ES2849953T3 - 6-amino-quinolina-3-carbonitrilos como moduladores de cot - Google Patents

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Chien-Hung Chou
Christopher Clark
Jeromy Cottell
Musong Kim
Thorsten Kirschberg
John Link
Gary Phillips
Scott Schroeder
Neil Squires
Kirk Stevens
James Taylor
William Watkins
Nathan Wright
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3- 15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1; R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2; R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3; R4 es arilo, en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4; R5 es hidrógeno, halo, -CN, - NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, - OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5; R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6; cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7; R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)OR10, - C(O)N(R10)(R11), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8; R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b; cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, - N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N (R13)(R14), -NR12S(O)2O-(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, - CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, - OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, - P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12) (N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a; cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2, -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, - C(O)OR12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), - N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), - OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), - Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, - S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, - N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2- 6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), - O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, - N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2, -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, - N(heteroarilo)2, -N(heterociclilo)2, -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquinilo), - N(C1-9 alquilo)(C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), - C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(O)O(C3- 15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), - C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), - C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, - C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2, -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, - C(O)N(heterociclilo)2, -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), - NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), - NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), - NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), - NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), - S(O)(NH) (C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1- 8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), - S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2; en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, - N(C3-15 cicloalquilo)2, -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), - NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), - NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), - S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), - S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2, -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo); m es 0, 1 o 2; o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
6-amino-quinolina-3-carbonitrilos como moduladores de cot
Campo
[0001] La presente descripción se refiere en general a moduladores de cot (cáncer de tiroides de Osaka) y métodos de uso y fabricación de los mismos.
Antecedentes
[0002] La proteína cot (cáncer de tiroides de Osaka) es una serina/treonina quinasa que es miembro de la familia MAP quinasa quinasa quinasa (MAP3K). También se conoce como "Tpl2" (locus de progresión tumoral), "MAP3K8" (proteína quinasa quinasa quinasa 8 activada por mitógenos) o "EST" (transformante de sarcoma de Ewing). Cot fue identificado por su actividad transformadora oncogénica en las células y se ha demostrado que regula las vías oncogénicas e inflamatorias.
[0003] Cot es conocido por ser corriente arriba en la vía MEK-ERK y es esencial para producción de factor a de necrosis tumoral inducido por LPS (TNF-a). Se ha demostrado que cot participa tanto en la producción como en la señalización de TNFa. El TNFa es una citocina proinflamatoria y juega un papel importante en enfermedades inflamatorias, como artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), diabetes, sepsis, psoriasis, expresión de TNFa mal regulada y rechazo de injertos.
[0004] En algunas realizaciones, la enfermedad o condición tratada por la administración de un compuesto de la composición descrita en este documento incluye la gota aguda y la espondilitis anquilosante, trastornos alérgicos, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, aterosclerosis, infecciones bacterianas, dolor por cáncer de hueso y dolor debido a endometriosis, melanoma resistente a BRAF, glioma de tronco encefálico o adenomas pituitarios, quemaduras, bursitis, cáncer de la región anal, cáncer del sistema endocrino, cáncer de riñón o uréter (p. ej. carcinoma celular, carcinoma de la pelvis renal), cáncer de pene, cáncer de intestino delgado, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cánceres de la sangre como leucemia mieloide aguda, cánceres de lengua, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de pelvis renal, carcinoma de vagina o carcinoma de vulva, leucemia mueloide crónica, leucemia crónica o aguda, dolor crónico, síndrome de Bartter clásico, conjuntivitis por resfriado común, enfermedad coronaria, melanoma cutáneo o intraocular, dermatitis, dismenorrea, eccema, endometriosis, poliposis adenomatosa familiar, fibromialgia, infecciones fúngicas, gota, tumores ginecológicos, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, dolor de cabeza, artropatía hemofílica, enfermedad de Parkinson, SIDA, herpes zoster, enfermedad de Hodgkin, síndrome de Huntington, hiperprostaglandina E, influenza, iritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil, dolor lumbar y de cuello, linfomas linfocíticos, trastornos miofasciales, miositis, neuralgia, trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, trastornos neuroinflamatorios, dolor neuropático, carcinoma de vulva, enfermedad de Parkinson, neoplasia infantil, fibrosis pulmonar, cáncer de recto, rinitis, sarcoidosis, sarcomas de tejidos blandos, escleritis, cáncer de piel, tumores sólidos de la niñez, tumores de eje espinal, esguinces y distensiones, cáncer de estómago, accidente cerebrovascular, síndromes de dolor musculoesquelético subagudo y crónico como bursitis, procedimientos quirúrgicos o dentales, síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, sinovitis, dolor de muelas, úlceras, cáncer de útero, sarcomas uterinos, uveítis, vasculitis, infecciones virales, infecciones virales (p. ej, influenza) y cicatrización de heridas.0567
[0005] Los agentes y métodos que modulan la expresión o actividad de cot, por lo tanto, pueden ser útiles para prevenir o tratar tales enfermedades.
Resumen
[0006] La presente divulgación proporciona compuestos que modulan la expresión o actividad de Cot. La divulgación también proporciona composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos y métodos para usar (o administrar) y preparar los compuestos. Los compuestos proporcionados en este documento son útiles para tratar enfermedades, trastornos o afecciones mediados por cot. La divulgación también proporciona compuestos para su uso en terapia. La divulgación proporciona además compuestos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por cot. Además, la divulgación proporciona usos de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección que está mediada por (o mediada, al menos en parte, por) cot.
[0007] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo a los siguientes artículos:
Artículo (1): Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es arilo, en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, - NO2 , -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.9 alquiltio, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)(R11), C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N (R13)(R14), -NR12S(O)2O-(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12) (N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2 , -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1.8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), - Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2 , -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2 , -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -n H(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2 , -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2 , -N(heterociclilo)2, -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo)(C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(O)O(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2 , -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -c (o )N(C1-9 alquilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquenilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2 , -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2 , -C(O)N(heterociclilo)2 , -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2 , -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(Ci -8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(Ci-g alquilo)2 , -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -NHC(O)(C3-i5 cicloalquilo), -NHC(O)(Ci-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(Ci-g alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-i5 cicloalquilo), -NHC(O)O(Ci-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(Ci-g alquilo), -S(O)(NH) (Ci-g alquilo), S(O)2(Ci-g alquilo), -S(O)2(C3-i5 cicloalquilo), -S(O)2(Ci-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -s (o )2(heterociclilo), -S(O)2NH(Ci-g alquilo), -S(O)2N(Ci-g alquilo)2 , -O(C3-i5 cicloalquilo), -O(Ci-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(Ci-g alquilo);
m es 0, i o 2;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Artículo (2): El compuesto del punto (i), en donde
(i) R2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(iii) el compuesto está representado por la Fórmula II:
Figure imgf000005_0001
en donde Ri , R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación i, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(iv) el compuesto está representado por la Fórmula IIA:
Figure imgf000005_0002
en donde Ri , R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación i; o
(v) el compuesto está representado por la Fórmula IIIA:
Figure imgf000005_0003
en donde Ri , R4, R5, R6 y Z3 son como se definen en la reivindicación i;
W, X e Y son cada uno independientemente N o C; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Artículo (3): El compuesto del punto (1) o (2), en donde
(a) R5 es hidrógeno, halo, -CN, -S(O)-R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, -S(O)2R7, o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
(b) R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Artículo (4): El compuesto del artículo (2) (v), en donde W es N, X es N-Z3 e Y es C-Z3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Artículo (5): El compuesto de una cualquiera de los puntos 1-3, en donde R1 es
(I) C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, C1-9 alquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(II) C1-9 alquilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -C(O)O-R12, C1-9 alquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(III) C3-15cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(IV) C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(V) arilo;
en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(VI) arilo, en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Artículo (6): El compuesto del punto (5) (V), en donde Z3 es
(1) hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1.9 alquilo y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(2 ) hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo),
-C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(3) hidrógeno o C1-9 alquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(4) C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1-9 alquilo y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o
(5) C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Artículo (7): El compuesto del artículo (1), en donde
(i) R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres C1-9 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(ii) el compuesto está representado por la fórmula VIA:
Figure imgf000007_0001
en donde Z3, R1, R4, R5y R6 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como
(A) Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)a, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -C(O)-N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo y heterociclilo;
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -N(R13)(R14), -N(R12)C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, y arilo;
R4 es arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)S(O)2R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -N(R13)(R14), C1.9 alquilo y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7, -C(O)R7, -N(R7)C(O)(R7), -S(O)2R7, C1.9 alquilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R12, y C1-9 alquilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo; en donde dicho C1-9 alquilo, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, arilo y heteroarilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo; en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2 , C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo; y
cada R13 y R14 son independientemente hidrógeno, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo; en donde dicho C1.9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo, arilo y heteroarilo; o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(B) R5 es ciano o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (C) R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Artículo (8 ): El compuesto de cualquiera de los artículos (1) a (7), en donde R4 es
(a) arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(b)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
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o
(c) 2-clorofenilo, 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo o fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Artículo (9): Un compuesto del artículo 1 que se selecciona de la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0008] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un agente anti-inflamatorio adicional, en donde dicho adicional agente anti-inflamatorio preferentemente es un a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un biológico de TNF o cualquier combinación de los mismos.
[0009] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000012_0002
en donde la mezcla comprende compuestos de Fórmula 1A y 1B en una proporción de al menos aproximadamente 3:1:
Figure imgf000012_0003
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde la composición opcionalmente comprende además un agente antiinflamatorio adicional, en donde dicho agente antiinflamatorio es preferiblemente un inhibidor de a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un biológico de TNF o cualquier combinación de los mismos.
[0010] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera del primer al tercer aspecto en la fabricación de un medicamento.
[0011] En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera del primer al tercer aspecto para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por el tiroides Osaka de cáncer (COT) en un paciente humano.
[0012] La presente invención proporciona además el compuesto o composición para su uso de acuerdo con el quinto aspecto, en donde
(A) dicha enfermedad o afección se selecciona de cáncer, diabetes, enfermedad inflamatoria y enfermedad inflamatoria intestinal (EII);
(B) dicha enfermedad o afección es un tumor sólido seleccionado entre cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cáncer de cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (p. ej, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de hueso y sarcoma de tejido blando;
(C) dicha enfermedad o afección se selecciona de diabetes tipo 1 y tipO2 , diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, glucemia en ayunas alterada y tolerancia a la glucosa alterada;
(D) dicha enfermedad o afección se selecciona entre lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, artritis reumatoide (AR), encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sepsis, psoriasis, síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoinmune, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide de aparición juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa y artritis psoriásica;
(E) dicha enfermedad o afección se selecciona entre colitis de derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (que incluye colitis colagenosa y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, enfermedad de Behget, EC gastroduodenal, yeyunoileitis, ileítis, ileocolitis, colitis de Crohn (granulomatosa), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras de estómago, diverticulitis, pouchitis, proctitis y diarrea crónica;
(F) dicha enfermedad o afección es hepatitis alcohólica;
(G) dicha enfermedad o afección se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, trastornos autoinmunitarios y relacionados con el lupus y un síntoma de LES. En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según el primer aspecto para su uso en terapia.
[0013] Se describe además un método de uso (o la administración de) los compuestos de Fórmula I, o Fórmula adicional(es) descritos a lo largo del documento, en el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero, particularmente un ser humano, que es susceptible de tratamiento por un modulador cot.
[0014] En ciertas realizaciones, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la divulgación (p. ej, un compuesto de fórmula I o fórmulas adicionales que se describen a lo largo del documento), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada
Definiciones y parámetros generales
[0015] La siguiente descripción expone métodos de ejemplo, parámetros y similares. Sin embargo, debe reconocerse que tal descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de realizaciones ejemplares.016*
[0016] Como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras, frases y símbolos están destinados generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.
[0017] Se usa un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en donde se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica ninguna direccionalidad.
[0018] El prefijo “Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "C1-6 alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0019] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro aquí incluye (y describe) realizaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En determinadas formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada del ± 10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5%. En ciertas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1%. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0020] "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado. Como se usa en este documento, el alquilo tiene de 1a 20 átomos de carbono (es decir, C1-20 alquilo), 1 a 8 átomos de carbono (es decir, C1-8 alquilo), 1 a 6 átomos de carbono (es decir, C1-6 alquilo), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, C1-4 alquilo). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por su nombre químico o se identifica mediante una fórmula molecular, todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos pueden incluirse; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir, -(CH2)3CH3), sec-butilo (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -Ch 2Ch (CH3)2) y terc-butilo (es decir, -C(CH3) 3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir, -(CH2)2CH3) e isopropilo (es decir, -CH(CH3)2).
[0021] "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C2-20 alquenilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C2-8 alquenilo), 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C2-6 alquenilo), o 2 a 4 átomos de carbono (es decir, C2-4 alquenilo). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluidos 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0022] "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de al menos un enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C2-20 alquinilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C2-8 alquinilo), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C2-6 alquinilo), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, C2-4 alquinilo). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
[0023] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquilo-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0024] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
[0025] "Alquiltio" se refiere al grupo "alquilo-S-".
[0026] "Acilo" se refiere a un grupo -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoilo.
[0027] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido", que se refiere al grupo - C(O)NRyRz y un grupo "N-amido", que se refiere al grupo -NRyC(O)Rz, en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.02893
[0028] "Amino" se refiere al grupo -NRyRz en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0029] "Amidino" se refiere a -C(NH)(NH2).
[0030] "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (p. ej, monocíclico) o múltiples anillos (p. ej, bicíclicos o tricíclicos), incluidos los sistemas fusionados. Como se usa en este documento, el arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, C6-20 arilo), 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C6-12 arilo) o 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, C6-10 arilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. El arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación.
Si uno o más grupos arilo están fusionados con un heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillo resultante es heterociclilo.
[0031] "Azido" se refiere a -N3,
[0032] "Carbamoílo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoílo" que se refiere al grupo -O-C(O)NRyRz y un grupo "N-carbamoílo", que se refiere al grupo -NRyC(O)ORz, en donde Ry y Rz se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0033] "Carboxilo" se refiere a -C(O)OH.
[0034] "Éster carboxílico" se refiere tanto a -O-C(O)R como -C(O)OR, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí.
[0035] "Ciano" o "carbonitrilo" se refiere al grupo -CN.
[0036] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos, incluyendo sistemas de anillos condensados, puenteados, y espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Como se usa aquí, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-20 cicloalquilo), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-12 cicloalquilo), 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-10 cicloalquilo), 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-8 cicloalquilo), o 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-6 cicloalquilo). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
[0037] "Guanidino" se refiere a -NHC(NH)(NH2).
[0038] "Hidrazino" se refiere a -NHNH2.
[0039] "Imino" se refiere a un grupo -C(NR)R, en donde cada R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí.
[0040] "Halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo.
[0041] "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, se puede hacer referencia a él mediante el uso de un prefijo correspondiente al número de restos de halógeno unidos. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen difluorometilo (-CHF2) y trifluorometilo (-CF3).
[0042] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) están sustituidos cada uno independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. El término "heteroalquilo" incluye cadenas saturadas ramificadas o no ramificadas que tienen carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen -OCH3 , -CH2OCH3, -SCH3 , -CH2SCH3 , -NRCH3 y - CH2NRCH3, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Como se usa en este documento, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
[0043] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un único anillo, múltiples anillos, o múltiples anillos condensados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, C1-20 heteroarilo), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-12 heteroarilo), o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-8 heteroarilo); y 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirimidinilo, purinilo, piridilo, piridazinilo, benzotiazolilo y pirazolilo. Los ejemplos de anillos heteroarilo condensados incluyen, pero no se limitan a benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, pirazolo[1.5-a]piridinilo y imidazo[1.5-a]piridinilo, donde el heteroarilo puede unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema condensado. Cualquier anillo aromático, que tenga uno o varios anillos fusionados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión al resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos fusionados). El heteroarilo no abarca ni se superpone con el arilo como se definió anteriormente.
[0044] "Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclílicos puenteados, grupos heterociclílicos condensados y grupos espiroheterociclilo. Un heterociclilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en los que los múltiples anillos pueden estar condensados, formados por puentes o espiro. Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, anillo que puede estar condensado con un anillo de arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Como se usa en este documento, heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, C2-20 heterociclilo), 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C2-12 heterociclilo), 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, C2-10 heterociclilo), 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, C2-8 heterociclilo), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-12 heterociclilo), 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, C3-8 heterociclilo), o 3 a 6 átomos de carbono anulares (es decir, C3-6 heterociclilo); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, 1 a 4 heteroátomos en el anillo, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Los ejemplos de grupos heterociclílicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo con puente" se refiere a un resto cíclico de cuatro a diez miembros conectado en dos átomos no adyacentes del heterociclilo con uno o más (p. ej, 1 o 2) restos cíclicos de cuatro a diez miembros que tiene al menos un heteroátomo donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, heterociclilo con puente incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También se utiliza en el presente documento, el término "espiro-heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo en donde un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en donde el uno o más anillos adicionales es cicloalquilo de tres a diez miembros o heterociclilo de tres a diez miembros, donde un solo átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Ejemplos de anillos espiro­ heterociclilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo. Ejemplos de anillos de heterociclilo condensados incluyen, pero no se limitan a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2.3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, donde el heterociclilo puede unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema fusionado.
[0045] "Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
[0046] "Oxo" se refiere al grupo (=O) o (O).
[0047] "Nitro" se refiere al grupo -NO2.
[0048] "Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo. "Alquilsulfonilo"se refiere al grupo -S(O)2R, donde R es alquilo.
[0049] "Alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R, donde R es alquilo.
[0050] "Tiocianato" - SCN.
[0051] "Tiol" se refiere al grupo -SR, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo, o arilo.
[0052] "Tioxo" o "tiona" se refieren al grupo (=S) o (S).
[0053] Se pueden utilizar algunos nombres químicos alternativos de uso común. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc, también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se denominan aquí como un resto, por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo mediante el cual el resto se une al resto de la molécula.
[0054] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significa que puede o no ocurrir el evento o circunstancia descrito posteriormente, y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no lo hace. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado que puede o no ser reemplazado por un resto distinto de hidrógeno.
[0055] Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los isómeros de tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amidas pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente del tautómero que se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Por tanto, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0056] Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, también es la intención de representar formas no etiquetadas, así como isotópicamente formas marcadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitado a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0057] La divulgación también incluye "análogos deuterados" de los compuestos de Fórmula I en donde de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono es/son reemplazado(s) por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto de fórmula I cuando se administra a un mamífero, particularmente a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0058] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden haber mejorado propiedades de DMPK (metabolismo farmacéutico y farmacocinética), relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente en el compuesto de fórmula I.
[0059] La concentración de un isótopo más pesado tal, específicamente deuterio, puede estar definida por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente deuterio.
[0060] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0061] También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautómeras, y polimorfos de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0062] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Las "sales farmacéuticamente aceptables" o las "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que se pueden usar para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Se pueden preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Asimismo, se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas (es decir, NH2 (alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN (alquilo)2), trialquilaminas. (es decir, N(alquilo)s), alquilaminas sustituidas (es decir, NH2 (alquilo sustituido)), di(alquilo sustituido)aminas (es decir, HN (alquilo sustituido^), tri(alquilo sustituido)aminas (es decir, N(alquilo sustituido^), alquenilaminas (es decir, NH2 (alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN (alquenilo)2), trialquenilaminas (es decir, N (alquenilo)3), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH2 (alquenil sustituido)), di(alquenil sustituido)aminas (es decir, HN (alquenil sustituido^), tri(alquenil sustituido)aminas (es decir, N (alquenil sustituido^, mono-, di-o tricicloalquilaminas (es decir, NH2 (cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2 , N(cicloalquilo)3), mono-, di-o tri-arilaminas (es decir, NH2 (arilo), HN (arilo)2 , N (arilo)3), o aminas mixtas, etc. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solo y, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropilo)amina, tri(n-propilo)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0063] El término "sustituido" significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con uno o más sustituyentes distintos de hidrógeno, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales añadidos adinfinitum (p. ej, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) son no destinados a ser incluidos en este documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en este documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a (arilo sustituido) arilo sustituido) arilo sustituido. De manera similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (p. ej, metilo sustituido con 5 grupos de flúor o heteroarilo que tienen dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). Dichos patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la materia. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo está por sí mismo sin sustituir. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar sustituidos además con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir.
[0064] Como se usa en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar ingredientes activos complementarios a las composiciones.
[0065] Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en este documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en este documento.
Lista de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura Significado
°C Grado Celsius
Ac Acetilo
aq. Acuoso
ATP Trifosfato de adenosina
BOC terc-butoxicarbonilo
br Ancho
BSA Albúmina sérica bovina
Cbz Carboxibencilo
COD Ciclooctadieno
EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Cot Tiroides de Osaka de cáncer
Cp Ciclopentadienilo
d Doblete
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(Continuación)
Abreviatura Significado
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE Dicloroeteno
DCM Diclorometano
dd Doblete de dobletes
DEF N,N-Dietilformamida
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
dt Doblete-triplete
DTT Ditiotreitol
CE50 La mitad de la concentración efectiva máxima
EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico
eq Equivalentes
ES/MS Espectrometría de masas por electrospray
Et Etilo
FBS Suero bovino fetal
g Gramos
HEPES Ácido 2-[4-(2-hidroxietilo)piperazina-1-ilo]etanosulfónico HPLC Cromatografía líquida de alta presión
horas Horas
Hz Hercio
EII Enfermedad inflamatoria intestinal
i-pr Isopropilo
J Constante de acoplamiento(MHz)
Kg/kg Kilogramo
CLEM Cromatografía líquida de espectrometría de masas LPS Lipopolisacárido
M Molar
m Múltiple
M+ Pico de masa
M+H+ Pico de masa más hidrógeno
Me Metilo
mg Miligramo
MHz Megahercio
min Minuto
ml/mL Mililitro
mM Milimolar
mmol millimol
MOPS Ácido 3-morfolinopropano-1-sulfónico
MS Espectroscopia de masas
Ms Mesilo
nBu/Bu Butilo
nL Nanolitro
nm Nanómetro
RMN Resonancia magnética nuclear
NP-40 Nonil fenoxipolietoxiletanol
Ns Nosilo
Pd-C/Pd/C Paladio sobre carbono
pg Pictograma
Ph Fenilo
PPTS P-toluenosulfonato de piridinio
PS Poliestireno
p-TSOH/pTSA Ácido p-toluenosulfónico
q Cuarteto
qs. Cantidad suficiente para lograr la función indicada RBF Matraz de fondo redondo
RP Fase inversa
RPMI s Medio del Roswell Park Memorial Institute
ta Temperatura ambiente
s Singlete
sat. Saturado
t Triplete
(Continuación)
Abreviatura Significado
TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBS terc-butildimetilsililo
t-Bu terc-Butilo
TC Tiofeno-2-carboxilato
TEA Trietanolamina
Tf Trifluorometanosulfonilo
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
Tpl2 Locus de progresión tumoral 2
TR-FRET Transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo
Ts Tosilo
8 Desplazamiento químico (ppm)
pL/pl Microlitro
pM Micromolar
Compuestos
[0066] En este documento se proporcionan compuestos que funcionan como moduladores de cot. En el primer aspecto, se proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I:
Figure imgf000020_0001
en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, -C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es arilo, en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2 , -N(R7)C(O)(R7), C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)N(R7)2, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)O-R10, -C(O)N(R10)(R11), C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1.8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R) 12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12))2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2, -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2 , -CN, -N3 , C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1.8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14), -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)O-R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2 , -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2 , -N3, -CN, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -n H(C1-9 alquilo), -NH(C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2 , -N(C2-6 alquenilo)2 , -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2 , -N(heteroarilo)2 , -N(heterociclilo)2 , -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo)(C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(o )o (C2-6 alquinilo), -c (o )o (C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), C(O)N(Ci-9 alquilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2 , -C(O)N(C3-i5 cicloalquilo)2 , -C(O)N(Ci-8 haloalquilo)2 , -C(O)N(arilo)2 , -C(O)N(heteroarilo)2 , -C(O)N(heterociclilo)2 , -NHC(O)(Ci-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-i5 cicloalquilo), -NHC(O)(Ci-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(Ci-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C,.8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -Nh S(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2 , -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1.9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(o )2(C2-6 alquinilo), -s (o )2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo),
o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2 , -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo);
m es 0, 1 o 2;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0067] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula IA:
Figure imgf000022_0001
en donde R1-R6, R15 y m son como se definen en el presente documento.
[0068] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula IB:
Figure imgf000022_0002
en donde R1-R6, R15 y m son como se definen en el presente documento.
[0069] En determinadas formas de realización, m es 0, En determinadas formas de realización, R2 es hidrógeno.
[0070] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000023_0001
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0071] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de Fórmula IIA:
Figure imgf000023_0002
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0072] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula III:
Figure imgf000023_0003
en donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2 , N3 , -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(F13)2(F14)+, -N(R12)C(O)-R12 N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CR2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), OP(O)(N(R12)2(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14); en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2 , -CN, -N3 , C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1.8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2 , -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -n H(C1-9 alquilo), -NH(C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2 , -N(C2-6 alquenilo)2 , -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2 , -N(heteroarilo)2 , -N(heterociclilo)2 , -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo)(C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(C1_8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(o )o (C2-6 alquinilo), -c (o )o (C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C2-6 alquenilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquinilo)2 , -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2 , -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2 , -C(O)N(arilo)2 , -C(O)N(heteroarilo)2 , -C(O)N(heterociclilo)2 , -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHc(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -Nh S(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C^ alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1.9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(o )2(C2-6 alquinilo), -s (o )2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo) o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2 , -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo);
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0073] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula IIIA:
Figure imgf000024_0001
en donde R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento,
W, X e Y son cada uno independientemente N o C;
n es 1, 2 o 3;
cada Z3 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2 , -N3 , -CN, tioxo, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1.8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R13)(R14), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), -OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2), -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12)(N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2 , -CN, -N3 , C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2 , -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -n H(C1-9 alquilo), -NH(C2-6 alquenilo), -NH(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2 , -N(C2-6 alquenilo)2 , -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2 , -N(heteroarilo)2 , -N(heterociclilo)2 , -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo)(C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(o )o (C2-6 alquinilo), -c (o )o (C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, -C(O)N(C2-6 alquenilo)2, -C(O)N(C2-6 alquinilo)2 , -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2 , -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2 , -C(O)N(arilo)2 , -C(O)N(heteroarilo)2 , -C(O)N(heterociclilo)2 , -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1.9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(o )2(C2-6 alquinilo), -s (o )2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -s (o )2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), NHC(O)NH(Ci-9 alquilo), -S(O)(NH)(Ci-9 alquilo), S(O)2(Ci-g alquilo), -S(O)2(C3-i5 cicloalquilo), -S(O)2(Ci-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2Nh (Ci -9 alquilo), -S(O)2N(Ci-9 alquilo)2 , -O(C3-i5 cicloalquilo), -O(Ci-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(Ci-9 alquilo); o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0074] En ciertas realizaciones, W es N, X es N-Z3, e Y es C-Z3, En ciertas realizaciones, W es C-Z3, X es N-Z3 e Y es C-Z3,
[0075] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula IV o V:
Figure imgf000026_0001
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o -O-R12, [0076] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula IVA o VA:
Figure imgf000026_0002
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento y Z9 es hidrógeno, halo, -CN, o - O-R12, [0077] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula VI o VII:
Figure imgf000026_0003
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0078] En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula VIA o VIIA:
Figure imgf000027_0001
en donde Z3, R1, R4, R5 y R6 son como se definen en el presente documento.
[0079] En determinadas formas de realización, R6 es hidrógeno.
[0080] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2R12, -Si(R12)3, C1.9 alquil 15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1.9 alquilo y heterociclilo.
[0081] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido
con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1-9 alquilo y heterociclilo.
[0082] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo
y heterociclilo.
[0083] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
halo, hidroxilo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1.9 alquilo y heterociclilo. En determinadas formas de realización, Z3 es hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en
donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo
y heterociclilo.
[0085] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o C1.9 alquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo.
[0086] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, puede estar opcionalmente sustituido con uno a
cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo C3-15 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C-i-g alquilo), -C(O)N(C-i-g alquilo)2, C1-9 alquilo y heterociclilo.
[0087] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en-CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-g alquilo), -C(O)N(C1-g alquilo)2 , C1.9 alquilo y heterociclilo.
[0088] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en-CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1.9 alquilo y heterociclilo.
[0089] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno o C1-9 alquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1.9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo.
[0090] En ciertas realizaciones, Z3 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo.
[0091] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en-CN, halo, -O-R12, -C(O)R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13))2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)-N(C1-9 alquilo)2, C1-9 alquilo y heterociclilo;
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -N(R12)C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, y arilo; R4 es arilo;
en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)S(O)2R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, y heterociclilo; R5 es -CN, halo, -O-R7, -C(O)R7, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, -O-R12, y C1-9 alquilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, arilo, y heteroarilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo; y
cada R13 y R14 son independientemente hidrógeno, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1.9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo; o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0092] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en-CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1.
9 alquilo y heterociclilo;
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -N(R12)C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, y arilo; R4 es arilo;
en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)S(O)2R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, y heterociclilo; R5 es -CN, halo, -O-R7, -C(O)R7, -N(R7)C(O)(r 7), -S(O)2R7, C1-9 alquilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, -O-R12, y C1-9 alquilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, arilo, y heteroarilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo; y
cada R13 y R14 son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0093] En ciertas realizaciones, Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en-CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1-9 alquilo y heterociclilo; R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos formados por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -N(R13)(R14), -N(R12)C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, y arilo;
R4 es arilo;
en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)S(O)2R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -CN, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7, -C(O)R7, -N(R7)C(O)(R7), -S(O)2R7, C1.9 alquilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, -O-R12, y C1-9 alquilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, arilo, y heteroarilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo; y
cada R13 y R14 son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo;
en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos.
