KR20150065186A

KR20150065186A - 5-페녹시-3h-피리미딘-4-온 유도체 및 hiv 역전사효소 억제제로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20150065186A
Application number: KR1020157011661A
Authority: KR
Inventors: 케네스 엘. 애링턴; 크리스토퍼 버게이; 로버트 길필런; 융신 한; 메훌 파텔; 춘 싱 리; 야오종 리; 윈푸 루오; 지아이 수
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2012-10-08
Filing date: 2013-10-07
Publication date: 2015-06-12
Also published as: EA033436B1; LT3656384T; JP2016128470A; PH12015500764B1; ES2645638T3; AU2013329552B2; CY1122585T1; HK1207369A1; MD20150047A2; ES2909190T3; BR112015007742B8; US9469634B2; CL2015000880A1; EP3295942A1; ME02918B; DK3295942T3; AP2015008355A0; JP5877281B2; NO2903977T3; CA2887312A1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 HIV 역전사효소 억제제이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 및 치료, 및 AIDS의 예방, 발병 또는 진행의 지연 및 치료에 유용하다. 상기 화합물 및 그의 염은 다른 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 임의로 조합되어 제약 조성물 중의 성분으로서 사용될 수 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, R¹, R², R^E, L, M 및 Z는 본원에 정의되어 있다.

Description

5-페녹시-3H-피리미딘-4-온 유도체 및 HIV 역전사효소 억제제로서의 그의 용도 {5-PHENOXY-3H-PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}

레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 및 유형-2 (HIV-2)로 공지된 균주는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)으로 공지된 면역억제 질환과 병인학적으로 연계되어 왔다. HIV 혈청반응양성 개체는 초기에는 무증상이나, 전형적으로 AIDS 관련 복합증 (ARC)에 이어서 AIDS를 발생시킨다. 이환된 개체는 심각한 면역억제를 나타내며, 이는 개체가 약화되고 궁극적으로 치명적 기회 감염에 걸리기 쉽게 한다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제는 숙주 세포의 DNA로의 바이러스 게놈의 통합을 필요로 한다. HIV는 레트로바이러스이므로, HIV 복제 주기는 역전사효소 (RT)로 공지된 효소를 통한 바이러스 RNA 게놈의 DNA로의 전사를 필요로 한다.

역전사효소는 3가지의 공지된 효소 기능을 갖는다: 효소는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 그의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 단일-가닥 DNA 카피를 전사한다. 리보뉴클레아제로서, RT는 본래의 바이러스 RNA를 파괴하고, 본래의 RNA로부터 막 생성된 DNA를 제거한다. DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, RT는 제1 DNA 가닥을 주형으로서 사용하는 제2 상보적 DNA 가닥을 생성한다. 2개의 가닥은 이중-가닥 DNA를 형성하며, 이는 인테그라제 효소에 의해 숙주 세포의 게놈으로 통합된다.

HIV RT의 효소 작용을 억제하는 화합물은 감염된 세포에서의 HIV 복제를 억제할 것으로 공지되어 있다. 이들 화합물은 인간에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 사용되도록 승인된 화합물 중에는 RT 억제제 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), d4T, 3TC, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 아바카비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르가 있다.

각각의 상기 약물은 HIV 감염 및 AIDS의 치료에 효과적이지만, 추가의 RT 억제제를 비롯한 추가의 HIV 항바이러스 약물의 개발에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 특정한 문제는 공지된 억제제에 대한 내성이 있는 돌연변이체 HIV 균주의 발생이다. AIDS를 치료하기 위한 RT 억제제의 사용은 종종 억제제에 대한 감수성이 적은 바이러스를 유발한다. 이러한 내성은 전형적으로 pol 유전자의 역전사효소 절편에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위한 항바이러스제 화합물의 지속적인 사용은 불가피하게 HIV의 새로운 내성 균주의 출현을 초래할 것이다. 따라서, 돌연변이체 HIV 균주에 대해 효과적인 신규 RT 억제제에 대한 특정한 필요성이 존재한다.

하기 참고문헌은 배경기술로서 관심 대상이 된다:

문헌 [Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702]에는 4-옥소-3-(2-피리딜)피리도콜린계의 특정한 유도체가 개시되어 있으며, 특히 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘이 개시되어 있다.

문헌 [Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351]에는 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제인 것으로 밝혀진 일련의 트리아졸리논이 개시되어 있다.

WO 2001/034578에는 항-헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 활성을 갖는 특정한 치환된 아졸 (예를 들어, 특정 이미다졸 및 벤즈이미다졸 포함)이 개시되어 있다. 특히, WO '578에는 1-[(3-메틸-4-페녹시-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸 (40페이지의 화합물 91 참조)이 개시되어 있다.

WO 2004/085406 및 대응 US 7189718에는 역전사효소 억제제로서의 특정한 벤질 피리다지논이 개시되어 있다.

WO 2005/102989 및 대응 US 7166738에는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 특정한 N-페닐 2-페닐아세트아미드가 개시되어 있다.

WO 2006/067587에는 역전사효소의 조절제인 특정한 비아릴 에테르 유도체가 개시되어 있다.

WO 2007/045572 및 WO 2007/045573에는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제로서의 특정한 2-(2-페녹시페닐) N-페닐 아세트아미드가 개시되어 있다.

WO 2008/076225에는 HIV 역전사효소 억제제로서의 특정한 인다졸, 벤조트리아졸 및 관련 비시클릭 화합물이 개시되어 있다.

WO 2009/067166에는 특정한 아릴옥시-, 시클로알킬옥시- 및 헤테로시클릴옥시-피리딘 및 관련 화합물이 개시되어 있다. 화합물은 예를 들어 HIV에 의한 감염의 치료에 적합한 HIV 역전사효소 억제제이다. 개시된 화합물 중에는 특정한 3-(3,5-이치환된 페녹시)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(치환된)피리딘-2(1H)-온이 있다.

US 2004/0192704에는 특정한 3-(페녹시)벤질 치환된 5-원 트리아졸론, 옥사디아졸론 및 티아디아졸론이 개시되어 있다. 화합물은 HIV 매개 질환의 치료 또는 예방에 유용한 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 것으로 개시되어 있다.

US 2007/0021442 및 WO 2007/015812에는 특정한 치환된 방향족 화합물이 개시되어 있다. 화합물은 예를 들어 HIV에 의한 감염의 치료에 적합한 HIV 역전사효소 억제제이다.

WO 2009/067166 및 WO2011/120133에는 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제가 개시되어 있다.

본 발명은 4-피리미디논 유도체, 및 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 예방, 치료 및 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태 ("실시양태 1")는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

M은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ 또는 C(O)N(R^A)이고; Z는 각각 R⁴ 및 R⁵로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된, 피리다진, 피리다지논, 피리미딘, 피리미디논, 피라진, 피라지논, 트리아진 및 트리아지논으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R¹은 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B, SO₂N(R^A)C(O)R^B, 또는 CN으로 치환된 C_2-4 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는

(1) H,

(2) C_1-6 알킬,

(3) C_1-6 할로알킬,

(4) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_1-6 알킬,

(5) 알킬이 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, 또는 S(O)₂N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 O-C_1-6 알킬,

(6) O-C_1-6 할로알킬,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A,

(13) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) OC(O)R^A,

(16) OC(O)N(R^A)R^B,

(17) SR^A,

(18) S(O)R^A,

(19) S(O)₂R^A,

(20) S(O)₂N(R^A)R^B,

(21) N(R^A)S(O)₂R^B,

(22) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(23) N(R^A)C(O)R^B,

(24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)CO₂R^B,

(27) N(R^C)R^D,

(28) C(O)N(R^C)R^D,

(29) OC(O)N(R^C)R^D,

(30) S(O)₂N(R^C)R^D,

(31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,

(32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,

(33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,

(34) CycA,

(35) -O-CycA,

(36) 아릴A, 또는

(37) HetA

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN, C_1-6 플루오로알킬, OH, O-C_1-6 알킬 및 O-C_1-6 할로알킬이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로

(1) H,

(2) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐,

(3) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 C_1-6 할로알킬,

(4) 알킬 부분이 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된 O-C_1-6 알킬,

(5) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 O-C_1-6 할로알킬,

(6) 할로겐,

(7) CN,

(8) NO₂,

(9) N(R^A)R^B,

(10) C(O)N(R^A)R^B,

(11) C(O)R^A,

(12) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(13) C(O)OR^A,

(14) OC(O)R^A,

(15) OC(O)N(R^A)R^B,

(16) SR^A,

(17) S(O)R^A,

(18) S(O)₂R^A,

(19) S(O)₂N(R^A)R^B,

(20) N(R^A)S(O)₂R^B,

(21) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(22) N(R^A)C(O)R^B,

(23) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(24) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)CO₂R^B,

(26) N(R^C)R^D,

(27) C(O)N(R^C)R^D,

(28) OC(O)N(R^C)R^D,

(29) S(O)₂N(R^C)R^D,

(30) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,

(31) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,

(32) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,

(33) OH,

(34) CycB,

(35) 아릴B,

(36) HetB,

(37) -J-CycB,

(38) -J-아릴B, 및

(39) -J-HetB

로부터 선택되거나,

또는 인접한 원자 상의 R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 융합된 CycC, 아릴C 또는 HetC를 형성할 수 있고;

CycA, CycB 및 CycC는 독립적으로 카르보시클릴이고 이는 C_3-8 시클로알킬, C_5-8 시클로알케닐, 또는 1개의 고리가 다른 고리에 융합되거나 또는 그와 가교된 C_7-12 비시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 고리계이고; 여기서 카르보시클릴은 총 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서,

(i) 0 내지 6개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) 할로겐,

(2) CN,

(3) C_1-6 알킬,

(4) OH,

(5) O-C_1-6 알킬,

(6) C_1-6 할로알킬,

(7) O-C_1-6 할로알킬,

(8) C_1-6 알케닐, 또는

(9) CN으로 치환된 C_1-6 알케닐

이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6 알킬,

(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알케닐, 또는

(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐

이고;

아릴A, 아릴B 및 아릴C는 독립적으로 아릴이고 이는 총 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서

(i) 0 내지 8개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) C_1-6 알킬,

(2) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 할로알킬,

(3) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_1-6 알킬,

(4) C_2-6 알케닐,

(5) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_2-6 알케닐,

(6) C_2-6 알키닐,

(7) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_2-6 알키닐,

(8) O-C_1-6 알킬,

(9) O-C_1-6 할로알킬,

(10) OH,

(11) 할로겐,

(12) CN,

(13) NO₂,

(14) N(R^A)R^B,

(15) C(O)N(R^A)R^B,

(16) C(O)R^A,

(17) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(18) C(O)OR^A,

(19) OC(O)N(R^A)R^B,

(20) SR^A,

(21) S(O)R^A,

(22) S(O)₂R^A,

(23) S(O)₂N(R^A)R^B,

(24) N(R^A)S(O)₂R^B,

(25) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)C(O)R^B,

(27) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(28) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B, 또는

(29) N(R^A)CO₂R^B

이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

이고;

HetA, HetB 및 HetC는 독립적으로 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고 이는 총 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서

(i) 0 내지 8개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) C_1-6 알킬,

(4) C_2-6 알케닐,

(6) C_2-6 알키닐,

(8) O-C_1-6 알킬,

(9) O-C_1-6 할로알킬,

(10) OH,

(11) 옥소,

(12) 할로겐,

(13) CN,

(14) NO₂,

(15) N(R^A)R^B,

(16) C(O)N(R^A)R^B,

(17) C(O)R^A,

(18) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(19) C(O)OR^A,

(20) OC(O)N(R^A)R^B,

(21) SR^A,

(22) S(O)R^A,

(23) S(O)₂R^A,

(24) S(O)₂N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)S(O)₂R^B,

(26) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(27) N(R^A)C(O)R^B,

(28) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(29) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B, 또는

(30) N(R^A)CO₂R^B

이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

이고;

각각의 CycQ는 독립적으로 C_3-8 시클로알킬 또는 C_5-8 시클로알케닐이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은, 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, OH, O-C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 O-C_1-6 할로알킬인 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 AryQ는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은, 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B, 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B인 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 HetQ는 독립적으로 헤테로아릴이고 이는 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SO₂R^A, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)CO₂R^B인 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 HetR은 독립적으로 1개 이상의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 각각의 S는 S(O) 또는 S(O)₂로 임의로 산화되고, 여기서 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리는, 각각 독립적으로 할로겐, CN, C_1-6 알킬, OH, 옥소, O-C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, O-C_1-6 할로알킬, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, 또는 SO₂R^A인 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 J는 독립적으로

(i) O,

(ii) S,

(iii) S(O),

(iv) S(O)₂,

(v) O-C_1-6 알킬렌,

(vi) S-C_1-6 알킬렌,

(vii) S(O)-C_1-6 알킬렌,

(viii) S(O)₂-C_1-6 알킬렌,

(ix) N(R^A), 또는

(x) N(R^A)-C_1-6 알킬렌

이고;

각각의 R^A, R^B, R^C 및 R^D는 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3- ₆시클로알킬은 할로겐, OH, CN, C_1- ₄알콕시, C_3-6시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환되거나;

또는 다르게는 R^C 및 R^D의 각각의 쌍은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 R^C 및 R^D가 부착되어 있는 N 이외의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 모노-불포화 고리를 형성하고, 여기서 추가의 헤테로원자는 N, O, 및 S로부터 선택되고; 여기서 고리는, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B, 또는 S(O)₂R^A인 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 고리 내의 임의적인 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂의 형태이고;

각각의 아릴은 독립적으로 (i) 페닐, (ii) 1개 이상의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계, 또는 (iii) 1개 이상의 고리가 방향족인 11- 내지 14-원 트리시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계이고;

각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 (i) 4- 내지 8-원, 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, (ii) 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계, 또는 (iii) 10- 내지 18-원 트리시클릭 고리계이고, 여기서 (ii) 또는 (iii) 내의 각각의 고리는 다른 고리 또는 고리들과 독립적이거나, 그에 융합되거나 또는 그와 가교되고 각각의 고리는 포화 또는 불포화이고; 여기서 모노시클릭 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 나머지 탄소 원자를 함유하고; 비시클릭 고리계 또는 트리시클릭 고리계는 1 내지 8개의 헤테로원자 및 나머지 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1개 이상의 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 여기서 임의의 1개 이상의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되고, 임의의 1개 이상의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화되고;

각각의 헤테로아릴은 독립적으로 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 여기서 각각의 N은 임의로 옥시드의 형태인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 고리 중 1개 또는 둘 다는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 1개 이상의 고리는 방향족이고, 각각의 N은 임의로 옥시드의 형태이고, 방향족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂인 9- 또는 10-원 헤테로비시클릭, 융합된 고리계이다.

본 발명의 한 실시양태 ("실시양태 1A")는 2개의 R¹ 기가 존재하며 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 2")는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

<화학식 Ia>

상기 식에서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이고, 다른 모든 가변기는 실시양태 1에서와 같이 정의된다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 3")는

K²가 클로로이고 K¹이 시아노이거나, 또는

K²가 브로모이고 K¹이 클로로이거나, 또는

K²가 시아노이고 K¹이 시아노이거나, 또는

K²가 시아노이고 K¹이 디플루오로메톡시이거나, 또는

K²가 클로로이고 K¹이 클로로이거나, 또는

K²가 시아노이고 K¹이 플루오로이고,

다른 모든 가변기가 실시양태 1에서와 같이 정의된 것인

화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 4")는

R²가 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-3 알킬,

(3) CF₂H,

(4) CF₃,

(5) CH₂CF₃,

(6) CF₂CH₃,

(7) CH₂OH,

(8) CH₂OCH₃,

(9) CH₂CN,

(10) CH₂NH₂,

(11) CH₂N(H)CH₃,

(12) CH₂N(CH₃)₂,

(13) CH₂C(O)NH₂,

(14) CH₂C(O)N(H)CH₃,

(15) CH₂C(O)N(CH₃)₂,

(16) CH₂C(O)CH₃,

(17) CH₂CO₂CH₃,

(18) CH₂S(O)₂CH₃,

(19) O-C_1-3 알킬,

(20) OCF₂H,

(21) OCF₃,

(22) Cl,

(23) Br,

(24) F,

(25) CN,

(26) NO₂,

(27) NH₂,

(28) N(H)CH₃,

(29) N(CH₃)₂,

(30) C(O)NH₂,

(31) C(O)N(H)CH₃,

(32) C(O)N(CH₃)₂,

(33) C(O)CH₃,

(34) C(O)CF₃,

(35) CO₂CH₃,

(36) S(O)₂CH₃, 또는

(37) 시클로프로필

이고;

다른 모든 가변기가 실시양태 1에서와 같이 정의된 것인

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 5")는 R²가 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고, 다른 모든 가변기가 실시양태 1에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 6")는 R²가 CF₃이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 1에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 7")는

R²가 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-3 알킬,

(3) CF₂H,

(4) CF₃,

(5) CH₂CF₃,

(6) CF₂CH₃,

(7) CH₂OH,

(8) CH₂OCH₃,

(9) CH₂CN,

(10) CH₂NH₂,

(11) CH₂N(H)CH₃,

(12) CH₂N(CH₃)₂,

(13) CH₂C(O)NH₂,

(14) CH₂C(O)N(H)CH₃,

(15) CH₂C(O)N(CH₃)₂,

(16) CH₂C(O)CH₃,

(17) CH₂CO₂CH₃,

(18) CH₂S(O)₂CH₃,

(19) O-C_1-3 알킬,

(20) OCF₂H,

(21) OCF₃,

(22) Cl,

(23) Br,

(24) F,

(25) CN,

(26) NO₂,

(27) NH₂,

(28) N(H)CH₃,

(29) N(CH₃)₂,

(30) C(O)NH₂,

(31) C(O)N(H)CH₃,

(32) C(O)N(CH₃)₂,

(33) C(O)CH₃,

(34) C(O)CF₃,

(35) CO₂CH₃,

(36) S(O)₂CH₃, 또는

(37) 시클로프로필

이고;

