин (0,59 г, 2,2 ммоль) и фталимид (0,24 г, 1,6 ммоль) в ТГФ (10 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С при перемешивании. В реакционную смесь медленно добавляли DIAD (0,44 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 82-D. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 375.
Стадия 4.
- 71 037633
В раствор 82-D (0,35 г, 0,9 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 3 ч. После фильтрования для удаления твердых веществ концентрировали фильтрат с получением 82-Е. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ эксперимент: 245.
Стадия 5.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 82-Е (0,21 г, 0,87 ммоль) и 82-F (0,3 г, 0,87 ммоль) в этаноле (7 мл). В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (0,15 г, 1,7 ммоль) в воде (7 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали EtOAc и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенное соединение 82-G использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+эксперимент: 573.
Стадия 6.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 82-G (0,49 г, 0,86 ммоль) в 4н. растворе HCl/диоксан (5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования получали 0,4 г промежуточного соединения. Промежуточное соединение и DBU (0,6 г, 4,0 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С при перемешивании в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 82-Н. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ эксперимент: 413.
Стадия 7.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 82-Н (0,2 г, 0,49 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (1,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Подкисляли реакционную смесь путем добавления 1н. HCl (1,5 мл). После концентрирования остаток выпаривали совместно с толуолом (3 х). Неочищенную кислоту, 2,4,6трифторбензиламин (0,15 г, 0,95 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,31 г, 2,4 ммоль) и HATU (0,36 г, 0,95 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 82-1. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ эксперимент: 542.
Стадия 8.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 82-I (0,22 г, 0,41 ммоль) в ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 82. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,25 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,154,77 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,32-3,41 (m, 2H), 2,78 (s, 1H), 1,86 (dd, J=144,8, 72,3 Гц, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -108,98 (t, J=8,2 Гц), -112,03 (t, J=7,2 Гц), -168,00. ЖХМС-ИЭР' (m/z): эксперимент: 452.
Пример 83.
Получение соединения 83. (1S,4R,12aS)-3,3-Дифтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 72 037633
83-J
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 83-А (1,0 г, 3,7 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли периодинан Десса-Мартина (1,8 г, 4,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 83-В ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент 270.
Стадия 2.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 83-В (0,85 г, 3,2 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли DAST (1,5 мл, 11,3 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Повторно охлаждали смесь до 0°С. По каплям добавляли насыщенный NaHCO3 (5 мл) для гашения реакции. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), промывали нас. NaHCO3, солевым раствором и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 83-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент: 292.
Стадия 3.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 83-С (0,44 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С. Медленно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (1,6 мл, 3,2 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем разбавляли реакционную смесь EtOAc (100 мл) и медленно добавляли воду (выделение H2). После разделения двух фаз экстрагировали водную фракцию EtOAc и объединяли две органические фракции, промывали водой и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 83-D. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 264.
Стадия 4.
- 73 037633
В 100 мл круглодонную колбу помещали 83-D (0,17 г, 0,65 ммоль), трифенилфосфин (0,37 г, 1,4 ммоль) и фталимид (0,15 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С при перемешивании. В реакционную смесь медленно добавляли DIAD (0,28 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 83-Е. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H]+ эксперимент: 393.
Стадия 5.
В раствор 83-Е (0,25 г, 0,64 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 3 ч. После фильтрования для удаления твердых веществ концентрировали фильтрат с получением 83-F. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 263.
Стадия 6.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 83-F (0,18 г, 0,69 ммоль) и 83-G (0,324 г, 0,69 ммоль) в этаноле (7 мл). В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (0,12 г, 1,4 ммоль) в воде (7 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой. Водные фракции экстрагировали EtOAc и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенное соединение 83-Н использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент: 591.
Стадия 7.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 83-Н (0,4 г, 0,68 ммоль) в 4н. растворе HCl/диоксан (3,8 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования получали 0,35 г промежуточного соединения. Промежуточное соединение и DBU (0,51 г, 3,3 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С при перемешивании в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 83-I. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 431.
Стадия 8.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 83-I (0,2 г, 0,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (1,4 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Подкисляли реакционную смесь путем добавления 1н. HCl (1,4 мл). После концентрирования остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Неочищенную кислоту, 2,4,6трифторбензиламин (0,14 г, 0,91 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,29 г, 2,2 ммоль) и HATU (0,35 г, 0,91 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 83-J. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ эксперимент: 560.
Стадия 9.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 83-J (0,18 г, 0,32 ммоль) в ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 83 в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,29 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,65 (dd, J=8,7, 7,5 Гц, 2Н), 4,83 (s, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 4,05 (t, J=11,5 Гц, 1H), 2,97 (d, J=4,4 Гц, 1H), 2,49-2,08 (m, 3H), 2,12-1,94 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -92,32 (ddd, J=225,6, 22,5, 9,1 Гц), -107,64 - -109,54 (m), -112,05 (t, J=7,0 Гц), -114,67 (d, J=226,7 Гц). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): эксперимент: 470.
Пример 84.
Получение соединения 84. (1S,2R,4S,12aR)-7-Гидрокси-2-метил-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 74 037633
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 84-А (1,6 г, 5,9 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли периодинан Десса-Мартина (4,9 г, 11,7 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 84-В. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H]+эксперимент: 270.
Стадия 2.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 84-В (1,3 г, 4,8 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли реактив Тэббе (0,5М в толуоле, 19,4 мл, 9,7 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Повторно охлаждали смесь до 0°С. По каплям добавляли насыщенный NaHCO3 (5 мл) для гашения реакции. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 15 мин и фильтровали через целит. Осадок промывали ДХМ (2х). Концентрировали объединенные фильтраты в вакууме и очищали остаток путем флэшхроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 84-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент: 268.
Стадия 3.
В раствор (продутый N2) 84-С (0,9 г, 3,4 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли Pd/C (0,18 г). Смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат
- 75 037633 с получением 84-D. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 270.
Стадия 4.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 84-D (0,9 г, 3,3 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С. Медленно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (13,2 мл, 26,4 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем разбавляли реакционную смесь EtOAc (100 мл) и медленно добавляли воду (выделение H2). После разделения двух фаз экстрагировали водную фракцию EtOAc и объединяли две органические фракции, промывали водой и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 84-Е. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 242.
Стадия 5.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 84-Е (0,4 г, 1,66 ммоль), трифенилфосфин (0,96 г, 3,6 ммоль) и фталимид (0,39 г, 2,7 ммоль) в ТГФ (15 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С при перемешивании. В реакционную смесь медленно добавляли DIAD (0,7 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 84-F. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M+H]+ эксперимент: 371.
Стадия 6.
В раствор 84-F (0,55 г, 1,5 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 3 ч. После фильтрования для удаления твердых веществ концентрировали фильтрат с получением 84-G. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 241.
Стадия 7.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 84-G (0,35 г, 1,4 ммоль) и 84-Н (0,5 г, 1,4 ммоль) в этаноле (10 мл). В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (0,24 г, 2,8 ммоль) в воде (10 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали EtOAc и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенное соединение 84-I использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+эксперимент: 583.
Стадия 8.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 84-I (0,84 г, 1,4 ммоль) в 4н. растворе HCl/диоксан (8,2 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования получали 0,74 г промежуточного соединения. Промежуточное соединение и DBU (1,1 г, 7,2 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С при перемешивании в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 84-J. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 409.
Стадия 9.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 84-J (0,4 г, 0,98 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (3,0 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Подкисляли реакционную смесь путем добавления 1н. HCl (3,0 мл). После концентрирования остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Неочищенную кислоту, 2,4,6трифторбензиламин (0,32 г, 1,96 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,63 г, 4,9 ммоль) и HATU (0,74 г, 1,9 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 84-K. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ эксперимент: 538.
Стадия 10.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 84-K (0,5 г, 0,93 ммоль) в ТФУ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 84. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,65 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 4,80 (s, 1H), 4,77-4,52 (m, 3Н), 4,08 (d, J=13,1 Гц, 1H), 3,88 (d, J=12,3 Гц, 1H), 2,47 (d, J=3,2 Гц, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,16 (ddd, J=14,3, 11,2, 3,6 Гц, 1H), 1,93-1,57 (m, 3Н), 1,29-1,19 (m, 1H), 1,17 (d, J=7,0 Гц, 3H).19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -109,24, -111,98. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): эксперимент: 448.
Пример 85.
Получение соединения 85. (6aS,7R,11S)-1-Гидрокси-2,13-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-6,6а,7,8,9, 10,11,13-октагидро-2Н-7,11-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[1,2-а]азепин-3-карбоксамид
- 76 037633
NIS
CICSOPh пиридин
H2O
PhthNH PPh,. DIAD
1) H?, Pd/C, HCI
2) Boc2O
1) KOH
Стадия 1.
Раствор 85-А (1100 мг, 3,855 ммоль) в ДМСО (6 мл) и воде (0,75 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N-йодсукцинимид (885 мг, 3,934 ммоль). Через 2 ч дополнительно добавляли N-йодсукцинимид (88 мг, 0,391 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Темно-коричневую реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали смесью 10% водн. раствора Na2S2O3 и водн. раствора NaHCO3 (смесь ~1:4), а затем водой (содержащей некоторое количество солевого раствора). После экстракции водных фракций EtOAc объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 85-В.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)δ 7,51-7,44 (m, 2H), 7,33-7,17 (m, 3Н), 4,22-4,05 (m, 2H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,77 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,27 (t, J=4,5 Гц, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,30 (dddd, J=14,8, 13,1, 7,2, 5,8 Гц, 1H), 2,14 (dddd, J=14,8, 13,0, 6,1, 2,1 Гц, 1H), 1,97 (d, J=8,9 Гц, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C18H25INO3: 430,1; эксперимент: 430,0.
Стадия 2.
Раствор 85-В (993 мг, 2,313 ммоль), AIBN (305 мг, 1,857 ммоль) и гидрида трибутилолова (1392 мг, 4,799 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали при 100°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. После экстракции водных фракций EtOAc объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с полу- 77 037633 чением 85-С. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,49 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 1H), 4,24-4,02 (m, 2H), 3,97 (q, J=6,7 Гц, 1H), 3,83 (d, J=5,1 Гц, 1H), 3,48 (t, J=4,6 Гц, 1H), 3,19-3,04 (m, 1H), 2,58 (р, J=4,0
Гц, 1H), 2,30 (dddd, J=14,7, 13,1, 7,0, 4,5 Гц, 1H), 1,98 (d, J=11,2 Гц, 1H), 1,64 (tdd, J=13,3, 6,2, 2,6 Гц, 1H),
1,49-1,33 (m, 3Н), 1,37 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,23 (t, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z):
[M+H]+ расчет для C18H26NO3: 304,2; эксперимент: 304,1.
Стадия 3.
Смесь 85-С (725 мг, 2,39 ммоль) и 20% Pd(OH)2/C (351 мг) в EtOH (25 мл) и 4н. HCl в диоксане (0,9 мл) перемешивали в атмосфере H2. Через 2 ч фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C10H18NO3: 200,13; эксперимент: 200,1. После выпаривания совместно с толуолом (х2) остаток и Вос2О (720 мг, 3,299 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтилαмин (DIPEA) (1,2 мл, 6,889 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (х2). После промывки органических экстрактов водой объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 85-D, которое вероятно представляло собой смесь ротамеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,42-3,97 (m, 5H), 2,62 (d, J=5,6 Гц, 1H), 2,45-2,26 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,80 (td, J=13,7, 6,7 Гц, 1H), 1,66 (dd, J=12,3, 6,6 Гц, 2Н), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,42 (s, 7H), 1,28 (dt, J=9,5, 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для Ci5H26NO5: 300,2; эксперимент: 299,7.
Стадия 4.
В раствор 85-D (568 мг, 1,897 ммоль) и пиридина (0,25 мл, 3,091 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли фенил-хлортионоформиат (0,3 мл, 2,169 ммоль) при 0°С, быстро образовывалось нерастворимое вещество. После выдерживания при 0°С в течение ~30 мин добавляли дополнительные количества пиридина (0,3 мл, 3,709 ммоль) и фенил-хлортионоформиата (0,3 мл, 2,169 ммоль). После выдерживания при 0°С в течение 1,5 ч и комнатной температуре в течение 1 ч концентрировали смесь и растворяли остаток в EtOAc и воде. После разделения двух слоев органическую фракцию промывали -0,1н. HCl, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. После экстракции водных фракций EtOAc объединенные органические фракции сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием EtOAc/гексанов в качестве элюентов с получением 85-Е. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,37 (m, 2H), 7,30 (t, J=6,9 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=8,0, 4,0 Гц, 2Н), 5,54 (dt, J=9,0, 4,9 Гц, 1H), 4,50 (dt, J=9,8, 5,3 Гц, 1H), 4,35 (dd, J=21,4, 5,0 Гц, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 3Н), 1,54 (m, 1H), 1,48 (s, 4,5H), 1,45 (s, 4,5H), 1,30 (dt, J=9,4, 7,1 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+(m/z): [М+Н]+расчет для C22H30NO6S: 436,2; эксперимент: 435,8.
Стадия 5.
