JP2011509292A - N−置換ヒドロキシピリミジノンカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用な特定のN−アリールアルキルヒドロキシピリミジノンカルボキサミドの製造方法に関する。本発明は、本発明の方法において中間体として使用され得る特定のエステル化N−アリールアルキルヒドロキシピリミジノンカルボキサミドにも関する。
N−アリールアルキル−1−(アルキルまたはアルアルキル)−2−アシルアミノアルキル−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミドのクラスはHIVインテグラーゼ酵素の阻害剤である。より具体的には、これらの化合物は1型HIV(HIV−I)インテグラーゼ酵素及び2型HIV(HIV−2)インテグラーゼ酵素を阻害する。このクラスは、定義されており、以下に記載されている式Iの化合物を含む。これらの化合物及びその医薬的に許容され得る塩は、HIVによる感染の治療または予防において、並びにAIDSの発症または進行の治療、予防または遅延において有用である。このクラスの代表的化合物は国際公開番号WO03/035077及び対応するUS7169780に記載されている。WO03/035077に開示されている化合物の中に、以下化合物Aと称するN−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1−メチル−2−(1−メチル−1−{[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)カルボニル]アミノ}エチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミドがある。化合物Aの一般名はラルテグラビルであり、ラルテグラビルカリウムはウイルス複製及び複数の抗レトロウイルス剤に対して耐性のHIV−I株の証拠がある治療を受けたことのある成人患者のHIV−I感染を治療するために他の抗レトロウイルス剤と一緒に適応されるISENTRESS(Merck & Co.,Inc.)中の活性成分である。化合物Aの構造は以下の通りである:
本発明は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用な特定のN−アリールアルキル−1−(アルキルまたはアルアルキル)−2−アシルアミノアルキル−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミドの製造方法に関する。より具体的には、本発明は、
式I:
(B)式IVの化合物を有機溶媒B中で水性塩基と接触させて、
式Iの化合物を得るステップを含む方法(本明細書中で方法Pとも称する。)を包含する。
上記式中、
XはハロゲンまたはOC(O)R6であり;
R1はC1−6アルキルまたはAryAで置換されているC1−6アルキルであり;
R2はC1−8アルキルまたはAryBであり;
R3はHまたはC1−6アルキルであり;
R4はAryCで置換されているC1−6アルキルであり;
AryCはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)O−C3−6シクロアルキル、
(7)S−C1−6アルキル、
(8)S−C1−6ハロアルキル、
(9)S−C3−6シクロアルキル、
(10)ハロ、
(11)CN、
(12)NO2、
(13)N(H)RE、
(14)N(−C1−6アルキル)2、
(15)CH(O)、
(16)C(O)−C1−6アルキル、
(17)C(O)O−C1−6アルキル、
(18)C(O)NH2、
(19)C(O)N(H)−C1−6アルキル、
(20)C(O)N(−C1−6アルキル)2、
(21)
(a)O−C1−6アルキル、
(b)O−C1−6ハロアルキル、
(c)O−C3−6シクロアルキル、
(d)S−C1−6アルキル、
(e)CN、
(f)NO2、
(g)N(H)RE、
(h)N(−C1−6アルキル)2、
(i)CH(O)、
(j)C(O)−C1−6アルキル、
(k)C(O)O−C1−6アルキル、
(l)C(O)NH2、
(m)C(O)N(H)−C1−6アルキル、または
(n)C(O)N(−C1−6アルキル)2
で置換されているC1−6アルキル、または
(22)任意の置換基の2個以上がAryQでない条件で、AryQ
である1から4個の置換基で置換されていてもよく;
AryAは独立してAryCと同一の定義を有しており;
AryBは独立してAryCと同一の定義を有しており;
LはC1−6アルキレンであり;
R5はHまたはC1−6アルキルであり;
R6は
(1)HetP、
(2)HetPで置換されているC1−6アルキル、
(3)C(O)−C1−6アルキレン−HetP、
(4)C(O)−HetP、
(5)CycQ、
(6)O−CycQ、
(7)C(O)−CycQ、
(8)C(O)O−CycQ、
(9)AryQ、
(10)O−AryQ、
(11)C(O)−AryQ、
(12)C(O)O−AryQ、
(13)HetQ、
(14)O−HetQ、
(15)C(O)−HetQ、または
(16)C(O)O−HetQ
であり;
REは分岐状C3−6アルキルであり;
HetPはそこを介して環が化合物の残りに結合している1個のN原子を含有し、N、O及びSから選択される追加ヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和もしくはモノ不飽和ヘテロ環式環であり、環中の任意のSはS(O)またはS(O)2の形態であってよく、環中の任意のNは環が飽和のときにはC1−6アルキル、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルで置換されており、環がモノ不飽和のときには環二重結合の一部であり;
