TW201533045A - 新穎嘌呤衍生物 - Google Patents

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艾凡斯 馬克 羅傑
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Abstract

本發明係關於一種式(I)之化合物， □其中A及R1至R4係如說明及申請專利範圍中所定義。該式(I)之化合物可用作藥物。

Description

新穎嘌呤衍生物
本發明係關於適用於哺乳動物之治療及/或預防之有機化合物，及特定言之係關於為大麻素受體2之優先激動劑之化合物。
本發明特定言之係關於一種式(I)之化合物，
其中A為CH2、CH2CH2、CH2CO或不存在；R1為第三丁基、第三丁基胺基、2,2-二甲基丙氧基或鹵素；R2及R3與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、經取代之吡咯啶基、四氫噻唑基、烷基哌嗪基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、經取代之氮雜環丁基、2,2-二氧基-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或鹵代-5-氮雜螺[2.4]庚基，其中經取代之吡咯啶基係經一至四個獨立地選自鹵素、羥基、烷基、羥基烷基、氰基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基及鹵代烷基之取代基取代之吡咯啶基及其中經取代之氮雜環丁基為經一或兩個選自鹵素、羥基、烷基及鹵代烷基之取代基取代之氮雜環丁基；及R4為氫、苯基、鹵代苯基、烷基苯基、鹵代烷基苯基、吡啶基、 鹵代吡啶基、環烷基、烷基、烷基噁二唑基、氧戊環基、烷基四唑基、烷氧基、烷基磺醯基苯基、鹵代烷基、烷氧基苯基、二氧硫雜環丁基、環烷基四唑基、鹵代烷基-1H-吡唑基或環烷基烷基四唑基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
該式(I)之化合物特別適用於治療或預防例如：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質之調節、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿爾茨海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、中風、暫時性缺血性發作或葡萄膜炎。
該式(I)之化合物特定言之適用於治療或預防糖尿病性腎病、視網膜靜脈阻塞或葡萄膜炎。
大麻素受體為屬於G蛋白質偶聯受體超家族的一類細胞膜受體。目前有兩種已知亞型，稱為大麻素受體1(CB1)及大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要表現在中樞神經(即，小腦扁桃體、海馬體)系統及較小的量表現在周邊。由CNR2基因編碼之CB2大多數在周邊表現，在免疫系統之細胞上，諸如巨噬細胞及T細胞(Ashton,J.C.等人，Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.，等人，Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)，及在胃腸道系統(Wright,K.L.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)。CB2受體亦廣泛地分佈於大腦中，其主要發現 於小膠質細胞且非神經元(Cabral,G.A.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
對CB2受體激動劑之關注在過去十年中一直穩步上升(目前30至40件專利申請案/年)，此歸因于以下事實：已證實若干種早期化合物在多種人類疾病之臨床前模型中具有有益效應，該等人類疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人，J Neuroendocrinol 2008,20增刊1,53-7)、骨質之调节(Bab,I.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經炎症(Cabral,G.A.等人，J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人，Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人，Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人，Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人，J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷為在諸如中風、心肌梗塞、心肺旁路及其他血管手術、及器官移植之病況中出現之組織損傷的主要原因，以及使各種病因之循環休克之過程複雜化的末端器官損傷的主要機制。所有該等病況之特徵為正常血液供應之中斷，從而導致組織氧合不足。再氧合，例如再灌注為恢復正常組織氧合之最終治療。然而，缺乏來自血液之氧氣及營養產生其中循環之恢復導致進一步組織損傷的狀況。再灌注損傷之損傷部分係歸因於受損組織之炎症反應。由新返回血液攜帶至區域的白細胞釋放大量炎症因子，諸如白細胞介素以及自由基以回應組織損傷。恢復的血流再引入氧氣至細胞內，其損傷細胞蛋白質、DNA及漿膜。
遠程缺血預處理(RIPC)代表一種利用身體的內源性保護能力對抗 由缺血及再灌注招致之損傷的策略。其描述有趣的現象，其中一種器官或組織之瞬態非致命性心肌缺血及再灌注產生對在遠程器官或組織中之「致命性」缺血再灌注損傷之後續事件的抗阻性。雖然已提出若干種假設，但是一種器官或組織之瞬態缺血及再灌注產生保護之實際機制目前未知。
體液假說提出，在遠程器官或組織中產生之內源性物質(諸如腺苷、緩激肽、類鴉片、CGRP、內源性大麻素、血管收縮素I或某些其他未知的體液因子)進入血流並激活其在靶組織中之各自受體，並藉此提供缺血性預處理中所牽連之心臟保護之各種細胞內途徑。
最近的資料表明，內源性大麻素及其受體，特別是CB2可能參與預處理且藉由下調炎症反應而有助於避免再灌注損傷(Pacher,P.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具體言之，使用CB2工具激動劑之最近研究證實此概念在以下器官中減少I/R損傷之功效，心臟(Defer,N.等人，Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang，M.等人，J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝臟(Batkai,S.等人，Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎臟(Feizi,A.等人，Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年里，越來越多的文獻表明CB2亦可在亞慢性及慢性情境中受關注。已證實CB1及CB2之特定上調在與纖維化相關聯之慢性疾病之動物模型中與CB2在成肌纖維細胞中之相關表現相關聯(Garcia-Gonzalez,E.等人，Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang，Y.Y.等人，Liver Int 2009,29(5),678-85)，成肌纖維細胞負責纖維化進展。
事實上，已證實藉由選擇性CB2激動劑激活CB2受體以在瀰漫性全身性硬化症中發揮抗纖維化效應(Garcia-Gonzalez,E.等人，Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體已成為實驗真 皮纖維化(Akhmetshina,A.等人，Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝臟病理生理過程(包括與慢性肝病相關聯之纖維發生)中之重要目標(Lotersztajn,S.等人，Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人，Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)。
本發明之化合物結合並調節CB2受體及具有低CB1受體活性。
在本說明書中，單獨或以組合形式之術語「烷基」表示具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，特別是具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，及更特別是具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈C1-C8烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，特別是甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基的特定實例為甲基。
單獨或以組合形式之術語「環烷基」表示具有3至8個碳原子之環烷基環及特別是具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。「環烷基」之特定實例為環丙基及環己基，特別是環己基。
單獨或以組合形式之術語「烷氧基」表示式烷基-O-之基團，其中術語「烷基」具有先前給定的含義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷氧基」為甲氧基。
單獨或以組合形式之術語「鹵素」或「鹵代」表示氟、氯、溴或碘及特別是氟、氯或溴，更特別是氟及氯。與另一基團組合之術語「鹵代」表示該基團經至少一個鹵素取代，特別是經一至五個鹵素取代，特別是一至四個鹵素，即，一個、兩個、三個或四個鹵素取代。特定「鹵素」為氟及氯。在R2及R3之定義中，氟為特定鹵素。
單獨或以組合形式之術語「鹵代烷基」表示經至少一個鹵素取 代之烷基，特別是經一至五個鹵素，特別是一至三個鹵素取代之烷基。特定「鹵代烷基」為三氟甲基。
單獨或以組合形式之術語「羥基」及「羥基」表示-OH基。
單獨或以組合形式之術語「羰基」表示-C(O)-基。
單獨或以組合形式之術語「氧基」表示-O-基。
單獨或以組合形式之術語「胺基」表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。特定胺基為-NH-。
單獨或以組合形式之術語「胺基羰基」表示NH2-C(O)-、-NH-C(O)-或-N-C(O)-基。
單獨或以組合形式之術語「羰基胺基」表示-C(O)-NH-或-C(O)-N-基。特定羰基胺基為-C(O)-N-。
單獨或以組合形式之術語「磺醯基」表示-S(O)2-基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留生物學上或其他方面所需之游離鹼或游離酸的生物有效性及性質的鹽。該等鹽係與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，尤其是鹽酸，及有機酸諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸來形成。此外，該等鹽可自添加無機鹼或有機鹼至游離酸製得。衍生自無機鹼的鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括(但不限於)一級、二級、三級胺、經取代之胺包括天然生成之經取代之胺、環胺及鹼性離子交換樹脂如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂之鹽。式(I)之化合物亦可以兩親離子的形式存在。式(I)之化合物之特別佳的醫藥上可接受之鹽為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲磺酸鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)之化合物可能在官能團處經 衍生以提供能夠體內轉化回母體化合物的衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受的且代謝上不穩定的酯衍生物，諸如甲氧基甲基酯、甲基硫代甲基酯和特戊醯氧基甲基酯。此外，能夠體內產生通式(I)之母體化合物的任何生理上可接受的通式(I)之化合物的等效物(類似於代謝上不穩定的酯類)均在本發明的範圍內。
如果起始物質或式(I)之化合物中之一者包含一個或多個在一個或多個反應步驟的反應條件下為不穩定或具反應性的官能團，則可應用相關技術中熟知之方法引入適當保護基(如例如在T.W.Greene及P.G.M.Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第三版，1999,Wiley,New York中所述)，再進行關鍵步驟。該等保護基可以使用文獻中描述的標準方法在合成之稍後階段移除。保護基之實例為第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、羰基苄氧基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)之化合物可以包含若干個不對稱中心且可以呈光學純的對映體、對映體混合物(諸如例如外消旋物)、非對映體混合物、非對映異構外消旋物或非對映異構外消旋物混合物之形式存在。
術語「不對稱碳原子」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog公約，不對稱碳原子可以具有「R」或「S」組態。
本發明特定言之係關於一種式(I)之化合物，其中：A為CH2、CH2CH2、CH2CO或不存在；R1為第三丁基、第三丁基胺基或2,2-二甲基丙氧基；R2及R3與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、經取代之吡咯啶基、四氫噻唑基、烷基哌嗪基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其中經取代之吡咯啶基為經一至四個獨立地選自鹵 素、羥基、烷基、羥基烷基、氰基及烷基羰基胺基之取代基取代之吡咯啶基；及R4為苯基、鹵代苯基、烷基苯基、鹵代烷基苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、環烷基、烷基、烷基噁二唑基、氧戊環基、烷基四唑基、烷氧基、烷基磺醯基苯基、鹵代烷基、烷氧基苯基、二氧硫雜環丁基、環烷基四唑基或鹵代烷基-1H-吡唑基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
本發明進一步特定言之係關於： 一種式(I)之化合物，其中A為CH2；一種式(I)之化合物，其中R1為第三丁基或2,2-二甲基丙氧基；式(I)之化合物，其中R1為第三丁基；式(I)之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成四氫噻唑基、經取代之吡咯啶基或經取代之氮雜環丁基，其中經取代之吡咯啶基為經一個或兩個獨立地選自鹵素、羥基、羥基烷基及氰基之取代基取代之吡咯啶基及其中經取代之氮雜環丁基為經一個或兩個選自鹵素、羥基及鹵代烷基之取代基取代之氮雜環丁基；式(I)之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成四氫噻唑基、經取代之吡咯啶基或經取代之氮雜環丁基，其中經取代之吡咯啶基為經一個或兩個獨立地選自氟、羥基、羥甲基及氰基之取代基取代之吡咯啶基及其中經取代之氮雜環丁基為經一個或兩個選自氟、羥基及三氟甲基之取代基取代之氮雜環丁基；式(I)之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成四氫噻唑基、二氟吡咯啶基、羥基吡咯啶基、羥甲基吡咯啶基、氰基吡咯啶基、二氟氮雜環丁基或(羥基)(三氟甲基)氮雜環丁基；式(I)之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基為經一個或兩個獨立地選自鹵 素及羥基之取代基取代之吡咯啶基；式(I)之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基為經一個或兩個獨立地選自氟及羥基之取代基取代之吡咯啶基；式(I)之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成二氟吡咯啶基或羥基吡咯啶基；式(I)之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成二氟吡咯啶基、羥基吡咯啶基、四氟吡咯啶基、甲基羰基胺基、四氫噻唑基、甲基哌嗪基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、(甲基)(羥基)吡咯啶基、羥基烷基吡咯啶基或氰基吡咯啶基；式(I)之化合物，其中R4為鹵代苯基、鹵代烷基苯基、鹵代吡啶基、氧戊環基、烷基磺醯基苯基、吡啶基或環烷基四唑基；式(I)之化合物，其中R4為氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、氯吡啶基、氧戊環基、甲基磺醯基苯基、吡啶基或環丙基四唑基；式(I)之化合物，其中R4為鹵代苯基、鹵代烷基苯基、鹵代吡啶基、氧戊環基、烷基磺醯基苯基或吡啶基；式(I)之化合物，其中R4為氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、氯吡啶基、氧戊環基、甲基磺醯基苯基或吡啶基；及式(I)之化合物，其中R4為苯基、氯苯基、氯氟苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、氯吡啶基、氧戊環基、甲基磺醯基苯基、吡啶基、甲基噁二唑基、環己基、甲基、氧戊環基、甲基四唑基、甲氧基、三氟甲基、甲氧基苯基、硫雜環丁基、三氟甲基-1H-吡唑基或環丙基四唑基。