Смесь 85-Е (602 мг, 1,382 ммоль), AIBN (182 мг, 1,108 ммоль) и гидрида трибутилолова (608 мг, 2,096 ммоль) в толуоле (8 мл) перемешивали при 100°С. Через 1 ч концентрировали реакционную смесь и растворяли остаток в EtOAc, после чего промывали водой и солевым раствором. После экстракции водных фракций EtOAc объединенные органические фракции сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием EtOAc/гексанов в качестве элюентов с получением 85-F, которое вероятно представляло собой смесь ротамеров. 1H ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 4,374,06 (m, 4Н), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (m,0,65H), 1,93-1,80 (m, 1,35H), 1,54 (s, 5Н), 1,46 (s, 3,15H), 1,42 (s, 5,85H), 1,27 (m, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M-С4Н8+Н]+расчет для C11H18NO4: 228,1; эксперимент: 227,9.
Стадия 6.
Повторно очищали 85-F (420 мг) и очищенный 85-F в ТГФ (3 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (1,5 мл). Через 5 мин смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч и дополнительно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре. После выдерживания в течение 23 ч при комнатной температуре дополнительно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ~72 ч. После перемешивания реакционной смеси при 0°С, медленного добавления воды и дополнительного разбавления водой экстрагировали продукт EtOAc (х2). Экстракты промывали водой, объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексана-EtOAc в качестве элюентов с получением 85-G. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,12 (t, J=5,3 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=12,0, 7,9 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 3,73 (dd, J=11,9, 1,4 Гц, 1H), 2,28 (d, J=4,6 Гц, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,43-1,33 (m, 1H) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M-C4H8+H]+ расчет для C9H16NO3: 186,1; эксперимент: 186,0.
Стадия 7.
Раствор 85-G (198 мг, 0,820 ммоль), фталимида (200 мг, 1,359 ммоль) и PPh3 (488 мг, 1,861 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали на бане при 0°С, после чего добавляли DIAD (0,36 мл, 1,828 ммоль). После выдерживания при 0°С в течение 30 мин перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 ч. Концентрировали реакционную смесь и очищали остаток путем флэш-хроматографии с использованием гексана-EtOAc в качестве элюентов с получением 85-Н, которое вероятно представляло собой смесь ротамеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (dd, J=5,4, 3,1 Гц, 2Н), 7,69 (dd, J=5,4, 3,1 Гц, 2Н), 4,46 (s,
- 78 037633
1H), 4,19 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 2,31-2,14 (m, 1H), 2,05 (d, J=16,5 Гц, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 1H),
1,66 (m, 1H), 1,61-1,30 (m, 12Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C21H27N2O4: 371,2; эксперимент:
370,8.
Стадия 8.
В раствор 85-Н (270 мг, 0,729 ммоль) в EtOH (12 мл) добавляли гидрат гидразина (0,145 мл, 3,083 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при 70°С. Через 1,5 ч смесь охлаждали до 0°С и разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл), после чего перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в CH2Cl2 и фильтровали для удаления некоторых нерастворимых веществ. Концентрировали полученный фильтрат. Остаток, объединенный с 85-I (257 мг, 0,742 ммоль) и NaHCO3 (131 мг, 1,559 ммоль) в воде (3 мл) и EtOH (3 мл), перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (х2). После промывки экстрактов водой объединяли органические экстракты, сушили (Na2SO4) и концентрировали. В раствор остатка в CH2Cl2 (2 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (6 мл). После выдерживания в течение 1,5 ч при комнатной температуре концентрировали раствор и выпаривали совместно с толуолом. Смесь остатка и DBU (0,6 мл, 4,012 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали на бане при 100°С. Через 1 ч дополнительно добавляли DBU (0,3 мл, 2,006 ммоль) и смесь перемешивали еще 1 ч при 100°С. После концентрирования смеси остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием EtOAc-20% МеОН/EtOAc в качестве элюентов с получением 85-J. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,44 (d, J=9,8 Гц, 1H), 5,10 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,44-4,28 (m, 3Н), 4,23 (t, J=13,0 Гц, 1H), 3,99 (ddt, J=10,2, 6,3, 3,6 Гц, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,29 (dt, J=11,6, 5,3 Гц, 1H), 1,84 (dt, J=10,8, 5,3 Гц, 2Н), 1,77-1,61 (m, 3Н), 1,57 (d, J=11,7 Гц, 1H), 1,48 (ddd, J=20,9, 12,3, 5,5 Гц, 1H), 1,38 (t, J=7,1 Гц, 3Н).ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C24H27N2O5: 423,2; эксперимент: 423,3.
Стадия 9.
Смесь 85-J (214 мг, 0,507 ммоль) в ТГФ (4 мл) и МеОН (4 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли 1н. KOH (1,1 мл). Через 30 мин концентрировали реакционную смесь до ~1 мл, подкисляли 1н. HCl (~1,2 мл) и разбавляли солевым раствором, после чего экстрагировали CH2Cl2 (20 мл х2). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенной кислоты. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M +Н]+ расчет для C22H23N2O5: 395,2; эксперимент:395,3.
Смесь неочищенной кислоты (199 мг, 0,505 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламина (130 мг, 0,807 ммоль) и HATU (304 мг, 0,800 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,62 мл, 3,559 ммоль). Через 30 мин концентрировали реакционную смесь и остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщенным водным NH4Cl (х2), насыщенным водным NaHCO3 (х2) и солевым раствором. После экстракции водных фракций EtOAc объединяли две органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэшхроматографии с использованием EtOAc-20% МеОН/ЭА в качестве элюентов с получением 85-K. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,40 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,33 (ddd, J=7,7, 6,3, 1,5 Гц, 2Н), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,74-6,60 (m, 2H), 5,37 (d, J=10,0 Гц, 1H), 5,17 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,76-4,57 (m, 2H), 4,46 (dd, J=6,0, 4,3 Гц, 1H), 4,34 (t, J=12,4 Гц, 1H), 4,07 (dd, J=12,4, 3,6 Гц, 1H), 3,91 (dt, J=12,4, 3,9 Гц, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,32 (dd, J=11,8, 6,2 Гц, 1H), 1,92 (dt, J=10,7, 5,4 Гц, 1H), 1,83-1,70 (m, 3Н), 1,67 (d, J=11,7 Гц, 1H), 1,52 (ddd t, J=25,5, 17,0, 11,8, 5,3 Гц, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -109,15 (dq, J=15,0, 7,5, 7,1 Гц, 1F), -111,85 (t, J=6,8 Гц, 2F). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M +H]+ расчет для C29H27F3N3O4: 538,2; эксперимент: 538,3.
Стадия 10.
85-K (187 мг, 0,348 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч концентрировали раствор и растворяли остаток в CH2Cl2. После промывки раствора 0,1н. HCl экстрагировали водную фракцию CH2Cl2 (х2). Объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэшхроматографии с использованием CH2Cl2-20% МеОН в CH2Cl2 в качестве элюентов с получением 150 мг (96%) соединения 85. Соединение 85 дополнительно очищали путем перекристаллизации из метанола (10 мл) с получением соединения 85. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,09 (s, 1H), 10,39 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,74-6,48 (m, 2Н), 4,64 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,59 (dd, J=6,1, 4,4 Гц, 1H), 4,36-4,18 (m, 2H), 4,12 (dt, J=12,4, 4,1 Гц, 1H), 2,68-2,47 (m, 1H), 2,25 -2,10 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,98-1,66 (m, 4H), 1,66-1,48 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -109,23 (ddd, J=15,1, 8,6, 6,0 Гц, 1F), -112,02 (t, J=6,9 Гц, 2F). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M +H]+ расчет для C22H21F3N3O4: 448,2; эксперимент: 448,3.
Пример 86.
Получение соединения 86. (1R,3S,4R,12aS)-7-Гидрокси-3-метил-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 79 037633
HCl
2) EtO
3) HCl
4) DBU
1) H?, Pd/C, 2) Boc2O
H2, Pd/C
86-1
86-K , DIEA периодинан
Десса-Мартина реактив Тэббе
86-Е
PhthNH
Ph3, DIAD
1) h2nnh2
1) KOH
Стадия 1.
Раствор 86-А (10,160 г, 39,48 ммоль) в ДМСО (52 мл) и воде (6,5 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N-йодсукцинимид (8,888 г, 39,50 ммоль). Через 30 мин темнокоричневую реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, 10% водным раствором Na2S2O3 и солевым раствором. После экстракции водных фракций EtOAc объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэшхроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 86-В в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ 7,33-7,19 (m, 5H), 4,25-4,12 (m, 1H), 3,79 (q, J=1,6 Гц, 1H), 3,72 (q, J=6,5 Гц, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3Н), 3,31 (dd, J=3,9, 1,6 Гц, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,13 (ddd, J=14,3, 7,8, 1,7 Гц, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,91 (dtd, J=14,1, 4,0, 1,5 Гц, 1Н), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C16H21INO3: 402,1; эксперимент: 402,0.
Стадия 2.
Раствор 86-В (12,468 г, 31,07 ммоль), азобисизобутиронитрила (AIBN) (4,082 г, 24,86 ммоль) и гидрида трибутилолова (18,047 г, 62,22 ммоль) в толуоле (150 мл) перемешивали при 100°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. После экстракции водных фракций EtOAc объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток дважды очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 86-C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,31 (m, 2Н), 7,31-7,24 (m, 2Н), 7,24-7,17 (m, 1Н), 4,11 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,33 (d, J=3,4 Гц, 1H), 3,27 (d, J=6,4 Гц, 1H), 2,65-2,51 (m, 1H), 1,92 (ddd, J=13,6, 6,8, 2,4 Гц, 1H), 1,69-1,50 (m, 2H), 1,47 (d, J=10,1 Гц, 1H), 1,41 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,21-1,07 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C16H22NO3: 276,2; эксперимент: 276,1.
Стадия 3.
- 80 037633
Смесь 85-С (4,187 г, 15,21 ммоль) и 20% Pd(OH)2/C (1,022 г) в EtOH (100 мл) и 4н. HCl в диоксане (5,7 мл) перемешивали в атмосфере H2. Через 1,5 ч фильтровали реакционную смесь и концентрировали фильтрат. После выпаривания совместно с толуолом остаток использовали на следующей стадии.
ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C8H14NO3: 172,1; эксперимент: 172,1.
После выпаривания совместно с толуолом остаток и Вос2О (5,712 г, 26,17 ммоль) в ТГФ (45 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (8 мл, 45,93 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (х2). После промывки органических экстрактов водой объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 86-D. Данные спектра 1H ЯМР позволяют предположить наличие смеси ротамеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,20 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,08 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 1,97 (ddd, J=13,6, 6,9, 2,8 Гц, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,79-1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,31 (d, J=13,3 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для Q^NOs: 272,2; эксперимент: 271,6.
Стадия 4.
Раствор 86-D (1659 мг, 6,115 ммоль) в CH2Cl2 (35 мл) перемешивали на бане при 0°С, после чего по частям добавляли периодинан Десса-Мартина (5,183 г, 12,22 ммоль). Через 5 мин перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 2 ч охлаждали реакционную смесь на ледяной бане, реакцию гасили водой и фильтровали смесь. Промывали фильтрат насыщенным NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 86-Е. Данные спектра 1H ЯМР позволяют предположить наличие двух ротамеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,43 (d, J=3,8 Гц, 0,5Н), 4,39 (s, 1H), 4,26 (s, 0,5H), 3,75 (s, 3Н), 3,10 (s, 1H), 2,24 (d, J=4,5 Гц, 0,5Н), 2,19 (d, J=4,4 Гц, 0,5Н), 2,12 (d, J=4,4 Гц, 0,5Н), 2,07 (d, J=4,2 Гц, 0,5Н), 2,01 (dd, J=4,5, 2,2 Гц, 0,5Н), 1,98 (dt, J=4,3, 1,9 Гц, 0,5Н), 1,80 (s, 0,5H), 1,77 (s, 0,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,40 (d, J=2,8 Гц, 4,5 Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): (М-С4Н8+Н]+ расчет для CH12NO5: 214,1; эксперимент: 213,8.
Стадия 5.
Раствор 86-Е (528 мг, 1,961 ммоль) в ТГФ (12 мл) перемешивали при 0°С, после чего по каплям добавляли 0,5М раствор реактива Тэббе в толуоле (7,9 мл, 3,95 ммоль). После завершения добавления коричневый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь перемешивали на бане при 0°С, после чего реакцию осторожно гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. После разбавления смеси CH2Cl2 и перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин полученную смесь фильтровали через подложку с целитом, а осадок промывали CH2Cl2. После разделения двух фракций фильтрата водн. фракцию экстрагировали CH2Cl2 и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием гексанов-EtOAc в качестве элюентов с получением 86-F. Данные спектра 1H ЯМР позволяют предположить наличие двух ротамеров. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 5,13 (s, 0,6H), 5,04 (s, 0,4H), 4,82-4,71 (m, 1H), 4,55 (s, 0,6H), 4,43 (s, 0,4H), 4,29 (d, J=3,7 Гц, 0,4Н), 4,24 (d, J=3,7 Гц, 0,6Н), 3,71 (s, 3Н), 2,84 (s, 1H), 2,14 (m, 2Н), 1,75 (s, 0,6H), 1,74-1,70 (s, 0,4H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 3,6H), 1,37 (s, 5,4H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C14H22NO4: 268,2; эксперимент: 267,6.
Стадия 6.
Смесь 86-F (333 мг, 1,246 ммоль) и 20% Pd(OH)2/C (53 мг) в EtOH (5 мл) перемешивали в атмосфере H2. Через 30 мин фильтровали смесь и концентрировали фильтрат с получением 86-G. Данные спектра 1H ЯМР позволяют предположить наличие двух ротамеров. 1Н ЯМР(400 МГц, CDC13) δ 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,71 (два S, 3Н), 2,68 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,44 (s, 4H), 1,38 (s, 5H), 1,13 (m, 3Н), 0,92 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M +Н]+расчет для C14H24NO4: 270,2; эксперимент: 269,7.