[0094] En ciertas realizaciones, R1 es C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; y dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, C1-9 alquilo y arilo. En determinadas realizaciones, R1 es C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y dijeron C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, y arilo.
[0095] En ciertas realizaciones, R1 es C1-9 alquilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, -C(O)O-R12, C1-9 alquilo y arilo. En determinadas realizaciones, R1 es C1-9 alquilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo y arilo.
[0096] En ciertas realizaciones, R1 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo.
[0097] En ciertas realizaciones, R1 es C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde dichos C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, y arilo.
[0098] En determinadas formas de realización, R1 es arilo; en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1 -9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo.
[0099] En determinadas formas de realización, R1 es arilo;
en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1 -9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo.
[0100] En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, y arilo. En ciertas realizaciones, R1 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo, y arilo.
[0101] En una realización, R1 es ((1R,2R)-2-(hidroximetilo)ciclohexilo, ((1R,2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohex-1-ilo)amino, ((1S,2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohex-1-ilo)amino, ((1S,2S)-2-(hidroximetilo)ciclohexilo, (1-(difluorometilo)ciclobutilo)metilo, (1-(difluorometilo)ciclopropilo)metilo, (1-(trifluorometilo)ciclopropilo)metilo, (1-ciclopropilciclobutilo)metilo, (1-etilciclobutilo)metilo, (1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo, (1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)metilo, (1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)etilo, (1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)metilo, (1-metilcic] obuty])metilo, (1-metilciclopropilo)metilo, (1R,2R)-2-(trifluorometilo)ciclopropilo, (1R,2R)-2-etilciclopropilo, (1R,2S)-2-aminociclohexilo, (1R,3R)-3-hidroxiciclohexilo, (1R,3R,6s,8S)-triciclo[4.3.1.13.8]undecan-3-ilo, (1R,3S)-3-hidroxiciclohexilo, (1R,4s )-4 hidroxiciclohexilo, (1R,5S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R,5S)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, (1R,5S,6S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1S,2R)-2-aminocidohexilo, (1S,2S)-2-hidroxiciclohexilo, (1S,3R)-3-hidroxicidohexilo, (1S,3S)-3-hidroxicidohexilo, (1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-ilo, (1S,4S)-biddo[2.2.2]octan-2-ilo, (2-(metilsulfonilo)-1 -feniletilo, (2-(trimetilsililo)etilo, (3-(trifluorometilo)fenilo, (3,3-difluoro-1 -metilciclobutilo)-metilo, (3-doro-4-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo, (3-metiloxetán-3-ilo)metilo, (3R,4R)-1-etilo-3-hidroxipiperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-hidroxipiperidina-4-ilo, (3R,5R,7R)-adamantan-1-ilo, (4-((dimetilamino)metilo)-fenilo, (4-fluorofenilo)metilo, (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo, (R)-((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo, (R)-((1S,2S)-2-cianociclopropilo)-(fenilo)metilo, (R)-1-(2-fluorofenilo)etilo, (R)-1-(3-fluorofenilo)etilo, (R)-1-(3-fluorofenilo)propilo, (R)-1-(4-fluorofenilo)etilo, (R)-1-(m-tolilo)propilo, (R)-1-(o-tolilo)etilo, (R)-1-(o-tolilo)propilo, (R)-1-(ptolil)propilo, (R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)etilo, (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, (R)-1-ciano-3, 3-dimetilo[butan-2-ilo, (R)-l-ciclohexiletilo, (R)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (R)-1-metoxipropan-2-ilo, (R)-1-fenilo-3-(pipendin-1-ilo)propilo, (R)-1-fenilo-3-(dinolidin-1-ilo)propilo, (R)-1-fenilbutilo, (R)-l-feniletilo, (R)-l-fenilpropilo, (R)-2-(metilsulfonilo)-l-feniletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -feniletilo, (R)-2,2-dimetilciclohexilo, (R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, (R)-2-ciano-1-feniletilo, (R)-2-ciano-1-feniletilo, (R)-2-metilo-1-fenilpropilo, (R)-2-fenilpropilo, (R)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1-fenilpropilo, (R)-3-hidroxi-1-fenilpropilo, (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo, (R)-croman-4-ilo, (R)-ciclopropilo (fenilo)metilo, (R)-sec-butilo, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, (S)-((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo, (SH(1S,2S)-2-cianociclopropilo)-(fenilo)metilo, (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)etilo, (S)-1,2, 3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, (S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (S)-1-metoxipropan-2-y l, (S)-l-feniletilo, (S)-2-(metilsulfonilo)-1 -feniletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -feniletilo, (S)-2,2-dimetilciclohexilo, (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, (S)-2-ciano-1-feniletilo, (S)-2-hidroxi-1-feniletilo, (S)-2-metoxi-1-feniletilo, (S)-2-fenilpropilo, (S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (S)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (S)-3-ciano-1-fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1-fenilpropilo, (S)-croman-4-ilo, (S)-sec-butilo, (S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, (tetrahidro-2H-piran-2-ilo)metilo, (tetrahidro-2H-piran-3-ilo)metilo, (tetrahidrofuran-3-ilo)metilo, (trimetilsililo)metilo, [1,1'-bi(ciclopropano)]-1-ilo, 1-((3R,4R)-3-hidroxi-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(5,6-difluoropiridina-3-ilo)propilo, 1-(piridina-2-ilo)etilo, 1-(piridina-3-ilo)etilo, 1 -(tercbutilo)ciclopropilo, 1-(tercbutilo)piperidina-4-ilo, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)propilo, 1,1 -dioxidotietano-3-ilo, 1-bencilo-1Hindazol-5-ilo, 1-cianociclopropilo, 1-etilciclobutilo, 1-etilciclopropilo, 1-hidroxi-2-metilo propan-2-ilo, 1-metilo-1H-pirazol-4-ilo, 1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo, 1-metilciclobutilo, (1-metilciclobutilo)metilo, 1-metilcicloheptilo, 1-metilciclohexilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 1 -metilpiperidina-4-ilo, 1 -fenilbutan-2-ilo, 1-fenilciclopropilo, 2-(1H-imidazol-2-ilo)etilo, 2-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)etilo, 2-( 1 -metilo-1H-pirazol-3-ilo)etilo, 2-(piridina-2-ilo)etilo, 2-(piridina-3-ilo)etilo, 2- (tiazol-2-ilo)etilo, 2-(trifluorometoxi)fenilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 2,2-difluoropropilo, 2, 2-dimetilo-1 -fenilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 2,2-dimetilpropilo-1,1-d2,2,3,4-trifluorofenilo, 2,3-dicloro-4-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorobencilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4-dicloro-5-metoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetiltetrahidro-2Hpiran-4-ilo, 2-cl orobencilo, 2-clorotiofen-3-ilo, 2-ciano-1 -feniletilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 2-ciano-4-fluorofenilo, 2-cianoetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2-fluorobencilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridina-3-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 2-metoxibencilo, 2-metoxietilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridina-3-ilo, 2-metilo-2-fenilpropilo, 2-metilbencilo, 2-metilciclohexilo, 2-morfolino-1-feniletilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-ilo, 3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo, 3-(difluorometilo)fenilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3,3,3-trifluoro-1 -fenilo | propilo, 3,3-difluoro-1-metilciclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilciclobutilo, 3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cloro-2,2-dimetilpropilo, 3-cloro-2,4-difluorofenilo, 3-cloro-2,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-ciclopropoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4,5-difluorofenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 3-cloro-4-etoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-1 -fenilpropilo, 3-ciano-2,2-dimetilpropilo, 3-ciano-2,4-difluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxiciclohexilo, 3- metoxi-2,2-dimetilpropilo, 3-metilbencilo), 3-metiloxetano-3-ilo, 3-fenilpropilo, 4-(benciloxi)-3-clorofenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4,5-dicl oro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-clorotiofen-3-ilo, 4-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxibutan-2-ilo, 4-metilbencilo, 5,6-difluoropiridina-3-ilo, 5-cloro-2,4-difluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo, 5-cloropindin-3-ilo, 5-clorotiofen-3-ilo, 5-fluoropiridina-3-ilo, 6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo, 6-cloro-5-fluoropiridina-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridina-3-ilo, 6-fluoropiridina-3-ilo, 6 - metoxipiridina-3-ilo, azepan-1-ilo, bencilo, biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -ilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[3.1.0]bexan-2-ilo, biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-2-ilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, H, isobutilo, isopentilo, isopropilo, morfolino-tolilo, N-ciclohexilamino, neopentilo, N-etilo-N-fenilamino, oxetano-3-ilo, oxetano-3-ilo etilo, fenetilo, fenilo, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, piperidina-1-ilo, p-tolilo, piridina-3-ilo, pirrolidina-1 -ilo, quinuclidin-3-ilo, espiro[2.5]octan-1-ilo, terc-butoxi, terc-butilo, terc-butilamino, tercbutilcarbonilo, terc-pentilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, tiazol-5-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo o tiofen-3-ilmetilo.
[0102] En una realización, R1 es (1R,2R)-2-(hidroximetilo)ciclohexilo, (1R,2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohex-1-ilo)amino, (1S,2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohex-1-ilo)amino, (1S,2S)-2-(hidroximetilo)ciclohexilo, (1-(difluorometilo)ciclobutilo)metilo, (1-(difluorometilo)ciclopropilo)metilo, (1-(trifluorometilo)ciclopropilo)metilo, (1-ciclopropilciclobutilo)metilo, (1-etilciclobutilo)metilo, (1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo, (1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)metilo, (1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)etilo, (1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)metilo, (1-metilciclobutilo)metilo, (1-metilciclopropilo)metilo, (1R,2R)-2-(trifluorometilo)ciclopropilo, (1R,2R)-2-etilciclopropilo, (1R,2S)-2-aminociclohexilo, (1R,3R)-3hidroxiciclohexilo, (1R,3R,6S,8S)-triciclo[4.3,1,13.8]undecan-3-ilo, (1R,3S)-3-hidroxicidohexNo, (1r,4S)-4-hidroxiciclohexilo, (1R,5S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R,5S)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, (1R,5S,6S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1S,2R)-2-aminocidohexilo, (1S,2S)-2-hidroxiciclohexilo, (1S,3R)-3-hidroxicidohexilo, (1S,3S)-3-hidroxicidohexilo, (1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-ilo, (1S,4S)-bicido[2.2.2]octan-2-ilo, (2-(metilsulfonilo)-1 -feniletilo, (2-(trimetilsililo)etilo, (3-(trifluorometilo)fenilo, (3,3-difluoro-1 -metilcidobutilo)metilo, (3-doro-4-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo, (3-metiloxetano-3-ilo)metilo, (3R,4R)-1-etilo-3-hidroxipiperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-hidroxipiperidina-4-ilo, (3R,5R,7R)-adamantan-1-ilo, (4-((dimetilamino)metilo)fenilo, (4-fluorofenilo)metilo, (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo, (R)-(1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo, (R)-(lS,2S)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo, (R)-1-(2-fluorofenilo)etilo, (R)-1-(3-fluorofenilo)etilo, (R)-1-(3-fluorofenilo)-propilo, (R)-1-(4-fluorofenilo)etilo, (R)-1-(m-tolilo)propilo, (R)-1-(o-tolilo)etilo, (R)-1-(o-tolilo)propilo, (R)-1-(ptolilo)propilo, (R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)etilo, (R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, (R)-1-ciano-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (R)-l-ciclohexiletilo, (R)-l-hidroxi - 3,3-dimetilbutan-2-ilo, (R)-1-metoxipropan-2-ilo, (R)-1-fenilo-3-(piperidina-1-ilo)propilo, (R)-1-fenilo-3-(pirrolidina-1-ilo)propilo, (R)-1-fenilbutilo, (R)-1 -feniletilo, (R)-l-fenilpropilo, (R)-2-(metilsulfonilo)-l-feniletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -feniletilo, (R)-2,2-dimetilciclohexilo, (R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, (R)-2-ciano-1-feniletilo, (R)-2-ciano-1-feniletilo, (R)-2-metilo-1-fenilpropilo, (R)-2-fenilpropilo, (R)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (R) -3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (R)-3-(metilsulfonilo)-1-fenilpropilo, (R)-3-carboxi-1-fenilpropilo, (R)-3-ciano-1-fenilpropilo, (R)-3-fluoro-1 -fenilpropilo, (R)-3-hidroxi-1-fenilpropilo, (R)-3-metoxi-1-fenilpropilo, (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo, (R)-croman-4-ilo, (R)-ciclopropilo (fenilo)metilo, (R)-sec-butilo, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, (S)-(1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo, (S)-(1S,2S)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo, (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)etilo, (S) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, (S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (S)-1-mtoxipropan-2-ilo, (S)-1 -feniletilo, (S)-2-(metilsulfonilo)-l-feniletilo, (S)-2,2,2-trinuoro-1 -feniletilo, (S)-2,2-difluoro-3-hidroxi-1-fenilpropilo, (S)-2,2-dimetilciclohexilo, (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo, (S)-2-ciano-1-feniletilo, (S)-2-hidroxi-1-feniletilo, (S)-2-metoxi-1-feniletilo, (S)-2-fenilpropilo, (S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo, (S)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, (S)-3-ciano-1-fenilpropilo, (S)-3-hidroxi-1-fenilpropilo, (S)-croman-4-ilo, (S)-sec-butilo, (S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo, (tetrahidro-2H-piran-2-ilo)metilo, (tetrahidro-2H-piran-3-ilo)metilo, (tetrahidrofuran-3-ilo)metilo, (trimetilsililo)metilo, [1,1'-bi(ciclopropano)]-1-ilo, 1-((3R,4R)-3-hidroxi-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, 1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(5,6-difluoropiridina-3-ilo)propilo, 1-(difluorometilo)ciclopropilo, 1-(piridina-2-ilo)etilo, 1-(piridina-3-ilo)etilo, 1-(tercbutilo)ciclopropilo, 1 -(terc-butilo) piperidm-4-ilo, 1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)propilo, 1,1-dioxi dotietano-3-ilo, 1-bencilo-1H-indazol-5-ilo, 1-cianociclopropilo, 1-etilciclobutilo, 1-etilciclopropilo, 1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, 1-metilo-1H-pirazol-4-ilo, 1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropíndm-3-ilo, 1-metilciclobutilo, (1-metilciclobutilo)metilo, 1-metilcicloheptilo, 1-metilciclohexilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 1 -metilpiperidina-4-ilo, 1 -fenilbutan-2-ilo, 1-fenilciclopropilo, 2-(1H-imidazol-2-ilo)etilo, 2-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)etilo, 2-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)etilo, 2-(piridina-2-ilo)etilo, 2-(piridina-3-ilo)etilo, 2-(tiazol-2-ilo)etilo, 2-(trifluorometoxi)fenilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 2,2-difluoropropilo, 2,2-dimetilo-1 -fenilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 2,2-dimetilpropilo-1,1-d2,2,3,4-trifluorofenilo, 2,3-dicloro-4-fluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorobencilo, 2,3-dimetilbutan-2-ilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4-dicloro-5-metoxifenilo, 2,4-difl uorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilciclohexilo, 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo, 2-acetilo-3-clorofenilo, 2-clorobencilo, 2-clorotiofenilo 3-ilo, 2-ciano-1 -feniletilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 2-ciano-4-fluorofenilo, 2-cianoetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2-fluorobencilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridina-3-ilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 2-metoxibencilo, 2-metoxietilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxipiridina-3-ilo, 2-metilo-2-fenilpropilo, 2-metilbencilo, 2-metilciclohexilo, 2-metilo-2-(piridm-2-ilo)propilo, 2-morfolino-1-feniletilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-ilo, 3-(21-1-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo, 3-(difluorometilo)fenilo, 3-(dimetilamino)propilo, 3,3,3-trifluoro-1 -fenilpropilo, 3,3-difluoro-1-metilciclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilciclobutilo, 3,3-dimetiltetrahidro-2Hpiran-4-ilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3,4-dicloro fenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cloro-2,2-dimetilpropilo, 3-cloro-2,4-difluorofenilo, 3-cloro-2,6-difluorofenilo, 3-cloro-2-ciclopropoxifenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4, 5-difluorofenilo, 3-cloro-2-cianofenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 3-cloro-4-etoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-2-(metilsulfonilo)fenilo, 3-cloro-2-(trifluorometoxi)fenilo, 3-ciano-1-fenilpropilo, 3-ciano-2,2-dimetilpropilo, 3-ciano- 2,4-difluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 3-hidroxiciclohexilo, 3-metoxi-2,2-dimetilpropilo, 3-metilbencilo), 3-metiloxetano-3-ilo, 3-fenilpropilo, 4-(benciloxi)-3-clorofenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4,5-dicloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-clorotiofen-3-ilo, 4-ciano-1-fenilbutilo, 4-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometilo)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-hidroxibutan-2-ilo, 4-metilbencilo, 5,6-difluoropiridina-3-ilo, 5-cloro-2,4-difluorofenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo, 5-cloropiridina-3-ilo, 5-clorotiofen-3-ilo, 5-fluoropiridina-3-ilo, 6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo, 6-cloro-5-fluoropiridina-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridina-3-ilo, 6-fluoropiridina-3-ilo, 6-metoxipiridina-3-ilo, azepan-1-ilo, bencilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilmetilo, biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[3.1.0]hexan-2-ilo, biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, biciclo[4.1.0]heptan-2-ilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, cicloheptilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, H, isobutilo, isopentilo, isopropilo, morfolino, m-tolilo, naftalen-1-ilo, N-ciclohexilamino, neopentilo, N-etilo-N-fenilamino, oxetano-3-ilo, oxetano-3-ilmetilo, fenetilo, fenilo, fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, piperidina-1-ilo, p-tolilo, pirid in-3-ilo, pirrolidina-1-ilo, quinuclidin-3-ilo, espiro[2.5]octan-1-ilo, terc-butoxi, terc-butilo, terc-butilamino, terc-butilcarbonilo, terc-pentilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo, tiazol-2-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, tiazol-5-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo o tiofen-3-ilmetilo.
[0103] En determinadas realizaciones, R1 es (R)-1-feniletilo, (R)-1-fenilipropilo, 3,4-dicloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 5,6-difluoropiridina-3-ilo o neopentilo.
[0104] En una realización, R2 es hidrógeno. En una realización, R2 es C1-6 alquilo. En una realización, R2 es metilo.
[0105] En una realización, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heterociclilo. En determinadas realizaciones, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres C1-9 alquilo. En determinadas realizaciones, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un pirazolilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman 3,3-dimetilpiperidina-1-ilo.
[0106] En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes (es decir, Z3) seleccionados del grupo que consiste en ((2-hidroxicarbonilo)-2,2-dimetilo)etilo, ((R)-pirrolidina-2-ilo)metilo, ((S)-1 -etilpirrolidin-3-ilo, (1-(trifluorometilo)-ciclopropilo, (1-etilazetidina-3- ilo)metilo, (1-hidroxiciclopropilo)metilo, (1-metilciclobutilo)-metilo, (1-metilciclopropilo)metilo, (1R,2S)-2-(trifluorometilo)ciclopropilo, (1R,5S,6R)-3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R,5S,6S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (2R)-1-(dimetilaminocarbonilo)-pirrolidina-2-ilo, (3-(pirrolidina-1-ilo)oxetano-3-ilo)metilo, (3-fluorooxetano-3-ilo)metilo, (3R)-1-(benciloxicarbonilo)pirrolidina-3-ilo, (3R,4R)-1-etilo-3-fluoropiperidina-4-ilo, (3R,4R)-1-etilo-3-hidroxipiperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-fluoropiperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-hidroxi-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-hidroxipiperidina-4-ilo, (3S)-1-(benciloxicarbonilo)pirrolidina-4-ilo, (3S,4R)-3-fluoropiperidina-4-ilo, (oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ilo, (R)-1-etilpirrolidina-3-ilo, (R)-2,2-dimetilpiperidina-4-ilo, (R)-pirrolidina-3-ilo, (S)-1-etilpirrolidin-3-ilo, (S)-1-fluoropropan-2-ilo, (S)-pirrolidina-3-ilo, (trimetilsililo)metilo, 1 -(2,2,2-trifluoroetilo, 1-(2,2,2-trifluoroetilo)piperidina-4-ilo, 1 -(2 , 2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo, 1 -(2-metoxietilo)piperidina-4-ilo, 1-(3,3-difluorociclobutilo)piperidina-4-ilo, 1-(benciloxicarbonilo)2,2-dimetilpiperidina-4-ilo, 1-(benciloxicarbonilo)piperidina-4-ilo, 1-(dimetilaminocarbonilo)metilpiperidina-4-ilo, 1-(metilsulfonilo)piperidina-4-ilo, 1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, 1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo, 1-(terc-butiloxicarbonilo)-piperidina-4-ilo, 1-(trifluorometilo)ciclopropilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1,1-difluoropropan-2-ilo, 1,1 -dioxidotietano-3-ilo, 1-acetilpiperidina-4-ilo, 1-cianociclopropilo, 1 -ciclopropilpiperidina-4-ilo, 1-etilo-2,2-dimetilpiperidina-4-ilo, 1 -etilo-5,5-difluoropiperidina-3-ilo, 1-etilazetidina-3-ilo, 1-etilpiperidina-4-ilo, 1-isopropilpiperidina-4-ilo, 1-metilciclopropilo, 1-metilpiperidina-4-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietilo (metilo) amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(trifluorometilo)fenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-dimetilpiperidina-4-ilo, 2,6-difluorobencilo, 2-aminoetilo, 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2-etilo-2-azaespiro[3.3]heptan-6 -ilo, 2-fluoroetilo, 2 -hidroxi-2 -metilpropilo, 2 -hidroxietilo, 2 -metoxietilo, 2 -morfolino-2 -oxoetilo, 2 -morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-propilo, 3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, 3-(pirrolidina-1-ilo)propilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3,3-dimetilpiperidina-4-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-ilo, 3-etilo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, 3-fluorooxetano-3-ilo)metilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxioxetano-3-ilo, 3-hidroxipropilo, 3-metiloxetano-3-ilo, 4-fluorofenilo, 5,5-difluoro-1-metilpiperidina-3-ilo, 5,5-difluoropiperidina-3-ilo, 5-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-y la minocarbonilmetilo, azetidina-3-ilo, bencilo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difluorometilo, fluorometilo, hidroxicarbonilmetilo isopropilo, metilo, neopentilo, oxazol-2-ilo, ilmetilo-2, oxetano-3-ilo, fenilo, piperidina-4-ilo, pivalilmetilo, piridina-2-ilmetilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirrolidina-1-ilo)etilo, quinuclidina-3-ilo, tercbutilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
[0107] En una realización, R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes (p. ej., Z3) seleccionados del grupo que consiste en ((2-hidroxicarbonilo)-2,2-dimetilo)etilo, ((R)-pirrolidina-2-ilo)metilo, (S)-1-etilpirrolidin-3-ilo, (1 -(trifluorometilo)-ciclopropilo, (1 -etilazetidina-3-ilo)metilo, (1-hidroxiciclopropilo)metilo, (1-metilciclobutilo)metilo, (1-metilciclopropilo)metilo, (1R,2S)-2-(trifluorometilo)ciclopropilo, (1R,5S,6R)-3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R,5S,6S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (1R,5S,6S)-3-ciclopropilo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, (2r )-1-(dimetilaminocarbonilo)pirrolidina-2-ilo, (3-(pirrolidina-1-ilo)oxetano-3-ilo)metilo, (3-fluorooxetano-3-ilo)metilo, (3R)-1-(benciloxicarbonilo)pirrolidina-3-ilo, (3R,4R)-1-etilo-3-fluoropiperidina-4-ilo, (3R,4R)-1-etilo-3-hidroxipiperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-fluoropiperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-hidroxi-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, (3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-ilo, (3S)-1-(benciloxicarbonilo)pirrolidina-4-ilo, (3S,4R)-3-fluoropiperidina-4-ilo, (oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, (R)-1 -etilpirrolidin-3-ilo, (R)-2,2-dimetilpiperidina-4-ilo, (R)-pirrolidina-3-ilo, (S)-1 -etilpirrolidin-3-ilo, (S)-1-fluoropropan-2-ilo, (S)-pirrolidina-3-ilo, (trimetilsililo)metilo, [1,1'-bi(ciclopropan)]-1-ilo, 1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo, 1-(1-metilciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo, 1-(2,2,2-trifluoroetilo, 1-(2,2,2-trifluoroetilo)piperidina-4-ilo, 1-(2,2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo, 1-(2-metoxietilo)piperidina-4-ilo, 1-(3-(hidroximetilo)oxetano-3-ilo, 1-(3,3-difluorociclobutilo)piperidina-4-ilo, 1 -(benciloxicarbonilo)2,2 -dimetilpiperidina-4- ilo, 1-(benciloxicarbonilo)piperidina-4-ilo, 1-(difluorometilo)ciclopropilo, 1-(dimetilaminocarbonilo)metilpiperidina-4-ilo, 1-(fluorometilo)ciclopropilo, 1-(hidroximetilo)ciclopropilo, 1-(metilsulfonilo)piperidina-4-ilo, 1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo, 1-(pirazina-2-ilo)ciclopropilo, 1-(piridazina-3-ilo)ciclopropilo, 1-(piridina-2-ilo)ciclopropilo, 1 -(piridina-3-ilo)ciclopropilo, 1-(piridina-4-ilo)ciclopropilo, quinuclidin-4-ilo, 1-(terc-butilo)aziridina-2-ilo)etilo, 1-(tercbutilo)piperidina-4-ilo, 1-(terc-butiloxicarbonilo)piperidina-4-ilo, 1 -(trifluorometilo)ciclobutilo, 1-(trifluorometilo)ciclopropilo, 1,1 -difluoro-2-hidroxietilo, 1,1-difluoropropan-2-ilo, 1,1 -dioxidotietano-3-ilo, 1-acetilpiperidina-4-ilo, 1-carbamoilciclobut-1-ilo, 1-carbamoilciclopent-1-ilo, 1-cianociclobutilo, 1-cianociclopropilo, 1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1 -ciclopropilpiperidina-4-ilo, 1-etilo-2,2-dimetilpiperidina-4-ilo, 1 -etilo-5,5-difluoropiperidina-3-ilo, 1 -etilazetidina-3-ilo, 1 -etilpiperidina-4-ilo, 1 -isopropilpiperidina-4-ilo, 1 -metilciclopropilo, 1-metilpiperidina-4-ilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(dietilo(metilo)amonio)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-(trifluorometilo)fenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ilo, 2,2-difluorociclopropMo, 2,2-difluoroetilo, 2,2-dimetilpiperidina-4-ilo, 2,6-difluorobencilo, 2-amino-1,1-difluoro-2-oxoet-1-ilo, 2-amino-1,1-dimetilo-2-oxoetilo, 2-amino-2-oxoet-1-ilo, 2-aminoetilo, 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2-etilo-2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-morfolino-2-oxoetilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-propilo, 3-(oxetano-3-ilo)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, 3-(pirrolidina-1 -ilo)propilo, 3-(terc-butilamino)-2-hidroxipropilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3,3-dimetilpiperidina-4-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, 3-carbamoiltetrahidrofuran-3-ilo, 3-etilo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, 3-fluorooxetano-3-ilo)metilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxioxetano-3-ilo, 3-hidroxipropilo, 3-metiloxetano-3-ilo, 4-carbamoiltetrahidropiran-4-ilo, 4-fluorofenilo, 5,5-difluoro-1-metilpiperidina-3-ilo, 5,5-difluoropiperidina-3-ilo, 5-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo, aminocarbonilmetilo, azetidina-3-ilo, bencilo, biciclo[1.1.1]pentan-1 -ilo, cianometilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difluorometilo, fluoroma tilo, hidroxicarbonilmetilo isopropilo, metilo, neopentilo, oxazol-2-ilo, oxetano-2-ilmetilo, oxetano-3-ilo, fenilo, piperidina-4-ilo, pivalilmetilo, piridina-2-ilmetilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-2-ilo, pirrolidina-1-ilo)etilo, quinuclidin-3-ilo, terc-butilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
[0108] En una realización, R3 es triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, o oxadiazolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a cuatro Z3 grupos como se define en la presente. En una realización, R3 se triazolilo sustituido opcionalmente (p. ej, 1H-1,2,3-triazolilo).
[0109] En ciertas realizaciones, R3 es triazolilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 1-(benciloxicarbonilo)piperidina-4-ilo, 1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo, 1-etilpiperidina-4-ilo, ciclopropilo, isopropilo, metilo y piperidina-4-ilo.
[0110] En una realización, R3 es
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[0111] En una realización, R3 es
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[0112] En ciertas realizaciones, R4 es arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, y heterociclilo.
