CN103254138A - 用于制备n-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法 - Google Patents

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CN103254138A CN2013101414014A CN201310141401A CN103254138A CN 103254138 A CN103254138 A CN 103254138A CN 2013101414014 A CN2013101414014 A CN 2013101414014A CN 201310141401 A CN201310141401 A CN 201310141401A CN 103254138 A CN103254138 A CN 103254138A
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Abstract

本申请涉及用于制备N-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法。本发明公开用于制备某些N-芳基烷基-1-(烷基或芳烷基)-2-酰基氨基烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺类化合物的方法。在一个实施方案中，该方法包含在相应的N-芳基烷基-1-(烷基或芳烷基)-2-氨基烷基-5-酯保护的羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺中酰化游离胺，然后通过碱水解使5-羟基脱保护。该方法的羟基嘧啶酮羧酰胺产物是HIV整合酶抑制剂，其可以用于治疗HTV感染，治疗AIDS，或者延迟AIDS的发作或进程。也公开了可以用作方法中间体的某些酯化的N-芳基烷基羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物。

Description

用于制备N-取代的羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法
本申请是申请号为200880124155.9、申请日为2008年12月22目的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于制备可以用作HIV整合酶抑制剂的某些N-芳基烷基羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的方法。本发明也涉及可以在本发明的方法中用作中间体的某些酯化的N-芳基烷基羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物。
背景技术
一类N-芳基烷基-1-(烷基或芳烷基)-2-酰基氨基烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺类化合物是HIV整合酶的抑制剂。更具体地，这些化合物可以抑制HIV1型(HIV-1)整合酶和HIV2型(HIV-2)整合酶。该类包括如下文定义和所述的式I的化合物。这些化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或预防HIV感染，用于治疗、预防或延迟AIDS的发作或进程。在国际出版物No.WO 03/035077和相应的US 7169780中描述了该类型的代表性化合物。WO 03/035077中公开的化合物是N-(4-氟苄基)-5-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00003085869300011
二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺，下文称作化合物A。化合物A的通用名是雷特格韦，雷特格韦钾是ISENTRESS(Merck&Co.，Inc.)的活性成分，据指出，ISENTRESS是与其他抗逆转录病毒剂联合，用于在经历过治疗的成年患者中治疗HIV-1感染，所述患者有病毒复制的证据并且具有对多种抗逆转录病毒剂耐受的HIV-1株。化合物A的结构如下：
Figure BDA00003085869300012
化合物A
US 2006/0122205和相应的WO 2006/060730披露了一种方法，其可以用于制备上述类型的化合物。该方法包括(i)将2-[(受保护的氨基)烷基]-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸烷基酯烷基化，以得到2-[(受保护的氨基)烷基]-1-烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸烷基酯，(ii)将步骤i的产物与芳烷基胺偶合，以得到N-芳烷基2-[(受保护的氨基)烷基]-1-烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺，(iii)在步骤ii的产物中将2-氨基烷基脱保护，以得到N-芳烷基2-氨基烷基-1-烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺，和(iv)用适当的酰化剂将2-氨基烷基酰化，以得到该类型的化合物。US 2006/0122205中所述的化合物A的制备代表性地为：
Figure BDA00003085869300021
WO 03/035077披露了与US 2006/0122205中所述方法相关的方法，其包括化合物A的制备(见实施例18和实施例19的步骤4，5，6，(无步骤7)，8和9)：
Figure BDA00003085869300031
上述途径是制备化合物A及相关羟基嘧啶酮羧酰胺类化合物的实际途径。特别地，US 2006/0122205中所述的途径可以用于大规模地生产化合物A。尽管如此，始终需要可替代的制备途径，例如使用更便宜和/或更易操作的试剂，消耗更少量的试剂，提供更高收率的产物，包括更少的步骤，具有更小和/或生态更友好性的废物，和/或提供纯度更高的产物。
发明内容
发明概述
本发明涉及一种用于制备用作HIV整合酶抑制剂的某些N-芳基烷基-1-(烷基或芳烷基)-2-酰基氨基烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺(carboxamides)类化合物的方法。更具体地，本发明包括用于制备式I的化合物的方法(可替代地，本文也称作方法P)：
Figure BDA00003085869300041
该方法包含：
(A)在有机溶剂A中和在碱存在下，将式II的化合物：
Figure BDA00003085869300042
与式III的酰化剂接触：
Figure BDA00003085869300043
以得到式IV的酰化胺化合物：
Figure BDA00003085869300044
(B)将式IV的化合物与含水碱在有机溶剂B中接触，以得到式I的化合物；其中：
X是卤素或OC(O)R6；
R1是C1-6烷基或被AryA取代的C1-6烷基；
R2是C1-8烷基或AryB；
R3是H或C1-6烷基；
R4是被AryC取代的C1-6烷基；
AryC是苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被1-4个各自独立地选自下列的取代基取代：
(1)C1-6烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)C1-6卤代烷基，
(4)O-C1-6烷基，
(5)O-C1-6卤代烷基，
(6)O-C3-6环烷基，
(7)S-C1-6烷基，
(8)S-C1-6卤代烷基，
(9)S-C3-6环烷基，
(10)卤代，
(11)CN，
(12)NO2，
(13)N(H)RE，
(14)N(-C1-6烷基)2，
(15)CH(O)，
(16)C(O)-C1-6烷基，
(17)C(O)O-C1-6烷基，
(18)C(O)NH2，
(19)C(O)N(H)-C1-6烷基，
(20)C(O)N(-C1-6烷基)2，
(21)被下列基团取代的C1-6烷基：
(a)O-C1-6烷基，
(b)O-C1-6卤代烷基，
(c)O-C3-6环烷基，
(d)S-C1-6烷基，
(e)CN，
(f)NO2，
(g)N(H)RE，
(h)N(-C1-6烷基)2，
(i)CH(O)，
(j)C(O)-C1-6烷基，
(k)C(O)O-C1-6烷基，
(l)C(O)NH2，
(m)C(O)N(H)-C1-6烷基，或
(n)C(O)N(-C1-6烷基)2，或
(22)AryQ，条件是不超过1个的任选取代基是AryQ；
AryA独立地具有与AryC相同的定义；
AryB独立地具有与AryC相同的定义；
L是C1-6亚烷基；
R5是H或C1-6烷基；
R6是：
(1)HetP，
(2)被HetP取代的C1-6烷基，
(3)C(O)-C1-6亚烷基-HetP，
(4)C(O)-HetP，
(5)CycQ，
(6)O-CycQ，
(7)C(O)-CycQ，
(8)C(O)O-CycQ，
(9)AryQ，
(10)O-AryQ，
(11)C(O)-AryQ，
(12)C(O)O-AryQ，
(13)HetQ，
(14)O-HetQ，
(15)C(O)-HetQ，或
(16)C(O)O-HetQ；
RE是支链C3-6烷基；
HetP是含有1个N原子的4-至7-元饱和或单不饱和的杂环，该环通过该N原子与化合物的其余部分相连，并任选含有其他的杂原子，其中其他的杂原子选自N、O和S；其中该环中任选的S任选是S(O)或S(O)2的形式，当该环饱和时该环中任选的N被C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基或C(O)O-C1-6烷基取代，当该环单不饱和时，该环中任选的N是环双键的一部分；
CycQ是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的C3-7环烷基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、氧代、N(C1-6烷基)2、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)-C1-6烷基或C(O)O-C1-6烷基；
每个AryQ独立地是任选被1-4个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素，CN，NO2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，O-C1-6烷基，O-C1-6卤代烷基，S-C1-6烷基，N(C1-6烷基)2，C(O)N(C1-6烷基)2，C(O)-C1-6烷基，或C(O)O-C1-6烷基；和
HetQ是杂芳基，其是5-或6-元杂芳环，其含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其任选与苯环稠合；其中该杂芳基任选被1-4个各自独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、S-C1-6烷基、N(-C1-6烷基)2、C(O)N(-C1-6烷基)2、C(O)-C1-6烷基或C(O)O-C1-6烷基。
式I的化合物可替代地在本文中更简单地称作化合物I。类似地，式II的化合物可替代地称作化合物II或游离胺II，式III的酰化剂可替代地称作化合物III或酰化剂III，式IV的化合物可替代地称作化合物IV或酰化胺IV。类似的命名法也适用于下文所述的其他化合物。
与在US 2006/0122205(可替代地，本文称作US′205)和WO 03/035077(可替代地，本文称作WO′077)中所述的制备N-芳基烷基-1-(烷基或芳烷基)-2-酰基氨基烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺类化合物的方法不同，本发明的方法使用了受保护的羟基嘧啶酮底物；即，式II的化合物中的5-羟基被酯化成了OC(O)-R2。与US 2006/0122205和WO 03/035077中的方法(即，“另两种方法”)相比，本发明中使用羟基受保护的底物显著减少了完全转化所需的酰化剂(即，R6-C(O)X)的量。更特别地，每当量底物II，本发明的方法需要1当量的酰化剂用于完全转化，而另两种方法则需要2当量。典型地，R2和R6不是相同的基团，酰化剂R6-C(O)X比较昂贵，因此本发明的方法能够比其他两种方法更显著地节约成本，特别是当该方法用于化合物I的大规模生产时更是如此。
其中Y＝H的式II的底物通常是结晶的，且不吸湿，而在其他两种方法中使用的相应的二羟基嘧啶底物通常是非结晶的且吸湿，因此更难于分离和操作。
从下列的说明、实施例和所附的权利要求书进一步描述了本发明的其他实施方案、方面和特征，或者由这些说明、实施例和所附的权利要求书，本发明的其他实施方案、方面和特征将变得显而易见。
发明详述
本发明涉及用于制备N-芳基烷基-1-(烷基或芳烷基)-2-酰基氨基烷基-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺的方法，通过首先在相应的N-芳基烷基-1-(烷基或芳烷基)-2-氨基烷基-5-酯保护的羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺中酰化该游离胺，然后通过碱水解使5-羟基脱保护。本发明包括如上文发明概述中所阐述的包含步骤A和B的方法(即，方法P)。
本发明的第一个实施方案(可替代地，本文称作实施方案E1)是方法P，其中R1是C1-4烷基或CH2-AryA；且所有其他变量如初始定义(即，如发明概述中所定义)。在该实施方案的一个方面中，R1是C1-4烷基或CH2-AryA，其中AryA是任选被1-4个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、O-C1-4烷基，O-C1-4氟代烷基、S-C1-4烷基、CH(O)、C(O)-C1-4烷基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-4烷基或C(O)N(-C1-4烷基)2。
本发明的第二个实施方案(实施方案E2)是方法P，其中R1是CH3或CH2-AryA，其中AryA是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CN、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CF3或OCF3；且所有其他变量如初始定义。
本发明的第三个实施方案(实施方案E3)是方法P，其中R1是CH3或苄基；且所有其他变量如初始定义。
本发明的第四个实施方案(实施方案E4)是方法P，其中R1是CH3；且所有其他变量如初始定义.