Стадия 7.
Раствор 86-G (336 мг, 1,482 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (1,5 мл). Через 5 мин смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч дополнительно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (1,5 мл). После выдерживания в течение 21 ч при комнатной температуре дополнительно добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (3 мл). После выдерживания в течение 3 ч при комнатной температуре раствор грели при 35°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию осторожно гасили водой. После экстракции смеси EtOAc (х2) две органические фракции промывали водой, объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэшхроматографии с использованием гексанов-EtOAc с получением 86-Н. 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 4,954,09 (шир., 1H), 4,05 (s, 1H), 3,82 (dd, J=11,5, 7,7 Гц, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,66 (d, J=11,5 Гц, 1H), 2,45 (d, J=4,1 Гц, 1H), 2,03 (dqdd, J=11,4, 7,0, 4,5, 2,6 Гц, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,48 (dd, J=10,1, 1,8 Гц, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,00 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,93 (ddd, J=13,2, 4,7, 2,6 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C13H24NO3: 242,2; эксперимент: 241,7.
Стадия 8.
- 81 037633
Раствор 86-Н (218 мг, 0,903 ммоль), фталимида (218 мг, 1,482 ммоль) и PPh3 (535 мг, 2,040 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали на бане при 0°С, после чего добавляли DIAD (0,40 мл, 2,032 ммоль). После выдерживания в течение 10 мин при 0°С смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Концентрировали реакционную смесь и очищали остаток путем флэш-хроматографии с использованием гексана-EtOAc в качестве элюентов с получением 86-I. Данные спектра 1Н ЯМР позволяют предположить наличие двух ротамеров. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (dt, J=7,3, 3,6 Гц, 2Н), 7,70 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 4,53-4,26 (m, 1H), 4,26-3,89 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 2H), 1,66-1,43 (m, 7H), 1,38 (s, 4H), 1,19-1,01 (m, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H27N2O4: 371,2; эксперимент: 370,8.
Стадия 9.
В раствор 86-I (319 мг, 0,861 ммоль) в EtOH (12 мл) добавляли гидрат гидразина (0,17 мл, 3,494 ммоль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали на бане при 70°С. Через 1,5 ч смесь охлаждали до 0°С и разбавляли диэтиловым эфиром (25 мл), после чего перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Фильтровали смесь и концентрировали фильтрат. Остаток растворяли в CH2Cl2 и фильтровали для удаления некоторых нерастворимых веществ. Концентрировали полученный фильтрат с получением неочищенного амина. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M +Н]+ расчет для C13H25N2O2: 241,2; эксперимент: 240,9.
После выпаривания неочищенного амина совместно с толуолом смесь неочищенного амина, 85-I (300 мг, 0,866 ммоль) и NaHCO3 (150 мг, 1,845 ммоль) в воде (3 мл) и EtOH (3 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc(x2). После промывки экстрактов водой объединяли органические экстракты, сушили (Na2SO4) и концентрировали. В раствор остатка в CH2Cl2 (2 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (6 мл). После выдерживания в течение 1,5 ч при комнатной температуре концентрировали раствор и выпаривали совместно с толуолом. Смесь остатка и DBU (0,65 мл, 4,347 ммоль) в толуоле (6 мл) перемешивали при 100°С. Через 1 ч дополнительно добавляли DBU (0,65 мл, 4,347 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С. Через 1 ч дополнительно добавляли DBU (0,65 мл, 4,347 ммоль) и смесь перемешивали еще 2,5 ч при 100°С. Смесь разбавляли CH2Cl2 и промывали водой, содержащей 3 мл 1н. HCl. Органическую фракцию сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием EtOAc-20% МеОН/EtOAc в качестве элюентов с получением 86-J. Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 3Н), 5,48 (d, J=9,9 Гц, 1H), 5,16 (d, J=9,9 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (dd, J=12,2, 3,0 Гц, 1H), 3,88 (dt, J=12,2, 3,0 Гц, 1H), 2,63 (d, J=4,2 Гц, 1H), 2,28 (qd, J=7,2, 3,1 Гц, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,04 (dd, J=5,0, 2,5 Гц, 1H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [M +Н]+ расчет для C24H27N2O5: 423,2; эксперимент: 423,2.
Стадия 10.
Смесь 86-J (83 мг, 0,196 ммоль) в ТГФ (2 мл) и EtOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли 1н. KOH (0,4 мл). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли водой и промывали CH2Cl2. После подкисления водной фракции 1н. HCl (0,45 мл) продукт экстрагировали CH2Cl2 (х2). Объединенные экстракты сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенной кислоты. ЖХМС-ИЭР+(m/z): [M +Н]+ расчет для C22H23N2O5: 395,2; эксперимент: 395,2.
Смесь неочищенной кислоты (69 мг, 0,175 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламина (42 мг, 0,261 ммоль) и HATU (106 мг, 0,279 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,25 мл, 1,435 ммоль). Через 30 мин концентрировали реакционную смесь и растворяли остаток в EtOAc, промывали насыщенным водным NH4Cl (х2), насыщенным водным NaHCO3 (х2) и солевым раствором. После экстракции водных фракций EtOAc объединяли две органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэшхроматографии с использованием EtOAc-20% МеОН/EtOAc в качестве элюентов с получением 86-K. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,40 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,71-6,61 (m, 2H), 5,36 (d, J=10,0 Гц, 1H), 5,18 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,73-4,58 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,03 (dd, J=12,4, 3,1 Гц, 1H), 3,81 (dt, J=12,3, 3,1 Гц, 1H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,29 (dddd, J=11,4, 7,1, 4,7, 2,4 Гц, 1H), 1,94 (ddd, J=13,5, 11,2, 4,6 Гц, 1H), 1,88-1,67 (m, 2H), 1,06 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,03-1,09 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -109,14 (ddd, J=15,2, 8,7, 6,2 Гц, 1F), -111,86 (t, J=7,0 Гц, 2F). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M +H]+ расчет для C29H27F3N3O4: 538,2; эксперимент: 538,1.
Стадия 11.
86-K (61 мг, 0,113 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч концентрировали раствор и растворяли остаток в CH2Cl2. После промывки раствора 0,1н. HCl экстрагировали водную фракцию CH2Cl2 (х2). Объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии с использованием CH2Cl2-20% МеОН в CH2Cl2 в качестве элюентов с получением соединения 86. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,02 (s, 1H), 10,40 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,63 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 4,62 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,59 (s, 1H), 4,22 (dd, J=12,2, 3,5 Гц, 1H), 4,13 (t, J=11,9 Гц, 1H), 4,05 (dt, J=12,0, 3,1 Гц, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,10 (ddd, J=13,9, 5,0, 2,1 Гц, 1H), 1,02 (d, J=6,9 Гц, 3H).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -109,22 (ddd, J=15,1, 8,7, 6,1 Гц, 1F), -112,05 (t, J=6,9 Гц, 2F). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M
- 82 037633 +H]+ расчет для C22H21F3N3O4: 448,2; эксперимент: 448,3.
Пример 87.
Получение цис-5-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола
(+/-) (+/-)
Стадия 1.
Раствор бензил(5-оксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамата (740 мг, 3,0 ммоль) и гептагидрата хлорида церия (III) (1,12 г, 3,0 ммоль) в 20 мл метанола охлаждали до 0°С, а затем по частям добавляли боргидрид натрия (120 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С на 45 мин, а затем реакцию гасили путем медленного добавления 1 мл ацетона, затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли в воде и дихлорметане и экстрагировали водную фазу дихлорметаном, затем 2-бутанолом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и очищали остаток путем флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексаны) с получением целевого цис-бензил-((3R,5S)-5-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамата. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 6,06 (шир.s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,693,47 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 1Н), 1,76 (d, J=13,5 Гц, 1Н). Также выделяли нежелательный транс-изомер.
Стадия 2.
В раствор цис-бензил-((3R,5S)-5-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-3-ил)карбамата (290 мг, 1,16 ммоль) в 5 мл 1:1 ДХМ:EtOH добавляли 10 мас.% Pd/C (255 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере баллонного водорода в течение 18 ч, палладий удаляли путем фильтрования через целит и промывки этанолом. После концентрирования фильтрата получали цис-5-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ол и ис пользовали далее в неочищенном виде.
Пример 88.
Получение соединения 88. (2R,5S,13aR)-N-(3-Хлор-2-фторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7, 9,13,13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 88 получали аналогично соединению 15 с использованием (3-хлор-2-фторфенил)метанамина вместо (4-фторфенил)метанамина. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,43 (шир.s, 1H), 8,34 (шир.s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,02 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,36 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,70 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 4,24 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,00 (dd, J=12,7, 9,5 Гц, 1H), 2,18-1,96 (m, 4Н), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,60 (dt, J=12,4, 3,1 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C21H19ClFN3O5: 448,11; эксперимент: 448,2.
Пример 89.
Получение соединения 89. (2R,5S,13aR)-N-(2,5-Дифторбензил)-8-гидрокси-7,9-диоксо-2,3,4,5,7,9,13, 13а-октагидро-2,5-метанопиридо[1',2':4,5]пиразино[2,1-b][1,3]оксазепин-10-карбоксамид
Соединение 89 получали аналогично соединению 15 с использованием (2,5-дифторфенил)метанамина вместо (4-фторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,32 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,31 (шир.s, 1H), 7,15-6,89 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,67-4,51 (m, 3Н), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 2,16-1,85 (m, 5H), 1,60-1,50 (m, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H19F2N3O5: 432,14; эксперимент: 432,2.
Пример 90.
Получение соединения 90. (1R,4S,12aR)-N-(3-Хлор-2-фторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 83 037633
Соединение 90 получали аналогично соединению 41 с использованием (3-хлор-2-фторфенил)метанамина вместо (2,4,6-трифторфенил)метанамина. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,22 (s,
1H), 8,79 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,06 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,70-4,56 (m, 3Н), 4,06-3,83 (m, 2H),
3,04-2,88 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 1,97-1,58 (m, 6Н). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ расчет для C^H^ClFN^:
432,11; эксперимент: 432,2.
Пример 91.
Получение соединения 91. (1R,4S,12aR)-7-Гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,3,4-трифторбензил)-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1,2'-d] пиразин-9-карбоксамид
Соединение 91 получали аналогично соединению 41 с использованием (2,3,4-трифторфенил)метанамина вместо (2,4,6-трифторфенил)метанамина. Ή ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 10,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,10 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,22 (d, J=11,6 Гц, IH), 3,93-3,73 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 1,97-1,57 (m, 6H). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H18F3N3O4: 434,13; эксперимент: 434,2.
Пример 92.
Получение соединения 92. (1R,4S,12aR)-N-(4-Хлор-2-фторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
О ОН
Соединение 92 получали аналогично соединению 41 с использованием (4-хлор-2-фторфенил)метанамина вместо (2,4,6-трифторфенил)метанамина. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,28 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11-6,95 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,57 (s, 2Н), 4,22 (d, J=10,2 Гц, 1H), 3,81 (q, J=13,9, 13,1 Гц, 2Н), 2,68 (s, 1H), 1,99-1,50 (m, 6H). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ расчет для C^H^ClFN^: 432,11; эксперимент: 432,2.
Пример 93.
Получение соединения 93. (1R,4S,12aR)-N-(2-Хлор-4,6-дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
О ОН
- 84 037633
Стадия 1.
В 5 мл пробирку для микроволнового реактора помещали 2-бром-1-хлор-3,5-дифторбензол (540 мг, 2,4 ммоль), цианид меди (I) (436 мг, 4,87 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (63 мг, 0,05 ммоль), закрывали и вакуумировали/повторно заполняли азотом. В смесь добавляли 5 мл дегазированного ДМФ. Закрытый сосуд грели при 110°С в течение 18 ч, разбавляли этилацетатом и последовательно промывали два раза 9:1 NH4OH:NH4Cl(βоgн), два раза 5% LiCl(βоgн) и солевым раствором. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии (100% гексаны) с получением 2-хлор-4,6-дифторбензонитрила. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,13 (dt, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 6,93 (td, J=8,5, 2,3 Гц, 1H).
Стадия 2.
В раствор 2-хлор-4,6-дифторбензонитрила (210 мг, 1,2 ммоль) в 2,4 мл ТГФ добавляли 2М раствор боран-DMS в ТГФ (0,6 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре кипения в течение 18 ч, что приводило к полному исчезновению растворителя. Остаток перерастворяли в 3 мл ТГФ, охлаждали до 0°С, осторожно добавляли 6М раствор HCl(βоgн) и смесь снова кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и обрабатывали 4М NaOH(βодн). Водную фазу экстрагировали ДХМ, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-10% МеОН/ДХМ) с получением (2-хлор-4,6-дифторфенил)метанамина. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6,95 (dt, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 6,76 (td, J=9,4, 2,5 Гц, 1H), 3,94 (d, J=1,9 Гц, 2Н).
Стадии 3 и 4.