本發明進一步係關於一種式(I)之化合物，其係選自：2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤； 2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲基苯基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；5-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；2-第三丁基-9-(環己基甲基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-乙基嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-丙基嘌呤；2-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(氧戊環-3-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-苯基乙基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤；3-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤； 2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-吡啶-3-基乙基)嘌呤；2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-吡啶-2-基乙酮；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；3-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]硫雜環丁烷1,1-二氧化物；1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-(2-第三丁基-9-乙基嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇；1-(2-第三丁基-9-丙基嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇； 1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(2-苯基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(環己基甲基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(氧戊環-3-基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-[2-第三丁基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮；N-{(S)-1-[2-第三丁基-9-(2-氯-苄基)-9H-嘌呤-6-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶- 3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3- 醇；1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；N-[1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；2-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑； 5-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；3-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；7-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤；(3S)-1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇； (3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；N-[(3S)-1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺； N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-2-胺；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇； (3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤；2-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；5-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇； 1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；N-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘌呤-2-胺；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；3-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；N-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-2-胺；6-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；3-[[2-第三丁基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇；(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈； (2R)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈；6-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；及3-[[2-第三丁基-6-(1,3-四氫噻唑-3-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑。
本發明特別係亦關於選自以下之式(I)之化合物：6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9H-嘌呤；[(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙酸酯；[1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸酯；9-苄基-2-氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙烷-2-基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(2R,3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)嘌呤；3-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-1,3-四氫噻 唑；6-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[1-(環丙基甲基)四唑-5-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-第三丁基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)嘌呤；及1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇。
本發明進一步係關於選自以下之式(I)之化合物：2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(氧戊環-3-基)嘌呤； 2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-吡啶-3-基乙基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤；及6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤。
本發明亦特別係關於選自以下之式(I)之化合物：2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶- 2-基]甲醇；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)嘌呤；3-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-1,3-四氫噻唑；(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈；及1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇。
本發明亦特定言之係關於：一種式(I)之化合物之用途，其用於治療或預防：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質之調節、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿爾茨海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、中風、暫時性缺血性發作或葡萄膜炎；一種式(I)之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下各者之藥物：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、 急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質之調節、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿爾茨海默氏症、帕金森病、中風、暫時性缺血性發作或葡萄膜炎；一種式(I)之化合物，其係用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質之調節、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿爾茨海默氏症、帕金森病、中風、暫時性缺血性發作或葡萄膜炎；及一種用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質之調節、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿爾茨海默氏症、帕金森病、中風、暫時性缺血性發作或葡萄膜炎之方法，該方法包括投與有效量之式(I)之化合物給有需要之患者。
本發明特別係關於一種式(I)之化合物，其係用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，特別是缺血或再灌注損傷。
本發明特別係關於一種式(I)之化合物，其係用於治療或預防心肌梗塞。
本發明進一步特別係關於一種式(I)之化合物，其係用於治療或預防年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮或葡萄膜炎。
本發明進一步特別係關於一種式(I)之化合物，其係用於治療或預防肌萎縮性脊髓側索硬化症或多發性硬化症。
本發明之另一個實施例提供一種醫藥組合物或藥物，其含有本發明之化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑，以及一種使用本發明之化合物製備該組合物及藥物的方法。在一個實例中，式(I)之化合物可藉由在環境溫度下，在適當的pH下且以所需純度與生理上可接受之載劑(即，在所用劑量及濃度下對接受者為無毒之載劑)混合調配成草藥投與形式。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但是較佳範圍係約3至約8。在一個實例中，式(I)之化合物係在pH 5的乙酸酯緩衝液中調配。在另一實施例中，式(I)之化合物為無菌的。該化合物可呈例如固體、非晶形組合物、呈凍乾調配物或呈水溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫療實務一致之方式進行調配、定劑量及投與。在本文中考慮之因素包括治療之特定疾病、治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床狀況、疾病之原因、藥物之遞送位點、投藥方法、投藥時間表及醫療從業者已知之其他因素。
本發明之化合物可藉由任何適宜之方法投與，包括經口、局部(包括口腔及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹腔內、肺 內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，及視需要局部治療，病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹腔內或皮下投與。
本發明之化合物可以任何方便的投與形式投與，例如，錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有習知上用於醫藥製劑之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調整劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。
典型的調配物係藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合而製得。適宜之載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,醫藥出版社，2005中。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知之添加劑以提供藥物(即，本發明之化合物或其醫藥組合物)之優雅呈現或有助於製造該醫藥產品(即，藥物)。
可以順序或收斂合成路徑進行本發明之式(I)之化合物之製備。本發明之化合物之合成示於以下流程圖中。進行所得產物之反應及純化所需之技術為熟習此項技術者已知。除非相反地指出，否則用於以下製程之描述中之取代基或指數具有本文所給定之含義。更詳細而言，式(I)之化合物可藉由以下給定之方法，藉由實例中所給定之方法或藉由類似方法而製得。用於個別反應步驟之適當的反應條件為熟習此項技術者已知。此外，影響所述反應之在文獻中所述之反應條件請參見例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第二版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons,New York,NY.1999)。吾人發現，可在存在或不存在溶劑下方便地進行反應。對所用之溶劑之性質無特定限制，只要其對所涉及之反應或試劑無不利影響且其至少可在一定程度上溶解該等試劑即可。所述反應可在寬範圍之溫度下進行，且精確之反應溫度並非本發明之關鍵。可方便地在-78℃至回流之溫度範圍內進行所述反應。反應所需之時間亦可廣泛地變化，此取決於許多因素，特別是反應溫度及試劑之性質。然而，0.5h至幾天之時段通常將足以產生所述中間產物及化合物。然而，反應順序不限於流程圖中所呈現者，此取決於起始物質及其各自的反應性。反應步驟之順序可自由改變。起始物質可自市面購得或可藉由類似於以下給定方法之方法、藉由本說明或實例中所引用之參考資料中所述之方法或藉由相關技術已知之方法而製得。
該式(I)之化合物之合成可例如根據以下流程圖完成。
a)2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤II可方便地與胺(市售，或相關技術中已知者)在存在或不存在鹼下反應，以提供中間產物III。
b)中間產物III可方便地與親電子試劑(市售，或相關技術中已知者)在存在或不存在鹼下反應，以產生標題化合物I。此可為最終所需化合物，然而在R3或NR2R3上之任何保護基可方便地在適當條件下裂 解，以產生所需最終化合物I。
a)6-氯-2-氟-9H-嘌呤II係自市面購得(任何其他適宜之經取代之嘌呤充當相當起始物質)或可藉由相關技術中已知之方法取得及可方便地與親核試劑(1.胺2.醇，或者：1.胺2.胺，此取決於各胺之性質及反應性)反應以取得經取代之咪唑并嘧啶衍生物III。視需要建議使用保護基，此取決於試劑之性質及反應性。
b)中間產物III可方便地與親電子試劑(市售，或相關技術中已知者)在存在或不存在鹼下反應，以產物標題化合物I。此可為最終所需化合物，然而在R4或NR2R3上之任何保護基可方便地在適當條件下裂解，以產生所需最終化合物I。
因此，本發明係關於一種製備式(I)之化合物之方法，該方法包括式(A)之化合物
在Y-A-R4之存在下之反應，其中Y為離去基及其中A及R1至R4係如上所定義。
在本發明之方法中，適宜之離去基為例如氯或溴。
本發明之方法可在鹼之存在下進行。適宜鹼之實例為NaH或 KOtBu。
本發明之方法可在例如NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)、DMF(二甲基甲醯胺)或THF(四氫呋喃)中進行。
本發明進一步係關於一種式(I)之化合物，其中當該化合物係根據本發明之方法製造時。
現藉由以下不具有限制特性之實例說明本發明。
實例 實例1
2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
a)5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1H-咪唑-4-甲酸醯胺
將2,2-二甲基-丙醯氯(10.74mL，87.30mmol)緩慢添加至含5-胺基-1H-咪唑-4-甲酸醯胺(10g，79.36mmol)及DMAP(291mg，2.38mmol)之無水吡啶(200mL)溶液，及在80℃下攪拌反應混合物8h。在減壓下蒸發溶劑，及利用冷水(50mL)稀釋殘餘物。沉澱物經過濾，利用水(30mL)洗滌，及乾燥以產生呈灰色固體之標題化合物(9g，54%)。MS(m/e)：211.4(M+H)。
b)2-第三丁基-1,9-二氫-嘌呤-6-酮
將在KHCO3水溶液(0.5N，400mL)中之5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1H-咪唑-4-甲酸醯胺(22g，174.6mmol)溶液加熱至回流持續48h。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物冷卻至0℃及使用10%HCl水溶液將pH調整至6。沉澱物經過濾，利用水洗滌及與甲苯共沸，以獲得褐色固體，藉由在矽膠上之管柱層析(2至5%MeOH/DCM)純化該固體，以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(12g，36%)。MS(m/e)：191.0(M+H)。
c)2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤
向含於CHCl3(100mL)中之2-第三丁基-5,9-二氫-嘌呤-6-酮(4g，20.83mmol)之溶液添加DMF(4mL)，接著添加SOCl2(3.04mL，41.66mmol)，及使反應混合物回流3h。真空中移除揮發物質，及利用水(50mL)稀釋殘餘物，在25℃下攪拌10min並過濾。利用水及戊烷洗滌沉澱物，產生呈灰白色固體之標題化合物(3.6g，82%)。MS(m/e)：211.2(M+H)。
d)2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤
向含於EtOH(10mL)中之2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(970mg，4.62 mmol)及3,3-二氟-吡咯啶(995mg，6.93mmol)之溶液添加DIPEA(2.29mL，13.86mmol)，及在100℃下攪拌反應混合物16h。蒸發溶劑，利用DCM(60mL)溶解殘餘物及利用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由在矽膠上之管柱層析(25至30%EtOAc/己烷)純化殘餘物，以產生呈灰白色固體之產物(1g，77%)。MS(m/e)：282.2(M+H)。
e)2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
向在0℃之含於無水DMF(3mL)中之2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(50mg，0.178mmol)之溶液添加NaH(60%，含於礦物油中)(10mg，0.214mmol)及在25℃下攪拌反應混合物45min。在0℃下，將1-溴甲基-4-氯-苯(54.7mg，0.267mmol)添加至反應混合物，及將該反應混合物加熱至60℃持續16h。利用水(10mL)淬滅混合物，及利用EtOAc(2 x 15mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由在矽膠上之管柱層析(20至30%EtOAc/己烷)純化殘餘物，以產生呈淺黃色液體之產物(54.7mg，61%)。MS(m/e)：406.4(M+H)。
實例2
2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶- 1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：406.4(M+H)。
實例3
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲基苯基)甲基]嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-溴甲基-4-甲基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：386.0(M+H)。
實例4
2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶- 1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-溴甲基-2-氯-4-氟-苯製備標題化合物。MS(m/e)：424.0(M+H)。
實例5
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-溴甲基-2-三氟甲基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：440.0(M+H)。
實例6
2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及2-氯-3-氯甲基-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：407.0(M+H)。
實例7
5-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及5-氯甲基-3-甲基-[1,2,4]噁二唑製備標題化合物。MS(m/e)：378.2(M+H)。
實例8
2-第三丁基-9-(環己基甲基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及溴甲基-環己烷製備標題化合物。MS(m/e)：378.2(M+H)。
實例9
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-乙基嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及碘-乙烷製備標題化合物。MS(m/e)：310.2(M+H)。
實例10
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-丙基嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-碘-丙烷製備標題化合物。 MS(m/e)：324.0(M+H)。
實例11
2-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及2-氯甲基-5-甲基-[1,3,4]噁二唑製備標題化合物。MS(m/e)：378.2(M+H)。
實例12
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(氧戊環-3-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及3-溴-四氫-呋喃製備標題化合物。 MS(m/e)：352.0(M+H)。
實例13
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-苯基乙基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及(2-溴-乙基)苯製備標題化合物。MS(m/e)：386.0(M+H)。
實例14
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯 啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑製備標題化合物。MS(m/e)：378.2(M+H)。
實例15
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-碘-2-甲氧基-乙烷製備標題化合物。MS(m/e)：340.0(M+H)。
實例16
3-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯 啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫製備標題化合物。MS(m/e)：378.2(M+H)。
實例17
2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及2-溴-1-(2-氯-苯基)-乙酮製備標題化合物。MS(m/e)：434.0(M+H)。
實例18
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：450.0(M+H)。
實例19
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1,1,1-三氟-3-碘-丙烷製備標題化合物。MS(m/e)：378.2(M+H)。
實例20
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及1-溴甲基-4-甲氧基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：402.2(M+H)。
實例21
2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及3-氯-2-氯甲基-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：407.0(M+H)。
實例22
1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
a)乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯
在25℃下，向含於EtOH(7mL)中之2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(1.2g，5.71mmol)及乙酸吡咯啶-3-基酯(1.66g，6.85mmol)之溶液添加Et3N(2.37mL，17.14mmol)，並在100℃下攪拌反應混合物5h。蒸發溶劑並藉由在矽石上之管柱層析(30至45%EtOAc/己烷)純化殘餘物，以產生呈灰白色固體之標題化合物(1.1g，63%)。MS(m/e)：304.0(M+H)。
b)1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：386.2(M+H)。
實例23
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-吡啶-3-基乙基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及3-(2-溴-乙基)-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：387.2(M+H)。
實例24
2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-吡啶-2-基乙酮
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮製備標題化 合物。MS(m/e)：401.2(M+H)。
實例25
1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-3-氯-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：386.2(M+H)。
實例26
1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-4-氯-苯，加上隨後 利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：386.2(M+H)。
實例27
3-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]硫雜環丁烷1,1-二氧化物
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及3-溴-硫雜環丁烷1,1-二氧化物製備標題化合物。MS(m/e)：386.2(M+H)。
實例28
1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-2-三氟甲基-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：420.2(M+H)。
實例29
1-[2-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及5-氯甲基-3-甲基-[1,2,4]噁二唑，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.0(M+H)。
實例30
1-[2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.2(M+H)。
實例31
1-[2-第三丁基-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-4-甲氧基-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：382.0(M+H)。
實例32
1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及3-氯-2-氯甲基-吡啶，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：387.0(M+H)。
實例33
1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及2-氯-3-氯甲基-吡啶，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：387.0(M+H)。
實例34
1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：430.0(M+H)。
實例35
1-(2-第三丁基-9-乙基嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及碘-乙烷，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。 MS(m/e)：290.0(M+H)。
實例36
1-(2-第三丁基-9-丙基嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及碘-丙烷，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：304.0(M+H)。
實例37
1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-碘-2-甲氧基-乙烷，加上隨 後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：320.2(M+H)。
實例38
1-[2-第三丁基-9-(2-苯基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及2-(溴-乙基)-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：365.9(M+H)。
實例39
1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤- 6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-4-甲基-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：365.9(M+H)。
實例40
1-[2-第三丁基-9-(環己基甲基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及溴甲基-環己烷，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.0(M+H)。
實例41
2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例1，步驟d)及4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑製備標題化合物。MS(m/e)：430.0(M+H)。
實例42
1-[2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-4-氟-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：404.2(M+H)。
實例43
1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.4(M+H)。
實例44
1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。隨後利用TFA裂解三苯甲基-保護基。MS(m/e)：410.0(M+H)。
實例45
1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及1,1,1-三氟-3-碘-丙烷，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.0(M+H)。
實例46
1-[2-第三丁基-9-(氧戊環-3-基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及3-溴四氫呋喃，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：332.2(M+H)。
實例47
2-[2-第三丁基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例22，步驟a)及2-溴-1-(2-氯-苯基)-乙酮，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：414.0(M+H)。
實例48
N-{(S)-1-[2-第三丁基-9-(2-氯-苄基)-9H-嘌呤-6-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
a)N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺
向含於EtOH(30mL)中之2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(600mg，2.857mmol)及(S)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺(402.28mg，3.143mmol)之溶液添加DIPEA(1.49mL，8.571mmol)，在100℃下攪拌所得反應混合物16h。蒸發揮發物質並利用DCM(200mL)稀釋殘餘物及利用水(2 x 75mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。藉由在矽膠上之管柱層析(30至40%EtOAc/己烷)純化殘餘物，以獲得呈灰白色固體之標題化合物(660mg，76%)。MS(m/e)：303.0(M+H)。
b)N-{(S)-1-[2-第三丁基-9-(2-氯-苄基)-9H-嘌呤-6-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：427.4(M+H)。
實例49
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及1-溴甲基-3-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：427.4(M+H)。
實例50
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及1-溴甲基-4-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：427.0(M+H)。
實例51
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及1-溴甲基-2-三氟甲基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：461.2(M+H)。
實例52
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：471.2(M+H)。
實例53
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及2-氯-3-氯甲基-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：428.2(M+H)。
實例54
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及3-氯-2-氯甲基-吡啶 製備標題化合物。MS(m/e)：428.2(M+H)。
實例55
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及2-氯甲基-5-甲基-[1,3,4]噁二唑製備標題化合物。MS(m/e)：399.0(M+H)。
實例56
7-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
