TWI598350B - 新穎［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］嘧啶衍生物 - Google Patents

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Description

新穎[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
本發明係關於在哺乳動物中可用於治療及/或預防之有機化合物，且具體而言係關於係大麻素受體2之優先激動劑之化合物。式(I)化合物具體而言可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
本發明具體而言係關於式(I)化合物 其中A 係伸烷基、羥基伸烷基、-CH2C(O)-、-C(O)-、-SO2-或不存在；R1 係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、羥基 烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、烷基磺醯基胺基苯基、(鹵基)(鹵代烷基)苯基、(鹵基)(烷氧基)苯基、氰基、環烷基、環烷基烷氧基、胺基、雜環基、烷基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、雜芳基、鹵代雜芳基、烷基雜芳基、(烷基)(烷基磺醯基)雜芳基、(鹵基)(烷基胺基)雜芳基、鹵代烷基雜芳基、環烷基雜芳基或硝基-苯并[1,2,5]噁二唑基胺基雜芳基，其中雜環基係包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、呋呫基、四唑基、三唑基或氧基吡啶基；R2 係烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基或烷基胺基；R3 係鹵素或-NR4R5；R4及R5中之一者係氫或烷基且另一者係烷基或環烷基；或R4及R5與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、異噁唑啶基、氮丙啶基或二側氧基異噻唑啶基，且其中經取代之 雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥基烷基、羧基、烷氧基烷基、氰基及烷基羰基胺基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
大麻素受體係屬於G蛋白偶聯受體超家族之一類細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱作大麻素受體1(CB1)及大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要在中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中表現且在周邊中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要在免疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要在小膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於已顯示若干早期化合物在臨床前模型中對於多種人類疾病具有有益效應的事實，在最近十年對CB2受體激動劑之興趣已穩定上升(目前每年30-40個專利申請案)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質量調節 (Bab,I.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，以及多種病源學之循環性休克過程併發的最終器官損傷之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應受破壞，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺乏氧及營養素會產生其中循環之恢復會導致其他組織損害的病況。再灌注損傷之損害部分係由於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜帶至區域之白血球因應組織損害釋放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA及質膜之細胞內。
遠距缺血預處理(RIPC)係控制身體抵抗由缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述有吸引力之現象：其中一個器官或組織之瞬時非致死缺血及再灌注在遠距器官或組織中賦予「致死」缺血再灌注損傷之後續發作 的抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距器官或組織中生成之內源物質(例如腺苷、緩激肽、阿片樣物質、CGRP、內源性大麻素、血管緊張素I或一些其他尚未識別之體液因子)進入血流並在靶組織中活化其各別受體且藉此募集涉及缺血預處理之心臟保護之多種細胞內途徑。
最近數據指示內源性大麻素及其受體、具體而言CB2可能藉由下調發炎反應涉及預處理且促進防止再灌注損傷(Pacher,P.等人Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。特定而言，使用CB2工具激動劑之最近研究證實減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟(Defer,N.等人Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，日益增加之文獻指示CB2亦可在亞慢性及慢性環境中令人感興趣。已顯示，CB1及CB2之特定上調在與纖維化相關之慢性疾病之動物模型中(Garcia-Gonzalez,E.等人，Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人，Liver Int 2009,29(5),678-85)與成肌纖維細胞(即負責纖維化進展之細胞)中之CB2之有關表現相關。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在 彌漫性全身性硬化中發揮抗纖維變性效應(Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體作為關鍵靶標在實驗性皮膚纖維化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及肝病理生理學(包括與慢性肝病相關之纖維形成)(Lotersztajn,S.等人Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)中出現。
本發明化合物結合並調節CB2受體且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及同分異構辛基，具體而言為甲基、乙基、丙基、丁基及戊基，更具體而言為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基及異戊基。烷基之特定實例係甲基、乙基及第三丁基。
在本說明書中，術語「伸烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈伸烷基，具體而言具 有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8伸烷基之實例係亞甲基或伸乙基，更具體而言-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且具體而言為具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。環烷基之特定實例係環己基或環丙基。
術語「烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示其中術語「烷基」具有上文所給出意義之式烷基-O-基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，具體而言為甲氧基。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示經至少一個鹵素取代該基團，具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至4鹵素(即1個、2個、3個或4個鹵素)取代。特定鹵素係氟、溴及氯，更具體而言為氟及氯。
術語「鹵代烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。特定「鹵代烷基」係三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一 個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷氧基。特定「鹵代烷氧基」係三氟甲氧基。