Раствор 93-А (74 мг, 0,11 ммоль), (2-хлор-4,6-дифторфенил)метанамина (48,5 мг, 0,27 ммоль), HATU (100 мг, 0,26 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,1 мл, 0,57 ммоль) в 1 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего согласно анализу ЖХМС полностью исчезало 93-А и образовывалось 93-В. Добавляли ТФУ (0,65М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли 1 мл ДМФ. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали путем препаративной ВЭЖХ (ACN/H2O + 0,1% ТФУ) с получением соединения 93. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,41 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 2H), 4,72-4,57 (m, 3Н), 4,43 (dd, J=12,5, 3,6 Гц, 1H), 3,94 (t, J=12,4 Гц, 2Н), 3,77 (dd, J=12,4, 3,6 Гц, 3Н), 1,87-1,67 (m, 3Н), 1,67-1,45 (m, 2H), 1,43 (d, J=10,4 Гц, 1H) ЖХМС-ИЭР+ (m/z) [М+Н]+ расчет для C2iHi8C1F2N3O4: 450,10; эксперимент: 450,2.
Пример 94.
Получение соединения 94. (1R,4S,12aR)-N-Бензил-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
Соединение 94 получали аналогично соединению 41 с использованием фенилметанамина вместо
- 85 037633 (2,4,6-трифторфенил)метанамина. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,37-7,19 (m, 5H), 4,55 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,34 (d, J=5,7 Гц, 1H), 4,23 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,09 (d, J=28,2 Гц, 1H), 3,78 (d,
J=10,9 Гц, 1H), 3,64 (d, J=13,2 Гц, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 1,91-1,49 (m, 4Н). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ расчет для C21H21N3O4: 380,16; эксперимент: 380,2.
Пример 95.
Получение хиральных трет-бутил-3-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-карбоксилатов 95-А и 95-В
Стадия 1.
В выдерживаемый при 0°С раствор рацемата трет-бутил-3-(гидроксиметил)-2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-карбоксилата (285 мг, 1,34 ммоль), трифенилфосфина (425 мг, 1,62 ммоль) и фталимида (240 мг, 1,62 ммоль) в 9 мл ТГФ по каплям добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (0,35 мл, 1,8 ммоль) в 1 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 90 мин, концентрировали на оксиде кремния и очищали путем флэш-хроматографии (0-25% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил-3-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-карбоксилата в виде рацемической смеси. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ расчет для C19H23N2O4: 343,2; эксперимент: 342,8.
Стадия 2.
Рацемат трет-бутил-3-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-карбоксилата (655 мг, 1,91 ммоль) разделяли путем хиральной ВЭЖХ на колонке LuxCellulose-2 с использованием ацетонитрила в качестве элюента с получением хирального 95-А (первый элюируемый пик) и 95-В (второй элюируемый пик) в формах, обогащенных отдельными энантиомерами. 95-А: 144 мг, 98% э.и. (абсолютная стереохимия неизвестна). 95-В: 242 мг, 49% э.и. (абсолютная стереохимия неизвестна).
Пример 96.
Получение соединения 96. (1R,3R,11aS)-6-Гидрокси-5,7-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,5,7, 11,11а-гексагидро-1H-1,3-метанопиридо[1,2-а]пирроло[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид
- 86 037633
(Абсолютная стереохимия неизвестна)
Стадия 1.
В раствор промежуточного соединения 95-А (141 мг, 0,41 ммоль, 98% э.и., абсолютная стереохимия неизвестна) в 9 мл этанола добавляли гидрат гидразина (0,5 мл, 10,3 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 18 ч с получением 96-А с неизвестной абсолютной стереохимией. Удаляли твердые вещества путем фильтрования и концентрировали фильтрат и использовали далее в неочищенном виде.
Стадия 2.
Смесь неочищенного 96-А (примерно 0,41 ммоль), 96-В (430 мг, 1,25 ммоль) и бикарбоната натрия (69 мг, 0,82 ммоль) в 2 мл воды и 2 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего разбавляли реакционную смесь водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали. Неочищенный остаток (222 мг) растворяли в 1,5 мл ДХМ и добавляли 4н. HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Концентрировали смесь досуха и выпаривали совместно с толуолом. Неочищенный остаток и DBU (0,3 мл, 2,0 ммоль) в 6 мл метанола перемешивали при 50°С в течение 90 мин. Затем концентрировали реакционную смесь на силикагеле и очищали путем флэш-хроматографии (0-10% МеОН/ДХМ) с получением 96-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H22N2O5: 395,16; эксперимент: 395,2.
Стадия 3.
Смесь 96-С (112 мг, 0,28 ммоль), 1М водного гидроксида калия (1 мл), 4 мл метанола и 4 мл ТГФ перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего смесь разбавляли дихлорметаном, подкисляли путем добавления 1М водного хлороводорода и экстрагировали органическую фазу дихлорметаном. Сушили объединенные органические слои, фильтровали и концентрировали из толуола. После сушки в вакууме остаток суспендировали в 1,5 мл ДХМ и добавляли трифторбензиламин (62 мг, 0,38 ммоль), HATU (220 мг, 0,58 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,15 мл, 0,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с получением 96-D, которое использовали далее в неочищенном виде.
Стадия 4.
В неочищенный реакционный раствор, содержащий 96-D, полученный на предыдущей стадии, добавляли трифторуксусную кислоту (1,7 мл, 22,2 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 90 мин. Затем добавляли 1 мл ДМФ, реакционную смесь концентрирова- 87 037633 ли до ~1 мл, фильтровали и очищали путем препаративной ВЭЖХ (ACN/вода + 0,1% ТФУ) с получением соединения 96 (абсолютная стереохимия неизвестна). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,45-10,35 (m,
1H), 8,39 (s, 1H), 7,23-7,09 (m, 2Н), 4,67 (dd, J=12,6, 4,8 Гц, 2Н), 4,53 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,20 (dd, J=11,9, 3,8
Гц, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,16 (d, J=7,0 Гц, 1H), 1,97 (d, J=7,0 Гц, 1H), 1,68-1,60 (m,
1H), 1,53-1,45 (m, 1H) ЖХМС-ИЭР+(m/z) [М+Н]+расчет для C20H16F3N3O4: 420,12; эксперимент: 420,2.
Пример 97.
Получение соединения 97. (1S,3S,11aR)-6-Гидрокси-5,7-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,5,7,11, 11 а-гексагидро- 1H-1,3 -метанопиридо [1,2-а] пирроло [ 1,2-d]пиразин-8-карбоксамид
О ОН (Абсолютная стереохимия неизвестна)
Соединение 97 (49% э.и., абсолютная стереохимия неизвестна) получали аналогично соединению 96 с использованием промежуточного соединения 95-В (49% э.и., абсолютная стереохимия неизвестна) вместо промежуточного соединения 95-А с противоположной энантиомерной конфигурацией. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,25-7,13 (m, 2Н), 4,73-4,66 (m, 2Н), 4,54 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4,20 (dd, J=12,3, 3,9 Гц, 1H), 4,01 (t, J=12,4 Гц, 1H), 2,93 (dd, J=6,7, 3,4 Гц, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,97 (d, J=8,3 Гц, 1H), 1,65 (dd, J=10,4, 7,9 Гц, 1H), 1,49 (dd, J=10,5, 7,7 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C20H16F3N3O4: 420,12; эксперимент: 420,2.
Пример 98.
Получение соединения 98. (1S,4R,12aR)-3,3-Дифтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-Ίрифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодиnиридо[1,2-а:1',2'-d]nиразин-9-карбоксамид
9) LiOH
10) HATU, амин
11) ТФУ
6) NaHCO3
7) 4н НС1 в диоксане
8) DBU/MeOH
3)
LiBH4 ТГФ.
Мицунобу
5) nh2nh2
F
- 88 037633
Стадия 1.
98-А (0,5 г, 1,87 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Медленно добавляли периодинан Десса-Мартина (1,59 г, 3,74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, реакцию гасили водным насыщенным раствором Na2S2O3/NaHCO3 (7:1, 160 мл) и интенсивно перемешивали до разделения двух слоев Неочищенный продукт дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 0-20% МеОН/ДХМ с получением 98-В. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,34-4,05 (m, 1H), 3,97-3,75 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 2,89 (dd, J=4,4, 2,1 Гц, 1H), 2,30-1,97 (m, 3Н), 1,56 (d, J=11,3 Гц, 1H), 1,35 (s, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для Ci3H19NO5: 269,13; эксперимент 270,78.
Стадия 2.
Раствор 98-В (504 мг, 1,87 ммоль) в ДХМ (15 мл) перемешивали при 0°С. В реакционную смесь по каплям добавляли DAST (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь снова охлаждали до 0°С. Медленно добавляли насыщенный NaHCO3 (10 мл). Смесь дважды экстрагировали ДХМ и сушили над Na2SO4. После концентрирования остаток очищали путем флэшхроматографии (0-50% EtOAc/гексаны) с получением 98-С. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,45-4,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (d, J=1,5 Гц, 3Н), 2,72 (ddd, J=5,1, 3,2, 1,6 Гц, 1H), 2,27-1,52 (m, 4H), 1,41 (d, J=21,9 Гц, 9H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -91,72 - -93,99 (m), -113,65 - -115,98 (m). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C13H19F2NO4: 291,13; эксперимент: 291,55.
Стадия 3.
98-С (476 мг, 1,634 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (2,4 мл, 4,8 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию гасили во льду и смесь разбавляли EtOAc и насыщенным NH4Cl (наблюдали выделение некоторого количества H2). После разделения двух фаз органическую фракцию промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт 98-Б использовали в таком виде на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C12H19F2NO3: 263,13; эксперимент: 164,10.
Стадия 4.
98-D (1,634 ммоль), фталимид (0,36 г, 2,45 ммоль) и PPh3 (0,855 г, 3,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали на бане при 0°С, после чего добавляли DIAD (0,642 мл, 3,26 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли EtOAc и насыщенным NH4Cl. После 5-минутного перемешивания отфильтровывали твердое вещество и разделяли две фазы. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии с использованием 0-50% ЭА/гекс. в качестве элюентов с получением 98-Е. Данные спектра 1Н ЯМР позволяют предположить наличие смеси двух ротамеров. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,89-7,80 (m, 2H), 7,78-7,66 (m, 2H), 5,02 (ddt, J=16,6, 12,5, 6,3 Гц, 1H), 4,24 (d, J=71,8 Гц, 1H), 4,10-3,92 (m, 1H), 3,83-3,51 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,21-1,98 (m, 2Н), 1,87-1,62 (m, 2Н), 1,31 (d, J=8,5 Гц, 9Н); 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -91,22 - -93,58 (m), -113,20 - -115,45 (m). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C20H22F2N2O4: 392,15; эксперимент: 393,3.
Стадия 5.
В раствор 98-Е (696 мг, 1,774 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли гидрат гидразина (1 мл) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл) и перемешивали при 0°С в течение 60 мин, после чего фильтровали. Концентрировали фильтрат и растворяли остаток в CH2Cl2 и фильтровали. Концентрировали фильтрат и очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 0-20% МеОН (0,2% ТЭА)/ДХМ с получением 98-F. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,91 (р, J=6,2 Гц, 1H), 4,29-3,97 (m, 1H), 3,36-2,93 (m, 2Н), 2,49 (qt, J=8,8, 5,2 Гц, 2Н), 2,08 (dddd, J=25,5, 14,0, 7,1, 4,9 Гц, 1H), 1,89-1,49 (m, 4H), 1,41 и 1,21 (d, J=6,2 Гц, 9H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -91,63 - -93,16 (m), -113,11 - -115,08 (m). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для Ci2H20F2N2O2: 262,15; эксперимент: 262,8.
Стадии 6, 7 и 8.
Смесь 98-G (375,8 мг, 1,55 ммоль), 98-Е (370 мг, 1,41 ммоль) и NaHCO3 (261 мг, 3,10 ммоль) в воде (5 мл) и EtOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc (х2). Объединяли экстракты, сушили (Na2SO4), концентрировали и сушили в вакууме с получением неочищенного А. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ 591,59. К неочищенному А (1,38 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли 4н. HCl в диоксане (5 мл). После выдерживания в течение 2 ч при комнатной температуре концентрировали смесь досуха. Остаток один раз выпаривали совместно с толуолом и сушили в вакууме с получением неочищенного В. В (1,38 ммоль + 0,442 ммоль) и DBU (3 мл, 11 ммоль) в безводном МеОН (15 мл) перемешивали на бане при 50°С в течение 40 мин. Концентрировали смесь. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (80 г колонка) с использованием 0-20% МеОН/ДХМ в качестве элюентов с получением 98-Н. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C23H22F2N2O5: 444,15; эксперимент: 445,36 (90%), 431,18 (10%).
- 89 037633
Стадии 9. 10 и 11.
Оставшиеся стадии проводили при помощи способов, аналогичных примеру 41, с получением целевого соединения 98. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,29 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,65 (dd, J=8,7, 7,5 Гц, 2Н), 4,83 (s, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2Н), 4,05 (t, J=11,5 Гц, 1H), 2,97 (d, J=4,4 Гц, 1H), 2,49-2,08 (m, 3Н), 2,12-1,94 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -92,08 - -93,57 (m, 1F), -108,92 (ddd, J=15,1, 8,8, 6,3 Гц, 1F), -109,30 - -110,65 (m, 1F), -112,16 (p, J=7,3 Гц, 2F) ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C21H16F5N3O4: 469,11; эксперимент: 470,23.
Пример 99.
Получение соединения 99. (1R,3S,4R,12aR)-7-Гидрокси-3-метил-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо [ 1,2-а: 1 ',2'-d] пиразин-9-карбоксамид
Стадия 1.