CycQは各々独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、N(C1−6アルキル)2、C(O)N(C1−6アルキル)2、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルである1から3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルであり;
各AryQは独立して、各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、S−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、C(O)N(C1−6アルキル)2、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルである1から4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
HetQは独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含有している5または6員ヘテロ芳香族環であり、ベンゼン環が縮合していてもよいヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、S−C1−6アルキル、N(−C1−6アルキル)2、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルである1から4個の置換基で置換されていてもよい。
本発明は、まず対応するN−アリールアルキル−1−(アルキルまたはアルアルキル)−2−アミノアルキル−5−エステル保護されているヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミド中の遊離アミンをアシル化した後、5−ヒドロキシを塩基加水分解により脱保護することによるN−アリールアルキル−1−(アルキルまたはアルアルキル)−2−アシルアミノアルキル−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミドの製造方法に関する。本発明は、本発明の概要において上記したステップA及びBを含む方法(すなわち、方法P)を包含する。
である。この実施形態の別の態様において、R4は4−フルオロベンジルである。
(1)C1−4アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−4フルオロアルキル、
(4)OC1−4アルキル、
(5)OC1−4フルオロアルキル、
(6)O−C3−6シクロアルキル、
(7)ハロ、
(8)CN、
(9)N(H)−イソプロピル、
(10)N(H)−t−ブチル、
(11)N(−C1−4アルキル)2、
(12)CH(O)、
(13)C(O)−C1−4アルキル、
(14)C(O)O−C1−4アルキル、
(15)C(O)NH2、
(16)C(O)N(H)−C1−4アルキル、
(17)C(O)N(−C1−4アルキル)2、
(18)
(a)OC1−4アルキル、
(b)OC1−4フルオロアルキル、
(c)O−C3−6シクロアルキル、
(d)CN、
(e)NO2、
(f)N(H)−イソプロピル、
(g)N(H)−t−ブチル、
(h)N(−C1−4アルキル)2、
(i)CH(O)、
(j)C(O)−C1−4アルキル、
(k)C(O)O−C1−4アルキル、
(l)C(O)NH2、
(m)C(O)N(H)−C1−6アルキル、または
(n)C(O)N(−C1−6アルキル)2
で置換されているC1−4アルキル、または
(19)2個以上の任意の置換基がフェニルでない条件で、フェニル
である1から3個の置換基で置換されていてもよく;他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか1つに定義されている通りである方法Pである。
であり;他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか1つに定義されている通りである方法Pである。
からなる群から選択される飽和ヘテロ環式環であり;他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか1つに定義されている通りである方法Pである。
からなる群から選択される飽和ヘテロ環式環であり;他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか1つに定義されている通りである方法Pである。
であり;他の変数がすべて本来定義されている通りであり、または先の実施形態のいずれか1つに定義されている通りである方法Pである。この実施形態の態様において、HetQは5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イルである。
(C)式V:
の化合物を有機溶媒C中、水素化分解触媒の存在下で水素源と接触させて、式IIの化合物を得ることを含む式Iの化合物の製造方法をも包含する。
(D)式VI:
(E)式VIII:
(1)R1がメチルならば、式(CH3)3S(O)Iの化合物、
(2)R1がメチルならば、式(CH3)3S(O)Z(ここで、ZはClまたはBrである。)の化合物、
(3)式R1−Iの化合物、
(4)式(R1)2SO4の化合物、または
(5)式R1−Q(ここで、Qはアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートである。)の化合物
であり、アルキル化剤が(CH3)3S(O)Z、(R1)2SO4またはR1−Qのときにはこのアルキル化剤をヨウ化物源と一緒に使用する。
(A’)式IIA:
(a1−a)XはClまたはBr;
(a1−b)XはClである;