術語「鹵代苯基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至3個鹵素取代之苯基。特定「鹵代苯基」係氯苯基、氯氟苯基、二氯苯基、溴苯基及氯二氟苯基。
術語「羥基」(「hydroxyl」及「hydroxy」)(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」(單獨或呈組合形式)表示-C(O)-基團。
術語「羧基」(「carboxyl」或「carboxy」)(單獨或呈組合形式)表示-COOH基團。
術語「胺基」(單獨或呈組合形式)表示一級胺基(-NH2)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。
術語「磺醯基」(單獨或呈組合形式)表示-SO2-基團。
R1之定義中之特定雜環基係氧雜環丁基、四氫呋喃基、1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁烷基及1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩基。
R3及R4之定義中之特定鹵代吡咯啶基係二氟吡咯啶基及四氟吡咯啶基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係由無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言氫氯酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、 富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。另外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。源自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子形式存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係以下之鹽：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲磺酸。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團上加以衍生以提供能夠在活體內重新轉化成母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外，類似於能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之代謝不穩定酯，通式(I)化合物之任一生理上可接受之等效物在本發明範疇內。
若起始材料之一或式(I)化合物含有一或多個於一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可於關鍵步驟前使用熟習此項技術者所熟知之方法引入適當保護基團(如(例如)「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版， 1999，Wiley,New York中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用文獻中所述之標準方法來移除。保護基團之實例係第三丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲基胺基甲酸酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙基酯(Teoc)、苄氧羰基(Cbz)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(例如外消旋物)、非對映異構體之混合物、非對映異構體外消旋物或非對映異構體外消旋物之混合物的形式存在。
術語「不對稱碳原子」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
本發明具體而言係關於式(I)化合物
其中A係 伸烷基、羥基伸烷基、-CH2C(O)-、-C(O)-、-SO2-或不存在；R1係 氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、羥基烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、烷基磺醯基胺基 苯基、氰基、環烷基、環烷基烷氧基、胺基、雜環基、烷基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、雜芳基或鹵代雜芳基，其中雜環基係包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基或呋呫基；R2係 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或環烷基烷氧基；R3係 鹵素或-NR4R5；R4及R5中之一者係氫或烷基且另一者係烷基或環烷基；或R4及R5與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、異噁唑啶基、氮丙啶基或二側氧基異噻唑啶基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥基烷基、羧基、烷氧基烷基及氰基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
本發明另外具體而言係關於以下化合物：式(I)化合物，其中A係伸烷基、-CH2C(O)-或不存在；式(I)化合物，其中A係伸烷基； 式(I)化合物，其中A係亞甲基、伸乙基或-CH(CH3)-；式(I)化合物，其中R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、羥基烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、烷基磺醯基胺基苯基、氰基、環烷基、環烷基烷氧基、胺基、雜環基、烷基雜環基、羥基雜環基、烷基雜環基、雜芳基或鹵代雜芳基，其中雜環基係包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基或呋呫基；式(I)化合物，其中R1係氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環烷基、氧雜環丁基或吡啶基；式(I)化合物，其中R1係三氟甲基、苯基、氯苯基、溴苯基、氰基苯基、環己基或吡啶基；式(I)化合物，其中R1係烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環烷基、雜環基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜環基係氧雜環丁基，且其中雜芳基係吡啶基或呋呫基；式(I)化合物，其中R1係烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環烷基、氧雜環丁基、吡啶基、鹵代吡啶基或烷基呋呫基； 式(I)化合物，其中R1係三氟甲基、苯基、氯苯基、溴苯基、氰基苯基、環己基、吡啶基、氯吡啶基、甲基呋呫基或三氟甲基苯基；式(I)化合物，其中R2係烷基；式(I)化合物，其中R2係第三丁基；式(I)化合物，其中R3係-NR4R5；式(I)化合物，其中R4及R5與其附接之氮原子一起形成嗎啉基或鹵代吡咯啶基；式(I)化合物，其中R4及R5與其附接之氮原子一起形成嗎啉基或二氟吡咯啶基；式(I)化合物，其中R4及R5與其附接之氮原子一起形成嗎啉基、鹵代吡咯啶基或羥基吡咯啶基；及式(I)化合物，其中R4及R5與其附接之氮原子一起形成嗎啉基、二氟吡咯啶基或羥基吡咯啶基。
本發明具體而言亦係關於式(I)化合物，其選自以下：5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-2-基]-乙醇；5-第三丁基-2-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,3-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,4-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,5-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-4-基甲 基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-4,5-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-苯乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-苯基-乙酮；5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡 咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；及5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氧雜環丁-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。