[0113] R4 puede seleccionarse entre (2-(difluorometilo)fenilo, (2-(hidroximetilo)fenilo, [1,1'-bifenilo]-2-ilo, [1,1'-bifenilo]-3-ilo, 1 -metilfenilo, 2 -((dimetilamino)metilo)fenilo, 2 -(difluorometilo)fenilo, 2 -(hidroxicarbonilo)-fenilo, 2 -(hidroximetilo)fenilo, 2-(morfolinometilo)fenilo, 2-(trifluorometoxi)-fenilo, 2-(trifluorometilo)fenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-3-cianofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-5-cianofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cianofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metilo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)fenilo, 2- metilo-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)fenilo, 2-metilo-3-(1H-pirazol-1-ilo)fenilo, 2-metilo-3-(1H-tetrazol-1-ilo)fenilo, 2-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo, 2-metilo-3-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)fenilo, 2-metilo-3-(oxazol-2-ilo)fenilo, 3-(((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)metilo)fenilo, 3-(((2-(dimetilamino)-etilo)amino)metilo)fenilo, 3-((2-(dimetilamino)etoxi)metilo)fenilo, 3-((3,3-difluoroazetidina-1-ilo)metilo)fenilo, 3-((dimetilamino)metilo)fenilo, 3-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)fenilo, 3-(1,3-dioxolan-2-ilo)fenilo, 3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)fenilo, 3-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metilfenilo, 3-(1H- imidazol-1 -ilo)fenilo, 3-(1H-pirazol-1-ilo)fenilo, 3-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo)fenilo, 3-(1-hidroxietilo)fenilo, 3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)fenilo, 3-(2-hidroxipropan-2-ilo)fenilo, 3-(2-metilazetidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(2-oxoazetidina-1-ilo)fenilo, 3-(2-oxopiperidina-1-ilo)fenilo, 3-(2-oxopirrolidin-1-ilo)fenilo, 3-(3-(dimetilamino)azetidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(3-fluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(3-hidroxiazetidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(3-metoxiazetidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(azetidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(dimetilamino)fenilo, 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, 3-(etilo(metilo)carbamoil)fenilo, 3-(hidroxicarbonilo)fenilo, 3-(hidroximetilo)fenilo, 3-(metoxicarbonilo)fenilo, 3-(metoximetilo)fenilo, 3-(metilamino)fenilo, 3- (metilcarbamoil)fenilo, 3-(metilsulfonamido)fenilo, 3-(metilsulfonilo)fenilo, 3-(morfolinometilo)fenilo, 3-(N,N-dimetilaminosulfonilo)fenilo, 3-(N-metilacetamido)fenilo, 3-(N-metilmetilsulfonamido)fenilo, 3-(oxazol-2-ilo)fenilo, 3-(piperidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(pirrolidina-1-ilmetilo)fenilo, 3-(pirrolidina-1-carbonilo)fenilo, 3-(tiazol-2-ilo)fenilo, 3-(trifluorometilo)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-bis(trifluorometilo)fenilo, 3-acetamidofenilo, 3-acetilfenilo, 3-aminofenilo, 3-carbamoilfenilo, 3-clorofenilo, 3-ciano-2-metilfenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3-formilfenilo, 3-yodofenilo, 3-metoxifenilo, 3-terc-butilcarbonil-fenilo, 4-((dimetilamino)metilo)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-fluoro-2-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4- metilfenilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, N-metilo-3-carbamoilfenilo o fenilo.
[0114] En una realización, R4 es
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[0115] En una realización, R4 es
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Figure imgf000049_0001
[0116] En una realización, R4 es 2-clorofenilo, 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo o fenilo.
[0117] En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -S(O)-R7, -S(O)2R7, -SO2N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)N(R7)2 , C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z5
[0118] En una realización, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, -S(O)2R7 o heteroarilo. En una realización, R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, o heteroarilo. En otra realización, R5 es halo.
[0119] En ciertas realizaciones, R5es 1H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxietilo, 1-metilo-1H-pirazol-4-ilo, 4-(acetilamino)fenilo, 6-fluoropiridina-3-ilo, acetilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilaminocarbonilo, etinilo, flúor, yodo, metoxi, metilo, hidroxilo, fenilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-5-ilo o trifluorometilo. En una realización, R5 es cloro. En ciertas realizaciones, R5 es 1H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxietilo, 1-metilo-1H-pirazol-4-ilo, 4-(acetilamino)fenilo, 6-fluoropiridina-3-ilo, acetilo, bromo, cloro, ciano, ciclopropilo, dimetilaminocarbonilo, etinilo, fluoro, yodo, metoxi, metilo, metilsulfonilo, hidroxilo, fenilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, pirimidina-5-ilo o trifluorometilo. En una realización, R5 es cloro.
[0120] En una realización, m es 0, En otra realización, m es 1.
[0121] En general, los compuestos específicos ejemplificados en el presente documento se nombran usando ChemBioDraw Ultra. Sin embargo, se entiende que pueden usarse otros nombres para identificar compuestos de la misma estructura. En particular, los compuestos también se pueden nombrar usando otros sistemas de nomenclatura y símbolos que se reconocen comúnmente en la técnica de la química, incluidos, por ejemplo, el Chemical Abstract Service (CAS) y la International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Otros compuestos o radicales se pueden nombrar con nombres comunes o nombres sistemáticos o no sistemáticos.
[0122] En ciertas realizaciones, se proporcionan isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos de los compuestos descritos en este documento o sales farmacéuticamente aceptables o una mezcla de los mismos. En esas situaciones, el enantiómero o diastereómero individual, es decir, la forma ópticamente activa, se puede obtener mediante síntesis asimétrica o mediante resolución. La resolución se puede lograr, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
[0123] Las composiciones proporcionadas en el presente documento que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o sales, isómeros o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir mezclas racémicas o mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereómeros individuales o mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en el presente documento como si todas y cada una de las formas isoméricas estuvieran enumeradas específica e individualmente.
[0124] Una composición que comprende una mezcla de enantiómeros (o diastereómeros) de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona también en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición comprende un solo enantiómero del compuesto y está sustancialmente libre del otro enantiómero. En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula I (o con otra fórmula como se describe en el presente documento) contiene uno o más átomo(s) estereogénico(s) (p. ej, en R1 y/o R3). En tales casos, la composición puede contener una mezcla de diastereómeros. En algunas realizaciones, la composición comprende un único enantiómero del compuesto y está sustancialmente libre (p. ej., que tiene menos de o aproximadamente 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% o 0,01%) de uno o más diastereómeros.
[0125] En ciertas realizaciones, se proporciona una composición que comprende una mezcla de fórmula IA, o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo, y la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000050_0001
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen aquí.
[0126] La estereoquímica del grupo R4 representado en la Fórmula IA puede representarse de forma alternativa, siempre que la configuración del átomo de carbono al que se adjunta no se modifica. por ejemplo, los compuestos de Fórmula 1A se pueden representar en cualquiera de las representaciones equivalentes de Fórmula IA que se muestran a continuación.
Figure imgf000050_0002
[0127] En una realización, la mezcla es una mezcla racémica. En otras realizaciones, la composición comprende una mezcla de Fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la Fórmula IA está presente en exceso sobre la Fórmula IB, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En determinadas realizaciones, se proporciona una composición sustancialmente libre de Fórmula IB, que tiene menos de o aproximadamente 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,05% o 0,01% de compuestos de Fórmula IB.
[0128] En ciertas realizaciones, proporcionadas en este documento es una composición que comprende una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000050_0003
en donde la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en una proporción de al menos aproximadamente 3:1:
Figure imgf000050_0004
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen aquí.
[0129] En otras realizaciones, la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en una relación molar de al menos o aproximadamente 3:1, al menos o aproximadamente 4:1, por lo menos o aproximadamente 5:1, al menos o aproximadamente 6:1, al menos o aproximadamente 7:1, al menos o aproximadamente 8:1, al menos o aproximadamente 9:1, al menos o aproximadamente 10:1, al menos o aproximadamente 11:1, al menos o aproximadamente 12:1, al menos o aproximadamente 20:1, al menos o aproximadamente 30:1, al menos o aproximadamente 40:1, al menos o aproximadamente 80:1, al menos o aproximadamente 160:1, o al menos o aproximadamente 320:1, respectivamente.
[0130] En ciertas formas de realización también se describen quelatos, complejos no covalentes, y mezclas de los mismos, de los compuestos descritos en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, o análogo deuterado de la misma. Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. Un "complejo no covalente" se forma mediante la interacción de un compuesto y otra molécula en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede ocurrir a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también llamadas enlaces iónicos).
[0131] En ciertas realizaciones, se describen profármacos de los compuestos descritos en este documento. "Profármaco" se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacológica, o ingrediente activo, como resultado de reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas por enzimas, fotólisis y/o reacciones químicas metabólicas. Por tanto, un profármaco es un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. Los ejemplos no limitativos de profármacos incluyen restos éster, restos de amonio cuaternario, restos de glicol y similares.
[0132] En determinadas formas de realización, se proporciona un compuesto de Fórmula I, IA, IB, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, V, VA, VI, VIA, VII, VIIA, VIII o VIIIA, en donde R6 es
Figure imgf000051_0001
en donde cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b; y cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2, -N3 , -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2, -NH(C1-9 alquilo), -NH(C2-6 alquenilo), -Nh (c 2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -n H(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2 , -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2 , -N(heterociclilo)2 , -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo)(C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(C1_8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -n (c 1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(O)O(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2 , -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquenilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquinilo)2 , -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2 , -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2, -C(O)N(heterociclilo)2 , -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C1-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(Ci-g alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(Ci-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(Ci-g alquilo), -N(Ci-g alquilo)S(O)(Ci-g alquilo), -S(O)N(Ci-g alquilo)2, -S(O)(Ci-g alquilo), -S(O)(NH) (Ci-g alquilo), -S(O)(Ci-a alquenilo), -s(o)(Ci-a alquinilo), -S(O)(C3-i5 cicloalquilo), -S(O)(Ci-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -s (o )2(Ci-g alquilo), -S(O)i(C2-a alquenilo), -S(O)i(C2-a alquinilo), -s (o )i(C 3-i5 cicloalquilo), -S(O)2(Ci-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(Ci-g alquilo), o -S(O)2N(Ci-g alquilo)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, Ci-g alquilo, Ci-8 haloalquilo, -OH, -NH2, -NH(Ci-g alquilo), -NH(C3-i5 cicloalquilo), -NH(Ci-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(Ci-g alquilo)2, -N(C3-i5 cicloalquilo)2 , -NHC(O)(C3-i5 cicloalquilo), -NHC(O)(Ci-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(Ci-g alquilo), -NHC(O)O(C2-a alquinilo), -NHC(O)O(C3-i5 cicloalquilo), -NHC(O)O(Ci-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(Ci-g alquilo), -S(O)(NH) (Ci-g alquilo), S(O)2(Ci-g alquilo), -S(O)2(C3-i5 cicloalquilo), -S(O)2(Ci-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(Ci-g alquilo), -S(O)2N(Ci-g alquilo)2 , -O(C3-i5 cicloalquilo), -O(Ci-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(Ci-g alquilo).
[0133] En ciertas realizaciones, Ra es
Figure imgf000052_0001
y cada Ri2 es independientemente como se define aquí.
[0134] En ciertas realizaciones, Ra es
Figure imgf000052_0002
[0135] Ra también incluye todos los estereoisómeros individuales, y mezclas de los mismos, incluyendo, pero no limitado a la quiralidad en el átomo de fósforo como en los restos ejemplares mostrados anteriormente.
[0136] También se describen en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos.
Usos terapéuticos de los compuestos
[0137] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o condición (p. ej., la disminución de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o la disminución de la extensión de la enfermedad o condición); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (p. ej, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (p. ej, metástasis) de la enfermedad o afección); y/oc) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (p. ej, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.
[0138] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que hace que los síntomas clínicos de la enfermedad o afección no se desarrollen. Se describe en el presente documento que los compuestos pueden ser administrados a un sujeto (incluyendo un ser humano) que está en riesgo o tiene una historia familiar de la enfermedad o condición.
[0139] "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero (incluyendo un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos aquí descritos pueden ser útiles en terapia humana y/o aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un humano.
[0140] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, o análogo deuterado del mismo, significa una cantidad suficiente para realizar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responde a la inhibición de la actividad de cot. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según el sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica.
[0141] El término "inhibición" indica una disminución en la actividad basal de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de la actividad de cot" o variantes de la misma se refiere a una disminución en la actividad de cot como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la presente solicitud en relación con la actividad de cot en ausencia del compuesto de la presente solicitud. "Inhibición de cot" se refiere a una disminución en la actividad de cot como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en este documento en relación con la actividad de cot en ausencia del compuesto descrito en este documento. En algunas realizaciones, la inhibición de la actividad de cot puede compararse en el mismo sujeto antes del tratamiento, o en otros sujetos que no reciben el tratamiento.
[0142] Los métodos descritos en este documento pueden aplicarse a poblaciones de células in vivo o ex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos descritos en el presente documento pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vivo" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones de células ex vivo incluyen cultivos de células in vitro y muestras biológicas que incluyen muestras de tejido o fluido obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Ejemplos de muestras de fluido biológico incluyen sangre, fluido cerebroespinal, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para una variedad de propósitos, incluidos propósitos terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden usarse ex vivo para determinar el programa y/o la dosificación óptimos de administración de un inhibidor de cot para una indicación, tipo de célula, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso puede usarse con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que pueden ser adecuados los compuestos y composiciones descritos en la presente se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la seguridad o la dosis de tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Estas propiedades pueden examinarse utilizando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
[0143] Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por cot. Los ejemplos no limitantes de enfermedades o afecciones mediadas por cot incluyen, sin limitación, cáncer, diabetes y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sepsis, psoriasis, expresión de TNF mal regulada y rechazo del injerto.
[0144] Los métodos descritos en este documento pueden proporcionarse para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por cot. Se describe además en el presente documento que los métodos incluyen la identificación de un mamífero que tiene un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por cot, y proporcionando al mamífero una cantidad de un compuesto como se describe en el presente documento eficaz para mejorar (p. ej., disminuir la severidad de) el síntoma.
[0145] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por cot es un tumor sólido. En realizaciones particulares, el tumor sólido es de cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (p. ej, glioma, oligodendroglioma anaplásico, multiforme adulto glioblastoma y adulto astrocitoma anaplásico), cáncer de hueso, o sarcoma de tejidos blandos. En algunas realizaciones, el tumor sólido es de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama.
[0146] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por cot es diabetes, que incluye cualquier trastorno metabólico caracterizado por alteración de la producción de insulina y la tolerancia a la glucosa. En algunas realizaciones, la diabetes incluye diabetes de tipo 1 y de tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, glucemia en ayunas alterada y tolerancia a la glucosa alterada. La diabetes tipo 1 también se conoce como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM). El tipo 2 también se conoce como diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM).
[0147] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por cot es una enfermedad inflamatoria o LPS inducida por choque por endotoxinas. En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad autoinmune. En realizaciones particulares, la enfermedad autoinmune es lupus eritematoso sistémico (LES), miestenia gravis, artritis reumatoide (AR), encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sepsis, psoriasgrenis, síndrome, psoriasis, anemia hemolítica autoinmune, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En otras realizaciones, la enfermedad es una inflamación. En otras realizaciones más, la enfermedad es reacciones inmunes excesivas o destructivas, tales como asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y lupus.
[0148] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por cot es la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El término "enfermedad inflamatoria del intestino" o "EII" como se usa en este documento es un término colectivo que describe los trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, cuyas formas más comunes son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Otras formas de EII que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos descritos actualmente incluyen colitis de derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (incluyendo colitis colágena y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, enfermedad de Behget, EC gastroduodenal, yeyunoileítis, ileítis, ileocolitis, colitis de Crohn (granulomatosa), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras de estómago, diverticulitis, pouchitis, proctitis, y diarrea crónica.
[0149] El tratamiento o la prevención de la EII también incluye mejorar o reducir uno o más síntomas de la EII. Como se usa en este documento, el término "síntomas de EII" se refiere a síntomas detectados tales como dolor abdominal, diarrea, sangrado rectal, pérdida de peso, fiebre, pérdida de apetito y otras complicaciones más graves, tales como deshidratación, anemia y desnutrición. Un número de tales síntomas están sujetos a un análisis cuantitativo (p. ej, Pérdida de peso, fiebre, anemia, etc.). Algunos de los síntomas se determinan fácilmente a partir de un análisis de sangre (p. ej. anemia) o una prueba que detecta la presencia de sangre (p. ej, Hemorragia rectal). El término "en donde dichos síntomas se reducen" se refiere a una reducción cualitativa o cuantitativa en los síntomas detectables, incluyendo pero no limitado a un impacto detectable en la tasa de recuperación de la enfermedad (p. ej., tasa de ganancia de peso). El diagnóstico se determina típicamente mediante una observación endoscópica de la mucosa y un examen patológico de las muestras de biopsia endoscópica.
[0150] El curso de EII varía, y se asocia a menudo con periodos intermitentes de remisión de la enfermedad y exacerbación de la enfermedad. Se han descrito varios métodos para caracterizar la actividad de la enfermedad y la gravedad de la EII, así como respuesta al tratamiento en sujetos con EII. El tratamiento de acuerdo con los presentes métodos es generalmente aplicable a un sujeto que tiene EII de cualquier nivel o grado de actividad de la enfermedad.
[0151] Los criterios útiles para la evaluación de la actividad de la enfermedad en sujetos con colitis ulcerosa se pueden encontrar en, p. ej, Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048. Usando estos criterios, la actividad de la enfermedad se puede caracterizar en un sujeto que tiene EII como actividad de enfermedad leve o actividad de enfermedad grave. Los sujetos que no cumplen todos los criterios de actividad de la enfermedad grave y que superan los criterios de actividad de la enfermedad leve se clasifican como que tienen una actividad de la enfermedad moderada.
[0152] Los métodos de tratamiento descritos en la presente también se pueden aplicar en cualquier momento en el curso de la enfermedad. En ciertas realizaciones, los métodos se aplican a un sujeto que tiene EII durante un período de tiempo de remisión (p. ej., enfermedad inactiva). En tales realizaciones, los presentes métodos proporcionan beneficio al extender el periodo de tiempo de remisión (p. ej., se amplía el período de enfermedad inactiva) o mediante la prevención, reducción, o retrasar la aparición de la enfermedad activa. En otras realizaciones, se pueden aplicar métodos a un sujeto que tiene EII durante un período de enfermedad activa. Dichos métodos proporcionan beneficios al reducir la duración del período de enfermedad activa, reducir o mejorar uno o más síntomas de EII o tratar EII.
[0153] Las medidas para determinar la eficacia del tratamiento de la EII se han descrito en la práctica clínica e incluyen, por ejemplo, los siguientes: control de los síntomas; cierre de fístula; extensión de la terapia con corticosteroides requerida; y mejora de la calidad de vida. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se puede evaluar mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), que se utiliza ampliamente en la práctica clínica para evaluar la calidad de vida en un sujeto con EII. (Véase Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96: 804-810.) Los métodos de la presente divulgación proporcionan específicamente mejoras en cualquiera de los criterios de respuesta anteriores.
Terapias de combinación
[0154] En una realización, los compuestos descritos en este documento pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se están utilizando y/o desarrollando para trastornos inflamatorios tratar (p. ej., EII). El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un biológico de TNF o cualquier combinación de los mismos.
[0155] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser una a4p7 integrina inhibidor, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de a4p7 integrina. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de la integrina a4p7 puede ser natalizumab o vedolizumab.
[0156] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un esteroide, incluidos, entre otros, corticosteroides. Los corticosteroides pueden ser administrados por diversas vías, incluyendo la vía intravenosa (p. ej., metilprednisolona, hidrocortisona), por vía oral (p. ej., prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona), o por vía tópica (p. ej., enema, supositorio, o preparaciones de espuma).
[0157] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de MMP9, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de MMP9. Una secuencia de proteína representativa para MMP9 es el número de acceso de GenBank NP_004985. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, Gu et al, The JouARNl of Neuroscience, 25 (27): 6401-6408 (2005) describen un inhibidor de MMP9 específico, SB-3CT (CAS 292605-14-2). Además, también se ha demostrado que siARN, ARN antisentido y anticuerpos inhiben la expresión o actividad de MMP9 y están dentro del alcance de la presente divulgación. En una realización, un inhibidor de MMP9 es un anticuerpo monoclonal anti-MMP9. En alguna realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye un inhibidor de MMP9 y un análogo de nucleósido tal como gemcitabina.
[0158] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser una esfingosina-1-fosfato inhibidor del receptor (S1P1), o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de S1P1. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de S1P1 puede ser RPC1063.
[0159] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de TNF, o un agente que inhibe la expresión y/o actividad de TNF. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de TNF puede ser golimumab.
[0160] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales se está utilizando y/o desarrollado para tratar la colitis ulcerosa (UC) y/o la enfermedad de Crohn (CD). El agente puede ser una molécula biológica o pequeña. En algunas realizaciones, el agente es un modulador (p. ej., agonista o antagonista) de S1P1, IL-6, CX3CL1, DHODH, a4, p7, JAK, TNF, CB, IL-12/IL-23, CCL20, TLR9, MAdCAM, CCR9, CXCL10, Smad7, PDE4, MC, VLA-1, GC, GATA-3, Eotaxin, FFA2, LIGHT, FMS, MMP9, CD40, esteroides, 5-ASA, Immunomod, STAT3 y/o EP4.
[0161] Los ejemplos no limitantes de los agentes que se utilizan y/o desarrollan para tratar la colitis ulcerosa (UC) incluyen GSK3050002 (CCL20 modulador, por GSK), GS-5745 (modulador de MMP9, por Gilead), AVX-470 (TNF modulador, de Avaxia), Bertilimumab (modulador de eotaxina, de Immune Pharma), Simponi (modulador de TNF, de Johnson & Johnson y Merck), RX-1000l (de Resolvyx), EII-98 (modulador 5-ASA, de Holy Stone), SP-333 (modulador GC, de Synergy), KAG-308 (modulador EP4, de Kaken), SB012 (modulador GATA-3, de SteARN), AJM300 (modulador a4, de Ajinomoto), BL-7040 (modulador TLR9, de BiolineRx), TAK-114 (modulador SAT3, de Takeda), ciCol (de Sigmoid), GWP-42003 (modulador CB, de GW Pharma), ASP3291 (Modulador MC, por Drais), GLPG0974 (modulador FFA2, por Galápagos), Ozanimod (modulador S1P1, por Receptos), ASP015K (modulador JAK, por Astellas), Apremilast (modulador PDE4, por Celgene), Zoenasa (por Altheus), Kappaproct (modulador TLR9, de InDex), fosfatidilcolina e (por Dr. Falk/Lipid Tx), Tofacitinib (modulador JAK, de Pfizer), Cortment (modulador de esteroides, de Ferring), Uceris (modulador de esteroides, de Salix) y moduladores de 5-ASA como Delzicol (de Actavis), Canasa (de Aptalis), Asacol (de Actavis), Pentasa (de Shire/Ferring), Lialda (de Shire), Mezavant (de Shire), Apriso (de Salix), Colazal (de Salix), Giazo (de Salix) y Salofalk (por el Dr. Falk). Ejemplos no limitativos de agentes que se utilizan y/o desarrollan para tratar la enfermedad de Crohn (EC) incluyen FFP102 (modulador CD40, por Fast Forward), E6011 (modulador CX3CL1, por Eisai), PF-06480605 (por Pfizer), QBECO SSI (modulador Immunomod, por Qu Biologics), PDA-001 (por Celgene), BI 655066 (modulador IL-12/ILO-23, por Boehringer), TNFa kinoide (modulador TNF, por Neovacs), AMG 139/MEDI-2070 (IL-12/modulador de IL-23, de AstraZeneca), PF-04236921 (modulador de IL-6, de Pfizer), Tysabri (modulador p7, comercializado por Biogen Idec en EE. UU.), Cimzia (comercializado por UCB en EE. UU.), J N J -40346527 (modulador FMS, por J&J), SGX-203 (modulador de esteroides, por Solgenix), CyCron (por Sigmoid), CCX507 (modulador CCR9, por ChemoCentryx), MTl303 (modulador S1P1, por Mitsubishi), 6-MP (por Teva), ABT-494 (modulador JAk, por Abbvie), Tofacitinib (modulador JAk, por Pfizer), GLPG0634 (modulador JAk, por Galápagos), TRK-170 (modulador p7, por Toray), Mongersen (modulador Smad7, por Celgene), RHB-104 (de Redhill), Rifaxmin EIR (de Salix), Budenofalk (por el Dr. Falk) y Entocort (por AstraZeneca).
[0162] Los ejemplos no limitantes de los agentes que se utilizan y/o desarrollan para tratar colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) incluyen PF-06410293 (por Pfizer), SAN-300 (modulador VLA-1, por Salix), SAR252067 (modulador LIGHT, de Sanofi), Pf-00547659 (modulador MAdCAM, de Pfizer), Eldelumab (modulador Smad7, de BMS), AMG 181/MEDI-7183 (modulador p7, de Amgen/AstraZeneca), Etrolizumab (modulador p7, de Roche), Ustekinumab (modulador de IL-12/IL-23, de J&J), Remicade (modulador de TNF, de J&J y Merck), Entyvio (modulador de p7, de Takeda), Humira (modulador de t Nf , de Abbvie), Infliximab (por Celtrion), PF-06651600 (por Pfizer), GSK2982772 (por GSK), g Lp G1205 (modulador FFA2, por Galápagos), AG014 (por Intrexon) y Vidofludimus (modulador DHODH, por 4SC).
[0163] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de JAK, particularmente un inhibidor JAK selectivo 1. El inhibidor puede ser biológico o de molécula pequeña. Por ejemplo, el inhibidor de JAK puede ser Filgotinib, GLPG0634 (modulador de JAK, de Galápagos).
Kits
[0164] En el presente documento también se proporcionan kits que incluyen un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos, y un envase adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de fórmula I (o cualquier otra Fórmula descrita en este documento), o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento.
[0165] En el presente documento se proporcionan también artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, o análogo deuterado de la misma en un contenedor adecuado. El recipiente puede ser un vial, frasco, ampolla, jeringa precargada y bolsa intravenosa.
Composiciones farmacéuticas y modos de administración
[0166] Los compuestos proporcionados en el presente documento se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterados de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre vehículos, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington”s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co, Filadelfia, Pensilvania, 17a Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker y C.T. Rhodes, Eds.).
[0167] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica puede administrarse mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
[0168] Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden incorporarse para administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas o oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
[0169] La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en el presente documento. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado de los mismos, el ingrediente activo normalmente se diluye mediante un excipiente y/o se incluye en dicho portador que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos embalajes estériles.
[0170] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0171] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco, o análogo deuterado de la misma se puede formular con el fin de proporcionar liberación rápida, sostenida o liberación del ingrediente activo retardada después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las Patentes de Estados Unidos N° 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para usar en los métodos descritos en este documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en este documento en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Ver, p. ej, Patentes de EE. UU. Nos 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0172] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0173] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en este documento pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede incluir un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0174] Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables como se describe en este documento. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
Dosificación
[0175] El nivel de dosis específica de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en el presente documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre aproximadamente 0,1 y 150 mg/kg. En algunas realizaciones, pueden ser apropiados aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones, puede ser apropiada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaño muy diferente, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis eficaz en un sujeto no humano, como un perro, en un dosis adecuada para un sujeto humano.
[0176] La dosis diaria también se puede describir como una cantidad total de un compuesto descrito en el presente documento administrado por dosis o por día. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I puede estar entre aproximadamente 1 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 2.000 a 4.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre alrededor de 20 a 500 mg/día, entre alrededor de 50 a 300 mg/día, entre alrededor de 75 a 200 mg/día o entre alrededor de 15 a 150 mg/día.
[0177] Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de entre 1 mg y 1.000 mg, entre aproximadamente 1,000-2.000 mg/día, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50­ 300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día, o entre aproximadamente 100-150 mg/día.
[0178] Los compuestos de la presente solicitud o de las composiciones de los mismos se pueden administrar una vez, dos, tres, o cuatro veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos se puede continuar durante varios días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o 28 días, durante un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer y con frecuencia se alternan con períodos de reposo de aproximadamente 1 a 28 días, comúnmente aproximadamente 7 días o aproximadamente 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
[0179] En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 800 mg de un compuesto descrito en el presente documento y el aumento de la dosis por incrementos hasta que se alcanza la eficacia clínica. Pueden usarse incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.
Síntesis de los compuestos de Fórmula I
[0180] Los compuestos se pueden preparar usando los métodos descritos en este documento y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la descripción en el presente documento y métodos bien conocidos en la técnica. Pueden usarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de la presente. La síntesis de los compuestos típicos descritos en el presente documento puede realizarse como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden comprar comercialmente, p. ej., de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis general
[0181] Las realizaciones típicas de los compuestos descritos en este documento se pueden sintetizar usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que son correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente se pueden determinar mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan utilizando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en este documento. En general, los compuestos descritos en el presente documento son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
Parámetros de reacción de síntesis
[0182] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (p. ej., temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), otras condiciones del proceso también se pueden utilizar a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
[0183] Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en TW Greene y GM Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley, Nueva York, y las referencias allí citadas.
[0184] Además, los compuestos de esta descripción pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, p. ej, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta descripción, a menos que se indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de dichos compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0185] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por conocidos procedimientos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), EmkaChemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.).
Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser y Fieser”s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5a Edición, 2001) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc, 1989).
[0186] El término "disolvente" se refiere en general a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen en conjunción con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformo, metileno cloruro (o diclorometano), éter dietílico, metanol y similares). Salvo que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se pueden llevar a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente argón o nitrógeno.
[0187] El término "cs" significa añadir una cantidad suficiente para conseguir una función indicada, p. ej, para llevar una solución al volumen deseado (p. ej., 100%).
[0188] Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse proporcionando primero el núcleo de quinolina sustituido, y opcionalmente modificar aún más el núcleo como se desee para proporcionar los sustituyentes descritos en este documento. El Esquema 1 muestra la preparación del núcleo de quinolina para proporcionar compuestos de Fórmula 1-e, donde m, R5 y R15 son como se definen en el presente documento, o es un grupo funcional que puede convertirse en el mismo usando condiciones de reacción estándar.
Figure imgf000059_0001
[0189] En el Esquema 1 ,1-a y 1-b adecuadamente sustituidos se condensan en un disolvente adecuado (p. ej., DMF, etc.) en la presencia de catalizador (p. ej., CS2CO3 , etc.) a una Temperatura elevada (p. ej., alrededor de 40-50°C) para proporcionar 1-c. El compuesto 1-c se convierte después en 1-d en condiciones de ciclación térmica (p. ej., alrededor de 250°C) o en condiciones de microondas. La cloración de 1-d para proporcionar 1-e se logra utilizando un agente clorante adecuado (p. ej., POCh, SOCh, etc.) a una temperatura elevada (p. ej., aproximadamente 110-120°C) en la presencia de una base (p. ej., piridina, dimetilanilina, dietilanilina, etc.) o un catalizador (p. ej., DMF, DEF, etc.) y en un disolvente adecuado (p. ej., clorobenceno, CH3CN, etc.) o condiciones libres de disolvente (p. ej., puro).