(a2−a)R2は分岐状C3−6アルキルまたはフェニルである;
(a2−b)R2はt−ブチルである;
(a3−a)ステップA’及びステップB’を同一ポット中で実施し、有機溶媒A’及び有機溶媒B’が同一溶媒である;
(a3−b)ステップA’及びステップB’を同一ポット中で実施し、ステップB’はステップA’から生じた反応混合物に水性塩基(例えば、水性KOH)を添加し、所要によりステップB’を実施するために混合物の温度を調節することを含む;
(a4)ステップA’を約−15から約15℃の範囲の温度で実施する;
(a5−a)有機溶媒A’はアセトニトリル、THF、DMF、DMAC、MTBEまたはNMPである非プロトン性溶媒である;
(a5−b)ステップA’を溶媒としてのアセトニトリル中で実施する;
(a6−a)ステップA’において使用する塩基はNMM、NEM、TEA、DIPEAまたはDABCOである;
(a6−b)ステップA’において使用する塩基はNMMである;
(a7−a)ステップA’において式III−Aのアシル化剤を1当量の化合物II−Aあたり約1から約5当量の範囲の量で使用する;
(a7−b)ステップA’において式III−Aのアシル化剤を1当量の化合物IIAあたり約1から約2当量の範囲の量で使用する;
(a7−c)ステップA’において式III−Aのアシル化剤を1当量の化合物IIAあたり約1から約1.2当量の範囲の量で使用する;
(a8−a)ステップA’において塩基を1当量の化合物II−Aあたり約1から約5当量の範囲の量で使用する;
(a8−b)ステップA’において塩基を1当量の化合物II−Aあたり約1から約2当量の範囲の量で使用する;
(a8−c)ステップA’において塩基を1当量の化合物II−Aあたり約1から約1.2当量の範囲の量で使用する;
(a9−a)ステップA’を必要に応じて活性化剤の存在下で実施する;
(a9−b)ステップA’を必要に応じてEDC、DCC及びBOP−Clから選択される活性化剤の存在下で実施する;
(b1−a)ステップB’において使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物である;
(b1−b)ステップB’において使用する水性塩基はKOHである;
(b2−a)ステップB’において水性塩基を1当量の式IVの化合物あたり約1から約8当量の範囲の量で使用する;
(b2−b)ステップB’において水性塩基を1当量の式IVの化合物あたり約2から約6当量の範囲の量で使用する;
(b3−a)有機溶媒B’はアセトニトリル、DMF、THF、MTBEまたはNMPである;
(b3−b)ステップB’を溶媒としてのアセトニトリル中で実施する;
(b4)ステップA’及びB’において同一溶媒を使用する;
(b5)ステップB’を約−5から約15℃の範囲の温度で実施する。
(C’)式V−A:
の化合物を有機溶媒C’中、水素化分解触媒の存在下で水素源と接触させて、式II−Aの化合物を得ることを含む。ステップA’の前にステップC’を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップC’、次いでステップA’、その後ステップB’であると理解される。
(c1−a)PGはアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニルまたは2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニルである;
(c1−b)PGはベンジルオキシカルボニルである;
(c2−a)有機溶媒C’は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、MTBE、DME、ジメトキシメタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテル、THF、ジオキソラン、ジオキサン、トルエン、DMF、DMAC、NMP、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、イソブタノール、メタノール−水、エタノール−水、またはメタノール−酢酸エチル−水である;
(c2−b)有機溶媒C’はメタノールと酢酸エチルと水の混合物である;
(c3)ステップC’における水素源は、必要に応じて不活性キャリアガスと混合した水素ガスである;
(c4−a)ステップC’における水素化分解触媒は担持または非担持PdまたはPd塩である;
(c4−b)ステップC’において水素化分解触媒はPd/Cである;
(c5)ステップC’において水素化分解触媒を約0.2から約5重量%の範囲の量で使用する;
(c6−a)ステップC’をグリコール酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、TFA、硫酸または塩酸である酸の存在下で実施する;
(c6−b)ステップC’をグリコール酸の存在下で実施する;
(c7−a)(c6−a)または(c6−b)に記載した酸を1当量の化合物V−Aあたり約1から約10当量の量で使用する;
(c7−b)(c6−a)または(c6−b)に記載した酸を1当量の化合物V−Aあたり約1から約5当量の量で使用する;
(c8)ステップC’を約0から約40℃の範囲の温度で実施する。
(D’)式VI−A:
のエステル化剤と接触させて、式V−Aの化合物を得ることを含む。ステップC’の前にステップD’を実施する、すなわちこの方法でのステップの順序はステップD’、次いでステップC’、次いでステップA’、その後ステップB’であると理解される。
(d1−a)YはClまたはBrである;
(d1−b)YはClである;