本發明具體而言亦係關於式(I)化合物，其選自以下：5-第三丁基-2-(2,6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,4-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(R)-四氫-呋喃-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(S)-四氫-呋喃-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮；5-第三丁基-2-(2,3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮； 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-3-基-乙酮；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,3,6-三氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-2-基-乙酮； 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；{3-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2,3-二氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-{5-第三丁基-2-[2-(7-硝基-苯并[1,2,5]噁二唑-4-基胺基)-吡啶-3-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-異丙氧基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-第三丁基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[2-(2-甲磺醯基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；及(S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇。
本發明另外具體而言係關於式(I)化合物，其選自以下：5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-苯乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；及5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。
本發明具體而言亦係關於式(I)化合物，其選自以下：5-第三丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；及(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇。
本發明式(I)化合物之製備可以依序或彙集合成路徑實施。本發明化合物之合成顯示於以下反應圖中。實施反應及純化所得產物所需要之技術已為彼等熟習此項技術者所習知。除非說明相反之情況，否則在下文對該等方法之說明中所用的取代基及上下標具有本文中所給出之含義。更詳細而言，式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。工業反應步驟之適當反應條件已為彼等熟習此項技術者所習知。同時，關於影響所述反應之文獻中所述之反應條件參見(例如)：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons,New York,NY1999)。已發現可在溶劑存在或不存在下方便地實施反應。對欲採用之溶劑之性質無特定限制，前提係其對所涉及反應或試劑無有害效應且其可至少一定程度地溶解試劑。所述反應可在寬溫度範圍內進行，且精確反應溫度對本發明並不重要。方便地在介於-78℃與回流溫度間之溫度範圍內實施所述反應。反應所需之時間亦可端視許多因素(尤其為反應溫度及試劑之性質)廣泛變化。然而，0.5 h至若干天之時段通常將足以產生所述中間體及化合物。反應順序並不限於反應圖中所展示者，然而，端視起始材料及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由變化。起始材料有市售或可藉由類似於下文所給出之方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法製備。
a)鹵化物II有市售或可根據業內已知之方法合成。方便地使該等鹵化物II與疊氮化鈉在適宜溶劑(例如乙腈、乙醇或DMF)中反應，從而得到疊氮化物衍生物III。
b)三唑衍生物IV可藉由在適當鹼(例如甲醇鈉或乙醇鈉)存在下在適宜溶劑(例如甲醇、乙醇或DMF)中疊氮化物衍生物III與2-氰基乙醯胺[2+3]環加成來製備。
c)三唑衍生物V可藉由在諸如DIEA、DMAP、吡啶及諸如此類等鹼存在下用醯基-鹵化物醯化IV獲得。
d)三唑并嘧啶衍生物VI可藉由在諸如KHCO3、Na2CO3及水等鹼存在下用或無溶劑(例如甲醇、乙醇、二噁烷及甲苯)分子內環化三唑衍生物V來製備。
e)氯化物VII可藉由在適當鹼(例如N,N-二乙基苯胺、二甲基吡啶或吡啶)存在下VI與氯化試劑(例如POCl3、SOCl2或(COCl)2)反應獲得。
f)方便地使VII與各種親核劑(具體而言胺)在適當鹼(例如三乙胺、DIEA或DBU)存在下在適宜溶劑(例如乙腈、甲醇、甲苯或DMF)中反應以產生三唑并-嘧啶衍生物VIII。
g)VIII之去保護係在適宜條件下(在PG=MPM情形下，在酸性條件(TFA及諸如此類)下)使用Pd觸媒氫化或氧化裂解(DDQ或CAN及諸如此類)完成以產生IX。
h)方便地使三唑衍生物IX與鹵化物(或磺酸酯)在適宜鹼(例如DIEA、DBU、K2CO3或Cs2CO3，具體而言Ag2SO4)存在下在溶劑(例如DMF、二噁烷或甲苯)中反應，或另一選擇為在光延(Mitsunobu)反應條件下使用適宜重氮二甲酸 酯(DEAD、DIAD及諸如此類)及膦(例如PBu3或PPh3)在適當溶劑(例如THF、DCM、甲苯)中與醇反應，從而得到最終三唑并-嘧啶衍生物I。
因此，本發明亦係關於製備式(I)化合物之方法，其包含使式(A)化合物 在R1-A-X及鹼存在下或在R1-A-OH存在下在光延(Mitsunobu)條件下反應，其中A及R1至R3係如上文所定義且其中X係鹵素或SO2。
因此，在本發明方法中可使用上述步驟h)之反應條件。
本發明係關於式(I)化合物，在其製造時可根據本發明之方法。
本發明另外係關於用作治療活性物質之式(I)化合物。
本發明另外係關於包含式(I)化合物及治療上惰性之載劑之醫藥組合物。
本發明具體而言係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰 竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎；及一種治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光 眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
本發明之另一目標係式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明之又一目標係式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明亦係關於式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發 炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤。
本發明具體而言係關於式(I)化合物，其用於治療或預防缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，具體而言缺血或再灌注損傷。
本發明另外係關於式(I)化合物，在其製造時可根據本發明之方法。