本发明的第五个实施方案(实施方案E5)是方法P，其中R2是支链C3-8烷基或AryB；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，AryB是任选被1-4个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4氟代烷基、S-C1-4烷基、CH(O)、C(O)-C1-4烷基、C(O)O-C1-4烷基、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-4烷基或C(O)N(-C1-4烷基)2。
本发明的第六个实施方案(实施方案E6)是方法P，其中R2是支链C3-6烷基或AryB，其中AryB是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl，Br，F，CN，C1-4烷基，O-C1-4烷基，CF3，或OCF3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第七个实施方案(实施方案E7)是方法P，其中R2是支链C3-6烷基或苯基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第八个实施方案(实施方案E8)是方法P，其中R2是支链C3-6烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第九个实施方案(实施方案E9)是方法P，其中R2是叔丁基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十个实施方案(实施方案E10)是方法P，其中R3是H或C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十一个实施方案(实施方案E11)是方法P，其中R3是H或CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十二个实施方案(实施方案E12)是方法P，其中R3是H；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十三个实施方案(实施方案E13)是方法P，其中R4是被AryC取代的C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十四个实施方案(实施方案E14)是方法P，其中R4是CH2-AryC、CH(CH3)-AryC、C(CH3)2-AryC或CH2CH2-AryC；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十五个实施方案(实施方案E15)是方法P，其中R4是CH2-AryC；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面，R4是
Figure BDA00003085869300101
其中T1和T2各自独立地是H、Cl、Br、F、CN、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4氟代烷基、N(CH3)2、C(O)CH3或CO2CH3。在该实施方案的另一个方面，R4是4-氟苄基。
本发明的第十六个实施方案(实施方案E16)是方法P，其中AryC是苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代：
(1)C1-4烷基，
(2)C3-6环烷基，
(3)C1-4氟代烷基，
(4)O-C1-4烷基，
(5)O-C1-4氟代烷基，
(6)O-C3-6环烷基，
(7)卤代，
(8)CN，
(9)N(H)-异丙基，
(10)N(H)-叔丁基，
(11)N(-C1-4烷基)2，
(12)CH(O)，
(13)C(O)-C1-4烷基，
(14)C(O)O-C1-4烷基，
(15)C(O)NH2，
(16)C(O)N(H)-C1-4烷基，
(17)C(O)N(-C1-4烷基)2，
(18)被下列基团取代的C1-4烷基：
(a)O-C1-4烷基，
(b)O-C1-4氟代烷基，
(c)O-C3-6环烷基，
(d)CN，
(e)NO2，
(f)N(H)-异丙基，
(g)N(H)-叔丁基，
(h)N(-C1-4烷基)2，
(i)CH(O)，
(j)C(O)-C1-4烷基，
(k)C(O)O-C1-4烷基，
(l)C(O)NH2，
(m)C(O)N(H)-C1-6烷基，或
(n)C(O)N(-C1-6烷基)2，或
(19)苯基，条件是不超过1个的任选取代基是苯基；
且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十七个实施方案(实施方案E17)是方法P，其中AryC是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CN、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4氟代烷基、N(CH3)2、C(O)CH3或CO2CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十八个实施方案(实施方案E18)是方法P，其中AryC是
Figure BDA00003085869300111
其中T1和T2各自独立地是H、Cl、Br、F、CN、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4氟代烷基、N(CH3)2、C(O)CH3或CO2CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第十九个实施方案(实施方案E19)是方法P，其中AryC是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CN、CH3、CF3、OCH3、OCF3、N(CH3)2、C(O)CH3或CO2CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十个实施方案(实施方案E20)是方法P，其中AryC是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CH3或CF3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十一个实施方案(实施方案E21)是方法P，其中AryC是任选被1或2个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F或CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十二个实施方案(实施方案E22)是方法P，其中AryC是4-氟苯基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十三个实施方案(实施方案E23)是方法P，其中L是C1-3亚烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十四个实施方案(实施方案E24)是方法P，其中L是CH2、CH(CH3)、C(CH3)2或CH2CH2；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十五个实施方案(实施方案E25)是方法P，其中L是CH2、CH(CH3)或C(CH3)2；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十六个实施方案(实施方案E26)是方法P，其中L是C(CH3)2；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案所定义。
本发明的第二十七个实施方案(实施方案E27)是方法P，其中R5是H或C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十八个实施方案(实施方案E28)是方法P，其中R5是H或CH3；且其他所有变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第二十九个实施方案(实施方案E29)是方法P，其中R5是H；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十个实施方案(实施方案E30)是方法P，其中R6是：(1)被HetP取代的C1-6烷基，(2)HetP，(3)AryQ或(4)HetQ；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十一个实施方案(实施方案E31)是方法P，其中R6是AryQ或HetQ；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十二个实施方案(实施方案E32)是方法P，其中R6是AryQ；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十三个实施方案(实施方案E33)是方法P，其中R6是HetQ；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十四个实施方案(实施方案E34)是方法P，其中R6是5-甲基-1，3，4-
Figure BDA00003085869300131
二唑-2-基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十五个实施方案(实施方案E35)是方法P，其中X是卤素；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十六个实施方案(实施方案E36)是方法P，其中X是Cl或Br；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十七个实施方案(实施方案E37)是方法P，其中X是Cl；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十八个实施方案(实施方案E38)是方法P，其中HetP是饱和杂环，其选自：
Figure BDA00003085869300132
Figure BDA00003085869300133
其中星号(*)表示与化合物的其余部分的连接点，V是C1-4烷基、C(O)-C1-4烷基或C(O)O-C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第三十九个实施方案(实施方案E39)是方法P，其中HetP是饱和杂环，其选自：
Figure BDA00003085869300134
Figure BDA00003085869300135
其中星号(*)表示与化合物的其余部分的连接点，V是CH3、C(O)CH3或C(O)OCH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十个实施方案(实施方案E40)是方法P，其中RE是异丙基、叔丁基、仲丁基、异丁基、异戊基(即，3-甲基-1-丁基)、2-甲基-1-丁基、二乙基甲基、2-戊基或新戊基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十一个实施方案(实施方案E41)是方法P，其中RE是异丙基或叔丁基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十二个实施方案(实施方案E42)是方法P，其中CycQ是C5-7环烷基，其中该环烷基任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、氧代、N(-C1-4烷基)2、C(O)N(-C1-4烷基)2、C(O)-C1-4烷基或C(O)O-C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十三个实施方案(实施方案E43)是方法P，其中CycQ是C5-7环烷基，其中该环烷基任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代：Cl、Br、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3、氧代、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3或CO2CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十四个实施方案(实施方案E44)是方法P，其中CycQ是未取代的C5-7环烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十五个实施方案(实施方案E45)是方法P，其中AryQ是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、S-C1-4烷基、N(-C1-4烷基)2、C(O)N(-C1-4烷基)2、C(O)-C1-4烷基或C(O)O-C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十六个实施方案(实施方案E46)是方法P，其中AryQ是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3、SCH3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3或CO2CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十七个实施方案(实施方案E47)是方法P，其中AryQ是任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：Cl、Br、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十八个实施方案(实施方案E48)是方法P，其中HetQ是杂芳环，其选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00003085869300151
唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00003085869300153
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；其中该杂芳环任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、S-C1-4烷基、N(-C1-4烷基)2、C(O)N(-C1-4烷基)2、C(O)-C1-4烷基或C(O)O-C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十九个实施方案(实施方案E49)是方法P，其中HetQ是杂芳环，其选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00003085869300154
唑基、异
Figure BDA00003085869300155
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00003085869300156
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；其中该杂芳环任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代：Cl、Br、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3、SCH3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3或CO2CH3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第四十九个实施方案(实施方案E49)是方法P，其中HetQ是杂芳环，其选自：
Figure BDA00003085869300157
唑基、异
Figure BDA00003085869300158
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00003085869300159
二唑基或噻二唑基，其中该杂芳环任选被1或2个各自独立地选自下列基团的取代基取代：Cl、Br、F、CH3、CF3、OCH3、OCF3；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第五十个实施方案(实施方案E50)是方法P，其中HetQ是
Figure BDA000030858693001510
其中U是H或CH3，且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，HetQ是5-甲基-1，3，4-
Figure BDA000030858693001511
二唑-2-基。
R2和R6的初始定义和如前述实施方案中所述的R2和R6的某些定义是重叠的，因此R2和R6可能是相同的基团。另一方面，在本发明的方法中R2和R6典型地不是相同的，因此得到下列实施方案：本发明的第五十一个实施方案(实施方案E51)是方法P，其中所有变量如初始定义，条件是当R2是AryB且R6是AryQ时，那么AryB和AryQ不是相同的。该实施方案的亚实施方案包括合并入R2和R6的重叠定义的方法P的所有实施方案(例如，其中R2如实施方案E6中所定义且R6如实施方案E30中所定义的方法P的实施方案)，条件是当R2是AryB且R6是AryQ时，则AryB和AryQ不是相同的。
本文使用的术语“烷基”是指单价的直链或支链、饱和的脂族烃基，其具有在指定范围内的碳原子数目。因此，例如“C1-8烷基”(或“C1-C8烷基”)是指任意的辛基，庚基，己基和戊基烷基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一个例子，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指任意的己基和戊基烷基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一个例子，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一个例子，“C1-3烷基”是指正丙基、异丙基，乙基和甲基。
术语“亚烷基”是指任何二价的直链或支链的脂族烃基，其具有在指定范围内的碳原子数目。因此，例如“-C1-6亚烷基-”是指任意的C1-C6直链或支链亚烷基，“-C1-4亚烷基-”是指任意的C1-C4直链或支链亚烷基。本发明感兴趣的一类亚烷基是-(CH2)1-6-，特别感兴趣的亚类包括-(CH2)1-4-、-(CH2)2-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)2-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。感兴趣的另一亚类是选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-和-CH2-CH2-的亚烷基。感兴趣的另一亚类是选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(CH3)2-的亚烷基。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(可替代地为氟代、氯代、溴代和碘代)。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)置换的如上定义的烷基。因此，例如，“C1-6卤代烷基”(或“C1-C6卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上定义的C1-C6直链或支链烷基。术语“氟代烷基”具有类似的含义，所不同的是卤素取代基被限定为氟。适当的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正丙基等)。特别感兴趣的氟代烷基是CF3。
术语“环烷基”是指任意的单价单环的烷烃，其具有在指定范围内的碳原子数目。因此，例如“C3-7环烷基”(或“C3-C7环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，“C3-6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C(O)”是指羰基。术语“S(O)2”和“SO2”都是指磺酰基。术语“S(O)”是指亚磺酰基。
在化学基团中作为开放键末端的星号(“*”)代表该基团与化合物其余部分的连接点。
术语“芳基”是指苯基和萘基。特别感兴趣的芳基是苯基。
术语“芳烷基”是指被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。特别感兴趣的芳烷基是苄基。特别感兴趣的取代的芳烷基是4-氟苄基。
术语“杂芳基”是指含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环，其任选与苯环稠合。术语“杂芳基”包括，例如吡啶基(pyridyl)(也称作吡啶基(pyridinyl))、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异
Figure BDA00003085869300172
唑基、二唑基、
Figure BDA00003085869300174
三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
除非在特定上下文中有明确的相反表述，本文所述的任意的各种环状环和环系统可以与化合物的其余部分相连，在任意的环原子(即，任意的碳原子或任意的杂原子)上它们构成了化合物的一部分，条件是能得到稳定的化合物。
除非有明确的相反表述，上述引用的所有范围都包括在内；即，范围包括了对于该范围的上限和下限的值，以及该范围之间的所有值。因此，例如，描述为含有“1-4个杂原子”的环是指该环可以含有1，2，3或4个杂原子。同时应当理解的是，所引用的范围在其范围内包括该范围内的所有亚范围。因此，例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环的环意欲包括其各个方面，含有2-4个杂原子，3或4个杂原子，1-3个杂原子，2或3个杂原子，1或2个杂原子，1个杂原子，2个杂原子，3个杂原子和4个杂原子的杂环的环。作为另一个例子，描述为任选被“1-4个取代基”取代的环(例如，芳基如苯基或萘基)意欲包括其各个方面，即被1-4个取代基，2-4个取代基，3-4个取代基，4个取代基，1-3个取代基，2-3个取代基，3个取代基，1-2个取代基，2个取代基和1个取代基取代的环。
当在本发明方法中所涉及的化合物中，任意变量出现一次以上(例如，化合物II中的RE)，每次出现时其定义不依赖于在其他的各次出现时的其定义。而且，取代基和/或变量的组合仅在这种组合物能产生稳定的化合物时才是允许的。
除非有明确的相反表述，环(例如，环烷基，芳基或杂芳基)中的任意原子上都可以允许被所命名的取代基取代，条件是这种环取代是化学上允许的并且产生了稳定的化合物。
至于在本发明的方法中用作反应物或试剂的化合物(例如，化合物II，III和IV)，“稳定的”化合物是指保持其结构和性质或者可以导致其结构和性质足以在允许其用于本发明的方法中的一段时间内保持基本上不变的化合物，以实现化合物I的制备。至于化合物I，“稳定的”化合物是可以根据本发明的方法制备，然后分离，并保持其结构和性质或者可以导致其结构和性质足以在允许该化合物用于其预定目的的一段时间内保持基本上不变的化合物；所述预定目的是，例如，用于治疗性施用于具有HIV感染或AIDS的患者。本发明的方法只限于这些稳定化合物的应用和/或制备。
本发明的方法的步骤A涉及用酰化剂III酰化化合物II中的游离胺，以得到酰化胺IV。步骤A是在有机溶剂A中进行的。有机溶剂A可以适当的是非质子传递溶剂。该非质子传递溶剂可以是，例如卤代烷烃、二烷基醚、二烷氧基烷烃、二(烷氧基烷基)醚、环醚或二醚、脂族腈、芳香腈或叔羧酰胺。一类适当的非质子传递溶剂的组成为C1-C4卤代烷烃、其中各烷基独立地是C1-C4烷基的二烷基醚、被相同或不同的两个-O-C1-C4烷基取代的C1-C4直链或支链烷烃、二(C1-4烷氧基-C1-4烷基)醚、C4-C8环醚和二醚、C2-C4脂族腈、C7-C9芳香腈、N，N-二-C1-4烷基C1-4烷基羧酰胺类和叔C4-6内酰胺类。在一个方面，步骤A中使用的有机溶剂是二氯甲烷、乙醚、MTBE、DME、二甲氧基甲烷、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二
Figure BDA00003085869300181
烷、乙腈、丙腈、苄腈、邻甲苯基腈、对甲苯基腈、DMF、DMAC或NMP。在该方面的一个特征中，步骤A中使用的溶剂是乙腈、DMF、THF、MTBE或NMP。在该方面的另一个特征中，溶剂是乙腈。
步骤A可以在形成化合物IV的反应(酰化)可检测地进行的任意温度下进行。该反应可以适当地是在范围为约-40℃-约100℃的温度下进行的，典型地是在范围为约-15℃-约15℃的温度下进行的。在本发明的一个方面，步骤A是在范围为约-5℃-约5℃的温度下进行的。
步骤A中的酰化是在碱存在下进行的。步骤A中使用的碱可以是将中和酰化的酸副产物的任意碱。该碱可以是，例如，金属氢氧化物、金属碳酸盐、叔胺或吡啶。一类适当的碱的组成为碱金属氢氧化物和叔胺。适当的碱的亚类的组成为三-C1-4烷基胺、C4-6氮杂环烷烃和二氮杂环烷烃，其中后两者中环碳中的一个任选被O或S替代且其中环氮各自被C1-4烷基取代。在一个方面，碱是LiOH、KOH、NaOH、碳酸钠、碳酸钾、NMM、NEM、TEA、DIPEA、DABCO、吡啶或可力丁。在该方面的一个特征中，步骤A中使用的碱是NMM、NEM、TEA、DIPEA或DABCO。在该方面的另一个特征中，碱是NMM。
化合物II、酰化剂III和碱可以以导致至少一些酰化胺IV形成的任意量使用。在步骤A中一般要求化合物II的最佳转化且酰化胺IV的最佳形成，因此典型地使用适合该目的的反应物和试剂的相对比例。每当量式II的化合物，酰化剂III可以适宜地以至少约0.9当量(例如，至少约1当量)的量使用，典型地，每当量化合物II，使用量范围是约1-约5当量；更典型地，每当量化合物II，使用量范围是约1-约2当量。在一个方面，每当量化合物II，酰化剂III的使用量范围是约1-约1.5当量。在另一个方面，每当量化合物II，酰化剂III的使用量范围是约1-约1.2当量。