(d2−a)有機溶媒D’は酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、MTBE、DME、ジメトキシメタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテル、THF、ジオキソラン、ジオキサン、トルエン、DMF、DMAC、NMP、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、イソブタノール、メタノール−水、エタノール−水、またはメタノール−水−酢酸エチルである;
(d2−b)有機溶媒D’はEtOAcまたはIPAcである;
(d3−a)ステップD’において使用する塩基はトリ−C1−4アルキルアミンである;
(d3−b)ステップD’において使用する塩基はTEAである;
(d4−a)ステップD’において必要に応じて使用するエステル化触媒はDMAP、DBNまたはDBUである;
(d4−b)ステップD’において必要に応じて使用するエステル化触媒はDMAPである;
(d5)ステップD’においてエステル化剤VIIを1当量の化合物VI−Aあたり約1から約10当量の範囲の量で使用する;
(d6)ステップD’において塩基を1当量の化合物VI−Aあたり約1から約10当量の範囲の量で使用する;
(d7)使用する場合、ステップD’においてエステル化触媒を1当量の化合物VI−Aあたり約0.000001から約0.01当量の範囲の量で使用する;
(d8)ステップD’を約0から約30℃の範囲の温度で実施する;及び
(d9)化合物VI−AをステップD’反応混合物から有機溶媒D’中のスラリー、懸濁液または溶液として回収し(例えば、反応混合物に水を添加した後、生じた水性層を分離する。)、ステップCにおいて直接使用する。
(E’)式VIII−A:
(e1)ステップE’において使用するメチル化剤は(CH3)3S(O)Iである;
(e2−a)ステップE’において使用する塩基はMg(OH)2、MgOまたはMg(O−t−Bu)2である;
(e2−b)ステップE’において使用する塩基はMg(OH)2である;
(e3−a)有機溶媒E’はジエチルエーテル、MTBE、DME、DMM、ビス(2−メトキシエチル)エーテル、THF、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、o−トルニトリル、p−トルニトリル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、DMF、DMAC、NMP、スルホラン、DMPUまたはHMPAである極性非プロトン性溶媒である;
(e3−b)有機溶媒E’はNMPまたはDMACである;
(e3−c)有機溶媒E’はNMPである;
(e4)ステップE’において使用するヨウ化物源はLiI、NaI、KI、またはヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムである;
(e5)ステップE’においてメチル化剤及び塩基を各々独立して1当量の化合物VIII−Aあたり約1から約10当量の範囲の量で使用する;
(e6)ステップE’においてヨウ化物源を1当量の化合物VIII−Aあたり約0.1から5当量の範囲の量で使用する;
(e7)使用する場合、ステップE’において水を1当量の化合物VIII−Aあたり約0.2から約1.5当量の範囲の量で使用する;及び
(e8)ステップE’を約60から約120℃の範囲の温度で実施する。
(i)方法P’では、比較的高価なオキサジアゾリルカップリング剤が少なくてすむ。より具体的には、方法P’では、100%変換のために1当量のアミンあたり1当量のカップリング剤しか必要としないのに対して、US’205号の方法では2当量を必要とする。
(ii)ステップA’における遊離アミン及びエステル化ヒドロキシ基を含有する基質II−Aは結晶質であり、安定であり、水和されていないのに対して、US’205号及びWO’077号における対応のアミン−ジヒドロキシ基質は乾燥するのが困難な二水和物であり得る。
(iii)ステップE’はN−4−フルオロベンジルアミドVIII−Aのメチル化を含むのに対して、US’205方法は対応するメチルカルボキシレート(すなわち、US’205号の実施例1、ステップ5の化合物e)のメチル化を含む。アミドVIII−Aのメチル化が同様の反応条件下で対応のカルボキシレート基質を用いて達成される収率(約80%)よりも優位に高い収率(約99%)でN−メチル化生成物を与えることが知見された。
(A”)式ii−a:
(B”)アシル化アミンiv−aをアセトニトリル中、約−5から約15℃の範囲の温度で1当量の化合物ii−aあたり少なくとも約1当量(例えば、約1から約8当量、または約2から約6当量)の水性KOHと接触させて、化合物Aを得る
ことを含む化合物Aの製造方法(以下、方法P”とも称する。)をも包含する。
(C”)式v−a:
(D”)式vi−a:
(E”)式viii−a:
(i)方法P”では比較的高価なオキサジアゾリルカップリング剤が少なくてすむ。より具体的には、方法P”では100%変換のために1当量のアミンあたり1当量のカップリング剤しか必要としないのに対して、US’205号方法は2当量を必要とする(例えば、本明細書中の実施例1のステップ5では1.15当量のカップリング剤しか使用していないのに対して、US’205号のパラグラフ[0309]の実施例1、ステップ8では2.2当量を使用している。);
(ii)ステップA”において使用するアミンピバレートii−aは結晶質で安定であり、水和されていないのに対して、対応するアミンジヒドロキシ基質(US’205号の実施例1のステップ7中の化合物h)は乾燥するのが困難な二水和物である;
(iii)ステップA”及びB”はUS’205号の対応するステップのもより簡単で、より高い収率を与える。例えば、本明細書中の実施例1のステップ5(=ステップA”及びB”)の全収率は97%であるのに対して、US’205号のパラグラフ[0311]の実施例1、ステップ8における対応するカップリングでは91%である。更に、US’205号方法は化合物Aを単離するために(例えば、蒸留により)除去しなければならないTHFを使用しているのに対して、ステップA”は除去する必要のないアセトニトリルを使用している;