В перемешиваемый раствор 99-А (1 г, 3,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор реактива Тэббе (0,5М в толуоле, 14,85 мл, 7,42 ммоль) при 0°С. После завершения добавления коричневый раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию осторожно гасили путем добавления насыщенного раствора NaHCO3 при 0°С и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Фильтровали смесь через целит и осадок дважды промывали диэтиловым эфиром и ДХМ (1:1). После разделения слоев объединяли органические слои и концентрировали в вакууме и очищали остаток путем колоночной хроматографии на колонке с силикагелем с использованием 0-50% EtOAc/гексаны с получением 99-В. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,06 (dt, J=48,6, 2,6 Гц, 1H), 4,73 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,42 (d, J=61,8 Гц, 1H), 3,81 (d, J=48,2 Гц, 1H), 3,73 (d, J=1,6 Гц, 3Н), 2,74 (dd, J=9,4, 4,4 Гц, 1H), 2,38 (ddt, J=13,5, 4,5, 2,5 Гц, 1H), 2,182,06 (m, 1H), 1,99 (dt, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,42 (d, J=25,5 Гц, 9Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C14H21NO4: 267,15; эксперимент: 267,65.
Стадия 2.
Смесь 99-В (675 мг, 2,506 ммоль) и 20% Pd(OH)2/C (500 мг) в EtOH (50 мл) перемешивали в атмосфере H2. Фильтровали смесь через целит и концентрировали фильтрат с получением 99-С. 1H ЯМР (400
- 90 037633
МГц, хлороформ-d) δ 4,23-3,99 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 4H), 2,55 (d, J=4,8 Гц, 1H), 2,14-1,86 (m, 3Н), 1,42 (d,
J=24,2 Гц, 9Н), 0,96 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,85 (ddd, J=12,5, 4,8, 2,4 Гц, 1H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C14H23NO4: 269,16; эксперимент: 269,69.
Стадия 3.
99-С (670 мг, 2,488 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 0°С, после чего добавляли 2,0М LiBH4 в ТГФ (3,7 мл, 7,46 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию гасили во льду и смесь разбавляли EtOAc и насыщенным NH4Cl (происходило выделение некоторого количества H2). После разделения двух фаз органическую фракцию промывали солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный спирт 99-D использовали в таком виде на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C13H23NO3: 241,17; эксперимент: 241,76.
Стадии 4 и 5.
Стадии 4 и 5 проводили при помощи способов, схожих с теми, что описаны в примере 41, с получением 99-F. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C13H24N2O2: 240,18; эксперимент: 241,2.
Стадии 6, 7 и 8.
Стадии 6, 7 и 8 проводили при помощи способов, схожих с тем, что описаны в примере 41, с получением 99-G. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ расчет для C24H26N2O5: 422,18; эксперимент: 423,21.
Стадии 9, 10 и 11.
Оставшиеся стадии проводили при помощи способов, аналогичных примеру 41, с получением соединения 99. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,71 (s, 1H), 10,36 (t, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,63 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 4,63 (t, J=5,4 Гц, 3Н), 4,12 (dd, J=12,3, 3,5 Гц, 1H), 3,83 (t, J=12,3 Гц, 1H), 3,67 (dd, J=12,3, 3,4 Гц, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,30 (ddq, J=10,5, 7,2, 3,6 Гц, 1H), 2,13 (td, J=12,1, 4,4 Гц, 1H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,24 (d, J=3,3 Гц, 1H), 1,04 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 0,90-0,79 (m, 1H).19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ 109,20 (ddd, J=15,0, 8,8, 6,2 Гц), -112,03 (t, J=7,0 Гц). ЖХМС-ИЭР' (m/z): [М+Н]+ расчет для C22H2oF3N304: 447,14; эксперимент: 448,32.
Пример 100.
Получение соединения 100. (1R,4R,12aS)-N-(2,4-Дифторбензил)-7-гидрокси-6,8-диоксо-1,2,3,4,6,8, 12,12а-октагидро-1,4-этанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
100
- 91 037633
100
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 100-А (2,0 г, 7,8 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли диметилсульфид борана (2н. в ТГФ, 17,6 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С. Для гашения реакции по каплям добавляли метанол (8 мл). После концентрирования остаток очищали на системе CombiFlash (40 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 100-В. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 242.
Стадия 2.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 100-В (1,8 г, 7,4 ммоль), трифенилфосфин (4,3 г, 16,2 ммоль) и фталимид (1,8 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (30 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С при перемешивании. В реакционную смесь медленно добавляли DIAD (3,2 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали на системе CombiFlash (80 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 100-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 371.
Стадия 3.
В раствор 100-С (2,5 г, 6,8 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 3 ч. После фильтрования для удаления твердых веществ концентрировали фильтрат с получением 100-D. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 241.
Стадия 4.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 100-D (1,6 г, 6,7 ммоль) и 100-Е (2,3 г, 6,7 ммоль) в этаноле (30 мл). В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (1,2 г, 1,4 ммоль) в воде (30 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЭА (200 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали ЭА (1х) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенное 100-F использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 569.
- 92 037633
Стадия 5.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 100-F (3,7 г, 6,5 ммоль) в 4н. растворе HCl/диоксан (38 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования получали 3,2 г промежуточного соединения. Промежуточное соединение и DBU (5,1 г, 33,8 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С при перемешивании в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищали на системе CombiFlash (80 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 100-G. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 423.
Стадия 6.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 100-G (2,0 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (18,9 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 1н. HCl (18,9 мл). После концентрирования остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Неочищенную кислоту (0,28 г, 0,72 ммоль), 2,4-дифторбензиламин (0,2 г, 1,44 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,47 г, 3,6 ммоль) и HATU (0,55 г, 1,44 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 100-Н. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ эксперимент: 520.
Стадия 7.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 100-Н (0,36 г, 0,69 ммоль) в ТФУ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 100. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,25 (m, 1H), 10,47 (t, J=5,9 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,58-7,29 (m, 1H), 6,98-6,50 (m, 2H), 4,62 (dd, J=14,8, 4,9 Гц, 3Н), 4,22 (t, J=12,2 Гц, 1H), 4,144,07 (m, 1H), 3,96 (dd, J=12,2, 3,1 Гц, 1H), 2,26-1,44 (m, 9H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -112,38 (t, J=7,7 Гц), -114,78 (q, J=8,5 Гц). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): эксперимент: 430.
Пример 101.
Получение соединения 101. (1 R,4R, 12aS)-7-Г идрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-этанодипиридо[1,2-а: 1 ',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
2) HATU
101 о ОН
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 101-А (0,3 г, 0,72 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (2,1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 1н. HCl (2,1 мл). После концентрирования остаток выпаривали совместно с толуолом (3 х). Неочищенную кислоту (0,72 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламин (0,23 г, 1,44 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,47 г, 3,6 ммоль) и HATU (0,55 г, 1,44 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), на- 93 037633 сыщенным NH4C1 (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 101-В.
ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 538.
Стадия 2.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 101-В (0,36 г, 0,67 ммоль) в ТФУ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 101. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,11 (s, 1H), 10,40 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,91-6,39 (m, 2Н), 4,62 (ddd, J=25,0, 6,5, 2,8 Гц, 3Н), 4,21 (t, J=12,2 Гц, 1H), 4,09 (dd, J=12,5, 3,0 Гц, 1H), 3,93 (dd, J=12,2, 3,1 Гц, 1H), 2,35-1,39 (m, 9H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -112,38 (t, J=7,7 Гц), -114,78 (q, J=8,5 Гц). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): эксперимент: 448.
Пример 102.
Получение соединения 102. (1S,4S,12aR)-7-Гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6, 8,12,12а-октагидро-1,4-этанодипиридо [ 1,2-а 1 ',2'-d] пиразин-9-карбоксамид
102
102
Стадия 1.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 102-А (2,0 г, 7,8 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. Медленно добавляли диметилсульфид борана (2н. в ТГФ, 17,6 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С. Для гашения реакции по каплям добавляли метанол (8 мл). После концентрирования
- 94 037633 остаток очищали на системе CombiFlash (40 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 102-В. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 242.
Стадия 2.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 102-В (1,8 г, 7,4 ммоль), трифенилфосфин (4,3 г, 16,2 ммоль) и фталимид (1,8 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (30 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С при перемешивании. В реакционную смесь медленно добавляли DIAD (3,2 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали на системе CombiFlash (80 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 102-С. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [M+H]+ эксперимент: 371.
Стадия 3.
В раствор 102-С (2,5 г, 6,8 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 3 ч. После фильтрования для удаления твердых веществ концентрировали фильтрат с получением 102-D. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ эксперимент: 241.
Стадия 4.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 102-D (1,6 г, 6,7 ммоль) и 102-Е (2,3 г, 6,7 ммоль) в этаноле (30 мл). В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (1,2 г, 1,4 ммоль) в воде (30 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЭА (200 мл) и промывали водой (2х). Водные фракции экстрагировали ЭА (1х) и объединяли органические фракции, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенное 102-F использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ эксперимент: 569.
Стадия 5.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 102-F (3,7 г, 6,5 ммоль) в 4н. растворе HCl/диоксан (38 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования получали 3,2 г промежуточного соединения. Промежуточное соединение и DBU (5,1 г, 33,8 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С при перемешивании в течение 1 ч. После концентрирования остаток очищали на системе CombiFlash (80 г колонка, использовали картридж) с использованием гексанов-ЭА в качестве элюентов с получением 102-G. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ эксперимент: 423.
Стадия 6.
В 100 мл круглодонную колбу помещали 102-G (0,3 г, 0,72 ммоль) в ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл). В реакционную смесь добавляли 1н. KOH (2,1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли путем добавления 1н. HCl (2,1 мл). После концентрирования остаток выпаривали совместно с толуолом (3х). Неочищенную кислоту (0,72 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламин (0,23 г, 1,44 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (0,47 г, 3,6 ммоль) и HATU (0,55 г, 1,44 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЭА (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (2х), насыщенным NH4Cl (2х) и сушили над Na2SO4. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана-EtOAc с получением 102-Н. ЖХМС-ИЭР' (m/z): [M+H]+ эксперимент: 538.
Стадия 7.
В 50 мл круглодонную колбу помещали 102-Н (0,36 г, 0,67 ммоль) в ТФУ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием EtOAc-МеОН с получением соединения 102. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12,13 (s, 1H), 10,40 (t, J=5,8 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,64 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 4,89-4,41 (m, 3Н), 4,22 (t, J=12,2 Гц, 1H), 4,09 (dd, J=12,3, 3,1 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=12,1, 4,1 Гц, 1H), 2,45-1,60 (m, 9H). 19F ЯМР (376 МГц, хлороформ-d) δ -109,26 (ddd, J=15,1, 8,8, 6,3 Гц), -111,99 (t, J=6,9 Гц). ЖХМС-ИЭР' (m/z): эксперимент: 448.
Пример 103.
Получение соединения 103. (1R,4R,12aR)-2,3-Дифтор-7-гидрокси-6,8-диоксо-N-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагидро-1,4-метанодипиридо[1,2-а:1',2'-d]пиразин-9-карбоксамид
- 95 037633
103
DAST
ДХМ, -78°C
1) Pd(OH)2, H2
HCl, этанол
2) Вос-ангидрид, DIPEA, 2-МеТГФ
103-A 103-B
H
H
103-D
2) гидрат гидразина EtOH
1) DIAD, PPh3 фталимид ТГФ
1) HATU, DIPEA
103-E
103
ДХМ
2) MgBr2
ACN, 50 °C
NaHCO3, MeOH p
2) HCl
3) DBU
MeOH, 40 °C
О ОН
Стадия 1.
Раствор (1R,3R,4R,5R,6S)-метил-5,6-дигидрокси-2-((S)-1-фенилэтил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3карбоксилата (2,0 г, 6,9 ммоль) в ДХМ (27 мл) охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон. В полученный раствор добавляли DAST (2,18 мл, 16,48 ммоль) при помощи пипетки с пластиковым наконечником. Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после чего его удаляли из бани, оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакцию гасили путем медленного добавления реакционной смеси в перемешиваемый раствор насыщенного бикарбоната натрия (150 мл) при помощи пипетки с пластиковым наконечником. Разделяли слои и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (7-28% этилацетат/гексан) с получением 103-А. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43-7,16 (m, 5H), 5,01-4,60 (m, 2H), 3,85 (q, J=7,1, 6,6 Гц, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,76 (dq, J=5,1, 2,0 Гц, 1H), 2,19-2,07 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,39 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
Стадии 2 и 3.
В раствор 103-А (0,96 г, 3,24 ммоль) в этаноле (36,01 мл) и 1,25М HCl-этанол (4,09 мл) добавляли 20% PdOH/C (1,14 г, 1,62 ммоль), суспензию перемешивали в атмосфере водорода в течение 22 ч. После фильтрования через целит осадок промывали EtOH, концентрировали фильтрат в вакууме досуха с получением предположительно 3,24 ммоль неочищенного продукта с удаленными защитными группами, который использовали на следующей стадии. ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C8H12F2NO2: 192,08; эксперимент: 192,110.
К неочищенному остатку (0,62 г, 3,24 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонату (1,06 г, 4,86 ммоль) в 2метилтетрагидрофуране (32,43 мл) добавляли N,N-диизоnропилэтиламин (0,56 мл, 0 моль). После завершения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (2х) и промывали органические фракции водой, объединяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (0-55% EtOAc/гексаны) с получением 103-В. 1H ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 5,12-5,01 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,14 (d, J=14,7 Гц, 1H), 3,75 (s, 3Н), 2,91 (s, 1H), 2,24-1,98 (m, 2H), 1,47 (s, 5H), 1,38 (s, 5H). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C13H20F2NO4: 292,13; эксперимент: 291,75.
