KR20160133000A - Hiv 역전사효소 억제제의 전구약물 - Google Patents

Hiv 역전사효소 억제제의 전구약물 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물이 기재된다.
<화학식 I>
Figure pct00107

여기서 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 및 치료, 및 AIDS의 예방, 발병 또는 진행에서의 지연, 및 치료에 유용하다. 상기 화합물은 다른 항바이러스제, 면역조정제, 항생제 또는 백신과 임의로 조합되어 제약 조성물 중의 성분으로서 이용될 수 있다.

Description

HIV 역전사효소 억제제의 전구약물 {PRODRUGS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}
본 출원의 서열 목록은 파일명 "23744-US-PSP-SEQLIST-01APR2014", 생성일 2014년 4월 1일, 및 1.92kb의 크기로 ASCII 포맷된 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된다. EFS-웹을 통해 제출된 이러한 서열 목록은 명세서의 일부이고, 전문이 본원에 참고로 포함된다.
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 및 유형-2 (HIV-2)로서 공지된 균주는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)으로서 공지된 면역억제 질환과 병인학적으로 연계된 바 있다. HIV 혈청반응양성 개체는 초기에는 무증상이나, 전형적으로 AIDS 관련 복합증 (ARC)에 이어서 AIDS를 발생시킨다. 이환 개체는 심각한 면역억제를 나타내며, 이는 개체가 약화되고 궁극적으로 치명적 기회 감염에 걸리기 용이하게 한다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제는 숙주 세포의 DNA로의 바이러스 게놈의 통합을 필요로 한다. HIV는 레트로바이러스이므로, HIV 복제 주기는 역전사효소 (RT)로서 공지된 효소를 통한 DNA로의 바이러스 RNA 게놈의 전사를 필요로 한다.
역전사효소는 3가지의 공지된 효소 기능을 갖는다: 효소는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 그의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 단일-가닥 DNA 카피를 전사한다. 리보뉴클레아제로서, RT는 본래의 바이러스 RNA를 파괴하고, 본래의 RNA로부터 막 생성된 DNA를 제거한다. DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, RT는 제1 DNA 가닥을 주형으로서 사용하는 제2 상보적 DNA 가닥을 생성한다. 2개의 가닥은 이중-가닥 DNA를 형성하며, 이는 인테그라제 효소에 의해 숙주 세포의 게놈으로 통합된다.
HIV RT의 효소 작용을 억제하는 화합물은 감염된 세포에서의 HIV 복제를 억제할 것으로 공지되어 있다. 이들 화합물은 인간에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 사용되도록 승인된 화합물 중에는 RT 억제제 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), d4T, 3TC, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 아바카비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르가 있다. 현행 표준 관리는 고도의 활성 항-레트로바이러스 요법 (HAART)을 이용하는 것이다. HAART 요법은 적어도 2종의 상이한 기계론적 분류로부터의 3종의 작용제의 조합으로서 정의된다. RT 억제제를 이용한 HAART 기반 치료 요법은 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 효과적이지만, 추가의 RT 억제제를 포함한 추가의 HIV 항바이러스 약물의 개발에 대한 필요가 남아있다. 특정한 문제는 공지된 억제제에 대한 내성이 있는 돌연변이체 HIV 균주의 발생이다. AIDS를 치료하기 위한 RT 억제제의 사용은 종종 억제제에 대해 덜 감수성인 바이러스를 유발한다. 이러한 내성은 전형적으로 pol 유전자의 역전사효소 절편에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물의 지속적인 사용은 불가피하게 HIV의 새로운 내성 균주의 출현을 초래할 것이다. 따라서, 돌연변이체 HIV 균주에 대해 효과적인 신규 RT 억제제에 대한 특정한 필요가 존재한다.
WO 2009/067166 및 WO 2011/126969는 특정 RT 억제제 전구약물을 개시하고 있다. 문헌 [Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702]은 4-옥소-3-(2-피리딜)피리도콜린계의 특정 유도체를 개시하고 있으며, 특히 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘을 개시하고 있다. 문헌 [Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351]은 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제인 것으로 밝혀진 일련의 트리아졸리논을 개시하고 있다. WO 2001/034578은 항-헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 활성을 갖는 특정의 치환된 아졸 (예를 들어, 특정 이미다졸 및 벤즈이미다졸 포함)을 개시하고 있다. 특히, WO '578은 1-[(3-메틸-4-페녹시-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸 (40페이지의 화합물 91 참조)을 개시하고 있다. WO 2004/085406 및 대응 US 7189718은 역전사효소 억제제로서의 특정 벤질 피리다지논을 개시하고 있다. WO 2005/102989 및 대응 US 7166738은 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 특정 N-페닐 2-페닐아세트아미드를 개시하고 있다. WO 2006/067587은 역전사효소의 조정제인 특정 비아릴 에테르 유도체를 개시하고 있다. WO 2007/045572 및 WO 2007/045573은 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제로서의 특정 2-(2-페녹시페닐) N-페닐 아세트아미드를 개시하고 있다. WO 2008/076225는 HIV 역전사효소 억제제로서의 특정 인다졸, 벤조트리아졸 및 관련 비시클릭 화합물을 개시하고 있다. WO 2009/067166은 특정 아릴옥시-, 시클로알킬옥시- 및 헤테로시클릴옥시-피리딘 및 관련 화합물을 개시하고 있다. 화합물은, 예를 들어, HIV에 의한 감염의 치료에 적합한 HIV 역전사효소 억제제이다. 개시된 화합물 중에는 특정 3-(3,5-이치환된 페녹시)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(치환된)피리딘-2(1H)-온이 있다. US 2004/0192704 는 특정 3-(페녹시)벤질 치환된 5-원 트리아졸론, 옥사디아졸론 및 티아디아졸론을 개시하고 있다. 화합물은 HIV 매개 질환의 치료 또는 예방에 유용한 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 것으로 개시되어 있다. US 2007/0021442 및 WO 2007/015812는 특정의 치환된 방향족 화합물을 개시하고 있다. 화합물은, 예를 들어, HIV에 의한 감염의 치료에 적합한 HIV 역전사효소 억제제이다. WO 2009/067166 및 WO2011/120133은 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 개시하고 있다. WO 2011/126969는 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 전구약물을 개시하고 있다.
본 발명은 4-피리미디논의 특정 유도체에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 생체내에서 HIV 역전사효소의 억제제인 화학식 I'의 화합물 (하기 정의됨)로 대사될 수 있는 전구-약물인 것으로 여겨진다. 화학식 I'의 화합물은 HIV-1 역전사효소의 폴리머라제 기능을 억제하고, 보다 특히 HIV-1 역전사효소의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제한다. 화학식 I'의 화합물은 또한 HIV의 약물 내성 형태 (예를 들어, HIV-1의 돌연변이체 균주, 여기서 역전사효소는 리신 103 → 아스파라긴 (K103N) 및/또는 티로신 181 → 시스테인 (Y181C)의 돌연변이를 가짐)에 대한 활성을 억제한다. 따라서 화학식 I'의 화합물의 투여를 용이하는데 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물은, 현재 승인된 항바이러스 요법에 대해 감소된 교차-내성을 나타낼 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 (그의 수화물 및 용매화물 포함)은, 예를 들어, HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 예방, 치료, 및 발병 또는 진행에서의 지연에 있어서, 다른 HIV 항바이러스제, 항감염제, 면역조정제, 항생제 또는 백신과 조합되는지의 여부와 관계 없이, 화합물 그 자체로서, 또는 제약 조성물 성분으로서 유용하다.