(iv)保護アミンピバレートv−aは、Cbz基を除去するために対応する保護アミンジヒドロキシ基質(US’205号の実施例1のステップ7における化合物g)よりもステップC”においてより少ないPd触媒しか必要としない;
(v)ステップC”におけるグリコール酸の使用がUS’205号のパラグラフ[0303]の実施例1、ステップ7において使用されているメタンスルホン酸と比較して脱フルオロ副生成物の形成を低減させるのにより有効であり、アミンピバレートii−aを溶解状態に保つことによりPd触媒を濾過することにより除去しやすいことが知見されている;
(vi)ステップE”はN−4−フルオロベンジルアミドviii−aのメチル化を含むのに対して、US’205号方法は対応するメチルカルボキシレートのメチル化を含む。ステップE”は、US’205号の実施例1の対応するステップ5(70%)に比してより高い収率(例えば、本明細書の実施例1のステップ2では収率89%)を与える。特定の理論に束縛されるつもりはないが、ステップE”における収率の有意な向上は方法P’の作用効果を記載しているパラグラフの項目iiiで上記した理由のためと考えられる。
(vii)(CH3)3S(O)I及びMg(OH)2をNMP溶媒中で使用するステップE”のメチル化はDMSO中でMeI及びMg(OCH3)2を使用するUS’205号の対応するステップに比して改善されている。(CH3)3S(O)Iは非常に有毒で比較的に揮発性のMeIよりも使用するのに安全である。Mg(OH)2はより反応性のMg(OCH3)2よりもコスト的に安く、取り扱い易い。溶媒としてのNMPの使用はより再現性の高い完全な反応を与えることが知見されている。
(i)式II:
(上記式中、L、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は発明の概要中に本来定義されている通りであり、PGは水素化分解により開裂され得るアミン保護基である。)
からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。本発明の態様は、L、R1、R2、R3、R4及びR5の先の実施形態の1つ以上及び本明細書中に含まれている変数を定義している実施形態を含む化合物IIを包含する。本発明の他の態様は、L、R1、R2、R3、R4及びR5の先の実施形態の1つ以上及び本明細書中に含まれている変数を定義している実施形態を含む化合物IVを包含する。本発明の更に他の態様は、L、R1、R2、R3、R4、R5及びPGの先の実施形態の1つ以上を含む化合物Vを包含する。先の実施形態を個々に、または化合物II、IV及びVの1つと組み合わせて含むことが本発明の態様であると理解される。R2が分岐状C3−6アルキルである態様が特に興味深い。
Alloc=アリルオキシカルボニル、Bn=ベンジル、BOP−Cl=塩化ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム、CBZ、CBzまたはCbz=カルボベンゾキシ(または、ベンジルオキシカルボニル)、DABCO=1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、DBN=1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド、DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、DMAC=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DME=1,2−ジメトキシエタン、DMF=ジメチルホルムアミド、DMM=ジメトキシメタン、DMPU=N,N’−ジメチルプロピレンウレア、DMSO=ジメチルスルホキシド、eq.(s)=モル当量、EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、HIV=ヒト免疫不全ウイルス、HMPA=ヘキサメチルホスホラミド、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、IPAc=酢酸イソプロピル、Me=メチル、MTBE=メチルtert−ブチルエーテル、MeCN=アセトニトリル、MeOH=メタノール、MSA=メタンスルホン酸、NEM=N−エチルモルホリン、NMM=N−メチルモルホリン、NMP=N−メチルピロリジノン、NMR=核磁気共鳴、Ph=フェニル、TEA=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン。
1H NMR(600.13MHz,CDCl3)δ 12.37(br s,2H),7.95(br t,Jから6Hz,1H),7.35−7.31(m,2H),7.25−7.19(br m,5H),7.08−7.04(m,2H),6.49(s,1H),4.96(s,2H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),1.64(s,6H)。
1H NMR(600.13MHz,CDCl3)δ 11.95(s,1H),7.83(t,J=6.0Hz,1H),7.36−7.28(重複m,7H),7.07−7.03(m,2H),5.42(s,1H),5.00(s,2H),4.57(d,J=6.0Hz,2H),3.65(s,3H),1.67(s,6H)。
1H NMR(600.13MHz,CDCl3)δ 7.88(br t,J=6.0Hz,1H),7.29−7.25(m,2H),7.04−7.00(m,2H),4.53(d,J=6.0Hz,2H),4.01(s,3H),1.60(br s,2H),1.59(s,6H),1.43(s,9H)。