[0190] El Esquema 2 muestra la síntesis de compuestos de Fórmula 2-c y 2-d en donde m, R1, R2, R5 y R15 son como se definen aquí.
Figure imgf000060_0001
[0191] En el Esquema 2, 1-e se hace reaccionar con una amina adecuada en condiciones de sustitución aromática nucleófila estándar en presencia de una base (p. ej., NEt3, etc.) y a temperatura elevada (p. ej., 150°C) para obtener 2-a. Los compuestos de Fórmula I en donde R5 y/o R15 es ciano se proporcionan mediante la reacción de 2-a con un agente de cianación adecuado (p. ej., CuCN, Zn(CN)2, etc.) en presencia de un catalizador (p. ej., paladio, níquel, cobre, etc.). Los compuestos 2-c y 2-d son entonces proporcionados a través de la reducción del grupo nitro de los compuestos 2-a o 2-b, respectivamente (utilizando p. ej, Fe, SnCh, etc.).
[0192] El Esquema 3 muestra la síntesis de los compuestos 3-d y 3-e, donde R4 es como se define aquí.
Figure imgf000060_0002
[0193] En el Esquema 3, 3-c deuterado se proporciona mediante la reducción de aldehído adecuadamente sustituido 3-a con un agente de reducción que contiene deuteruro (p. ej, NaBD4), seguido de oxidación de 3-b en el correspondiente aldehído 3-c en condiciones oxidantes estándar (p. ej., MNO2 , Fe2O3, NiO, CuO, ZnO, ZrO2 , La2O3, S1TI2O3 , Eu2O3, Yb2O3 , etc.). El Compuesto 3-d se obtiene en dos etapas mediante la reacción de 3-c con etinilo Grignard, seguido de acilación del alcohol resultante con ácido acético anhídrido en presencia de una base (p. ej., Piridina, TEA, etc.). El Compuesto 3-e se proporciona en un proceso similar de dos etapas haciendo reaccionar el aldehído 3-a adecuadamente sustituido con etinilo Grignard, seguido de acilación del alcohol resultante con anhídrido acético.
[0194] El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos azida adecuadamente protegidos de Fórmula 4-b, donde Lg es un grupo saliente y Z3 es como se define en el presente documento.
Esquema 4
z3 z13
n h 2 — - n 3
4-a 4-b
Z3 Lg-X Z3
------ Z3
r-OH ' Lg n 3
4-c 4-d 4-b
[0195] En el Esquema 4, amina adecuadamente sustituida 4-a se trata con un agente de transferencia de diazo (p. ej., Imidazol-1-sulfonilo clorhidrato de azida) para permitir el 4-b correspondiente. Alternativamente, 4-b puede obtenerse en dos etapas a partir de alcohol 4-c por la conversión del resto hidroxilo en un grupo saliente adecuado (Lg) (p. ej., TsO-, MsO-, NsO-, TfO-, etc.) seguido de desplazamiento nucleofílico con azida.
[0196] El Esquema 5 muestra la síntesis de compuestos intermedios de Fórmula 5-c, donde R50 es alquilo y Z3 es como se define aquí.
Figure imgf000061_0001
[0197] En el Esquema 5, triazol 5-b adecuadamente sustituido se obtiene por reacción de 4-b con 5-a utilizando estándar de condiciones de cicloadición de 1,3-dipolar. El acetal 5-b se convierte en el correspondiente aldehído 5-c en condiciones estándar de desprotección de carbonilo (p. ej., ácido acuoso).
[0198] El Esquema 6 muestra una síntesis general de compuestos ejemplares de Fórmula I, en donde Z3, m, R1, R2, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
Figure imgf000062_0001
[0199] En el Esquema 6, los compuestos de Fórmula 6-c se pueden proporcionar a través de N-alquilación de la amina 2-d con 3-d (o 3-e), seguida de ciclación con azida 4-b en condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar. La separación de los isómeros de Fórmula 6-a para dar compuestos de Fórmula 6-b se puede realizar utilizando técnicas de separación/resolución quirales estándar (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.). Alternativamente, los compuestos de Fórmula 6-b se pueden proporcionar a través de N-alquilación enantioselectiva de 2-d con 3-d (o 3-e) usando un complejo de metal quiral (p. ej., [Cu(CH3CN)4]PF6 , CuOTfbenceno, Cu(OAc)2 o Cu(I)I, etc, con un ligando quiral). En la bibliografía se pueden encontrar condiciones de reacción adecuadas y ligandos/complejos quirales ejemplares (véase, por ejemplo, Detz, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3777 - 3780). Poner en contacto el compuesto 6-c con azida 4-b en condiciones estándar de cicloadición 1,3-dipolar proporciona el compuesto 6-b. 6-c puede aislarse o no antes de la adición del compuesto 4-b.
[0200] El Esquema 7 muestra una síntesis alternativa de compuestos de Fórmula I mediante la formación de imina y la posterior adición nucleofílica, donde Z3, m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
Figure imgf000062_0002
[0201] En el Esquema 7, amina 2-d se hace reaccionar con el aldehido 7-a, para dar la imina correspondiente 7-b bajo estándar condiciones de formación de imina. El compuesto 7-b se hace reaccionar luego con el reactivo de Grignard 7-c para proporcionar la Fórmula I. alternativamente, 2-d se puede hacer reaccionar con el aldehído 7-d para producir la imina 7-e, que luego se hace reaccionar con etinilo Grignard para proporcionar el compuesto 7-f. A continuación, el compuesto 7-f se puede convertir en el compuesto 7-g en condiciones de cicloadición 1,3-dipolar estándar con 4-b como se muestra en el Esquema 6. Además, la resolución de los isómeros de Fórmula I o el compuesto 7-g se puede realizar usando condiciones estándar de separación/resolución quirales (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.).
[0202] El Esquema 8 muestra otra síntesis general alternativa de compuestos de fórmula I, en donde m, R1, R2, R3, R4, R5 y R15 son como se definen en el presente documento.
Figure imgf000063_0001
[0203] En el Esquema 8, amina 2-d se hace reaccionar con 8-a apropiadamente sustituido en condiciones de sustitución nucleófila, en donde Lg es un grupo saliente adecuado, tal como un haluro (p. ej., flúor, cloro, bromo, yodo) o un alcohol activado (p. ej., AcO-, TsO-, TfO-, MsO-, etc.) en presencia de una base, para proporcionar el compuesto de Fórmula I. Alternativamente, la amina 2-d se hace reaccionar con la cetona 8-b para proporcionar 8-c, que posteriormente se reduce para proporcionar el compuesto de Fórmula I. La resolución de los isómeros de Fórmula I se puede realizar usando separación quiral estándar/condiciones de resolución (p. ej., cromatografía quiral, cristalización, etc.).
EJEMPLOS
[0204] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones específicas de la divulgación. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que funcionan bien en la práctica de la divulgación y, por tanto, se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deberían, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen y todavía obtener un resultado igual o similar.
PREPARACIÓN INTERMEDIA
Ejemplo de síntesis de un núcleo de cianoquinolina:
[0205]
Figure imgf000064_0001
[0206] Una mezcla de 2-cloro-4-nitroanilina (1 eq), (ZJ-etilo2-ciano-3-etoxiacrilato (1,3 eq) y CS2CO3 (1,3 eq) en DMF se calentó a 45°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-cfó, 300 MHz): 8 11,28 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Síntesis de 8-cloro-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo:
[0207]
Figure imgf000064_0002
[0208] Una suspensión de (Z)-etilo 3-((2-cloro-4-nitrofenilo) Se calentó a reflujo amino)-2-cianoacrilato en éter difenílico bajo nitrógeno con un baño de arena en una manta calefactora durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hexano y se agitó durante 2 horas. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con hexano dos veces para dar el compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 8 12,86 (br s, 1H), 8,73-8,71 (m, 3H).
Síntesis de 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo:
[0209]
Figure imgf000064_0003
[0210] Una suspensión de 8-cloro-6-mtro-4-oxo-1,4-dimdroquinolina-3-carbomtrilo y cinco gotas de DMF en POCh se calentó a 115°C durante la noche. La solución transparente de color pardo se enfrió a temperatura ambiente y se retira el exceso de POCh. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución sat. NaHCO3, salmuera y se secó sobre Na2SO4, La solución se filtró y se concentró para dar un producto crudo. El residuo se trituró con hexano y EtOAc para producir el compuesto del título como un sólido marrón. 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 8 9,50 (s, 1H), 8,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo de síntesis de un acetato de alquinilo:
[0211]
Figure imgf000065_0001
[0212] 3-(1-acetoxiprop-2-in-1-ilo)benzoato de metilo: 3-formilbenzoato de metilo (1,00 g, 6,09 mmol) se disolvió en THF (30 ml) y se llevó a 0°C. Se añadió lentamente bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en THF, 12,8 ml, 6,40 mmol) y la solución resultante se dejó agitar durante 30 minutos. A continuación, se añadió anhídrido acético (1,15 ml, 12,2 mmol), se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (10 ml), se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
Síntesis de los aldehidos seleccionados:
[0213]
Figure imgf000065_0002
[0214] 4-clorobenzaldehido-a-d: 4-clorobenzaldehído (250 mg, 1,78 mmol) se disolvió en MeOH (8 ml) a temperatura ambiente. BDAN4 (89 mg, 2,13 mmol) se añadió después como una sola porción y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el alcohol bruto que se llevó adelante sin purificación adicional. El alcohol crudo se volvió a disolver en DCM (10 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (1,54 g, 17,8 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite enjuagando con DCM y EtOAc. A continuación, el filtrado se concentró para dar el producto deseado con aproximadamente un 95% de incorporación de deuterio. Síntesis del acetato de alquinilo como se describe anteriormente.
3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)benzaldehído:
[0215]
Figure imgf000065_0003
[0216] (3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)metanol: 1,3-fenilendimetanol (3,00 g, 21,7 mmol) e imidazol (2,22 g, 32,6 mmol) se disolvieron en DMF (40 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió cloruro de tercbutildimetilsililo (3,27 g, 21,7 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La DMF se eliminó a presión reducida, el material crudo se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (50 mL). A continuación, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo/hexanos) para dar (3-(((tercbutildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)metanol.
[0217] 3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)benzaldehído: Se disolvió (3-(((tercbutildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)metanol (2,57 g, 10,2 mmol) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió óxido de manganeso (IV) (2,66 g, 30,6 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió luego más óxido de manganeso (IV) (2,66 g, 30,6 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y luego el filtrado se concentró para dar 3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)benzaldehído que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000066_0001
[0218] 3,6-dihidro-2H-piran-4-carbaldehído: Preparado como se describe en: Z. S. Han et al. Org. Lett. 2014, 16, 4142-4145.
N-(3-formilfenilo)-N-metilacetamida:
[0219]
Figure imgf000066_0002
[0220] N-(3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)acetamida: N-(3-(hidroximetilo)fenilo)acetamida (250 mg, 1.51 mmol) e imidazol (155 mg, 2,27 mmol) se disolvieron en DMF (6 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió cloruro de ferc-butildimetilsililo (240 mg, 1,59 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La d Mf se eliminó a presión reducida, el material bruto se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (30 ml). La fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo/hexanos) para dar (3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)metanol.
[0221] N-(3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)-N-metilacetamida: N-(3-(((tercbutildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)acetamida (353 mg, 1,26 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se llevó a 0°C. Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 152 mg, 3,79 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 20 minutos, después de lo cual se añadió yodometano (0,39 ml, 6,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un producto bruto que se llevó adelante sin purificación adicional.
[0222] N-(3-(hidroximetilo)fenilo)-N-metilacetamida: Se disolvió N-(3-(((terc-butildimetilsililo)oxi)metilo)fenilo)-N-metilacetamida (370 mg, 1,26 mmol) en THF (8 ml) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 2,52 ml, 2.52 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: MeOH/acetato de etilo/hexanos) para dar el producto deseado.
[0223] N-(3-formilfenilo)-N-metilacetamida: Se disolvió N-(3-(hidroximetilo)fenilo)-N-metilacetamida (159 mg, 0,89 mmol) en DCM (8 ml) y óxido de manganeso (IV) (1,54 g, 17,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el producto de aldehido deseado que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000067_0001
[0224] N-(3-formilfenilo)-N-metilmetanosulfonamida: Se disolvió N-(3-formilfenilo)metanosulfonamida (465 mg, 2,33 mmol) en acetona (10 ml) a temperatura ambiente. Después se añadieron K2CO3 en polvo (968 mg, 7,00 mmol) y yodometano (0,29 ml, 4,67 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un producto bruto que se continuó sin purificación adicional.
3-(2-oxoazetidina-1-ilo)benzaldehído:
[0225]
Figure imgf000067_0002
[0226] 1-(3-(hidroximetilo)fenilo)azetidina-2-ona: CuI (19 mg, 0,10 mmol) y K3PO4 (849 mg, 4,00 mmol) a un vial que se purgó con argón. Después se añadieron N,N'-dimetiletilendiamina (0,022 ml, 0,2 mmol), 3-(yodofenilo)metanol (468 mg, 2,00 mmol) y 2-azetidinona (171 mg, 2,4 mmol) seguido de tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 90 minutos, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de un lecho corto de sílice lavando con EtOAc y MeOH y se concentró. Después, el residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: MeOH/DCM) para dar el producto deseado.
[0227] 3-(2-oxoazetidina-1-ilo)benzaldehído: Se disolvió 1-(3-(hidroximetilo)fenilo)azetidina-2-ona (350 mg, 1,98 mmol) en DCM ( 8 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (2,61 g, 30,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el producto de aldehído deseado que se usó sin purificación adicional.
3-(oxazol-2-ilo)benzaldehído:
[0228]
Figure imgf000067_0003
[0229] (3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metanol: 3-(yodofenilo)metanol (0,13 ml, 1,04 mmol), 2-(tri-N-butilestanil)oxazol)(1,27 ml, 4,15 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (240 mg, 0,21 mmol) y cloruro de litio ( 8 8 mg, 2,08 mmol) se combinaron todos en DMF (5 ml) y se purgaron con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 90°C, después de lo cual se pasó a través de un lecho de sílice-tiol, se lavó con MeOH y MeCN y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0230] 3-(oxazol-2-ilo)benzaldehído: Se disolvió (3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metanol (174 mg, 0,99 mmol) en DCM ( 8 ml) y óxido de manganeso (IV) (1,30 g, 14,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el producto de aldehido deseado que se usó sin purificación adicional.
Figure imgf000068_0001
[0231] 2-metilo-3-(piridina-4-ilo)benzaldehído: Alcohol 3-bromo-2-metilbencílico (200 mg, 1,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg, 0,10 mmol) y se combinó 4-tributiltinpiradina (439 mg, 1,2 mmol) en DMF (2,0 ml) y se purgó con argón. La mezcla de reacción se calentó a 200°C durante 45 minutos en un reactor de microondas. Los sólidos se filtraron y el filtrado resultante se diluyó con diclorometano (10 ml). A continuación, se añadió óxido de manganeso (IV) (2,2 g, 25 mmol) como una sola porción en atmósfera ambiente y se agitó durante 1 hora a 25°C, momento en donde se añadió una porción de óxido de manganeso (IV) (2,2 g, 25 mmol). Después de 1 hora de agitación adicional, se eliminó el óxido de manganeso (IV) mediante filtración a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto aldehído.
[0232] Nota: Este protocolo se empleó con éxito para otras parejas de acoplamiento heteroarilo estannano.
Síntesis de aminas seleccionadas:
[0233]
Figure imgf000068_0002
[0234] (2,2-dimetilpropilo-1,1-d2)amina HCl: LiAlD4 (252 mg, 6,02 mmol) se suspendió en Et2O (10 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadió lentamente trimetilacetonitrilo (0,67 ml, 6,02 mmol) como una solución en Et2O (6 ml) manteniendo la temperatura por debajo de reflujo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta y cuidadosa de agua hasta que cesó el desprendimiento de gas. A continuación, se añadió una solución de sal de Rochelle acuosa saturada (50 ml) y la solución resultante se agitó vigorosamente durante 2 horas. Luego se separaron las fases y la acuosa se extrajo con Et2O (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. A la solución del producto en éter se le añadió HCl (1,0 M en éter, 15 ml, 15 mmol), después de lo cual se recogió por filtración la sal de HCl recién formada.
(R)-1-fenilpropan-1-amina-d7:
[0235]
Figure imgf000068_0003
[0236] Condensación auxiliar de Ellman: (S)-(-)-2-metilo-2-propanosulfinamida (862 mg, 7,12 mmol) se disolvió en DCM (15 ml). Luego se añadieron PPTS (81 mg, 0,32 mmol), MgSO4 (3,89 g, 32,3 mmol) y benzaldehído-d y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite enjuagando con DCM, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0237] Formación de Grignard y adición a sulfinim ina: Se añadió bromuro de etilo-d5 (1,00 g, 8,77 mmol) como una solución en THF seco (2 ml) a una suspensión de virutas de magnesio (426 mg, 17,5 mmol) en THF seco (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La generación de calor y la decoloración indican una formación satisfactoria del reactivo de Grignard para dar una solución de aproximadamente 1,0 M de EtMgBr-d5 en THF. Se añadió gota a gota EtMgBr-d5 (1,0 M en THF, 7,2 ml, 7,2 mmol) a una solución de sulfinimina (752 mg, 3,58 mmol) en DCM (10 ml) a - 78°C. Después de agitar durante 3 horas a -78°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (5 ml), se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0238] Eliminación auxiliar: Se disolvió material de partida (451 mg, 1,84 mmol) en MeOH (0,9 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,92 ml, 3,69 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado como una sal de HCl.
(1R,2R)-2-((S)-amino(fenilo)metilo)ciclopropanocarbonitrilo
[0239]
Figure imgf000069_0001
[0240] 2-benzoilciclopropanocarbonitrilo: Cloruro de fenacilo (10,0 g, 64,7 mmol) y DABCO (7,26 g, 64,7 mmol) se disolvieron en THF (200 ml) y DMSO (50 ml) a temperatura ambiente y se agitaron durante 30 minutos. Luego se añadieron Na2CO3 (10,3 g, 97,0 mmol) y acrilonitrilo (8,48 ml, 129,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (40 ml), se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo y cis-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo por separado y ambos como mezclas racémicas.
[0241] (R)-N-(((1S,2S)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida: Trans-2-benzoilciclopropanocarbonitrilo racémico (1,00 g, 5,84 mmol), (R)-(+)-2-metilo-2-propanosulfinamida (2,12 g, 17,5 mmol) y etóxido de titanio (IV) (7,35 ml, 35,1 mmol) se combinaron y se calentaron a 85°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) seguido de agua (5 ml) y se dejó en agitación durante 30 minutos. El precipitado blanco se eliminó mediante filtración y el filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar (R)-N-(((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-(((1S,2S)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0242] (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida: (R)-N-(((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (250 mg, 0,91 mmol) se disolvió en THF y se llevó hasta - 78°C. Se añadió NaBH4 (70,0 mg, 1,85 mmol) como una sola porción y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Al alcanzar la temperatura ambiente, el contenido de la reacción se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar (R)-N-((R)-((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida como enantiómeros puros.
[0243] (1R,2R)-2-((S)-amino(fenilo)metilo)ciclopropanocarbonitrilo: (R)-N-((S)-((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (143 mg, 0,52 mmol) se disolvió en MeOH (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,26 ml, 1,04 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar el producto deseado como una sal de HCl.
3-doro-2-ddopropoxianM ina:
[0244]
Figure imgf000070_0001
[0245] 1-doro-2-ddopropoxi-3-nitrobenceno: A una solución de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 319 mg, 7,98 mmol) en THF (10 ml) se añadió lentamente alcohol ciclopropílico (0,35 ml, 5,58 mmol). Después de 15 minutos de agitación, se añadió 1-cloro-2-fluoro-3-nitrobenceno (700 mg, 3,99 mmol) y la solución resultante se calentó a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash (eluyente: EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado.
[0246] 3-doro-2-ddopropoxianiM na: se disolvió 1-cloro-2-ciclopropoxi-3-nitrobenceno (420 mg, 1,97 mmol) en EtOH (8 ml) a temperatura ambiente. Luego se añadieron hierro (549 mg, 9,83 mmol), CaCh (327 mg, 2,95 mmol) y agua (1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 75°C durante 3 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración lavando con MeOH y EtOAc, el filtrado se concentró y luego se redisolvió en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional.
Reacción de diazotransferencia y la generación de azidas:
[0247]
HCI
Figure imgf000070_0002
[0248] Clorhidrato de glicinamida se añadió (50 mg, 0,45 mmol) a una suspensión de hidrocloruro de 1H-imidazol-1-sulfonilo azida (118,5 mg, 0,56 mmol), carbonato de potasio (125 mg, 0,90 mmol) y sulfato de cobre (II) pentahidratado (11,2 mg, 0,045 mmol) en metanol (1,0 ml). La mezcla azul se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se usó sin tratamiento en la química Click (Procedimiento 4). Referencia: E. D. Goddard, et al, Org. Lett, 2007, pág. 3797. Aldehído de piperidina-triazo:
[0249]
Figure imgf000071_0001
[0250] 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2): 4-Hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (1) (17,2 g, 73,1 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (15,3 g, 80,4 mmol) se disolvieron en piridina (50 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Después de 23 h, se eliminó la piridina a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 150 ml) y cloruro de amonio saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2).
[0251] 4-azidopiperidina-1-carboxilato de bencilo (3): Se añadió azida de sodio (2,48 g, 38,2 mmol) a una solución de 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo (2) (12,4 g, 31,8 mmol)) en dimetilformamida (100 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (2 x 15 ml), cloruro de litio acuoso al 5% (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró (sin sequedad) proporcionando el material deseado. Se supuso que el rendimiento era del 100% y se utilizó todo el material en el siguiente paso.
[0252] 4-(4-(Dietoximetilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (4): polvo de cobre (2,0 g, 31,5 mmol) se añadió a un solución de 4-azidopiperidina-1-carboxilato de bencilo (3) (8,2 g, 31,5 mmol) 3,3-dietoxiprop-1-ino (4,44 g, 34,6 mmol) y sulfato de cobre (II) saturado (8 ml) en tetrahidrofurano (100 mL). Después de 17 horas, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-(4-(dietoximetilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (4).
[0253] 4-(4-formilo-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (5): Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 2,2 ml, 2,2 mmol) a una solución de 4-(4-(dietoximetilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo (4) (429 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y agua (2 mL). El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. La mezcla acuosa se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y se sometió a liofilización. Se supuso que el rendimiento era del 100%.
EJEMPLOS DE COMPUESTOS
Ejemplo 1 Procedimiento 1
[0254]
Figure imgf000072_0001
[0255] 8-doro-4-(neopentNammo)-6-mtroqumoNna-3-carbomtrNo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (615 mg, 2,29 mmol), neopentilamina (220 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (278 mg, 2,75 mmol) en /so-propanol (4 ml) se calentaron en condiciones de microondas a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. ES/MS (M+H+) 319,1.
[0256] Condiciones de reacc/ón alternativas para esta transformación: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (3.000 mg, 11,2 mmol), neopentilamina (1073 mg, 12,3 mmol) y trietilamina (1.246 mg, 12,3 mmol) en /so-propanol (60 ml) se calentaron a 80°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes y se purificó el producto de reacción bruto mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) dando el producto. ES/MS (M+H+) 319,1.
[0257] 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (699 mg, 2,2 mmol), cloruro de calcio (483,6 mg, 3,28 mmol), polvo de hierro (612,3 mg, 10,96 mmol) se calentó en etanol (22 ml)/agua (2,2 ml) a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles dieron el producto. ES/MS 289,1 (M+H+).
[0258] Condiciones de reducción alternativas con cloruro de estaño: 8-cloro-4-(neopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (2.000 mg, 6,2 mmol) y cloruro de estaño (7,079 mg, 31,3 mmol) se calentó a 70°C durante 4 horas, momento en donde se añadió más cloruro de estaño (2832 mg, 12,6 mmol). Después de 5 horas, se completó la reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mitad del etanol se eliminó a presión reducida. La mezcla se añadió a NaHCO3 (200 ml) y se diluyó con EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el material deseado en bruto.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,19 (s, 1H), 7,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,66 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,96 (s, 9 H). ES/MS 289,1 (M+H+).
[0259] (S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofenMo)-metMo-d)ammo)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (75 mg, 0,26 mmol), Cul (5 mg, 0,026 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina[ligando de oxazolina](13,6 mg, 0,026 mmol) se sometió a ultrasonidos en MeOH (3,5 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Se añadieron acetato de alquinilo (60,2 mg, 0,31 mmol) y di-isopropiletilamina (40,3 mg, 0,31 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió ciclopropilazida (26 mg, 0,31 mmol) y la reacción se agitó o durante 2 horas más a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) y RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*0,1% de TFA) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,34 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 13,9/5,5 Hz, 1H), 1,11 (m, 4H), 0,88 (s, 9 H). ES/MS 505,3 (M+H+).
Ejemplo 2 procedimiento 2:
[0260]
Figure imgf000073_0001
[0261] (R)-8-doro-6-mtro-4-((1-fenMpropMo)ammo)qumolma-3-carbomtrMo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,75 mmol), (R)-etilbencilamina (121 mg, 0,895 mmol) en /so-propanol (3 ml) se calentaron en condiciones de microondas a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron como resultado el producto bruto que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ES/MS 367,1 (M+H+).
[0262] 6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo: (R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (287 mg, 0,78 mmol), cloruro de calcio (172,6 mg, 1,17 mmol), polvo de hierro (218,5 mg, 3,91 mmol) se calentaron en etanol (5 ml)/agua (0,5 ml) a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles dieron el producto. ES/MS 337,1 (M+H+).
[0263] (S)-8-doro-6-(((1-ddopropMo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofenMo)-metMo-d)ammo)-4-((1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: ((R)-6-amino-8-cloro-4-((1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (55 mg, 0 , 1 6 mmol), CuI (3,1 mg, 0,016 mmol) y 2,6-bis((4S, 5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina[ligando de oxazolina] (8,5 mg, 0,016 mmol) se sonicaron en MeOH (2,0 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Se añadieron acetato de alquinilo (34,1 mg, 0,18 mmol) y di-/sopropiletilamina (25,3 mg, 0,2 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Ciclopropilazida (17 mg, 0,2 mmol)) en MeOH (1 ml) y la reacción se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron al vacío y el material bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para producir el producto como sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,26 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,45 - 7,29 (m, 3H), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 5,52 - 5,36 (m, 1H), 4 ,00-3 ,94 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 2H), 1,13-1,06 (m, 2H), 0,99-0,88 (m, 3H). ES/MS 553,2 (M+H+).
Ejemplo 3 procedimiento 3
[0264]
Figure imgf000073_0002
[0265] (S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)-4-(neopentilo)quinolina-3-carbonitrilo: CuI (2 , 0 mg, 0 , 01 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina[ligando de oxazolina] (6,5 mg, 0,012 mmol) se sometieron a ultrasonidos en MeOH (5,0 ml) durante aproximadamente 5 minutos. Acetato de alquinilo (23,5 mg, 0,13 mmol) en MeOH ( 2 ml), 6-amino-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (30 mg, 0,104 mmol) y di-/sopropiletilamina (16,1 mg, 0,13 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. El producto de reacción bruto se filtró sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) y este producto se usó en el siguiente paso. ES/MS 417,3 (M+H+).
[0266] El producto de la /V-alquilación se disolvió en THF (1 ml) a temperatura ambiente y de cobre (I) tiofeno carboxilato (7,8 mg, 0,041 mmol) se añadió. Se añadió ciclopropilazida (8,5 mg, 0,014 mmol) en THF (1 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de disolventes produce material crudo. El material en bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*0,1% de TFA) para dar el producto como sal de trifluoroacetato.
1H RMN (400 MHz, Metanol-ck) 88,48 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,99 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,25-1,08 (m, 4H), 0,94 (s, 9 H). ES/MS 500,2 (M+H+).
Ejemplo 4 procedimiento 4:
[0267]
Figure imgf000074_0001
[0268] (S)-2-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentNammo)qumolma-6-No)ammo)(2-clorofemlo)-metMo-d)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)acetamida: 2-Deutero-(R)-8-cloro-6-((1-(2-clorofenilo)prop-2-in-1-ilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (20 mg, 0,046 mmol), polvo de cobre (15 mg, 0,23 mmol), ácido acético (108 |jL, 1,8 mmol) y cobre acuoso saturado (II) se añadió sulfato (0,1 ml) a la solución madre de 2-azidoacetamida (45 mg, 0,045 mmol). Después de 2 horas, se completó la reacción. Los sólidos se eliminaron por filtración. La solución se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (8 ml), salmuera (8 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recogió en agua (1 ml) y MeOH (1 ml) con 2 gotas de TFA y se sometió a RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado. 1H RMN (400 MHz, metanol-c^) 88,52 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,25 - 5,12 (m, 2H), 4,11 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,00 (s, 9 H).
Ejemplo 5 procedimiento 5
[0269]
Figure imgf000074_0002
[0270] (R)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenMo)ammo)-6-((1-(4-fluorofenMo)prop-2-m-1-No)ammo)qumolma-3-carbonitrilo: Cul (27,0 mg, 0,144 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina[ligando de oxazolina] (90,1 mg, 3,46 mmol) se sometió a ultrasonidos en MeOH (10 ml) durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió más MeOH (40 ml). Acetato de alquinilo (23,5 mg, 0,13 mmol) en MeOH (2 ml), 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (1000 mg, 2,88 mmol) y di-/sopropiloetilamina se añadieron (484 mg, 3,75 mmol) y la reacción se agitó a - 15°C durante 23 horas. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 8 9,42 (s, 1H), 8,42 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 4H), 7,53 (dt, J = 6,6, 1,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 9,1,2,3 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H). ES/MS 479,2 (M+H+).