尽管没有要求，但是可以将活化剂(例如，EDC，DCC或BOP-C1)与酰化剂III联合使用。当在步骤A中使用时，每当量酰化剂III，活化剂典型的使用量是至少1当量，更典型地，每当量酰化剂III，使用量范围是约1-1.5当量。
每当量式II的化合物，碱的适宜的使用量可以是至少约0.9当量(例如，至少约1当量)，典型地，每当量化合物II，使用量范围是约1-约5当量，更典型地每当量化合物II，使用量范围是约1-约2当量。在一个方面中，每当量化合物II，碱的使用量范围是约1-约1.5当量。在另一个方面中，每当量化合物II，碱的使用量范围是约1-约1.2当量。
步骤A的反应时间可以根据下列因素而宽泛地变化：(i)化合物II，酰化剂III和碱的选择及相对比例，(ii)溶剂的选择，(iii)反应温度的选择，和(iv)所期望的转化水平。然而，反应通常可以在约24小时或更短的时间(例如，约12小时或更短的时间)内完全(即，100％转化)，并典型地在约8小时或更短的时间内完全，通常在约4小时或更短的时间(例如，约0.1-约2小时)内完全。
步骤A中反应物和试剂加入到反应器(或反应“罐”)中的顺序并不是关键性的。这些反应物和试剂可以一起或分开地同时加入，或者它们可以以任意顺序依次加入，或者一些可以同时加入，而另一些则在同时加入之前或之后依次加入。步骤A可以例如以如下方式进行：将化合物II和非质子传递溶剂装入到烧瓶中，调节(例如，冷却)至反应温度，之后加入碱。然后同样在反应温度下，将该混合物加入到含有分开制备的酰化剂III在非质子传递溶剂中的混合物的反应器中。然后将该反应混合物在反应温度下老化，直至达到期望的转化程度。典型地期望化合物II完全转化。在将反应物和试剂加入到反应器期间，步骤A的反应混合物任选是搅动的(例如，搅拌)，在后续的任意老化期间也任选是搅动的。步骤A中形成的酰化胺IV可以通过常规方式(例如，向反应混合物中加入水来沉淀胺IV，然后过滤分离沉淀)回收，以用于步骤B，或者可以在步骤B中直接使用包含酰化胺IV的反应混合物；即，步骤A和B可以在相同的罐中进行。
本发明的方法的步骤B涉及用含水碱水解步骤A得到的化合物IV，以得到化合物I。步骤B是在有机溶剂B中进行的。有机溶剂B可以是非质子传递溶剂。有机溶剂B可以独立地是如上述用作有机溶剂A的任何溶剂。因此，在一个方面，有机溶剂B是DCM、乙醚、MTBE、DME、二甲氧基甲烷、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二
Figure BDA00003085869300201
烷、乙腈、丙腈、苄腈、邻甲苯基腈、对甲苯基腈、DMF、DMAC、或NMP。在该方面的一个特征中，有机溶剂B是乙腈、DMF、THF、MTBE或NMP。在该方面的另一个特征中，溶剂是乙腈。
在另一个方面，步骤A和B中使用的溶剂是相同的；即，有机溶剂A＝有机溶剂B。在该方面的一个特征中，步骤A和B中使用的溶剂是乙腈、DMF、THF、MTBE或NMP。在该方面的另一个特征中，步骤A和B中使用的溶剂是乙腈。
步骤B可以在水解形成化合物I可检测地进行的任意温度下进行。该反应适当地是在范围为约-30℃-约30℃的温度下进行的，典型地是在范围为约-5℃-约15℃的温度下进行的。在本发明的一个方面，步骤B是在范围为约5℃-约10℃的温度下进行的。
步骤B中使用的含水碱可以是可以水解化合物IV以得到化合物I的任意碱。含水碱适当地可以是金属氢氧化物或氢氧化季铵。术语“含水”这里是指碱是作为在水中的溶液、混悬液或分散体使用的。一类适当的碱的组成为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物和氢氧化铵。在一个方面，步骤B中使用的碱是LiOH、NaOH或KOH。在该方面的一个特征中，碱是KOH。
含水碱可以以导致至少一些化合物I形成的任意量使用，但是碱典型的使用量为，可以使化合物IV的转化最佳且化合物I的形成最佳的量。因此，每当量化合物IV，含水碱适当的使用量为至少约0.9当量(例如，至少约1当量)，每当量化合物IV，典型的使用量范围是约1-约10当量，每当量化合物IV，更典型的使用量范围是约1-约8当量(例如，约2-约8当量)。在本发明的一个方面，每当量化合物IV，碱的使用量范围是约2-约6当量(例如，约5-约6当量)。如其他处所述，步骤A和B可以在相同的反应器中进行而无须回收或分离步骤A中形成的化合物IV；即，方法P是以“一罐合成”进行的。在该情况下，可以方便地假设，所有或者基本上所有的化合物II都在步骤A中转化成了化合物IV，然后根据每当量化合物II的碱的当量范围，确定步骤B中使用的碱的适当量。在该情况下，每当量化合物IV，用于步骤B的碱的当量范围就变成了每当量化合物II的碱的当量范围。
步骤B的反应时间可以根据下列因素而宽泛地变化：(i)溶剂的选择，(ii)含水碱的选择和相对比例，(iii)反应温度的选择，和(iv)所期望的转化水平。然而，反应通常可以在约24小时或更短的时间(例如，约12小时或更短的时间)内完全，典型地在约8小时或更短的时间内完全，通常在约4小时或更短的时间(例如，约0.1-约2小时)内完全。
如上所述，步骤B中典型地使用的反应参数(例如，溶剂的选择、溶剂的量、碱的选择，碱的量、反应温度和反应时间)是可以导致化合物II基本上转化为化合物I的那些参数。更特别地，参数的优选组合是可以提供水解-OC(O)R2，但最小程度至没有水解-N(R5)C(O)R6的那些参数。使用本文提供的信息，本领域普通技术人员无需过多实验即可鉴别出反应参数的这些组合。
步骤B中的反应物和试剂加入到反应器(或反应“罐”)中的顺序并不是关键性的。步骤B可以例如以如下方式进行：在反应温度下将含水碱加入到溶于有机溶剂B(例如，乙腈)中的化合物IV中，然后将该混合物在该反应温度下老化，直至达到期望的转化程度(典型地为100％)。在加入含水碱期间，步骤B的反应混合物任选是搅动的(例如，搅拌)，在后续的老化期间也任选是搅动的。步骤B中形成的化合物I可以然后通过常规方式回收。例如，通过酸化反应混合物(例如，用乙酸)，加入含或不含晶种的水以形成晶体浆，使该浆老化，过滤分离结晶产物，并洗涤，然后干燥该化合物I的结晶产物，可以回收化合物I。
化合物IV可以由从步骤A得到的产物混合物中分离出来，然后溶于有机溶剂B中，以用于步骤B。可替代且优选地，化合物IV不是从步骤A的产物混合物中分离，而是使用该产物混合物，当向该产物混合物中加入含水碱的时候；例如，含水碱可以直接加入到含有步骤A产物混合物的反应器中，并在其中进行步骤B；即，步骤A和B是以一罐合成进行的。默认(By default)，在一罐合成中有机溶剂A和有机溶剂B是相同的。
本发明也包括用于制备式I的化合物的方法，其包含如上所述的步骤A和B，并且该方法还包含：
(C)在氢解催化剂存在下，在有机溶剂C中将式V的化合物：
Figure BDA00003085869300221
与氢源接触，以得到式II的化合物；其中PG是能通过氢解分裂的胺保护基。
步骤C涉及胺保护基PG的去除，以得到化合物II中的游离胺N(H)R5。应当理解的是，实施方案E1-E51涉及L，R1，R2，R3，R4，R5，R6，而且其中加入的变量(例如，AryA，AryC，HetQ，RE等)也适用于包含步骤A，B和C的方法。还应当理解的是，步骤C是在步骤A之前进行的；即，该方法中的步骤顺序是步骤C，接着是步骤A，然后是步骤B。
能通过氢解分裂的胺保护基是本领域公知的，包括例如在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3d edition，(Wiley-Interscience，1999)，pp.494-653(以其整体通过参考引入本文)；和McOmie，Protective Groups in Organic Synthesis(Plenum，1973)，pp.44-74(以其整体通过参考引入本文)中所述的那些。
本发明的第五十二个实施方案(实施方案E52)是包含步骤A和B和C的方法，其中PG是：(1)C(＝O)-O-(CH2)0-1-CH＝CH2，或(2)C(＝O)-O-C1-4亚烷基-芳基，其中芳基任选被1-5个各自独立地选自下列基团的取代基取代：卤代、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第五十三个实施方案(实施方案E53)是包含步骤A和B和C的方法，其中PG是：(1)-C(＝O)-O-CH2-CH＝CH2，或(2)-C(＝O)-O-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个各自独立地选自下列基团的取代基取代：卤代、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第五十四个实施方案(实施方案E54)是包含步骤A和B和C的方法，其中PG是烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基或2，4-二氯苄氧基羰基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第五十五个实施方案(实施方案E55)是包含步骤A和B和C的方法，其中PG是苄氧基羰基；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
步骤C是在有机溶剂C中进行的。有机溶剂C可以是，例如，羧酸酯、脂族醚或二醚、环醚或二醚、芳香烃、叔羧酰胺、醇、醇-水混合物或醇-水-羧酸酯混合物。一类适当的溶剂的组成是C1-C4烷基羧酸的C1-4烷基酯、其中各烷基独立地是C1-C4烷基的二烷基醚、被相同或不同的两个-O-C1-4烷基取代的C1-C4直链或支链烷烃、二(C1-4烷氧基-C1-4烷基)醚、C4-C8环醚和二醚、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯混合物、N，N-二-C1-4烷基C1-4烷基羧酰胺类、叔C4-6内酰胺类、C1-4烷基醇、C1-4烷基醇与水的混合物以及C1-4烷基醇和C1-4烷基羧酸C1-4烷基酯和水的混合物。在一个方面，步骤C中使用的溶剂是乙酸乙酯，乙酸异丙酯、乙醚、MTBE、DME、二甲氧基甲烷、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二
Figure BDA00003085869300231
烷、甲苯、DMF、DMAC、NMP、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、甲醇-水、乙醇-水或甲醇-乙酸乙酯-水。在该方面的一个特征中，溶剂是甲醇、乙酸乙酯和水的混合物。
在另一个方面，步骤C中使用的溶剂是水与C1-3烷基醇的混合物，任选还包含乙酸C1-3烷基酯。在该方面的一个特征中，溶剂是水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-甲醇-乙酸乙酯混合物或水-甲醇-乙酸异丙酯混合物。当使用水与醇并任选与酯的混合物时，基于溶剂的总体积，水可以，例如是约5-约95体积百分比。
步骤C中化合物V的氢解可以是在形成化合物II的反应(胺脱保护)可检测地进行的任意温度下进行的。该反应适当地是在范围为约-50℃-约200℃的温度下进行的，典型地是在范围为约0℃-约40℃的温度下进行的。
氢源典型地是氢气，任选是与载体气体混合，所述载体气体在步骤C所使用的反应条件下是化学惰性的(例如，是氮气或稀有气体例如氦气或氩气)。尽管大气压和超计大气压都是方便的，但压力并不是步骤C的关键方面。压力典型地是至少约2psig(115kPa)。在步骤C的一个方面，压力范围是约2psig-约20psig。
氢的吸收并不是关键的方法参数，尽管典型地使用至少化学计算量的氢气。
氢解催化剂包含负载或非负载的第8族金属或负载或非负载的第8族金属的盐或复合物。一类适当的催化剂的组成为负载和非负载的金属催化剂，其选自Pd、Pt、Rh、Ni及其盐。适当的催化剂载体包括碳、二氧化硅、氧化铝、碳化硅、氟化铝和氟化钙。在步骤C的一个方面，催化剂是负载或非负载的Pd或负载或非负载的Pd盐或复合物。在该方面的一个特征中，催化剂是Pd黑(即，精细的金属钯颗粒)或Pd/C(即，在碳载体上的钯)。在该方面的另一个特征中，催化剂是Pd/C。
氢解催化剂可以以允许反应与不存在催化剂时的反应条件和/或反应时间相比在较不极端的(1ess extreme)条件和/或以较短时间进行的任意量使用。相对于化合物V的重量，步骤C中氢解催化剂适当的使用量是至少约0.01wt.％，典型地相对于化合物V的重量，使用量范围是约0.01wt.％-约100wt.％。在步骤C的一个方面，催化剂的使用量范围是约0.2wt.％-约5wt.％。在步骤C的另一个方面，催化剂的使用量范围是约1wt.％-约3wt.％。
步骤C可以任选是在酸例如乙醇酸(glycolic acid)、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、TFA、硫酸或盐酸存在下进行的。在该方法的某些实施方案中，观察到酸的存在减少了副产物的形成。例如，我们发现，在式V的N-氟苄基羟基嘧啶酮羧酰胺类的氢解中，酸的存在减少或消除了去氟副产物的形成。我们也观察到，酸的存在可以在氢化期间使溶液中的游离胺II保持为盐(例如，为乙醇酸盐)，这样就允许通过过滤有效除去固体催化剂。当存在时，每当量化合物V，酸典型的使用量为至少约0.9当量(例如，约1-约10当量，或约1-约5当量)。