본 발명은 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서 R1은
Figure pct00002
이고;
R2는 할로 또는 1 내지 3개의 -F로 치환된 -C1- 3알킬이고;
R3은 (a) 할로, (b) 1 내지 3개의 -F로 치환된 -C1- 3알킬, 또는 (3) 할로로 치환된 페닐이고;
R4는
Figure pct00003
이다.
본 발명의 실시양태 A는 R1이
Figure pct00004
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 B는 R1이
Figure pct00005
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 메틸; 또는 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 에틸이고; 보다 특히 R2가 -CHF2, -CF3, 또는 -CF2CH3인 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 실시양태 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 -F; -Cl; 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 메틸; 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 에틸; 또는 -F로 치환된 페닐이고; 보다 특히 R3이 -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, 또는 -F로 치환된 페닐인 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 실시양태 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R2가 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 메틸; 또는 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 에틸이고; 보다 특히 R2가 -CHF2, -CF3, 또는 -CF2CH3이고;
R3이 -F, -Cl, 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 메틸; 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 에틸; 또는 -F로 치환된 페닐이고; 보다 특히 R3이 -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, 또는 -F로 치환된 페닐이고;
R4가
Figure pct00006
인
화학식 I, 실시양태 A 또는 실시양태 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 범위 내의 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "-C1-3 알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는, 모든 이성질체를 포함한 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기, 즉, n- 및 i-프로필 (Pr = 프로필), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 의미한다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (대안적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로서 지칭됨)을 지칭한다. 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 생체내에서 화학식 I'의 그의 제약 활성 대응물로 전환되는 전구-약물로서 작용하는 것으로 여겨지며, 여기서 화학식 I'는 R4가 -H로 대체된다는 점을 제외하고는 화학식 I과 동일하다. 화학식 I의 구체적 화합물에 대해, 화학식 I'의 상응하는 화합물은 본원에서 "모" 화합물 (달리 명시되지 않는 한, 상응하는 화합물 중 어느 하나 또는 둘 다가 염 형태인지의 여부와 관계 없음)로서 지칭될 수 있으며, 예를 들어 하기와 같다.
Figure pct00007
화학식 I'의 화합물은 HIV 역전사효소 억제제이다. 실시예 1-8의 화합물에 대한 래트 AUC 데이터는 하기 표 3에 제공된다.
본원에 기재된 모든 구조 화학식, 그의 실시양태 및 부류는 본원에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에서의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 I의 화합물 및 모든 실시양태 및 그의 부류를 포함한다. 구체적 화학식 또는 실시양태, 예를 들어, 화학식 I, 또는 그의 실시양태, 또는 임의의 다른 일반적 구조 화학식 또는 본원에 기재되거나 청구된 구체적 화합물로서의, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 구체적 화합물, 또는 화학식 또는 실시양태의 범위 내에 속하는 화합물, 예컨대 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 그의 용매화 염 형태를, 이러한 형태가 가능한 경우에 포괄하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 본원에 기재된 실시예 각각, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 쇄 또는 고리에서의 임의의 원자 상에서 허용되고, 단 이러한 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 형성한다. "안정한" 화합물은, 제조 및 단리될 수 있으며 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에게의 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 유발할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I에 의해 포괄되는 안정한 화합물 및 그의 실시양태로 제한된다.
치환기들 및 치환기 패턴이 본 발명의 화합물 내에 호변이성질체 (예를 들어, 케토-엔올 호변이성질체)의 존재를 제공하는 범위에서, 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 존재하든지 또는 혼합물로 존재하든지 본 발명의 범주 내에 있다. 호변이성질현상이 가능한 화합물에 대한 언급은 각각의 개별 호변이성질체 및 그의 조합, 예를 들어, 케토 및 엔올 형태에 대한 언급을 그의 범주 내에 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 비제한적으로 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민 예컨대, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 그의 무기 또는 유기 산과의 산 부가염 형태, 예를 들어 비제한적으로 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 등과의 염 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 언급된 염 형태에 더하여 제약상 허용되는 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 생리학상 상용성이 낮아서 제약에 직접적으로 사용하기에는 적합하지 않지만, 예를 들어 화학적 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
예로서, 화학식 I의 화합물은 R4의 알킬-포스페이트가 염기 염일 수 있는 그러한 화합물 (이는 1개 이상의 양성 반대-이온 (예를 들어, 알칼리 금속 양이온)에 의해 균형이 유지된 기로부터의 적어도 1개의 양성자의 손실에 의해 나타내어진 제약상 허용되는 염을 지칭함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. R4의 염기 염은 하기와 같이 나타내어질 수 있다:
Figure pct00008
, 여기서 X+ 및 X2+는 양성 반대-이온이다. 염기 염은 화학식 I의 화합물의 유리 형태를 적합한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 형성될 수 있다. 적합한 무기 염기는 수산화암모늄, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, NaOH 또는 KOH), 알칼리 토금속 히드록시드 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 염기는 알칼리 금속 알킬카르복실레이트 (예를 들어, 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨), 알킬 수산화암모늄 등을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화합물 또는 그의 염이 실질적으로 순수한 형태인 화학식 I의 화합물이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 적합하게는 적어도 약 60 중량%, 전형적으로 적어도 약 70 중량%, 바람직하게는 적어도 약 80 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90 중량% (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 95 중량% (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량%, 또는 약 98 중량% 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% (예를 들어, 100 중량%)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 화합물 또는 염으로 이루어진 생성물 (예를 들어, 반응 혼합물로부터 단리되어 상기 화합물 또는 염을 제공하는 생성물)을 의미한다. 상기 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법을 사용하며 상기 방법이 결정된 순도 수준에 있어서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 지배된다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정 시 검출가능한 불순물이 없는 것이다.
게다가, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태, 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 형태 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적인 구조 화학식, 실시양태, 및 구체적 화합물은 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태, 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염을 포괄하며, 여기서 이러한 형태는 달리 명시되지 않는 한 가능하다.
본 발명은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 역전사효소의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 역전사효소의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연 방법을 포괄한다.
본 발명은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 역전사효소의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 역전사효소의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병에서의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 유효량의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 이러한 실시양태 내에서, 항-HIV 작용제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다:
(a) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 실시양태 B의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 실시양태 B의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 조합 (예를 들어, 혼합)함으로써 제조된 생성물을 포함하는 제약 조성물.
(c) (a) 또는 (b)에 있어서, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
(d) (c)에 있어서, 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
(e) (i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염, 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 항-HIV 작용제인 조합물이며; 여기서 화합물 및 항-HIV 작용제는 각각 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적인 조합물을 제공하는 양으로 이용되는 것인 조합물.
(f) (e)에 있어서, 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 조합물.
(g) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법.
(h) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(i) (h)에 있어서, 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물을 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제와 조합하여 투여하는 방법.
(j) AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
(k) (j)에 있어서, 화합물을 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제와 조합하여 투여하는 방법.
(l) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법.
(m) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(n) AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행에서의 지연 방법.