[0271] (S)-bencilo 4-(4-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenMo)ammo)-3-cianoqumolma-6-Mo)ammo)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato: (R)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((1-(4-fluorofenilo)prop-2-in-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (1000 mg, 2,086 mmol) y N-Cbz piperidina 4 azida (543 mg, 2,086 mmol) se disolvieron en THF (20 ml). Se añadió cobre metálico (132 mg, 2,086 mmol) seguido de una solución acuosa saturada de sulfato de cobre (1 ml). Después de 16 horas, se completó la reacción. Los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de un lecho de celite. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el producto. ES/MS 739,1 (M+H+).
[0272] Alternativamente, la cicloadición se puede realizar con Cu(I)tiofenocarboxilato catalizador o usando el Cu(I) presente de la W-alquilación.
[0273] Aumento del ee por recristalización: 1,08 g de (S)-bencilo 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato (83% ee) se disolvió en THF (15 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se agitó con EtOH (30 ml). Se formó un sólido fino y se aisló por filtración. Se repitió el ciclo dos veces más, proporcionando al compuesto del título >95% de ee.
[0274] (S)-8-doro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)m etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo: (S)-bencilo 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato (130 mg, 0,176 mmol) se disolvió en EtOAc (12 ml). Se añadió Pd-C (37,3 mg; 10%) y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno. Se añadió acetaldehído (77,4 mg, 1,75 mmol) y la reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. El Pd/C se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (eluyente: (MeOH al 20% en EtOAc)/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en DMF (0,4 ml) y MeOH (2 ml) con 2 gotas de TFA y se sometió a RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1). Las fracciones de producto se combinaron y se liofilizaron, proporcionando el producto como sal de acetato de trifluoro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89,40 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,11 (s, 0H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,21 (qd, J = 4,3, 2,7 Hz, 3H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 6,14-6,01 (m, 1H), 4,85 (d, J = 7,6 Hz, 0H), 4,72 (ddd, J = 11,8, 7,7, 4,1 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 13,7 Hz, 4H), 3,41 (m, 0H), 3,25 - 3,10 (m, 3H), 3,06 (dt, J = 13,3, 10,2 Hz, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 2,24 - 2,07 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ES/MS 633,1 (M+H+).
[0275] La eliminación del grupo protector en ausencia de una pareja de reacción produce los correspondientes derivados de amina no alquilada.
Ejemplo 6 Procedimiento 6:
[0276]
Figure imgf000076_0001
[0277] 4-(4-(((8-Cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenMo)ammo)-3-cianoqumoMna-6-No)ammo)(4-clorofemlo)metNo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de bencilo: Una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (204 mg, 0,65 mmol), aldehido (225 mg, 0,65 mmol) y pTSA (12,4 mg, 0,065 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo (50 ml de RBF equipado con una cabeza Hickman). Después de 4 horas, se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido se disolvió en metilo-THF y se añadió gota a gota bromuro de 4-Cl-fenilmagnesio (2,6 mmol; 2,6 ml de THF 1-M) a - 10°C. Después de 30 min, la reacción se detuvo con una solución sat. NH4Cl (3 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se eliminó el disolvente proporcionando el producto. ES/MS 753,5 (M+H+).
[0278] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: El material de partida (94 mg, 0,124 mmol) y Pd-C (39 mg, 10%) en EtOH (3 ml)/EtOAc (2 ml) se agitaron en atmósfera de hidrógeno. Después de 18 horas, la reacción se filtró y los volátiles se eliminaron al vacío y el crudo se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al 0,1%) para producir el producto como sal trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 69,42-9,32 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,13(s) y 8,00 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,20 (m, 13H), 6,07 (m, 1H), 4,84 (m) y 4,73 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 3H), 3,25 -2,98 (m, 6H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 2,24 - 2,08 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ES/MS 648. (M+H+).
[0279] La eliminación del grupo protector en ausencia de una pareja de reacción produce los correspondientes derivados de amina no alquilados.
Ejemplo 7 procedimiento 7
[0280]
Figure imgf000076_0002
[0281] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(isoxazol-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo: A una suspensión de 6-amino-8-cloro-4-((4-cloro-3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,144 mmol) y (4-fluorofenilo)(isoxazol-3-ilo)metanona (28 mg, 0,144 mmol) en DCM (2 ml) se añadió trietilamina (35 mg, 0,144 mmol) seguido de TiCl 4 en DCM (0,86 mmol/0.086 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con MeOH (2 ml) y se añadió borohidruro de sodio (16 mg, 0,43 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas, luego se diluyó con agua y se trató con 1M NaOH hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 13. Se extrajo con DCM tres veces y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el material como un aceite, que se liofilizó en MeCN/agua para producir el producto como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) 89,44 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 1,7, 0,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 5H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,9, 4,2,2,7 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 6,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H). ES/MS 522,1 (M+H+).
Ejemplo 8 procedimiento 8
[0282]
Figure imgf000077_0001
[0283] (4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metanol: 1,0 M (THF) de bromuro de (4-fluorofenilo)magnesio (4,9 ml, 4,9 mmol) se añadió a una solución en agitación de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído (500 mg, 4,5 mmol) en THF (30 ml) a 0°C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. acuosa de NH4Cl (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar alcohol crudo. La cromatografía proporcionó el compuesto del título. ES/MS 208,0 (M+H+).
[0284] 4-(cloro(4-fluorofenilo)metilo)-1-metilo-1H-1,2,3-triazol: Se añadió SOCh (0,9 ml, 12 mmol) a una solución en agitación de (4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metanol (520 mg, 2,5 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y luego se concentró para dar cloruro bruto. El compuesto resultante se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0285] 8-bromo-4-((3-cloro-4-fluorofemlo)ammo)-6-(((4-fluorofenMo)(1-metMo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: 4-(cloro(4-fluorofenilo)metilo)-1-metilo-1H-1,2,3-triazol (86 mg, 0,38 mmol) y di-/'sopropiletilamina (0,2 ml, 1,28 mmol) se añadieron a una solución con agitación de 6-amino-8-bromo-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,25 mmol) en ACN (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró para dar un producto crudo. La RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%)proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89,85 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,57 - 7,31 (m, 5 H)), 7,28 - 7,06 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 3,97 (s, 3H). ES/MS 580,1 (M+H+).
Ejemplo 9 procedimiento 9:
[0286]
Figure imgf000077_0002
[0287] (S)-N-(3-((1-ciclopropMo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)((3,8-diciano-4-(neopentNammo)qumolma-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-N-metilacetamida: Se añadió DMF (2 ml) a (S)-N-(3-(((8-bromo-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)fenilo)-N-metilacetamida (92 mg, 0,15 mmol) y CuCN (41 mg, 0,46 mmol) en un vial para microondas. El vial se calentó a 200°C durante 15 minutos en un microondas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (4 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*0,1% de TFA) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. ES/MS 548,1 (M+H+).
Acceso alternativo al núcleo de 8-ciano
[0288]
Figure imgf000078_0001
[0289] 6-amino-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo: Zn(CN)2 sólido (211 mg, 1,8 mmol) y Pd(PPh)4 (35 mg, 0,03 mmol) a una solución de 6-amino-8-bromo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,5 mmol) en NMP (20 ml). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando gas argón durante 5 min. El recipiente de reacción se selló y luego se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se cargó directamente en una columna de sílice para producir el nitrilo puro. ES/MS 280,3 (M+H+).
[0290] La elaboración adicional para el compuesto final se puede realizar de acuerdo con procedimientos descritos en el presente documento.
Ejemplo 10 procedimiento 10
[0291]
Figure imgf000078_0002
[0292] 8-cloro-4-((5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (300 mg, 1,12 mmol), 5-cloro-6-fluoropiridina-3-amina (180 mg, 1,23 mmol) e hidrocloruro de piridina (388 mg, 3,36 mmol) en iso-propanol (7 ml) se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto crudo se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. Es /MS 377,9 (M+H+).
[0293] 6-ammo-8-cloro-4-((5-doro-6-fluoropmdma-3-ilo)ammo)qumolma-3-carbomtrílo: 8-cloro-4-((5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (405 mg, 1,07 mmol), cloruro de calcio (178 mg, 1,61 mmol), polvo de hierro (179 mg, 3,21 mmol) se calentaron en etanol (10 ml)/agua (1 ml) a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles produjeron el producto crudo. Es /MS 348,0 (M+H+).
[0294] (S)-6-(((1-(1-(terc-butMo)piperidma-4-No)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(femlo)metMo)ammo)-8-doro-4-((5-doro-6-fluoropiridma-3-ilo)ammo)qumolma-3-carbomtrilo: 6-amino-8-cloro-4-((5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (242 mg, 0,69 mmol), CuI (13 mg, 0,07 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina[ligando de oxazolina] (36 mg, 0,07 mmol) se sometió a ultrasonidos en MeOH (9 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Alquinilo de etilo (145 mg, 0,83 mmol) y amina de di-/sopropiletilo (108 mg, 0,83 mmol) se añadieron y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió 4-azido-1-(terc-butilo)piperidina (152 mg, 0,83 mmol) y la reacción se agitó durante dos días a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) y RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*0,1% de TFA) para dar el producto en forma de sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe) 89,61 (s, 1H), 9,22 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 3H), 7,38 - 7,19 (m, 4H), 6,12-6,04 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 1H), 3,65 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,12 (dt, J = 13,1, 10,2 Hz, 2H), 2,43-2,17 (m, 4H), 1,36 (s, 9 H). ES/MS 644,2 (M+H+).
Ejemplo 11 procedimiento 11
[0295]
Figure imgf000079_0001
[0296] (S)-8-acetilo-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: A (S)-8-bromo-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (85 mg, 0,16 mmol) en DMF (1 ml) y agua (0,1 ml) se añadió 4-(viniloxi)butan-1-ol (72 mg, 0,62 mmol), acetato de paladio(II) (1 mg, 0,005 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (3 mg, 0,009 mmol) y carbonato de potasio (32 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y luego se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 1 N HCl (1 ml) y la mezcla se agitó durante 10 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na2SO4). El filtrado se concentró para producir el material compuesto del título bruto que se purificó por HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%). El producto se obtuvo como un sólido. ES/MS 513,3 (M+H+).
Ejemplo 12 procedimiento 12
[0297]
Figure imgf000079_0002
[0298] (S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(pirim idina-5-ilo)quinolina-3-carbonitrilo: A (S)-8-bromo-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (35 mg, 0,06 mmol), ácido pirimidina-5 ilborónico (9 mg, 0,08 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (2 mg, 0,003 mmol), se añadió dioxano (0,5 ml) y carbonato de cesio acuoso 1,5 M (0,13 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó mediante HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para producir el producto. ES/MS 549,3 (M+H+).
Ejemplo 13 procedimiento 13
[0299]
Figure imgf000080_0001
[0300] (S)-8-bromo-6-(((1-ciclopropilo-5-(metiltio)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: A (S)-8-bromo-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) en THF (1 ml) a - 78°C se añadió, en atmósfera de nitrógeno, n-butillitio (0,2 ml, 1,6 M). La mezcla se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de dimetildisulfuro (11 mg, 0,12 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó cuidadosamente con agua. El producto se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). La filtración y eliminación del disolvente a vacío proporcionó el crudo que se purificó por HPLC (eluyente: agua/MeCN*0,1% de TFA) para dar el producto como un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,33 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 13,9, 8,1 Hz, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 13,9, 5,3 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,28-1,14 (m, 4H), 0,85 (s, 9 H). ES/MS 595,2 (M+H+).
Ejemplo 14 procedimiento 14
[0301]
Figure imgf000080_0002
[0302] (S)-8-acetilo-6-(((2-clorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: A (S)-8-bromo-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (65 mg, 0,12 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (8 mg, 0,01 mmol) en tolueno (1 ml) se añadió tributilo (2-etoxialilo)estannano (47 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 2N HCl (1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na2SO4). El filtrado se concentró para producir el material bruto que se purificó dos veces por HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto. ES/MS 529,2 (M+H+).
Ejemplo 15 procedimiento 15
[0303]
Figure imgf000081_0001
[0304] 8-doro-6-(((S)-(3-cianofemlo)(1H-1,2,3-triazol-4-No)metMo-d)ammo)-4-(((R)-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: Se disolvió alquino de partida (133 mg, 0,28 mmol) en THF (2 mL). Se añadieron Cu(I)-tiofeno-2-carboxilato (11 mg, 0,084 mmol) y pivalato de azidometiloxi (0,056 ml, 0,36 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los contenidos de reacción se vertieron en solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y se extrajeron con EtOAc (3 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Después, el residuo bruto resultante se disolvió en MeOH (2 ml). Se añadió NaOH (1,0 M en agua, 0,61 ml, 0,61 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió HCl (1,0 M en agua, 0,61 ml, 0,61 mmol), la solución resultante se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El resultante residuo en bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*0,1% de TFA) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. ES/MS 520,0 (M+H+).
Ejemplo 16 procedimiento 16
[0305]
Figure imgf000081_0002
[0306] N-(8-cloro-3-ciano-6-nitroquinolina-4-ilo)benzamida: A 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (300 mg, 1,12 mmol), benzamida (163 mg, 1,34 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (51 mg, 0,06 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (65 mg, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (1,1 g, 3,36 mmol) se añadió dioxano y la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno. Luego, la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. Después de enfriar, se eliminó el disolvente a vacío y el material bruto se purificó mediante cromatografía de sílice (MeOH/EtOAc) para producir un sólido amarillo. ES/MS 553,3 (M+H+).
[0307] N-(6-amino-8-cloro-3-cianoquinolina-4-ilo)benzamida: N-(8-cloro-3-ciano-6-nitroquinolina-4-ilo)benzamida (216 mg, 0,61 mmol), cloruro de calcio (102 mg, 0,92 mmol), polvo de hierro (102 mg, 1,8 mmol) se calentaron en etanol (10 ml) y agua (1 mL) a 60°C durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). La filtración y evaporación de todos los volátiles produjeron el producto crudo que se transportó tal cual. ES/MS 323,05 (M+H+).
[0308] (S)-N-(6-(((1-(1-(1-(terc-butMo)piperidma-4-No)-1H-1,2,3-tN azol-4-No)(4-fluorofemlo))metMo)ammo)-8-cloro-3-cianoquinolina-4-ilo)benzamida: A partir de N-(6-amino-8-cloro-3-cianoquinolina-4-ilo)benzamida se preparó el compuesto del título siguiendo los pasos finales de ejemplo 2. ES/MS 637,2 (M+H+).
Ejemplo 17 procedimiento 17
[0309]
Figure imgf000082_0001
[0310] (S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)pipen dma-4-ilo)-1H-1,2,3-tN azol-4-ilo)(3-(hidroximetilo)femlo)metilo)ammo)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)ammo)qumolma-3-carbomtrMo: (S)-6-((( 1-(1)-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)(3-(((terc-butNdimetNsiNlo)oxi)metNo)fenNo)metNo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (247 mg, 0,31 mmol) se disolvió en THF (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 0,38 ml, 0,38 mmol) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (3 ml) a la mezcla de reacción y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC y (eluyente: agua/MeCN*0,1% de TFA) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 88,44 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,38- 7,23 (m, 5H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,89-4,71 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,79 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 25,2 Hz, 4H), 1,46 (s, 9 H). ES/MS 673,1 (M+H+).
Ejemplo 18 procedimiento 18
[0311]
Figure imgf000082_0002
[0312] (S)-6-(((1-(1-(terc-butMo)piperidma-4-No)-1H-1,2,3-triazol-4-Mo)(3-((dimetMammo)metMo)femlo)metMo)ammo)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)ammo)qumolma-3-carbomtrMo: (S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(hidroximetilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (30,0 mg, 0,045 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de tionilo (0,13 ml, 1,78 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 minutos después de concentrarla hasta sequedad. Al residuo crudo se le añadió DCM (2 ml) seguido de dimetilamina (solución acuosa al 40%, 1 ml). Después de 4 horas, los disolventes se retiraron y el residuo bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, M e ta n o ^ ) 88,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,36- 7,23 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 2H), 3,79 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,45 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). ES/MS 700,2 (M+H+).
Ejemplo 19 procedimiento 19
[0313]
Figure imgf000083_0001
[0314] Ácido (S)-3-((1-(1-(terc-butMo)piperidma-4-No)-1H-1,2,3-triazol-4-No)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofemlo)ammo)-3-cianoqumolma-6-Mo)ammo)metMo)benzoico: (S)-3-((1-(1 -(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)benzoato de metilo (50,0 mg, 0,071 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml) y agua (0,5 ml), después de lo cual se añadió NaOH sólido (14,3 mg, 0,36 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC y (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. ES/MS 687,0 (M+H+).
Ejemplo 20 Procedimiento 20
[0315]
Figure imgf000083_0002
[0316] (S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3- cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)-N,N-dimetilbenzamida: Se disolvió ácido (S)-3-((1-(1 -(terc-butilo)piperidina-4- ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)benzoico (30,0 mg, 0,044 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. Dimetilamina (2,0 M en MeOH, 0,22 ml, 0,44 mmol), di/sopropiletilamina (0,023 ml, 0,131 mmol) y HATU (25 mg, 0,065 mmol) después se añadieron y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó luego por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TfA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 88,43 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4 ,82-4,72 (m, 1H), 3,81 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2 ,54-2,32 (m, 4H), 1,46 (s, 9 H). ES/MS 714,0 (M+H+).
Ejemplo 21 procedimiento 21
[0317]
Figure imgf000084_0001
[0318] (S)-6-(((3-acetilfenilo)(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: 6-((((1S)-( 1-(1 -(terc)-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-hidroxietilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (41 mg, 0,060 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) después de lo cual se añadió periodinano de Dess-Martin (30,4 mg, 0,072 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de Na2SO3 acuoso saturado (3 ml) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó por RP-HPLC y (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 22 procedimiento 22
[0319]
Figure imgf000084_0002
[0320] 6-(((1S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-hidroxietilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo: (S)-6-(((1-(1-(terc-butNo)piperidina-4-No)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-formilfenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (78 mg, 0,12 mmol) se disolvió en THF (5 ml) y se llevó a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (3,0 M en THF, 0,077 ml, 0,23 mmol). Después de 5 minutos, el contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó luego por y RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck) 88,47 (s, 1H), 7,81 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 11,1, 4,7 Hz, 2H), 7,41 -7,24 (m, 6H), 6,06 (s, 1H), 4,80 (m, 2H), 3,79 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H). ES/MS 687,2 (M+H+).
Ejemplo 23 procedimiento 23
[0321]
Figure imgf000085_0001
[0322] (S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)ammo)qumolma-3-carbomtrMo: (S)-6-(((1-(1 -(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-yodofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (93 mg, 0,26 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)(15 mg, 0,013 mmol), 2-tributiltinoxazol (21 mg, 0,065 mmol) y litio Se combinó cloruro (5,5 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,5 ml) y se purgó con argón. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche. Después de pasar la mezcla de reacción a través de una sílice-tiol enchufe se eliminaron los disolventes y el residuo bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como trifluoroacetato de sal. ES/MS 710,1 (M+H+).
Ejemplo 24 procedimiento 24
[0323]
Figure imgf000085_0002
[0324] (S)-6-(((3-aminofenilo)(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)ammo)qumoMna-3-carbomtrMo: (S)-N-(3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)acetamida (20,0 mg, 0,029 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml), después de lo cual se añadió NaOH (3,0 M acuoso, 2,5 ml, 7,5 mmol) y la solución resultante se calentó a 70°C durante 24 horas. El contenido de la reacción se vertió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo bruto de se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para producir el producto en forma de sal trifluoroacetato. ES/MS 658,0 (M+H+).
Ejemplo 25 procedimiento 25
[0325]
Figure imgf000086_0001
[0326] (S)-N-(3-((1-(1-(terc-butMo)piperidma-4-No)-1H-1,2,3-tN azol-4-No)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofemlo)ammo)-3-cianoqumoMna-6-Mo)ammo)metMo)femlo)metanosulfonamida: (S)-N-(3-((1-(1-(tercbutilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-N-(metilsulfonilo)acetamida (47 mg, 0,061 mmol) se disolvió en MeOH (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió NaOH (1,0 M acuoso, 0,30 ml, 0,30 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió HCl ((1,0 M ac, 0,30 ml, 0,30 mmol), después de lo cual la mezcla de reacción se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para producir el producto como sal trifluoroacetato. ES/MS 736,0 (M+H+).
Ejemplo 26 procedimiento 26 GS - 713242
(S) 8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0327]
Figure imgf000086_0002
[0328] Se añadió 2-azido-2,2-difluoroacetato de etilo (11,2 mg, 0,068 mmol) a una solución de 8-cloro-6-((1-(2-clorofenilo)prop-2-in-1-ilo-1-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (20 mg, 0,046 mmol) y cobre(I) tiofeno-2-carboxilato (0,9 mg, 0,005 mmol) en THF (2 mL). Después de 45 minutos, la reacción se diluyó con EtOAc (10 mL). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 mL) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en MeOH (3 ml) y borohidruro de sodio (35 mg, 0,91 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se sometió a purificación adicional mediante RP-HPLC. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo. ES/m S 561,1 (M+H+).
Ejemplo 27 procedimiento 27
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-imidazol-4-ilo)(fenilo)metilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0329]
Figure imgf000087_0001
[0330] 4-(4-form¡lo-1H-¡m¡dazol-1-¡lo)p¡per¡dma-1-carbox¡lato de íerc-butilo: Se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en mineral aceite) (458 mg, 11,5 mmol) en porciones a una solución de 1H-imidazol-4-carbaldehído (1 g, 10,4 mmol) en dimetilformamida (16 ml) a 0°C. Después de 30 min a 0°C, la mezcla se dejó calentar a TA y se añadió 4-((metilsulfonilo)oxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (2,9 g, 10,5 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. La reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (75 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (acetato de etilo al 0-100%/hexano) para eliminar los productos secundarios y el regioisómero no deseado. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-(4-formilo-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo.
[0331] 4-(4-(h¡drox¡(femlo)met¡lo)-1H-¡m¡dazoM-¡lo)p¡per¡dma-1-carbox¡lato de íerc-butMo: Bromuro de fenilomagnesio (1 M en tetrahidrofurano) (1,3 ml, 1,28 mmol) se añadió a una solución de 4-(4-formilo-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (325 mg, 1,16 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de 2 h, la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (10 ml) y se diluyó con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 4-(4-(hidroxi(fenilo)metilo)-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
[0332] 4-(4-benzoílo-1H-¡m¡dazol-1-¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de Íerc-butMo: Una solución de 4-(4-(hidroxi(fenilo)metilo)-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (408 mg, 1,1 mmol) y periodinano de Dess-Martin (515 mg, 1,4 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml). Se formó un sólido que se eliminó por filtración. La fase orgánica se lavó nuevamente con bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y salmuera (10 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 -100% de acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó bajo reducida presión proporcionando 4-(4-benzoílo-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo.
[0333] 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofemlo)ammo)-3-c¡anoqumolma-6-¡lo)ammo)(femlo)met¡lo)-1H-¡m¡dazol-1-¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de Íerc-butilo: Una solución de 6-amino-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (98 mg, 0,28 mmol) y 4-(4-benzoílo-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (2 ml) se enfrió a 0°C bajo argón. Se añadió trietilamina (125 ml, 0,90 mmol) seguido de tetracloruro de titanio (IV) (0,21 ml, 0,21 mmol - 1 M en DCM). Después de 20 h, la reacción se diluyó con metanol (1 ml) y se añadió borohidruro de sodio (43 mg, 1,1 mmol). Después de 40 h, la reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se repartió con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash (0-100% de acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo.
[0334] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenMo)ammo)-6-((femlo(1-(piperidma-4-No)-1H-imidazol-4-ilo)metilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: Se añadió bromuro de zinc (105 mg, 0,47 mmol) a una solución de 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-imidazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (64 mg, 0,094 mmol) en nitrometano (1 ml). Después de 3 h, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato de sodio saturado (10 ml). Se formó un sólido que se eliminó por filtración. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida, proporcionando 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1-(piperidina-4-ilo)-1H-imidazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo. ES/MS 585,9 (M+H+).
[0335] 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenMo)ammo)-6-(((1-(1-etMpiperidma-4-No)-1H-imidazol-4-ilo)(fenilo)metilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1-(piperidina-4-ilo)-1H-imidazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (41 mg, 0,070 mmol), acetaldehído (9,7 pL, 0,17 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (59 mg, 0,28 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y 1,1-dicloroetano (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol y agua con dos gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones más limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-imidazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo. 1H RMN intercambio D2O (400 MHz, DMSO-d6) 89,05 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 0H), 7,47 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,36 -7,30 (m, 2H), 7,19 (qd, J = 4,1,2,8 Hz, 3H), 5,96 (s, 1H), 4,51 -4,38 (m, 1H), 3,58 (d, J = 13,0 Hz, 4H), 3,25 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2 ,35-2 ,25 (m, 3H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H). ES/MS 613,9 (M+H+).
Ejemplo 28 procedimiento 28
[0336]
Figure imgf000088_0001
[0337] (S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(piridina-2-ilo)quinolina-3-carbonitrilo: A (S)-6-(((1-ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (55 mg, 0,09 mmol), 6-metilo-2-(piridina-2-ilo)-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (32 mg, 0,13 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (6 mg, 0,009 mmol), dietanolamina (10 mg, 0,09 mmol), acetato cúprico (8 mg, 0,046 mmol) y fosfato de potasio tribásico (98 mg, 0,46 mmol) se añadió DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno. Se calentó entonces la mezcla de reacción a 85°C durante la noche. Después de filtrar los sólidos a través de una capa de celite, el filtrado bruto se concentró y se purificó por HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el compuesto del título. ES/MS 548,2 (M+H+).
Ejemplo 29 procedimiento 29
[0338]
Figure imgf000089_0001
[0339] 6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-(1-hidroxietilo)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: Obtenido por reducción de (S)-8-acetNo-6-(((2-dorofenNo)(1-ddopropilolH-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo con triacetoxiborohidruro de sodio. ES/MS 515,3 (M+H+).
Ejemplo 30 procedimiento 30
[0340]
Figure imgf000089_0002
[0341] 6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-etinilo-4-(((R)-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: A 8-bromo-6-(((S)-(1-cidopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (80 mg, 0,13 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió etiniltrimetilsMano (40 mg, 0,4 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(M) (9 mg, 0,013 mmol), yoduro de cobre (I) (3 mg, 0,013 mmol) y trietilamina (0,3 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 95°C durante 3 horas. Después de eliminar la mayor parte del disolvente a vacío, el residuo bruto se purificó por HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el compuesto del título. ES/MS 543,3 (M+H+).
Ejemplo 31 procedimiento 31
[0342]
Figure imgf000089_0003
[0343] Hidrocloruro de (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (30 mg, 0,05 mmol) se disolvió en 0,50 ml de 2-metiltetrahidrofurano:ácido acético 3:1 y se trató con oxetanona (10 mg, 0,14 mmol) y PS-BH3CN (danoborohidruro sobre soporte de poliestireno, 22 mg, 2,17 mmol/g). La mezcla se agitó durante la noche. La resina se filtró y el filtrado resultante se concentró. La purificación usando RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) proporcionó el producto como sal de trifluoroacetato. ES/MS 661,1 (M+H+).
Ejemplo 32 procedimiento 32
8-doro-6-(((S)-(1-ddopropMo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofenMo)metMo)ammo)-4-(((R)-3-fluoro-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0344]
Figure imgf000090_0001
[0345] Paso 1 (R)-8-cloro-4-((3-hidroxi-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (400 mg, 1,49 mmol), (R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (270,76 mg, 1,79 mmol) en isopropanol (1,5 ml) se calentaron en condiciones de microondas a 150°C durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Agua y Et2O se añadieron. La capa acuosa se extrajo con Et2O y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron como resultado el producto bruto que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. ES/MS 383,1 (M+H+).
[0346] Paso 2. (R)-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo: (R)-8-cloro-4-((3-hidroxi-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (100 mg, 0,26 mmol) se trató con desoxofluor (0,6 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. ES/MS 385,1 (M+H+).
[0347] Paso 3. (R)-6-ammo-8-doro-4-((3-fluoro-1-fenMpropMo)ammo)qumoMna-3-carbomtrMo: (R)-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (115 mg, 0,3 mmol), cloruro de calcio dihidrato (65,91 mg, 0,45 mmol) y polvo de hierro (83,5 mg, 1,49 mmol) se calentaron en etanol (3 ml)/agua (0,3 ml) a 60°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles dieron el producto. ES/MS 355,0 (M+H+).
[0348] Paso 4.8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-(((R)-3-fluoro-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: (R)-6-amino-8-cloro-4-((3-fluoro-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (45 mg, 0,13 mmol), CuI (1,2 mg, 0,05 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina [ligando de oxazolina] (3,9 mg, 0,06 mmol) se sonicaron en MeOH (2,0 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Acetato de alquinilo (29 mg, 0,15 mmol) y amina di-isopropiletilo (19,7 mg, 0,15 mmol) se añadieron y la reacción se agitó durante la noche. Se añadió ciclopropilazida (43 mg, 0,52 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas más a temperatura ambiente. El material se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Los disolventes se eliminaron a vacío y el material bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. 1H r Mn (400 MHz, metanol-d4) 88,41 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,54 - 7,18 (m, 8H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 6,17 - 6,05 (m, 2H), 4,93 - 4,76 (m, 2H), 4,67-4,58 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H), 1,26-1.09 (m, 4H). ES/MS 570,1 (M+H+).