다른 모든 가변기가 실시양태 2 또는 실시양태 3에서와 같이 정의된 것인

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 8")는 R²가 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고, 다른 모든 가변기가 실시양태 2 또는 실시양태 3에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 9")는 R²가 CF₃이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 2 또는 실시양태 3에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 10")는 M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5 또는 실시양태 6에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 11")는 M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 7, 실시양태 8 또는 실시양태 9에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 12")는 M이 CH₂이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5 또는 실시양태 6에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 13")는 M이 CH₂이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 7, 실시양태 8 또는 실시양태 9에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 14")는 Z가

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 *가 M에 대한 부착 지점이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 10 또는 실시양태 12에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 15")는 Z가

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서 *가 M에 대한 부착 지점이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 7, 실시양태 8, 실시양태 9, 실시양태 11 또는 실시양태 13에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 16")는 R²가 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고; R³이 H이고; M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 10, 실시양태 12 또는 실시양태 14에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 17")는 R²가 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고; R³이 H이고; M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 7, 실시양태 8, 실시양태 9, 실시양태 11, 실시양태 13 또는 실시양태 15에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 18")는 Z가

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 *가 M에 대한 부착 지점이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 10, 실시양태 12 또는 실시양태 16에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 19")는

R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐,

(3) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 C_1-6 할로알킬,

(4) 알킬 부분이 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된 O-C_1-6 알킬,

(5) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 O-C_1-6 할로알킬,

(6) 할로겐,

(7) OH,

(8) CN,

(9) C(O)R^A,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)OR^A,

(13) SR^A,

(14) S(O)₂R^A,

(15) S(O)₂N(R^A)R^B,

(16) C_3-8 시클로알킬,

(17) 아릴B,

(18) HetB,

(19) -J- C_3-8 시클로알킬,

(20) -J-아릴B, 및

(21) -J-HetB

로부터 선택되고;

다른 모든 가변기가 실시양태 1, 실시양태 4, 실시양태 5, 실시양태 6, 실시양태 10, 실시양태 12, 실시양태 14, 실시양태 16 또는 실시양태 18에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다. 또 다른 실시양태에서, R⁴는 H이고, 1개의 R⁵가 존재하며 상기와 같이 정의된다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 20")는 Z가

로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 *가 M에 대한 부착 지점이고, 다른 모든 가변기가 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 7, 실시양태 8, 실시양태 9, 실시양태 11, 실시양태 13 또는 실시양태 17에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 21")는

R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로

(1) H,

(6) 할로겐,

(7) OH,

(8) CN,

(9) C(O)R^A,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)OR^A,

(13) SR^A,

(14) S(O)₂R^A,

(15) S(O)₂N(R^A)R^B,

(16) C_3-8 시클로알킬,

(17) 아릴B,

(18) HetB,

(19) -J- C_3-8 시클로알킬,

(20) -J-아릴B, 및

(21) -J-HetB

로부터 선택되고;

다른 모든 가변기가 실시양태 2, 실시양태 3, 실시양태 7, 실시양태 8, 실시양태 9, 실시양태 11, 실시양태 13, 실시양태 15, 실시양태 17 또는 실시양태 20에서와 같이 정의된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 22")는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

<화학식 Ib>

상기 식에서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이고; R²는 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 1 또는 실시양태 21에서와 같이 정의된다. 이러한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 CF₃이고 R⁴가 H인 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물 ("실시양태 23")을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 24")는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

<화학식 Ic>

상기 식에서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이고; R²는 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 1 또는 실시양태 21에서와 같이 정의된다. 이러한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 CF₃이고 R⁴가 H인 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물 ("실시양태 25")을 포괄한다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 26")는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.

<화학식 Id>

상기 식에서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이고; R²는 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고; 다른 모든 가변기는 실시양태 1 또는 실시양태 21에서와 같이 정의된다. 이러한 실시양태에서, 본 발명은 R²가 CF₃이고 R⁴가 H인 상기 정의된 바와 같은 화학식 Id의 화합물 ("실시양태 27")을 포괄한다.

또 다른 실시양태 ("실시양태 28")는 R⁵가 (1) 수소, (2) 할로, (3) 시아노, (4) C_1- ₄알킬, (5) C_1- ₄할로알킬, (6) O-C_1- ₄알킬, (7) O-C_1- ₄할로알킬, (8) 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬, (9) 히드록시로 치환된 C_1- ₄할로알킬, (10) C_4- ₆시클로알킬, (11) 1 내지 3개의 할로 기로 치환된 C_4- ₆시클로알킬, (12) 페닐 또는 페녹시, (13) 각각 할로, CN, C_1- ₄알킬, C_1- ₄할로알킬, O-C_1- ₄알킬, O-C_1- ₄할로알킬, 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬 및 히드록시로 치환된 C_1- ₄할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐 또는 페녹시, (14) 피라졸릴, (15) 1-메틸피라졸릴, (16) 피리딜 또는 피리딜옥시, (17) 각각 할로, CN, C_1- ₄알킬, C_1- ₄할로알킬, O-C_1- ₄알킬, O-C_1-4할로알킬, 히드록시로 치환된 C_1- ₄알킬 및 히드록시로 치환된 C_1- ₄할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 피리딜 또는 피리딜옥시, (18) 트리아졸릴, (19) S(O)₂C₁ _- ₄알킬, (20) C(O)OC₁ _- ₄알킬, (21) C(O)C_1- ₄알킬, (22) C(O)NH₂, (23) 히드록시, 및 (24) NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 모든 가변기가 실시양태 22 또는 실시양태 23에서와 같이 정의된 것인 화학식 Ib의 화합물을 포괄한다.

상기 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 역전사효소 억제제이다. 상기 화합물은 HIV 역전사효소의 억제 및 시험관내 및 생체내 HIV 복제의 억제에 유용하다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 역전사효소의 폴리머라제 작용을 억제한다. 하기 실시예 197에 기재된 검정으로 본 발명의 대표적인 화합물을 시험한 것은 HIV-1 역전사효소의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 예시한다. 본 발명의 대표적인 화합물 (예를 들어, 실시예 1 내지 195의 화합물 참조)은 또한 약물 내성 형태의 HIV (예를 들어, 역전사효소가 리신 103 → 아스파라긴 (K103N) 및/또는 티로신 181 → 시스테인 (Y181C)의 돌연변이를 갖는 HIV-1의 돌연변이체 균주)에 대해 활성을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시양태 ("실시양태 29")는, 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기 실시양태, 측면, 부류, 하위부류 또는 특징 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 상기 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 적합하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 상기 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 약 60 중량% 이상, 전형적으로 약 70 중량% 이상, 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 90 중량% 이상 (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 약 95 중량% 이상 (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량%, 또는 약 98 중량% 내지 99 중량%), 가장 바람직하게는 약 99 중량% 이상이 상기 화합물 또는 염으로 이루어진다는 것을 의미한다. 상기 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 이용하여 결정될 수 있다. 하나 초과의 분석 방법을 사용하며 상기 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 지배된다. 100％ 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정시 검출가능한 불순물이 없는 것이다. 1개 이상 비대칭 중심을 가지며 입체이성질체의 혼합물로서 발생될 수 있는 본 발명의 화합물에 관하여, 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체일 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 모이어티로 전환되는, 상기 언급된 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유도체를 지칭한다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 전구약물은 화합물 그 자체에 비하여 증진된 용해도, 흡수 및/또는 친지성을 나타내어 증가된 생체이용률 및 효능을 일으킬 수 있다. 전구약물의 생체내 전환은 효소-촉매화 화학 반응, 대사 화학 반응 및/또는 자발적 화학 반응 (예를 들어, 가용매분해)의 결과일 수 있다. 화합물이 예를 들어 히드록시 기를 함유하는 경우, 전구약물은 히드록시 기, 예컨대 에스테르 (-OC(O)R), 카르보네이트 에스테르 (-OC(O)OR), 포스페이트 에스테르 (-O-P(=O)(OH)₂) 또는 에테르 (-OR)의 유도체일 수 있다. 다른 예는 다음을 포함한다: 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물이 카르복실산 기를 함유하는 경우에, 전구약물은 에스테르 또는 아미드일 수 있고, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물이 1급 아미노 기 또는 유도체화될 수 있는 또 다른 적합한 질소를 함유하는 경우에, 전구약물은 아미드, 카르바메이트, 우레아, 이민 또는 만니히(Mannich) 염기일 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp.1234-1241; C. S. Larsen and J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" in: Textbook of Drug Design and Discovery, 3^rd edition, edited by C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458; 및 Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 다른 실시양태는 다음을 포함한다:

(a) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.

(b) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 조합함으로써 (예를 들어, 혼합함으로써) 제조된 생성물을 포함하는 제약 조성물.

(c) (a) 또는 (b)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.

(d) (c)에 있어서, 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 제약 조성물.

(e) (i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 항-HIV 작용제인 조합물 (여기서, 상기 화합물 및 항-HIV 작용제는 각각 상기 조합물이 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적이 되도록 하는 양으로 사용됨).

(f) (e)에 있어서, 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.

(g) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법.

(h) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.

(i) (h)에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 다른 HIV 항바이러스제와 조합되어 투여되는 것인 방법.

(j) AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연 방법.

(k) (j)에 있어서, 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 다른 HIV 항바이러스제와 조합되어 투여되는 것인 방법.

(l) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법.

(m) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.

(n) AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연 방법.

본 발명은 또한 (i) (a) 요법 (예를 들어, 인간 신체의 요법), (b) 의약, (c) HIV 역전사효소의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 (e) AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 사용하기 위한, (ii) 이를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 이를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태는 상기 (a)-(n)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 측면, 부류, 하위부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태 등에서, 상기 화합물은 임의로 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 실시양태는 상기 단락에 기재된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염 그 자체와 관련된 것임을 이해한다.

본 발명의 추가 실시양태는 상기 (a)-(n)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 기재된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 관심 대상 HIV는 HIV-1이다. 따라서, 예를 들어 제약 조성물 (d)에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물은 HIV-1에 대해 효과적인 양으로 사용되며, 항-HIV 작용제는 HIV-1 프로테아제 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, HIV-1 인테그라제 억제제, HIV-1 융합 억제제 및 HIV-1 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV-1 항바이러스제이다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_1-6 알킬" (또는 "C₁-C₆ 알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체, 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸 중 임의의 것을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C_1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.

용어 "알케닐"은 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_2-6 알케닐" (또는 "C₂-C₆ 알케닐")은 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체 뿐만 아니라 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐 (또는 비닐)을 지칭한다. 본 발명에 관하여 관심 대상의 알케닐의 부류는 화학식 -CH=CH-(CH₂)_1- ₃CH₃의 알케닐이다.

용어 "알키닐"은 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_2-6 알키닐" (또는 "C₂-C₆ 알키닐")은 모든 헥시닐 및 펜티닐 이성질체 뿐만 아니라 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐을 지칭한다.

용어 "알킬렌"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 임의의 2가 선형 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "-C_1-6 알킬렌-"은 C₁ 내지 C₆ 선형 또는 분지형 알킬렌 중 임의의 것을 지칭하며, "-C_1-4 알킬렌-"은 C₁ 내지 C₄ 선형 또는 분지형 알킬렌 중 임의의 것을 지칭한다. 본 발명에 관하여 관심 대상의 알킬렌의 부류는 -(CH₂)_1-6-이고, 특정한 관심 대상의 하위부류는 -(CH₂)_1-4-, -(CH₂)_2-4-, -(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_2-3-, -(CH₂)_1-2-, 및 -CH₂-를 포함한다. 또 다른 관심 대상의 하위부류는 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -C(CH₃)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬렌이다.

용어 "시클로알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 알칸의 임의의 모노시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_3-8 시클로알킬" (또는 "C₃-C₈ 시클로알킬")은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 지칭한다.

용어 "시클로알케닐"은 명시된 범위 내의 개수의 탄소 원자를 갖는 알켄의 임의의 모노시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_5-8 시클로알케닐" (또는 "C₅-C₈ 시클로알케닐")은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 지칭한다.

용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 지칭됨)을 지칭한다.

용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및/또는 I)으로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C_1-6 할로알킬" (또는 "C₁-C₆ 할로알킬")은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 C₁ 내지 C₆ 선형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐 치환기가 플루오로로 제한되는 것을 제외하고는 유사한 의미를 갖는다. 적합한 플루오로알킬은 시리즈 (CH₂)_0- ₄CF₃ (즉, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)을 포함한다. 특정한 관심 대상의 플루오로알킬은 CF₃이다.

용어 "C(O)"는 카르보닐을 지칭한다. 용어 "S(O)₂" 및 "SO₂"는 각각 술포닐을 지칭한다. 용어 "S(O)"는 술피닐을 지칭한다.

화학적 기 내의 개방된 결합의 끝부분의 별표 ("*")는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 부착 지점을 나타낸다.

용어 "아릴"은 (i) 페닐, (ii) 1개 이상의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계, 및 (iii) 1개 이상의 고리가 방향족인 11- 내지 14-원 트리시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴은 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 (테트랄리닐), 인데닐, 안트라세닐 및 플루오레닐을 포함한다. 본 발명에 관하여 관심 대상의 아릴의 부류는 페닐 및 나프틸이다. 특정한 관심 대상의 아릴은 페닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 (i) N, O 및 S (여기서, 각각의 N은 임의로 옥시드의 형태임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, (ii) 9- 또는 10-원 비시클릭 융합된 고리계 (여기서, (ii)의 융합된 고리계는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하고, 융합된 고리계 내의 각각의 고리는 0개, 1개 또는 1개 초과의 헤테로원자를 함유하고, 1개 이상의 고리는 방향족이고, 각각의 N은 임의로 옥시드의 형태이고, 방향족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂임)를 지칭한다. 적합한 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리는 예를 들어 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 트리아졸릴 (즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (푸라자닐), 또는 1,3,4-이성질체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 적합한 9- 및 10-원 헤테로비시클릭, 융합된 고리계는 예를 들어 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴 (예를 들어, 벤조-1,3-디옥솔릴:

), 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 및 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐 (즉,

)을 포함한다.

본 발명의 범주 내의 4- 내지 7-원, 포화 헤테로시클릭 고리의 예는, 예를 들어 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 디옥사닐을 포함한다. 본 발명의 범주 내의 4- 내지 7-원, 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 예는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 (예를 들어, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된) 상기 문장에 열거된 포화 헤테로시클릭 고리에 상응하는 단일-불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다.

본 발명에 사용하기에 적합한 특정 고리 및 고리계는 상기 단락에 열거된 것들으로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 이들 고리 및 고리계는 단지 대표적인 것이다.

특정한 문맥에서 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 다양한 시클릭 고리 및 고리계 중 임의의 것은 임의의 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있으며, 단 부착이 화학적으로 허용되어야 하고 안정한 화합물이 생성되어야 한다.

달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 상기 범위 내의 모든 하위범위를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로서, "1 내지 6개의 치환기"로 임의로 치환된 것으로 기재된 아릴 또는 헤테로아릴은 그의 측면으로서 1 내지 6개의 치환기, 2 내지 6개의 치환기, 3 내지 6개의 치환기, 4 내지 6개의 치환기, 5 내지 6개의 치환기, 6개의 치환기, 1 내지 5개의 치환기, 2 내지 5개의 치환기, 3 내지 5개의 치환기, 4 내지 5개의 치환기, 5개의 치환기, 1 내지 4개의 치환기, 2 내지 4개의 치환기, 3 내지 4개의 치환기, 4개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 2 내지 3개의 치환기, 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기, 2개의 치환기, 및 1개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.

임의의 가변기 (예를 들어, R^A 또는 R^B)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I에서 또는 본 발명의 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 다른 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴) 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되며 안정한 화합물을 생성하여야 한다.

통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 분리된 것이든 혼합물이든 본 발명의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 옥소 (=O) 치환기가 헤테로방향족 고리 상에서 허용되며 케토-엔올 호변이성질현상이 가능한 경우에, 치환기는 사실상 전체적으로 또는 부분적으로 히드록시 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해한다.

"안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있으며 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 유발할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.

치환기 및 치환기 패턴의 선택의 결과로서, 본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 입체이성질체의 혼합물로서 또는 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 발생할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 개별적으로든 또는 혼합물로든 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물 내의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (¹H) 및 중수소 (²H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.

화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 적합한 염은 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산 또는 벤조산의 용액의 혼합에 의해 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 본 발명에 사용되는 화합물이 산성 모이어티 (예를 들어, -COOH 또는 페놀 기)를 보유하는 경우에, 적합한 그의 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또한, 산 (-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우에, 화합물의 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시키기 위해 제약상 허용되는 에스테르가 사용될 수 있다.

화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물 또는 화합물의 전구약물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미한다. 화합물 또는 그의 전구약물이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 화합물 또는 전구약물 및 다른 작용제를 동시에 또는 상이한 시점에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해한다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나, 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분들의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.

제약 조성물에 포함되기에 적합한 성분은 제약상 허용되는 성분이며, 이는 성분이 서로 상용성이어야 하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 치료되는 질환 또는 상태의 증상을 완화시키기 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다. 상기 용어는 또한 본원에서 HIV 역전사효소 (야생형 및/또는 그의 돌연변이체 균주)를 억제함으로써 추구되는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉, "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물 (즉, 활성 성분)을 염으로서 투여하는 경우에, 활성 성분의 양은 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)에 대한 것을 지칭한다.

본 발명의 방법 (즉, HIV 역전사효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행의 지연)에서, 임의로 염 또는 전구약물 형태의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물은 활성제와 상기 활성제의 작용 부위의 접촉을 일으키는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 사용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행을 기초로 하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 경구로, 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입 분무에 의해 또는 직장으로, 유효량의 화합물 및 통상의 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 임의의 통상의 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 경구 투여 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)에 적합한 고체 제제는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명이 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 및 Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에 제공된다.