氢化可以在各种类型的反应器例如固定床反应器或搅拌浆反应器(其中通过机械或气体方式，不断搅动气体、溶剂、化合物V、催化剂和(任选的)酸的浆)中分批或连续地进行。对于相对小规模、分批方式氢化的适宜反应器是配有搅拌器或振荡器以搅动反应混合物的高压釜。在分批方法中，化合物V、催化剂、溶剂和(任选的)酸加入到反应器中的顺序并不是关键性的。反应物和试剂可以一起或分开地同时加入，或者它们可以以任意顺序依次加入，或者一些可以同时加入，而另一些则在同时加入之前或之后依次加入。作为例子，可以将与溶剂预混合的化合物V装入到反应器中，接着加入催化剂。然后向容器中加入任选与一种或多种惰性气体混合的氢气来进行氢解，然后在反应条件下搅动该混合物，直至达到期望的转化程度。
化合物V可以按照就在下文的步骤D中所述的方法，由式VI的化合物来制备。如下文所述，可以从步骤D产物混合物中萃取出含有化合物V的有机层，该层可以直接用于步骤C中；即，在步骤C中使用前并不分离化合物V。在该情况下，可以方便地假设，所有或基本上所有的化合物VI都在步骤D中转化成了化合物V，然后，根据化合物VI来确定步骤C中使用的氢、催化剂和(任选的)酸的适当量。在该情况下，用于步骤C中的基于化合物V的催化剂的重量百分比范围、氢的量和酸的当量的范围变成了基于化合物VI的范围和量。
本发明也包括用于制备式I的化合物的方法，该方法包含如上所述的步骤A，B和C，并且该方法还包含：
(D)在有机溶剂D中在碱存在下及任选在酯化催化剂存在下，将式VI的化合物：
Figure BDA00003085869300261
与式VII的酯化剂：
Figure BDA00003085869300262
接触，以得到式V的化合物；其中Y是卤素或OC(O)R2。
步骤D涉及化合物VI的嘧啶酮环上5-羟基的酯化。应当理解的是，上述的实施方案E1-E55也适用于包含步骤A，B，C和D的方法。同时应当理解的是，步骤D是在步骤C之前进行的；即，该方法中的步骤顺序是步骤D，接着是步骤C，接着是步骤A，然后是步骤B。
本发明的第五十六个实施方案(实施方案E56)是包含步骤A，B，C和D的方法，其中Y是卤素；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第五十七个实施方案(实施方案E57)是包含步骤A，B，C和D的方法，其中Y是Cl或Br；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第五十八个实施方案(实施方案E58)是包含步骤A，B，C和D的方法，其中Y是Cl；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
步骤D是在有机溶剂D中进行的。有机溶剂D可以是，例如，羧酸酯、脂族醚或二醚、环醚或二醚、芳香烃、叔羧酰胺、醇、醇-水混合物、或醇-水-羧酸酯混合物。一类适当的溶剂的组成是C1-C4烷基羧酸的C1-4烷基酯、其中各烷基独立地是C1-C4烷基的二烷基醚、被相同或不同的两个-O-C1-4烷基取代的C1-C4直链或支链烷烃、二(C1-4烷氧基-C1-4烷基)醚、C4-C8环醚和二醚、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二甲苯混合物、N，N-二-C1-4烷基C1-4烷基羧酰胺类、叔C4-6内酰胺类、C1-4烷基醇、C1-4烷基醇与水的混合物、以及C1-4烷基醇和C1-4烷基羧酸C1-4烷基酯和水的混合物。在一个方面，步骤D中使用的溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、MTBE、DME、二甲氧基甲烷、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二
Figure BDA00003085869300271
烷、甲苯、DMF、DMAC、NMP、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、甲醇-水、乙醇-水及甲醇-水-乙酸乙酯。在该方面的一个特征中，步骤D中使用的溶剂是EtOAc或IPAc。
在另一个方面，步骤D中使用的溶剂是水与C1-3烷基醇的混合物，任选还包含乙酸C1-3烷基酯。在该方面的一个特征中，溶剂是水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-甲醇-乙酸乙酯混合物或水-甲醇-乙酸异丙酯混合物。当使用水与醇并任选与酯的混合物时，基于溶剂的总体积，水可以，例如占约5-约95体积百分比。
步骤D中使用的碱可以是例如，金属氢氧化物或叔胺。适合用于步骤D的一类碱的组成是碱金属氢氧化物、叔烷基胺、和叔环胺和二胺。碱可以是，例如，LiOH、NaOH、KOH、三-C1-4烷基胺、或C4-6氮杂环烷烃或二氮杂环烷烃，其中后两者中环碳中的一个任选被O或S替代且其中环氮各自被C1-4烷基取代。在一个方面，步骤D中使用的碱是NaOH、KOH、三乙胺、二异丙乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N′-二甲基哌嗪或N-甲基吗啉。在另一个方面，步骤D中使用的碱是三-C1-4烷基胺。在该方面的一个特征中，碱是TEA。
化合物VI、酯化剂VII和碱可以在步骤D中以导致至少一些化合物V形成的任意量使用。在步骤D中一般需要化合物VI的转化最佳且化合物V形成最佳，因此典型地使用适合该目的的反应物和试剂的相对比例。每当量化合物VI，步骤D中酯化剂VII适当的使用量可以是至少约0.9当量(例如，至少约1当量)，典型地，每当量化合物VI，使用量范围是约1-约10当量。在一个方面，每当量化合物VI，步骤D中酯化剂VII的使用量范围是约1-约1.5当量。类似地，每当量化合物VI，步骤D中可以使用的碱的适当使用量为至少约0.9当量(例如，至少约1当量)，典型地，每当量化合物VI，D的使用量范围为约1至约10当量。在一个方面，每当量化合物VI，步骤D中碱的使用量范围为约1至约1.5当量。
在步骤D中任选使用酯化催化剂。酯化催化剂可以是辅助化合物VI酯化并导致化合物V形成的任何催化剂。适当的酯化催化剂包括二氮杂二环烯烃类和二烷基氨基吡啶类。在一个方面，酯化催化剂是DMAP、DBN或DBU。在该方面的一个特征中，酯化催化剂是DMAP。
在步骤D中酯化催化剂可以以允许反应与不存在催化剂时的反应条件和/或反应时间相比在较不极端的条件和/或以较短时间进行的任意量使用。每当量化合物VI，步骤D中酯化催化剂的使用量范围是约0-1当量，典型地每当量化合物VI，使用量范围是约0.000001-约0.1当量。在一个方面，每当量化合物VI，步骤D中催化剂的使用量范围是约0.000001-约0.01当量。在该方面的一个特征中，每当量化合物VI，步骤D中酯化催化剂的使用量范围是约0.001-约0.01当量。
步骤D可以在形成化合物V的反应(酯化)可检测地进行的任意温度下进行。该反应适当地是在范围为约-20℃-约100℃的温度下进行的，典型地是在范围为约0℃-约30℃的温度下进行的。
步骤D中反应物和试剂加入到反应器中的顺序并不是关键性的。这些反应物和试剂可以一起或分开地同时加入，或者它们可以以任意顺序依次加入，或者一些可以同时加入，而另一些则在同时加入之前或之后依次加入。步骤D可以例如以如下方式进行：将化合物VI和溶剂装入到反应器中，再加入碱，然后(任选)加入酯化催化剂，将所得到的混合物调节至适当的反应温度。然后在将混合物保持在反应温度的同时向反应器中加入酯化剂。然后将所得到的浆体在反应温度下老化，直至达到期望的转化程度(典型地为100％)。在将反应物和试剂加入到反应器期间，步骤D的反应混合物任选是搅动的(例如，搅拌)，在后续的老化期间也任选是搅动的。然后可以回收步骤D中形成的化合物V，以用于步骤C中；例如通过加入水对该产物混合物进行溶剂萃取，将含有化合物V的所得有机层直接用于步骤C中。
本发明也包括用于制备式I的化合物的方法，该方法包含如上所述的步骤A，B，C和D，并且该方法还包含：
(E)在溶剂E中在镁碱的存在下及任选在水存在下，将式VIII的化合物：
Figure BDA00003085869300291
与烷基化剂接触，以得到式VI的化合物；其中烷基化剂是：
(1)条件是R1是甲基，为式(CH3)3S(O)I的化合物，
(2)条件是R1是甲基，为式(CH3)3S(O)Z的化合物，其中Z是Cl或Br，
(3)式R1-I的化合物，
(4)式(R1)2SO4的化合物，或
(5)式R1-Q的化合物，其中Q是磺酸烷基酯或磺酸芳基酯；
以及条件是当烷基化剂是(CH3)3S(O)Z、(R1)2SO4或R1-Q时，该试剂与碘化物源联合使用。
步骤E涉及化合物VIII的嘧啶酮环的1位中的氮的烷基化。应当理解的是，上述的实施方案E1-E58也适用于包含步骤A，B，C，D和E的方法。同时应当理解的是，步骤E是在步骤D之前进行的；即，该方法中的步骤的顺序是步骤E，接着是步骤D，然后步骤C，然后步骤A，和然后是步骤B。
本发明的第五十九个实施方案(实施方案E59)是包含步骤A，B，C，D和E的方法，其中步骤E中使用的烷基化剂是，条件是R1是甲基时，为(CH)3S(O)I；条件是R1是甲基时，为(CH3)3S(O)Z；(C1-4烷基)-I、(AryA-CH2)-I、(C1-4烷基)2SO4、AryA-CH2SO4、三氟甲磺酸C1-4烷基酯、甲磺酸C1-4烷基酯或甲苯磺酸C1-4烷基酯；条件是，当烷基化剂是(CH3)3S(O)Z、(C1-4烷基)2SO4、AryA-CH2SO4、三氟甲磺酸C1-4烷基酯、甲磺酸C1-4烷基酯或甲苯磺酸C1-4烷基酯时，该试剂与碘化物源联合使用；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第六十个实施方案(实施方案E60)是包含步骤A，B，C，D和E的方法，其中R1是甲基或苄基；步骤E中使用的烷基化剂是(CH3)3S(O)I、(CH3)3S(O)Z、(CH3)-I、(Ph-CH2)-I、(CH3)2SO4、Ph-CH2SO4、三氟甲磺酸甲基酯、甲磺酸甲基酯或甲苯磺酸甲基酯；条件是，当烷基化剂是(CH3)3S(O)Z、(CH3)2SO4、Ph-CH2SO4、三氟甲磺酸甲基酯、甲磺酸甲基酯或甲苯磺酸甲基酯时，该试剂与碘化物源联合使用；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
本发明的第六十一个实施方案(实施方案E61)是包含步骤A，B，C，D和E的方法，其中R1是甲基；步骤E中使用的烷基化剂是(CH3)3S(O)I；且所有其他变量如初始定义或如前述任一实施方案中所定义。
步骤E是在有机溶剂E中进行的。有机溶剂E可以适当地是极性非质子传递溶剂。该极性非质子传递溶剂可以是，例如，二烷基醚、二烷氧基烷烃、二(烷氧基烷基)醚、环醚或二醚、叔烷基胺、叔环胺或二胺、脂族腈、芳香腈、叔羧酰胺、二烷基亚砜、环砜、N，N′-二烷基环脲或六烷基磷酰胺。一类适当的溶剂的组成为其中各烷基独立地是C1-C4烷基的二烷基醚、被相同或不同的两个-O-C1-4烷基取代的C1-C4直链和支链烷烃、二(C1-4烷氧基-C1-4烷基)醚、C4-C8环醚和二醚、C2-C4脂族腈、C7-C9芳香腈、其中烷基是相同或不同的三-C1-4烷基胺、其中环碳中的一个任选被O或S替代且其中环氮各自被C1-4烷基取代的C4-6氮杂环烷烃和二氮杂环烷烃、N，N-二-C1-4烷基C1-4烷基羧酰胺类、叔C4-6内酰胺类、C4-6环砜、N，N′-二-C1-4烷基-N，N′-(二-或三-或四-亚甲基)脲和六(C1-4烷基)磷酰胺类。
在一个方面，步骤E中使用的溶剂是乙醚、MTBE、DME、DMM、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二烷、乙腈、丙腈、苄腈、邻甲苯基腈、对甲苯基腈、三乙胺、二异丙乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DMF、DMAC、NMP、四氢噻吩砜、DMPU或HMPA。在该方面的一个特征中，步骤E中使用的溶剂是NMP或DMAC。在该方面的另一个特征中，步骤E中使用的溶剂是NMP。
步骤E中使用的碱可以是镁的氢氧化物、氢化物、碳酸盐、氧化物、醇盐、磷酸盐或硅化物。格氏试剂(例如，C1-4烷基镁卤化物和苯基镁卤化物)也是合适的。适当的碱包括，例如，Mg(OH)2、MgH2、MgCO3、MgO、Mg(-O-C1-4烷基)2、单-或二-或三-碱价的(Mg)3(PO4)2、(Mg)2Si、氯化C1-4烷基镁(例如，MeMgCl)和溴化C1-4烷基镁(例如，MeMgBr)。在一个方面，步骤E中使用的碱是Mg(OH)2、MgO或Mg(O-t-Bu)2。在该方面的一个特征中，步骤E中使用的碱是Mg(OH)2。
步骤E中与式(CH3)3S(O)Z，(R1)2SO4或R1-Q的烷基化剂联合使用的碘化物源适当地可以是金属碘化物或季铵碘化物。碘化物源可以，例如，选自碱金属碘化物和碘化四烷基铵。在一个方面，碘化物源是LiI、NaI、KI，或碘化四-正丁基铵。在该方面的一个特征中，碘化物源是NaI或KI。