Стадия 4.
- 96 037633
Раствор 103-В (0,68 г, 2,33 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали на ледяной бане, после чего добавляли 1,0М LiBH4 в ТГФ (4,65 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего при помощи анализа ТСХ подтверждали полное завершение взаимодействия. Реакционную смесь осторожно обрабатывали водой (0,3 мл), затем NaOH (~15%, 3,5М, 0,3 мл) и, наконец, дополнительным количеством воды (0,9 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и концентрировали надосадочную жидкость с получением 103-С. 1H ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 4,83 (s, 1H), 4,56 (d, J=10,5 Гц, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,78-3,47 (m, 3Н), 2,76 (s, 1H), 2,36-2,18 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Стадии 5 и 6.
Смесь 103-С (0,59 г, 2,25 ммоль), фталимида (0,53 г, 3,6 ммоль) и трифенилфосфина (1,3 г, 4,95 ммоль) в ТГФ (11 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,97 мл, 4,95 ммоль). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч, а после этого концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, перемешивали в течение 1 ч, затем отфильтровывали твердые вещества и концентрировали фильтрат. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на оксиде кремния (10-31-91% EtOAc/гексаны) с получением защищенного аминосодержащего соединения (предположительно 2,25 ммоль продукта). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для C20H23F2N2O4: 393,15; эксперимент: 392,77.
Раствор защищенного аминосодержащего соединения (0,88 г, 2,25 ммоль) и гидрата гидразина (0,46 мл, 9,52 ммоль) в этаноле (22 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Отфильтровывали полученное твердое вещество и концентрировали фильтрат в вакууме досуха с получением 103-D. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,17-4,61 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,11-2,77 (m, 1H), 2,01 (s, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,83 (d, J=7,4 Гц, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 1H), 1,27 (d, J=6,3 Гц, 3Н). ЖХМС-ИЭР+ (m/z): [М+Н]+ расчет для Ci2H2oF2N202: 263,15; эксперимент: 262,86.
Стадии 7, 8 и 9.
Соединение 103 получали аналогично соединению 60 с использованием 103-D вместо 41-Е и (2,4,6трифторфенил)метанамина вместо (2,3-дихлорфенил)метанамина. Получали единственный диастереомер. Стереохимия атомов фтора неизвестна. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,08 (s, 1H), 6,46-6,27 (m, 2H), 4,95 (d, J=53,5 Гц, 1H), 4,65 (d, J=54,9 Гц, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,33 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,84 (t, J=3,6 Гц, 2Н), 2,75 (s, 1H), 2,28 (р, J=1,9 Гц, 2Н), 2,20 (s, 1H), 1,91 (dd, J=33,3, 15,2 Гц, 1H), 0,95 (s, 1H). ЖХМСИЭР+ (m/z): [М+Н]+расчет для C21H17F5N3O4: 470,11; эксперимент:470,13.
Противовирусные исследования.
Пример 104. Противовирусные исследования клеток МТ4.
Для противовирусного исследования с использованием клеток МТ4 по 0,4 мкл соединения, последовательно разбавленного в 3 раза в ДМСО, начиная с 189Х исследуемой концентрации, добавляли в 40 мкл питательной клеточной среды (RPMI 1640, 10% ЭБС, 1% пенициллин/стрептомицин, 1% L-глютамин, 1% HEPES) в каждую лунку 384-луночного планшета (10 концентраций) в четырех повторностях.
мл аликвоты, содержащие по 2х106 клеток МТ4, предварительно инфицировали в течение 1 и 3 ч, соответственно, при 37°С 25 мкл (МТ4) питательной клеточной среды (симуляция инфекции) или свежего разбавленного 1:250 маточного концентрированного раствора АВ1ВИЧ-111Ь (0,004 m.o.i. для клеток МТ4). Инфицированные и неинфицированные клетки разбавляли питательной клеточной средой и в каждую лунку исследуемых планшетов добавляли 35 мкл 2000 клеток (МТ4).
Затем исследуемые планшеты инкубировали в инкубаторе при 37°С. После 5-дневной инкубации в каждую лунку исследуемого планшета добавляли по 25 мкл 2Х концентрированного реагента CellTiterGlo™ (кат. № G7573, PromegaBiosciences, Inc., Madison, WI). Проводили лизис клеток путем инкубации при комнатной температуре в течение 2-3 мин, а затем исследовали хемилюминесценцию на анализаторе Envision (PerkinElmer).
Соединения согласно настоящему изобретению обладают противовирусной активностью в указанном исследовании, что подтверждено ниже в табл. 1. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД или задержки проявления симптомов СПИД или ARC.
Таблица 1
Соединение нМ для МТ-4
ЕС 50 СС50
1 2,6 5819
2 2,2 3111
3 2,0 38446
4 14,8 45769
5 8,1 10452
- 97 037633
6 5,3 53192
7 3,5 15610
8 2,5 13948
9 5,1 13451
10 6,1 3670
И 4,9 10274
12 5,9 3337
13 46,0 12666
14 65,5 4939
15 2,2 16268
16 1,5 13633
17 5,9 6613
18 4,1 10263
19 2,8 38690
20 з,з 27990
21 38,3 13010
22 64,3 4433
23 2,3 13444
24 6,1 12074
25 26,2 5233
26 10,3 8836
27 4,4 8751
28 15,6 18687
29 13,9 9446
30 4,0 6828
31 9,0 4525
32 14,0 4684
33 43,5 3971
34 422,1 3585
35 157,0 15546
36 7,6 11424
37 10,2 19486
38 1,7 10223
39 3,6 12174
40 2,4 9560
41 2,1 15675
42 2,5 3544
43 6,9 10321
44 2,3 9869
45 2,4 15765
- 98 037633
46 2,6 19295
47 1,9 11301
48 2,7 13967
49 33,3 52219
50/51 (рацемическая смесь) 1,9 37173
52 15,0 12943
53 14,3 3347
54 15,6 3236
55 1,5 11100
56 3,1 17238
57 2,3 11751
58 1,5 7694
59 3,1 22200
60 2,1 3308
61 1,8 25881
62 9,2 3492
63 2,5 3164
64 3,5 3332
65 2,4 2508
66 9,4 11848
67 10,7 2981
68 2,7 4175
69 1,9 4767
70 5,1 8413
71 2,6 4660
72 4,3 6255
73 1,8 9194
74 29,3 4340
75 2,8 5292
76 17,8 34581
77 5,6 10145
78 5,6 3198
79 3,4 12092
80 4,6 5045
81 1,9 12298
82 2,9 30434
83 1,9 27501
84 2,9 9727
85 2,0 10378
86 2,3 22405
88 2,9 3230
89 8,4 4629
90 5,7 8086
91 5,0 7183
92 18,6 4553
93 2,2 6158
94 И,5 51173
96 2,6 26586
97 2,1 17341
98 2,4 17947
99 2,0 8475
100 2,2 11580
101 2,1 11585
102 2,3 12042
103 10,3 35127
- 99 037633
Пример 105. Исследование активации PXR человека.
Исследование гена-репортера люциферазы. Устойчивую трансформированную опухолевую клеточную линию (DPX2) помещали в 96-луночные планшеты для микротитрования. Клетки DPX2 содержали ген PXR человека (NR112) и ген-репортер люциферазы, связанный с двумя промоторами, выявленными в гене CYP3A4 человека, а именно с XREM и PXRE. Клетки обрабатывали каждым соединением в шести различных концентрациях (0,15 ~ 50 мкМ) и инкубировали в течение 24 ч. Определяли число жизнеспособных клеток и проводили оценку активности гена-репортера. Положительный контроль: рифампицин в 6 концентрациях (0,1 ~ 20 мкМ). Рассчитывали %Emax исследуемых соединений относительно максимального кратного изменения, вызванного 10 или 20 мкМ RIF, согласно следующему уравнению, в котором учтен фоновый сигнал ДМСО:
%Emax=(кратное изменение - 1)/(максимальное кратное изменение под действием RIF - 1) х 100%
Таблица 2
Соединение %ЕщахДЛЯ 15 мкМ
2 4,5
3 7,5
4 3
5 32
6 0
7 6
8 7
9 7
10 19
15 20
16 17
17 7
18 4
19 2
20 2
23 45
28 6
29 3
32 14
33 17
36 3
37 2
38 7
39 6
40 0
41 И,5
42 21
43 18
44 4
45 19
46 34
47 И
48 5
54 2
55 24
56 3
57 3
58 1
59 4
60 3
61 1
63 13
64 8
66 0
- 100 037633
67
68
69
70
71
72
73
75
77
79
80
81
82
83
84
85
86
88
89
90
91
92
93
96
97
98
99
100
102
103
0
6
5
10
3
4
7
0
И
0
2
1
1
1
21
77
30
27
5
И
3
3
9
И
9
0
17
45
123
0
Пример 106. Исследование ингибирования ОСТ2.
Проводили исследование зависящего от дозы ингибирования захвата модельного субстрата 14С тетраэтиламмония (ТЭА), опосредованного ОСТ2, в клетках MDCKII дикого типа и клетках, трансфицированных ОСТ2, для 7 концентраций исследуемых соединений от 0,014 до 10 мкМ.
Клетки MDCKII выдерживали в минимальной питательной среде (MEM), содержащей 1% пен./стреп., 10% эмбриональную бычью сыворотку и 0,25 мг/мл гигромицина В в инкубаторе, установленном на 37°С, 90% влажность и 5% CO2. За 24 ч до начала исследования в колбах к клеткам MDCKII добавляли среду, содержащую 5 мМ бутират натрия, и клетки выращивали до 80-90% конфлюентности. В день исследования клетки трипсинизировали и повторно суспендировали в буфере Кребса-Хенселейта (KHB), рН 7,4, в количестве 5x106 клеток/мл. Клетки предварительно инкубировали в течение 15 мин в планшете для исследования, после чего добавляли исследуемое соединение или субстрат.
Исследуемые соединения последовательно разбавляли в ДМСО, а затем впрыскивали (2 мл) в 0,4 мл буфера KHB, содержащего клетки дикого типа или клетки, трансфицированные ОСТ-2, и инкубировали в течение 10 мин. Начинали исследование путем добавления 0,1 мл 100 мкМ 14С-ТЭА в буфере KHB (20 мкМ конечная концентрация после смешения). Концентрацию ТЭА выбирали на основании Km. После 10-минутной инкубации исследуемую смесь гасили путем добавления 0,5 мл ледяного 1X PBS буфера. Затем образцы центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин и удаляли надосадочную жидкость. Стадии промывки ледяным PBS повторяли четыре раза. Наконец, проводили лизис сгустков клеток с использованием 0,2н. NaOH и оставляли отстаиваться при комнатной температуре по меньшей мере на 30 мин для подтверждения полноты прохождения лизиса. Затем проводили анализ образцов на жидкостном сцинтилляционном счетчике и вычисленные значения количества распадов в минуту (dpm) использовали для проведения следующих расчетов. Ингибирование в % рассчитывали следующим образом:
ингибированиев %=[1-{[OCT2]i - [WT]m} / {[OCT2]m-[WT]ni}]-100, где [ОСТ2]1 соответствует числу dpm в присутствии исследуемого соединения для клеток ОСТ2, [ОСТ2]п1 соответствует числу dpm в отсутствие исследуемого соединения для клеток ОСТ2, а [WT]nI соответствует числу dpm в отсутствие исследуемого соединения для клеток дикого типа, соответственно.
- 101 037633
Таблица 3
Соединение 1С50 (нМ)
2 240
3 250
5 2230
И 10000
13 610
36 10000
39 358
40 204
41 2823
42 487
45 137
47 6200
48 4909
55 476
63 42
64 94
77 3830
82 10000
83 10000
96 1357
98 3726
99 1506
100 450
Данные, приведенные в табл. 1, 2 и 3, соответствуют усредненному по времени значению для каждого исследования каждого соединения. Для определенных соединений при реализации проекта проводили несколько исследований. Таким образом, данные, приведенные в табл. 1, 2 и 3, включают данные, известные из приоритетных документов, а также данные, полученные в исследованиях, проводившихся в промежуточный период.
Пример 107. Анализ фармакокинетики после перорального или внутривенного введения биглям.
Проводили анализ фармакокинетики различных исследуемых соединений после внутривенного или перорального введения биглям.
Для анализа фармакокинетики соединений, вводимых внутривенно, исследуемые соединения вводили в состав, содержащий 5% этанола, 55% ПЭГ 300 и 40% воды, в дозе 0,1 мг/мл для в.в. инфузии. Анализ фармакокинетики соединений, вводимых перорально, исследуемые соединения вводили в состав водной суспензии в 0,1% Tween 20, 0,5% ГПМЦ LV100 в д.и. воде в дозе 1 мг/кг.
Каждая группа включала 3 самцов чистокровных биглей, которых ранее могли использовать в исследованиях. На момент дозирования вес животных составлял от 10 до 13 кг. Ночью перед введением дозы и через 4 ч после введения животным прекращали доступ к пище. При исследовании внутривенного введения исследуемое изделие вводили животным путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. Скорость инфузии регулировали в соответствии с массой тела каждого животного для доставки 0,5 мг/кг дозы. При исследовании перорального введения исследуемое изделие вводили в соответствии с массой тела каждого животного для доставки 1 мг/кг дозы.