약물 과포화 및/또는 신속 용해를 일으키는, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id에 의해 기재된 화합물의 제제가 경구 약물 흡수를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 약물 과포화 및/또는 신속 용해를 일으키기 위한 제제화 접근법은 나노미립자계, 무정형계, 고체 용액, 고체 분산액 및 지질계를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제제화 접근법 및 그의 제조를 위한 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 고체 분산액은 문헌 (예를 들어, A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999))에 기재된 바와 같은 부형제 및 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 마멸 및 직접 합성 둘 다를 기반으로 하는 나노미립자계가 또한 문헌 예컨대 [Wu et al. (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007))]에 기재된 바 있다.

화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물은 하루에 0.001 내지 1,000 mg/kg 포유동물 (예를 들어, 인간) 체중 범위의 투여량으로 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로 경구로 하루에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이다. 또 다른 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 경구로 하루에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료되는 환자에게 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 500 밀리그램의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 용량으로서, 1일-1회 또는 그 미만의 빈도로 투여될 수 있다.

상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV 역전사효소, 또는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 또 다른 효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로인해 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 그의 발병 또는 진행의 지연에 효과적임을 이해한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간 여부에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들어 하기 표 A에 열거된 것들을 포함한다:

<표 A> HIV 감염 또는 AIDS를 치료하기 위한 항바이러스제

본 발명의 화합물과 항-HIV 작용제의 조합물의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되지 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합물을 포함한다는 것을 이해한다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 판, 예컨대 제63 판 (2009) 및 보다 이른 판에 기재된 투여량을 비롯하여 관련 기술분야에 보고된 그의 통상의 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합물에서 사용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 것들과 동일할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이체의 단리에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해, HIV 역전사효소에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립 또는 결정하는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 유기 화학 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 6^th Edition, John Wiley and Sons]을 참조한다. 합성 순서 동안, 관여하는 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 4th Edition, John Wiley and Sons]에 기재된 것들에 의해 달성된다. 보호기는 임의로 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거된다.

본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 실시예 또는 이들의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 통상의 기술자에게 그 자체로 공지된 변경이 또한 이용될 수 있지만, 더욱 상세하게 언급되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 다른 방법은 하기 반응식 및 실시예에 비추어 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 가변기는 상기 정의된 바와 같다.

반응식 I은 치환된 피리미디논 I-1을 할로겐화하여 J가 할로겐, 전형적으로 브로민 또는 염소인 I-2를 수득하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 피리미디논을, 예를 들어 4-메톡시벤질 기로 보호하여 PG가 보호기인 I-3을 수득할 수 있다. I-3을, 적합한 페놀 및 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용한 친핵성 방향족 치환 (S_NAr) 반응을 통해 I-4로 전환시킬 수 있다. 보호기의 제거로 I-5를 수득하고, 이를 적합한 염기 및 알킬화제 X-M-Z (여기서, X는 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 메실 또는 토실이고, M은 전형적으로 CH₂임)를 사용하여 알킬화시켜 목적 I-6을 수득할 수 있다. 대안적으로, 이러한 변환은 적합한 알콜 HO-M-Z (여기서, M은 전형적으로 CH₂임)를 사용한 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 수행될 수 있다.

<반응식 I>

반응식 II는 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 예시한다. 플루오린화 피리미디논 II-1은 공지된 방법론 (문헌 [Organic Process Research & Development, 2001, 5, 28-36 및 Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989] 참조)을 이용하여 제조할 수 있고, 이를 알킬화제 X-M-Z (여기서, X는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 메실 또는 토실이고, M은 전형적으로 CH₂임)를 사용한 친핵성 치환 반응을 통해 알킬화시켜 II-2를 수득할 수 있다. 반응식 I과 유사하게, 이러한 변환은 또한 적합한 알콜 HO-M-Z (여기서, M은 전형적으로 CH₂임)를 사용한 미츠노부 반응을 통해 달성될 수 있다. II-2를, 적합한 페놀 및 적절한 염기, 예를 들어 탄산칼륨을 사용한 친핵성 방향족 치환 (S_NAr) 반응을 통해 목적 II-3으로 전환시킬 수 있다.

<반응식 II>

반응식 III은 상업적으로 입수가능한 β-케토에스테르 III-1 (여기서, L은 할로겐, 전형적으로 브로민 또는 염소임)로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 도시한다. III-1을 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 페놀과의 친핵성 치환 반응을 통해 전환시켜 III-2를 수득할 수 있다. 승온에서 III-2를 포름아미딘과 축합시켜 피리미디논 III-3을 수득하고, 이를 반응식 I에 기재된 바와 같은 표준 알킬화 또는 미츠노부 방법론을 이용하여 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.

<반응식 III>

반응식 IV는 적합한 알킬화제 IV-2를 사용하여, L이 적합한 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 아이오도, 메실 또는 토실인 경우에는 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 또는 L이 히드록실인 경우에는 미츠노부 반응을 통해 IV-1를 알킬화시켜 메틸-보호된 중간체 IV-3을 수득할 수 있는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 도시한다. 예를 들어 TMSCl 및 KI를 사용하여 메틸 보호기를 제거함으로써 목적 IV-4를 수득한다. 반응식 IV에 도시된 방법론은 Z가 피리다지논인 화학식 I의 화합물의 제조에 제한되지 않으며, 간단한 변형을 이용하여 Z가 상기 정의된 바와 같은 대안적 헤테로사이클인 실시예를 또한 제조할 수 있다.

<반응식 IV>

반응식 V는 Z가 치환된 피리다지논인 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 보여준다. 에스테르 V-1을 표준 조건 하에 브로민화시켜 V-2를 수득할 수 있고, 이를 예를 들어 4-메톡시벤질 기로 보호하여 PG가 보호기인 V-3을 수득할 수 있다. 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬을 사용한 에스테르의 환원으로 알콜 V-4를 수득하고, 이를 직접 사용하여 미츠노부 반응을 통해 V-6을 수득할 수 있다. 대안적으로, V-4를 L이 적합한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 메실 또는 토실인 V-5로 전환시킬 수 있고, V-5를 사용하여 염기성 조건 하에 I-5를 알킬화시켜, 다양한 관심 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 주요 중간체 V-6을 수득할 수 있다. 예를 들어, 브로모피리다지논 V-6을, 팔라듐-촉매화 변환, 예컨대 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르와의 스즈키(Suzuki) 반응, 또는 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난 유도체와의 스틸(Stille) 커플링을 통해 R₅가 아릴 또는 헤테로아릴인 V-7로 전환시킬 수 있다. 브로모피리다지논 V-6을 또한 다수의 다른 팔라듐-촉매화 반응 및 변환, 예를 들어 ZnCN₂를 사용한 시안화, CO 및 알콜, 예컨대 메탄올을 사용한 카르보닐화, 부흐발트(Buchwald) 아미노화 및 헤크(Heck) 반응에 적용하여 R₅가 각각 시아노, 아민, 에스테르 또는 알켄 치환기인 V-7을 수득할 수 있다. 브로모피리다지논 V-6을 또한 적합한 염기의 존재 하에 적합한 친핵체 (예를 들어, 티올, 알콜, 아민 또는 헤테로아릴, 예컨대 피라졸 또는 트리아졸 포함)를 사용한 친핵성 방향족 치환 (S_NAr) 반응을 통해 V-7로 전환시킬 수 있다. 최종적으로, V-7을 탈보호하여 목적 V-8을 수득할 수 있다.

<반응식 V>

반응식 VI는 Z가 반응식 V에 기재된 피리다지논의 이성질체인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 할로겐화 피리다지논 중간체 VI-1을 반응식 V에 기재된 것과 유사한 방법론을 이용하여 VI-2로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R₅가 아릴 또는 헤테로아릴인 본 발명의 화합물은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르와의 스즈키 반응 또는 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 스탄난과의 스틸 커플링을 통해 수득할 수 있다. 할로피리다지논 VI-1을 또한 다수의 다른 팔라듐-촉매화 반응 및 변환, 예를 들어 ZnCN₂를 사용한 시안화, CO 및 알콜, 예컨대 메탄올을 사용한 카르보닐화, 부흐발트 아미노화 및 헤크 반응에 적용하여, R₅가 각각 시아노, 아민, 에스테르 또는 알켄 치환기인 VI-3을 수득할 수 있다. 예를 들어 TMSCl 및 KI를 사용한 탈보호로 목적 생성물 VI-3을 수득할 수 있다.

<반응식 VI>

반응식 VII은 디플루오로알킬 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 적합하게 보호된 케톤 VII-3을 VII-1로부터 VII-2의 스틸 커플링, 후속의 가수분해를 통해 제조할 수 있다. VII-3을 플루오린화제, 예컨대 DAST를 사용하여 플루오린화시켜 디플루오로에틸 유도체 VII-4를 수득할 수 있다. 보호기 PG를 제거하여 알콜 VII-5를 수득할 수 있고, 이를 적절한 피리미디논 (I-5)과의 미츠노부 반응, 후속의 메틸 보호기의 제거를 통해 목적 VII-7로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, VII-5를 L이 우수한 이탈기, 예컨대 할로, 메실 또는 토실인 VII-6으로 전환시킬 수 있다. VII-6을 사용하여 적합한 염기의 존재 하에 I-5를 알킬화시켜, 탈보호 후에 VII-7을 수득할 수 있다.

<반응식 VII>

반응식 VIII은, Z가 치환기, 예컨대 히드록시알킬, 포르밀, 케토, 플루오로알킬 또는 디플루오로알킬을 보유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 방법을 예시한다. 피리미디논 VIII-1을 L이 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모 또는 메실인, 적합하게 관능화되고 보호된 피리다지논 VIII-2와 커플링시켜 VIII-3을 수득하고, 이를 탈보호하여 히드록시메틸 유도체 VIII-4를 수득할 수 있다. 알콜 VIII-4를 탈보호하여 목적 히드록시알킬 유도체를 수득할 수 있거나, 다수의 관능기 변환, 예컨대 DAST를 사용한 플루오린화를 적용하여 VIII-6을 수득할 수 있고, 예를 들어 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용한 산화에 의해 VIII-5를 수득할 수 있다. 알데히드 VIII-5를 또한 예를 들어 DAST를 사용하여 플루오린화시켜 VIII-7을 수득할 수 있거나, 또는 알킬마그네슘 브로마이드 시약을 사용한 그리냐르(Grignard) 반응을 통해 A가 알킬 치환기인 알콜 VIII-8로 전환시킬 수 있다. 2급 알콜 VIII-8을 탈보호하여 목적 2급 알콜을 수득할 수 있거나, 또는 DAST로 처리하고 탈보호하여 상응하는 플루오라이드 VIII-9를 수득할 수 있다. 대안적으로, VIII-8을 산화시켜 케톤 VIII-10을 수득할 수 있고, 이를 플루오린화시키고 이어서 탈보호하여 상기 기재된 바와 같은 VIII-11을 수득할 수 있다. 반응식 VIII에 예시된 방법 및 관능기 변환의 변형을 이용하여, Z가 나타낸 피리다지논 이외의 헤테로아릴 고리인 화학식 I의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 추가로, 적합하게 관능화된 중간체, 예컨대 상기 반응식 I - III에 기재된 바와 같은 HO-M-Z 또는 X-M-Z를 제조하기 위해 합성의 보다 초기에 일부 관능기 변환을 수행하는 것이 유리할 수 있다.

<반응식 VIII>

반응식 IX는 다양한 치환기를 R₅를 보유하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 도시한다. 메틸술폰-치환된 피리미딘 IX-1을, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 친핵체, 예컨대 아민, 페놀, 알콜, 또는 헤테로아릴 고리, 예컨대 피라졸 또는 트리아졸을 사용한 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 IX-2로 전환시킬 수 있다. 술폰 IX-1을 또한 알킬마그네슘 브로마이드를 사용한 그리냐르 반응을 통해 R₅가 알킬인 IX-2로 전환시킬 수 있다. 최종적으로, IX-2를 탈보호하여 목적 IX-3을 수득할 수 있다.

<반응식 IX>

방법

일반 화학적 절차: 모든 시약은 통상의 상업적 공급원으로부터 구매하거나, 또는 상업용 시약으로부터 시작하여 문헌 절차에 따라 합성하였다. 상업용 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 퍼센트는 주어진 성분 중량 및 조성물의 총 중량에 의한 퍼센트이고, 온도는 ℃ 단위이거나 또는 주위 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. ¹H NMR 스펙트럼은 배리안(Varian) VNMR 시스템 400 (400 MHz) 상에서 수득하였고, Me₄Si로부터의 ppm 다운필드와 양성자 수, 다중도 및 괄호안에 나타낸 Hertz 단위의 커플링 상수로 기록하였다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, 분석은 애질런트(Agilent) 6110A MSD 또는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계를 이용하여 수행하였다. 모 이온은 주어진다. 정제용 HPLC는 전형적으로 0.075% 트리플루오로 아세트산을 함유하는 물/아세토니트릴을 사용한 구배 용리를 이용하여, 워터스 엑스셀렉트.C18(Waters Xselect.C18) 칼럼이 장착된 워터스 정제용 HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 바이오타지, 인크.(Biotage, Inc.)로부터의 사전 패킹된 정상 실리카 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)으로부터의 벌크 실리카를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 칼럼 크로마토그래피는 석유 에테르 100%에서 100% 에틸 아세테이트까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트의 구배 용리를 사용하여 수행하였다. 실시예에서의 용어 "실온"은 전형적으로 약 20℃ 내지 약 26℃ 범위 내의 주위 온도를 지칭한다.

하기 약어는 나타낸 의미를 갖는다:

약어

실시예 1:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-8-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 8-(브로모메틸)피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온

CHCl₃ (5 mL) 중 8-메틸피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 (300 mg, 1.86 mmol)의 용액에 NBS (363 mg, 2.05 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (225 mg, 0.93 mmol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 8-(브로모메틸) 피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 (210 mg)을 수득하였다.

단계 2: 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-4(3H)-피리미디논

아세트산 (2 mL) 중 8-(브로모메틸) 피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 (0.3 g, 1.8 mmol)의 용액에 CH₃COOK (0.54 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 아세트산 (1 mL) 중 Br₂의 용액을 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-4(3H)-피리미디논 (0.3 g)을 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온

DMF (2 mL) 중 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (190 mg, 0.91 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (250 mg, 1.82 mmol) 및 PMBCl (210mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 1:1까지))에 의해 정제하여 1 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (80 mg)을 수득하였다.

단계 4: 3-클로로-5-(1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴

NMP (50 mL) 중 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (5 g, 13.8 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (5.7 g, 41.3 mmol) 및 3-클로로-5-히드록시-벤조니트릴 (3.2 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (60 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 1:1까지))에 의해 정제하여 3-클로로-5-(1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴 (3.5 g)을 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴

CH₃CN (20 mL) 및 H₂O (8 mL) 중 3-클로로-5-(1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴 (2 g, 4.6 mmol)의 용액에 Ce(NH₄)₂(NO₃)₆ (10 g, 18.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물에 붓고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 1:1까지))에 의해 정제하여 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴 (0.8 g)을 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-8-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (3 mL) 중 8-(브로모메틸) 피리도[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 (210 mg, 0.895 mmol), 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (300 mg, 0.95 mmol) 및 탄산칼륨 (360 mg, 2.625 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((6-옥소-1-((5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-8-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (220 mg)을 수득하였다.

실시예 2:

3-클로로-5-((1-((5-히드록시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: (5-클로로피라진-2-일)메틸 메탄술포네이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 (5-클로로피라진-2-일)메탄올 (750 mg, 5.2 mmol) 및 DIPEA (1.34 g, 10.4 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.18 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-클로로피라진-2-일)메틸 메탄술포네이트 (800 mg)를 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (10 mL) 중 (5-클로로피라진-2-일)메틸 메탄술포네이트 (800 mg, 3.6 mmol), 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (907 mg, 2.88 mmol) 및 탄산칼륨 (993 mg, 7.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (370 mg)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((1-((5-히드록시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

TFA (2 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-클로로피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.45 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 하에 120℃로 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-히드록시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (60 mg)을 수득하였다.

실시예 3:

3-클로로-5-((1-((4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

1,4-디옥산 중 3-클로로-5-((1-((5-히드록시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (30 mg, 0.07 mmol) 및 Cs₂CO₃ (68 mg, 0.21 mmol)의 현탁액에 CH₃I (30 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-클로로-5-((1-((4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로 피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (10 mg)을 수득하였다.

실시예 4:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: (3-메톡시피라진-2-일)메탄올

에탄올 (15 mL) 중 메틸 3-메톡시피라진-2-카르복실레이트 (1.0 g, 6.9 mmol) 및 CaCl₂ (0.4 g, 3.5 mmol)의 현탁액에 NaBH₄ (0.4 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 HCl (2 N)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 (3-메톡시피라진-2-일)메탄올 (220 mg)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((3-메톡시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (10 mL) 중 (3-메톡시피라진-2-일)메탄올 (220.0 mg, 1.6 mmol), 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (0.6 g, 1.9 mmol) 및 PPh₃ (0.6 g, 2.4 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 DEAD (0.56 g, 3.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1에서 6:1까지))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((3-메톡시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (160 mg)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (3 mL) 중 3-클로로-5-((1-((3-메톡시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (120.0 mg, 0.3 mmol) 및 KI (68.0 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (43.6 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg)을 수득하였다.