a)2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤
以類似於針對N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，a)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤及2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷製備標題化合物。MS(m/e)：288.0(M+H)。
b)7-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：412.4(M+H)。
實例57
7-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及1-溴甲基-3-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：412.2(M+H)。
實例58
7-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及1-溴甲基-4-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：412.2(M+H)。
實例59
7-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及1-溴甲基-2-三氟甲基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：446.0(M+H)。
實例60
7-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：456.0(M+H)。
實例61
7-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及2-氯-3-氯甲基-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：413.2(M+H)。
實例62
7-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫製備標題化合物。MS(m/e)：384.2(M+H)。
實例63
7-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4] 辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及1-溴-2-甲氧基-乙烷製備標題化合物。MS(m/e)：346.0(M+H)。
實例64
1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
a)乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，a)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤及乙酸3-甲基-吡咯啶-3-基酯製備標題化合物。MS(m/e)：317.8(M+H)。
b)1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：400.0(M+H)。
實例65
1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及1-溴甲基-3-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：400.0(M+H)。
實例66
1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及1-溴甲基-4-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：400.0(M+H)。
實例67
1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及1-溴甲基-2-三氟甲基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：434.0(M+H)。
實例68
1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶- 3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及2-氯-3-氯甲基-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：401.0(M+H)。
實例69
1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及3-氯-2-氯甲基-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：401.0(M+H)。
實例70
1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫製備標題化合物。MS(m/e)：372.2(M+H)。
實例71
1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及1-溴-2-甲氧基-乙烷製 備標題化合物。MS(m/e)：334.0(M+H)。
實例72
2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤
a)2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤
以類似於針對N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，a)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤及3,3,4,4-四氟-吡咯啶製備標題化合物。MS(m/e)：318.0(M+H)。
b)2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：442.3(M+H)。
實例73
2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及1-溴甲基-3-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：441.2(M+H)。
實例74
1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：444.2(M+H)。
實例75
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤- 6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑，及隨後利用TFA裂解三苯甲基保護基製備標題化合物。MS(m/e)：451.2(M+H)。
實例76
7-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及4-溴甲基-3-三氟甲基-1- 三苯甲基-1H-吡唑及隨後利用TFA裂解三苯甲基保護基製備標題化合物。MS(m/e)：436.2(M+H)。
實例77
N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及3-溴甲基-4-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑及隨後利用TFA裂解三苯甲基保護基製備標題化合物。MS(m/e)：451.0(M+H)。
實例78
7-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑及隨後利用TFA裂解三苯甲基保護基製備標題化合物。MS(m/e)：436.2(M+H)。
實例79
2-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及2-氯甲基-5-甲基-[1,3,4]噁二唑製備標題化合物。MS(m/e)：413.8(M+H)。
實例80
5-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及5-氯甲基-3-甲基-[1,2,4]噁二唑製備標題化合物。MS(m/e)：414.0(M+H)。
實例81
2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑製備標題化合物。MS(m/e)：414.2(M+H)。
實例82
3-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲 基-1,2,5-噁二唑
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫製備標題化合物。MS(m/e)：414.2(M+H)。
實例83
2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及1-溴-2-甲氧基-乙烷製備標題化合物。MS(m/e)：376.0(M+H)。
實例84
1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑及隨後利用TFA裂解三苯甲基保護基製備標題化合物。MS(m/e)：424.3(M+H)。
實例85
1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及3-溴甲基-4-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑及隨後利用TFA裂解三苯甲基保護基製備標題化 合物。MS(m/e)：424.0(M+H)。
實例86
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，a)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤及乙酸(S)-吡咯啶-3-基酯製備標題化合物。MS(m/e)：303.8(M+H)。
b)(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分， 製備標題化合物。MS(m/e)：420.0(M+H)。
實例87
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1-溴甲基-3-氯-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：386.0(M+H)。
實例88
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H- 嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1-溴甲基-4-氯-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：386.0(M+H)。
實例89
7-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及1-溴-2-甲氧基-乙烷製備標題化合物。MS(m/e)：384.0(M+H)。
實例90
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶- 1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：430.2(M+H)。
實例91
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：387.2(M+H)。
實例92
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及3-氯-2-氯甲基-吡啶製備 標題化合物。MS(m/e)：387.2(M+H)。
實例93
2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及1,1,1-三氟-3-碘-丙烷製備標題化合物。MS(m/e)：414.2(M+H)。
實例94
(3S)-1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1-溴-2-甲氧基-乙烷製備標題化合物。MS(m/e)：320.0(M+H)。
實例95
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶- 3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.2(M+H)。
實例96
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.2(M+H)。
實例97
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：386.4(M+H)。
實例98
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及4-溴甲基-3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/ 殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。隨後利用TFA裂解三苯甲基。MS(m/e)：410.4(M+H)。
實例99
(3S)-1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及1,1,1-三氟-3-碘-丙烷製備標題化合物。MS(m/e)：358.0(M+H)。
實例100
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及3-溴甲基-4-三氟甲基-1- 三苯甲基-1H-吡唑，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。隨後利用TFA裂解三苯甲基。MS(m/e)：410.2(M+H)。
實例101
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)乙酸(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例86，步驟a)及5-氯甲基-3-甲基-[1,2,4]噁二唑，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：358.0(M+H)。
實例102
1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基-9H-嘌呤- 6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例64，步驟a)及1,1,1-三氟-3-碘-丙烷，加上隨後利用K2CO3在MeOH中處理粗製混合物/殘餘物，以裂解酯部分，製備標題化合物。MS(m/e)：372.2(M+H)。
實例103
N-[(3S)-1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自N-[(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺(實例48，步驟a)及1,1,1-三氟-3-碘-丙烷製備標題化合物。MS(m/e)：399.0(M+H)。
實例104
7-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自a)2-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮 雜-螺[3.4]辛-6-基)-9H-嘌呤(實例56，步驟a)及3-氯-2-氯甲基-吡啶製備標題化合物。MS(m/e)：413.0(M+H)。
實例105
2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及1-溴甲基-2-三氟甲基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：476.0(M+H)。
實例106
2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於針對2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤(實例1)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(實例72，步驟a)及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯製備標題化合物。MS(m/e)：485.8(M+H)。
實例107
N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺
a)6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氟-9H-嘌呤
向含於tBuOH(10mL)中之6-氯-2-氟-9H-嘌呤(500mg，2.89mmol)之溶液添加DIPEA(0.68mL，3.76mmol)，接著添加3,3-二氟-吡咯啶鹽酸鹽(415.5mg，2.89mmol)及在80℃下在密封管中加熱該反應混合物22h。在減壓下移除溶劑，及藉由組合急驟(Combi-Flash)管柱層析(40g，己烷/EtOAc 1/6)純化殘餘物，以產生呈褐色固體之標題化合物(500mg；71%)。MS(m/e)：244.2(M+H)。
b)第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺
在160℃下，在密封管中加熱含於t-BuOH(10mL)中之6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氟-9H-嘌呤(500mg，2.058mmol)之溶液及第三丁基胺(1.5g，20.57mmol)24h。將反應混合物冷卻至25℃及在減壓下蒸發溶劑。藉由組合急驟管柱層析(40g，己烷/EtOAc 1/7)純化殘餘物，以產生呈白色固體之標題化合物(214mg；35%)。MS(m/e)：297.2(M+H)。
c)N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺
在0℃下，向含於DMF(5mL)中之2-第三丁基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30mg，0.11mmol)之攪拌溶液添加NaH(10mg，0.132mmol)及在25℃下攪拌1h。向此以一份式添加1-溴甲基-2-氯-苯(30mg，0.143mmol)及在25℃下攪拌該混合物12h。利用NH4Cl淬滅該反應混合物，在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶於H2O(10mL)中，利用EtOAc萃取，利用鹽水洗滌，並於真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生呈灰白色固體之標題化合物(25mg，59%)。MS(m/e)：421(M+H)。