化合物VIII、烷基化剂和碱可以以导致至少一些化合物VI形成的任意量使用。在步骤E中一般要求化合物VIII的转化最佳且化合物VI的形成最佳，因此典型地使用适合该目的的反应物和试剂的相对比例。每当量化合物VIII，步骤E中烷基化剂适当的使用量是至少约0.9当量(例如，至少约1当量)，典型地每当量化合物VIII，使用量范围是约1-约10当量。在一个方面，每当量化合物VIII，步骤E中烷基化剂的使用量范围是约1.1-约5当量。在另一个方面，每当量化合物VIII，步骤E中烷基化剂的使用量范围是约1.5-约3当量。
类似地，每当量化合物VIII，步骤E中碱适当的使用量是至少约0.9当量(例如，至少约1当量)，典型地每当量化合物VIII，使用量范围是约1-约10当量。在一个方面，每当量化合物VIII，步骤E中碱的使用量范围是约1.1-约5当量。在一个方面，每当量化合物VIII，步骤E中碱的使用量范围是约1.5-约3当量。
当需要碘源时，每当量化合物VIII，其适当的使用量范围可以是约0.1-5当量，典型地每当量化合物VIII，使用量为约1-约3当量。
水在步骤E中是任选使用的。水的存在可以改善再现性；例如，观察到在化合物A的制备中，水的存在改善了烷基化步骤的再现性。每当量化合物VIII，水适当的使用量可以是约0-约2当量。在一个方面，每当量化合物VIII，步骤E中水的使用量范围是约0.2-约1.5当量。
步骤E可以在形成化合物VI的反应(烷基化)可检测地进行的任意温度下进行。该反应可以适当地是在范围为约50℃-约130℃的温度下进行的，典型地是在范围为约60℃-约120℃的温度下进行的。在一个方面，步骤E的反应是在范围为约95℃-约110℃的温度下进行的。
步骤E中反应物和试剂加入到反应器中的顺序并不是关键性的。这些反应物和试剂可以一起或分开地同时加入，或者它们可以以任意顺序依次加入，或者一些可以同时加入，而另一些则在同时加入之前或之后依次加入。步骤E可以例如以如下方式进行：在低于反应温度的温度下，将溶剂装入反应器，然后依次加入化合物VIII、碱、烷基化催化剂和(任选的)水，同时保持温度低于反应温度。然后可以任选将所得混合物脱气，然后温热至适当的反应温度，并在该温度下老化，直至达到期望的转化程度(典型地为100％)，然后使其冷却至室温。在将反应物和试剂加入到反应器期间，步骤E的反应混合物任选是搅动的(例如，搅拌)，在后续的老化期间也任选是搅动的。然后可以回收步骤E中形成的化合物VI，以用于步骤D中；例如用酸可以使冷却后的反应混合物猝灭，用含水缓冲液中和，并老化以得到浆体，其后通过过滤、然后洗涤并干燥，得到所需要的固体产物。
可以制备式VIII的化合物，通过将式HN(R3)R4的胺与式IX的羧酸酯偶合：
Figure BDA00003085869300321
其反之可以根据US 2006/0122205和WO 03/035077中所公开的方法制备，将这两篇文献的公开内容以其全部引入本文。
本发明也包括用于制备化合物A的方法(下文可替代地称作方法P′)：
Figure BDA00003085869300322
该方法包含：
(A′)在有机溶剂A′中在碱存在下，将式II-A的化合物：
Figure BDA00003085869300331
与式III-A的酰化剂：
Figure BDA00003085869300332
接触，以得到式IV-A的酰化胺化合物：
Figure BDA00003085869300333
(B′)在有机溶剂B′中将式IV-A的化合物与含水碱接触，以得到化合物A；其中X是卤素；和R2是C1-8烷基或苯基。
方法P′的各方面包括如初始所述的方法，合并入如下的特征(a1)-(a9)和(b1)-(b5)中的一个或多个：
(a1-a)X是Cl或Br；
(a1-b)X是Cl；
(a2-a)R2是支链C3-6烷基或苯基；
(a2-b)R2是叔丁基；
(a3-a)步骤A′和步骤B′是在相同的罐中进行的，其中有机溶剂A′和有机溶剂B′是相同的溶剂；
(a3-b)步骤A′和步骤B′是在相同的罐中进行的，其中步骤B′包含向步骤A′得到的反应混合物中加入含水碱(例如，含水KOH)，如果必要，调节该混合物的温度，以进行步骤B′；
(a4)步骤A′是在范围为约-15℃-约15℃的温度下进行的；
(a5-a)有机溶剂A′是非质子传递溶剂，其为乙腈、THF、DMF、DMAC、MTBE或NMP；
(a5-b)步骤A′是在乙腈作为溶剂中进行的；
(a6-a)步骤A′中使用的碱是NMM、NEM、TEA、DIPEA或DABCO；
(a6-b)步骤A′中使用的碱是NMM；
(a7-a)每当量化合物II-A，步骤A′中式III-A的酰化剂的使用量范围是约1-约5当量；
(a7-b)每当量化合物II-A，步骤A′中式III-A的酰化剂的使用量范围是约1-约2当量；
(a7-c)每当量化合物II-A，步骤A′中式III-A的酰化剂的使用量范围是约1-约1.2当量；
(ag-a)每当量化合物II-A，步骤A′中碱的使用量范围是约1-约5当量；
(a8-b)每当量化合物II-A，步骤A′中碱的使用量范围是约1-约2当量；
(a8-c)每当量化合物II-A，步骤A′中碱的使用量范围是约1-约1.2当量；
(a9-a)步骤A′任选是在活化剂存在下进行的；
(a9-b)步骤A′任选是在选自EDC、DCC和BOP-Cl的活化剂存在下进行的；
(b1-a)步骤B′中使用的含水碱是碱金属氢氧化物；
(b1-b)步骤B′中使用的含水碱是KOH；
(b2-a)每当量式IV的化合物，步骤B′中含水碱的使用量范围是约1-约8当量；
(b2-b)每当量式IV的化合物，步骤B′中含水碱的使用量范围是约2-约6当量；
(b3-a)有机溶剂B′是乙腈、DMF、THF、MTBE或NMP；
(b3-b)步骤B′是在作为溶剂的乙腈中进行的；
(b4)在步骤A′和B′中使用相同的溶剂；
(b5)步骤B′是在范围为约-5℃-约15℃的温度下进行的。
应当理解的是，每一特征(a1)-(a9)和(b1)-(b5)可以单独加入或以任意组合多个加入到初始所述的方法P′中，由每一这种加入所产生的方法都是方法P′的一个方面。
方法P′的第一个实施方案(实施方案P′-E1)包含如初始所述的步骤A′和B′，其还包含：
(C′)在氢解催化剂存在下，在有机溶剂C′中将式V-A的化合物：
Figure BDA00003085869300351
与氢源接触，以得到式II-A的化合物；其中PG是能通过氢解分裂的胺保护基。应当理解的是，步骤C′是在步骤A′之前进行的；即，该方法中的步骤的顺序是步骤C′，接着是步骤A′，然后是步骤B′。
步骤C′的特征包括下列：
(c1-a)PG是烯丙氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基或2，4-二氯苄氧基羰基；
(c1-b)PG是苄氧基羰基；
(c2-a)有机溶剂C′是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、MTBE、DME、二甲氧基甲烷、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二
Figure BDA00003085869300352
烷、甲苯、DMF、DMAC、NMP、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、甲醇-水、乙醇-水或甲醇-乙酸乙酯-水；
(c2-b)有机溶剂C′是甲醇和乙酸乙酯和水的混合物；
(c3)步骤C′中的氢源是任选与惰性载体气体混合的氢气；
(c4-a)步骤C′中的氢解催化剂是负载或非负载的Pd或Pd盐；
(c4-b)步骤C′中的氢解催化剂是Pd/C；
(c5)步骤C′中氢解催化剂的使用量范围是约0.2wt.％-约5wt.％；
(c6-a)步骤C′是在酸，其为乙醇酸(glycolic acid)、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、TFA、硫酸或盐酸存在下进行的；
(c6-b)步骤C′是在乙醇酸存在下进行的；
(c7-a)每当量化合物V-A，(c6-a)或(c6-b)中所述酸的使用量为约1-约10当量；和
(c7-b)每当量化合物V-A，(c6-a)或(c6-b)中所述酸的使用量为约1-约5当量；和
(c8)步骤C′是在范围为约0℃-约40℃的温度下进行的。
实施方案P′-E1的各方面包括如初始所述的实施方案P′-E1所述的方法，合并入如上所述的特征(a1)-(a9)，(b1)-(b5)和(c1)-(c8)中的一个或多个。应当理解的是，这些特征的每一个可以单独加入或以任意组合多个加入到初始所述的实施方案P′-E1的方法中，和由每一这种加入所产生的方法都是实施方案P′-E1的一个方面。
方法P′的第二个实施方案(实施方案P′-E2)包含如初始所述的步骤A′，B′和C′，和还包含：
(D′)在有机溶剂D′中在碱存在下及任选在酯化催化剂存在下，将式VI-A的化合物：
Figure BDA00003085869300361
与式VII的酯化剂：
Figure BDA00003085869300362
接触，以得到式V-A的化合物；其中Y是卤素或OC(O)R2。应当理解的是，步骤D′是在步骤C′之前进行的；即，该方法中的步骤的顺序是步骤D′，然后步骤C′，接着是步骤A′，和然后是步骤B′。
步骤D′的特征包括如下：
(d1-a)Y是Cl或Br；
(d1-b)Y是Cl；
(d2-a)有机溶剂D′是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、MTBE、DME、二甲氧基甲烷、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二烷、甲苯、DMF、DMAC、NMP、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、甲醇-水、乙醇-水或甲醇-水-乙酸乙酯；
(d2-b)有机溶剂D′是EtOAc或IPAc；
(d3-a)步骤D′中使用的碱是三-C1-4烷基胺；
(d3-b)步骤D′中使用的碱是TEA；
(d4-a)步骤D′中使用的任选的酯化催化剂是DMAP、DBN或DBU；
(d4-b)步骤D′中使用的任选的酯化催化剂是DMAP；
(d5)每当量化合物VI-A，步骤D′中酯化剂VII的使用量范围是约1-约10当量；
(d6)每当量化合物VI-A，步骤D′中碱的使用量范围是约1-约10当量；
(d7)当使用时，每当量化合物VI-A，步骤D′中酯化催化剂的使用量范围是约0.000001-约0.01当量；
(d8)步骤D′是在范围为约0℃-约30℃的温度下进行的；和
(d9)化合物VI-A是从作为在有机溶剂D′中的浆体、混悬液或溶液的步骤D′反应混合物中回收的(例如，通过向反应混合物中加入水，然后分离(cutting)所得到的水层)，并直接用于步骤C′中。
实施方案P′-E2的各方面包括如初始所述的实施方案P′-E2所述的方法，并加入如上所述的特征(a1)-(a9)，(b1)-(b5)，(c1)-(c8)和(d1)-(d9)中的一个或多个。应当理解的是，这些特征的每一个可以单独加入或以任意组合多个加入到初始所述的实施方案P′-E2的方法中，由每一这种加入所产生的方法都是实施方案P′-E2的一个方面。
方法P′的第三个实施方案(实施方案P′-E3)包含如初始所述的步骤A′，B′，C′和D′，其还包含：
(E′)在有机溶剂E′中，在镁碱的存在下及任选在水存在下，将式VIII-A的化合物：
与甲基化剂接触，以得到式VI-A的化合物；其中甲基化剂是：(1)(CH3)3S(O)I，(2)(CH3)3S(O)Z，其中Z是Cl或Br，(3)CH3I，(4)(CH3)2SO4，或(5)式CH3-Q的化合物，其中Q是磺酸烷基酯或磺酸芳基酯；且条件是当甲基化剂是(CH3)3S(O)Z、(CH3)2SO4或CH3-Q时，那么该试剂与碘化物源联合使用。应当理解的是，步骤E′是在步骤D′之前进行的；即，该方法中的步骤的顺序是步骤E′，接着是步骤D′，然后步骤C′，然后步骤A′，和然后是步骤B′。
步骤E′特征包括如下：
(e1)步骤E′中使用的甲基化剂是(CH3)3S(O)I；
(e2-a)步骤E′中使用的碱是Mg(OH)2、MgO或Mg(O-t-Bu)2；
(e2-b)步骤E′中使用的碱是Mg(OH)2；
(e3-a)有机溶剂E′是极性非质子传递溶剂，其为乙醚、MTBE、DME、DMM、二(2-甲氧基乙基)醚、THF、二氧戊环、二
Figure BDA00003085869300381
烷、乙腈、丙腈、苄腈、邻甲苯基腈、对甲苯基腈、三乙胺、二异丙乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、DMF、DMAC、NMP、四氢噻吩砜、DMPU或HMPA；
(e3-b)有机溶剂E′是NMP或DMAC；
(e3-c)有机溶剂E′是NMP；
(e4)步骤E′中使用的碘化物源是LiI、NaI、KI或碘化四-正丁基铵；
(e5)每当量化合物VIII-A，步骤E′中的甲基化剂和碱各自的使用量范围独立地是约1-约10当量；
(e6)每当量化合物VIII-A，步骤E′中碘化物源的使用量范围是约0.1-5当量；
(e7)当使用时，每当量化合物VIII-A，步骤E′中水的使用量范围是约0.2-约1.5当量；和
(e8)步骤E′是在范围为约60℃-约120℃的温度下进行的。
实施方案P′-E3的各方面包括如初始所述的实施方案P′-E3所述的方法，合并入如上所述的特征(a1)-(a9)，(b1)-(b5)，(c1)-(c8)，(d1)-(d9)和(e1)-(e8)中的一个或多个。应当理解的是，这些特征各自可以单独加入或以任意组合多个加入到初始所述的实施方案P′-E3的方法中，由每个这种加入所产生的方法都是实施方案P′-E3的一个方面。