실시예 5:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: (3-메톡시피리다진-4-일)메탄올

(3-메톡시피리다진-4-일)메탄올을 실시예 4에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 메틸 3-메톡시 피리다진-4-카르복실레이트의 환원에 의해 제조하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (3 mL) 중 (3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (80 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (110 mg, 0.86 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (130 mg, 1.14 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트 (120 mg 조 물질)를 수득하였다. 이를 DMF (5 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (150 mg, 0.48 mmol), LiBr (82 mg, 0.96 mmol) 및 탄산칼륨 (138 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (60 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (3 mL) 중 3-클로로-5-((1-((3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (60 mg, 0.137 mmol) 및 KI (45 mg, 0.274 mmol)의 혼합물에 TMSCl (30 mg, 0.274 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (30 mg)을 수득하였다.

실시예 6:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 6-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온

CCl₄ 20 mL 중 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (2 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 NBS (3 g, 17.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (100 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1))에 의해 정제하여 6-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸) 피리다진-3(2H)-온 (1.4 g)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (6 mL) 중 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시) 벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (400 mg, 1.27 mmol), 6-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (260 mg, 1.0 mmol) 및 탄산칼륨 (170 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (300 mg)을 수득하였다.

실시예 7:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: (6-메톡시피리다진-3-일)메탄올

THF (200 mL) 및 MeOH (40 mL) 중 메틸 6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (10 g, 62.8 mmol)의 용액에 NaBH₄ (10.2 g, 283 mmol) 및 CaCl₂ (10.2 g, 92 mmol)의 혼합물을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (3.6 g)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (100 mL) 중 (6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (3.6 g 조 물질, 25.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 (16 mL, 115 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (77 mg, 0.67 mmol)를 -60℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (조 물질 3.7 g, 66%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

DMF (50 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일) 옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (4.5 g, 14.2 mmol)의 용액에 Et₃N (4.2 mL, 30 mmol) 및 (6-메톡시피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트 (조 물질 3.7 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.2 g)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

CH₃CN (30 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.2 g, 2.7 mmol) 및 KI (1.5 g, 9 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (1.5 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 60℃로 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.78 g)을 수득하였다.

실시예 7의 동일한 절차를 이용하면서 단계 1에서 메탄올 중 NaBH₄, CaCl₂ 대신에 THF 중 LiAlD₄를 사용하여, 하기 화합물을 또한 합성하였고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 특성화하였다:

실시예 9:

3-클로로-5-((1-((5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 6-클로로-4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메톡시피리다진

H₂O (0.8 mL) 중 3-클로로-6-메톡시피리다진 (50 mg, 0.35 mmol), 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (80 mg, 0.57 mmol), AgNO₃ (30 mg, 0.17 mmol) 및 TFA (20 mg, 0.17 mmol)의 용액에 H₂O (0.4 mL) 중 (NH₄)₂S₂O₈ (142 mg, 0.62 mmol)의 용액을 70℃에서 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 수성 NH₄OH로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 6-클로로-4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메톡시피리다진 (25 mg)을 수득하였다.

단계 2: 메틸 5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트

메탄올 5 mL 중 6-클로로-4-(3,3-디플루오로시클로부틸)-3-메톡시피리다진 (25 mg, 0.11 mmol), 트리에틸 아민 (32 mg, 0.32 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂ (5 mg, 0.0053 mmol)의 현탁액을 60℃에서 일산화탄소 (50 psi) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 메틸 5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (21 mg)를 수득하였다.

표제 화합물, 3-클로로-5-((1-((5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 상기 에스테르로부터 실시예 7에 주어진 절차에 따라 제조하였다.

하기 표의 실시예 10을 실시예 9에 대해 주어진 절차에 따라 제조하였다.

실시예 11:

3-클로로-5-((1-((5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 2-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)프로판-2-올

THF 20 mL 중 메틸 6-클로로-3-메톡시피리다진-4-카르복실레이트 (2.0 g, 0.01 mol)의 용액에 질소 분위기 하에 -30℃에서 MeMgBr (7.4 ml, 0.022 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 종료된 후, 혼합물을 물에 붓고, 포화 수성 NH₄Cl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1)에 의해 정제하여 2-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)프로판-2-올 (550 mg)을 수득하였다.

단계 2: 메틸 5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트

메탄올 5 mL 중 2-(6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)프로판-2-올 (200 mg, 0.99 mmol), 트리에틸 아민 (200 mg, 2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (20 mg)의 현탁액을 60℃에서 일산화탄소 (50 psi) 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (2:1에서 1:1까지))에 의해 정제하여 메틸 5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (100 mg)를 수득하였다.

후속으로, 표제 화합물을 메틸 5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트로부터 실시예 7에 대해 주어진 절차에 따라 제조하였다.

실시예 12:

3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 4-(tert-부톡시메틸)-6-클로로-3-메톡시피리다진

TFA/ 물 (20 mol%, 48 mL) 중 tert-부톡시-아세트산 (5.7 g, 43 mmol)의 혼합물에 3-클로로-6-메톡시피리다진 (3.8 g, 26 mmol) 및 AgNO₃ (0.42 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 물 (8 mL) 중 (NH₄)₂S₂O₈ (10.6 g, 46 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 70-80℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (6:1))에 의해 정제하여 4-(tert-부톡시메틸)-6-클로로-3-메톡시피리다진 및 20-30% 4-(tert-부톡시메틸)-3-클로로-6-메톡시피리다진을 함유하는 혼합물 (1.5 g)을 수득하였다.

단계 2: 메틸 5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 및 메틸 4-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트

MeOH (100 mL) 중, 20-30% 4-(tert-부톡시메틸)-3-클로로-6-메톡시피리다진을 함유하는 4-(tert-부톡시메틸)-6-클로로-3-메톡시피리다진 (1.3 g, 5.6 mmol), 에틸 아세테이트 (1 mL, 7.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (130 mg)의 혼합물을 CO (50 psi) 하에 10시간 동안 교반하면서 70℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1))에 의해 정제하여 메틸-5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (0.36 g) 및 메틸 4-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시 피리다진-3-카르복실레이트 (0.1 g)를 수득하였다.

메틸 4-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트

메틸 5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트

단계 3: (5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올

THF (5 mL) 및 MeOH (0.8 mL) 중 메틸 5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (290 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NaBH₄ (210 mg, 5.8 mmol) 및 CaCl₂ (210 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시 피리다진-3-일)메탄올 (190 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: (5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트

디클로로메탄 (12 mL) 중 (5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (190 mg, 0.84 mmol)의 용액에 DIP에틸 아세테이트 (0.25 mL, 1.5 mmol)를 첨가하고, N₂로 탈기하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL, 1.3 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 이것을 0℃로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트 (260 mg 조 물질)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 3-((1-((5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

DMF (6 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일) 옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (260 mg, 0.82 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (0.27 mL, 1.9 mmol) 및 (5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트 (280 mg 조 물질, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1: 2))에 의해 정제하여 3-((1-((5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (110 mg)을 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DCE (2 mL) 중 3-((1-((5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (110 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 13시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:3))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg,)을 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

MeCN (10 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.16 mmol) 및 KI (65 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 TMSCl (20 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반한 다음, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 Na₂S₂O₃으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (40 mg)을 수득하였다.

실시예 13:

3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 메틸 6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트

무수 THF (130 mL) 중 메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (5 g, 32.4 mmol)의 용액에 DHP (8.90 mL, 97 mmol) 및 촉매 PPTS (1.631 g, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 (75℃) 하에 17시간 동안 가열하였다. 추가의 DHP (3.0 mL, 32.4 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 19시간 동안 교반하였다. 암색 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카; 용리액으로서 헥산/EtOAc 1:0에서 0:1까지)에 의해 정제하여 메틸 6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (7.06 g)를 수득하였다.

단계 2: 6-(히드록시메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온

무수 2-메틸 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 메틸 6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (7.06 g, 29.6 mmol)의 용액을 0℃ (물/ 습윤 얼음)로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 (44.5 mL, 89 mmol) (THF 중 2M)으로 천천히 충전하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 교반되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)와 물 (350 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 디클로로메탄＼메탄올 (1:0에서 9:1까지))에 의해 정제하여 6-(히드록시메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (3.34 g)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1-((6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

무수 디클로로메탄 (10 mL) 중에서 합한 6-(히드록시메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (360 mg, 1.712 mmol) 및 트리에틸아민 (0.716 mL, 5.14 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (3 mL) 중 파라-톨루엔술포닐클로라이드 (359 mg, 1.884 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3일 동안 교반되도록 하였다. 황색 용액을 물 (30mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸4-메틸벤젠 술포네이트 (624 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

무수 DMF (1 mL) 중 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (40 mg, 0.153 mmol)의 용액에 (6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸4-메틸벤젠술포네이트 (112 mg, 0.260 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (42.3 mg, 0.306 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1-((6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (23 mg)을 수득하였다.

단계 4: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

HCl (1267 μL, 5.07 mmol) (1,4-디옥산디옥산 (600 μL)/물 (600 μL) 중 4 N HCl - 이 상업적으로 이용가능한 용액 1.3 mL를 사용함) 중 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1-((6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (23 mg, 0.051 mmol)의 용액을 23℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 1,4-디옥산을 농축에 의해 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (35 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (35 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 회백색 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 (35 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (35 mL) 사이에 분배함으로써 목적 분획을 유리염기화하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일) 옥시)벤조니트릴 (8 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.

실시예 14:

3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 10 mL 중 3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (620 mg, 1.3 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (740 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (410 mg)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

THF 8 mL 중 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -30℃에서 MeMgBr (0.21 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 0℃로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (7:10))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (124 mg)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 10 mL 중 3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg, 0.23 mmol) 및 KI (500 mg, 3 mmol)의 혼합물에 10℃에서 TMSCl (0.22 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (62 mg)을 수득하였다.

실시예 15:

3-클로로-5-((1-((5-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 10 mL 중 3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (80 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 -50℃에서 DAST (3 mL, 20.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 -20℃로 30분에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (26 mg)을 수득하였다.

실시예 16:

3-클로로-5-((1-((5-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((5-(플루오로메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 7 mL 중 3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (400 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 -30℃에서 DAST (1.2 mL, 8.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(플루오로메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((5-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (10 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-(플루오로메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg, 0.23 mmol) 및 KI (740 mg, 4.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (0.3 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 종료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 (14 mg)을 수득하였다.

실시예 17:

3-클로로-5-((1-((5-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((5-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

3-클로로-5-((1-((5-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴로부터 실시예 14의 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((5-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF 중 3-클로로-5-((1-((5-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.29 mmol) 및 무수 LiCl (1.2 g, 29 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 170℃로 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (32 mg)을 수득하였다.

실시예 18:

2,5-디클로로-3-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 2,5-디클로로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴

상기 중간체를 2,5-디클로로-3-시아노페놀 및 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-4(3H)-피리미디논으로부터 실시예 1의 단계 5-8에 기재된 바와 같은 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴과 유사한 방식으로 제조하였다.

단계 2: 2,5-디클로로-3-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

표제 화합물을 2,5-디클로로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴로부터 실시예 7의 단계 3 및 4에 주어진 절차에 따라 제조하였다.

실시예 18과 동일한 절차를 이용하면서 단계 1에서 2,5-디클로로-3-히드록시-벤조니트릴 대신에 상응하는 페놀을 사용하여, 하기 화합물을 또한 합성하였고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 특성화하였다.

실시예 22:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-6-메톡시피리다진

메탄올 30 mL 중 3-클로로-6-메톡시피리다진 (3 g, 20.7 mmol), 트리에틸아민 (0.9 mL) 및 Pd(dppf)Cl₂ (0.9 g, 1 mmol)의 현탁액을 60℃에서 일산화탄소 (50 psi) 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 2:1-1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (2.8 g)를 수득하였다.

단계 2: 메틸 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트

아세토니트릴 (20 mL) 중 메틸 6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (1 g, 5.9 mmol)의 용액에 KI (1.6 g, 9.5 mmol) 및 TMSCl (1 g, 9.5 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 Na₂S₂O₃으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (0.74 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 메틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트

CH₃COOH (3 mL) 중 메틸 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (0.2 g, 1.3 mmol)의 용액에 CH₃COOK (0.4 g, 3.9 mmol) 및 Br₂ (0.4 g, 2.6 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 Na₂S₂O₃으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 메틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (0.23 g)를 수득하였다.

단계 4: 메틸 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트

DMF (10 mL) 중 메틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.8 g, 12.9 mmol) 및 PMBCl (1 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1까지))에 의해 정제하여 메틸 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.2 g)를 수득하였다.

단계 5: 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

-30℃에서 THF (300 mL) 중 메틸 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (40 g, 0.11 mol)의 용액에 NaBH₄ (12.85 g, 0.33 mol) 및 CaCl₂ (12.85 g, 0.11 mol)를 첨가하고, 이어서 메탄올 (7 mL)을 -30℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 10℃로 천천히 가온한 다음, 포화 NH₄Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (50:1))에 의해 정제하여 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (12.1 g)을 수득하였다.

단계 6: (5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트

THF (20 mL) 중 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (1.1 g, 3.4 mmol) 및 DIPEA (1.3 g, 10.4 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.5 g, 4 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸 메탄술포네이트 (1.4 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 7: 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

DMF (10 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (1.6 g, 5.2 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (1.5 mL, 10.4 mmol) 및 (5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸메탄-술포네이트 (1.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 5:1-2:1)에 의해 정제하여 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (0.56 g)을 수득하였다.

단계 8: 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

1,4-디옥산디옥산/H₂O (3:1) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (150 mg, 0.24 mmol), 페닐보론산 (41 mg, 0.29 mmol), K₃PO₄ (102 mg, 0.49 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (22 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 환류 하에 질소 분위기 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (95 mg,)을 수득하였다.

단계 9: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

TFA:TFAA (2:1, 전체 5 mL) 중 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (95 mg, 0.15 mmol)의 용액을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 5분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (27 mg)을 수득하였다.

실시예 22의 단계 1-7에 대해 주어진 것과 동일한 절차를 이용하면서 단계 4에서 PMBCl 대신에 메틸 아이오다이드를 사용하여, 하기 화합물을 또한 합성하였고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 특성화하였다:

실시예 22의 단계 1-7에 대해 주어진 것과 동일한 절차를 이용하면서 단계 8에서 페닐보론산 대신에 상응하는 보로네이트 에스테르 또는 보론산을 사용하여, 하기 화합물을 또한 합성하였고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 특성화하였다:

실시예 77:

3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트

불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지시킨 10-L 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (3000 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (360 g, 2.46 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서, 2.5시간 내에 -78℃에서 교반하면서 테트라히드로푸란 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1.9 L, 1 N 0.78 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, -20℃로 천천히 가온하였다. 이어서, 반응물을 2 M HCl 500 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 2 × 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 2 × 200 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 감압 (5 mm Hg) 하에 증류에 의해 정제하고, 분획을 106℃에서 수집하였다. 이로써 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 290 g을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소펜타노에이트

불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 밀봉된 튜브에 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (55 g, 280 mmol, 1.00 당량), 1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로판-2-온 (110 g, 352 mmol, 1.26 당량), 아세트산 (33 g, 550 mmol, 1.96 당량), 피롤리딘 (7.8 g, 93 mmol, 0.33 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 85℃에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:60-1:10)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써 에틸 5-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소펜타노에이트 45 g을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피리다진-3-온

불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지시킨 1000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 (520 mL) 중 에틸 5-[(tert-부틸디페닐실릴) 옥시]-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소펜타노에이트 (292 g, 574 mmol)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서, 30분 내에 30℃ 미만에서 교반하면서 히드라진 수화물 (115 g, 2.30 mol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물/얼음 2000 mL에 부었다. 생성된 용액을 3 × 1000의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 5%NaHCO₃ 2000 mL 및 염수 1000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 n-헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로 피리다진-3-온 (150 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로피리다진-3-온

불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지시킨 2000-mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (1.2 L) 중 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피리다진-3-온 (150 g, 327 mmol, 1.00 당량)의 용액, 3,4-디히드로-2H-피란 (80 g, 951 mmol, 2.91 당량), PPTS (15 g, 59.8 mmol, 0.18 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 여기에 추가의 DHP (55 g, 654 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 5% NaHCO₃ 1000 mL에 부었다. 생성된 용액을 2×500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 500 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이로써 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로피리다진-3-온 220 g (조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 5: 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로피리다진-3-온

불활성 분위기의 질소로 퍼징하고 유지시킨 2000-mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1.1 L) 중 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로피리다진-3-온 (220 g, 324 mmol, 1.00 당량, 80%)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서, 5분 내에 20℃에서 Bu₄NF (87 g, 333 mmol, 1.03 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 5% NaHCO₃ 1000 mL에 부었다. 생성된 용액을 2×500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 1000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로 피리다진-3-온 75 g을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 6: 6-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온

0℃에서 DCM (40 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (10 g, 32.9 mmol)의 교반 용액에 CBr₄ (13.08 g, 39.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (10.34 g, 39.4 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (500 mL)를 조 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (0% -60%))에 의해 정제하여 6-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온을 백색 고체 (9.86 g)로서 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (35 mL) 중 6-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 피리다진-3(2H)-온 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (10.59 g, 28.8 mmol), 및 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (9.10 g, 28.8 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DIPEA (6.55 mL, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 추가로 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 × 50 mL)에 이어서 디에틸 에테르 (3 × 50 mL)로 세척하여 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (16.27 g)로서 수득하였다.

단계 8: 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

TFA (40.4 mL, 524 mmol) 중 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (15.78 g, 26.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA을 감압 하에 제거하고, 디에틸 에테르 (250 mL)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (2 × 125 mL)로 세척하여 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 백색 고체 (11.67 g)로서 수득하였다.

실시예 78:

3-클로로-5-((1-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

1,4-디옥산/H₂O (5 mL /1 mL) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (80.0 mg, 0.13 mmol)의 용액에 실온에서 (2-플루오로-5-피리딘)보론산 (41 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (15.0 mg) 및 탄산칼륨 (35 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 3-클로로-5-((1-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(4-메톡시 벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴/H₂O (5 mL /1 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 CAN (0.22 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 3-클로로-5-((1-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (20 mg)을 수득하였다.