1H NMR(399.87MHz,CDCl3)δ 12.04(s,1H),8.45(s,1H),7.94(t,J=6.2Hz,1H),7.41−736(m,2H),7.08−7.02(m,2H),4.61(d,J=6.2Hz,2H),3.68(s,3H),2.63(s,3H),1.87(s,6H)。
Claims (30)
- 式I
(A)式II:
(B)式IVの化合物を有機溶媒B中で水性塩基と接触させて、式I
の化合物を得るステップを含み、
上記式中、
XはハロゲンまたはOC(O)R6であり;
R1はC1−6アルキルまたはAryAで置換されているC1−6アルキルであり;
R2はC1−8アルキルまたはAryBであり;
R3はHまたはC1−6アルキルであり;
R4はAryCで置換されているC1−6アルキルであり;
AryCはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは各々独立して
(1)C1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)C1−6ハロアルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)O−C1−6ハロアルキル、
(6)O−C3−6シクロアルキル、
(7)S−C1−6アルキル、
(8)S−C1−6ハロアルキル、
(9)S−C3−6シクロアルキル、
(10)ハロ、
(11)CN、
(12)NO2、
(13)N(H)RE、
(14)N(−C1−6アルキル)2、
(15)CH(O)、
(16)C(O)−C1−6アルキル、
(17)C(O)O−C1−6アルキル、
(18)C(O)NH2、
(19)C(O)N(H)−C1−6アルキル、
(20)C(O)N(−C1−6アルキル)2、
(21)
(a)O−C1−6アルキル、
(b)O−C1−6ハロアルキル、
(c)O−C3−6シクロアルキル、
(d)S−C1−6アルキル、
(e)CN、
(f)NO2、
(g)N(H)RE、
(h)N(−C1−6アルキル)2、
(i)CH(O)、
(j)C(O)−C1−6アルキル、
(k)C(O)O−C1−6アルキル、
(l)C(O)NH2、
(m)C(O)N(H)−C1−6アルキル、または
(n)C(O)N(−C1−6アルキル)2
で置換されているC1−6アルキル、または
(22)任意の置換基の2個以上がAryQでない条件で、AryQ
である1から4個の置換基で置換されていてもよく;
AryAは独立してAryCと同一の定義を有しており;
AryBは独立してAryCと同一の定義を有しており;
LはC1−6アルキレンであり;
R5はHまたはC1−6アルキルであり;
R6は
(1)HetP、
(2)HetPで置換されているC1−6アルキル、
(3)C(O)−C1−6アルキレン−HetP、
(4)C(O)−HetP、
(5)CycQ、
(6)O−CycQ、
(7)C(O)−CycQ、
(8)C(O)O−CycQ、
(9)AryQ、
(10)O−AryQ、
(11)C(O)−AryQ、
(12)C(O)O−AryQ、
(13)HetQ、
(14)O−HetQ、
(15)C(O)−HetQ、または
(16)C(O)O−HetQ
であり;
REは分岐状C3−6アルキルであり;
HetPはそこを介して環が化合物の残りに結合している1個のN原子を含有し、N、O及びSから選択される追加ヘテロ原子を含有していてもよい4から7員飽和もしくはモノ不飽和ヘテロ環式環であり、環中の任意のSはS(O)またはS(O)2の形態であってよく、ならびに環中の任意のNは環が飽和のときにはC1−6アルキル、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルで置換されており、および環がモノ不飽和のときには環二重結合の一部であり;
CycQは各々独立してハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、N(C1−6アルキル)2、C(O)N(C1−6アルキル)2、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルである1から3個の置換基で置換されていてもよいC3−7シクロアルキルであり;
各AryQは独立して、各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、S−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、C(O)N(C1−6アルキル)2、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルである1から4個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
HetQは独立してN、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含有している5または6員ヘテロ芳香族環であり、ベンゼン環が縮合していてもよいヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは各々独立してハロゲン、CN、NO2、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、S−C1−6アルキル、N(−C1−6アルキル)2、C(O)N(−C1−6アルキル)2、C(O)−C1−6アルキルまたはC(O)O−C1−6アルキルである1から4個の置換基で置換されていてもよい、
方法。 - ステップAを約−40から約100℃の範囲の温度で実施し;
有機溶媒Aは非プロトン性溶媒であり;