本發明之目標亦係治療或預防以下疾病之方法：疼痛(具體而言慢性疼痛)、動脈粥樣硬化、骨質量調節、發炎、缺血、再灌注損傷、全身性纖維化、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、慢性同種異體神經病變、充血性心臟衰竭、心肌梗塞、全身性硬化、腎小球性腎病變、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明化合物製備該等組合物及藥劑之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度，與生理上可接受之載劑(亦即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合成蓋侖氏投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但 較佳地在約3至約8之間任一處之範圍內。在一個實例中，於pH 5之乙酸鹽緩衝液中調配式(I)化合物。在另一實施例中，式(I)化合物無菌。化合物可呈(例如)固體或非晶形組合物形式、呈凍乾調配物形式或呈水溶液形式儲存。
組合物可配合良好醫學操作法之型式調配、投藥及投與。在此情況下考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時間安排及醫療從業者已知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式投與，包括經口、局部(包括經頰及經舌下)、經直腸、經陰道、穿皮、非經腸、經皮下、腹膜腔內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若需要局部治療時，可在病灶內投與。非經腸輸注法包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜腔內或皮下投與。
本發明化合物可呈任何方便投藥形式投與，例如錠劑、粉劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合製備。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins, 2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於製造醫藥產品(亦即藥劑)。
現將藉由無限制特性之以下實例闡釋本發明。
實例 縮寫
MS=質譜；CAN=硝酸鈰銨；Ac=乙醯基；DIEA=N,N-二異丙基乙胺；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DMF=二甲基甲醯胺；HPLC=LC=高效液相層析；THF=四氫呋喃；TFA=三氟乙酸；Ph=苯基；DCM=二氯甲烷；MPM=對甲氧基苯基甲基；DDQ=2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；PMB=對甲氧基-苄基；DIPEA=二異丙基乙胺。
對掌性分離1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-吡咯啶-3-醇(實例124，步驟a)，從而產生各別對映異構純R及S衍生物。然而，明確立體化學分配待決。因此，尚未進行對映異構純實例124-133之立體 化學分配。
實例1 5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5d]嘧啶
a)5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺
在N2氣氛下將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20.0 g,128 mmol)及疊氮化鈉(12.5 g,192 mmol)存於乙腈(255 mL)中之混合物回流5 h。過濾混合物並在真空中濃縮。將殘餘物稀釋於DCM中，用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製1-(疊氮基甲基)-4-甲氧基苯。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
在N2氣氛下將上述粗製殘餘物、2-氰基乙醯胺(10.8 g,128 mmol)及乙醇鈉(8.71 g,128 mmol)存於乙醇(256 mL)中之混合物回流21 h。將混合物在真空中濃縮，用4 M AcOH水溶液稀釋並過濾。將殘餘物用H2O洗滌並在真空中乾燥，從而得到淺橙色固體狀5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(26.5 g，2個步驟為84%)。 MS(m/e)：248.1(MH+)。
b)5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮
在N2氣氛下將5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(10.0 g,40.4 mmol)及新戊醯氯(7.47 mL,60.7 mmol)存於吡啶(20.2 mL)中之混合物於80℃下攪拌2 h。隨後向反應混合物中添加8M氫氧化鈉水溶液(15.2 mL,121 mmol)及甲醇(20.2 mL)。於80℃下攪拌1 h後，將反應混合物倒入1M HCl水溶液中，用二乙醚萃取，用2 M HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製1-(4-甲氧基苄基)-5-新戊醯胺基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺及N-(4-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)新戊醯胺之混合物。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述粗製殘餘物及KHCO3(12.1 g,121 mmol)存於H2O(242 mL)中之混合物回流18 h。將反應混合物倒入1M HCl水溶液中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10%至70%存於庚烷中之EtOA)純化粗製殘餘物，從而得到5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(4.44 g，2個步驟為35%)。MS(m/e)：314.2(MH+)。
c)4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7基)嗎啉
在N2氣氛下將5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮(50.0 mg,160 μmol)及N,N-二乙基苯胺(50.8 μL,319 μmol)存於POCl3(1000 μL,10.9 mmol)中之混合物回流4 h。將反應混合物在真空中濃縮，用EtOAc稀釋，用冷H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，從而得到粗製5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述粗製殘餘物、嗎啉(28.0 μL,320 μmol)及DIEA(55.9 μL,320 μmol)存於乙腈(250 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5 μm C18 110A 75×30 mm，移動相：水(0.05% Et3N)：乙腈45：55%至5：95%，WL：280 nm，流速：30 mL/min.)直接純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(47.7 mg，針對2個步驟為78%)。MS(m/e)：383.4(MH+)。
d)5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
在N2氣氛下將4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(49.0 mg,128 μmol)及TFA(1000 μL)之混合物回流8 h。在真空中濃縮反應混合物，從而得到粗製5-第三丁基-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述殘餘物之一部分(85.3 μmol)、1-(溴甲基)-2-氯苯(22.1 μL,171 μmol)及DBU(25.7 μL,171 μmol)存於DMF(500 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5 μm C18 110A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈65：35%至5：95%，WL：300 nm，流速：30 mL/min.)直接純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(8.0 mg,24%)。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例2 5-第三丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例1，步驟d)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-嗎啉-4-基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備且以白色固體形式分離出(5.1 mg,30%)。MS(m/e)：405.4(MH+)。