본 발명은 또한 (i) (a) 요법 (예를 들어, 인간 신체의 요법), (b) 의약, (c) HIV 역전사효소의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 억제, 또는 (e) AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행에서의 지연에 사용하기 위한, (ii) 그를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 그를 위한 의약의 생산/제조법에 사용하기 위한, 화학식 I 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 사용에서, 본 발명의 화합물은 HIV 항바이러스제, 항감염제, 및 면역조정제로부터 선택된 1종 이상의 다른 항-HIV 작용제와 조합되어 임의로 이용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(n)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에 기재된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 그에 이용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 측면, 부류, 하위부류 또는 특색 중 하나의 화합물이다. 이들 모든 실시양태 등에서, 상기 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 기재된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 이용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 그 자체와 관련된 것으로 이해된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(n)에 기재된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 기재된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 관심 대상 HIV는 HIV-1이다. 따라서, 예를 들어, 제약 조성물 (d)에서, 화학식 I의 화합물은 HIV-1에 대해 유효량으로 이용되며, 항-HIV 작용제는 HIV-1 프로테아제 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, HIV-1 인테그라제 억제제, HIV-1 융합 억제제 및 HIV-1 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV-1 항바이러스제이다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 또한 본원에 언급된 임의의 범위는 그의 범주 내에 상기 범위 내의 모든 하위범위를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "1 내지 3개의 치환기"로 임의로 치환된 바와 같이 기재된 모이어티는 그의 측면으로서, 1 내지 3개의 치환기, 2 또는 3개의 치환기, 3개의 치환기, 1 또는 2개의 치환기, 2개의 치환기, 또는 1개의 치환기로 치환된 이러한 모이어티를 포함하는 것으로 의도된다. 또 다른 예로서, 1 내지 500 밀리그램 범위의 투여량은 1 mg 또는 500 mg 또는 그 사이의 임의의 양일 수 있는 투여량을 의미한다.
본 발명의 방법은 HIV 역전사효소 (예를 들어, 야생형 HIV-1 및 다른 균주)의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 결과적인 병리학적 상태 예컨대 AIDS의 예방, 치료 또는 발병 또는 진행에서의 지연에서의 본 발명의 화합물의 용도를 수반한다. AIDS를 예방하고, AIDS를 치료하고, AIDS의 발병 또는 진행을 지연시키거나, 또는 HIV에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 것은 예컨대, 비제한적으로, 광범위한 HIV 감염의 상태: AIDS, ARC, 증후성 및 무증상 둘 다, 및 HIV에의 실제적 및 잠재적 노출의 치료로서 정의된다. 예를 들어, 본 발명은 수혈, 체액의 교환, 교상, 우발적 바늘 찔림, 또는 수술 동안의 환자 혈액에의 노출과 같은 수단에 의한 HIV에의 과거 노출이 의심된 후에 HIV에 의한 감염을 치료하는데 이용될 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여를 통해 HIV로 감염된 임신한 여성으로부터 그녀의 태아에게로, 또는 아이에게 수유 (즉, 모유 수유) 중인 HIV-감염된 여성으로부터 상기 아이에게로의 HIV의 전염을 억제하는데 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물을 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미하며, 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에의 투여 둘 다를 포함한다. 화합물이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 화합물 및 다른 작용제를 동시에 또는 상이한 시간에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나, 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분들의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분들이 서로 상용성이어야 하며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 바 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 HIV 역전사효소를 억제하고, HIV 복제를 억제하고, 예방적 효과를 발휘하고/거나 투여 후에 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다. "유효량"의 한 실시양태는 환자에서 HIV 복제를 억제하고 (본원에 "억제 유효량"으로서 또한 지칭될 수 있음), HIV 감염을 치료하고, AIDS를 치료하고, AIDS의 발병을 지연시키고/거나 AIDS의 진행을 저속화하는데 유효한 화합물의 양인 "치료 유효량"이다. "유효량"의 또 다른 실시양태는 환자에서 HIV 감염의 예방 또는 AIDS의 예방에 유효한 화합물의 양인 "예방 유효량"이다. 유효량은 동시에, 예를 들어, HIV 감염의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어, AIDS의 예방 또는 발생 위험의 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다. 화학식 I의 화합물이 염으로서 투여되는 경우에, 소정량의 화합물에 대한 언급은 화합물의 유리 형태이다 (즉, 비-염 형태).
본 발명의 방법 (예를 들어, HIV 역전사효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, HIV 복제의 억제, AIDS의 치료 또는 예방, AIDS의 발병에서의 지연, 또는 AIDS의 진행의 지연 또는 저속화)에서, 임의로 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 활성제와 작용제의 작용 부위의 접촉을 유발하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 사용하는데 이용가능한 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있으나, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 경구로, 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술 포함), 흡입 스프레이에 의해 또는 직장으로, 유효량의 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 임의의 통상의 매질 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 이용할 수 있다. 경구 투여 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)에 적합한 고체 제제는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 이용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는데 있어서 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 및 Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, published by Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6 및 선행판]에 제공되어 있다.
화학식 I의 화합물은 1일에 0.001 내지 1000 mg/포유동물 (예를 들어, 인간) 체중 kg 범위의 투여량으로 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 한 바람직한 투여량 범위는 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.01 내지 500 mg/체중 kg이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 단일 또는 분할 용량으로 경구로 1일에 0.1 내지 100 mg/체중 kg이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에게의 투여량의 대증적 조정을 위해 1 내지 500 밀리그램의 본 발명의 화합물, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 및 500 밀리그램을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 이용되는 구체적 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 용량으로서, 1일-1회 또는 그 미만의 빈도로 투여될 수 있다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 상기 단락 또는 본원의 다른 곳에서의 본 발명의 화합물의 소정량의 투여에 대한 언급은 화학식 I의 상응하는 염-유리 화합물의 소정량 (즉, 양)에 대한 언급이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV 역전사효소, 또는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 또 다른 효소 또는 단백질의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병 또는 진행에서의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제가 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로인해 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 발병 또는 진행에서의 지연에 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 노출전 및/또는 노출후의 기간 여부에 관계없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는, 예를 들어, 하기와 같이 표 1에 열거된 것들을 포함한다:
<표 1>
Figure pct00009
Figure pct00010
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; InI = 인테그라제 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오시드 역전사효소 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제. 표에 열거된 약물 중 일부는 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 델라비르딘 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트로 사용된다.
본 발명의 화합물과 항-HIV 작용제의 조합물의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제로 제한되지 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합물을 포함하는 것으로 이해된다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57th edition (2003), the 58th edition (2004), 또는 the 59th edition (2005) 및 the current Physicians' Desk Reference (68th ed.). (2014), Montvale, NJ: PDR Network]에 기재된 투여량을 포함한 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합물에서 이용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 기재된 것들과 동일할 수 있다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명의 화합물은 전구-약물로서 작용하는 것으로 여겨지며, 여기서 화합물은 낮은 pH (예를 들어, pH = 1 내지 3)에서 비교적 안정하지만, 생리학적 pH (예를 들어, 약 7의 pH)에서 가수분해 또는 고리화에 의해 그의 유리 염기로 전환되어, 그에 의해 활성 물질을 생체내 방출할 것이다. R4의 포스페이트 기는 먼저 루멘에서 포스파타제 효소에 의해 장에서 절단되며, 두 번째로 솔가장자리에서 포스파타제에 의해 활성 물질을 생체내 방출하는 것으로 여겨진다. 전환은 하기와 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00011
본원에 이용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
하기 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 예시하기 위해 제공된다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 취지에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 이들 실시예에서, 용어 "실온"은 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도를 지칭한다.