ステップAにおいて式IIIのアシル化剤を1当量の化合物IIあたり約1から約5当量の範囲の量で使用し;
ステップAにおいて使用する塩基はアルカリ金属水酸化物または第3級アミンであり;
ステップAにおいて塩基を1当量の化合物IIあたり約1から約5当量の範囲の量で使用し;
ステップBを約−30から約30℃の範囲の温度で実施し;
有機溶媒Bは非プロトン性溶媒であり;
ステップBにおいて使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または水酸化アンモニウムであり;ならびに
ステップBにおいて水性塩基を1当量の式IVの化合物あたり約1から約10当量の範囲の量で使用する;
請求項1に記載の方法。 - XはClまたはBrであり;
R1はCH3またはCH2−AryAであり;
R2は分岐状C3−6アルキルまたはAryBであり
R3はHまたはCH3であり;
R4はCH2−AryCであり;
AryAは各々独立してCl、Br、F、CN、C1−4アルキル、O−C1−4アルキル、CF3またはOCF3である1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
AryBは各々独立してCl、Br、F、CN、C1−4アルキル、OC1−4アルキル、CF3またはOCF3である1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
AryCは各々独立してCl、Br、F、CN、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4フルオロアルキル、N(CH3)2、C(O)CH3またはCO2CH3である1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
LはCH2、CH(CH3)またはC(CH3)2であり;
R5はHまたはCH3であり;
R6は
(1)HetP、
(2)AryQ、または
(3)HetQ
であり;
HetPは
からなる群から選択される飽和ヘテロ環式環であり:
AryQは各々独立してCl、Br、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3、SCH3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3またはCO2CH3である1から3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
HetQはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は各々独立してCl、Br、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3、SCH3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3またはCO2CH3である1から3個の置換基で置換されていてもよい;
請求項1に記載の方法。 - ステップAを約−15から約15℃の範囲の温度で実施し;
有機溶媒Aはジクロロメタン、ジエチルエーテル、MTBE、DME、ジメトキシメタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテル、THF、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、o−トルニトリル、p−トルニトリル、DMF、DMACまたはNMPであり;
ステップAにおいて式IIIのアシル化剤を1当量の化合物IIあたり約1から約2当量の範囲の量で使用し;
ステップAにおいて使用する塩基はトリ−C1−4アルキルアミン、或いは環炭素の1個がOまたはSで置換されていてもよく、ならびに環窒素の各々がC1−4アルキルで置換されているC4−6アザシクロアルカンまたはジアザシクロアルカンであり;
ステップAにおいて塩基を1当量の化合物IIあたり約1から約2当量の範囲の量で使用し;
ステップBを約−5から約15℃の範囲の温度で実施し;
有機溶媒Bはジクロロメタン、ジエチルエーテル、MTBE、DME、ジメトキシメタン、ビス(2−メトキシエチル)エーテル、THF、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、o−トルニトリル、p−トルニトリル、DMF、DMAまたはNMPであり;
ステップBにおいて使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物であり;ならびに
ステップBにおいて水性塩基を1当量の化合物IVあたり約2から約8当量の範囲の量で使用する;
請求項3に記載の方法。 - 水素化分解触媒は担持または非担持8族金属、或いは8族金属の担持または非担持塩または複合体からなり;
ステップCにおいて水素化分解触媒を化合物Vの重量に対して約0.01から約100重量%の範囲の量で使用し;
有機溶媒Cはカルボン酸エステル、脂肪族エーテルまたはジエーテル、環状エーテルまたはジエーテル、芳香族炭化水素、第3級カルボン酸アミド、アルコール、またはアルコールと水と必要に応じてカルボン酸エステルの混合物であり;ならびに
ステップCを約−50から約200℃の範囲の温度で実施する;
請求項5に記載の方法。 - PGは
(1)C(=O)−O−(CH2)0−1−CH=CH2、または
(2)C(=O)−O−C1−4アルキレン−アリール(アリールは各々独立してハロ、−NO2、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである1から5個の置換基で置換されていてもよい。)
である請求項5に記載の方法。 - ステップDにおいてエステル化剤を1当量の化合物VIあたり約1から約10当量の範囲の量で使用し;