實例3 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基 苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)嗎啉(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出(5.1 mg,30%)。MS(m/e)：405.4(MH+)。
b)5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
在N2氣氛下將5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(264 mg,656 μmol)及TFA(5.0 mL)之混合物回流8 h。在真空中濃縮反應混合物，從而得到粗製5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶- 1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶。殘餘物未經進一步純化即用於下一反應。
將上述殘餘物之一部分(41.0 μmol)、碘乙烷(6.63 μL,82.0 μmol)及DBU(12.4 μL,82.0 μmol)存於DMF(250 μL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5 μm C18 110A 75×30 mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈60：40%至5：95%，WL：300 nm，流速：30 mL/min.)直接純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(4.2 mg,33%)。MS(m/e)：311.3(MH+)。
實例4 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-溴-2-甲氧基乙烷製備且以淺黃色膠形式分離出(4.5 mg,32%)。MS(m/e)：341.3(MH+)。
實例5 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-2-基]-乙醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴乙醇製備且以白色固體形式分離出(1.9 mg,14%)。MS(m/e)：327.3(MH+)。
實例6 5-第三丁基-2-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(溴甲基)環己烷製備且以白色固體形式分離出(6.1 mg,39%)。MS(m/e)：379.4(MH+)。
實例7 5-第三丁基-2-(3-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-3-氯苯製備且以白色固體形式分離出(4.8 mg,29%)。MS(m/e)：407.4(MH+)。
實例8 5-第三丁基-2-(4-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-4-氯苯製備且以白色固體形式分離出(5.1 mg,31%)。MS(m/e)：407.4(MH+)。
實例9 5-第三丁基-2-(2,3-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2,3-二氯苯製備且以白色固體形式分離出(5.5 mg,30%)。MS(m/e)：441.4(MH+)。
實例10 5-第三丁基-2-(2,4-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2,4-二 氯苯製備且以白色固體形式分離出(5.3 mg,29%)。MS(m/e)：441.4(MH+)。
實例11 5-第三丁基-2-(2,5-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,4-二氯苯製備且以白色固體形式分離出(4.6 mg,25%)。MS(m/e)：441.4(MH+)。
實例12 5-第三丁基-2-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所 述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,3-二氯苯製備且以白色固體形式分離出(5.8 mg,32%)。MS(m/e)：441.4(MH+)。
實例13 5-第三丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備且以無色膠形式分離出(5.5 mg,32%)。MS(m/e)：425.4(MH+)。
實例14 5-第三丁基-2-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-氯-2-(氯甲基)-3-氟苯製備且以白色固體形式分離出(5.4 mg,31%)。MS(m/e)：425.4(MH+)。
實例15 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽製備且以白色膠形式分離出(5.0 mg,33%)。MS(m/e)：374.4(MH+)。
實例16 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽製備且以無色膠形式分離出(2.2 mg,14%)。MS(m/e)：374.4(MH+)。
實例17 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽製備且以橙色固體形式分離出(4.1 mg,27%)。MS(m/e)：374.4(MH+)。
實例18 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟甲磺酸5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2,2,2-三氟乙基酯製備且以淺黃色固體形式分離出(3.0 mg,20%)。MS(m/e)：365.3(MH+)。
實例19 5-第三丁基-2-(2-氯-4,5-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-4,5-二氟苯製備且以無色膠形式分離出(6.2 mg,34%)。MS(m/e)：443.4(MH+)。
實例20 5-第三丁基-2-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3-氯-1,4-二氟苯製備且以白色固體形式分離出(7.0 mg,38%)。MS(m/e)：443.4(MH+)。
實例21 2-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-溴-2-(溴甲基)苯製備且以無色膠形式分離出(6.9 mg,37%)。MS(m/e)：451.3(MH+)。
實例22 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備且以無色膠形式分離出(8.5 mg,47%)。MS(m/e)：441.4(MH+)。
實例23 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(氯甲基)-2-甲氧基苯製備且以無色膠形式分離出(6.6 mg,40%)。MS(m/e)：403.4(MH+)。
實例24 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(三氟甲氧基)苯製備且以淺黃色膠形式分離出(7.3 mg,39%)。MS(m/e)：457.4(MH+)。
實例25 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-苄腈
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)苄腈製備且以白色固體形式分離出(6.1 mg,37%)。MS(m/e)：398.3(MH+)。