Для анализа фармакокинетики соединений, вводимых внутривенно, у каждого животного отбирали образцы венозной крови (примерно по 1 мл) через 0, 0,250, 0,483, 0,583, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 и 24,0 ч после введения дозы. Собирали образцы крови в пробирки Vacutainer™, содержащие ЭДТАK2 в качестве антикоагулянта, и немедленно помещали в водный лед перед проведением центрифугирования для отделения плазмы. Для измерения концентрации исследуемого соединения в плазме использовали способ ЖХ/МС/МС. 100 мкл аликвоту каждого образца плазмы добавляли в чистый 96-луночный планшет, после чего добавляли 400 мкл холодного внутреннего стандартного раствора ацетонитрила (ACN)/(ISTD). После осаждения белка 110 мкл аликвоту надосадочной жидкости переносили в чистый 96-луночный планшет и разбавляли 300 мкл воды. 25 мкл аликвоту полученного выше раствора впрыскивали в систему ЖХ/МС/МС TSQQuantumUltra, в которой использовали колонку ВЭЖХ HypersilGoldC18 (50x3,0 мм, 5 мкм; Thermo-Hypersil, № партии 25105-053030). Для элюирования и разделения использовали насос для двухкомпонентных смесей Agilent 1200 (кат. № G1312ABinPump), для впрыскивания образца использовали автоматический дозатор HTSPal (LEAPTechnologies, Carrboro, NC). Тройной квадрупольный масс-спектрометр TSQQuantumUltra использовали в режиме селективного мониторинга реакций (ThermoFinnigan, SanJose, CA). Проводили жидкостную хроматографию с использованием двух мобильных фаз: мобильная фаза А содержала 1% ацетонитрил в 2,5 мМ водном растворе формиата аммония, рН 3,0, мобильная фаза В содержала 90% ацетонитрил в 10 мМ формиате аммония,
- 102 037633 рН 4,6. Проводили некомпартментный анализ фармакокинетики для данных зависимости концентрации в плазме от времени. Полученные данные показаны в трех первых столбцах табл. 4. В табл. 4 CL относится к клиренсу, который характеризует скорость, с которой лекарственное средство удаляется из плазмы. Чем ниже клиренс лекарственного средства, тем продолжительнее период полувыведения из организма. Vss относится к объему распределения в стационарном состоянии и определяет уровень распределения лекарственного средства в тканях. Чем выше Vss, тем продолжительнее период полувыведения из организма. MRT относится к среднему времени удержания, которое является мерой среднего времени, в течение которого молекулы присутствуют в организме.
Для анализа фармакокинетики соединений, вводимых перорально, собирали образцы венозной крови (примерно по 0,3 мл) у каждого животного через 0, 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 24,0 ч после введения дозы. Собирали образцы крови, подготавливали и анализировали аналогично исследованиям внутривенного введения, описанным выше. Проводили некомпартментный анализ фармакокинетики данных зависимости концентрации в плазме от времени. Полученные данные показаны в трех последних столбцах табл. 4. В табл. 4 F(%) относится к пероральной биодоступности. Cmax относится к максимальной концентрации соединения в плазме после введения. AUC относится к площади после кривой и является мерой общего содержания указанного соединения в плазме.
Таблица 4
Соед. CL (л/ч/кг) Vss (л/кг) MRT (я) F(%) водная суспензия Стах (мкМ) водная суспензия AUC (мкМ*ч) водная суспензия
98 0,047 0,16 3,3 н/д н/д н/д
83 0,161 0,38 2,4 н/д н/д н/д
55 0,058 0,24 4,2 н/д н/д н/д
77 0,300 0,64 2,2 н/д н/д н/д
41 0,015 о,и 7,5 10,7 2,4 16,3
42 0,020 0,15 7,1 28,0 4,5 28,6
47 0,014 0,10 7,4 12,6 2,8 20,4
8 0,498 0,87 1,8 н/д н/д н/д
7 0,510 1,20 2,3 н/д н/д н/д
3 0,047 0,23 4,9 18,7 1,2 9,2
2 0,030 0,20 6,5 40,7 7,8 66,1
Содержание всех патентов США, опубликованных заявок на патент США, заявок на патент США, зарубежных патентов, зарубежных заявок на патент и непатентных публикаций, приведенных в настоящем описании, включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок, если они не противоречат настоящему описанию.
С учетом вышеуказанного следует понимать, что несмотря на то, что конкретные варианты реализации настоящего изобретения описаны для иллюстрации, можно проводить различные модификации, не выходя за рамки сущности и объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничено ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее одну из следующих структур:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
    - 103 037633
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферации вируса ВИЧ, лечения СПИД или отсрочки проявления симптомов СПИД, содержащая соединение по любому из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая один или более дополнительных терапевтических агентов, причем указанный дополнительный терапевтический агент или агенты представляют собой агент против ВИЧ.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что дополнительный терапевтический агент или агенты выбраны из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и их комбинаций.
  7. 7. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3 для лечения ВИЧ-инфекции у человека с указанной инфекцией или подверженного риску возникновения указанной инфекции.
  8. 8. Применение по п.7, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят путем инъекции человеку с указанной инфекцией или подверженному риску возникновения указанной инфекции.
  9. 9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.4-6 для лечения ВИЧ-инфекции у человека с указанной инфекцией или подверженного риску возникновения указанной инфекции.
  10. 10. Применение по п.9, где указанную фармацевтическую композицию вводят путем инъекции человеку с указанной инфекцией или подверженному риску возникновения указанной инфекции.
EA201890236A 2012-12-21 2013-12-19 Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение EA037633B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745375P 2012-12-21 2012-12-21
US201361788397P 2013-03-15 2013-03-15
US201361845803P 2013-07-12 2013-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890236A1 EA201890236A1 (ru) 2018-10-31
EA037633B1 true EA037633B1 (ru) 2021-04-23

Family

ID=49917297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591027A EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
EA201890236A EA037633B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Полициклические карбамоилпиридоновые соединения, их фармацевтические композиции и применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591027A EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2013-12-19 Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции

Country Status (42)

Country Link
US (6) US9216996B2 (ru)
EP (4) EP4122935A1 (ru)
JP (6) JP6028105B2 (ru)
KR (8) KR101770048B1 (ru)
CN (4) CN107674086B (ru)
AP (1) AP2015008510A0 (ru)
AR (1) AR094197A1 (ru)
AU (6) AU2013361401C1 (ru)
BR (2) BR122015029881B1 (ru)
CA (3) CA3131094A1 (ru)
CL (3) CL2015001756A1 (ru)
CR (2) CR20170279A (ru)
CY (3) CY1117570T1 (ru)
DK (3) DK3608325T3 (ru)
EA (2) EA030003B1 (ru)
ES (3) ES2577283T3 (ru)
HK (3) HK1205124A1 (ru)
HR (3) HRP20220899T1 (ru)
HU (4) HUE046559T2 (ru)
IL (4) IL239316A (ru)
LT (3) LT3608325T (ru)
LU (1) LUC00083I2 (ru)
MD (3) MD4736C1 (ru)
ME (1) ME02400B (ru)
MX (4) MX357940B (ru)
MY (2) MY164352A (ru)
NL (1) NL300947I2 (ru)
NO (1) NO2018026I2 (ru)
NZ (2) NZ718708A (ru)
PE (2) PE20151499A1 (ru)
PH (3) PH12016500389A1 (ru)
PL (3) PL3608325T3 (ru)
PT (3) PT2822954E (ru)
RS (1) RS54873B1 (ru)
SG (1) SG11201504857SA (ru)
SI (3) SI3067358T1 (ru)
SM (1) SMT201600157B (ru)
TW (5) TWI830624B (ru)
UA (2) UA114351C2 (ru)
UY (1) UY35213A (ru)
WO (1) WO2014100323A1 (ru)
ZA (2) ZA201507997B (ru)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
HUE060743T2 (hu) 2012-04-26 2023-04-28 Bristol Myers Squibb Co Gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek tartalmaznak imidazothiadiazol- és imidazopiridazinszármazékokat mint proteáz aktívált receptor 4 (PAR4) inhibitorokat trombocitaaggregációk kezelésére
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
SI3252058T1 (sl) * 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
PE20161552A1 (es) 2014-06-17 2017-01-11 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) * 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3757105B1 (en) 2014-08-22 2024-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
WO2016090545A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
MX2017008518A (es) 2014-12-24 2017-10-25 Gilead Sciences Inc Compuestos de isoquinolina para el tratamiento de virus de inmunodeficiencia humana (vih).
JP6385584B2 (ja) 2014-12-24 2018-09-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための縮合ピリミジン化合物
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
EP3736274A1 (en) * 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
DK3428170T3 (da) * 2015-04-28 2021-03-01 Shionogi & Co Anti-influenza polycyklisk pyridonderivat og prodrug deraf
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
US20210292327A1 (en) 2015-08-26 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
AU2016330895A1 (en) 2015-09-30 2018-05-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of HIV
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
PL3346995T3 (pl) 2015-11-09 2020-03-31 Gilead Sciences, Inc. Kompozycje terapeutyczne do leczenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności
MA44077A (fr) 2015-12-15 2021-05-05 Gilead Sciences Inc Anticorps neutralisants le virus de l'immunodéficience humaine
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2018005328A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bictegravir
KR102180740B1 (ko) 2016-08-19 2020-11-20 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 유용한 치료 화합물
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
MA46093A (fr) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Composés modulateurs du recepteur de type toll
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3518935A1 (en) 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
AR110768A1 (es) 2017-01-31 2019-05-02 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de tenofovir alafenamida
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN106860414B (zh) * 2017-02-16 2019-12-24 江苏艾迪药业股份有限公司 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用
CN106860464A (zh) * 2017-02-16 2017-06-20 江苏艾迪药业有限公司 用于联合抗病毒治疗的药物组合物及应用
ZA201803942B (en) 2017-06-13 2021-05-26 Cipla Ltd Novel processes for preparation of integrase inhibitor
WO2018237148A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Gilead Sciences, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
WO2019030626A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Viiv Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
WO2019030625A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Viiv Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
BR112020006639A2 (pt) * 2017-10-06 2020-09-24 Shionogi & Co., Ltd. processo estereosseletivo para a preparação de derivados policíclicos substituídos de piridona
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20190151307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111511754B (zh) 2017-12-20 2023-09-12 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的2’3’环状二核苷酸
WO2019144015A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
CA3088596A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Sandoz Ag Crystalline form of bictegravir sodium
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
KR102587504B1 (ko) 2018-02-16 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
CN109020911B (zh) * 2018-04-16 2022-06-28 常州制药厂有限公司 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
US11466031B2 (en) 2018-04-26 2022-10-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir and its sodium salt
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
CN110526930B (zh) * 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
SG11202011386QA (en) 2018-05-31 2020-12-30 Shionogi & Co Polycyclic pyridone derivative
AR115455A1 (es) 2018-05-31 2021-01-20 Shionogi & Co Derivado de piridotriazina policíclica
JP7307412B2 (ja) 2018-06-27 2023-07-12 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020003151A1 (en) 2018-06-28 2020-01-02 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2r,5s,13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1', 2':4,5]pyrazino[2,1-b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
PE20210685A1 (es) 2018-07-03 2021-04-08 Gilead Sciences Inc Anticuerpos que se dirigen al gp120 de vih y metodos de uso
WO2020012408A2 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 Laurus Labs Limited A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
TW202425967A (zh) 2018-07-16 2024-07-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
EP3852761A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of hiv
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
EP4234561A3 (en) * 2018-10-22 2023-09-13 Board of Regents of the University of Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
AU2019372046B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as HPK1 inhibitors
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
EP3653629A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
US20220144851A1 (en) 2019-02-07 2022-05-12 Cipla Limited Novel polymorphs of integrase inhibitor
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
JP7350872B2 (ja) 2019-03-07 2023-09-26 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチドおよびそのプロドラッグ
AU2020231201A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI745900B (zh) 2019-03-22 2021-11-11 美商基利科學股份有限公司 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
CN110229174A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CN110263404B (zh) * 2019-06-12 2023-03-21 江苏大学 一种基于dpm模型的一体化预制泵站沉积特性的计算方法
US20220306650A1 (en) * 2019-06-18 2022-09-29 Laurus Labs Limited Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
KR20220047277A (ko) 2019-07-16 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 백신, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN110698473B (zh) * 2019-10-08 2020-12-18 浙江大学 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