Ejemplo 33 procedimiento 33
N-(8-doro-3-dano-6-(((1-ddopropMo-1H-1,2,3-tN azol-4-Mo)(4-fluorofemlo)metMo-d)ammo)qumolma-4-ilo)pivalamida:
[0349]
Figure imgf000091_0001
[0350] Paso 1. 4-amino-8-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo: (S)-8-cloro-4-((2-hidroxi-1-feniletilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (256 mg, 0,69 mmol) se trató con desoxofluor (0,6 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo que se usó sin purificación adicional. ES/MS 249,1 (M+H+).
[0351] Paso 2. N-(8-doro-3-dano-6-mtroqumoNna-4-Mo)pivalamida: Se combinaron 4-amino-8-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (163 mg, 0,66 mmol), cloruro de pivaloílo (0,32 ml, 2,62 mmol), trietilamina, 99% (398,04 mg, 3,93 mmol) y DCM (6 ml) y se agitaron durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró, luego se recogió en acetato de etilo y se lavó con 1 N HCl, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles dieron el producto. ES/MS 333,0 (M+H+).
[0352] Paso 3. N-(6-amino-8-cloro-3-cianoquinolina-4-ilo)pivalamida: A una suspensión de N-(8-cloro-3-ciano-6-nitroquinolina-4-ilo)pivalamida (48 mg, 0,14 mmol) en EtOH (1,4 ml) se añadió cloruro estannoso, dihidrato (65,1 mg, 0,29 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con bicarbonato de sodio saturado. La extracción con acetato de etilo, el secado sobre sulfato de sodio anhidro, la filtración y la concentración dieron el producto. ES/MS 303,2 (M+H+).
[0353] Paso 4. N-(8-doro-3-dano-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)metMod)amino)quinolina-4-ilo)pivalamida: CuI (1,3 mg, 0,007 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina[ligando de oxazolina] (4,1 mg, 0,06 mmol) se sonicaron en MeOH (2,0 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Acetato de alquinilo (29 mg, 0,15 mmol), N-(6-amino-8-cloro-3-cianoquinolina-4-ilo)pivalamida (40 mg, 0,13 mmol) y di-so propilo etilo amina (19,7 mg, 0,15 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió ciclopropilazida (20 mg, 0,50 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla de reacción en bruto se pasó a través de una jeringa filtrada directamente, y se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. 1H Rm N (400 MHz, metanol-c^) 89,11 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,96 - 4,86 (m, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,25-1,09 (m, 4 H). ES/MS 519,3 (M+H+).
Ejemplo 34 procedimiento 34
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-morfolino-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0354]
Figure imgf000092_0001
[0355] Metanosulfonato de (R)-3-((8-cloro-3-ciano-6-nitroquinolina-4-ilo)amino)-3-fenilpropilo: A una solución de (R)-8-doro-4-((3-hidroxi-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (1000 mg, 2,61 mmol) y trietilamina, al 99% (0,62 ml, 4,44 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml, 3,92 mmol). Después de 1 hora, se añadió una porción adicional de cloruro de metanosulfonilo y trietilamina. Después de 15 minutos, se añadió hielo y el producto se extrajo en acetato de etilo y se lavó con salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, la filtración y la concentración dieron el producto bruto que se utilizó sin purificación adicional. ES/MS 461,0 (M+H+).
[0356] (R)-8-cloro-4-((3-morfolino-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo: Se calentaron juntos metanosulfonato de (R)-3-((8-cloro-3-ciano-6-nitroquinolina-4-ilo)amino)-3-fenilpropilo (100 mg, 0,22 mmol) y morfolina (0,19 ml, 2,17 mmol) a 70°C durante 1 hora. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación de todos los volátiles produjeron el producto crudo. ES/MS 452,1 (M+H+).
[0357] (R)-6-amino-8-cloro-4-((3-morfolino-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo: A una suspensión de (R)-8-cloro-4-((3-morfolino-1-fenilpropilo)amino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrilo (106 mg, 0,23 mmol) en EtOH (2,3 ml) se añadió cloruro estannoso dihidrato (89,0 mg, 0,47 mmol). La suspensión resultante se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con bicarbonato de sodio saturado. La extracción con acetato de etilo, el secado sobre sulfato de sodio anhidro, la filtración y la concentración dieron el producto bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ES/MS 422,0 (M+H+).
[0358] 8-doro-6-(((1-cidopropNo-1H-1,2,3-tN azol-4-No)(4-fluorofemlo)metMo-d)ammo)-4-(((R)-3-morfoMno-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: Cul (1,3 mg, 0,007 mmol) y 2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenilo-4,5-dihidrooxazol-2-ilo)piridina[ligando de oxazolina] (4,1 mg, 0,06 mmol) se sonicaron en MeOH (2,0 ml) durante aproximadamente 1 minuto. Acetato de alquinilo (45 mg, 0,24 mmol), (R)-6-amino-8-cloro-4-((3-morfolino-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,12 mmol) y di-so propilo etilo amina se añadieron (18,3 mg, 0,14 mmol) y la reacción fue se agitó durante 16 horas. Se añadió ciclopropilazida (20 mg, 0,50 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla de reacción en bruto se pasó a través de una jeringa filtrada directamente, y se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato. ES/MS 638,0 (M+H+)
Ejemplo 35 procedimiento 35
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(2-metoxietilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0359]
Figure imgf000093_0001
[0360] Una solución de hidrocloruro de (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (30 mg, 0,05 mmol) en 0,5 ml de acetonitrilo se trató con carbonato de cesio (45,7 mg, 0,14 mmol) y 2-bromoetilo metilo éter (0,005 ml, 0,05 mmol) y se agitó durante la noche, luego se calentó a 50°C durante 3 horas. Se añadió una gota de 2-bromoetilmetiléter y se continuó la reacción a 50°C durante 12 horas. La purificación por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) dio el producto. ES/MS 663,3 (M+H+)
Ejemplo 36 procedimiento 36
8-cloro-6-(((3-cianofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-5-fluoro-4-(((R)-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0361]
Figure imgf000093_0002
[0362] A una solución de 8-cloro-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (23,9 mg, 0,043 mmol) en acetonitrilo (0,8 ml) se añadió reactivo Selectfluor® II (16,38 mg, 0,05 mmol). La reacción se controló mediante CLEM. Una vez completada, se pasó a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 37 procedimiento 37
8-cloro-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0363]
Figure imgf000094_0001
[0364] Azida de ciclopropilo (15,6 mg, 0,068 mmol) fue añadida a una solución del 8-cloro-6-(((R)-1-(3-danofen¡lo)prop-2-¡n-1-¡lo-1-d)am¡no)-4-(((R)-1-fen¡lprop¡lo)am¡no)qu¡nol¡na-3-carbon¡tnlo (25 mg, 0,052 mmol) y doro(pentametilciclopentadienilo)(cidooctadieno)rutenio (II) (4,5 mg, 0,010 mmol) en tolueno (desgas¡f¡cado con argón durante 20 minutos) (2 mL) bajo una atmósfera de argón en un vial secado al horno. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 -100% (metanol al 20% en acetato de etilo)/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua y metanol con 2 gotas de ácido trifluoroacético y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando 8-cloro-6-(((SJ-(3-danofemlo)(1-dclopropilo-1H-1,2,3-tnazol-5-ilo)metilo-d)amino)-4-(((RJ-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo [catalizador: J. Am. Chem. Soc, (2008) pág. 8923]
Ejemplo 38 procedimiento 38
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(metoximetilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofemlo)ammo)qumoMna-3-carbomtrMo:
[0365]
Figure imgf000094_0002
[0366] (S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(hidroximetilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo (20,0 mg, 0,030 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y se llevó a 0°C. Luego se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,5 mg, 0,060 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió yodometano (0,007 ml, 0,12 mmol), se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de agua (3 ml) que se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4, y se concentró. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para producir el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 39 procedimiento 39
3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)(metilo)amino)metilo)benzoato de (S)-metilo:
[0367]
Figure imgf000095_0001
[0368] Ácido (S)-3-((1-(1)-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)benzoico (30,0 mg, 0,044 mmol), carbonato de potasio (60,3 mg, 0,44 mmol) y yodometano (0,011 ml, 0,18 mmol) se combinaron en acetona (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC y (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 40 procedimiento 40
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-((2-(dimetilamino)etoxi)metilo)fenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0369]
Figure imgf000095_0002
[0370] (S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(hidroximetilo)fenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (15,0 mg, 0,026 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de tionilo (0,13 ml, 1,78 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 minutos después de concentrarla hasta sequedad. En un matraz separado, se trató una solución de dimetiletanolamina (0,13 ml, 1,3 mmol) en DMF (2 ml) con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 28 mg, 1,2 mmol) a 0°C durante 30 minutos. El cloruro recién formado se recogió en DMF (1 ml) y se añadió a la solución de alcóxido a 0°C, después de lo cual se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El contenido de la reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para dar el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 41 procedimiento 41
[0371]
Figure imgf000096_0001
[0372] (S)-3-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenMo)ammo)-3-cianoqumolma-6-No)ammo)(1-(1-etMpiperidma-4-No)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida: 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(3-(dimetilcarbamoil)fenilo)-metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (123 mg, 0,12 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se disolvió en MeOH (4,5 ml) y AcOH (1,5 ml). A continuación, se añadieron acetaldehído (0,068 ml, 1,2 mmol) y PS-CNBH3 (cianoborohidruro con soporte de poliestireno, 480 mg, 2,17 mmol/g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se filtró y el filtrado resultante se concentró y purificó mediante RP-HPLc (eluyente: agua/MeCN TFA al *0,1%) para producir el producto como sal de trifluoroacetato.
Ejemplo 42 procedimiento 42
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-formilfenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0373]
Figure imgf000096_0002
[0374] (S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(hidroximetilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo (15,0 mg, 0,022 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (58 mg, 0,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN x TFA al 0,1%) para producir el producto como sal de trifluoroacetato. Ejemplo 43 procedimiento 43
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-hidroxi-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo:
[0375]
Figure imgf000096_0003
[0376] El material de partida (30 mg, 0,06 mmol) se disolvió en DBN (2 ml) y se calentó a 150°C durante 20 horas y 170°C durante 20 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, La filtración y la evaporación del solvente dieron el producto crudo. La purificación mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*TFA al 0,1%)proporcionó el producto como una sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,35 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8 ,6 , 5,6 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 1,16-1,00 (m, 4H), 0,89 (s, 9 H).
Ejemplo 44 procedimiento 44
[0377]
Figure imgf000097_0001
[0378] (S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-((f(1-(fluorometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)m etilo-d)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: Se añadió K2CO3 sólido (145 mg, 1,05 mmol) a una solución de hilo de (S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)-amino)quinolina-3-carbonitrilo (133 mg, 0,26 mmol) en DMF (10 ml). La suspensión resultante se calentó a 120°C y luego se burbujeó F2CHCl (10 burbujas/s) durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta y luego se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto bruto. La HPLC proporcionó el compuesto del título y los regioisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 9,56 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04-7,94 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,25-7,11 (m, 3H), 6,51 -6,39 (m, 1H), 6,32 (s, 1H). ES/MS 540,1 (M+H+).
Ejemplo 45 procedimiento 45
[0379]
Figure imgf000097_0002
[0380] (S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((2-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)am ino)quinolina-3-carbonitrilo: t Ba F 1,0 M en THF (0,15 ml, 0,15 mmol) a una solución en agitación de (S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((2-fluorofenilo)(1-((trimetilsililo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo (60 mg, 0,1 mmol, obtenido por ejemplo 10) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, luego se concentró para dar metilo triazol bruto. La purificación por HPLC proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 9,70 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,05-7,89 (m, 3H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,41 -7,28 (m, 2H), 7,24-7,11 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 4,00 (s, 3H). ES/MS 521,1 (M+H+).
Ejemplo 46 procedimiento 46
[0381]
Figure imgf000098_0001
[0382] Oxona (1,5 g, 5,1 mmol) y acetona (3,7 ml, 51 mmol) se añadieron a una solución en agitación de azida de 1-buteno (0,1 g, 1 mmol) en DCM/NaHCO3(3 ml/5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a ta y se agitó durante 1,5 horas. La solución se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron para dar epóxido crudo. El crudo se redisolvió en f-BuNH (2,1 ml, 20 mmol). Se añadió perclorato de litio (21 mg, 0,2 mmol) a la solución y se agitó durante la noche a ta. La solución resultante se utilizó tal cual para el siguiente paso.
Figure imgf000098_0002
[0383] 6-(((1S)-(1-(4-(terc-butilammo)-3-hidroxibutilo)-1H-1,2,3-tN azol-4-ilo)(4-fluorofemlo)metilo-d)ammo)-8-doro-4-(((R)-1-femlpropMo)ammo)qumolma-3-carbomtrMo: Sintetizado según el ejemplo 2 con la azida sintetizada en el paso anterior. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,30 - 8,18 (m, 2H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 3H), 7,44 - 7,12 (m, 10H), 5,52-5,31 (m, 1H), 4,84 (brs), 4,57-4,40 (m, 2H), 3,81 -3,66 (m, 1H), 2,96 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2 ,19-2,00 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,99-0,86 (m, 3H). ES/MS 656,3 (M+H+).
Ejemplo 47 procedimiento 47
[0384]
Figure imgf000098_0003
[0385] El CuI (6,6 mg, 0,035 mmol) y ligando (22 mg, 0,042 mmol) se suspendieron en MeOH (5 ml) y se sonicaron en argón durante 5 min. Se añadió el acetato (72 mg, 0,42 mmol) seguido de la amina (100 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (54 mg, 0,42 mmol) en ese orden a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se completaron las reacciones de N-alquilación. La evaporación y purificación sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc en hexanos) produjo 96 mg de producto N-alquilado. Se tomaron 48 mg del material en THF (2 ml). Se añadieron solución madre de azida (1 ml/1 eq), Cu y CuSO4. Agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, evaporación y purificación mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*TFA 0,1) produjo el producto como sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 68,45 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,35 -7,26 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,93 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,51 (s, 4H), 0,97 (s, 9H).
Ejemplo 48 procedimiento 48
[0386]
Figure imgf000099_0001
[0387] El material de partida (43 mg, 0,08 mmol), Zn (0,7 mg, 0,01 mmol), PddppfCh (1,2 mg, 0,002 mmol) y Zn(CN)2 (11,4 mg, 0,097 mmol) se combinaron en dimetilacetamida (1 ml) y se desgasificaron durante 2 min. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 200°C durante 20 min. La mezcla se filtró y se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones de producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado en forma de sal de TFA. (Nota: en algunos casos se observó una conversión parcial. La adición de más catalizador y el reenvío a las condiciones de reacción dio más conversión.) 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 68,35 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,5,6,6 Hz, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,93 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,51 (s, 4H), 0,94 (s, 9H).
Ejemplo 49 procedimiento 49
[0388]
Figure imgf000099_0002
[0389] Material de partida de bromuro (200 mg, 1,0 mmol), pirazol (271 mg, 3,98 mmol), óxido cuproso (14,2 mg, 0,10 mmol) y terc-butóxido de sodio (195 mg, 1,99 mmol) se combinaron en N-metilo pirrolidinona (4 ml) y se calentaron en un reactor de microondas a 200°C durante 2 h. El contenido de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de filtrar y concentrar, el producto bruto se recogió en diclorometano (10 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (2,16 g, 25 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El contenido de la reacción se filtró a través de un lecho de celite, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto.
Ejemplo 50 procedimiento 50
[0390]
Figure imgf000100_0001
[0391] Anilina (1,5 g, 9,1 mmol) se disolvió en piridina (45 ml) y se añadió diformilhidrazina (2,4 g, 27,2 mmol) como una sola porción. Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (17,3 ml, 136,2 mmol) seguido de trietilamina (8,9 ml, 63,6 mmol) gota a gota. La reacción se calentó durante la noche a 100°C, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración fueron seguidas por cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto.
[0392] El éster (900 mg, 4,1 mmol) se disolvió en THF (15 ml) y se llevó a 0°C después de lo cual hidruro de litio y aluminio (1,0 M en Et2O, 4,1 ml, 4,1 mmol) se añadió gota a gota. Después de 30 minutos, el contenido de la reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El alcohol recién formado se recogió luego en DCM (20 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (4,6 g, 53 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El contenido de la reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró para producir el producto de aldehído.
Ejemplo 51 procedimiento 51
[0393]
Figure imgf000100_0002
[0394] Anilina SM disuelta (1,0 g, 6,1 mmol) en una solución de 6 N HCl (20 ml), llevada a 0°C en baño de hielo/agua. Se trató con una solución acuosa de NaNO2 (418 mg, 6,1 mmol) en 1 ml de agua gota a gota. Se deja agitar 10 minutos a 0°C luego añadieron NaN3 (472 mg, 7,3 mmol) como una solución acuosa en 2 ml de agua. Se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de 30 min se observó una conversión completa. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un producto de azida en bruto.
[0395] Azida recién formada (338 mg, 1,78 mmol), ácido propiólico (186 mg, 2,65 mmol), yoduro cuproso (67 mg, 0,35 mmol), ascorbato de sodio (140 mg, 0,71 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,13 ml, 0,88 mmol) se combinaron todos en DMF (5 ml) y se desgasificaron con argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 15 h, después de lo cual se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto.
[0396] Se disolvió éster (79 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml) y se llevó a 0°C, después de lo cual se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0 M en Et2O, 0,36 ml, 0,36 mmol) gota a gota. Después de 30 minutos, el contenido de la reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. A continuación, el alcohol recién formado se recogió en DCM (5 ml) y se añadió óxido de manganeso (IV) (790 mg, 9,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El contenido de la reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró para producir el producto de aldehído.
Ejemplo 52 procedimiento 52
[0397]
Figure imgf000101_0001
[0398] Anilina (500 mg, 3,03 mmol) y azida de sodio (364 mg, 5,6 mmol) se disolvieron en ácido acético (10 ml) seguido de ortoformiato de trietilo (2,4 ml, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, luego a 100°C durante 3 h. Los contenidos de la reacción se concentraron directamente y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto.
[0399] El éster (290 mg, 1,3 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se llevó a 0°C después de lo cual hidruro de litio y aluminio (1,0 M en Et2O, 1,3 ml, 1,3 mmol) se añadió gota a gota. Después de 30 minutos, el contenido de la reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Después, el alcohol recién formado se recogió en DCM (10 ml) y se añadió DMF (2 ml) y óxido de manganeso (IV) (2,65 g, 30 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El contenido de la reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró para producir el producto de aldehido.
Ejemplo 53 procedimiento 53
[0400]
Figure imgf000101_0002
[0401] Bromuro (300 mg, 1,5 mmol), estannano (0,46 ml, 1,5 mmol) y Pd(PPh3)4 se combinaron en DMF (4 ml) y se calentaron a 160°C durante 15 minutos. Después, el contenido de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el aldehído deseado.
Ejemplo 54 procedimiento 54
[0402]
Figure imgf000101_0003
[0403] Se disolvió material de partida (30 mg, 0,06 mmol) en DCM (1,5 ml), después de lo cual se añadieron di/sopropiletilamina (0,03 ml, 0,18 mmol) y cloroformiato de clorometilo (9,2 mg, 0,07 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió luego cloroformiato de clorometilo (154 mg, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más. Una vez completada, la reacción se concentró directamente y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el cloruro deseado.
[0404] El cloruro resultante (34 mg, 0,057 mmol) se combinó con fosfato de di-terc-butilo, sal de potasio (28 mg, 0,11 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,0 mg, 0,006 mmol) y se agitó a 60°C durante 12 h. Después, el contenido de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto deseado.
[0405] El material de partida (28 mg, 0,036 mmol) se disolvió en ácido acético (0,5 ml), agua (0,5 ml), acetonitrilo (0,5 ml) y se calentó a 50°C durante 6 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante RP-HPLC. Las fracciones de producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado en forma de sal de TFA.
Ejemplo 55 procedimiento 55
[0406]
Figure imgf000102_0001
[0407] Boc amina (39 mg, 0,059 mmol) se recogió en DCM (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se recogió en THF (1 ml) y se trató con cianoborohidruro de sodio (37 mg, 0,59 mmol) y cetal mixto de ciclopropilo (102 mg, 0,59 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, el contenido de la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones de producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando el compuesto deseado en forma de sal de TFA.
Ejemplo 56 procedimiento 56
[0408]
Figure imgf000102_0002
[0409] Yoduro (50 mg, 0,074 mmol), estannano (269 mg, 0,74 mmol), y el catalizador (27 mg, 0,037 mmol) se combinaron en DMF (1 ml), se desgasificaron con argón, y se calentaron a 100°C durante 12 h. A continuación, el contenido de la reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se enjuagó con EtOAc y se concentró. La mezcla de producto crudo se recogió en metanol (1 ml) y 1 N HCl (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los contenidos de reacción se vertieron en solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante RP-HPLC. Las fracciones de producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando la cetona deseada como sal de TFA (4,9 mg, 11%) así como el producto deshalogenado.
Ejemplo 57 procedimiento 57
[0410]
Figure imgf000103_0001
[0411] Una solución de (S/)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(pirazina-2-ilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (26,9 mg, 0,040 mmol), cianuro de cobre (I) (10,7 mg, 0,12 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en agua (0,5 ml) y MeOH (1 ml) con 2 gotas de TFA y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y sometieron a liofilización, proporcionando el material deseado.
Ejemplo 58 procedimiento 58
[0412]
Figure imgf000103_0002
[0413] (S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-(metilsulfonilo)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: A (S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,084 mmol) se añadió L-prolina (1,9 mg, 0,017 mmol), yoduro de Cu(I)(1,6 mg, 0,008 mmol), metanosulfinato de sodio (10 mg, 0,101 mmol), carbonato de cesio (27 mg, 0,084 mmol) y DMSO (0,5 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 83°C durante la noche. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por HPLC (eluyente: agua/MeCN*TFA al 0,1%) para producir el producto del título. ES/Ms 549,43 (M+H+).
Ejemplo 59 procedimiento 59
[0414]
Figure imgf000103_0003
[0415] (S)-8-doro-6-(((2-doro-6-fluorofenMo)(1-(1-metNddopropMo)-1H-1,2,3-triazol-4-Mo-5-d)metMo-d)ammo4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: Una solución de (R)-8-cloro-6-((1-(2-cloro-6-fluorofenilo)prop-2-in-1-ilo-1-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (55 mg, 0,121 mmol) en metanol deuterado (CD3OD, 2,5 ml) se trató con la azida (14 mg, 0,145 mmol) y tiofenocarboxilato de cobre (I) (0,7 mg, 0,006 mmol) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexanos) seguido de purificación por HPLC (eluyente: agua/MeCN*TFA al 0,1%) para producir el producto del título. ES/MS 554,32 (M+H+).
Ejemplo 60 procedimiento 60
[0416]
Figure imgf000104_0001
[0417] (S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(5-yodo-1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: A una solución de (S)-8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(5-metoxi-1-(1-metilciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (430 mg, 0,98 mmol) en THF se añadieron yoduro de cobre (I) (37,4,5 mg, 0,906 mmol) e hidroyoduro de N-yodo morfolina (402 mg, 1,2 mmol). Después de 14 horas, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y eliminación de volátiles produjo un sólido crudo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. A una solución del material de partida y yoduro de cobre (20 mg, 0,1 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió azida de ciclopropilo (97 mg 1,0 mmol) y trietilamina (101 mg, 1,0 mmol). Después de 16 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml). El producto (190 mg) se aisló en forma de precipitado mediante filtración.
Figure imgf000104_0002
[0418] (S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(5-fluoro-1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: Se añadieron acetonitrilo (4,0 ml) y agua (4,0 ml) a (S)-8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(5-yodo-1-(1-metilciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (190 mg, 0,288 mmol) y KHF 2 (157,3 mg, 2,014 mmol) en un vial de microondas. El vial se selló y la reacción se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 10 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 -100% de acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol y agua y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(5-fluoro-1-(1-metilciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 61 procedimiento 61
[0419]
Figure imgf000105_0001
[0420] (S)-8-doro-6-(((2-dorofemlo)(5-metoxM-(1-metNddopropMo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)metNo)ammo)-4-(neopentilam ino)quinolina-3-carbonitrilo: Se añadió metóxido de sodio (28 uL, MeOH al 25%) a una solución de (S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(5-fluoro-1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (72 mg, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano (3,0 ml). La solución se calentó a 90°C durante 3 horas y la reacción se detuvo con 2 gotas de ácido acético. La solución se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-100% de acetato de etilo/hexanos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol/agua y se sometió a HPLC preparativa. Las fracciones limpias que contenían el producto se combinaron y se sometieron a liofilización, proporcionando (S)-8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(5-metoxi-1-(1-metilciclo)propilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo.
Ejemplo 62 procedimiento 62
[0421]
Figure imgf000105_0002
[0422] (S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1H-pirazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo: (S)-6-(((3-bromo-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,077 mmol), [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (9,4 mg, 0,015 mmol), éster de pinacol del ácido 1-Boc-pirazol-4-borónico (27 mg, 0,093 mmol) y carbonato de cesio (76 mg, 0,23 mmol) se combinaron en DMF (1,5 ml) y se purgaron con argón. La mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Después de pasar la mezcla de reacción a través de un tapón de sílice-tiol, se eliminaron los disolventes y el residuo bruto se purificó mediante RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN*TFA al 0,1%) para producir el producto como sal de trifluoroacetato. Nota: Este procedimiento se puede realizar con un yoduro en lugar del bromuro.
[0423] Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los ejemplos y procedimientos descritos en el presente documento (y indican en la Tabla 1 en el Ejemplo/Procedimiento) usando el apropiado material de de partida y química del grupo protector apropiado, según sea necesario.
Tabla 1
Figure imgf000106_0001
(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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(C o n tin u a c ió n )
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[0424] Datos de RMN de protones para compuestos seleccionados se muestran a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000303_0001
(Continuación)
Figure imgf000304_0001
(Continuación)
Figure imgf000305_0001
(Continuación)
Figure imgf000306_0001
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
Figure imgf000314_0001
(Continuación)
Figure imgf000315_0001
(Continuación)
Figure imgf000316_0001
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
Figure imgf000321_0001
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
Figure imgf000326_0001
(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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Ensayos biológicos
[0425] Los siguientes ejemplos, de los Ejemplos 60 a 62, describen ensayos biológicos para medir la actividad de ciertos compuestos de ensayo contra TNFa, cot (también conocida como Tp12) y EGFR. Como se resume en la Tabla 3, los compuestos de prueba son inhibidores eficaces de cot.
Ejemplo 60: Ensayo basado en células TNFa de monocitos cot
[0426] Monocitos humanos criopreservados (Stem Cell Technologies) se descongelaron, se diluyeron en RPMI con medios Glutamax (10 mM HEPES, 1X Pen-Strep, 55 pm p-mercaptoetanol, piruvato de sodio 1 mM) que contiene 10% de FBS a 0,125x106 células/pl y se recuperaron a 37°C durante 2 horas. A continuación, la suspensión celular se sembró en placas a una densidad de 5000 células/pocillo en placas negras de fondo transparente Greiner de 384 pocillos. Las placas se presembraron previamente con compuestos de prueba y se diluyeron en serie en DMSO donde se administraron 200 nL/pocillo utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®) para una concentración final de DMSO del 0,5%. Las células en placa se trataron con el compuesto durante 1 hora a 37°C. A continuación, las células se estimularon con 50 pg/ml de LPS (Sigma) excluyendo las columnas exteriores de la placa utilizadas para los pocillos de control de células no estimuladas. Las células se incubaron durante 4 horas más a 37°C. A continuación, se centrifugaron las células del medio y se tomaron 5 ml de muestra y se analizaron para determinar el contenido total de TNFa utilizando el sistema de detección de TNFa humano TR-FRET (CisBio). Este sistema utiliza dos anticuerpos marcados (criptato y XL665) que se unen a dos epítopos diferentes de la molécula de TNFa y producen una señal FRET proporcional a la concentración de TNFa en la muestra. Los anticuerpos de detección se mezclaron 50:50 y se dispensaron 5 pl en cada pocillo. Las placas se cubrieron con sellos transparentes y se incubaron a temperatura ambiente durante la noche. Las siguientes placas de la mañana se leyeron utilizando un lector de etiquetas múltiples Envision 2103 (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a 615 nm y longitudes de onda de emisión de 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de control se calculó como sigue:
% C° ntr° l — 100 x (Relación Muestra Relación 0% Estimulación)/(Relación 100% Estimulación Relación 0% Estimulación)
donde las células no estimuladas (0% de estimulación) fueron el control negativo y las células estimuladas (100% de estimulación) se usaron como control positivo.
Ejemplo 61: Ensayo bioquím ico cot de alto rendimiento
[0427] La actividad de la enzima cot humana se midió utilizando KinEASE (Cisbio), un inmunoensayo de transferencia de energía resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). En este ensayo, cot cataliza la fosforilación de un sustrato peptídico marcado con XL665. El anticuerpo específico de fosfotirosina conjugado con europio se une al péptido fosforilado resultante. La formación de péptido fosforilado se cuantifica mediante TR-FRET con europio como donante y XL665 como aceptor en un ensayo de punto final de 2 pasos. El dominio catalítico cot humano recombinante purificado (30-397 aminoácidos) se adquirió de CaARN Biosciences. En resumen, los compuestos de prueba diluidos en serie en DMSO se administraron en placas Proxi blancas de 384 pocillos de bajo volumen utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). La enzima cot y los sustratos se dispensaron en placas de ensayo usando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La mezcla de reacción estándar de 5 pL contenía ATP 400 pm, péptido STK3 1 pm, cot 5 nM en tampón de reacción (MOPS 10 mM, pH 7,0, NaN3 al 0,02%, BSA 0,5 mg/ml, MgOAc 10 mM, 1 DTT mM, NP-40 al 0,025%, glicerol al 1,5%) y DMSO al 0,1%. Después de 2,5 horas de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 5 pl de solución de detención y detección (solución de anticuerpo anti-péptido fosforilado marcado con criptato de europio 1:200 y trazador de estreptavidina XL665 125 nM en un tampón de detección Hepes 50 mM pH 7,0 que contenía suficiente EDTA). Después, la placa se incubó adicionalmente durante 120 minutos a temperatura ambiente y se leyó usando un lector de etiquetas múltiples Envision 2103 (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a 615 nm y longitudes de onda de emisión de 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de inhibición se calculó como sigue:
% Inhibición — 100 x (Relación Muestra - Relación 0% inhibición)/(Relación 100% inhibición - Relación 0% inhibición)
donde DMSO al 0,1% (inhibición del 0%) fue el control negativo y se usó el Ejemplo Comparativo 1100 pm (inhibición del 100%) como control positivo.