實例26 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-苯乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(2-溴乙基)苯製備且以淺黃色膠形式分離出(7.3 mg,46%)。MS(m/e)：387.4(MH+)。
實例27 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-苯基-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-苯基乙酮製備且以褐色膠形式分離出(0.8 mg,5%)。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例28 5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
於0℃下向5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(41.3 μmol)、(S)-1-(2-氯苯基)乙醇(12.9 mg,82.6 μmol)及PPh3(21.7 mg,82.6 μmol)存於THF(250 μL)中之溶液中添加DEAD(13.1 μL,82.6 μmol)。於室溫下攪拌2 h後，藉由製備型HPLC(管柱：Gemini 5 μm C18 110A 75×30mm，流動相：水(0.05% Et3N)：乙腈50：50%至5：95%，WL：300 nm，流速：30 mL/min.)直接純化反應混合物，從而得到白色固體狀標題化合物(3.5 mg,20%)。MS(m/e)：421.4(MH+)。
實例29 5-第三丁基-2-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例28)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-1-(2-氯苯基)乙醇製備且以白色固體形式分離出(3.7 mg,21%)。MS(m/e)：421.4(MH+)。
實例30 5-第三丁基-2-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基) -2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-3-氟苯製備且以淺黃色膠形式分離出(4.9 mg,28%)。MS(m/e)：425.3(MH+)。
實例31 5-第三丁基-2-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1-氯-4-氟苯製備且以淺黃色膠形式分離出(4.0 mg,23%)。MS(m/e)：425.3(MH+)。
實例32 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氧雜環丁-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴氧雜環丁烷製備且以淺褐色固體形式分離出(2.8 mg,20%)。MS(m/e)：339.3(MH+)。
實例33 5-第三丁基-2-(2,6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,3-二 氯-4-氟苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：459.2(MH+)。
實例34 5-第三丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-2-氯吡啶氫溴酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：408.3(MH+)。
實例35 5-第三丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所 述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-氯-3-(氯甲基)吡啶製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：408.3(MH+)。
實例36 5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以淺褐色膠形式分離出。MS(m/e)：408.3(MH+)。
實例37 5-第三丁基-2-(2,5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙 基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2,5-二氯-3-(氯甲基)吡啶製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：442.3(MH+)。
實例38 5-第三丁基-2-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,6-二氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以淺褐色膠形式分離出。MS(m/e)：442.3(MH+)。
實例39 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例40 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例41 5-第三丁基-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(2-溴乙基)-2-氯苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例42 5-第三丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(2-溴乙基)-3-氯苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例43 5-第三丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(2-溴乙基)-4-氯苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例44 5-第三丁基-2-(2,4-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-2,4-二氯吡啶氫溴酸鹽製備且以淺綠色固體形式分離出。MS(m/e)：442.3(MH+)。
實例45 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(R)-四氫-呋喃-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
合併5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(11.6 mg,41.1 μmol)、(S)-四氫呋喃-3-醇(7.24 mg,6.6 μl,82.2 μmol)及三苯基膦(21.6 mg,82.2 μmol)之混合物與THF(250 μl)以產生淺黃色溶液。於0℃下向該溶液中添加DEAD(14.3 mg,13.0 μl,82.2 μmol)。將反應混合物於r.t.下攪拌4 h。藉由製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫純化粗物質。蒸發含有產物之部分，從而產生3.1 mg(21%)無色膠狀標題化合物。MS(m/e)：353.3(MH+)。
實例46 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(S)-四氫-呋喃-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(R)-四氫-呋喃-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例45)之合成所述之程序，標題化合物係以無色膠形式自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(R)-四氫呋喃-3-醇製備。MS(m/e)：353.3(MH+)。
實例47 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮
合併5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(11.6 mg,41.1 μmol)、2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮(11.5 mg,7.19 μl,49.3 μmol)及DIPEA(10.6 mg,14.4 μl,82.2 μmol)之混合物與DCM(250 μl)以產生淺黃色溶液。將反應混合物於r.t.下攪拌4 h並藉由製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫純化。蒸發含有產物之部分，從而產生1.9 mg(11%)黃色膠狀標題化合物。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例48 5-第三丁基-2-(2,3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3,4-二氯-1-氟苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：459.3 (MH+)。
實例49 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：451.3(MH+)。
實例50 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯 啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例51 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(碘甲基)-3-甲基氧雜環丁烷製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：367.3(MH+)。
實例52 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮
類似於針對2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)- [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮(實例47)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮製備且以黃色固體形式分離出。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例53 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮
類似於針對2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮(實例47)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例54 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-3-基-乙酮
類似於針對2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮(實例47)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氫溴酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：402.3(MH+)。
實例55 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,3,6-三氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-1,3,4-三氯苯製備且以淺紅色固體形式分離出。MS(m/e)：475.2(MH+)。
實例56 5-第三丁基-2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：475.3(MH+)。
實例57 5-第三丁基-2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3-氯-1-氟-4-甲氧基苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：455.3(MH+)。
實例58 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例59 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(2-溴乙基)吡啶氫溴酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例60 5-第三丁基-2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3,4-二氯-1-(三氟甲基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：509.3(MH+)。
實例61 5-第三丁基-2-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(溴甲基)-3,4-二氯吡啶氫溴酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：442.3(MH+)。
實例62 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴-硫雜環丁烷1,1-二氧化物製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：387.3(MH+)。
實例63 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴-四氫-噻吩1,1-二氧化物製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：401.3(MH+)。
實例64 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-2-基-乙酮
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氫溴酸鹽製備且以褐色固體形式分離出。MS(m/e)：402.3(MH+)。
實例65 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例66 5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(溴甲基)-3-氯吡啶氫溴酸鹽製備且以黃色膠形式分離出。MS(m/e)：408.3(MH+)。
實例67 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以黃色膠形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例68 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：379.3(MH+)。
實例69 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備且以無色膠形式分離出。MS(m/e)：378.3(MH+)。
實例70 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(碘甲基)-4-甲基-5-(甲基磺醯基)-4H-1,2,4-三唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：456.3(MH+)。
實例71 {3-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-5-氯-N,N-二甲基吡啶-4-胺氫溴酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：451.4(MH+)。
實例72 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
b)5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
將存於TFA中之5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-三氟甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及三乙基矽烷於r.t.下攪拌3 h。在真空中濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫進行純化。蒸發含有產物之部分，從而產生白色固體狀標題化合物。MS(m/e)：431.3(MH+)。
實例73 (S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