ステップDにおいて使用する塩基はアルカリ金属水酸化物、第3級アルキルアミン、または第3級環状アミンまたはジアミンであり;
ステップDにおいて塩基を1当量の化合物VIあたり約1から約10当量の範囲の量で使用し
ステップDにおいて使用するエステル化触媒はジアザビシクロアルケンまたはジアルキルアミノピリジンであり;
ステップDにおいてエステル化触媒を1当量の化合物VIあたり約0から1当量の範囲の量で使用し;
有機溶媒Dはカルボン酸エステル、脂肪族エーテルまたはジエーテル、環状エーテルまたはジエーテル、芳香族炭化水素、第3級カルボン酸アミド、アルコール、アルコール−水混合物、またはアルコール−水−カルボン酸エステル混合物であり;ならびに
ステップDを約−20から約100℃の範囲の温度で実施する;
請求項8に記載の方法。 - 更に、
(E)式VIII:
(1)R1がメチルならば、式(CH3)3S(O)Iの化合物、
(2)R1がメチルならば、式(CH3)3S(O)Z(ZはClまたはBrである。)の化合物、
(3)式R1−Iの化合物、
(4)式(R1)2SO4の化合物、または
(5)式R1−Q(式中、Qはアルキルスルホネートまたはアリールスルホネートである。)の化合物であり、ならびに前記アルキル化剤が(CH3)3S(O)Z、(R1)2SO4またはR1−Qならばこのアルキル化剤はヨウ化物源と一緒に使用する;
請求項8に記載の方法。 - ステップEにおいて使用するアルキル化剤はR1がメチルならば(CH)3S(O)I、R1がメチルならば(CH3)3S(O)Z、(C1−4アルキル)−I、(AryA−CH2)−I、(C1−4アルキル)2SO4、AryA−CH2SO4、C1−4アルキルトリフレート、C1−4アルキルメシレートまたはC1−4アルキルトシレートであり;
ステップEにおいてアルキル化剤を1当量の化合物VIIIあたり約1から約10当量の範囲の量で使用し;
ステップEにおいて式(CH3)3S(O)Z、(R1)2SO4またはR1−Qを有するアルキル化剤と一緒に使用するヨウ化物源はヨウ化アルカリ金属またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムであり;
ステップEにおいてヨウ化物源を1当量の化合物VIIIあたり約0.1から約5当量の範囲の量で使用し;
ステップEにおいて使用する塩基はMg(OH)2、MgH2、MgCO3、MgO、Mg(−O−C1−4アルキル)2、一塩基性、二塩基性または三塩基性(Mg)3(PO4)2、(Mg)2Si、C1−4アルキルマグネシウムクロリドまたはC1−4アルキルマグネシウムブロミドであり;
ステップEにおいて塩基を1当量の化合物VIIIあたり約1から約10当量の範囲の量で使用し;
ステップEにおいて水を1当量の化合物VIIIあたり約0から約2当量の量で使用し;
有機溶媒Eはジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、ビス(アルコキシアルキル)エーテル、環状エーテルまたはジエーテル、第3級アルキルアミン、第3級環状アミンまたはジアミン、脂肪族ニトリル、芳香族ニトリル、第3級カルボン酸アミド、ジアルキルスルホキシド、環状スルホン、N,N’−ジアルキル環状ウレアまたはヘキサアルキルホスホラミドである極性非プロトン性溶媒であり;ならびに
ステップEを約50から約130℃の範囲の温度で実施する;
請求項10に記載の方法。 - XはClまたはBrであり、ならびにR2は分岐状C3−6アルキルまたはフェニルである請求項12に記載の方法。
- R2はt−ブチルである請求項13に記載の方法。
- PGはアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニルまたは2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニルである請求項15に記載の方法。
- PGはベンジルオキシカルボニルである請求項16に記載の方法。
- 更に、
(E’)式VIII−A:
- アルキル化剤は(CH3)3S(O)Iであり、塩基はMg(OH)2、MgOまたはMg(O−t−Bu)2である請求項19に記載の方法。
- XはClであり
R2はt−ブチルであり;
ステップA’及びステップB’を有機溶媒A’及び有機溶媒B’が同一溶媒である同一ポット中で実施し;
ステップA’を約−15から約15℃の範囲の温度で実施し;
有機溶媒A’はアセトニトリル、THF、DMF、MTBE、DMACまたはNMPであり;
ステップA’において使用する塩基はNMM、NEM、TEA、DIPEAまたはDABCOであり;
式III−Aのアシル化剤を1当量の化合物II−Aあたり約1から約2当量の範囲の量で使用し;
ステップA’において塩基を1当量の化合物II−Aあたり約1から約2当量の範囲の量で使用し;
ステップA’を必要に応じて活性化剤の存在下で実施し;
ステップB’を約−5から約15℃の範囲の温度で実施し;
ステップB’において使用する水性塩基はアルカリ金属水酸化物であり;
ステップB’において水性塩基を1当量の式IVの化合物あたり約1から約8当量の範囲の量で使用する
請求項12に記載の方法。 - ステップA”及びステップB”を同一ポット中で実施し、ステップB”はステップA”から生じた反応混合物に水性KOHを添加し、所要により混合物の温度を約−5から約15℃の範囲に調節することを含む請求項22に記載の方法。
- 化合物v−aをステップD”反応混合物から酢酸エチル中のスラリー、懸濁液または溶液として回収し、これをステップC”において直接使用する請求項25に記載の方法。
- R2が分岐状C3−6アルキルである請求項28に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
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