Ejemplo 62: Ensayo bioquím ico EGFR de alto rendimiento
[0428] La actividad de EGFR se midió utilizando KinEASE (Cisbio), un inmunoensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). En este ensayo, EGFR cataliza la fosforilación de un sustrato peptídico de quinasa de tirosina universal marcado con XL665. El anticuerpo específico de fósforo-tirosina conjugado con europio se une al péptido fosforilado resultante. La formación de péptido fosforilado se cuantifica mediante TR-FRET con europio como donante y XL665 como aceptor. El ensayo se realizó en dos pasos principales. El primer paso es el paso de reacción de la quinasa y el segundo paso es el paso de detección con reactivos TR-FRET. En resumen, los compuestos de prueba 1:3 diluidos en serie en DMSO se administraron en placas de 384 pocillos no unidas, de bajo volumen, blancas de Corning, utilizando el dispensador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte®). La enzima e Gf R (EGFR humano, dominio citoplásmico [669-1210] de CaARN Biosciences cat. n° 08­ 115) y los sustratos TK sustrato-biotina (incluidos en el kit Cisbio HTRF KinEASE-TK cat. n° 62TK0PEJ) se dispensaron en placas de ensayo utilizando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La mezcla de reacción estándar de 10 pL contenía ATP 6 pm (1XKm) o ATP 12 pm (2XKm), péptido biotinilado 1 pm, EGFR 0,3 nM (para ATP 1XKm) o EGFR 0,1 nM (para ATP 2XKm) en tampón de reacción (MOP 10 mM, pH 7,0, glicerol al 1,5%, BsA 0,5 mg/ml, acetato de Mg 10 mM, DTT 1 mM, NP-40 al 0,025%). Después de 60 min de incubación a temperatura ambiente, 10 pL de solución de detención y detección (solución de anticuerpo anti-péptido fosforilado marcado con criptato de europio 1:400 y trazador de estreptavidina XL665 125 nM en un tampón de detección Hepes 50 mM pH 7,0 que contiene suficiente EDTA) fue añadido. Después, la placa se incubó adicionalmente durante más de 60 minutos a temperatura ambiente y se leyó usando un lector de etiquetas múltiples Envision 2103 (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FREt a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a 615 nm y longitudes de onda de emisión de 665 nm se expresaron como una relación (665 nm/615 nm). El porcentaje de inhibición se calculó como sigue:
% Inhibición = 100 x (Relación Muestra - Relación o% inhibición)/(Relación 100% inhibición - Relación o% inhibición) donde DMSO al 0,05% (inhibición del 0%) fue el control negativo y se utilizó 100 pm de estaurosporina y Gefitinib (inhibición del 100%) como control positivo.
[0429] Como se muestra en la Tabla 3, los compuestos de Fórmula I son inhibidores de cot (tiroides Osaka de cáncer).
Tabla 3
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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[0430] Los datos de la Tabla 4 y la Tabla 5 muestran que los compuestos descritos en este documento son inhibidores eficaces del cáncer de tiroides de Osaka (Cot). Además, los compuestos reivindicados no son ligandos EGFR significativos.
Tabla 4
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Tabla 5
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(Continuación)
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
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en donde
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z1;
R2 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z2;
o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z2;
R3 es heterociclilo o heteroarilo, en donde cada heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z3;
R4 es arilo, en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z4;
R5 es hidrógeno, halo, -CN, - NO2 , -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1.9 alquilo,
C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.9 alquiltio, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro
Z5;
R6 es hidrógeno, -C(O)-R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z6;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo,
C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z7;
R8 y R9 en cada aparición son independientemente hidrógeno, -S(O)2R10, -C(O)-R10, -C(O)OR10, -C(O)N(R10)(R11), C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo;
en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z8;
R10 y R11 en cada aparición son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en donde cada C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro Z1b;
cada Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7 y Z8 es independientemente hidrógeno, oxo, halo, -NO2, -N3, -CN, tioxo,
C1.9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N (R13)(R14), -NR12S(O)2O-(R12), -OC(O)R12, -OC(O)-N(R13)(R14), -P(O)(OR12)2, -OP(O)(OR12)2, -CH2P(O)(OR12)2, -OCH2P(O)(OR12)2, -C(O)OCH2P(O)(OR12)2, -P(O)(R12)(OR12), -OP(O)(R12)(OR12), -CH2P(O)(R12)(OR12), OCH2P(O)(R12)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(R12)(OR12), -P(O)(N(R12)2)2, -OP(O)(N(R12)2)2, -CH2P(O)(N(R12)2)2, -OCH2P(O)(N(R12)2)2, -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)2, -P(O)(N(R12)2)(OR12), -OP(O)(N(R12)2)(OR12), -CH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -C(O)OCH2P(O)(N(R12)2)(OR12), -P(O)(R12) (N(R12)2), -OP(O)(R12)(N(R12)2), -CH2P(O)(R12)(N(R12)2), -OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), -C(O)OCH2P(O)(R12)(N(R12)2), - Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1a;
cada Z1a es independientemente oxo, halo, tioxo, -NO2 , -CN, -N3, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1.8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R13)(R14), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R13)(R14), - Si(R12)3 , -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 o -S(O)2N(R13)(R14);
en donde cualquier alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo,
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
R13 y R14 en cada aparición son cada uno independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, en donde dicho heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Z1b;
cada R15 es independientemente halo, -CN, -NO2, -O-R7, -N(R8)(R9), -S(O)-R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -C(O)R7, -OC(O)-R7, -C(O)O-R7, -OC(O)O-R7, -OC(O)N(R10)(R11), -C(O)N(R7)2, -N(R7)C(O)(R7), C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-9 alquiltio, C1-6 haloalquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
cada Z1b es independientemente oxo, tioxo, hidroxi, halo, -NO2 , -N3, -CN, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, C1-8 haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O(C1-9 alquilo), -O(C2-6 alquenilo), -O(C2-6 alquinilo), -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo), -NH2 , -NH(C1-9 alquilo), -Nh (C2-6 alquenilo), -n H(C2-6 alquinilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -Nh (C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C2-6 alquenilo)2, -N(C2-6 alquinilo)2 , -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -N(C1-8 haloalquilo)2, -N(arilo)2, -N(heteroarilo)2 , -N(heterociclilo)2, -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquenilo), -N(C1-9 alquilo)(C2-6 alquinilo), -N(C1-9 alquilo)(C3-15 cicloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(C1-8 haloalquilo), -N(C1-9 alquilo)(arilo), -N(C1-9 alquilo)(heteroarilo), -N(C1-9 alquilo)(heterociclilo), -C(O)(C1-9 alquilo), -C(O)(C2-6 alquenilo), -C(O)(C2-6 alquinilo), -C(O)(C3-15 cicloalquilo), -C(O)(C1-8 haloalquilo), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo), -C(O)(heterociclilo), -C(O)O(C1-9 alquilo), -C(O)O(C2-6 alquenilo), -C(O)O(C2-6 alquinilo), -C(O)O(C3-15 cicloalquilo), -C(O)O(C1-8 haloalquilo), -C(O)O(arilo), -C(O)O(heteroarilo), -C(O)O(heterociclilo), -C(O)NH2 , -C(O)NH(C1-9 alquilo), -C(O)NH(C2-6 alquenilo), -C(O)NH(C2-6 alquinilo), -C(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -C(O)NH(C1-8 haloalquilo), -C(O)NH(arilo), -C(O)NH(heteroarilo), -C(O)NH(heterociclilo), -c (o )N(C1-9 alquilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquenilo)2 , -C(O)N(C2-6 alquinilo)2, -C(O)N(C3-15 cicloalquilo)2, -C(O)N(C1-8 haloalquilo)2 , -C(O)N(arilo)2, -C(O)N(heteroarilo)2 , -C(O)N(heterociclilo)2 , -NHC(O)(C1-9 alquilo), -NHC(O)(C2-6 alquenilo), -NHC(O)(C2-6 alquinilo), -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquenilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquenilo), -NHC(O)NH(C2-6 alquinilo), -NHC(O)NH(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)NH(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)NH(arilo), -NHC(O)NH(heteroarilo), -NHC(O)NH(heterociclilo), -SH, -S(C1-9 alquilo), -S(C2-6 alquenilo), -S(C2-6 alquinilo), -S(C3-15 cicloalquilo), -S(C1-8 haloalquilo), -S(arilo), -S(heteroarilo), -S(heterociclilo), -NHS(O)(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)N(C1-9 alquilo)2, -S(O)(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1-9 alquilo), -S(O)(C2-6 alquenilo), -S(O)(C2-6 alquinilo), -S(O)(C3-15 cicloalquilo), -S(O)(C1-8 haloalquilo), -S(O)(arilo), -S(O)(heteroarilo), -S(O)(heterociclilo), -S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C2-6 alquenilo), -S(O)2(C2-6 alquinilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), o -S(O)2N(C1-9 alquilo)2 ;
en donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro halo, C1-9 alquilo, C1-8 haloalquilo, -OH, -NH2 , -NH(C1-9 alquilo), -NH(C3-15 cicloalquilo), -NH(C1-8 haloalquilo), -NH(arilo), -NH(heteroarilo), -NH(heterociclilo), -N(C1-9 alquilo)2, -N(C3-15 cicloalquilo)2 , -NHC(O)(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)(arilo), -NHC(O)(heteroarilo), -NHC(O)(heterociclilo), -NHC(O)O(C1-9 alquilo), -NHC(O)O(C2-6 alquinilo), -NHC(O)O(C3-15 cicloalquilo), -NHC(O)O(C1-8 haloalquilo), -NHC(O)O(arilo), -NHC(O)O(heteroarilo), -NHC(O)O(heterociclilo), -NHC(O)NH(C1-9 alquilo), -S(O)(NH) (C1-9 alquilo), S(O)2(C1-9 alquilo), -S(O)2(C3-15 cicloalquilo), -S(O)2(C1-8 haloalquilo), -S(O)2(arilo), -S(O)2(heteroarilo), -S(O)2(heterociclilo), -S(O)2NH(C1-9 alquilo), -S(O)2N(C1-9 alquilo)2 , -O(C3-15 cicloalquilo), -O(C1-8 haloalquilo), -O(arilo), -O(heteroarilo), -O(heterociclilo) u -O(C1-9 alquilo);
m es 0, 1 o 2;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos.2
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
(i) R2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) m es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(iii) el compuesto está representado por la Fórmula II:
Figure imgf000368_0001
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(iv) el compuesto está representado por la Fórmula IIA:
Figure imgf000368_0002
en donde R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1; o
(v) el compuesto está representado por la Fórmula IIIA:
Figure imgf000368_0003
en donde R1, R4, R5, R6 y Z3 son como se definen en la reivindicación 1;
W, X e Y son cada uno independientemente N o C; y
n es 1, 2 o 3;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde
(a) R5 es hidrógeno, halo, -CN, -S(O)-R7, -S(O)2R7, -C(O)R7, C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; en donde cada C1-9 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro Z5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
R5 es hidrógeno, halo, -CN, -C(O)R7, -S(O)2R7, o heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o
(b) R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 2(v), en donde W es N, X es N-Z3 e Y es C-Z3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es
(I) C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3.15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, C1-9 alquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(II) C1-9 alquilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -C(O)O-R12, C1-9 alquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(III) C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; (IV) C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, C1-9 alquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(V) arilo;
en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -N(R13)(R14), -NH-C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (VI) arilo, en donde dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5(V), en donde Z3 es
(1) hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1-9 alquilo y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(2) hidrógeno o C1-9 alquilo;
en donde dicho C1-9 alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(3) hidrógeno o C1-9 alquilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1.9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; (4) C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; y
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -C(O)N(C1-9 alquilo)2 , C1-9 alquilo y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o (5) C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, halo, -O-R12, -C(O)O-R12, -OC(O)-R12, -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, C1-9 alquilo, heterociclilo y heteroarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
(i) R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres C1-9 alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(ii) el compuesto está representado por la fórmula VIA:
Figure imgf000370_0001
en donde Z3, R1, R4, R5y R6 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como
(A) Z3 es hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por-CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -OC(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -N(R13)2(R14)+, -S(O)2-R12, -Si(R12)3 , C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
en donde dicho C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -C(O)-N(C1-9 alquilo)2, C1.9 alquilo y heterociclilo;
R1 es hidrógeno, -O-R7, -N(R8)(R9), -C(O)-R7, -S(O)2-R7, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
en donde dicho C1.9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -N(R13)(R14), -N(R12)C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -Si(R12)3, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, y arilo;
R4 es arilo; en donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -S(O)2-R12, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)S(O)2R12, -C(O)N(R13)(R14), -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R12, -N(R13)(R14), C1.9 alquilo y heterociclilo;
R5 es -CN, halo, -O-R7, -C(O)R7, -N(R7)C(O)(R7), -S(O)2R7, C1-9 alquilo, C2-6 alquinilo, C3-15 cicloalquilo, arilo, o heteroarilo;
en donde dicho C1.9 alquilo, arilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R12, y C1-9 alquilo;
cada R7 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo; en donde dicho C1-9 alquilo, o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, -O-R12, -N(R13)(R14), C1-9 alquilo, arilo y heteroarilo;
cada R12 es independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo; en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(C1-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2 , C1.9 alquilo, arilo y heteroarilo; y
cada R13 y R14 son independientemente hidrógeno, C1-9 alquilo, C3-15 cicloalquilo, heterociclilo o arilo; en donde dicho C1-9 alquilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, -O(Ci-9 alquilo), -N(C1-9 alquilo)2 , C1-9 alquilo, arilo y heteroarilo;
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(B) R5 es ciano o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(C) R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es
(a) arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en de -CN, halo, -O-R12, -C(O)-R12, C1-9 alquilo, C1-9 haloalquilo, y heterociclilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
(b)
Figure imgf000372_0001
Figure imgf000373_0001
Figure imgf000374_0001
Figure imgf000375_0001
o
(c) 2-clorofenilo, 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo o fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)iTietilo-d)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(o-tolilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
2-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(2-clorofenilo)metilo-d)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)acetamida;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(isoxazol-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-bromo-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(3-((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-N-metilacetamida;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-acetilo-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(pirimidina-5-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-bromo-6-(((1-ciclopropilo-5-(metiltio)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-acetilo-6-(((2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-3-cianoquinolina-4-ilo)benzamida;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(hidroximetilo)fenilo)metilo)-amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-((dimetilamino)metilo)fenilo)-metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
Ácido (S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)benzoico;
(S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-6-(((3-acetilfenilo)(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-hidroxietilo)fenilo)metilo)-amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((3-aminofenilo)(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)-fenilo)metanosulfonamida;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-imidazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(piridina-2-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((s)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-(1-hidroxietilo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-etinilo-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-(((R)-3-fluoro-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
N-(8-doro-3-ciano-6-((((1-cidopropilo-1H-1,2,3-tiazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-4-ilo)pivalamida;
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-morfolino-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(2-metoxietilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-5-fluoro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(metoximetilo)fenilo)metilo)-amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-(((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)(metilo)amino)metilo)benzoato de metilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-((2-(dimetilamino)etoxi)metilo)-fenilo)(1-isopropilo-1H-1.2.3- triazol-4-ilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-3-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1.2.3- triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-formilfenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofenNo)metNo-d)amino)-8-hidroxi-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-4-((5,6-difluoropindina-3-No)amino)-6-(((1-(fluorometNo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((2-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1S)-(1-(4-(terc-butilamino)-3-hidroxibutilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((R)-3-dano-1-fernlpropNo)amino)-6-(((1-(1-danoddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(3-cianofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Ácido 2-(4-((S)-((8-cloro-3-ciano-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-2,2-difluoroacético;
8-doro-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-(1-cianocidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((1-(1-cianocidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-cianofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-bromo-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3-hidroxiazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-bromo-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3-fluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-3-(((8-bromo-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)benzamida;
(S)-3-((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-N-metilbenzamida;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(s)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3-hidroxiazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(s)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3-fluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-3-((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)benzamida;
Ácido (S)-3-(((8-bromo-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)benzoico;
6-(((S)-(1-alil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-cianofenilo)metilo-d)amino)-8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-(2-metilpirimidina-5-ilo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(oxazol-5-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-(cianometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-(1,1-difluoro-2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(3-((1-ciclopropilo-lH-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-metanosulfonamida;
(S)-N-(3-((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-N-metilmetanosulfonamida;
(S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(2-clorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclopropano-1-carboxamida;
2-(4-((S)-((8-cloro-3-ciano-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(2-clorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)acetamida;
8-cloro-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-(1-metilciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(piridazina-4-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(3-((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)acetamida;
(S)-6-(((4-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-N-(3-(((8-bromo-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)fenilo)-N-metilacetamida;
(S)-N-(3-(((8-bromo-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)fenilo)acetamida;
(S)-8-bromo-6-(((4-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)-8-(pirimidina-5-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-bromo-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-acetilo-6-(((2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((3-clorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(biciclo[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-clorofenilo)metilo-d)amino)-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((3-ciano-1-fenilpropilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofeniloX1-ddopropilo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-((3-dano-1-fenilpropilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofeniloX1-(oxetano-2-iliTietilo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofeniloX1-(1-danoddopropilo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofeniloX1-(2,2,2-tnfluoroetilo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((SH1,1'-bifenilo]-3-ilo(1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(([l, 1'-bifemlo]-3-ilo(1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)irietilo)aiTiino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-[1,1'-bifenilo]-2-ilo(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(([l, 1'-bifemlo]-2-ilo(1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)irietilo)aiTiino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-((1R,2S)-2-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofeniloX1-(2,2-difluoroddopropilo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-((1R,5S,6R)-3-(oxetano-3-ilo)-3-azabicido[3.1.0]hexan-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-doro-6-fluorofemloX1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-((3-fluoroximetano-3-ilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-((3-hidroxioxetano-3-ilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofemloX1-((S)-1-fluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofemloX1-(1-metilddopropilo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)irietilo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
Ácido (S)-2-(4-(((8-doro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(2-dorofenilo)metilo-d)-1H-1,2,3-triazol-1 -ilo)acético;
6-(((1-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-dorofenilo)metilo-d)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-2-ddopropoxifenilo)aiTiino)-6-(((1-ddopropilo-1H-1,2,3-tnazol-4-iloX4-fluorofenilo))metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-((1R,2R)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo)amino)-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-((lS,2S)-2-cianociclopropilo)(fenilo)metilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((1-(terc-butilo)ciclopropilo)amino)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(hidroximetilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
Ácido 2-(4-((S)-((8-cloro-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)acético;
Ácido (S)-2-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilod)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)acético;
4-(((1R,5S)-biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo)amino)-8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1-(cianometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((2,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofeniloX1-ddopropilo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-(((1-metilcidobutilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(trifluorometoxi)fenilo)metilo)-amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((1-metiloddopropilo)amino)quinolina-3-carbomtrilo;
4-(((lR,5S,6s)-bicido[3.1.0]hexan-6-ilo)amino)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(trifluorometoxi)-fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofeniloX1-ddopropilo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)iTietilo-d)aiTiino)-4-((3-dano-1-fenilpropilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((3,3-dimetiltetrahidro-2H-pirano)-4-ilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(s)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
6-(((S)-(2-dorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-d oro-4-((3-d ano-2,2-dimetilpropilo)aiTiino)-6-(((1-d d opropilo-1H-1,2,3-triazol-4-iloX4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-([1,1'-bi(cidopropan)]-1-ilamino)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(3-ciano-2-metilfenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-3-ciano-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-N,N-dimetilo-4-(neopentilamino)quinolina-8-carboxamida;
(s)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-(6-fluoropiridina-3-ilo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(piridina-4-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4- (((lR,5S)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo)amino)-8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(espiro[2.5]octan-1-ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((2-(1H-imidazol-2-ilo)etilo)aiTiino)-8-doro-6-(((1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)X4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((S)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(tiazol-2-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(1-metilo-1H-pirazol-5- ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-2-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1R,2R)-2-(trifluorometilo)-cidopropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1R,2R)-2-etilcidopropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2,2-dimetilcidopropilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-7-fluoro-8-metilo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((S)-2-(metilsulfonilo)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-2-metilfenilo)amino)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofemlo)iTietilo-d)aiT iino)-4-((2-metoxifenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((S)-((1S,2s)-2-cianocidopropilo)(fenilo)metilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((S)-((lR,2R)-2-cianocidopropilo)(fenilo)metilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-2-metoxifenilo)amino)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
4-(((S)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilo-3-(piperidina-1-ilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilo-3-(pirrolidin-1-ilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(1H-pirazol-4-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(4-(3-dano-6-(((1-ddopropilo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)(4-fluorofemlo)iTietilo-d)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-8-ilo)fenilo)acetamida;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(piridina-3-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-fenilquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-metoxi-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((4-hidroxibutano)-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((1-fenilbutano)-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofemlo)iTietilo-d)aiT iino)-4-(((1-(trifluorometilo)cidopropilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-4-(azepan-1-ilamino)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(piperidina-1-ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(pirrolidina-1-ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((1-(5,6-difluoropiridina-3-ilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((S)-2-metoxi-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-tetrazol-5-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((R)-cidopropilo(fenilo)metilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((S)-1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2,2-dimetilcidopentilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((3,3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-((2,2,2-tridoroetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-2,2-diiTietNpropNo)aiTiino)-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(metilsulfonilo)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-metilo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)-8-(trifluorometilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)-8-(trifluorometilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((3-dano-2-metNfemlo)(1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)iTietNo-d)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-(((1-(difluorometilo)cidobutilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((3,3-difluoro-1-metilcido-butilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((1,1-dioxidotietano-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(oxetano-3-ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((R)-2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-(((1-(difluorometilo)cidopropilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((3,3-difluoroddobutNo)amino)-quinoNna-3-carbomtnlo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-((3,3-dimetilcidobutilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-((2,3-didorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-doro-4-fluorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
6-(((S)-(2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3, 8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((3,3-difluoro-1-metilciclobutilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((3-metiloxetano)-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-(ddobutNamino)-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)iTietNod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((1-etilciclopropilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((l-cianociclopropilo)amino)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((1-etilciclobutilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((1-metilciclobutilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-(ddopropNamino)qumoNna-3-carbomtrilo;
6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-metilo-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(2-etilo-2-fenilhidrazinilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-((2,2-dimetilbutilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cidopropilo-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((3-metoxi-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((S)-2-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((1R,2s)-2-aminocidohexilo)amino)-8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
terc-butilo((1S,2R)-2-((8-doro-3-ciano-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-4-ilo)amino)cidohexilo)carbamato;
4-(((1S,2R)-2-aminocidohexilo)amino)-8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
terc-butilo((1R,2S)-2-((8-doro-3-ciano-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-4-ilo)amino)cidohexilo)carbamato;
(S)-8-cidopropilo-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-cianofenilo)metilo-d)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1S,2S)-2-(hidroximetilo)-cidohexilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((s)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1R,2R)-2-(hidroximetilo)-cidohexilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((s)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1S,2S)-2-hidroxicidohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-((2-(trimetilsililo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(difluorometilo)fenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((2,2-dimetilpropilo-1,1-d2)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo-d)aiTiino)-4-((1-metilcidopropilo))amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
4-(bicido[3.1.0]hexan-6-ilamino)-8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((3R,5R,7R)-adamantan-1-ilo)amino)-8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-ilo)amino)-8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-1-ciano-3,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((S)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(biciclo[4.1.0]heptan-2-ilamino)-8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(biciclo[3.1.0]hexan-2-ilamino)-8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-cianofenilo)metilo-d)amino)-8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((SH1-(terc-butNo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNo-d)amino)-8-doro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-((3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
4-((3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-danofemlo)(1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)metNo-d)amino)-8-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(3-danofemlo)(1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)metNo-d)amino)-8-fluoro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(2-doro-5-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-hidroxi-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((cidopropilcidobutilo))-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((( 1-etilcidobutilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofernlo)metNo-d)amino)-4-(((trimetilsililo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((4-fluorofenilo)(1-(4-metoxibencilo)-1H-tetrazol-5-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3- carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(trifluorometilo)fenilo)metilo)-amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina)-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofernlo)metNo-d)amino)-4-(isopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofernlo)metNo-d)amino)-4-((2-cidopropiletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(piridina-2-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-(piridina-3-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(3-fluorofernlo)metNo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-dorofemlo)(1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)metNo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-dorofenilo)amino)-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-2,6-difluorofemlo)amino)-6-(((3-danofemlo)(1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)metNod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-danofernlo)(1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)metNo-d)amino)-4-((( 1-metilcidobutilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4- (((1S,4S)-bicido[2.2.2]octan-2-ilo)amino)-8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((1R,5S)-bicido[3.3.1]nonan-3-ilo)amino)-8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-amino-8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-(terc-butoxiamino)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofernlo)metNod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-(mtolilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofernlo)metNo-d)amino)-4-(tercpentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-(terc-butNamino)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofernlo)metNod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
6-(((S)-(1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofenNo)metNo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
4-((2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-bromo-6-(((1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofemlo)ir ietilo-d)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-bromo-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-doro-3-danofemloX1-ddopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)iT ietilo-d)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-fluoro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(2-doro-3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2,3-didorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2,3-didorofenilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((S)-2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((R)-2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-5-fluoro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(2-dorofenilo)(5-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((2-ciano-2-metilpropilo)amino)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-(3-fluorofenilo)propilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-(2-cidohexilhidrazinilo)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5-doro-6-fluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol)-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((S)-2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-(((R)-2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-fluoro-2-metilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2,2-dimetilo-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((2-cianoetilo)amino)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-(2-(terc-butilo)hidracinilo)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1S,3S)-3-hidroxicidohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1R,3S)-3-hidroxiciclohexilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1S,3R)-3-hidroxiciclohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((1R,3R)-3-hidroxiciclohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(quinuclidin-3-ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-2,2-dimetilciclohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((S)-2,2-dimetilcidohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2,6-dimetilcidohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-metilcidohexilo))-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((2-morfolino-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((2-fluoro-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-cianofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina)-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(5-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((3-cianofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-cloro-6-(((2-cianofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-(2,6-difluorobencilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((2-(fluorometilo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((S)-2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(2-(trifluorometilo)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(2-fluorofenilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((5-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(3-cianofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-danofemlo)(1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)ir ietNo-d)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-bencilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-(isobutilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((tiazol-5-ilmetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((2,2-difluoropropilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((l-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((2-metilo-2-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-iiT iidazol-4-No)(4-fluorofemlo)iTietNo-d)aiT iino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-imidazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((1-fenilcidopropilo))-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((SH2-dorofemloX1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)iTietNo-d)aiT iino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-(1,1-dioxidotietano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-((S)-1-fluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(2,2-difluoroetNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)iTietNo-d)aiT iino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((2-ciano-1-feniletilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-(ptolilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-(otolilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((2,4-difluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3,4-difluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((3-cianofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3)-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((3-ciano-4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina)-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((2-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((6-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3- carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((6-fluoro-5-metilpiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo))metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2-clorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-(difluorometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2-(difluorometilo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-3-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4- ilo)metilo)-N,N-dimetilbencenosulfonamida;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-((1-hidroxiciclopropilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-dorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3)-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piridina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-(piridina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((SH4-fluorofemloX1-femlo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)iTietNo)aiT iino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-fluorofemloX1-(piridina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)iTietNo)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-6-(((4-fluorofemloX1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)iTietNo)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-fluorofenilo)(1-fenilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-((o-tolilo (1H-1,2,3-triazol-4-ilo)ir ietNo)aiT iino)quinoNna-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((1-(2-fluorofenilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((2,2,3-trimetilbutilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo; (s)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(lH-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((tiazol-4-ilmetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((tiazol-2-ilmetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(3-metiloxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2-(difluorometilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-((3-fluorooxetano-3-ilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((1S)-(1-(1,1-difluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-fenilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-(2,2-difluoroetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-(cianometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-neopentilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-((1-metilciclopropilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-((1-metilciclobutilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5-cloro-6-fluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((tiofeno-2-ilmetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((tiofeno-3-ilmetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((SH4-fluorofemloX1H-1,2,3-triazol-4-ilo)iTietNo)aiT iino)-4-((((tetrahidrofuran-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((oxetano-3-ilmetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2-cloro-4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina)-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-danofemlo)(1H-1,2,3-triazol-4-No)iTietNo)aiT iino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-danofemlo)(1H-1,2,3-triazol-4-No)iTietNo)aiT iino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-d oro-4-((5-d oro-6-fluoropiridina-3-No)aiT iino)-6-(((4-fluorofem loX1H-1,2,3-triazol-4-ilo))metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2-(difluorometilo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2,3-difluorofenilo)metilo)amino)-4-((((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-(difluorometilo)-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(2,3-difluorofenilo)metilo)amino)-4-((((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-(difluorometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2,3-difluorofenilo)metilo)amino)-4-((((R)-1-fenilopropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-fluorofenilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((2-fluorofenilo)(1-((trimetilsililo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((S)-3-hidroxi-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((S)-2-hidroxi-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(5-metoxi-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)aiT iino)-6-(((4-fluorofemloX5-iT ietoxMH-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((tetrahidro-2H-piran-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((tetrahidro-2H-piran-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3-hidroxiciclohexilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3-hidroxiciclohexilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-hidroxiciclohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-hidroxiciclohexilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2-metoxibencilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((2,2,2-trifluoroetilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(2,3-difluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-(2-fluoroetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((2-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2,3-difluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3)-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3,4-dicloro-2-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2-metoxi-2-metilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((3-metiloxetano-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((1-metilcidobutilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((cidobutilmetilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((1-metilcidopropilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(3-(pirrolidina-1-ilo)propilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2,4-difluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(metilsulfonilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-danofemlo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)iTietilo)aiT iino)-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-danofemlo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)iTietilo)aiT iino)-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((3-cianofenilo)(1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,4-dicloro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2,4-difluorofenilo)(1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((6-metoxipiridina)-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-ciano-2,4-difluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1-(3-(pirrolidina-1-ilo)propilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-ciano-2,4-difluorofemlo)airiino)quinolina-3-carbomtnlo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2-ciano-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-((fenilo(1-(3-(pirrolidina-1-ilo)propilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((2,4,6-trifluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2,4,6-trifluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3,3-dimetilbutilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2-metoxipiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(etilo ((S)-fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4)-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((1-metilo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-3,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((S)-3,3-dimetilbutan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((trimetilsililo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((6-metoxipiridina-3-ilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((6-metoxipiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((6-metoxipiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-(2-fluoroetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-dorofenilo)(1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-dorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo))amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(3-(((8-doro-3-ciano-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)fenilo)-N-metilacetamida;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-3-hidroxi-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((3-(oxazol-2-ilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((3-(oxazol-2-ilo)fenilo)(1-(oxetano-3-ilo))-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2,4,6-trifluorofenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(trifluorometilo)fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(trifluorometilo)fenilo)metilo)-amino)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2,4,6-trifluorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina)-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-amino-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((4-fluoro-3-(trifluoro-metilo)fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-croman-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((S)-croman-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((s)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(3-(((8-doro-3-ciano-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(2,2,2-trifluoroetilo)-lH-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)fenilo)-N-metilacetamida;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-1-etilo-3-hidroxipiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-3-hidroxipiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-dorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-1-etilo-3-hidroxipiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-dorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-3-hidroxi-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)-6-(((3-((3,3-difluoroazetidina-1-ilo)metilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((5-(morfolinometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-3-cianoquinolina-4-ilo)bencenosulfonamida;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((6-doro-5-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-ciclohexiletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((4-fluoro-3-(trifluoro-metoxi)fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,3-did orofem lo)aiT iino)qum olina-3-carbom trilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,5-did orofem lo)aiT iino)qum olina-3-carbom trilo;