실시예 78에 주어진 것과 유사한 절차를 이용하면서 단계 1에서 (2-플루오로-5-피리딘)보론산 대신에 상응하는 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여, 실시예 79-89를 또한 제조하였고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 특성화하였다. 하기 표의 실시예 90을 또한 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴로부터 실시예 78의 단계 2에 대해 주어진 절차에 따라 제조하였다.

실시예 91:

3-클로로-5-((1-((5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 메틸 5,6-디클로로피리다진-3-카르복실레이트

POCl₃ 중 메틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (2 g, 8.62 mmol)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))에 의해 정제하여 메틸 5,6-디클로로피리다진-3-카르복실레이트 (1.3 g)를 수득하였다.

단계 2: 메틸 5-클로로-6-히드록시피리다진-3-카르복실레이트

AcOH 중 메틸 5,6-디클로로피리다진-3-카르복실레이트 (1.3 g, 6.31 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 5-클로로-6-히드록시피리다진-3-카르복실레이트 (1.3 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3: 메틸 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트

실온에서 DMF 중 메틸 5-클로로-6-히드록시피리다진-3-카르복실레이트 (1.3 g) 및 탄산칼륨 (2.61 g, 18.9 mmol)의 현탁액에 PMBCl (1.5 g, 9.61 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1))에 의해 정제하여 메틸 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복실레이트 (1.5 g)를 수득하였다.

상기 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 22의 단계 5-7 및 단계 9와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 92:

3-클로로-5-((1-((5-(디메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((5-(디메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

NMP (3 mL) 중 3-((1-((5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (50 mg, 0.10 mmol) 및 디메틸아민 (45 mg, 1 mmol)의 용액을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(디메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (30 mg)을 수득하였다.

실시예 93:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

1,4-1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (100 mg, 0.161 mmol), 1H-피라졸 (12 mg, 0.177 mmol) 및 탄산칼륨 (44 mg, 0.322 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시 벤질)-6-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (82 mg)을 수득하였다.

상기 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 78의 단계 2와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 94: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

표제 화합물을 실시예 93과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 95:

6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보니트릴

단계 1: 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보니트릴

DMF (5 mL) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (0.3 g, 0.5 mmol)의 용액에 ZnCN₂ (68 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.2 g, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 (2:1에서 1:1까지))에 의해 정제하여 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸-2-(4-메톡시 벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보니트릴 (150 mg)을 수득하였다.

실시예 96:

3-클로로-5-((1-((5-(메틸술포닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-5-(메틸술포닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMSO (3 mL) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (220 mg, 0.35 mmol)의 용액에 CH₃SO₂Na (180 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-5-(메틸술포닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (210 mg)을 수득하였다.

실시예 97:

3-클로로-5-((1-((5-(에틸술포닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

표제 화합물을 실시예 96과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 98:

3-클로로-5-((1-((5-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DME (10 mL) 중 5-플루오로-2-(트리메틸스탄닐)피리딘 (94 mg, 0.362 mmol), 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (150 mg, 0.242 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (14 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg)을 수득하였다.

실시예 99:

3-클로로-5-((1-((5-(5-클로로피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

표제 화합물을 실시예 98과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 100:

메틸 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트

단계 1: 메틸 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트

DMF/메탄올의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (400 mg, 0.64 mmol), 트리에틸 아민 (0.4 mL, 2.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (50 mg)의 혼합물을 일산화탄소 (50 psi) 하에 20시간 동안 교반하면서 70℃로 가열하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 메틸 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 (300 mg)를 수득하였다.

실시예 101:

6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드

단계 1: 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드

THF 5 mL 중 메틸 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 10℃에서 NH₄OH (1 mL, 17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 종료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드 (120 mg,)를 수득하였다.

실시예 102:

3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: (E)-메틸-3-(6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)아크릴레이트

DMF (15 mL) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (0.3 g, 0.68 mmol), 에틸 아크릴레이트 (40.4 mL, 3.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 Pd(OAc)₂ (30 mg, 0.14 mmol) 및 P(o-톨릴)₃ (40 mg, 0.14 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1에서 5:1까지))에 의해 정제하여 (E)-메틸-3-(6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)아크릴레이트 (220 mg)를 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물 용매 중 (E)-메틸 3-(6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)아크릴레이트 (220 mg, 0.34 mmol)의 용액을 O₃ 하에 -65℃에서 15분 동안 교반하였다. (Me)₂S (2 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5: 1에서 3: 1까지))에 의해 정제하여 목적 생성물 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

건조 디클로로메탄 5 mL 중 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg, 0.19 mmol)의 용액을 -45℃로 냉각시켰다. DAST (62 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (35 mg)을 수득하였다.

단계 4: 3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (4 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 Ce(NH₄)₂(NO₃)₆ (0.48 g, 0.8 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (30 mg)을 수득하였다.

실시예 103: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

무수 THF 5 mL 중 3-클로로-5-((1-((5-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (790 mg, 1.38 mmol) 및 CsF (168 mg, 1.1 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. TMSCF₃ (204 mg, 1.1 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (300 mg)을 수득하였다.

실시예 104:

3-클로로-5-((1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((5-(1-에톡시비닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

톨루엔 (8 mL) 중 3-((1-((5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (600 mg, 0.97 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (418 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(PPh₃)₄ (112 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 질소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1까지))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((5-(1-에톡시비닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (400 mg)을 수득하였다.

단계 2: 3-((1-((5-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

1,4-디옥산 (6 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-(1-에톡시비닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (400 mg, 0.65 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (4 N, 6 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 3-((1-((5-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (360 mg)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (8 mL) 중 3-((1-((5-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (360 mg, 0.62 mmol)의 용액에 DAST (595 mg, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg)을 수득하였다.

단계 4: 3-클로로-5-((1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴/H₂O (3 mL/1.5 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 CAN (1.1 g, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.

실시예 105:

3-((1-((5-아세틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

3-((1-((5-아세틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 104의 단계 4와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 106:

3-클로로-5-((1-((5-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

메탄올 (10 mL) 중 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (500 mg, 1.54 mmol)의 용액에 KOH (431 mg, 7.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (20:1))에 의해 정제하여 목적 생성물 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (270 mg)을 수득하였다.

단계 2: 6-(클로로메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

디클로로메탄 (10 mL) 중 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (290 mg, 1.05 mmol)의 용액에 DIPEA (407 mg, 3.15 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (361 mg, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1))에 의해 정제하여 6-(클로로메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (180 mg)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((1-((5-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (5 mL) 중 6-(클로로메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (180 mg, 0.61 mmol)의 용액에 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (231 mg, 0.73 mmol), 탄산칼륨 (168 mg, 1.22 mmol) 및 LiBr (106 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((5-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (270 mg)을 수득하였다.

상기 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 22의 단계 9와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 107:

3-클로로-5-((1-((5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시) 피리다진-3(2H)-온

THF (7 mL) 중 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (300 mg, 0.85 mmol)의 용액에 KOH (477 mg, 8.50 mmol) 및 4-메톡실벤질 알콜 (352 mg, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 목적 생성물 6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리다진-3(2H)-온 (188 mg)을 수득하였다.

실시예 106에 대해 제시된 것과 유사한 절차를 이용하면서 단계 2에서 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 대신에 상기 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 108:

3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 4-(4-플루오로페녹시)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

DMF (5 mL) 중 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 4-플루오로페놀 (103 mg, 0.92 mmol) 및 탄산칼륨 (170 mg, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페녹시)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (74 mg)을 수득하였다.

실시예 106에 대해 주어진 것과 유사한 절차를 이용하면서 단계 2에서 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 대신에 상기 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 109:

3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메톡시)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 4-(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

THF (30 mL) 중 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (1.3 g, 4.0 mmol)의 용액에 벤질 알콜 (2.16 g, 20.0 mmol) 및 KOH (2.24 g, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2))에 의해 정제하여 목적 생성물 4-(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (518 mg)을 수득하였다.

단계 2: 4-(벤질옥시)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

디클로로메탄 (15 mL) 중 4-(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (518 mg, 1.47 mmol)의 용액에 이미다졸 (200 mg, 2.94 mmol) 및 TBDPSCl (444 mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-(벤질옥시)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (680 mg)을 수득하였다.

단계 3: 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-히드록시-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온

THF (8 mL) 중 4-(벤질옥시)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (680 mg, 1.15 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g)를 첨가하고, 수소로 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 기압) 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-히드록시-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (546 mg)을 수득하였다.

단계 4: 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-(디플루오로메톡시)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온

아세토니트릴 (20 mL) 중 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-히드록시-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (250 mg, 0.50 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (507 mg, 2.50 mmol) 및 탄산칼륨 (345 mg, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-(디플루오로메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (275 mg)을 수득하였다.

단계 5: 4-(디플루오로메톡시)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

THF (8 mL) 중 6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-(디플루오로메톡시)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (275 mg, 0.50 mmol)의 용액에 TBAF (653 mg, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 4-(디플루오로메톡시)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (84 mg)을 수득하였다.

실시예 106에 대해 주어진 것과 유사한 절차를 이용하면서 단계 2에서 6-(히드록시메틸)-4-메톡시-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 대신에 상기 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 110:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-페닐피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

1,4-디옥산/H₂O (3:1) 중 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.42 mmol), 페닐 보론산 (62 mg, 0.51 mmol), K₃PO₄ (180 mg, 0.85 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (20 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1.5))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-페닐피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

실온에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-페닐피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.02 mmol) 및 KI (70 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 TMSCl (45 mg, 0.4 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (25 mg)을 수득하였다.

하기 표의 실시예 111-126을 적절한 보론산을 사용하여 실시예 110에 대해 주어진 절차에 따라 제조하였다.

실시예 127:

3-클로로-5-((1-((1-메틸-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

1,4-디옥산/DMF (6 mL/0.6 mL) 중 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (75 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol) 및 MeI (0.6 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg)을 수득하였다.

표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 17의 단계 2에 대해 주어진 절차에 따라 제조하였다.

실시예 128:

3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 메틸 5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트

30 mL의 메탄올 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (4.6 g, 26.4 mmol), 트리에틸 아민 (7.4 mL) 및 Pd(dppf)₂Cl₂ (0.5 g, 1mmol)의 용액을 일산화탄소 (50 psi) 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1까지))에 의해 정제하여 메틸 5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (2.1 g)를 수득하였다.

단계 2: 메틸 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트

THF (150 mL) 중 메틸 5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (2.1 g, 10.6 mmol)의 용액에 실온에서 TBSCl (4.55 g, 30.2 mmol) 및 이미다졸 (2.05 g, 30.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (2.1 g)를 수득하였다.

단계 3: (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올

에탄올 (15 mL) 중 메틸 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (2.1 g, 6.7 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH₄ (0.38 g, 10.0 mmol) 및 CaCl₂ (0.37 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, HCl 용액 (2 M)을 사용하여 pH = 8로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (1.5 g)을 수득하였다.

단계 4: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진

아세토니트릴 (10 mL) 중 (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (1.5 g, 5.3 mmol)의 용액에 실온에서 DHP (0.53 g, 6.3 mmol) 및 PPTS (126 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))에 의해 정제하여 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진 (0.9 g)을 수득하였다.

단계 5: (3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진-4-일)메탄올

THF (20.0 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진 (0.9 g, 2.4 mmol) 및 TBAF (3.2 g, 12.2 mmol)의 용액을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2))에 의해 정제하여 (3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진-4-일)메탄올 (0.6 g)을 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (10.0 mL) 중 (3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸) 피리다진-4-일)메탄올 (0.6 g, 2.4 mmol), 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (0.76 g, 2.4 mmol) 및 PPh₃ (1.3 g, 4.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 DEAD (0.84 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.2 g)을 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-5-((1-((6-(히드록시메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

메탄올 (10 mL) 중 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸) 피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.2 g, 2.2 mmol)의 용액에 실온에서 HCl/메탄올 (1 N, 10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((6-(히드록시메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.0 g)을 수득하였다.

단계 8: 3-클로로-5-((1-((6-포르밀-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (20 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-(히드록시메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.36 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-포르밀-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (0.6 g)을 수득하였다.

단계 9: 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 (5 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-포르밀-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.14 g, 0.3 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 DAST (0.43 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (90 mg)을 수득하였다.

단계 10: 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (3 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (90 mg, 0.2 mmol) 및 KI (100 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 TMSCl (33 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (35 mg)을 수득하였다.

실시예 129:

3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피리다진

톨루엔 (10 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-클로로-3-메톡시피리다진 (1 g, 5.7 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (6.2 g, 17.2 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 Pd(PPh₃)₄ (0.6 g, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 질소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1까지))에 의해 정제하여 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피리다진 (400 mg)을 수득하였다.

단계 2: 1-(5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)에타논

1,4-디옥산 (6 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피리다진 (400 mg, 1.5 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (3N, 6 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 1-(5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시 피리다진-3-일) 에타논 (240 mg)을 수득하였다.

단계 3: 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진

디클로로메탄 (8 mL) 중 1-(5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)에타논 (240 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DAST (0.8 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (150 mg)을 수득하였다.

단계 4: (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올

디클로로메탄 (8 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (150 mg, 0.58 mmol)의 용액에 4N HCl/메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1.5))에 의해 정제하여 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (110 mg)을 수득하였다.

단계 5: (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트

디클로로메탄 (6 mL) 중 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (110 mg, 0.54 mmol)의 용액에 DIPEA (209 mg, 1.6 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (75 mg, 0.62 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트 (120 mg)를 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (5 mL) 중 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트 (120 mg, 0.54 mmol)의 용액에 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (187 mg, 0.59 mmol), TEA (0.23 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg)을 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (4 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg, 0.24 mmol) 및 KI (79.5 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 TMSCl (51.7 mg, 0.48 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (35 mg)을 수득하였다.

실시예 130: 3-((1-((2-(tert-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

단계 1: 에틸 2-(tert-부틸)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트

에탄올 (30 mL) 중 피발이미드아미드 히드로클로라이드 (2.0 g, 14.8 mmol)의 용액에 새로이 제조한 EtONa (1.0 g, 14.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (3.2 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 종료된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 30 mL를 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 AcOH을 사용하여 pH = 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 에틸 2-(tert-부틸)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (1.5 g)를 수득하였다.

단계 2: 에틸 2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트

DMF (10 mL) 중 에틸 2-(tert-부틸)-4-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 (900 mg, 4 mmol), CH₃I (852 mg, 6.0 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 종료된 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 (5:1))에 의해 정제하여 에틸 2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트 (800 mg)를 수득하였다.

단계 3: (2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올

THF (10 mL) 중 에틸 2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트 (800 mg, 3.36 mmol)의 용액에 -40℃에서 LiAlH₄ (383 mg, 10.08 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 0.3 mL 물로 켄칭하고, 혼합물을 황산나트륨 상에서 직접 건조시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 (2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 (300 mg)을 수득하였다.

단계 4: (2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트

디클로로메탄 (5 mL) 중 (2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 (130 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (128 mg, 0.99 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (150 mg, 1.32 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (300 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 3-((1-((2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

DMF (6 mL) 중 (2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (150 mg 조 물질), 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (80 mg, 0.25 mmol), LiBr (44 mg, 0.508 mmol) 및 탄산칼륨 (70 mg, 0.508 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-((1-((2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (100 mg)을 수득하였다.

단계 6: 3-((1-((2-(tert-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

아세토니트릴 (6 mL) 중 3-((1-((2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (100 mg 조 물질) 및 KI (120 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (78 mg, 0.72 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-((1-((2-(tert-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴 (65 mg)을 수득하였다.

실시예 131:

3-클로로-5-[6-옥소-1-(6-옥소-2-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴

표제 화합물을 실시예 130의 단계 3-6에 따르면서 단계 3에서 (2-(tert-부틸)-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 대신에 상응하는 에틸-4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다.

실시예 132:

3-클로로-5-((1-((2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 에틸 4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (300 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (20 g, 86 mmol)의 용액에 MeONa (14 g, 258 mmol)를 실온에서 24시간 동안 조금씩 첨가하였다. 종료된 후, 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (500 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1에서 6:1까지))에 의해 정제하여 에틸 4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (10 g)를 수득하였다.

단계 2: (4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올

THF (200 mL) 중 에틸 4-메톡시-2-(메틸티오) 피리미딘-5-카르복실레이트 (9 g, 39.4 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (4.5 g, 118 mmol)를 -40℃에서 30분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응물을 물 (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1까지))에 의해 정제하여 (4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (2.5 g)을 수득하였다.

후속으로, 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 4의 단계 2 및 3과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 133:

3-클로로-5-((1-((2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

CH₂Cl₂ 50 mL 중 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (3.0 g, 6.39 mmol)의 용액에 m-CPBA (3.3 g, 19.1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaOH (0.5 N, 50 mL), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.3 g)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

THF (10 mL) 중 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 3 M MeMgBr (0.2 mL, 0.6 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1.5))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (64 mg)을 수득하였다.

후속으로, 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 7의 단계 3과 유사한 절차어 따라 제조하였다.

실시예 134:

3-클로로-5-((4-시클로프로필-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

실시예 13의 단계 3 및 4와 유사한 절차에 따르면서 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 대신에 적절한 피리미디논을 사용하여, 표제 화합물 제조하였다.

실시예 135:

3-클로로-5-((1-((2-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-[1-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일메틸)-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴

THF (10 mL) 중 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 실온에서 NaOMe (150 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1.5))에 의해 정제하여 3-클로로-5-[1-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일메틸)-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴 (45 mg)을 수득하였다.

후속으로, 표제 화합물을 상기 중간체를 사용하여 실시예 7의 단계 3에 대해 주어진 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 136:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: (4-메톡시-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메탄올

건조 디클로로메탄 30 mL 중 (4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (1.0 g, 5.35 mmol)의 교반 용액에 m-CPBA (2.8 g, 16.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, NaOH (0.5 N, 50 mL), 물 및 수성 Na₂SO₃으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (용리액으로서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4-메톡시-2-(메틸술포닐) 피리미딘-5-일)메탄올 (240 mg)을 수득하였다.