相对于US 2006/0122205和WO 03/035077中所公开的方法，制备化合物A的方法P′的优点包括如下：
(i)方法P′需要较少的相对昂贵的
Figure BDA00003085869300382
二唑基偶合剂。更具体地，每当量胺，方法P′需要1当量的偶合剂即可100％转化，而US′205的方法需要2当量。
(ii)在步骤A′中含有游离胺和酯化羟基的底物II-A可以是结晶的，稳定且不水合，而US′205和WO′077中相应的胺-二羟基底物是难以干燥的二水合物。
(iii)步骤E′涉及N-4-氟苄基酰胺VIII-A的甲基化，而US′205的方法涉及相应的羧酸甲基酯的甲基化(即，实施例1的化合物e，US′205的步骤5)。我们发现，酰胺VIII-A的甲基化提供了显著更高产率的N-甲基化产物(约99％)，高于在类似的反应条件下用相应的羧酸酯底物所实现的产率(约80％)。不希望被任何具体理论所束缚，人们认为，根据US′205的羧酸甲基酯的甲基化由于缺少CBZ基而导致了氨基甲酸甲酯的形成、酯的去甲基化及O-甲基化副产物的形成，所有这些都降低了所需要的N-甲基化产物的产率。相反，步骤E′中的N-4-氟苄基酰胺底物在甲基化条件下是相对稳定的，导致没有什么或没有底物损失。此外，至于步骤E′中发生的N-4-氟苄基酰胺底物的O-甲基化程度，人们认为，它们分裂而回到起始底物，其然后再甲基化为所需要的N-甲基化产物。结果，步骤E′可以提供基本上完全转化为所需要的N-甲基化产物。
本发明也包括用于制备化合物A的方法(下文可替代地称作方法P″)，该方法包含：
(A″)在范围为约-15℃-约15℃的温度下，在每当量化合物ii-a为至少约1当量(例如，约1-约5当量，或约1-约2当量，或约1-约1.2当量)的NMM存在下，在乙腈中将式ii-a的化合物：
Figure BDA00003085869300391
与每当量化合物ii-a为至少约1当量(例如，约1-约5当量，或约1-约2当量，或约1-约1.2当量)的式iii-a的酰化剂：
Figure BDA00003085869300401
接触，以得到式iv-a的酰化胺：
Figure BDA00003085869300402
(B″)在范围为约-5℃-约15℃的温度下，在乙腈中将酰化胺iv-a与每当量化合物ii-a为至少约1当量(例如，约1-约8当量，或约2-约6当量)的含水KOH接触，以得到化合物A。
方法P″的第一个实施方案(实施方案P″-E1)包含如初始所述的步骤A″和B″，其中步骤A″和B″是在相同的罐中进行的。在该实施方案的一个方面，步骤B″包含向步骤A″得到的反应混合物中加入含水KOH，如果必要，调节该混合物的温度至范围为约-5℃-约15℃。
方法P″的第二个实施方案(实施方案P"-E2)包含如初始所述或如实施方案P″-E1所述的步骤A″和B″，还包含：
(C″)在负载或非负载的Pd或Pd盐作为催化剂(例如，Pd/C)和在每当量化合物v-a为至少约1当量(例如，约1-约10当量，或约1-约5当量)的乙醇酸存在下，在任选与水或与水和乙酸乙酯混合的甲醇中，将式v-a的化合物：
Figure BDA00003085869300403
与氢源接触，以得到式ii-a的化合物。应当理解的是，步骤C″是在步骤A″之前进行的；即，该方法中的步骤的顺序是步骤C″，接着是步骤A″，和然后是步骤B″。
方法P″的第三个实施方案(实施方案P"-E3)包含如实施方案P"-E2初始所述的步骤A″，B″和C″，还包含：
(D″)在范围为约0℃-约30℃的温度下，在每当量化合物vi-a为至少约1当量(例如，约1-约10当量，或约1-约1.5当量)的三乙胺存在下，且在选自DMAP、DBN和DBU(例如，DMAP)的酯化催化剂存在下，在乙酸乙酯中将式vi-a的化合物：
与每当量化合物vi-a为至少约1当量(例如，约1-约10当量，或约1-约1.5当量)的新戊酰氯接触，以得到的化合物式v-a。应当理解的是，步骤D″是在步骤C″之前进行的；即，该方法中的步骤的顺序是步骤D″，接着是步骤C″，然后是步骤A″，和然后是步骤B″。
在该实施方案的一个方面，化合物v-a是从步骤D″反应混合物中作为在乙酸乙酯中的浆体、混悬液或溶液回收的，其直接用于步骤C″。
方法P″的第四个实施方案(实施方案P"-E4)包含如实施方案P"-E3初始所述的步骤A″，B″，C″和D″，还包含：
(E″)在范围为约95℃-约110℃的温度下，在每当量化合物viii-a为至少约1当量(例如，约1-约10当量，或约1.1-约5当量)的Mg(OH)2存在下，且在每当量化合物viii-a为至少约0.1当量(例如，约0.2-约1.5当量)的水存在下，在NMP中将式viii-a的化合物：
Figure BDA00003085869300412
与每当量化合物viii-a为至少约1当量(例如，约1-约10当量，或约1.1-约5当量)的(CH3)3S(O)I接触，以得到式vi-a的化合物。应当理解的是，步骤E″是在步骤D″之前进行的；即，该方法中的步骤的顺序是步骤E″，接着是步骤D″，然后是步骤C″，然后是步骤A″，然后是步骤B″。
相对于US 2006/0122205中所公开的方法，制备化合物A的方法P″的优点包括如下：
(i)方法P″需要较少的相对昂贵的
Figure BDA00003085869300421
二唑基偶合剂。更具体地，每当量胺，方法P″需要1当量的偶合剂即可100％转化，而US′205的方法需要2当量(例如，将本文中实施例1的步骤5中使用的1.15当量的偶合剂，与US′205的[0309]段，实施例1的步骤8中使用的2.2当量相比)。
(ii)在步骤A″中使用的胺新戊酸盐ii-a是结晶的，稳定且不水合，而相应的胺二羟基底物(US′205中实施例1的步骤7中的化合物h)是难以干燥的二水合物。
(iii)与US′205中的相应步骤相比，步骤A″和B″更为简单且提供了更高的产率。例如，本文实施例1中步骤5(＝步骤A″和B″)的总产率是97％，与之相比，US′205的[0311]段，实施例1的步骤8中的相应偶合步骤产率为91％。此外，US′205的方法使用了为分离化合物A而必须除去(例如，通过蒸馏)的THF，而步骤A″使用的是无需除去的乙腈。
(iv)与相应的受保护的胺二羟基底物(US′205中实施例1的步骤7中的化合物g)相比，步骤C″中受保护的胺新戊酸盐v-a需要较少的Pd催化剂以除去Cbz基团。
(v)我们发现，与US′205的[0303]段，实施例1的步骤7中使用的甲磺酸相比，步骤C″中使用乙醇酸可以更有效地减少去氟副产物的形成，并通过保持胺特戊酸盐ii-a在溶液中，促进Pd催化剂的过滤除去。
(vi)步骤E″涉及N-4-氟苄基酰胺viii-a的甲基化，而US′205的方法涉及相应的羧酸甲基酯的甲基化。与US′205中相应的实施例1中的步骤5(70％产率)相比，步骤E″提供了改善的产率(例如，本文实施例1的步骤2中的产率为89％)。不希望受任何特定理论的束缚，我们认为，步骤E″中产率的显著改善是由于上文在描述方法P′优点的段的第iii项中所述的原因。
(vii)步骤E″中甲基化使用了在NMP溶剂中的(CH3)3S(O)I和Mg(OH)2，这相对于US′205中使用在DMSO中的MeI和Mg(OCH3)2的相应步骤是一种改进。与高毒性和相对易挥发MeI的相比，使用(CH3)3S(O)I更为安全。与反应性更强的Mg(OCH3)2相比，Mg(OH)2较为便宜且易于操作。我们发现，使用NMP作为溶剂提供了更大的可重现的和完全的反应。
本发明也包括化合物，其选自：
(i)式II的化合物：
Figure BDA00003085869300431
(ii)式IV的化合物：
Figure BDA00003085869300432
(iii)式V的化合物：
Figure BDA00003085869300433
及其药学可接受的盐；
其中L，R1，R2，R3，R4，R5和R6如发明概述中初始所定义，且PG是能通过氢解分裂的胺保护基。本发明的各方面包括化合物II，合并入L，R1，R2，R3，R4和R5的前述实施方案的任一或多个和其中所合并入的定义诸变量的实施方案。本发明的其他方面包括化合物IV，合并入L，R1，R2，R3，R4、R5和R6的前述实施方案的任一或多个，和其中所合并入的定义诸变量的实施方案。本发明的其他方面还包括化合物V，合并入L，R1，R2，R3，R4，R5和PG的前述实施方案的任一或多个。应当理解的是，分别或与任一的化合物II，IV和V组合合并入的任意前述实施方案都是本发明的一个方面。特别感兴趣的是其中R2是支链C3-6烷基的方面。
本发明也提供化合物，其选自：
Figure BDA00003085869300441
Figure BDA00003085869300442
及其药学可接受的盐。
本文所述的任意反应步骤的进程可以用分析技术例如TLC、HPLC、IR、NMR或GC检测反应物(例如，步骤A中的化合物II)的消失和/或所需要产物(例如，步骤A中的化合物I)的出现。
关于在本文所述的反应或处理步骤中使用的任意有机溶剂中的术语“有机溶剂”，是指任意的有机物质，任选与作为共溶剂的水一起使用，在感兴趣的步骤中使用的反应条件下是在液相中，为化学惰性的，且将溶解、悬浮和/或分散反应物和任意的试剂，以便将反应物和试剂接触，并使反应进行。
术语“老化”及其变体(例如，“老化的”)是指在给定反应或处理步骤中使反应物在一定条件下保持接触一段时间，所述条件能有效达到期望的转化程度。本文使用的术语“老化”及其变体(例如，“老化的”)与表达“保持在反应温度下直至达到期望的转化程度”及其变形(例如，“被保持在...”)可互换使用。
本文使用的缩写包括如下：Alloc＝烯丙氧基羰基；Bn＝苄基；BOP-Cl＝苯并三唑-1-基氧基三-(二甲基氨基)
Figure BDA00003085869300451
氯化物；CBZ或CBz或Cbz＝苄氧羰基(可替代地，苄氧基羰基)；DABCO＝1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；DBN＝1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC＝二环己基碳化二亚胺；DIPEA＝二异丙基乙基胺；DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DME＝1，2-二甲氧基乙烷；DMF＝二甲基甲酰胺；DMM＝二甲氧基甲烷；DMPU＝N，N′-二甲基亚丙基脲；DMSO＝二甲亚砜；eq(s)＝摩尔当量(诸当量)；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HIV＝人免疫缺陷病毒；HMPA＝六甲基磷酰胺；HPLC＝高效液相色谱；IPAc＝乙酸异丙酯；Me＝甲基；MTBE＝甲基三叔丁基醚；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MSA＝甲磺酸；NEM＝N-乙基吗啉；NMM＝N-甲基吗啉；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
下列实施例仅是用于解释本发明及其实施。实施例并不能解释为对本发明的范围或精神的限制。
在实施例中用于分析化合物1-5的HPLC法如下：
柱＝Zorbax SB C-18(25cmx4.6mm)；流速＝1.0mL/分钟；检测＝210nm；温度＝30℃；溶剂A＝乙腈，B＝0.1M含水H3PO4；梯度洗脱＝20％A：80％B，达5分钟，然后至80％A：20％B，在10分钟保持10分钟。
具体实施方式
实施例1
化合物A的制备
Figure BDA00003085869300452
化合物A
步骤1：1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5，6-二羟基-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸苄基酯(化合物2)的制备
Figure BDA00003085869300461
向圆底烧瓶中装入2-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-5，6-二羟基嘧啶-4-甲酸甲基酯(化合物1；1eq.)和甲醇(每克化合物1为～1.6mL)。将该浆体温热至55℃，然后一次性加入三乙胺(1.2eqs.)。然后将该溶液温热至65℃，在65-68℃下加入4-氟苄胺(1.2eqs)。然后该混合物在回流下老化7小时。将该溶液冷却至55℃，一次性加入乙酸(2eqs.)。加入水，接着加入2的晶种。(注意：不种晶也会发生结晶，但是种晶提供了更可靠的晶体生长方法。)。所得浆体在60℃下老化，在老化期间加入更多的水。然后将该浆体冷却至20℃，过滤，用1∶1甲醇∶水洗涤，在氮气流中干燥，得到化合物2(通过HPLC分析，纯度为96wt.％，通过Karl Fisher滴定，其含1.75wt.％水)，总产率98％(校正过纯度)。
化合物2：
1H NMR(600.13MHz，CDCl3)δ12.37(br s，2H)，7.95(brt，J～6Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.25-7.19(br m，5H)，7.08-7.04(m，2H)，6.49(s，1H)，4.96(s，2H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，1.64(s，6H).