JP2023502530A (ja) 2019-11-26 2023-01-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ予防のためのカプシド阻害剤
JPWO2021107065A1 (ru) * 2019-11-28 2021-06-03
WO2021107066A1 (ja) 2019-11-28 2021-06-03 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害剤及び抗ｈｉｖ薬を組み合わせることを特徴とするｈｉｖ感染症の予防及び治療用医薬
US11845723B2 (en) 2019-12-24 2023-12-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
PE20221569A1 (es) 2020-02-24 2022-10-06 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih
AU2021237718B2 (en) 2020-03-20 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN113698420A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型及其制备方法
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
KR20230079137A (ko) * 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
CN116437958A (zh) 2020-11-11 2023-07-14 吉利德科学公司 鉴定对采用gp120 CD4结合位点导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
ES2968058T3 (es) 2021-01-19 2024-05-07 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de los mismos
WO2022157561A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Laurus Labs Limited Processes for purification of bictegravir intermediates
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023006087A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 南京明德新药研发有限公司 大环吡啶酮类化合物及其应用
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
EP4440701A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023248240A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir sodium
TW202402280A (zh) 2022-07-01 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024061257A1 (zh) * 2022-09-20 2024-03-28 吉斯凯(苏州)制药有限公司 多环氮杂环酮类化合物及其应用
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040034221A1 (en) * 2000-10-12 2004-02-19 Anthony Neville J Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EA014162B1 (ru) * 2005-04-28 2010-10-29 Смитклайн Бичем Корпорейшн Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900736A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch enthaltend einen mehrfunktionellen (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu dessen herstellung und strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial enthaltend dieses gemisch
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
BR9915194A (pt) 1998-11-09 2001-08-07 Black James Foundation Composto, método para fabricar o mesmo, composição farmacêutica, e, método para fabricar a mesma
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
DE69939749D1 (de) 1998-12-25 2008-11-27 Shionogi & Co Aromatische heterocyclen mit hiv integrase inhibierenden eigenschaften
EP1297834A4 (en) 2000-06-14 2007-05-09 Shionogi & Co ENZYME INHIBITOR HAVING TWO DIVALENT METAL IONS AS ACTIVE CENTERS
EP3042894A1 (en) 2001-08-10 2016-07-13 Shionogi & Co., Ltd. Antiviral agent
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
BR0212968A (pt) 2001-10-03 2004-10-13 Ucb Sa Composição farmacêutica, composto, e, método para tratar ou prevenir condições mediadas pelo ccr2, mcp-1 ou pela interação destes
SI1441735T1 (sl) 2001-10-26 2006-06-30 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituirani hidroksipirimidinon-karboksamidniinhibitorji HIV-integraze
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
EP3406596A1 (en) 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
AU2004206827A1 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
JP2007519735A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用であるｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド及びｎ−ベンジル−２，３−ジヒドロキシピリジン−４−カルボキサミド化合物
EP1720856B1 (en) 2004-02-11 2013-08-14 GlaxoSmithKline LLC Hiv integrase inhibitors
WO2005086700A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
WO2005110415A1 (en) 2004-05-07 2005-11-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
WO2005110411A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combinations of substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido- [3,2-b] indol-2-ones and other hiv inhibitors
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US8633219B2 (en) 2004-05-21 2014-01-21 Japan Tobacco Inc. Combination therapy
EP1790638B1 (en) 2004-09-15 2013-04-03 Shionogi Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CA2616314A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
SG170796A1 (en) 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Us Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20090018162A1 (en) 2006-02-01 2009-01-15 Yuji Matsuzaki Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
CA2645119C (en) 2006-03-06 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2657034A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: inhibitors of hiv replication in combination therapy
JP5221544B2 (ja) 2006-09-12 2013-06-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体
JP2010506913A (ja) 2006-10-18 2010-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
LT2487162T (lt) 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
BRPI0813000A2 (pt) 2007-06-29 2014-12-23 Gilead Sciences Inc Composições terapêuticas e uso das mesmas
AP2490A (en) 2007-06-29 2012-10-04 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
EP2182801A4 (en) 2007-07-31 2011-04-13 Limerick Biopharma Inc COMPOSITIONS OF PYRONE ANALOGS AND METHODS
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010011816A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SI2320908T1 (sl) 2008-07-25 2014-05-30 Viiv Healthcare Company Predzdravila dolutegravirja
KR101772610B1 (ko) 2008-07-25 2017-09-12 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2964383T3 (es) 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
EP2376080B1 (en) * 2008-12-11 2017-09-13 Shionogi&Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
KR101645759B1 (ko) 2009-02-06 2016-08-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
WO2010110231A1 (ja) 2009-03-26 2010-09-30 塩野義製薬株式会社 置換された３－ヒドロキシ－４－ピリドン誘導体
WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
KR101280198B1 (ko) 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
AU2011209788C1 (en) 2010-01-27 2014-08-28 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
NZ601847A (en) 2010-02-26 2014-03-28 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
MX2012015097A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
CN103154004B (zh) 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
DK2620436T3 (en) 2010-09-24 2018-07-30 Shionogi & Co Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative prodrug
CN106511357A (zh) 2010-11-19 2017-03-22 吉利德科学公司 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
WO2012151567A1 (en) 2011-05-05 2012-11-08 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for preventing and treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
US9540343B2 (en) 2011-07-06 2017-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
SI2729130T1 (en) 2011-07-07 2018-03-30 Janssen Sciences Ireland Uc Combined formulations of darunavir
WO2013038407A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of dolutegravir
AU2012321762A1 (en) 2011-10-12 2014-04-17 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
US9643974B2 (en) 2011-12-12 2017-05-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
US20150166520A1 (en) 2012-07-20 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyrimidinone derivatives useful for the treatment of hiv infection
EP2877469A4 (en) 2012-07-25 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED NAPHTHYRIDINEDIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HIV INTEGRASE
IN2015DN01688A (ru) 2012-08-03 2015-07-03 Gilead Sciences Inc
JP6204484B2 (ja) 2012-11-08 2017-09-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物
SG10201704467SA (en) 2012-12-14 2017-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
US20160000721A1 (en) 2012-12-21 2016-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
SI3252058T1 (sl) * 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
MD4794B1 (ru) 2013-09-27 2022-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp Замещенные производные хинолизина, полезные в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
ES2770050T3 (es) 2014-01-21 2020-06-30 Laurus Labs Ltd Nuevo procedimiento para la preparación de dolutegravir y sus sales farmacéuticamente aceptables
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
CA2954056C (en) * 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016102078A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of dolutegravir sodium
EP3736274A1 (en) 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CA2921336A1 (en) 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
EP3607939B1 (en) 2015-06-30 2022-06-01 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine
PL3346995T3 (pl) 2015-11-09 2020-03-31 Gilead Sciences, Inc. Kompozycje terapeutyczne do leczenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040034221A1 (en) * 2000-10-12 2004-02-19 Anthony Neville J Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
EA014162B1 (ru) * 2005-04-28 2010-10-29 Смитклайн Бичем Корпорейшн Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013361401A1 (en) 2015-08-27
PH12016500389B1 (en) 2018-10-01
ES2577283T3 (es) 2016-07-14
US9216996B2 (en) 2015-12-22
AU2016262722A1 (en) 2016-12-08
CA3131094A1 (en) 2014-06-26
ZA201507997B (en) 2019-09-25
CN111303152B (zh) 2023-04-11
HRP20220899T1 (hr) 2022-10-28
AU2023286038A1 (en) 2024-01-25
ME02400B (me) 2016-09-20
JP6028105B2 (ja) 2016-11-16
PH12016500389A1 (en) 2018-10-01
LT3067358T (lt) 2019-11-25
NZ709260A (en) 2016-07-29
EP3608325A1 (en) 2020-02-12
KR20170073733A (ko) 2017-06-28
TWI830624B (zh) 2024-01-21
HK1205124A1 (en) 2015-12-11
US20210053988A1 (en) 2021-02-25
MD20200093A2 (ru) 2021-05-31
UA123572C2 (uk) 2021-04-28
CN104995198B (zh) 2018-01-30
SG11201504857SA (en) 2015-07-30
NO2018026I1 (no) 2018-08-23
HUE059688T2 (hu) 2022-12-28
LT3608325T (lt) 2022-09-12
CL2017001191A1 (es) 2018-02-09
SI2822954T1 (sl) 2016-07-29
HRP20191957T1 (hr) 2020-02-07
KR20220080208A (ko) 2022-06-14
MY191741A (en) 2022-07-13
US20190092787A1 (en) 2019-03-28
SI3608325T1 (sl) 2022-09-30
JP6411409B2 (ja) 2018-10-24
HUE046559T2 (hu) 2020-03-30
RS54873B1 (sr) 2016-10-31
CY2018022I2 (el) 2019-07-10
KR20230061576A (ko) 2023-05-08
KR20210049956A (ko) 2021-05-06
TW201441224A (zh) 2014-11-01
TWI693224B (zh) 2020-05-11
AU2013361401C1 (en) 2018-08-09
EA201890236A1 (ru) 2018-10-31
HRP20160544T1 (hr) 2016-07-15
DK3067358T3 (da) 2019-11-04
TWI642669B (zh) 2018-12-01
JP7301918B2 (ja) 2023-07-03
IL247311A0 (en) 2016-09-29
CY2018022I1 (el) 2019-07-10
AU2018232957B2 (en) 2020-01-30
MX357940B (es) 2018-07-31
CY1122246T1 (el) 2020-11-25
KR102351912B1 (ko) 2022-01-17
AU2016262722B2 (en) 2018-10-18
LTPA2018511I1 (lt) 2018-10-10
PL3067358T3 (pl) 2020-02-28
IL239316A (en) 2016-09-29
KR102527797B1 (ko) 2023-05-03
AU2013361401B2 (en) 2017-01-05
US20160176885A1 (en) 2016-06-23
JP2016179996A (ja) 2016-10-13
EP3608325B1 (en) 2022-07-06
PL2822954T3 (pl) 2016-09-30
AU2021221427A1 (en) 2021-09-16
AP2015008510A0 (en) 2015-06-30
KR20220011789A (ko) 2022-01-28
AR094197A1 (es) 2015-07-15
TW201918485A (zh) 2019-05-16
PL3608325T3 (pl) 2022-11-07
MD20150064A2 (ru) 2015-11-30
KR102040007B1 (ko) 2019-11-05
TW202400591A (zh) 2024-01-01
PH12015501445A1 (en) 2015-09-14
EP3067358A1 (en) 2016-09-14
CA3012242C (en) 2021-11-02
AU2020202914B2 (en) 2021-09-09
PT3067358T (pt) 2019-11-18
US20170057976A1 (en) 2017-03-02
UY35213A (es) 2014-06-30
TW202212342A (zh) 2022-04-01
CN107674086A (zh) 2018-02-09
PT2822954E (pt) 2016-06-16
WO2014100323A1 (en) 2014-06-26
NO2018026I2 (no) 2018-08-23
IL245780A0 (en) 2016-08-02
CA2893843A1 (en) 2014-06-26
PE20170528A1 (es) 2017-05-28
KR101770048B1 (ko) 2017-08-21
US20170260204A1 (en) 2017-09-14
JP6571256B2 (ja) 2019-09-04
CN107674086B (zh) 2020-03-31
US20140221356A1 (en) 2014-08-07
EP3067358B1 (en) 2019-08-07
CR20170279A (es) 2017-10-19
TW202104229A (zh) 2021-02-01
AU2020202914A1 (en) 2020-05-21
EP2822954B1 (en) 2016-03-09
PH12015501445B1 (en) 2015-09-14
CN111303152A (zh) 2020-06-19
MX2020003055A (es) 2020-07-27
DK3608325T3 (da) 2022-08-22
TWI752457B (zh) 2022-01-11
UA114351C2 (uk) 2017-05-25
CR20150380A (es) 2015-08-21
LTC2822954I2 (lt) 2019-10-10
IL245780B (en) 2019-02-28
PE20151499A1 (es) 2015-10-29
NL300947I2 (nl) 2018-09-26
JP2023134483A (ja) 2023-09-27
KR102246963B1 (ko) 2021-04-30
HUS1800035I1 (hu) 2018-09-28
US10035809B2 (en) 2018-07-31
HK1216643A1 (zh) 2016-11-25
EA030003B1 (ru) 2018-06-29
EP2822954A1 (en) 2015-01-14
US10689399B2 (en) 2020-06-23
KR102406288B1 (ko) 2022-06-13
HUE028284T2 (en) 2016-12-28
JP2021193090A (ja) 2021-12-23
MD4754B1 (ru) 2021-05-31
TWI815245B (zh) 2023-09-11
ES2926068T3 (es) 2022-10-21
CY1117570T1 (el) 2017-04-26
ES2753548T3 (es) 2020-04-13
IL274988A (en) 2020-07-30
US9732092B2 (en) 2017-08-15
EA201591027A1 (ru) 2016-05-31
ZA201903516B (en) 2020-01-29
MX2022013596A (es) 2022-11-16
KR102120875B1 (ko) 2020-06-09
JP2019023204A (ja) 2019-02-14
MD4736C1 (ru) 2021-07-31
EP4122935A1 (en) 2023-01-25
CL2015001756A1 (es) 2015-08-07
SMT201600157B (it) 2016-08-31
KR20200067930A (ko) 2020-06-12
JP2016508134A (ja) 2016-03-17
MX2015008009A (es) 2015-10-22
BR122015029881B1 (pt) 2022-04-26
KR20150096504A (ko) 2015-08-24
CA2893843C (en) 2018-09-04
AU2018232957A1 (en) 2018-10-11
MD4841B1 (ru) 2023-01-31
CN116640140A (zh) 2023-08-25
CA3012242A1 (en) 2014-06-26
IL239316A0 (en) 2015-07-30
US9663528B2 (en) 2017-05-30
LUC00083I2 (en) 2018-10-15
JP2019218368A (ja) 2019-12-26
NZ718708A (en) 2018-11-30
PH12019501848A1 (en) 2020-03-02
CL2016000837A1 (es) 2016-10-21
MX344879B (es) 2017-01-11
BR112015014714A2 (pt) 2016-01-05
CN104995198A (zh) 2015-10-21
HK1250711A1 (zh) 2019-01-11
DK2822954T3 (en) 2016-05-30
MD4736B1 (ru) 2020-12-31
PT3608325T (pt) 2022-10-17
US11548901B2 (en) 2023-01-10
MY164352A (en) 2017-12-15
BR112015014714B1 (pt) 2018-12-26
MD4754C1 (ru) 2021-12-31
KR20190124814A (ko) 2019-11-05
AU2021221427B2 (en) 2023-10-12
JP6933690B2 (ja) 2021-09-08
SI3067358T1 (sl) 2019-12-31
BR122015029881A2 (pt) 2016-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7301918B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的用途
OA17631A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use.