實例108
N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：455(M+H)。
實例109
N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：393(M+H)。
實例110
N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：393(M+H)。
實例111
N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：393(M+H)。
實例112
N-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：422(M+H)。
實例113
N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：393(M+H)。
實例114
N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：465(M+H)。
實例115
N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：393(M+H)。
實例116
(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
a)乙酸(S)-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氟-9H-嘌呤(實例107，步驟a)之合成所述之程序，自6-氯-2-氟-9H-嘌呤及乙酸(S)-吡咯啶-3-基酯製備標題化合物。MS(m/e)：266.1(M+H)。
b)乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯及第三丁基胺製備標題化合物。MS(m/e)：318.8(M+H)。
c)(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例108，步驟b)及1-溴甲基-2-氯苯製備標題化合物。MS(m/e)：401.3(M+H)。
實例117
(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例116，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：435.2(M+H)。
實例118
(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例116，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：401.8(M+H)。
實例119
(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例116，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：373.4(M+H)。
實例120
1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
a)乙酸1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氟-9H-嘌呤(實例107，步驟a)之合成所述之程序，自6-氯-2-氟-9H-嘌呤及乙酸3-甲基-吡咯啶-3-基酯製備標題化合物。MS(m/e)：280.1(M+H)。
b)乙酸1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯及第三丁基胺製備標題化合物。MS(m/e)：333.2(M+H)。
c)1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例120，步驟b)及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：415.2(M+H)。
實例121
1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例120，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：449.2(M+H)。
實例122
(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶 -1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例116，步驟b)，加上利用TFA脫保護三苯甲基，製備標題化合物。MS(m/e)：425(M+H)。
實例123
1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例120，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：387.3(M+H)。
實例124
9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤
a)6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤
在25℃下，向含於EtOAc(5mL)中之2-氯-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(1g，4.12mmol)之溶液添加二氫吡喃(0.75mL，8.23mmol)及pTSA(39mg；0.21mmol)及在50℃下加熱反應混合物5h。在25℃下利用EtOAc稀釋反應混合物，利用水洗滌，利用飽和NaHCO3洗滌，利用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發。藉由組合急驟管柱層析(40g；己烷/EtOAc 20/80)純化殘餘物，以產生呈白色固體之2-氯-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.0g；74%)。LC-MS：344(M+H)。
在50℃下，加熱2,2-二甲基-丙烷-1-醇(1.9g，21.81mmol)及NaH(60%，含於油中；116mg，2.90mmol)之混合物及添加2-氯-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(500mg，1.45mmol)。在80℃下加熱反應混合物12h。利用水淬滅混合物，利用DCM萃取，利用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下蒸發。藉由組合急驟管柱層析(40g；己烷/EtOAc 30/70)純化殘餘物，以產生呈灰白色固體之6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(250mg；35%)。LC-MS：396(M+H)。
向含於EtOH(5mL)中之6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤(500mg，1.26mmol)之溶液添加pTSA(12mg；0.064mmol)及在80℃下加熱反應混合物4h。在25℃下蒸發混合物。將殘餘物溶於EtOAc中，利用水、飽和NaHCO3、鹽水 洗滌，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下蒸發。藉由組合急驟管柱層析(40g；己烷/EtOAc 20/80)純化殘餘物，以產生呈白色固體之標題化合物(350mg；89%)。LC-MS：312(M+H)。
b)9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤(實例124，步驟a)及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。MS(m/e)：436(M+H)。
實例125
6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤(實例124，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：470(M+H)。
實例126
6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤(實例124，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：479.8(M+H)。
實例127
2-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤(實例124，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：408(M+H)。
實例128
5-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤(實例124，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：408(M+H)。
實例129
6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤(實例124，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：408(M+H)。
實例130
(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
a)乙酸(S)-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氟-9H-嘌呤(實例107，步驟a)之合成所述之程序，自6-氯-2-氟-9H-嘌呤及乙酸(S)-吡咯啶-3-基酯製備標題化合物。MS(m/e)：266.1(M+H)。
b)乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯
以類似於針對第三丁基-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例107，步驟b)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯及第三丁基-胺製備標題化合物。MS(m/e)：277(M+H)。
c)(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例130，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：373.3(M+H)。
實例131
1-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤(實例124)之合成所述之程序，中間產物1-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤-6-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇係自乙酸1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯，藉由利用THP保護N1，及隨後利用2,2-二甲基-丙烷-1-醇在C7處進行親核取代，及最後利用p-TSA在N1處進行脫保護而製得。LC-MS：306.4(M+H)。
利用TBDMS，藉由1-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤-6-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇與第三丁基二甲基甲矽烷基氯及咪唑在DMF中之反應，保護游離醇部分。
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶 -1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自經TBDMS保護之1-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤-6-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及1-溴甲基-2-氯-苯製備標題化合物。利用TBAF脫保護甲矽烷基保護基，產生標題化合物。MS(m/e)：430(M+H)。
實例132
1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對1-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇(實例131)之合成所述之程序，自經TBDMS保護之1-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤-6-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及1-溴甲基-2-三氟甲基-苯，加上利用TBAF裂解TBDMS基，製備標題化合物。MS(m/e)：463.8(M+H)。
實例133
1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對1-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇(實例131)之合成所述之程序，自經TBDMS保護之1-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤-6-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及1-溴甲基-2-甲烷磺醯基-苯，加上利用TBAF裂解TBDMS基，製備標題化合物。MS(m/e)：474.0(M+H)。
實例134
1-[9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對1-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇(實例131)之合成所述之程序，自經TBDMS保護之1-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤-6-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及2-溴甲基-3-氯-吡啶，加上利用TBAF裂解TBDMS基，製備標題化合 物。MS(m/e)：430.8(M+H)。
實例135
1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對1-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇(實例131)之合成所述之程序，自經TBDMS保護之1-[2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤-6-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及3-氯甲基-4-甲基-呋呫，加上利用TBAF裂解TBDMS基，製備標題化合物。MS(m/e)：401.8(M+H)。
實例136
1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例120，步驟b)，加上利用 TFA裂解三苯甲基，製備標題化合物。MS(m/e)：439.3(M+H)。
實例137
N-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺
a)2-氟-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤
自6-氯-2-氟-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤，及利用THP保護，製備標題化合物。LC-MS：320.3(M+H)。
b)第三丁基-[6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺
自2-氟-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤，經由利用第三丁基胺之親核取代，及隨後利用PTSA裂解THP基，製備標題化合物。
c)N-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例137，步驟b)，製備標題化合物。MS(m/e)：446.8(M+H)。
實例138
N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶 -1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例137，步驟b)，製備標題化合物。MS(m/e)：413(M+H)。
實例139
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
a)2-第三丁基-6-氯-9-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-9H-嘌呤
利用5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑(226mg，1.42mmol)處理含於DMF(8mL)中之2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(200mg，949μmol)、NaH60%(49.4mg，1.23mmol)之混合物，及在60℃下攪拌。利用水(20mL)淬滅混合物及利用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及真空中濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，以產生呈灰白色固體之標題化合物(203mg，64%)。
b)(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
利用DIPEA(29.1mg，225μmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(14.4mg，165μmol)處理含於乙腈(683μL)中之2-第三丁基-6-氯-9-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-9H-嘌呤(50mg，150μmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h。將1mL甲苯添加至該反應混合物，並濃縮溶液。將殘餘物轉移至分離漏斗中，利用10%檸檬酸處理，及萃取。利用甲苯第二次萃取水相。利用NaHCO3，接著NaCl洗滌合併之有機相。合併有機萃取物，及經Na2SO4乾燥。在攪拌下，添加庚烷。5min後，產物開始結晶及攪拌懸浮液過夜。過濾懸浮液，利用庚烷洗滌晶體，及乾燥以產生呈白色固體之標題化合物(16mg，28%)。MS(m/e)：384.5(M+H)。
實例140