중간체 A
Figure pct00014
3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00015
메탄올 (70 mL) 중 소듐 (2.91 g, 126.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포름아미딘 아세테이트 (6.3 g, 60 mmol) 및 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.0 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 HCl을 사용하여 pH = 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (200 mLx5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. MS (ESI): m/z 147 (M+H)+
단계 2: 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00016
아세트산 (20 mL) 중 화합물 6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (2.0 g, 13.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.0 g, 41.4 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 브로민 (3.3 g, 20.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-브로모-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. MS (ESI): m/z 225, 227 (M+H)+
단계 3: 5-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00017
DMF (10 mL) 중 5-브로모-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (1.01 g, 4.49 mmol), PMBCl (735 mg, 4.71 mmol), 탄산칼륨 (1.24 g, 8.98 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 물 15 mL를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시벤질) 피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다. MS (ESI): m/z 345, 347 (M+H)+
단계 4: 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘 -5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00018
NMP (10 mL) 중 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (1.57 g, 11.6 mmol), 5-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (2.0 g, 5.81 mmol) 및 t-BuOK (1.43 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI): m/z 418, 420 (M+H)+
단계 5: 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00019
TFA (5 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (400 mg, 0.96 mmol)의 용액을 100℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 10분 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI): m/z 298, 300 (M+H)+
단계 6: 6-메톡시피리다진-3-카르브알데히드
Figure pct00020
무수 디클로로메탄 500 mL 중 (6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (13 g,93 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (59 g, 139 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (15:1에서 10: 1))에 의해 정제하여 6-메톡시피리다진-3-카르브알데히드를 수득하였다. MS (ESI) m/z 139 (M+H)+
단계 7: 3-(디플루오로메틸)-6-메톡시피리다진
Figure pct00021
무수 디클로로메탄 100 mL 중 6-메톡시피리다진-3-카르브알데히드 (6.0 g, 43.4 mmol)의 교반 용액에 DAST (22.7 g, 141.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 (0.5 N, 100 mL), 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10: 1))에 의해 정제하여 3-(디플루오로메틸)-6-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 161 (M+H)+
단계 8: 4-(tert-부톡시메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진
Figure pct00022
THF/물 (20 mol%, 7.76 mL) 중 tert-부톡시-아세트산 (0.92 g, 6.88 mmol)의 용액에 3-(디플루오로메틸)-6-메톡시피리다진 (0.7 g, 4.3 mmol) 및 AgNO3 (74 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 N2에 의해 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 물 (10 mL) 중 (NH4)2S2O8(1.7 g, 7.31 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 70-80℃에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10:1))에 의해 정제하여 4-(tert-부톡시메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 247 (M+H)+
단계 9: (6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올
Figure pct00023
THF/DCE (1.3 mL/4.5 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진 (480 mg, 1.95 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 (6-(디플루오로메틸)-3-메톡시 피리다진-4-일)메탄올을 수득하였다. MS (ESI) m/z 191 (M+H)+
단계 10: 4-(클로로메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진
Figure pct00024
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 (6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (600 mg, 3.1 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.08 g, 9.4 mmol) 및 DIPEA (1.22 g, 9.4 mmol) 각각을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(클로로메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 209, 211 (M+H)+
단계 11: 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00025
DMF (15 mL) 중 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (139 mg, 1.0 mmol), LiBr (88 mg, 1.0 mmol) 및 4-(클로로메틸)-6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진 (105 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 추가 정제 없이 수득하였다. MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+
단계 12: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00026
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (200 mg, 0.42 mmol) 및 KI (142 mg, 0.84 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (93 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 3-클로로-5-((4-(디플루오로메틸)-1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR: (메탄올-d4, 400 MHz) δ13.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+
실시예 1
(5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00027
상기 화합물을 실시예 7 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 4H), 6.74 - 7.02 (m, 2H), 5.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H). MS: 566 (M+H)+
중간체 B
Figure pct00028
3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 메틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00029
DCM (50.0 ml) 및 MeOH (10 ml) 중 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실산 (5.5 g, 28.5 mmol)의 현탁액에 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2 M, 15 ml, 30.0 mmol)을 천천히 0℃에서 첨가하였다. 이것은 첨가 후에 투명한 용액이 되었다. 이것을 30분 동안 교반하고, 또 다른 트리메틸실릴디아조메탄 15 mL를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이것을 아세트산 2 mL로 켄칭하고, 농축시키고, 이스코(ISCO) (80g, 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z 206 (M+H)+
단계 2: 메틸 6-클로로-3-메톡시피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00030
메틸 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실레이트 (2 g, 9.66 mmol)를 자기 교반 막대가 들은 깨끗한 건조 플라스크에 칭량하였다. 이것을 밀봉하고, 질소로 2회 퍼징하고, 무수 THF (40 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 소듐 메톡시드 (0.69 g, 12.77 mmol)를 한번에 첨가하였다. 이것을 30분 동안 교반하였다. LC-MS는 반응의 완결을 나타내었다. 이것을 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (80g, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z 203 (M+H)+
단계 3: 6-클로로-3-메톡시피리다진-4-카르복실산
Figure pct00031
테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (5.00 mL) 중 메틸 6-클로로-3-메톡시피리다진-4-카르복실레이트 (510 mg, 2.52 mmol)의 용액을 4 M 수성 LiOH (5 mL, 20.00 mmol)로 15분 동안 처리하였다. 이것을 1 N HCl에 의해 중화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z 189 (M+H)+
단계 4: (6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올
Figure pct00032
THF (12 mL) 중 6-클로로-3-메톡시피리다진-4-카르복실산 (270 mg, 1.432 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (697 mg, 4.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (271 mg, 7.16 mmol)에 이어서 물 (4 mL)을 첨가하였다. 이것을 15분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 5 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (4x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (40g, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z 175 (M+H)+
단계 5: 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-메톡시피리다진
Figure pct00033
0℃에서 DCM (5 ml) 중 (6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (100 mg, 0.573 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.134 ml, 1.718 mmol) 및 휘니그 염기 (0.300 ml, 1.718 mmol)를 첨가하였다. 이것을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (24g, 0-30% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z 192 (M+H)
단계 6: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00034
화합물을 중간체 A, 단계 11과 동일한 방식으로 제조하였다.
단계 7: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00035
화합물을 중간체 A, 단계 12와 동일한 방식으로 제조하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 500 MHz) δ8.66 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.02 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI) m/z 440.1 (M+H)+
실시예 2
(3-클로로-5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-4-(디플루오로메틸)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00036
상기 화합물을 실시예 7 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.64 - 7.75 (m, 4H), 7.03 (t, J = 55 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H). MS: 550 (M+H)+
중간체 C
Figure pct00037
3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1:
Figure pct00038
Eur. J. Org. Chem. 2004, 3714-37188.
단계 2: 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-4(3H)-피리미디논
Figure pct00039
아세트산 (2 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (0.3 g, 1.8 mmol)의 용액에 CH3COOK (0.54 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 아세트산 (1 mL) 중 Br2의 용액을 적가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)-4(3H)-피리미디논을 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00040
DMF (2 mL) 중 5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (190 mg, 0.91 mmol)의 용액에 K2CO3 (250 mg, 1.82 mmol) 및 PMBCl (210mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 1:1))에 의해 정제하여 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다.