(S)-8-doro-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(1,1-dioxidoisotiazolidina-2-ilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-((1R,5S,6S)-3-azabicido[3.1.0]hexan-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-2-(4-(((8-doro-3-ciano-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-N,N-dietil-N-metiletano-1-aminio;
(S)-8-doro-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(2-oxopirrolidina-1-ilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((R)-(2-dorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(2-dorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopentilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(femlo)i r ietilo)aiT iino)-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-clorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-3-hidroxipiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-fenilo(1-(3-(pirrolidina-1-ilo)propilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((s)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-4-((1-metilpiperidina-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-(dimetilamino)propilo)amino)-6-(((1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1-((3-(pirrolidina-1-ilo)oxetano-3-ilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1-(3-(pirrolidina-1-ilo)propilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1-(2-(pirrolidina-1-ilo)etilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-oxopiperidina-1-ilo)fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-oxopiperidina-1-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-oxopirrolidina-1-ilo)fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-oxopirrolidina-1-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-oxoazetidina-1-ilo)fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-oxoazetidina-1-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-2-metilo-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2-metoxietilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2-hidroxi-2-metilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-metoxipropan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((S)-1-metoxipropan-2-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-fenilbutilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-(3-metoxiazetidina-1-carbonilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-(3-hidroxiazetidina-1-carbonilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-(3-fluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
N-(3-((S)-((8-doro-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)fenilo)-N-metilacetamida;
N-(3-((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-N-metilacetamida;
Ácido 3-((S)-((8-doro-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)benzoico;
(S)-N-(3-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-ciano-quinolina-6-ilo)amino)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-fenilo)metanosulfonamida;
(S)-N-(3-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)fenilo)-N-metilmetanosulfonamida;
(S)-N-(3-((1-(1-(terc-butiío)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-N-metilmetanosulfonamida;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)amino)-6-(((1-isopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(3-(pirroNdina-1-ilmetilo)fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
3-((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-3-ciano-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-3-ciano-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-3-(((8-doro-3-ciano-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-(1-(3-(oxetano-3-ilo)-3-azabicido[3.1.0]hexano-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(pirrolidina-1-ilmetilo)fenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-(1-(3-etilo-3-azabicido[3.1.0]hexan-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)-(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1S)-(1-(3-azabicido[3.1.0]hexan-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
3-((S)-((8-doro-3-ciano-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
3-((S)-((8-doro-3-ciano-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(morfolinoamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-(otolil)etilo)aiTiino)qumolina-3-carbomtrilo;
4-(((S)-sec-butilo)amino)-8-doro-6-(((S)-(i-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((S)-sec-butilo)amino)-6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doroquinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((R)-sec-butilo)amino)-8-cloro-6-(((S)-(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((R)-sec-butilo)amino)-6-(((SH1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-2-fluorofemlo)aiT iino)-6-(((1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)-(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-(((S)-(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3- carbonitrilo;
6-(((1SH1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-iTietilazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3-hidroxiazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(dimetilamino)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4- ((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-6-(((S)-(l-(l-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)iTietilo)aiT iino)-8-doroqumolina-3-carbomtrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((1r,4S)-4-hidroxiciclohexilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
3-((S)-((8-cloro-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
3-((S)-((8-cloro-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
3- ((SH1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-3-dano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-6-(((l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((ciclohexilmetilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(piperidina-1-ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-(azepan-1-ilamino)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloroquinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-fenilo(1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-3-(((8-cloro-4-((3-cloro-2-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-3-(((8-cloro-4-((3-cloro-2-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4- ilo)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-2-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(2-hidroxi-2-metilpropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2-clorotiofeno-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((4-clorotiofeno-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-2-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-hidroxifenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((1-metilcicloheptilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2-d orobend io)aiTiino)qumolina-3-carbomtnlo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,3-difluorobencilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2-fluorobencilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-(2-fluorofenilo)-etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(metilamino)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-iloX3-(3-iTietoxiazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3-(dimetilamino)azetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-N-(3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)-N-metilacetamida;
(S)-N-(3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)fenilo)acetamida;
(S)-8-doro-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((R)-fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo; 8-doro-6-(((S)-fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo; (S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-dorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((2,3,4-trifluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(tiazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-1-(3-fluorofenilo)-etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((R)-1-(4-fluorofenilo)-etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((1S,3S,5S,7S)-adamantan-2-ilo)amino)-6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloroquinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((1R,3R,6S,8s)-triciclo[4.3,1,13.8]undecan-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((3R,5R,7R)-adamantan-1-ilo)amino)-6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((1-bendlo-1H-indazol-5-ilo)amino)-8-doro-6-(((4-dorofemlo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((5-cloro-2-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-clorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((2,6-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((5-clorotiofeno-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiTiino)-6-((femlo(1-(piperidina-4-ilo)-1H-iiTiidazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-yodofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3,4-dicloro-2-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3-fluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-clorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((2,4,5-trifluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((4-(bendloxi)-3-dorofenilo)aiTiino)-8-doro-6-(((4-dorofemlo)(1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-etoxifenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,3,4-trifluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,4,5-trifluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((5-doro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,6-difluorofemlo)airiino)quinolina-3-carbomtnlo;
(S)-4-((4-(benciloxi)-3-dorofenilo)amino)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-etoxifenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo; 8-doro-6-(((s)-(4-dorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((S)-2-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(((R)-2-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((5,6-difluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4,5-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((1-metilciclohexilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((4,5-dicloro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2,3-dicloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiTiino)-6-(((1-(3-fluoropropilo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Pivalato de (S)-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)metilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(2,2-difluoroetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino) quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiTiino)-6-(((1-(3-hidroxipropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-pivaloilfenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo)-fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)benzamida;
(S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)-N-etilo-N-metilbenzamida;
(S)-6-(((3-(azetidina-1-carbonilo)fenilo)(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(piperidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((4-metilbencilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-metilbencilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((2-metilbencilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((l-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(isopropilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-4-(butilamino)-8-doroqumolina-3-carbomtrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((4-((dimetilamino)-metilo)fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiTiino)-6-(((SH1-((3S,4R)-3-fluoropipendina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-4-((1-bencilo-1H-indazol-5-ilo)amino)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-2-metilfenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-dorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,4-didorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)-N-metilbenzamida;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(pirrolidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((5-cloropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((5-cloro-2,4-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-2,6-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-2,4-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-5-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((1-(piridina-2-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((ciclopropilmetilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((s)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((1-(piridina-3-ilo)etilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-doro-4-((3-doro-4-hidroxifemlo)amino)-6-(((4-dorofemlo)(1-(1-(oxetano-3-ilo)pipendina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-hidroxifenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(ciclobutilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(fenetilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((R)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(((S)-1-feniletilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-(bencilamino)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo))metilo)amino)-8-cloroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)metilo)fenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(((2-(dimetilamino)etilo)amino)metilo)fenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-((dimetilamino)metilo)fenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-(hidroximetilo)fenilo)(1-isopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(ciclopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(ciclohexilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(cidoheptilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(isoxazol-5-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(5-metilo-1,2,3-tiadiazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(morfolinometilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-((dimetilamino)metilo)fenilo)-metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-6-((femlo(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(hidroximetilo)fenilo)metilo)-amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,4-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-clorofenilo)(1-(2-(2-metoxietoxi)etilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,4-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)(1-(4-clorofenilo))prop-2-in-1-ilo)amino)-8-cloro-4-((5-cloropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(((2-(dimetilamino))etilo)amino)-metilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(2-hidroxipropan-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Metilo de (S)-3-((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((8-cloro-4-(((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)metilo)benzoato;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1-(piridina-2-ilmetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((3-(1,3-dioxolan-2-ilo)fenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3,4-dicloro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3,4-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(morfolinometilo)fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-((dimetilamino)metilo)fenilo)-metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-(1-(5,5-difluoro-1-metilpiperidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(2-morfolinoetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((4-clorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(mtolilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-(ptolilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-1-etilo-3-fluoropiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((S)-(1-((3R,4R)-3-fluoropiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-(1-(1-etilo-5,5-difluoropiperidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(2-morfolino-2-oxoetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-((1-etilazetidina-3-ilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-(1-(5,5-difluoropiperidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)(metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2,4-didoro-5-metoxifenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((1-(2,2,2-trifluoroetilo)-1H-pirazol-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-cianofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((4-fluoro-3-(metilsulfonilo)fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((4-doro-3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3,5-didorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-bromofenilo)amino)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2-dorofernlo)airiino)quinolina-3-carbomtnio;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((4-(trifluorometoxi)-fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-2-amino-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-(difluorometilo)-fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-(trifluorometilo)-fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-4-((3-bromo-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3,5-difluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3,4-didorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-cianofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((5-fluoropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(piridina-3- ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
4- ((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-7-metilquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(2-etilo-2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3-dororofemlo)amino)qumolina-3-carbomtnlo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-dorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(fenilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)airrino)-6-((femlo(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((5-doropiridina-3-ilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3,4-didoro-2-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(tiazol-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo; 8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(oxazol-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1,2,3-tiadiazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)aiT iino)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(s)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3,4-difluorofenilo)aiTiino)quinolina-3-carbomtrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((R)-(1-((R)-2,2-dimetilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((R)-(1-((R)-2,2-dimetilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-(1-(2,2-dimetilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(etilo((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiT iino)-6-(((1-(2-(diiTietilaiT iino)etilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-d oro-4-fluorofem lo)aiT iino)-8-fluoro-6-((fem lo(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiT iino)-6-(((I-(2-iTietoxietilo)-IH-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(2-ammoetilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)iT ietilo)aiT iino)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiT iino)-6-(((-(3-(diiTietilaiT iino)propilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-7-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(pirimidina-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo; 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(pirimidina-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(pirazina-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-ciano-8-fluoroquinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1.2.3- triazol-1-ilo)piperidina-1 -carboxilato;
8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiT iino)-6-(((4-fluorofemlo)(4-iT ietilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(tiazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo; 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(oxazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-((3-metiloxetano-3-ilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
terc-butilo(S)-4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1.2.3- triazol-1-ilo)piperidina-1 -carboxilato;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Ácido (S)-3-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-3-metilbutanoico;
(S)-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-tiiazol-4-ilo)metilo)amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(cianometilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiTiino)-3-dano-8-fluoroquinolina-6-ilo)aiTimoX4-dorofemlo)metilo)-1H-1,2,3-tnazoM-ilo)pipendina-1-carboxilato;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(((R)-pirrolidina-2-ilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(2R)-2-((4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1.2.3- triazol-1-ilo)metilo)-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3- carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(naftalen-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-ciclopropilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-(3,3-difluorociclobutilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4- ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-(2,2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-2-(4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-lH-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-ilo)-N,N-dimetilacetamida;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-isopropilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-metilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo))-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(2,2,2-trifluoroetilo)piperidina-4-ilo)-1H-1.2.3- tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1S)-(4-fluorofenilo)(1-(quinuclidin-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
terc-butilo(S)-4-(4-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiTiino)-3-danoquinolina-6-ilo)aiTiinoX4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-lH-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo))-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-bromo-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1.2.3- triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
Bencilo de 4-(4-(((8-bromo-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)iTietilo)-1H-1,2,3-tnazoM-ilo)pipendina-1-carboxilato;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-lH-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-bromo-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilo-2,2-dimetilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluoro-fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(2,2-dimetilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(3,3-dimetilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(pirrolidina-1-ilmetilo)fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(R)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(pirrolidina-1-ilmetilo)fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1-(1-acetilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(metilsulfonilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1.2.3- triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
(R)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(R) -8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S) -8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(pirrolidina-1-ilmetilo)fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3- carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-6-(((4-fluorofemlo)(4-iTietilo-4H-1,2,4-tnazol-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)aiTiino)-3-danoquinolina-6-ilo)aiTiinoX4-fluorofenilo)iTietilo)-1H-1,2,3-tnazoM-ilo)pipendina-1-carboxilato;
(R)-8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-dorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(R) -8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S) -8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de (R)-4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-clorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
Bencilo de (S)-4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-clorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(piridina-3-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de (3R)-3-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)pirrolidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((((4-fluorofenilo)(1-((R)-pirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-((R)-1-etilpirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de (3R)-3-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-clorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)pirrolidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-((R)-pirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-((R)-1-etilpirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3,4-difluorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilazetidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-etilazetidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((1-(azetidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-((S)-pirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((3,5-bis(trifluorometilo)fenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-cloro-4-((3-cloro-4- fluorofenilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3,4,5-trifluorofenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de (3S)-3-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)pirrolidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-((S)-1-etilpirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de (3S)-3-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-clorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)pirrolidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-((S)-1-etilpirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-dorofenilo)(1-((S)-pirrolidina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-6-(((4-dorofemlo)(1-iTietNo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-6-(((4-fluorofemlo)(1-iTietNo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-3-danoquinolina-6-ilo)aiTiinoX4-fluoro-2-metilfenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluoro-2-metilfenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluoro-2-metilofenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-6-(((4-fluorofemlo)(1-iTietNo-1H-iiTiidazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((fenilo(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo; 8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3,4,5-trifluorofenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-3-danoquinolina-6-ilo)aiTiinoX3,4,5-trifluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-6-(((3,4-difluorofemloX1-metNo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)aiTiino)-6-(((3,4-didorofemloX1-metNo-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-((((4-fluorofenilo)(1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-metilo-1H-imidazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(4-(trifluorometoxi)fenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-(trifluorometoxi)fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-(trifluorometoxi)-fenilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(3,4-difluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3,4-difluorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3,4-difluorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(3-metoxifenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-metoxifenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-metoxifenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(3-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3-fluorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(3,4-diclorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3,4-diclorofenilo)(1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((3,4-didorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Ácido 2-(4-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1 -ilo)acético;
Bencilo de 4-(4-(((8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)amino)-3-danoquinoNna-6-No)amino)(4-dorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofemlo)amino)-6-(((4-dorofemlo)(1-(pipendina-4-No)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
Bencilo de 4-(4-(((8-doro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-3-cianoquinolina-6-ilo)amino)(p-tolilo)metilo)-1H-1.2.3- triazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(ptolilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-cloro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(ptolilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(R) -8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S) -8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-(((1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)-metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((3-doro-4-fluorofernlo)amino)-6-((femlo(1-(piperidina-4-No)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-((3-doro-4-fluorofenilo)amino)-6-((((1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-(8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)carbamato de(fosfonooxi)metilo;
(S)-(benzo[d]tiazol-7-ilo(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)(3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)carbamato de (fosfonooxi)metilo;
8-doro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-metoxi-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-((bicido[1.1.1]pentan-1-ilmetilo)amino)-8-doro-6-(((3-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((bicido[1.1.1]pentan-1-ilmetilo)amino)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-4-((bicido[1.1.1]pentan-1-ilmetilo)amino)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(terc-butilo)piperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-clorofenilo)metilo-d)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-bromo-6-(((S)-(2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-8-(metilsulfonilo)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-(metilsulfonilo)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(naftalen-1-ilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-doro-2-danofemlo)amino)-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-cloro-2-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-clorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-bromo-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1.2.3- triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-acetilo-6-(((S)-(2-clorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-bromo-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(((R))-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
3-((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)benzamida;
6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(3,3-difluoroazetidina-1-carbonilo)fenilo)metilo)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
3-((S)-((8-bromo-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)benzamida;
6-(((S)-(2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-4-((2-acetilo-3-dorofenilo)amino)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-dorofenilo)amino)-6-(((l-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
3- ((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)((3,8-diciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-N-metilbenzamida;
4- (((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
Ácido (R)-4-((3-dano-6-(((SH1-ddopropNo-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNo-d)amino)-8-(pirimidina-5-ilo)quinolina-4-ilo)amino)-4-fenilbutanoico;
Ácido (R)-4-((6-(((S)-(2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-3-ciano-8-(pirimidina-5- ilo)quinolina-4-ilo)amino)-4-fenilbutanoico;
(S)-6-(((2-clorofenilo)(1-(1-cianociclobutilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3.8- dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-clorofenilo)(1-ciclopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-8-yodo-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-clorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-cloro-6-((((S)-(4-clorofenilo)(1-(1-etilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-clorofenilo)(1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-((2-clorofenilo)((3,8-diciano)-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclopropano-1-carboxamida;
6- (((1-([1,1'-bi(ddopropano)]-1-No)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(2-dorofemlo)ir ietNo-d)aiT iino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-clorofenilo)(1-(1-(piridina-2-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-clorofenilo)(1-(1-(piridina-3-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-(((R)-3-ciano-1-fenilpropilo)amino)-6-(((S)-(1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)-amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3.8- dicarbonitrilo;
(S)-2-(4-((2-clorofenilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)acetamida;
8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-(hidroximetilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((2-clorofenilo)(1-(3-(hidroximetilo)oxetano-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-((3-cloro-2-(trifluorometoxi)fenilo)amino)-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNo-d)amino)-4-((1-(difluorometilo)ciclopropilo)-amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(piridina-2-ilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
1-(4-((3-cianofenilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo-d)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclopropano-1-carboxamida;
(S)-2-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-2,2-difluoroacetamida;
(S)-2-(4-(((8-doro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(3-cianofenilo)metilo-d)-1H-1,2,3-triazol-1- ilo)-2,2-difluoroacetamida;
2- (4-((S)-((8-doro-3-ciano-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-6-ilo)amino)(2-dorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-2,2-difluoroacetamida;
(S)-6-(((1-([1,1-bi(ddopropano)]-1-No)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(piridina-3-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-(((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(fenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)cidopropano-1-carboxamida;
(S)-6-(((1-(1-danoddopropNo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-(((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)cidopropano-1-carboxamida;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(hidroximetilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(4-dorofenilo)(1-((1R,5S,6S)-3-cidopropilo-3-azabicido[3.1.0]hexan-6-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-4-((4-dano-1-femlbutNo)amino)-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNod)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-dorofenilo)(1-(1-cidopropilpiperidina-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(piridina-4-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(pirazina-2-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-(((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclobutano-1 -carboxamida;
8-doro-6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-4-(((S)-2,2-difluoro-3-hidroxi-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(piridazina-3-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
8-bromo-6-(((1S)-(1-(3-(terc-butilamino)-2-hidroxipropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilod)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-danoddopropNo)-1H-1,2,3-triazol-4-NoX 4-fluorofernlo)metNo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-fluorofenNo)(1-(1-metNddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)metNo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(piridina-2-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclobutano-1 -carboxamida;
6-(((1S)-(1-(2-(1-(terc-butilo)aziridina-2-ilo)etilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(4-fluorofenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclopropano-1-carboxamida;
(S)-8-cloro-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(piridina-3-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidobutilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-1-(4-((2-clorofenilo)((3-ciano-8-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclopropano-1-carboxamida;
(S)-6-(((2-dorofemlo)(1-(1-danoddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)metNo)amino)-8-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-2-(4-((2-dorofenilo)((3-ciano-8-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-2,2-difluoroacetamida;
(S)-8-doro-6-(((1-(2,2-difluoroetNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)irietNo)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-ddopropNo-1H-1,2,3-triazol-4-No)(naftalen-1-ilo)iTietNo)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3.8- dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-cianofenilo)(1-(piridina-3-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3.8- dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(fluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-cianofenilo)(1-(1-(fluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclopropano-1-carboxamida;
(S)-1-(4-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclobutano-1-carboxamida;
(S)-8-cloro-6-(((4-clorofenilo)(1-(quinudidin-4-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-clorofenilo)(1-(1-(piridina-4-ilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-((2-clorofenilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclobutano-1 -carboxamida;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2-metilo-2-(piridina-2-ilo)propilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-fluoro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
4-((2,2-dimetilcidopentilo)amino)-6-(((S)-(4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-4-((3-ciano-2,2-dimetilpropilo)amino)-6-(((4-fluorofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-1-(4-((2-clorofenilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)ciclopentano-1-carboxamida;
(S)-2-(4-((2-clorofenilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)-2-metilpropanamida;
3-(4-((S)-(2-clorofenilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)tetrahidrofuran-3-carboxamida;
(S)-4-(4-((2-clorofenilo)((3,8-diciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)metilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida;
(S)-6-(((1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(o-tolilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(difluorometilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-(hidroximetilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-cloro-3-cianofenilo)(1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(1(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-(((R)-1-fenilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(terc-butilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-clorofenilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
6-(((2-clorofenilo)(1-(1-cianociclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3.8- dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)fenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1H-imidazol-1-ilo)fenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1H-pirazol-1-ilo)fenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((S)-(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo-d)amino)-4-((2,2-dimetilcidopentilo)amino)-quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-(fluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)-8-(pirimidina-5-ilo)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1H-pirazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1H-pirazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-doro-6-fluorofenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo-5-d)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-doro-6-fluorofenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-doro-6-fluorofenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo-5-d)metilo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(oxazol-2-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)(2-iTietNo-3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-bromo-6-(((2-dorofemlo)(1-(2,6-difluorobendlo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)iTietNo)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofemlo)(1-(2,6-difluorobendlo)-1H-1,2,3-triazol-4-No)irietNo)aiTiino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(oxazol-2-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(oxazol-2-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1H-tetrazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-(neopentNamino)-6-((femlo(1-(1-(trifluoroiTietNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(o-tolilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-4-(neopentilamino)-6-((o-tolilo(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(2-metNo-3-(1H-tetrazoM-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(femlo)metNo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-4-(neopentNamino)-6-((femlo(1-(1-(trifluorometNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(o-tolilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-4-(neopentNamino)-6-((o-tolNo(1-(1-(trifluorometNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-ilo)metilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-doro-3-cianofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-doro-3-cianofenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluoro-2-metNfemlo)metNo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1H-imidazol-1-ilo)-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(2,6-difluorobendlo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(4-fluorofemlo)metNo-d)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-doro-3-cianofenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-doro-3-cianofenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1H-tetrazol-1-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(1H-tetrazol-1-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluoro-2-metilfenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-cianofenilo)(1-cidopropilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)(2-metNo-3-(1-metNo-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
etilo de (S)-3-(((8-doro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluorobenzoato;
metilo de (S)-5-(((8-doro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluorobenzoato;
(S)-8-doro-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-fluoro-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-(1-cianocidopropilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-cianocidopropilo)fenilo)metilo)-amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(piridina-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(piridina-3-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((4-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(fluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1,3-difluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-ciano-2-metilfenilo)(1-((S)-1-fluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-([1,1'-bi(cidopropano)]-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
8-doro-6-(((S)-(3-ciano-2-metilfenilo)(1-((S)-1-fluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-8-doro-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-([1,1'-bi(cidopropano)]-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-8-doro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
6-(((2-dorofemlo)(1-(1-(difluoro ir ietNo)ddopropNo)-1H-1,2,3-tnazol-4-No)iT ietNo-d)aiT iino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
Ácido (S)-3-(((8-doro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluorobenzoico;
(S)-3-(((8-doro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida;
(S)-3-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluoro-N-metilbenzamida;
(S)-3-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluorobenzamida;
(S)-5-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluoro-N-metilbenzamida;
(S)-5-(((8-cloro-3-ciano-4-(neopentilamino)quinolina-6-ilo)amino)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)-2-fluorobenzamida;
(S)-8-cloro-6-(((2-metilo-3-(piridina-2-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(piridazina-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(piridazina-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-fluoro-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-(1-cianocidopropilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-(1-cianocidopropilo)fenilo)metilo)-amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(4-fluorofenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(oxazol-5-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1H-pirazol-3-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1H-pirazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(piridazina-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(piridina-3-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(piridina-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((4-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((4-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(piridina-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(piridina-2-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-imidazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(fluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1,3-difluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
6-(((S)-(3-ciano-2-metilfenilo)(1-((S)-1-fluoropropan-2-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-([1,1'-bi(cidopropano)]-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-4-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropilo)amino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-iloX2-metilo-3-(1H-pirazol-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-iloX2-metilo-3-(piridazina-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-([1,1'-bi(cidopropano)]-1-ilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(3-ciano-2-metilfenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)(2-metilo-3-(oxazol-5-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-clorofeniloX5-fluoro-1-(1-metilciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-clorofeniloX5-metoxM-(1-metilciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-6-(((2-dorofenilo)(1-(1-(5-metilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3,8-dicarbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1H-pirazol-3-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(1H-pirazol-4-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-metilo-3-(oxazol-5-ilo)fenilo)(1-(1-(trifluorometilo)cidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-iloX2-metilo-3-(1H-pirazol-4-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-cloro-6-(((1-(1-(difluorometilo)ciclopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-iloX2-metilo-3-(oxazol-5-ilo)fenilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((3-ciano-2-metilfenilo)(1-(1-(difluorometilo)cidopropilo)-5-fluoro-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
(S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(5-fluoro-1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo; y
(S)-8-doro-6-(((2-dorofenilo)(5-metoxi-1-(1-metilcidopropilo)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metilo)amino)-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un agente antiinflamatorio adicional, en donde dicho agente antiinflamatorio adicional es preferiblemente un inhibidor de a4p7, un esteroide, un Anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un biológico de TNF o cualquier combinación de los mismos.
11. Una composición que comprende una mezcla de estereoisómeros de un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000411_0001
en donde la mezcla comprende compuestos de Fórmula IA y IB en una proporción de al menos aproximadamente 3:1:
Figure imgf000412_0001
en donde m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R15 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la composición opcionalmente comprende además un anti-agente inflamatorio, en donde dicho agente antiinflamatorio adicional es preferiblemente un inhibidor de a4p7, un esteroide, un anticuerpo MMP-9, un agonista de S1P1, un biológico de TNF o cualquier combinación de los mismos.
12. El uso de un compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en la fabricación de un medicamento.
13. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por cáncer de tiroides de Osaka (Cot) en un paciente humano.
14. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 13, en donde
(A) dicha enfermedad o afección se selecciona entre cáncer, diabetes, enfermedad inflamatoria y enfermedad inflamatoria intestinal (EII);
(B) dicha enfermedad o afección es un tumor sólido seleccionado entre cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cáncer de cuello, melanoma, cánceres neuroendocrinos, cánceres del SNC, tumores cerebrales (p. ej., glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme del adulto y astrocitoma anaplásico del adulto), cáncer de hueso y sarcoma de tejido blando;
(C) dicha enfermedad o afección se selecciona de diabetes tipo 1 y tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, glucemia en ayunas alterada y tolerancia a la glucosa alterada; (D) dicha enfermedad o afección se selecciona entre lupus eritematoso sistémico (LES), miastenia grave, artritis reumatoide (AR), encefalomielitis diseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerosis múltiple (EM), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sepsis, psoriasis, Síndrome de Sjogren, anemia hemolítica autoinmune, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), espondilitis anquilosante, artritis reactiva, artritis monoarticular, osteoartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide de aparición juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa y artritis psoriásica;
(E) dicha enfermedad o afección se selecciona entre colitis de derivación, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis química, colitis microscópica (que incluye colitis colagenosa y colitis linfocítica), colitis atípica, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante, enterocolitis autista, colitis indeterminada, enfermedad de Behget, EC gastroduodenal, yeyunoileitis, ileítis, ileocolitis, colitis de Crohn (granulomatosa), síndrome del intestino irritable, mucositis, enteritis inducida por radiación, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, úlceras de estómago, diverticulitis, pouchitis, proctitis y diarrea crónica;
(F) dicha enfermedad o afección es hepatitis alcohólica;
(G) dicha enfermedad o afección se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, trastornos autoinmunitarios y relacionados con el lupus y un síntoma de LES.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en terapia.
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