3-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9H-嘌呤(實例124，步驟a)製備標題化合物。MS(m/e)：408(M+H)。
實例141
N-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氧雜-6-氮 雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例137，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：385.3(M+H)。
實例142
N-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-2-胺
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自第三丁基-[6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9H-嘌呤-2-基]-胺(實例137，步驟b)製備標題化合物。MS(m/e)：385.2(M+H)。
實例143
6-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
a)2-(2,2-二甲基-丙氧基)-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9H-嘌呤
在PTSA之存在下，利用THP保護2,6-二氯-9H-嘌呤中的N1。首先利用2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷在C5進行親核取代，及接著利用2,2-二甲基-丙烷-1-醇在C7進行親核取代，產生中間產物，利用PTSA在N1脫保護，以產生標題化合物。
b)6-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自2-(2,2-二甲基-丙氧基)-6-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-9H-嘌呤(實例143，步驟a)製備 標題化合物。MS(m/e)：428(M+H)。
實例144
3-[[2-第三丁基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
以類似於針對(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇(實例139)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤、3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑及1-甲基哌嗪製備標題化合物。MS(m/e)：371.7(M+H)。
實例145
[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇
以類似於針對(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇(實例139)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯 -9H-嘌呤、3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑及(R)-吡咯啶-2-基甲醇製備標題化合物。MS(m/e)：372.7(M+H)。
實例146
[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇
以類似於針對(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇(實例139)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤、5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑及(R)-吡咯啶-2-基甲醇製備標題化合物。MS(m/e)：398.5(M+H)。
實例147
(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈
以類似於針對(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌 呤-6-基]吡咯啶-3-醇(實例139)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤、5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽製備標題化合物。MS(m/e)：393.6(M+H)。
實例148
(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈
以類似於針對(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇(實例139)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤、3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽製備標題化合物。MS(m/e)：367.5(M+H)。
實例149
6-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
以類似於針對(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇(實例139)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤、3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽製備標題化合物。MS(m/e)：370.5(M+H)。
實例150
3-[[2-第三丁基-6-(1,3-四氫噻唑-3-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑
以類似於針對(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇(實例139)之合成所述之程序，自2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤、3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑及四氫噻唑製備標題化合物。MS(m/e)：360.5(M+H)。
實例151
6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9H-嘌呤
在25℃下，向含於EtOAc(5mL)中之2-氯-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1- 基)-9H-嘌呤(1g，4.12mmol)之溶液添加二氫吡喃(0.75mL，8.23mmol)及pTSA(39mg；0.21mmol)及在50℃下加熱反應混合物5h。在25℃下，利用EtOAc稀釋反應混合物，利用水洗滌，利用飽和NaHCO3洗滌，利用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發。藉由組合急驟管柱層析(40g；己烷/EtOAc 20/80)純化殘餘物，以產生呈白色固體之2-氯-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(1.0g；74%)。LC-MS：344(M+H)。
在50℃下，加熱2,2-二甲基-丙烷-1-醇(1.9g，21.81mmol)及NaH(60%，含於油中；116mg，2.90mmol)之混合物及添加2-氯-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(500mg，1.45mmol)。在80℃下加熱反應混合物12h。利用水淬滅混合物，利用DCM萃取，利用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下蒸發。藉由組合急驟管柱層析(40g；己烷/EtOAc 30/70)純化殘餘物，以產生呈灰白色固體之6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(250mg；35%)。LC-MS：396(M+H)。
向含於EtOH(5mL)中之6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基-丙氧基)-9-(四氫-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(500mg，1.26mmol)之溶液添加pTSA(12mg；0.064mmol)及在80℃下加熱反應混合物4h。在25℃下蒸發混合物。將殘餘物溶於EtOAc中，利用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，及在減壓下蒸發。藉由組合急驟管柱層析(40g；己烷/EtOAc 20/80)純化殘餘物，以產生呈白色固體之標題化合物(350mg；89%)。LC-MS：312(M+H)。
實例152
[(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙酸酯
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸(S)-1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-吡咯啶-3-基酯(實例108，步驟b)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫製備標題化合物。MS(m/e)：415(M+H)。
實例153
[1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸酯
以類似於針對N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺(實例107)之合成所述之程序，自乙酸1-(2-第三丁基胺基-9H-嘌呤-6-基)-3-甲基-吡咯啶-3-基酯(實例120，步驟b)及3-氯甲基-4-甲基-呋呫製備標題化合物。MS(m/e)：428.8(M+H)。
實例154
9-苄基-2-氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
在25℃下，向含於DMF(10mL)中之2,6-二氯-9H-嘌呤(市售)(1g；5.29mmol)之溶液添加Et3N(0.8mL；5.82mmol)，接著添加(3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.8g；5.56mmol)及在80℃下加熱反應混合物12h。利用冰冷的水淬滅反應混合物，及在0℃下攪拌其30min。過濾固體；利用冷水洗滌，及最後在高真空下在50℃下乾燥，以獲得呈淡黃色固體之2-氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(1g；73%)；無需進一步純化，直接將其用於下一步驟中。LC-MS：260.2(M+H)。在0℃下，向含於DMF(10mL)中之粗製2-氯-6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(200mg，0.7mmol)之溶液添加NaH(70mg，1.7mmol)及在25℃下攪拌反應混合物1h。向此以一份式添加苄基溴(160mg，0.92mmol)，及在25℃下攪拌混合物12h。利用NH4Cl淬滅反應混合物，在減壓下移除溶劑，及將殘餘物溶於H2O(10mL)中，利用EtOAc萃取；利用鹽水洗滌，於真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO2；100至200網目；20% EtOAc/己烷)純化粗製物，以獲得呈灰白色固體之9-苄基-2-氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9H-嘌呤(100mg，59%)。LC-MS：349.8(M+H)。
實例155
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙烷-2-基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡 咯啶-3-醇
a)2-第三丁基-6-氯-9-((1-異丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-9H-嘌呤
將NaH(60%，49.4mg，1.23mmol)添加至含於DMF(4mL)中之2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(CAN 733736-31-7，200mg，949μmol)之冰冷溶液中。在環境溫度下攪拌反應混合物45min。在0C下，將5-(氯甲基)-1-異丙基-1H-四唑(CAN 187739-97-5，229mg，1.42mmol)添加至該反應混合物，及在60℃下攪拌該反應混合物12h。添加水(20mL)，及利用EtOAc(3 x 20mL)萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，真空中濃縮以獲得446mg褐色固體，藉由HPLC純化該褐色固體以提供呈白色固體之標題化合物(218mg，69%)。MS(m/e)：335.2(M+H)。
b)(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙烷-2-基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
將DIPEA(CAN 7087-68-5，29.0mg，38.3μL，224μmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(CAN 100243-39-8，14.3mg，13.7μL，164μmol)添加至含於乙腈(679μL)中之2-第三丁基-6-氯-9-((1-異丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-9H-嘌呤(50mg，149μmol)之溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物過夜。添加10%檸檬酸水溶液及利用EtOAc(2 x 20mL)萃取混合物。利用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，及於真空中濃縮，以獲得呈白色固體之標題化合物(65mg，定量)。MS(m/e)：386.2(M+H)。
實例156
2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
a)2-第三丁基-6-氯-9-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-9H-嘌呤
以類似於實例155 a)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(CAN 733736-31-7，400mg，1.9mmol)與5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑(CAN 949980-56-7，452mg，2.85mmol)反應，以獲得呈灰白色固體之標題化合物(348mg，55%)。MS(m/e)：333.2(M+H)。
b)2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤
以類似於實例155 b)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9-((1-環丙基-1H-四唑-5-基)甲基)-9H-嘌呤(50mg，150μmol)與3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(CAN 163457-23-6,23.7mg，165μmol)反應，以獲得呈白色固體之標題化合物(28mg，46%)。MS(m/e)：404.3(M+H)。
實例157
[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇
a)2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤
以類似於實例155 a)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(CAN 733736-31-7，500mg，2.37mmol)與3-氯-2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(CAN 124425-87-2，707mg，3.56mmol)反應，以獲得呈灰白色固體之標題化合物(208mg，26%)。MS(m/e)：336.4(M+H)。
b)[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇
以類似於實例155 b)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(40mg，119μmol)與(R)-吡咯啶-2-基甲醇(CAN 68832-13-3，13.2mg，12.9μL，131μmol)反應，以獲得呈無色固體之標題化合物(16mg，34%)。MS(m/e)：401.2(M+H)。
實例158
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
a)(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇
將DIPEA(CAN 7087-68-5，123mg，166μL，949μmol)添加至含於MeCN(2.5mL)中之2-第三丁基-6-氯-9H-嘌呤(CAN 733736-31-7，100mg，475μmol)及(S)-吡咯啶-3-醇(CAN 100243-39-8，74.4mg，71.0μL，854μmol)之溶液。在環境溫度下攪拌反應24h。添加10%檸檬酸及利用DCM(2 x 20mL)洗滌混合物。利用NaHCO3鹼化水層，及利用DCM(2 x 20mL)萃取。利用鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，及於真空中濃縮，以獲得呈白色固體之標題化合物(50mg，80%)。MS(m/e)：262.5(M+H)。
b)(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