1H NMR J000159069 H11896-016-3 CDCl3, 400 MHz δ 7.97 (s, 1H, ArH), 7.27 (d, J=8.8, 2H, ArH), 6.87 (d, J=8.8, 2H, ArH), 5.04 (s, 2H, CH), 3.78 (s, 3H, CH).
단계 4: 3-클로로-5-(1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00041
NMP (50 mL) 중 5-브로모-3-(4-메톡시벤질)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (5 g, 13.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.7 g, 41.3 mmol) 및 3-클로로-5-히드록시-벤조니트릴 (3.2 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (60 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 1:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-(1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR J000169946 H11896-128-3 DMSO, 400 MHz δ 8.86 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.34 (d, J=8.6, 2H, ArH), 6.90 (d, J=8.6, 2H, ArH), 5.10 (s, 2H, CH), 3.72 (s, 3H, CH).
단계 5: 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00042
CH3CN (20 mL) 및 H2O (8 mL) 중 3-클로로-5-(1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴 (2 g, 4.6 mmol)의 용액에 Ce(NH4)2(NO3)6 (10 g, 18.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 1:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로 메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR J000170654 H11896-138-3 DMSO, 400 MHz δ 13.59 (s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.73 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH).
단계 6: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00043
DMF (5 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 6-클로로-4-(클로로메틸)-3-메톡시피리다진 (55 mg, 0.29 mmol, 실시예 2, 단계 5) 및 K2CO3 (80 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 472, 474, 476 (M+H)+
단계 7: 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00044
아세토니트릴 (10 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (110 mg, 0.23 mmol) 및 KI (77 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (50 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-클로로-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+
실시예 3
(3-클로로-5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00045
상기 화합물을 실시예 7 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.79 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 5.60 (d, 2H), 5.00 (s, 2H). MS: 568 (M+H)+
중간체 D
Figure pct00046
3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진 -4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 메틸 5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00047
메탄올 30 mL 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 (6-클로로-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (4.6 g, 26.4 mmol), 트리에틸 아민 (7.4 mL) 및 Pd(dppf)2Cl2 (0.5 g, 1mmol)의 용액을 일산화탄소 (50 psi) 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1))에 의해 정제하여 메틸 5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 199 (M+H)+
단계 2: 메틸 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00048
THF (150 mL) 중 메틸 5-(히드록시메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (2.1 g, 10.6 mmol)의 용액에 실온에서 TBSCl (4.55 g, 30.2 mmol) 및 이미다졸 (2.05 g, 30.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
단계 3: (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올
Figure pct00049
에탄올 (15 mL) 중 메틸 5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6- 메톡시피리다진-3-카르복실레이트 (2.1 g, 6.7 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.38 g, 10.0 mmol) 및 CaCl2 (0.37 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, HCl 용액 (2 M)을 사용하여 pH = 8로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (5-(((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올을 수득하였다. MS (ESI) m/z 285 (M+H)+
단계 4: 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란 -2-일)옥시)메틸)피리다진
Figure pct00050
아세토니트릴 (10 mL) 중 (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)메탄올 (1.5 g, 5.3 mmol)의 용액에 실온에서 DHP (0.53 g, 6.3 mmol) 및 PPTS (126 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1))에 의해 정제하여 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
단계 5: (3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진-4-일)메탄올
Figure pct00051
THF (20.0 mL) 중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메톡시 -6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진 (0.9 g, 2.4 mmol) 및 TBAF (3.2 g, 12.2 mmol)의 용액을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2))에 의해 정제하여 (3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진-4-일)메탄올을 수득하였다. MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
단계 6: 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진 -4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00052
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 (3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸) 피리다진-4-일)메탄올 (0.6 g, 2.4 mmol), 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.76 g, 2.4 mmol, 실시예 3, 단계 5) 및 트리페닐포스핀 (1.3 g, 4.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 DEAD (0.84 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 552, 554 (M+H)+
단계 7: 3-클로로-5-((1-((6-(히드록시메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00053
메탄올 (10 mL) 중 3-클로로-5-((1-((3-메톡시-6-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸) 피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.2 g, 2.2 mmol)의 용액에 실온에서 HCl/메탄올 (1 N, 10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((6-(히드록시메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
단계 8: 3-클로로-5-((1-((6-포르밀-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00054
디클로로메탄 (20 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-(히드록시메틸)-3-메톡시피리다진-4-일) 메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.36 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-포르밀-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+
단계 9: 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00055
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-포르밀-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (0.14 g, 0.3 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 DAST (0.43 g, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
단계 10: 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진 -4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00056
아세토니트릴 (3 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-메톡시피리다진-4-일) 메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (90 mg, 0.2 mmol) 및 KI (100 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 TMSCl (33 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ 13.62 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.78 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H). MS (ESI) m/z 474, 476 (M+H)+
실시예 4
(5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00057
상기 화합물을 실시예 7 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 4H), 6.85 (t, J = 53 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H). MS: 584 (M+H)+
중간체 E
Figure pct00058
3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소 -4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피리다진
Figure pct00059
톨루엔 (10 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-클로로-3-메톡시피리다진 (1 g, 5.7 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (6.2 g, 17.2 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd(PPh3)4 (0.6 g, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 분위기 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1에서 2:1))에 의해 정제하여 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI): m/z 267 (M+H)+
단계 2: 1-(5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)에타논
Figure pct00060
1,4-디옥산 (6 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1-에톡시비닐)-3-메톡시피리다진 (400 mg, 1.5 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (3N, 6 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1))에 의해 정제하여 1-(5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시 피리다진-3-일) 에타논을 수득하였다. MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
단계 3: 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진
Figure pct00061
디클로로메탄 (8 mL) 중 1-(5-(tert-부톡시메틸)-6-메톡시피리다진-3-일)에타논 (240 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DAST (0.8 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
단계 4: (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올
Figure pct00062
디클로로메탄 (8 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (150 mg, 0.58 mmol)의 용액에 4N HCl/메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 TLC (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1.5))에 의해 정제하여 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올을 수득하였다. MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
단계 5: (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트
Figure pct00063
디클로로메탄 (6 mL) 중 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (110 mg, 0.54 mmol)의 용액에 DIPEA (209 mg, 1.6 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (75 mg, 0.62 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 -4-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
단계 6: 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소 -4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00064
DMF (5 mL) 중 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸 메탄술포네이트 (120 mg, 0.54 mmol)의 용액에 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (187 mg, 0.59 mmol, 실시예 3, 단계 5), TEA (0.23 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 502, 504 (M+H)+
단계 7: 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소 -4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00065
아세토니트릴 (4 mL) 중 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (120 mg, 0.24 mmol) 및 KI (79.5 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 TMSCl (51.7 mg, 0.48 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 1.85-1.90 (m, 3H). MS (ESI): m/z 488, 490 (M+H)+
실시예 5
(5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00066
상기 화합물을 실시예 7 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.90 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 5.70 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.0-1.95 (t, 3H). MS: 598 (M+H)+
중간체 F
Figure pct00067
3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일) 메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 6-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00068
CCl4 20 mL 중 6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (2 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 NBS (3 g, 17.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (100 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었으며, 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5: 1))에 의해 정제하여 6-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸) 피리다진-3(2H)-온을 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일) 메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00069
DMF (6 mL) 중 3-클로로-5-(6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일옥시) 벤조니트릴 (400 mg, 1.27 mmol, 실시예 3, 단계 5), 6-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (260 mg, 1.0 mmol) 및 탄산칼륨 (170 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일) 메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.72 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.19 (s, 2H). MS (ESI) m/z 492, 494 (M+H)+
실시예 6
소듐 (3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)메틸 포스페이트
단계 1: 디-tert-부틸 ((3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)메틸) 포스페이트
Figure pct00070
디옥산:DMF (5:1, 25 mL) 중 3-클로로-5-((6-옥소-1-((6-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (1.5 g, 3.05 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.843 g, 6.1 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 인산 디-tert-부틸 에스테르 클로로메틸 에스테르 (1.19 g, 4.58 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 하에 40℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 디-tert-부틸 ((3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6- 옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)메틸) 포스페이트를 수득하였다. MS (ESI): m/z 736 (M+Na)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63-7.74 (m, 3H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H).