13C NMR(150.92MHz，CDCl3)δ168.5，162.6(d，JCF＝246.6Hz)，160.0，155.3，154.1，147.9，136.5，133.1(d，JCF＝3.1Hz)，129.7(d，JCF＝7.9Hz)，128.6，128.1，127.9，127.1，116.0(d，JCF＝22.0Hz)，66.8，55.5，42.7，26.7.
步骤2：1-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸苄基酯(化合物3)的制备
Figure BDA00003085869300471
在20-25℃下，将NMP(每克2为～1.73mL)装入到配有机械顶部搅拌器、热电偶探头和冷凝器的加套玻璃反应器上。然后向该反应器中依次加入化合物2(1eq.)、Mg(OH)2(2eqs.)、Me3SO+I-(2eqs.)和水(0.6eq.)，同时保持温度在20-25℃，接着在30℃下，通过将氮气通入该搅拌的混合物的顶部空间，给所得混合物脱气5分钟。在完成脱气后，切断该反应烧瓶的氮气源，反应通过冷凝器排出(vented)氮气。然后将该混合物温热至97℃达1.5小时，其中当温度达到97℃时观察到放热，导致温度升高至约109℃。将该混合物在97-102℃下保持5小时。然后冷却该混合物至26℃，加入脱气的甲醇(每克2为～1.73mL)，接着加入5N含水HCl(每克2为～0.86mL)。然后将该混合物老化30分钟，之后加入NaHSO3(0.03eq.)水溶液。然后加入化合物3的晶种。(注意：不种晶也会发生结晶，但是种晶提供了更可靠的晶体生长方法。)。将该混合物在36-40℃下老化1小时，然后加入脱气的5N含水HCl(每克2为0.86mL)。将该混合物冷却至10℃，加入含水NaHSO3(0.03eq.)，逐渐将该混合物冷却至10℃，之后过滤该浆体，用1∶1甲醇∶水混合物洗涤所得到的滤饼。在氮气流下，干燥该白色颗粒状结晶产物至恒重，得到化合物3(通过HPLC分析，纯度为99wt％)，总产率89％(校正过纯度)。
化合物3：
(在0℃下获得的光谱-报告主要为氨基甲酸酯旋转异构体)
1H NMR(600.13MHz，CDCl3)δ11.95(s，1H)，7.83(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.28(重叠的，m，7H)，7.07-7.03(m，2H)，5.42(s，1H)，5.00(s，2H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，3.65(s，3H)，1.67(s，6H)
13C NMR(150.92MHz，CDCl3)δ168.5，162.4(d，JCF＝246.0Hz)，159.8，154.5，151.1，146.7，135.9，133.1(d，JCF＝3.1Hz)，129.6(d，JCF＝7.9Hz)，128.8，128.7，128.4，124.4，115.9(d，JCF＝21.4Hz)，67.2，57.3，42.5，33.1，28.1.
步骤3&4：2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟苄基)-1-甲基-6-氧代-5-新戊酰氧基-1，6-二氢嘧啶-4-甲酰胺(化合物5)的制备
Figure BDA00003085869300481
室温下，向圆底烧瓶中装入化合物3(1.0eq.)和乙酸乙酯(每克3为3mL)，之后一次性加入三乙胺(1.3eqs.)，接着加入DMAP(0.001eq.)。将所得浆体冷却至10℃，之后在约30分钟内加入新戊酰氯(1.2eqs.)，同时保持反应温度为10-15℃。在完成加入后，将该浆体在10-15℃下老化15分钟。然后加入水(每克3为1mL)，将该混合物老化30分钟，同时使其温热至室温，之后去除下面的水层。
向有机层中加入甲醇(每克3为2mL)和乙醇酸(1.2eqs.)，在5psig和25℃下，用5％Pd/C(2.3wt.％，相对于3而言，50％湿度)氢化该粗混合物4小时。用小硅藻土塞滤除催化剂，用甲醇(每克3为1mL)洗涤滤饼。合并滤液，并装入到圆底烧瓶中，然后在室温下向其中一次性加入三乙胺(1.3eqs.)。然后在室温下，在1小时内加入水(每克3为3mL)，将该浆体老化2小时，然后过滤。用1∶1甲醇∶水洗涤滤饼，在N2流下干燥，得到化合物5(通过HPLC分析，纯度为99wt.％)，总产率94％(校正过纯度)
化合物5：
1H NMR(600.13MHz，CDCl3)
Figure BDA00003085869300482
(br t，J＝6.0Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，4.01(s，3H)，1.60(br s，2H)，1.59(s，6H)，1.43(s，9H).
13C NMR(150.92MHz，CDCl3)δ175.9，162.4(d，JCF＝246.0Hz)，161.9，160.5，160.4，138.8，136.6，133.9(d，JCF＝3.1Hz)，129.4(d，JCF＝7.9Hz)，115.8(d，JCF＝21.4Hz)，56.5，42.6，39.4，34.4，31.3，27.3.
步骤5：化合物A的制备
向烧瓶中装入
Figure BDA00003085869300492
二唑K-盐(1.15eqs.)，乙腈(每克二唑K-盐为～5.5mL)和DMF(每克
Figure BDA00003085869300494
二唑K-盐为～12.1μL)。将该混合物冷却至-5℃，搅拌下在30分钟内加入草酰氯(1.10eqs.)，同时排出从该混合物释放出的CO和CO2。将该浆体在0-5℃下老化1小时，并冷却至-10℃，以等待加入游离胺5。
向另一单独的烧瓶中装入游离胺5(1.00eq.)和乙腈(每克5为1.5mL)。将该溶液冷却至-10℃，加入N-甲基吗啉(1.20eqs.)。在-10℃下，在45分钟内将游离胺/NMM浆体加入到二唑酰基氯浆体中。在通过HPLC测定偶合完成后，加入20％含水氢氧化钾(5.8eqs.)，在0℃-5℃下老化该反应混合物，直至通过HPLC测定该新戊酸酯水解完成。然后在5分钟内加入乙酸(10.0eqs.)，将该反应混合物温热至15℃。然后缓慢加入水(每克5为8mL)，加入晶种。(注意：不种晶也会发生结晶，但是种晶提供了更可靠的晶体生长方法。)将该浆体老化1小时，之后过滤产物浆体，并用2.5∶1水/乙腈洗涤，然后用水洗涤，然后干燥，得到化合物A(通过HPLC分析，＞99wt％)，总产率97％。
HPLC分析条件：柱＝Zorbax SB苯基(15cmx4.6mm)；流速＝1.0mL/分钟；温度＝15℃；检测＝UV，在220nm；溶剂：A＝乙腈，B＝0.1M含水H3PO4；3分钟的梯度洗脱从25％A∶75％B至40％A∶60％B，至5分钟的梯度洗脱至45％A∶55％B，至9分钟的梯度洗脱至90％A∶10％B，至3分钟的梯度洗脱至95％A∶5％B。
化合物A：
1H NMR(399.87MHz，CDCl3)δ12.04(s，1H)，8.45(s，1H)，7.94(t，J＝6.2Hz，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.63(s，3H)，1.87(s，6H).
13C NMR(100.55MHz，CDCl3)δ168.3，166.7，162.6(d，JCF＝245.7Hz)，159.6，159.1，152.0，150.4，147.2，133.4(d，JCF＝3.2Hz)，129.9(d，JCF＝8.0Hz)，124.1，115.9(d，JCF＝21.7Hz)，58.0，42.7，33.5，26.7，11.4.
尽管上述说明书教导了本发明的原理，也提供了实施例用于举例说明的目的，但是本发明的实施包括了所有落入下列权利要求书范围内的通常的变体、改编和/或修饰。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都以其全部通过参考而合并到本发明公开的内容中。

Claims (3)

1.化合物，其选自：
(i)式II的化合物：
Figure FDA00003085869200011
(ii)式IV的化合物：
Figure FDA00003085869200012
(iii)式V的化合物：
Figure FDA00003085869200013
及其药学可接受的盐；
其中L，R1，R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1定义，PG是能通过氢解分裂的胺保护基。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，其中R2是支链C3-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA00003085869200021
Figure FDA00003085869200022
及其药学可接受的盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107936010A (zh) * 2017-10-16 2018-04-20 广州普星药业有限公司 一种尼麦角林的合成方法
CN108610338A (zh) * 2016-12-12 2018-10-02 天津国际生物医药联合研究院 一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100273805A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Astrazeneca Ab Sulphide bridged derivatives as modulators of mglur5 733
WO2012009446A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pyrimidinecarboxamide derivatives
WO2012103105A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN102617487B (zh) * 2012-03-02 2014-04-02 北京工业大学 多取代嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
WO2014014933A1 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
JO3470B1 (ar) * 2012-10-08 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme مشتقات 5- فينوكسي-3h-بيريميدين-4-أون واستخدامها كمثبطات ناسخ عكسي ل hiv
CN102911124B (zh) * 2012-10-25 2015-11-25 山东大学 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
EP3102565B1 (en) 2014-02-03 2019-01-02 Mylan Laboratories Ltd. Processes for the preparation of intermediates of raltegravir
ES2828951T3 (es) * 2014-04-01 2021-05-28 Merck Sharp & Dohme Profármacos de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH
US10259778B2 (en) 2014-11-10 2019-04-16 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of raltegravir
EP3472134B1 (en) 2016-06-21 2021-10-20 Pharmathen S.A. Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of raltegravir
CN106632295A (zh) * 2016-12-20 2017-05-10 天津红枫湾医疗科技有限公司 一种聚乙二醇化的拉替拉韦及其药物组合物
CN108434146A (zh) * 2017-02-16 2018-08-24 天津国际生物医药联合研究院 一种hiv-1整合酶抑制剂的溶液剂及其制备方法和应用
WO2019096773A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Process for the preparation of raltegravir
EP4122537A1 (en) 2019-03-22 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US11697652B2 (en) 2020-02-24 2023-07-11 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds and uses thereof
WO2022159387A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0213522C1 (pt) * 2001-10-26 2021-05-25 St Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S P A compostos derivados de hidroxipirimidinona, composição farmacêutica, e, uso de um composto
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108610338A (zh) * 2016-12-12 2018-10-02 天津国际生物医药联合研究院 一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法
CN107936010A (zh) * 2017-10-16 2018-04-20 广州普星药业有限公司 一种尼麦角林的合成方法

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