단계 2: (4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올

건조 에탄올 10 mL 중 (4-메톡시-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메탄올 (174 mg, 0.79 mmol)의 용액에 NaBH₄ (61 mg, 1.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 (60 mg)을 수득하였다.

후속으로, 표제 화합물을 상기 중간체, (4-메톡시 피리미딘-5-일)메탄올로부터 실시예 4의 단계 2 및 3과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 137:

3-클로로-5-((1-((2-(메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 에틸 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트

THF (600 mL) 중 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (40 g, 172 mmol)의 용액에 PMBONa (545 g, 343 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (500 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10:1에서 5:1까지))에 의해 정제하여 에틸 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (20 g)를 수득하였다.

단계 2: (4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올

THF (500 mL) 중 에틸 4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (21 g, 62.7 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (7.14 g, 188 mmol)를 -40℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1까지))에 의해 정제하여 (4-((4-메톡시벤질)옥시-2-(메틸티오) 피리미딘-5-일)메탄올 (7.5 g)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

무수 디클로로메탄 150 mL 중 (4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (4.0 g, 14.4 mmol), 3-클로로-5-(6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시)-벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (5.0 g, 15.9 mmol) 및 트리페닐포스핀 (7.5 g, 28.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -40℃에서 DEAD (5.0 g, 28.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10:1에서 5:1까지))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (8.8 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 4: 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

디클로로메탄 100 mL 중 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (4.0 g, 6.78 mmol)의 용액에 m-CPBA (3.5 g, 20.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaOH (0.5 N, 100 mL), 물, 수성 Na₂SO₃ 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (3.0 g)을 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

THF (5 mL) 중 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐) 피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.32 mmol)의 용액에 실온에서 메탄올 중 2M MeNH₂ (0.7 mL, 1.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (70 mg)을 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-((1-((2-(메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (15 mL) 및 H₂O (7 mL)의 혼합물 용매 중 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 실온에서 CAN (143 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((2-(메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (12 mg)을 수득하였다.

실시예 137의 단계 1-5와 유사한 절차에 따르면서 단계 1에서 THF 중 PMBONa 대신에 메탄올 중 소듐 메톡시드를 사용하여, 하기 화합물을 또한 합성하였고, 하기 표에 나타낸 바와 같이 특성화하였다.

3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴로 출발하여, 하기 표의 실시예 139-145를 실시예 137의 단계 5 및 6과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 146:

3-클로로-5-((1-((2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((2-(4-플루오로페닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

THF (20 mL) 중 3-클로로-5-((1-((4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.33 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (50 mg, 0.33 mmol), CuTC (129 mg, 0.67 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (40 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((2-(4-플루오로페닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg)을 수득하였다.

후속으로, 표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 137의 단계 6과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

단계 1에서 적절한 보론산을 대체하여, 하기 표의 실시예 147 - 153을 실시예 146과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 154:

5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복스아미드

단계 1: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오) 피리미딘

THF (450 mL) 중 (4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)메탄올 (4.33 g, 14.8 mol), TBDPSCl (4.47 g, 16.3 mol) 및 이미다졸 (2.02 g, 29.7 mol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O 100 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘 (8 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘

디클로로메탄 (10 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘 (3 g, 5.65 mmol) 및 m-CPBA (3.90 g, 22.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 Na₂SO₃ 100 mL에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (2.95 g)을 수득하였다.

단계 3: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴

DMSO (50 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (2.95 g, 5.24 mmol)의 용액에 KCN (0.37 g, 5.76 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 3:1까지))에 의해 정제하여 5-(((tert-부틸 디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴 (1.95 g)을 수득하였다.

단계 4: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르복스아미드

THF/H₂O (3 mL/3 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질) 옥시)피리미딘-2-카르보니트릴 (0.3 g, 0.59 mmol)의 용액에 H₂O₂ (H₂O 중 30 중량%) (106 mg, 2.94 mmol) 및 NaOH (71 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₃ 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르복스아미드 (280 mg)를 수득하였다.

단계 5: 5-(히드록시메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르복스아미드

THF (5 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시) 피리미딘-2-카르복스아미드 (0.28 g, 0.53 mmol)의 용액에 TBAF (0.69 g, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 묽은 HCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(히드록시메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르복스아미드 (96 mg)를 수득하였다.

단계 6: 5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르복스아미드

상기 중간체를 5-(((tert-부틸디페닐실릴) 옥시)메틸)-2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘으로부터 실시예 4의 단계 2와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

단계 7: 5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복스아미드

1,4-디옥산 (2 mL) 중 5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸) 피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르복스아미드 (120 mg, 0.20 mmol)의 용액에 HCl/메탄올 용액 (2 mL, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복스아미드 (37 mg)를 수득하였다.

실시예 155:

5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르보니트릴

표제 화합물을 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-2-카르보니트릴 (실시예 154의 단계 3)로부터 실시예 154의 단계 5-7과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 156:

3-((1-((2-아세틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

단계 1: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘

THF (15 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-2-(메틸티오)피리미딘 (1 g, 1.89 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1.5 g, 4.15 mmol) 및 CuBr.Me₂S (0.87 g, 4.15 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (0.22 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))에 의해 정제하여 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘 (0.63 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: (2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)메탄올

상기 중간체를 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘으로부터 실시예 154의 단계 5와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

단계 3: (2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)메틸 메탄술포네이트

상기 중간체를 (2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질) 옥시)피리미딘-5-일)메탄올로부터 실시예 2의 단계 1과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

단계 4: 3-클로로-5-((1-((2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

상기 중간체를 (2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질) 옥시)피리미딘-5-일)메틸메탄술포네이트로부터 실시예 2의 단계 2와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

표제 화합물을 3-클로로-5-((1-((2-(1-에톡시비닐)-4-((4-메톡시벤질)옥시)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴로부터 실시예 154의 단계 7과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 157:

3-클로로-5-((1-((2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 에틸 2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트

메탄올 (200 mL) 중 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (20 g, 91 mmol) 및 MeONa (9.8 g, 182 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 종료된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 물 200 mL를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:1에서 20:1까지))에 의해 정제하여 에틸 2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트 및 에틸 4-클로로-2-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트 (12 g)의 1:1 혼합물을 수득하였다.

단계 2: (2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올

THF (60 mL) 중 에틸 2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트 및 에틸 4-클로로-2-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트 (6 g, 27.8 mmol)의 용액에 DIBAL-H (55 mmol, 55 mL, 1.0 M)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 실온으로 상승되도록 하고, 교반을 추가로 4시간 동안 계속하였다. 용액을 수성 탄산칼륨 (150 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1에서 2:1까지))에 의해 정제하여 (2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 (1.8 g)을 수득하였다.

단계 3: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-클로로-4-메톡시피리미딘

상기 중간체를 (2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올로부터 실시예 154의 단계 1과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

단계 4: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-2-비닐피리미딘

1,4-디옥산/H₂O (5 mL /1 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (1.5 g, 3.64 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.66 g, 4.37 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (270 mg, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (1.12 g, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-2-비닐피리미딘 (1.12 g)을 수득하였다.

단계 5: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시피리미딘-2-카르브알데히드

디클로로메탄/메탄올 (120 mL /40 mL) 중 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시-2-비닐피리미딘 (2.63 g, 6.51 mmol)의 용액에 -78℃에서 O₃ (기체)을 버블링하였다. 용액이 청색으로 변한 후, 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. N₂를 버블링하여 O₃을 탈기하였다. 혼합물을 Me₂S의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (100:1에서 10:1까지))에 의해 정제하여 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시피리미딘-2-카르브알데히드 (1.8 g)를 수득하였다.

단계 6: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2-(디플루오로메틸)-4-메톡시피리미딘

상기 중간체를 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-메톡시피리미딘-2-카르브알데히드로부터 실시예 144의 단계 9와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

후속으로 표제 화합물을 상기 중간체로부터, 실시예 154의 단계 5에 이어서 실시예 2의 단계 1-2 및 실시예 128의 단계 10과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.

실시예 158:

3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

상기 중간체를 (2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메탄올 및 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴로부터 실시예 5의 단계 2에 대해 주어진 절차에 따라 제조하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

1,4-디옥산 / H₂O (6.3 mL, V / V = 20:1) 중 3-클로로-5-((1-((2-클로로-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (155 mg, 0.328 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (88 mg, 0.361 mmol) 및 탄산칼륨 (91 mg, 0.657 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂ (24 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (181 mg)을 수득하였다.

상기 중간체를 사용하여 실시예 7의 단계 3과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 159:

3-클로로-5-((1-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

표제 화합물을 실시예 158과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 160:

3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (70 mL) 중 나트륨 (2.91 g, 126.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포름아미딘 아세테이트 (6.3 g, 60 mmol) 및 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.0 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 HCl을 사용하여 pH = 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (200 mLx5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (4.0 g)을 수득하였다.

단계 2: 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온

아세트산 (20 mL) 중 화합물 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (2.0 g, 13.7 mmol) 및 AcOK (4.0 g, 41.4 mmol)의 혼합물에 Br₂ (3.3 g, 20.5 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-브로모-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (1.1 g)을 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온

DMF (10 mL) 중 5-브로모-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (1.01 g, 4.49 mmol), PMBCl (735 mg, 4.71 mmol), 탄산칼륨 (1.24 g, 8.98 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 15 mL를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시벤질) 피리미딘-4(3H)-온 (700 mg)을 수득하였다.

단계 4: 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

NMP (10 mL) 중 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (1.57 g, 11.6 mmol), 5-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (2.0 g, 5.81 mmol) 및 t-BuOK (1.43 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.0 g)을 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

TFA (5 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (270 mg)을 수득하였다.

표제 화합물을 상기 중간체로부터 실시예 7의 단계 2 및 3과 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 161:

2-플루오로-3-(6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴

표제 화합물을 실시예 161과 유사한 방식으로, 단계 4에서 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴을 2-플루오로-3-히드록시벤조니트릴로 대체하여 제조하였다.

실시예 162: 3-클로로-5-(4-(디플루오로메톡시)-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴

단계 1: 디에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)말로네이트

아세톤 (150 mL) 중 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (14 g, 72 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (18 g, 130 mmol) 및 디에틸 2-클로로말로네이트 (10 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 아세톤을 제거하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 디에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)말로네이트 (20 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

메탄올 (300 mL) 중 포름아미딘 아세테이트 (13.4 g, 128 mmol)의 용액에 MeONa (13.9 g, 256 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 디에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)말로네이트 (20 g, 64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH = 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일) 옥시)벤조니트릴 (2.4 g)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((4-(디플루오로메톡시)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (20 mL) 중 3-클로로-5-((4-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.4 g, 5.31 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (18.4 g, 132 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 2-클로로-2, 2-디플루오로아세테이트 (1.62 g, 10.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-(디플루오로메톡시)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (500 mg)을 수득하였다.

실시예 7의 단계 2 및 3과 유사한 절차에 따르면서 2,5-디클로로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 대신에 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 163: 3-(디플루오로메톡시)-5-(6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴

단계 1: 3,5-디메톡시벤조니트릴

DMF (60 mL) 중 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (5 g, 23 mmol) 및 CuCN (6 g, 67 mmol)의 혼합물을 환류 (160 ~ 170℃) 하에 N₂ 하에 10시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 % 수성 NH₄OH에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1))에 의해 정제하여 3,5-디메톡시벤조니트릴 (2.3 g)을 수득하였다.

단계 2: 3,5-디히드록시벤조니트릴

디클로로메탄 (20 mL) 중 3,5-디메톡시벤조니트릴 (2 g, 12.2 mmol)의 용액에 -50℃에서 N₂ 하에 BBr₃ (15 mL, 1 M, 15 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 빙수에 천천히 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3,5-디히드록시벤조니트릴 (1.43 g)을 수득하였다.

단계 3: 3-히드록시-5-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

NMP (40 mL) 중 3,5-디히드록시벤조니트릴 (1.2 g, 8.9 mmol), 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (3 g, 8.2 mmol) 및 탄산칼륨 (6 g, 67 mmol)의 현탁액을 N₂ 하에 125℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1))에 의해 정제하여 3-히드록시-5-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.9 g)을 수득하였다.

단계 4: 3-(디플루오로메톡시)-5-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (90 mL) 중 3-히드록시-5-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.8 g, 4.3 mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (13 g, 85.5 mmol) 및 탄산칼륨 (12.5 g, 90.5 mmol)의 현탁액을 N₂ 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1))에 의해 정제하여 3-(디플루오로메톡시)-5-((1-(4-메톡시 벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.4 g,)을 수득하였다.

단계 5: 3-(디플루오로메톡시)-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴

아세토니트릴 (15 mL)/물 (5 mL) 중 3-(디플루오로메톡시)-5-((1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.4 g, 3 mmol) 및 CAN (8.2 g, 15 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-(디플루오로메톡시)-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.67 g,)을 수득하였다.

실시예 7의 단계 2 및 3과 유사한 절차에 따르면서 2,5-디클로로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 대신에 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 164: 5-플루오로-2-메틸-3-(6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴

단계 1: 2-브로모-4-플루오로-6-메톡시아닐린

건조 DMF 300 mL 중 4-플루오로-2-메톡시아닐린 (14.4 g, 0.1 mol)의 용액에 NBS (17.8 g, 0.1 mol)를 0~5℃에서 질소 하에 조금씩 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4-플루오로-6-메톡시아닐린 (28 g 조 물질)을 수득하였다.

단계 2: 2-아미노-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴

DMF 200 mL 중 2-브로모-4-플루오로-6-메톡시아닐린 (28 g 조 물질, 0.1 mol) 및 CuCN (17.8 g, 0.2 mol)의 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물에 붓고, 셀라이트에 의해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-아미노-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (6.9 g)을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 2-브로모-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴

아세토니트릴 150 mL 중 2-아미노-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (6.3 g, 0.038 mol) 및 CuBr₂ (16.9 g, 0.076 mol)의 현탁액에 질소 하에 실온에서 tBuONO (7.82 g, 0.076 mol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 200 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20:1))에 의해 정제하여 2-브로모-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (5.8 g)을 수득하였다.

단계 4: 5-플루오로-3-메톡시-2-메틸벤조니트릴

1,4-디옥산/물 (3:1) 중 2-브로모-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (2.3 g, 0.01 mmol), MeB(OH)₂ (10.9 g, 0.015 mmol), K₃PO₄ (4.2 g, 0.02 mol), Pd(dppf)Cl₂ (230 mg)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20:1))에 의해 정제하여 5-플루오로-3-메톡시-2-메틸벤조니트릴을 고체 (1.23 g)로서 수득하였다.

단계 5: 5-플루오로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴

건조 디클로로메탄 15 mL 중 5-플루오로-3-메톡시-2-메틸벤조니트릴 (330 mg, 2 mmol)의 용액에 BBr₃ (2 mL, 21 mmol)을 -50℃에서 적가한 다음, 흑색 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 Na₂CO₃으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-플루오로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴 (250 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 7의 단계 2 및 3과 유사한 절차에 따르면서 2,5-디클로로-3-히드록시벤조니트릴 대신에 5-플루오로-3-히드록시-2-메틸벤조니트릴을 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 165: 2-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

1, 4-디옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 화합물 4-브로모-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (4 g, 12.3 mmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산 (3.44 g, 24.6 mmol), 탄산칼륨 (3.4 g, 24.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (1.8 g, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 생성물 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (3 g)을 수득하였다.

단계 2: 6-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온

디클로로메탄 (40 mL) 중 화합물 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시벤질) 피리다진-3(2H)-온 (2.5 g, 7.35 mmol)의 용액에 DIPEA (5.70 g, 44.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (3.37 g, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))에 의해 정제하여 6-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (2.5 g)을 수득하였다.

단계 3: 2-플루오로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

상기 중간체를 2-플루오로-3-시아노페놀 및 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-4(3H)-피리미디논으로부터, 실시예 1의 단계 5-8에 기재된 바와 같은 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴과 유사한 방식으로 제조하였다.

단계 4: 2-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (8 mL) 중 2-플루오로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.33 mmol), 6-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)피리다진-3(2H)-온 (131 mg, 0.37), LiBr (58 mg, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨 (91 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (105 mg)을 수득하였다.

단계 5: 2-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

TFA 2 mL 및 TFAA 1 mL 중 2-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (105 mg, 0.17 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (49 mg)을 수득하였다.

실시예 165의 단계 4 및 5와 유사한 절차에 따르면서 2-플루오로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 대신에 실시예 162, 163 및 164로부터의 적절한 피리미디논을 사용하여, 하기 표의 실시예 166 - 168을 제조하였다.

실시예 169:

3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)-3-옥소부타노에이트

DMF (300 mL) 중 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (15 g, 98 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (27 g, 195 mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (17.7 g, 108 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)-3-옥소부타노에이트 (20 g)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

메탄올 (300 mL) 중 포름아미딘 아세테이트 (16.3 g, 156 mmol)의 용액에 MeONa (17 g, 312 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 에틸 2-(3-클로로-5-시아노페녹시)-3-옥소부타노에이트 (22 g, 78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH = 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:3))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (5.8 g)을 수득하였다.

실시예 165에 대한 단계 3-4와 유사한 절차에 따르면서 2-플루오로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 대신에 3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 170:

3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트

THF (100 mL) 중 화합물 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (10.6 g, 76.8 mmol) 및 에틸 아세테이트 (8.11 g, 92.1 mmol, MgSO₄ 상에서 건조됨)의 용액에 N₂ 보호 하에 -78℃에서 LiHMDS (92 mL, 92.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl 용액 (1 N)으로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 흑색 오일 (14 g 조 물질)로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 2: 6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온

메탄올 (140 mL) 중 포름이미드아미드 아세테이트 (16.0 g, 153.6 mmol) 및 소듐 메톡시드 (16.6 g, 307 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트 (14 g 조 물질, 76.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (9.5 g)을 수득하였다.