단계 2: 소듐 (3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00071
디클로로메탄 (7 mL) 중 디-tert-부틸 ((3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)메틸) 포스페이트 (260 mg, 0.36 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 CF3COOH의 용액 (0.14 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 메탄올 (0.6 mL) 중 아세트산나트륨 (59.8 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 동결건조시키고, 고체를 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 소듐 (3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)피리다진-1(6H)-일)메틸 포스페이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO&D2O, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H), 5.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
중간체 G
Figure pct00072
3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트
Figure pct00073
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 10-L 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (3000 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (360 g, 2.46 mol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 테트라히드로푸란 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 용액 (1.9 L, 1 N 0.78 당량)을 적가하면서 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, -20℃로 천천히 가온하였다. 이어서, 반응물을 2 M HCl 500 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2 x 500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 2 x 200 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 감압 (5 mm Hg) 하에 증류에 의해 정제하고, 분획을 106℃에서 수집하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트를 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4- 옥소펜타노에이트
Figure pct00074
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 250-mL 밀봉된 튜브에 에틸 2-(4-플루오로페닐)-2-옥소아세테이트 (55 g, 280 mmol, 1.00 당량), 1-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]프로판-2-온 (110 g, 352 mmol, 1.26 당량), 아세트산 (33 g, 550 mmol, 1.96 당량), 피롤리딘 (7.8 g, 93 mmol, 0.33 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 85℃에서 밤새 교반한 다음, 실리카 겔 칼럼 상에 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:60-1:10)로 적용하여 에틸 5-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소펜타노에이트를 수득하였다.
단계 3: 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피리다진 -3-온
Figure pct00075
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 1000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 (520 mL) 중 에틸 5-[(tert-부틸디페닐실릴) 옥시]-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소펜타노에이트 (292 g, 574 mmol)의 용액을 넣었다. 이어서, 히드라진 수화물 (115 g, 2.30 mol)을 적가하면서 30℃ 미만으로 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물/얼음 2000 mL에 부었다. 생성된 용액을 3 x 1000 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 5%NaHCO3 2000 mL 및 염수 1000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 n-헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로 피리다진-3-온을 수득하였다.
단계 4: 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-(옥산-2-일)- 2,3-디히드로피리다진-3-온
Figure pct00076
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 2000-mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (1.2 L) 중 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸] -4-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로피리다진-3-온 (150 g, 327 mmol, 1.00 당량), 3,4-디히드로-2H-피란 (80 g, 951 mmol, 2.91 당량), PPTS (15 g, 59.8 mmol, 0.18 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 여기에 추가의 DHP (55 g, 654 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 5% NaHCO3 1000 mL에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 500 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 (조 물질) 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로피리다진-3-온을 수득하였다.
단계 5: 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로피리다진-3-온
Figure pct00077
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 2000-mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1.1 L) 중 6-[[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]메틸]-4-(4-플루오로페닐)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로피리다진-3-온 (220 g, 324 mmol, 1.00 당량, 80%)의 용액을 넣었다. 이어서, TBAF (87 g, 333 mmol, 1.03 당량)를 여러 배치로 20℃에서 5분 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 5% NaHCO3 1000 mL에 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 1000 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10-1:1)로 적용하여 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(옥산-2-일)-2,3-디히드로 피리다진-3-온을 수득하였다. MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
단계 6: 6-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란- 2-일)피리다진-3(2H)-온
Figure pct00078
0℃에서 DCM (40 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리다진-3(2H)-온 (10 g, 32.9 mmol)의 교반 용액에 사브로민화탄소 (13.08 g, 39.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 DCM (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (10.34 g, 39.4 mmol)의 용액을 느리게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 (500 mL)를 조 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 에틸 아세테이트/헥산 (0% - 60%))에 의해 정제하여 6-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)- 2-(테트라히드로-2H-피란- 2-일)피리다진-3(2H)-온을 수득하였다. MS (ESI) m/z 367, 369 (M+H)+
단계 7: 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00079
DMF (35 mL) 중 6-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 피리다진-3(2H)-온 (10.59 g, 28.8 mmol), 및 3-클로로-5-((6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (9.10 g, 28.8 mmol, 실시예 3, 단계 5)의 혼합물에 0℃에서 DIPEA (6.55 mL, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 추가로 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 50 mL)에 이어서 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 세척하여 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 601, 602 (M+H)+
단계 8: 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00080
TFA (40.4 mL, 524 mmol) 중 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴 (15.78 g, 26.2 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 디에틸 에테르 (250 mL)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (2 x 125 mL)로 세척하여 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+;
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (t, J =6.8 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 4H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H).
실시예 7
(3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
단계 1: 디-tert-부틸 ((3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸) 포스페이트
Figure pct00081
0℃에서 THF (3.8 mL) 중 3-클로로-5-((1-((5-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (250 mg, 0.48 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (94 mg, 0.63 mmol)의 슬러리에 리튬 tert-부톡시드 (THF 중 1M) (0.56 mL, 0.56 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (0.13 mL 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 이것을 0℃로 냉각시키고, 몇 방울의 물로 켄칭하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하면서 수조의 온도가 25℃를 초과하지 않도록 유지하였다. 잔류물을 DCM (25 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (1 x 5 ml), 염수 (1 x 5 ml,)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시키면서 수조의 온도가 25℃를 초과하지 않도록 유지하면서 디-tert-부틸 ((3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸) 포스페이트를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00082
0℃에서 디클로로메탄 (5.8 mL) 중 디-tert-부틸 ((3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸) 포스페이트 (357 mg, 0.48 mmol)의 조 용액에 트리플루오로아세트산 (149 μl, 1.932 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 (3-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-(4-플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트를 수득하였다. MS: 628 (M+H)+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.71 - 7.86 (m, 6H), 7.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.7 1(d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H).