將DBU(CAN 6674-22-2，93.8mg，92.9μL，616μmol)添加至含於DMF(1mL)中之(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇(46mg，176μmol)及5-(氯甲基)-1-丙基-1H-四唑(CAN 848178-47-2，84.8mg，528μmol)之溶液。在環境溫度下，攪拌反應16h。添加水/1N HCl(1：1，20mL)，及利用EtOAc(2 x 20mL)萃取混合物。依序利用水及鹽水洗滌合併之有機相。有機相經Na2SO4乾燥，及於真空中濃縮，以獲得呈灰白色泡沫之標題化合物(62mg，91%)。MS(m/e)：386.6(M+H)。
實例159
(2R,3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇
以類似於實例155 b)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，40mg，119μmo1)與(2R,3S)-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇(CAN 105017-31-0，13.9mg，119μmol)反應，以提供呈無色固體之標題化合物(3mg，6%)。MS(m/e)：417.6(M+H)。
實例160
2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)嘌呤
以類似於實例155 b)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯 吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，40mg，119μmol)與3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(CAN 288315-03-7，30.8mg，238μmol)反應，以提供呈白色固體之標題化合物(13mg，28%)。MS(m/e)：393.50(M+H)。
實例161
3-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-1,3-四氫噻唑
將DIPEA(CAN 7087-68-5，123mg，166μL，949μmol)添加至含於二噁烷(1mL)及N,N-二甲基乙醯胺(122μL)中之2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，37mg，110μmol)及四氫噻唑(CAN 504-78-9，31.0mg，27.4μL，330μmol)之溶液。在120℃下攪拌反應2.5h。添加水，及利用EtOAc(2 x 20mL)萃取反應混合物。合併有機層，利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，及於真空中濃縮，以提供39mg黃色固體，藉由急驟層析(矽膠，5g，0%至35% EtOAc之庚烷溶液)及製備型HPLC純化該黃色固體，以獲得呈灰白色固體之標題化合物(13mg，30%)。MS(m/e)：389.2(M+H)。
實例162
6-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物
將DIPEA(CAN 7087-68-5，76.9mg，102μL，595μmol)添加至含於二噁烷(1.1mL)及N,N-二甲基乙醯胺(131μL)中之2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，40mg，119μmol)及2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,2-二氧化物(CAN 1263182-09-7之三氟乙酸鹽，62.2mg，238μmol)之溶液。在120℃下，攪拌反應混合物16h。添加水，及利用EtOAc(2 x 20mL)萃取反應混合物。合併有機層，利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，及於真空中濃縮，以獲得55mg淺褐色固體，藉由製備型TLC(矽膠，1.0mm，EtOAc)純化該淺褐色固體，以獲得呈白色固體之標題化合物(27mg，51%)。MS(m/e)：447.2(M+H)。
實例163
(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈
將DIPEA(CAN 7087-68-5，76.9mg，102μL，595μmol)添加至含於二噁烷(623μL)中之2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，40mg，119μmol)及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(CAN 675602-84-3，47.3mg，357μmol)之溶液。在微波爐中在120℃下加熱反應混合物30min。添加水，及利用EtOAc(2 x 20mL)萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，及於真空中濃縮，以獲得38mg粗製產物，藉由製備型TLC(矽膠，1.0mm，1：1，庚烷/EtOAc)純化該粗製產物，以獲得呈白色固體之標題化合物(3mg，6%)。MS(m/e)：396.2(M+H)。
實例164
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[1-(環丙基甲基)四唑-5-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於實例158 b)中所述之程序，使(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇(實例158a，40mg，153μmol)與5-(氯甲基)-1-(環丙基甲基)-1H-四唑(CAN 1341701-60-7，79.3mg，459μmol)反應，以獲得呈白色黏性油之標題化合物(45mg，74%)。MS(m/e)：398.3(M+H)。
實例165
1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇
將DIPEA(CAN 7087-68-5，46.1mg，61.1μL，357μmol)添加至含於NMP(1mL)中之2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，30mg，89.2μmol)及3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(CAN 1334147-81-7，34.2mg，178μmol)之溶液。在100℃下攪拌反應混合物16h。添加水，及利用EtOAc(2 x 20mL)萃取混合物。合併有機層，利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，及於真空中濃縮，以獲得76mg深褐色油，藉由製備型TLC(矽膠，2.0mm，1：1庚烷/EtOAc)純化該深褐色油，以獲得呈灰白色黏性油之標題化合物(29mg，72%)。MS(m/e)：455.3(M+H)。
實例166
(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-第三丁基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇
以類似於實例158 b)中所述之程序，使(S)-1-(2-第三丁基-9H-嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇(實例158a，40mg，153μmol)與1-第三丁基-5-(氯甲基)-1H-四唑(CAN 75470-92-7，88.1mg，459μmol)反應，以獲得呈灰白色固體之標題化合物(29mg，47%)。MS(m/e)：400.4(M+H)。
實例167
1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇
以類似於實例171 a)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，30mg，89.2μmol)與3-(三氟甲 基)氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(CAN 848192-96-1，31.7mg，178μmol)反應，以獲得呈白色固體之標題化合物(26mg，66%)。MS(m/e)：441.3(M+H)。
實例168
2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)嘌呤
以類似於實例171 a)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，29mg，86.3μmol)與1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷鹽酸鹽(CAN 1215071-12-7，29.3mg，173μmol)反應，以獲得呈灰白色固體之標題化合物(29mg，78%)。MS(m/e)：433.3(M+H)。
實例169
1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇
以類似於實例171 a)中所述之程序，使2-第三丁基-6-氯-9-((3-氯吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤(實例157a，30mg，89.2μmol)與3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(CAN 124668-46-8，22.1mg，178μmol)反應，以獲得呈無色固體之標題化合物(11mg，32%)。MS(m/e)：387.3(M+H)。
實例170
藥理學試驗
進行以下試驗，以測定式I之化合物之活性：
放射性配體結合分析
使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製備物(PerkinElmer)，分別結合1.5或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體，來測定本發明之化合物對大麻素CB1受體之親和力。在30℃振盪下，在總體積為0.2ml的結合緩衝液(針對CB1受體為50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及0.5%(重量/體積)無脂肪酸之BSA，pH 7.4及針對CB2受體為50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及0.1%(重量/體積)無脂肪酸之BSA，pH 7.4)中進行結合，持續1h。藉由快速濾過塗覆有0.5%聚伸乙亞胺之微過濾板(UniFilter GF/B過濾板；Packard)來終止反應。使用非線性回歸分析(活性基礎，ID Business Solution,Limited)，來分 析結合放射活度Ki，其中[3H]CP55,940之Kd值係自飽和實驗測定。式(I)之化合物顯示對CB2受體之極佳親和力，其中親和力低於10μM，更特別是1nM至3μM及最特別是1nM至100nM。
cAMP分析
在實驗前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞以50.000個細胞/孔接種於具有平坦清晰底部之黑色96孔板(Corning Costar #3904)的含10%胎牛血清的DMEM(Invitrogen編號31331)、1x HT補充液中，及在濕潤培養箱中在5% CO2及37℃下培養。利用具有1mM IBMX之克雷伯林格(Krebs Ringer)碳酸氫鹽緩衝液交換生長培養基，及在30℃下培養30min。添加化合物至100μl之最終分析體積及在30℃下培養30min。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組(Roche Diagnostics)，藉由添加50μl細胞溶解試劑(Tris，NaCl，1.5% Triton X100，2.5% NP40，10% NaN3)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM釕-2-AHA-cAMP)來停止該分析，及在室溫下振盪2h。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)，測量時差式能量轉移。利用在355nm下激發及在以100ns延遲及100ns閘之發射下，分別在730(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)下總曝光時間10s，測量板兩次。如下計算FRET訊號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係在730nm下測得之測試孔，T645係在645nm下測得之測試孔，B730及B645分別係在730nm及645nm下之緩衝液對照。cAMP含量係自跨越10μM至0.13nM cAMP的標準曲線之函數測得。
使用活性基礎分析(ID Business Solution,Limited)，測定EC50值。自本分析產生之針對寬範圍之大麻素激動劑之EC50值係與科學文獻中所公開之該等值一致。
本發明之化合物為CB2受體激動劑，其EC50在1μM以下，及在對應分析中相對於CB1之選擇性為至少10倍。本發明之特定化合物為CB2受體激動劑，其EC50在0.05μM以下，及在對應分析中相對於CB1之選擇性為至少500倍。
例如，以下化合物顯示以下在上述函數型cAMP分析中之人類EC50值：
實例A
可以習知方式製造含有以下成分之膜衣錠劑：
將活性成分過篩及與微晶纖維素混合，及利用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液將該混合物造粒。隨後，將顆粒物與羧甲澱粉鈉及硬脂酸鎂混合，及壓縮以分別產生120或350mg之核。利用上述膜衣之水溶液/懸浮液塗覆該等核。
實例B
可以習知方式製造含有以下成分之膠囊：
將組分過篩及混合及填充入2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有以下組成：
將活性成分溶於聚乙二醇400及注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調整至5.0。藉由添加殘餘量之水將體積調整至1.0ml。該溶液經過濾，填充入使用適當超額容量之小瓶中，及滅菌。

Claims (17)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中A為CH2、CH2CH2、CH2CO或不存在；R1為第三丁基、第三丁基胺基、2,2-二甲基丙氧基或鹵素；R2及R3與其所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、經取代之吡咯啶基、四氫噻唑基、烷基哌嗪基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、經取代之氮雜環丁基、2,2-二氧基-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或鹵代-5-氮雜螺[2.4]庚基，其中經取代之吡咯啶基為經一至四個獨立地選自鹵素、羥基、烷基、羥基烷基、氰基、烷基羰基胺基、烷基羰氧基及鹵代烷基之取代基取代的吡咯啶基及其中經取代之氮雜環丁基為經一個或兩個選自鹵素、羥基、烷基及鹵代烷基之取代基取代的氮雜環丁基；及R4為氫、苯基、鹵代苯基、烷基苯基、鹵代烷基苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、環烷基、烷基、烷基噁二唑基、氧戊環基、烷基四唑基、烷氧基、烷基磺醯基苯基、鹵代烷基、烷氧基苯基、二氧硫雜環丁基、環烷基四唑基、鹵代烷基-1H-吡唑基或環烷基烷基四唑基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為CH2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為第三丁基或2,2-二甲基丙氧基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為第三丁基。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成四氫噻唑基、經取代之吡咯啶基或經取代之氮雜環丁基，其中經取代之吡咯啶基為經一個或兩個獨立地選自鹵素、羥基、羥基烷基及氰基之取代基取代之吡咯啶基及其中經取代之氮雜環丁基為經一個或兩個選自鹵素、羥基及鹵代烷基之取代基取代之氮雜環丁基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成四氫噻唑基、經取代之吡咯啶基或經取代之氮雜環丁基、其中經取代之吡咯啶基為經一個或兩個獨立地選自氟、羥基、羥甲基及氰基之取代基取代之吡咯啶基及其中經取代之氮雜環丁基為經一個或兩個選自氟、羥基及三氟甲基之取代基取代之氮雜環丁基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R2及R3與其所附接之氮原子一起形成四氫噻唑基、二氟吡咯啶基、羥基吡咯啶基、羥甲基吡咯啶基、氰基吡咯啶基、二氟氮雜環丁基或(羥基)(三氟甲基)氮雜環丁基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R4為鹵代苯基、鹵代烷基苯基、鹵代吡啶基、氧戊環基、烷基磺醯基苯基、吡啶基或環烷基四唑基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R4為氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、氯吡啶基、氧戊環基、甲基磺醯基苯基、吡啶基或環丙基四唑基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其係選自： 2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲基苯基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；5-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；2-第三丁基-9-(環己基甲基)-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-乙基嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-丙基嘌呤；2-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(氧戊環-3-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-苯基乙基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤；3-[[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑； 