단계 3: 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온

아세트산 (100 mL) 중 화합물 6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (9.5 g, 59 mmol) 및 아세트산칼륨 (11.6 g, 119 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, Br₂ (11.2 g, 71 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 색상이 담황색으로 변할 때까지 혼합물을 Na₂SO₃ (포화)으로 켄칭하고, EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (15 g 조 물질)을 수득하였다.

단계 4: 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온

DMF (150 mL) 중 화합물 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (15.0 g, 59 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (17.4 g,126 mmol) 및 PMBCl (108. g, 69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1에서 5/1까지)에 의해 정제하여 목적 생성물 (19 g)을 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

NMP (50 mL) 중 화합물 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (3.0 g, 8.56 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.31 g, 16.70 mmol) 및 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (3.86 g, 25.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃로 6시간 동안 가열한 다음, 130℃로 냉각시키고, 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20:1에서 8:1까지))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (1.3 g)을 수득하였다.

상기 중간체를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 163의 단계 5 및 실시예 165의 단계 3-4와 유사한 절차에 따라 제조하였다.

실시예 171

3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴

표제 화합물을 실시예 170과 유사한 방식으로, 단계 1에서 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴을 2-플루오로-3-히드록시벤조니트릴로 대체하여 제조하였다.

실시예 173:

3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 6-메톡시피리다진-3-카르브알데히드

무수 디클로로메탄 500 mL 중 (6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (13 g,93 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (59 g, 139 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (15: 1에서 10: 1까지))에 의해 정제하여 6-메톡시피리다진-3-카르브알데히드 (6.0 g)를 수득하였다.

단계 2: 3-(디플루오로메틸)-6-메톡시피리다진

무수 디클로로메탄 100 mL 중 6-메톡시피리다진-3-카르브알데히드 (6.0 g, 43.4 mmol)의 교반 용액에 DAST (22.7 g, 141.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO₃ (0.5 N, 100 mL), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10: 1까지))에 의해 정제하여 3-(디플루오로메틸)-6-메톡시피리다진 (3.0 g)을 수득하였다.

단계 3: 4-(tert-부톡시메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진

THF/물 (20 mol%, 7.76 mL) 중 tert-부톡시-아세트산 (0.92 g, 6.88 mmol)의 용액에 3-(디플루오로메틸)-6-메톡시피리다진 (0.7 g, 4.3 mmol) 및 AgNO₃ (74 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 N₂로 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 물 (10 mL) 중 (NH₄)₂S₂O₈（1.7 g, 7.31 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 70-80℃에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10:1까지))에 의해 정제하여 4-(tert-부톡시메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진 (340 mg)을 수득하였다.

단계 4: (6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올

THF/DCE (1.3 mL/4.5 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진 (480 mg, 1.95 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 (6-(디플루오로메틸)-3-메톡시 피리다진-4-일)메탄올 (240 mg)을 수득하였다.

단계 5: 4-(클로로메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진

무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 (6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (600 mg, 3.1 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.08 g, 9.4 mmol) 및 DIPEA (1.22 g, 9.4 mmol) 각각을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(클로로메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진 (710 mg)을 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (15 mL) 중 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 160의 단계 1-5에 기재된 바와 같음) (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (139 mg, 1.0 mmol), LiBr (88 mg, 1.0 mmol) 및 4-(클로로메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진 (105 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 추가 정제 없이 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg)을 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.42 mmol) 및 KI (142 mg, 0.84 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (93 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (96 mg)을 수득하였다.

실시예 173의 단계 6 및 7과 유사한 절차에 따르면서 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 대신에 적절한 피리미디논을 사용하여, 하기 표의 실시예 174 - 177을 제조하였다.

실시예 178:

3-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴

단계 1: 3-(1-에톡시비닐)-6-메톡시피리다진

톨루엔 (200 mL) 중 3-클로로-6-메톡시피리다진 (15 g, 103.8 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (82.44 g, 228.3 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(PPh₃)₄ (6 g, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소로 3회 플러싱하고, 이어서 110℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10:1까지))에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-에톡시비닐)-6-메톡시피리다진 (14 g)을 수득하였다.

단계 2: 1-(6-메톡시피리다진-3-일)에타논

1,4-디옥산 (120 mL) 중 3-(1-에톡시비닐)-6-메톡시피리다진 (12 g, 66.59 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (24 mL, 4 M)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1에서 8:1까지))에 의해 정제하여 1-(6-메톡시피리다진-3-일)에타논 (4.2 g)을 수득하였다.

단계 3: 3-(1,1-디플루오로에틸)-6-메톡시피리다진

디클로로메탄 (45 mL) 중 1-(6-메톡시피리다진-3-일)에타논 (4.2 g, 27.6 mmol)의 용액에 DAST (13.35 mg, 82.81 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10:1까지))에 의해 정제하여 3-(1,1-디플루오로에틸)-6-메톡시피리다진 (3.3 g)을 수득하였다.

TFA/물 (20 mol%, 30 mL) 중 tert-부톡시-아세트산 (4.23 g, 32.04 mmol)의 혼합물에 3-(1,1-디플루오로에틸)-6-메톡시피리다진 (3.1 g, 17.8 mmol) 및 AgNO₃ (303 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 질소로 플러싱한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하고, 물 (40 mL) 중 (NH₄)₂S₂O₈ (8.12 g, 35.6 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 75℃에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조 생성물 (4.63 g, 조 물질)을 수득하였다. TFA/DCE (10 mL/40 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (4.63 g, 조 물질)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 수성 탄산칼륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (8:1에서 5:1까지))에 의해 정제하여 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시 피리다진-4-일)메탄올 (2.1 g)을 수득하였다.

단계 5: 4-(클로로메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진

디클로로메탄 (3 mL) 중 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (180 mg, 0.88 mmol)의 용액에 0℃에서 Et₃N (268 mg, 2.64 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (303 mg, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 4-(클로로메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (120 mg)을 수득하였다.

단계 6: 3-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴

DMF (2 mL) 중 4-(클로로메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (55 mg, 0.25 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol), LiBr (43 mg, 0.5 mmol) 및 2-플루오로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (82 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (70 mg)을 수득하였다.

단계 7: 3-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴

아세토니트릴 2 mL 중 화합물 3-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시-2,3-디히드로 피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (70 mg, 0.144 mmol) 및 KI (48 mg, 0.288 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (32 mg, 0.288 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴 (40 mg)을 수득하였다.

실시예 178의 단계 6 및 7과 유사한 절차에 따르면서 2-플루오로-3-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일) 옥시)벤조니트릴 대신에 적절한 피리미디논을 사용하여, 하기 표의 실시예 179, 181 및182를 제조하였다.

실시예 180:

3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

혼합 용매 (TFA/TFAA = 48 mL/24 mL) 중 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 170의 단계 1-5에 기재된 바와 같음) (10 g, 23.2 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (7.0 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (2 mL) 중 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (500 mg, 1.60 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (443 mg, 3.21 mmol) 및 4-(클로로메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (실시예 178의 단계 1-5에 기재된 바와 같음) (82 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르/EtOAc =1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (250 mg)을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (250 mg, 0.50 mmol) 및 KI (166 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (109 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg)을 수득하였다.

실시예 183:

3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (5 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 같음) (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-메톡시피리다진 (55 mg, 0.29 mmol) 및 K₂CO₃ (80 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (10 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg, 0.23 mmol) 및 KI (77 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (50 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (52 mg)을 수득하였다.

실시예 184:

3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

DMF (5 mL) 중 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-메톡시피리다진 (47 mg, 0.24 mmol)의 용액에 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (실시예 160의 단계 1-5 에 기재된 바와 같음) (80 mg, 0.27 mmol) 및 K₂CO₃ (67.5 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르/EtOAc =2:1)에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg)을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

아세토니트릴 (10 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.22 mmol) 및 KI (72 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (47 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg)을 수득하였다.

실시예 3의 단계 1 및 2와 유사한 절차에 따르면서 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 대신에 적절한 피리미디논을 사용하여, 하기 표의 실시예 4 - 13을 제조하였다.

실시예 195:

3-((1-((6-브로모-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴

단계 1: 3-브로모-6-메톡시피리다진

THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 3,6-디브로모피리다진 (1 g, 4.20 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 메톡시드 (250mg, 4.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 3-브로모-6-메톡시피리다진 (795 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2: 6-브로모-3-메톡시피리다진-4-카르브알데히드

THF (15 mL) 중 디이소프로필아민(0.74 mL, 5.19 mmol)의 용액에 0℃에서 부틸 리튬 (3.2 mL, 5.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 생성된 LDA 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF (5 mL) 중 3-브로모-6-메톡시피리다진 (800mg, 4.23 mmol)의 용액을 LDA 용액에 적가하였다. 5분 후, DMF (0.4 mL, 5.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 6-브로모-3-메톡시피리다진-4-카르브알데히드 (760 mg)를 수득하였다.

단계 3: (6-브로모-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올

6-브로모-3-메톡시피리다진-4-카르브알데히드의 용액 (8 mL)에 수소화붕소나트륨 (196mg, 5.18 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 3시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (6-브로모-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (410 mg)을 수득하였다.

단계 4: (6-브로모-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트

디클로로메탄 (10 mL) 중 (6-브로모-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (400 mg, 1.82 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (0.4mL, 2.74 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.17mL, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (6-브로모-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다.

단계 5: 3-((1-((6-브로모-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

DMF (5 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (600 mg, 1.90 mmol)의 용액에 (6-브로모-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트 (530 mg, 1.78 mmol) 및 K₂CO₃ (400 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 6: 3-((1-((6-브로모-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴

디클로로메탄 (4 mL) 중 3-브로모-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.1 mmol) 및 KI (72 mg, 0.44 mmol)의 용액에 실온에서 BBr₃ (0.14 mL, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na₂S₂O₃ 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 3-브로모-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (18 mg)을 수득하였다.

실시예 196

PK 파라미터의 결정

수컷 비글 개 (체중 9-13 kg)를 밤새 금식시키고, 개별적으로 수용하였다. 물은 연구 전반에 걸쳐 자유롭게 섭취하도록 하였다. 투여 대략 4시간 후에 먹이를 제공하였다. 시험 화합물을 PEG400 중 50% DMSO 중에 0.1 mL/kg의 최종 투여 용적으로 용해시켰다. 제제를 요측피 정맥 내로 볼루스 주사로서 정맥내 투여하였다. 투여에 사용된 정맥은 투여후 처음 4시간 동안 혈액 샘플 수집을 위해 사용하지 않을 것이다. 혈액 샘플을 0.03, 0.13, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 및 72시간째에, 구속된 비-진정처치 동물에서의 말초 혈관으로부터 채취하였다. EDTA를 항응고제로서 사용하였고, 대략 0.5 mL 분취량의 혈액 샘플을 각각의 시점에 수집하였다. 4℃ 및 3000 g에서 10분 동안 원심분리하여 혈장 샘플을 수득하였다.

개 혈장 중 시험 화합물 농도를 LC/MS/MS 방법을 이용하여 결정하였다. 전형적으로, LC/MS/MS 시스템은, 분석 동안 4℃에서 냉각되는 오토샘플러 시스템 및 API 4000 질량 분광계가 구비된 액퀴티(ACQUITY) UPLC 시스템으로 이루어졌다. 분석물의 크로마토그래피 분리는 전형적으로 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18, 2.6 μm, 50 x 2.1 mm 칼럼 상에서 실온에서 10 μL의 주입 부피로 달성하였다. 용매 A (물/아세토니트릴 (95/5) 중 0.1% 포름산) 및 용매 B (아세토니트릴/물 (95/5) 중 0.1% 포름산)로 이루어진 이동상을 600 μL/분의 유량으로 전달하였다. 초기 용매 조성 (15% 용매 B)을 1.2분에 걸쳐 85%까지 증가시켰고, 이어서 1.4분에 95%까지 추가로 상승시겼다. 이후, 용매 B의 분율을 1.41분에 15%까지 감소시켰고, 이어서 칼럼을 다음 주입 전 0.09분 동안 초기 조건을 이용하여 재평형화시켰다 (총 구동 시간: 1.50분). 분석물의 질량 분광측정 검출은 양성 또는 음성 이온화 모드로 작동하는 ESI 또는 APCI 인터페이스를 이용하여 달성하였다. 각각의 화합물 고유의 전이의 다중 반응 모니터링 (MRM)에 의해 분석물 반응을 측정하였다.

시험 화합물의 약동학적 파라미터를 왓슨(Watson)® (버전 7.3, 써모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corporation))을 이용하여 비구획 분석에 의해 수득하였다. 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산하고; 클리어런스 (CL)를 CL = 용량/ AUC₀ _- _inf로서 계산하고; 정상 상태에서의 분포 용적 (Vss)을 Vss = CL×MRT₀ _- _inf로서 계산하고; 말단 반감기 (t_½)를 0.693/k로서 계산하였으며, k는 최종 회귀선의 기울기였고, 여기서 AUC₀ _- _inf는 제0 시점으로부터 무한대까지의 곡선하 면적이고, AUC₀ _-t는 제0 시점으로부터 마지막 샘플링 시점까지의 곡선하 면적이다.

본 발명의 특정 화합물의 말단 반감기가 하기 표에서 주어진다.

본 발명의 특정 화합물의 유리한 약동학적 프로파일은 놀라운 결과였으며, 이로써 이들 화합물은 덜 빈번한 투여에 적합하게 된다. 따라서, 본 발명의 이들 화합물은 단일 용량으로서 1일-1회 또는 그 미만의 빈도로 투여될 수 있다.

실시예 197

HIV-1 역전사효소 억제 활성의 결정

HIV-1 RT 폴리머라제 반응에 사용되는 이종이량체 핵산 기질을, DNA 프라이머인 비오티닐화 pD500 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), USA, 5'-비오틴-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3'), 서열 1을 뉴클레오티드 RNA 주형 t500 (C형 간염 바이러스 [HCV] 서열로부터 유도됨, IBA, 독일, 5' - GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3'), 서열 2에 어닐링하여 생성하였다. HIV-1 RT 야생형 효소 (83 pM의 최종 농도)를 검정 완충제 (62.5 mM 트리스-HCl [pH 7.8], 1.25 mM 디티오트레이톨, 7.5 mM MgCl₂, 100 mM KCl, 0.03% CHAPS 및 125 μM EGTA) 중에서 억제제 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO, 최종 반응 혼합물 중 10%)와 합하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로타이터 플레이트 (코스타(Costar) 3365, 코닝(Corning), USA)에서 실온에서 30분 동안 오비탈 진탕기 상에서 예비인큐베이션하였다. RNA 주형 / pD500 DNA 프라이머 하이브리드 (최종 16.6 nM의 RNA/DNA 하이브리드) 및 dNTP (2 μM dATP, dGTP, dCTP 및 66.6 nM Ru-dUTP (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery), USA))의 첨가에 의해 중합 반응을 개시하였다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 5-10분 동안 오비탈 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하고, 60 μl 켄칭 완충제 (PBS 중 50 mM EDTA, 0.7 % BSA, 0.7% 트윈-20, 0.017% 아지드화나트륨)에 의해 반응물을 켄칭하였다. 생성된 용액을 추가로 5분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 이어서 50 μL를 예비-블로킹된 아비딘(Avidin) 플레이트 (L15AA, 메조 스케일 디스커버리)로 옮겼다. 아비딘 플레이트의 각 웰을 PBS 중 5% BSA 100 μL를 사용하여 실온에서 1 시간 동안 블로킹하였다. 여과지 상에서 격렬하게 탭핑하여 모든 잉여 액체를 제거함으로써 블로킹 용액을 제거하였다. 예비-블로킹된 아비딘 플레이트 상에서의 반응을 실온에서 60분 동안 진행하고, 이어서 여과지 상에서 격렬하게 탭핑하여 모든 잉여 액체를 제거함으로써 내용물을 제거하였다. 사이클 사이마다 플레이트를 150 μL 1X PBS로 3회 세척하고 압지 건조시킨 후에, 150 μL 1X 판독 완충제 T (4X 판독 완충제 T, 메조 스케일 디스커버리)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 섹터 이미저(Sector Imager) S6000 (메조 스케일 디스커버리) 상에서 계수하였다. 표준 절차에 따라 4 파라미터 로지스틱 함수를 이용하여 적정 곡선 및 IC₅₀ 값을 계산하였다. 간략하게, % 억제 = 100 x ((샘플 원시 값) - (낮은 대조군 또는 0% 억제의 평균 값)) / ((100% 억제를 나타내는 웰의 평균 값) - (0% 억제의 평균 값)). 본 검정에서, 낮은 대조군 웰은 DMSO (0% 억제)를 함유하였고, 100% 억제 웰은 1 μM 에파비렌즈를 함유하였다.

상기 검정에서 시험된 본 발명의 화합물의 결과를 하기 표에 나타내었다.