중간체 H
Figure pct00083
3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
단계 1: 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트
Figure pct00084
THF (100 mL) 중 화합물 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (10.6 g, 76.8 mmol) 및 에틸 아세테이트 (8.11 g, 92.1 mmol, MgSO4 상에서 건조시킴)의 용액에 N2 보호 하에 -78℃에서 LiHMDS (92 mL, 92.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 20℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl 용액 (1 N)으로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 잔류물을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00085
메탄올 (140 mL) 중 포름이미드아미드 아세테이트 (16.0 g, 153.6 mmol) 및 소듐 메톡시드 (16.6 g, 307 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소펜타노에이트 (14 g 조 물질, 76.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 1.90 (t, J = 18.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 161.21 (M+H)+
단계 3: 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00086
아세트산 (100 mL) 중 화합물 6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (9.5 g, 59 mmol) 및 아세트산칼륨 (11.6 g, 119 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, Br2 (11.2 g, 71 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 색상이 담황색으로 변할 때까지 Na2SO3 (포화)으로 켄칭하고, EA (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 238.8, 240.8 (M+H)+.
단계 4: 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00087
DMF (150 mL) 중 화합물 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-4(3H)-온 (15.0 g, 59 mmol)의 용액에 K2CO3 (17.4 g,126 mmol) 및 PMBCl (108. g, 69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1에서 5/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.85 (s, 2H, J=8.4 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.92 (t, J=18.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 359.1, 361.1 (M+H)+
단계 5: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘 -5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00088
NMP (50 mL) 중 화합물 5-브로모-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-(4-메톡시벤질)피리미딘-4(3H)-온 (3.0 g, 8.56 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.31 g, 16.70 mmol) 및 3-클로로-5-히드록시벤조니트릴 (3.86 g, 25.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃로 6시간 동안 가열한 다음, 130℃로 냉각시키고, 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20:1에서 8:1))에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로 피리미딘-5-일)옥시) 벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 432, 434 (M+H)+
단계 6: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00089
혼합 용매 (TFA/TFAA = 48 mL/24 mL) 중 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (10 g, 23.2 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 312, 314 (M+H)+
단계 7: 3-(1-에톡시비닐)-6-메톡시피리다진
Figure pct00090
톨루엔 (200 mL) 중 3-클로로-6-메톡시피리다진 (15 g, 103.8 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (82.44 g, 228.3 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 Pd(PPh3)4 (6 g, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소로 3회 플러싱한 다음, 110℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 셀라이트?의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10:1))에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(1-에톡시비닐)-6-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 181 (M+H)+
단계 8: 1-(6-메톡시피리다진-3-일)에타논
Figure pct00091
1,4-디옥산 (120 mL) 중 3-(1-에톡시비닐)-6-메톡시피리다진 (12 g, 66.59 mmol)의 용액에 HCl/1,4-디옥산 (24 mL, 4 M)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10:1에서 8:1))에 의해 정제하여 1-(6-메톡시피리다진-3-일)에타논을 수득하였다. MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
단계 9: 3-(1,1-디플루오로에틸)-6-메톡시피리다진
Figure pct00092
디클로로메탄 (45 mL) 중 1-(6-메톡시피리다진-3-일)에타논 (4.2 g, 27.6 mmol)의 용액에 DAST (13.35 mg, 82.81 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (15:1에서 10:1))에 의해 정제하여 3-(1,1-디플루오로에틸)-6-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 175 (M+H)+
단계 10: (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올
Figure pct00093
TFA/물 (20 mol%, 30 mL) 중 tert-부톡시-아세트산 (4.23 g, 32.04 mmol)의 혼합물에 3-(1,1-디플루오로에틸)-6-메톡시피리다진 (3.1 g, 17.8 mmol) 및 AgNO3 (303 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하면서 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하고, 물 (40 mL) 중 (NH4)2S2O8 (8.12 g, 35.6 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 75℃에서 40분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. TFA/DCE (10 mL/40 mL) 중 4-(tert-부톡시메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 수성 탄산칼륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (8:1에서 5:1))에 의해 정제하여 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시 피리다진-4-일)메탄올을 수득하였다. MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
단계 11: 4-(클로로메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진
Figure pct00094
디클로로메탄 (3 mL) 중 (6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메탄올 (180 mg, 0.88 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (268 mg, 2.64 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (303 mg, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (용리액으로서의 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1))에 의해 정제하여 4-(클로로메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진을 수득하였다. MS (ESI) m/z 223 (M+H)+
단계 12: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00095
DMF (2 mL) 중 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (500 mg, 1.60 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (443 mg, 3.21 mmol) 및 4-(클로로메틸)-6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진 (실시예 178의 단계 1-5에 기재된 바와 같음) (82 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (석유 에테르/EtOAc =1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다. MS (ESI) m/z 498, 500 (M+H)+
단계 13: 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00096
아세토니트릴 (3 mL) 중 화합물 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-메톡시피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (250 mg, 0.50 mmol) 및 KI (166 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 TMSCl (109 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-클로로-5-((4-(1,1-디플루오로에틸)-1-((6-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일)메틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 484, 486 (M+H)+
실시예 8
(5-((5-(3-클로로-5-시아노페녹시)-4-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-3-(1,1-디플루오로에틸)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00097
상기 화합물을 실시예 7 단계 1-2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 7.61 - 7.75 (m, 4H), 5.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 6H). MS: 594 (M+H)+
HIV-1 역전사효소 억제 활성의 결정
HIV-1 RT 폴리머라제 반응에 사용되는 이종이량체 핵산 기질은, DNA 프라이머인 비오티닐화 pD500 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich), USA, 5'-비오틴-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3'), (SEQ ID NO(서열식별번호): 1)을 하기 뉴클레오티드 RNA 주형 t500 (C형 간염 바이러스 [HCV] 서열로부터 유도됨, IBA, 독일, 5' - GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3'), (SEQ ID NO: 2)에 어닐링함으로써 생성하였다. HIV-1 RT 야생형 효소 (83 pM의 최종 농도)를 검정 완충제 (62.5 mM 트리스-HCl [pH 7.8], 1.25 mM 디티오트레이톨, 7.5 mM MgCl2, 100 mM KCl, 0.03% CHAPS 및 125 μM EGTA) 중에서 억제제 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO, 최종 반응 혼합물 중 10%)와 합하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로타이터 플레이트 (코스타(Costar) 3365, 코닝(Corning), USA)에서 실온에서 30분 동안 오비탈 진탕기 상에서 예비인큐베이션하였다. RNA 주형 / pD500 DNA 프라이머 하이브리드 (최종 16.6 nM의 RNA/DNA 하이브리드) 및 dNTP (2 μM dATP, dGTP, dCTP 및 66.6 nM Ru-dUTP (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery), USA))의 첨가에 의해 중합 반응을 개시하였다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 5-10분 동안 오비탈 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하고, 반응물을 60 μl 켄칭 완충제 (PBS 중 50 mM EDTA, 0.7% BSA, 0.7% 트윈-20, 0.017% 아지드화나트륨)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 추가 5분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 50 μL를 예비-차단된 아비딘(Avidin) 플레이트 (L15AA, 메소 스케일 디스커버리)로 옮겼다. 아비딘 플레이트의 각 웰을 PBS 중 5% BSA 100 μL을 사용하여 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 여과지 상에서 격렬하게 탭핑하여 모든 잉여 액체를 제거함으로써 차단 용액을 제거하였다. 예비-차단된 아비딘 플레이트 상에서의 반응을 실온에서 60분 동안 프로세싱한 다음, 여과지 상에서 격렬하게 탭핑하여 모든 잉여 액체를 제거함으로써 내용물을 제거하였다. 사이클 사이마다 플레이트를 150 μL 1X PBS로 3회 세척하고, 압지 건조시킨 후, 150 μL 1X 판독 완충제 T (4X 판독 완충제 T, 메소 스케일 디스커버리)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 섹터 이미저(Sector Imager) S6000 (메소 스케일 디스커버리) 상에서 계수하였다. 표준 절차에 따라 4 파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 적정 곡선 및 IC50 값을 계산하였다. 간략하게, % 억제 = 100 x ((샘플 원시 값) - (저 대조군 또는 0% 억제의 평균 값)) / ((100% 억제를 나타내는 웰의 평균 값) - (0% 억제의 평균 값)). 본 검정에서, 저 대조군 웰은 DMSO (0% 억제)를 함유하고, 100% 억제 웰은 1 μM 에파비렌즈를 함유한다.