2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-吡啶-3-基乙基)嘌呤；2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-吡啶-2-基乙酮；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；3-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]硫雜環丁烷1,1-二氧化物；1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3- 醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-(2-第三丁基-9-乙基嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇；1-(2-第三丁基-9-丙基嘌呤-6-基)吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(2-苯基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(環己基甲基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(氧戊環-3-基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-[2-第三丁基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮；N-{(S)-1-[2-第三丁基-9-(2-氯-苄基)-9H-嘌呤-6-基]-吡咯啶-3- 基}-乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮 雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；7-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基 吡咯啶-3-醇；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；N-[(S)-1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；2-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；5-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；3-[[2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3- 醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；7-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤；(3S)-1-[2-第三丁基-9-(2-甲氧基乙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇； (3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；N-[(3S)-1-[2-第三丁基-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙醯胺；7-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷；2-第三丁基-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]-6-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)嘌呤；N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤-2-胺； N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]嘌呤-2-胺；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤； 2-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑；5-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]嘌呤；(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；1-[2-(第三丁基胺基)-9-[[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基吡咯啶-3-醇；N-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-2-胺；N-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘌呤-2-胺；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇； 3-[[6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；N-第三丁基-9-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘌呤-2-胺；N-第三丁基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-9-(3,3,3-三氟丙基)嘌呤-2-胺；6-[9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤-6-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；3-[[2-第三丁基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇；(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈；(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈；6-[2-第三丁基-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；3-[[2-第三丁基-6-(1,3-四氫噻唑-3-基)嘌呤-9-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9H-嘌呤；[(3S)-1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-基]乙酸酯；[1-[2-(第三丁基胺基)-9-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲基]嘌呤 -6-基]-3-甲基吡咯啶-3-基]乙酸酯；9-苄基-2-氯-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙烷-2-基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-丙基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(2R,3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2-(羥甲基)吡咯啶-3-醇；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)嘌呤；3-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-1,3-四氫噻唑；6-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-2λ6-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷2,2-二氧化物；(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-吡咯啶-2-甲腈；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[1-(環丙基甲基)四唑-5-基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(1-第三丁基四唑-5-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇； 1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)嘌呤；及1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇。
  11. 如請求項1或2之化合物，其係選自：2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(氧戊環-3-基)嘌呤；2-[2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤-9-基]-1-(2-氯苯基)乙酮；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-[(2-甲基磺醯基苯基)甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；2-第三丁基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-9-(2-吡啶-3-基乙基)嘌呤；1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇； 1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；1-[2-第三丁基-9-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；(3S)-1-[2-第三丁基-9-[(2-氯苯基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-3-醇；9-[(2-氯苯基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)嘌呤；6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)-9-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]嘌呤；2-第三丁基-9-[(1-環丙基四唑-5-基)甲基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)嘌呤；[(2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-基]甲醇；2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-6-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)嘌呤；3-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-1,3-四氫噻唑； (2R)-1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]吡咯啶-2-甲腈；及1-[2-第三丁基-9-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]嘌呤-6-基]-3-(三氟甲基)氮雜環丁-3-醇。
  12. 一種用於製備如請求項1至11中任一項之化合物之方法，該方法包括式(A)之化合物在Y-A-R4之存在下之反應， 其中Y為離去基且其中A及R1至R4係如請求項1至9中任一項所定義。
  13. 如請求項1或2之化合物，其係如請求項12之方法製造。
  14. 如請求項1或2之化合物，其係用作治療上活性物質。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物及治療上惰性之載劑。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之藥物：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質之調節、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性 硬化症、阿爾茨海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、中風、暫時性缺血性發作或葡萄膜炎。
  17. 一種如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防以下各者：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症侯群、地圖狀萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸病、缺血再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病、糖尿病性腎病、腎小球性腎病、心肌病、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性疤痕、瘢痕疙瘩、齒齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質之調節、肌萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、阿爾茨海默氏症、帕金森病、中風、暫時性缺血性發作或葡萄膜炎。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2991988B1 (en) 2013-05-02 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
EP3483163B1 (en) 2013-09-06 2021-06-23 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor antagonists
EP3215506B1 (en) * 2014-11-07 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017220516A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
MY197244A (en) * 2016-06-23 2023-06-07 Hoffmann La Roche [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor
CN109311886B (zh) 2016-06-23 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
EP3388432A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-17 Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives Purine derivatives for use as medicament and for use in treating neurodegenerative or neuro-inflammatory disorders
CN115246832A (zh) * 2022-06-15 2022-10-28 深圳湾实验室 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87149A (en) * 1987-07-20 1994-05-30 Merck & Co Inc 6-Piperazinyl derivatives of purine and its 3- and 9-deaza isosteres, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
US20030191973A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-09 Johnson Carolynn Rae Temporary user suspension of automatic shutdown
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
EP1551837A1 (en) * 2002-08-08 2005-07-13 Memory Pharmaceutical Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
WO2009051705A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
KR20110042153A (ko) * 2008-05-30 2011-04-25 제넨테크, 인크. 퓨린 ｐｉ３ｋ 억제 화합물 및 사용 방법
US8252791B2 (en) * 2008-08-13 2012-08-28 Jenrin Discovery, Inc. Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
UA111640C2 (uk) 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
WO2014005968A1 (en) 2012-07-04 2014-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel adamantyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
JP6426618B2 (ja) 2012-12-07 2018-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規なピリジン誘導体
KR20150091080A (ko) 2012-12-07 2015-08-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cb2 작용제로서 유용한 피리딘-2-아마이드
ES2621958T3 (es) 2012-12-07 2017-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazina como agonistas receptores de CB2
MY179412A (en) 2012-12-07 2020-11-05 Hoffmann La Roche Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
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