본원에 기재된 예들은 단지 본 발명 및 그의 실시를 예시하기 위해 제공된다. 예들은 본 발명의 범주 또는 취지에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 상기한 명세서가 본 발명의 원리를 교시하며, 실시예가 예시의 목적으로 제공되지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위의 범주 내에 있는 모든 통상적인 변경, 적합화 및/또는 변형을 포괄한다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Arrington, Kenneth L. Burgey, Christopher Gilfillan, Robert Han, Yongxin Patel, Mehul L. Li, Chun Sing Li, Yaozong Luo, Yunfu Lei, Zhiyu Xu, Jiayi <120> NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS <130> 23322 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <400> 1 ttgaaatgac tgcggtacgg c 21 <210> 2 <211> 501 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <400> 2 gagguucagg ugguuuccac cgcaacacaa uccuuccugg cgaccugcgu caacggcgug 60 uguuggaccg uuuaccaugg ugcuggcuca aagaccuuag ccggcccaaa ggggccaauc 120 acccagaugu acacuaaugu ggaccaggac cucgucggcu ggcaggcgcc ccccggggcg 180 cguuccuuga caccaugcac cuguggcagc ucagaccuuu acuuggucac gagacaugcu 240 gacgucauuc cggugcgccg gcggggcgac aguaggggga gccugcucuc ccccaggccu 300 gucuccuacu ugaagggcuc uucggguggu ccacugcucu gcccuucggg gcacgcugug 360 ggcaucuucc gggcugccgu augcacccgg gggguugcga aggcggugga cuuugugccc 420 guagagucca uggaaacuac uaugcggucu ccggucuuca cggacaacuc aucccccccg 480 gccguaccgc agucauuuca a 501

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
M은 CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ 또는 C(O)N(R^A)이고;
Z는 각각 R⁴ 및 R⁵로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된, 피리다진, 피리다지논, 피리미딘, 피리미디논, 피라진, 피라지논, 트리아진 및 트리아지논으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R¹은 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B, SO₂N(R^A)C(O)R^B, 또는 CN으로 치환된 C_2-4 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²는
(1) H,
(2) C_1-6 알킬,
(3) C_1-6 할로알킬,
(4) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_1-6 알킬,
(5) 알킬이 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, 또는 S(O)₂N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 O-C_1-6 알킬,
(6) O-C_1-6 할로알킬,
(7) 할로겐,
(8) CN,
(9) NO₂,
(10) N(R^A)R^B,
(11) C(O)N(R^A)R^B,
(12) C(O)R^A,
(13) C(O)-C_1-6 할로알킬,
(14) C(O)OR^A,
(15) OC(O)R^A,
(16) OC(O)N(R^A)R^B,
(17) SR^A,
(18) S(O)R^A,
(19) S(O)₂R^A,
(20) S(O)₂N(R^A)R^B,
(21) N(R^A)S(O)₂R^B,
(22) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
(23) N(R^A)C(O)R^B,
(24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
(25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,
(26) N(R^A)CO₂R^B,
(27) N(R^C)R^D,
(28) C(O)N(R^C)R^D,
(29) OC(O)N(R^C)R^D,
(30) S(O)₂N(R^C)R^D,
(31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,
(32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,
(33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,
(34) CycA,
(35) -O-CycA,
(36) 아릴A, 또는
(37) HetA
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R³은 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN, C_1-6 플루오로알킬, OH, O-C_1-6 알킬 또는 O-C_1-6 할로알킬이고;
R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로
(1) H,
(2) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐,
(3) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 C_1-6 할로알킬,
(4) 알킬 부분이 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된 O-C_1-6 알킬,
(5) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, CycB, 아릴B 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 O-C_1-6 할로알킬,
(6) 할로겐,
(7) CN,
(8) NO₂,
(9) N(R^A)R^B,
(10) C(O)N(R^A)R^B,
(11) C(O)R^A,
(12) C(O)-C_1-6 할로알킬,
(13) C(O)OR^A,
(14) OC(O)R^A,
(15) OC(O)N(R^A)R^B,
(16) SR^A,
(17) S(O)R^A,
(18) S(O)₂R^A,
(19) S(O)₂N(R^A)R^B,
(20) N(R^A)S(O)₂R^B,
(21) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
(22) N(R^A)C(O)R^B,
(23) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
(24) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,
(25) N(R^A)CO₂R^B,
(26) N(R^C)R^D,
(27) C(O)N(R^C)R^D,
(28) OC(O)N(R^C)R^D,
(29) S(O)₂N(R^C)R^D,
(30) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,
(31) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,
(32) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,
(33) OH,
(34) CycB,
(35) 아릴B,
(36) HetB,
(37) -J-CycB,
(38) -J-아릴B, 및
(39) -J-HetB
로부터 선택되거나,
또는 인접한 원자 상의 R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 연결되어 융합된 CycC, 아릴C 또는 HetC를 형성할 수 있고;
CycA, CycB 및 CycC는 독립적으로 카르보시클릴이고 이는 C_3-8 시클로알킬, C_5-8 시클로알케닐, 또는 1개의 고리가 다른 고리에 융합되거나 또는 그와 가교된 C_7-12 비시클릭, 포화 또는 불포화, 비-방향족 고리계이고; 여기서 카르보시클릴은 총 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서,
(i) 0 내지 6개의 치환기는 각각 독립적으로
(1) 할로겐,
(2) CN,
(3) C_1-6 알킬,
(4) OH,
(5) O-C_1-6 알킬,
(6) C_1-6 할로알킬,
(7) O-C_1-6 할로알킬,
(8) C_1-6 알케닐, 또는
(9) CN으로 치환된 C_1-6 알케닐
이고,
(ii) 0 내지 2개의 치환기는 각각 독립적으로
(1) CycQ,
(2) AryQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AryQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6 알킬,
(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알케닐, 또는
(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐
이고;
아릴A, 아릴B 및 아릴C는 독립적으로 아릴이고 이는 총 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
(i) 0 내지 8개의 치환기는 각각 독립적으로
(1) C_1-6 알킬,
(2) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 할로알킬,
(3) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_1-6 알킬,
(4) C_2-6 알케닐,
(5) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_2-6 알케닐,
(6) C_2-6 알키닐,
(7) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_2-6 알키닐,
(8) O-C_1-6 알킬,
(9) O-C_1-6 할로알킬,
(10) OH,
(11) 할로겐,
(12) CN,
(13) NO₂,
(14) N(R^A)R^B,
(15) C(O)N(R^A)R^B,
(16) C(O)R^A,
(17) C(O)-C_1-6 할로알킬,
(18) C(O)OR^A,
(19) OC(O)N(R^A)R^B,
(20) SR^A,
(21) S(O)R^A,
(22) S(O)₂R^A,
(23) S(O)₂N(R^A)R^B,
(24) N(R^A)S(O)₂R^B,
(25) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
(26) N(R^A)C(O)R^B,
(27) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
(28) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B, 또는
(29) N(R^A)CO₂R^B
이고,
(ii) 0 내지 2개의 치환기는 각각 독립적으로
(1) CycQ,
(2) AryQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AryQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6 알킬,
(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알케닐, 또는
(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐
이고;
HetA, HetB 및 HetC는 독립적으로 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고 이는 총 1 내지 8개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서
(i) 0 내지 8개의 치환기는 각각 독립적으로
(1) C_1-6 알킬,
(2) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 추가의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6 할로알킬,
(3) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_1-6 알킬,
(4) C_2-6 알케닐,
(5) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_2-6 알케닐,
(6) C_2-6 알키닐,
(7) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C_2-6 알키닐,
(8) O-C_1-6 알킬,
(9) O-C_1-6 할로알킬,
(10) OH,
(11) 옥소,
(12) 할로겐,
(13) CN,
(14) NO₂,
(15) N(R^A)R^B,
(16) C(O)N(R^A)R^B,
(17) C(O)R^A,
(18) C(O)-C_1-6 할로알킬,
(19) C(O)OR^A,
(20) OC(O)N(R^A)R^B,
(21) SR^A,
(22) S(O)R^A,
(23) S(O)₂R^A,
(24) S(O)₂N(R^A)R^B,
(25) N(R^A)S(O)₂R^B,
(26) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
(27) N(R^A)C(O)R^B,
(28) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
(29) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B, 또는
(30) N(R^A)CO₂R^B
이고,
(ii) 0 내지 2개의 치환기는 각각 독립적으로
(1) CycQ,
(2) AryQ,
(3) HetQ,
(4) HetR,
(5) J-CycQ,
(6) J-AryQ,
(7) J-HetQ,
(8) J-HetR,
(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6 알킬,
(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알케닐, 또는
(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ, 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐
이고;
각각의 CycQ는 독립적으로 C_3-8 시클로알킬 또는 C_5-8 시클로알케닐이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은, 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, OH, O-C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 또는 O-C_1-6 할로알킬인 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 AryQ는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은, 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B, 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B인 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 HetQ는 독립적으로 헤테로아릴이고 이는 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SO₂R^A, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, 또는 N(R^A)CO₂R^B인 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 HetR은 독립적으로 1개 이상의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원, 포화 또는 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 각각의 S는 S(O) 또는 S(O)₂로 임의로 산화되고, 여기서 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리는, 각각 독립적으로 할로겐, CN, C_1-6 알킬, OH, 옥소, O-C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, O-C_1-6 할로알킬, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, 또는 SO₂R^A인 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 J는 독립적으로
(i) O,
(ii) S,
(iii) S(O),
(iv) S(O)₂,
(v) O-C_1-6 알킬렌,
(vi) S-C_1-6 알킬렌,
(vii) S(O)-C_1-6 알킬렌,
(viii) S(O)₂-C_1-6 알킬렌,
(ix) N(R^A), 또는
(x) N(R^A)-C_1-6 알킬렌
이고;
각각의 R^A, R^B, R^C 및 R^D는 독립적으로 H, C_1-6 알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3- ₆시클로알킬은 할로겐, OH, CN, C_1- ₄알콕시, C_3-6시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환되거나;
또는 다르게는 R^C 및 R^D의 각각의 쌍은 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 R^C 및 R^D가 부착되어 있는 N 이외의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 모노-불포화 고리를 형성하고, 여기서 추가의 헤테로원자는 N, O, 및 S로부터 선택되고; 여기서 고리는, 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B, 또는 S(O)₂R^A인 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 고리 내의 임의적인 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂의 형태이고;
각각의 아릴은 독립적으로 (i) 페닐, (ii) 1개 이상의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계, 또는 (iii) 1개 이상의 고리가 방향족인 11- 내지 14-원 트리시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계이고;
각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 (i) 4- 내지 8-원, 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, (ii) 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계, 또는 (iii) 10- 내지 18-원 트리시클릭 고리계이고, 여기서 (ii) 또는 (iii) 내의 각각의 고리는 다른 고리 또는 고리들과 독립적이거나, 그에 융합되거나 또는 그와 가교되고 각각의 고리는 포화 또는 불포화이고; 여기서 모노시클릭 고리는 1 내지 4개의 헤테로원자 및 나머지 탄소 원자를 함유하고; 비시클릭 고리계 또는 트리시클릭 고리계는 1 내지 8개의 헤테로원자 및 나머지 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1개 이상의 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 여기서 임의의 1개 이상의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되고, 임의의 1개 이상의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화되고;
각각의 헤테로아릴은 독립적으로 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 여기서 각각의 N은 임의로 옥시드의 형태인 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 고리 중 1개 또는 둘 다는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 1개 이상의 고리는 방향족이고, 각각의 N은 임의로 옥시드의 형태이고, 방향족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂인 9- 또는 10-원 헤테로비시클릭, 융합된 고리계이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>

상기 식에서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이다.
제2항에 있어서,
K²가 클로로이고 K¹이 시아노이거나, 또는
K²가 브로모이고 K¹이 클로로이거나, 또는
K²가 시아노이고 K¹이 시아노이거나, 또는
K²가 시아노이고 K¹이 디플루오로메톡시이거나, 또는
K²가 클로로이고 K¹이 클로로이거나, 또는
K²가 시아노이고 K¹이 플루오로인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
R²가 독립적으로
(1) H,
(2) C_1-3 알킬,
(3) CF₂H,
(4) CF₃,
(5) CH₂CF₃,
(6) CF₂CH₃,
(7) CH₂OH,
(8) CH₂OCH₃,
(9) CH₂CN,
(10) CH₂NH₂,
(11) CH₂N(H)CH₃,
(12) CH₂N(CH₃)₂,
(13) CH₂C(O)NH₂,
(14) CH₂C(O)N(H)CH₃,
(15) CH₂C(O)N(CH₃)₂,
(16) CH₂C(O)CH₃,
(17) CH₂CO₂CH₃,
(18) CH₂S(O)₂CH₃,
(19) O-C_1-3 알킬,
(20) OCF₂H,
(21) OCF₃,
(22) Cl,
(23) Br,
(24) F,
(25) CN,
(26) NO₂,
(27) NH₂,
(28) N(H)CH₃,
(29) N(CH₃)₂,
(30) C(O)NH₂,
(31) C(O)N(H)CH₃,
(32) C(O)N(CH₃)₂,
(33) C(O)CH₃,
(34) C(O)CF₃,
(35) CO₂CH₃,
(36) S(O)₂CH₃, 또는
(37) 시클로프로필
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제4항에 있어서, R²가 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제5항에 있어서, R²가 CF₃인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, M이 CH₂, 또는 CH(CH₃)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제7항에 있어서, M이 CH₂인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z가

로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 *가 M에 대한 부착 지점인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제3항에 있어서,
R²가 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택되고;
R³이 H이고;
M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제10항에 있어서,
Z가

로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *가 M에 대한 부착 지점인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로
(1) H,
(2) 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐,
(3) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 C_1-6 할로알킬,
(4) 알킬 부분이 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 치환된 O-C_1-6 알킬,
(5) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B, C_3-8 시클로알킬, 페닐 및 HetB로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 원자가에 의해 허용되는 최대 수 이하로 임의로 추가로 치환된 O-C_1-6 할로알킬,
(6) 할로겐,
(7) OH,
(8) CN,
(9) C(O) R^A,
(10) N(R^A)R^B,
(11) C(O)N(R^A)R^B,
(12) C(O)OR^A,
(13) SR^A,
(14) S(O)₂R^A,
(15) S(O)₂N(R^A)R^B,
(16) C_3-8 시클로알킬,
(17) 아릴B,
(18) HetB,
(19) -J- C_3-8 시클로알킬,
(20) -J-아릴B, 및
(21) -J-HetB
로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ib>

상기 식에서,
K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이고;
R²는 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택된다.
제13항에 있어서, R²가 CF₃이고 R⁴가 H인 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ic>

상기 식에서,
K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이고;
R²는 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택된다.
제15항에 있어서, R²가 CF₃이고 R⁴가 H인 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Id>

상기 식에서,
K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 F, Br, Cl, OCHF₂, CF₃ 또는 CN이고;
R²는 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₂CH₃, CF₂H, CF₃, OCH₃, OCF₂H, OCF₃, 시클로프로필, Cl, Br, F, 또는 CN으로부터 선택된다.
제17항에 있어서, R²가 CF₃이고 R⁴가 H인 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
3-클로로-5-((6-옥소-1-((5-옥소-5,6-디히드로피리도[2,3-d]피리다진-8-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-히드록시피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-({6-옥소-1-[(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)(2H2)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일}옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-메틸옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-히드록시프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(히드록시메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((4-메틸-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(1-히드록시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(1-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(시클로프로필(히드록시)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
2,5-디클로로-3-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-플루오로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
6-((5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)피리다진-3(2H)-온;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-페닐-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((1-((5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3,4-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(p-톨릴)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2,5-디플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-이소프로필페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((1-((5-(4-(tert-부틸)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(1H-피라졸-5-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-(메틸술포닐)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
4-(6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)-2-플루오로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(3-(메틸술포닐)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(피리딘-3-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-메틸피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
5-(6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)니코티노니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-메톡시피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(6-클로로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(퀴놀린-3-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((1-((5-(4-(1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-((1-((5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(디메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(1H-피라졸-1-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴; 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(메틸술포닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(에틸술포닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-플루오로피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(5-클로로피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
메틸 6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실레이트;
6-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드;
3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,6-디히드로 피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((1-((5-아세틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-메톡시-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(디플루오로메톡시)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-페닐-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-시클로프로필-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-(1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(2,3-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(3,4-디플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
4-(5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-플루오로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(4-(2,2-디플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((3-옥소-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((1-메틸-3,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((1-((2-(tert-부틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-클로로-5-[6-옥소-1-(6-옥소-2-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((4-시클로프로필-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-(메틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((4-메톡시-2-(메틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-{6-옥소-1-[6-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,6-디히드로-피리미딘-5-일메틸]-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시}-벤조니트릴;
3-클로로-5-{1-[2-(4-플루오로-페녹시)-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-일메틸]-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시}-벤조니트릴;
3-클로로-5-[1-(2-디메틸아미노-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴;
3-클로로-5-[6-옥소-1-(6-옥소-2-피라졸-1-일-1,6-디히드로-피리미딘-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴;
3-((1-((2-아미노-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-시클로프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복스아미드;
5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르보니트릴;
3-((1-((2-아세틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-클로로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-1,2,4-트리아진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-[6-옥소-1-(8-옥소-4,6,7-트리아자-스피로[2.5]옥트-5-엔-5-일메틸)-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴;
3-클로로-5-[1-(5-히드록시메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-[1,2,4]트리아진-3-일메틸)-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴;
3-클로로-5-[1-(5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-[1,2,4]트리아진-3-일메틸)-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴;
3-클로로-5-[1-(5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-[1,2,4]트리아진-3-일메틸)-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디히드로-피리미딘-5-일옥시]-벤조니트릴;
3-클로로-5-((6-옥소-1-((5-옥소-6-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
2-플루오로-3-(6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-(4-(디플루오로메톡시)-6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴;
3-(디플루오로메톡시)-5-(6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴;
5-플루오로-2-메틸-3-(6-옥소-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴;
2-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-(디플루오로메톡시)-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
5-플루오로-3-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-메틸벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴;
3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴;
3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴;
3-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴; 및
3-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-2-플루오로벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
3-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
3-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
3-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)이소프탈로니트릴;
3-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴;
3-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴;
3-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)이소프탈로니트릴;
3-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)-5-(디플루오로메틸)벤조니트릴;
3-((1-((6-브로모-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴;
또는 상기 화합물 중 어느 한 화합물의 제약상 허용되는 염
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병에서의 지연 방법.
제21항에 있어서, 대상체에게 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 HIV 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 그의 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.