상기 검정에서 시험된 본 발명의 화합물의 결과는 하기 표 2에 제시된다.
<표 2>
Figure pct00098
약동학 연구
모든 동물 연구를 비임상 실험실 연구를 위한 우수 실험실 관리기준 규정 하에 수행하였다. 모든 동물 하우징 및 관리 절차는 연방 동물 복지법 및 실험실 동물 자원을 위한 기관을 준수하였다. 동물에 대해 수행된 모든 절차는 동물 실험 윤리 위원회에 의해 검토 및 승인되었다. 동물 설비는 실험 동물 관리 평가 인증 협회로부터 완전히 공인받았다.
판매업체-삽입 경동맥 카테터를 갖는 250 내지 350 그램 중량의 2 또는 3마리의 수컷 위스타-하노버(Wistar-Hannover) 래트를 찰스 리버(Charles River) (미국 노스캐롤라이나주 롤리)로부터 입수하였다. 동물을 환기된 플라스틱 케이지에서 12-시간 광:암주기에서 최소 3일 동안 순응시키면서 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 혈액 샘플을 최대 24시간의 지정된 간격에서의 인스테크(Instech) 자동화 혈액 샘플러 (펜실베니아주 플리마우스 미팅 소재의 에이비에스(ABS))를 사용하여 자동적으로 수집하고, 24시간 후 수동적으로 수집하였다.
동물을 밤새 단식시킨 후, 실시예 1-8의 모 화합물 (화학식 I') 또는 실시예 1 내지 8의 화합물 (화학식 I)을 경구 위관영양을 통해 표 3에 명시된 용량 및 비히클 중에 래트에 투여하였다. 동물을 물에 자유롭게 접근 가능하도록 하면서, 음식물을 투여 후 4시간째에 반환시켰다.
혈액을 경동맥에 위치한 카테터로부터 상기-용량으로, 및 모든 화합물에 대한 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 및 48시간째 및 실시예 1, 3, 4, 5, 및 7의 화합물에 대해 추가적으로 72시간째에 채취하였다. 혈장을 원심분리 (10000 rpm에서 2분)에 의해 분리하고, 추가의 분석까지 -70℃에서 저장하였다.
화합물의 정량 분석은 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분광측정법 방법 (LC-MS/MS)을 사용하여 수행하였다. 혈장 샘플은 추출 전에 필요에 따라 안정화시켰다. 50 마이크로리터의 각각의 미지물질과 함께 표준물 및 품질 관리 샘플을 자동화 단백질 침전 절차를 사용하여 해밀턴 워크스테이션(Hamilton workstation) 상에서 추출하였다. 추출물을 원심분리하고, 상청액을 분석을 위해 옮겼다. 분리는 써모 아리아(Thermo Aria) LX-2 LC 시스템에 의해 역상 칼럼 예를 들어 워터스 엑스셀렉트(Waters XSelect) HSS T3 XP (50 x 2.1mm x 2.5u) 또는 페노메넥스 베타(Phenomenex Beta) 시험 칼럼 (50 x 2.1 mm) 상에서 가능하였다. 화합물을 선택된 반응 모니터링 (SRM) 방법을 사용하여 에이비 사이엑스(AB Sciex) API5000 질량 분광계에 의해 양성 또는 음성 이온화 모드로 검출하였다. 또한, 실시예 1-8의 모 화합물 (화학식 I') 및 실시예 1 내지 8의 화합물 (화학식 I)에 대한 크로마토그래피 피크는 기준선 대 기준선 분리를 사용하여 크로마토그래피적으로 분해하였다.
약동학적 파라미터는 비구획 방법 (왓슨(Watson)?)을 사용하여 얻었다. 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적 (AUC0 -t)은 제1 시점 (0분)에서 최종 시점까지, 측정가능한 약물 농도 (즉, 각각의 모 화합물 및 실시예 화합물의 투여 후 생성된 모 화합물 (화학식 I' 화합물)의 농도)로 선형 사다리꼴 또는 선형/로그-선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다. 혈장 농도-시간 곡선 하의 남은 면적 (AUCt-∞)은 최종 시점에서의 관찰된 농도를 제거 속도 상수로 나눔으로써 추정하였다. 이 값을 AUC0 -t에 더하여 AUC0 -∞를 추정하였다. 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 발생된 최대 농도에서의 시간 (Tmax)은 혈장 농도-시간 데이터의 검사에 의해 얻었다.
표 3은 이들 연구에서 수득된 AUC 값을 제공한다. 표 3에서, 각각의 실시예 번호의 모 화합물은 R4가 -H로 대체된 것인 상기 실시예 번호 화합물의 모 대응부 화합물을 지칭한다.
<표 3> PK 연구의 결과
Figure pct00099
상기 명세서는 본 발명의 원리를 교시하며, 실시예가 예시의 목적을 위해 제공되지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위의 범주 내에 있는 모든 통상의 변경, 적합화 및/또는 변형을 포괄한다. 청구범위에서 구체적 입체배위 지정 없이 또는 전체 미만의 키랄 중심의 지정과 함께 구체적 화합물 (즉, 종)을 언급 또는 묘사한 것은 화합물의 라세미체, 라세미 혼합물, 각각의 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 개별 부분입체이성질체를 포괄하는 것으로 의도되고, 여기서 이러한 형태는 1개 이상의 비대칭 중심의 존재에 기인하여 가능한 것이다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다.
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Claims (15)

  1. 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00100

    여기서 R1은
    Figure pct00101
    이고;
    R2는 할로 또는 1 내지 3개의 -F로 치환된 -C1- 3알킬이고;
    R3은 (a) 할로, (b) 1 내지 3개의 -F로 치환된 -C1- 3알킬, 또는 (3) 할로로 치환된 페닐이고;
    R4는
    Figure pct00102
    이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00103
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00104
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 메틸; 또는 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 에틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2가 -CHF2, -CF3, 또는 -CF2CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -F; -Cl; 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 메틸; 1, 2 또는 3개의 -F로 치환된 에틸; 또는 -F로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R3이 -Cl, -CHF2, -CF3, -CF2CH3, 또는 -F로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00105
    이며, 여기서 X+ 및 X2+가 양성 반대-이온인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기인 화합물:
    Figure pct00106

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 항-HIV 항바이러스제, 면역조정제, 또는 항감염제로부터 선택된 유효량의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 항-HIV 항바이러스제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 또는 HIV 성숙 억제제인 제약 조성물.
  13. HIV 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 복제의 억제 방법.
  14. HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병에서의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병에서의 지연 방법.
  15. HIV 복제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병에서의 지연에 유용한 의약의 생산에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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