a)(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7基)嗎啉(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮在用POCl3氯化及用(S)-吡咯啶-3-醇親核取代後以淺綠色黏性油形式製備，其未經進一步純化即用於連續步驟。
b)三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯
將(S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇及三乙基矽烷存於TFA中之混合物加熱至70℃並保持22 h並蒸發至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於連續步驟。
c)(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備。在完成取代反應後，添加甲醇並將混合物於室溫下攪拌1 h且隨後利用製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫進行純化。在蒸發含有產物之部分後，分離出淺黃色膠狀標題化合物。MS(m/e)：359.3(MH+)。
實例74 (S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲 基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以褐色膠形式分離出。MS(m/e)：359.3(MH+)。
實例75 (S)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例76 (S)-1-[5-第三丁基-2-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及3,6-二氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：422.3(MH+)。
實例77 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及3-(溴甲基)-2-氯吡啶氫溴酸鹽製備且以淺褐色膠形式分離出。MS(m/e)：388.3(MH+)。
實例78 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2,3-二氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及1-(溴甲基)-2,3-二氯苯製備且以淺褐色膠形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例79 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：421.3(MH+)。
實例80 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：431.3(MH+)。
實例81 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：391.3(MH+)。
實例82 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：378.3(MH+)。
實例83 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：392.3(MH+)。
實例84 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-2-甲基吡啶1-氧化物製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：404.3(MH+)。
實例85 (S)-1-[5-第三丁基-2-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及2-(溴甲基)-3,4-二氯吡啶氫溴酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：422.2(MH+)。
實例86 (S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：359.5(MH+)。
實例87 (S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：359.5(MH+)。
實例88 (S)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備且以黃色膠形式分離出。MS(m/e)：359.3(MH+)。
實例89 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：358.2(MH+)。
實例90 (S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：358.3(MH+)。
實例91 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：371.3(MH+)。
實例92 5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備且以紅色膠形式分離出。MS(m/e)：405.3(MH+)。
實例93 (S)-1-{5-第三丁基-2-[2-(7-硝基-苯并[1,2,5]噁二唑-4-基胺基)-吡啶-3-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}-吡咯啶-3-醇
將(S)-1-(5-第三丁基-2-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(5.70 mg,14.7 μmol)(實例75)、7-硝基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-胺(3.18 mg,17.6 μmol)、Pd2(dba)3(1.35 mg,1.47 μmol)、xantphos(2.55 mg,4.41 μmol)及Cs2CO3(9.58 mg,29.4 μmol)存於二噁烷(500 μl)中之混合物加熱至120℃(微波)並攪拌20 min。將粗物質過濾，濃縮並藉由製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫進行純化。在蒸發含有產物之部分後，分離出3.1 mg(40%)紅色固體狀標題化合物。MS(m/e)：532.4(MH+)。
實例94 (S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：385.3(MH+)。
實例95 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例73)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基-酯及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑製備且以無 色膠形式分離出。MS(m/e)：372.3(MH+)。
實例96 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-1,2,4-三唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：392.3(MH+)。
實例97 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
a)(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7基)嗎啉(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮在用POCl3氯化及用(2S,3S)-2-羥基甲基-1-甲基-吡咯啶-3-醇親核取代後以淺黃色膠形式製備。MS(m/e)：413.4(MH+)。
b)三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯
將(2S,3S)-1-[5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇及三乙基矽烷存於TFA中之混合物加熱至70℃並保持22 h並蒸發至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於連續步驟。
c)(2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備。在完成取代反應後，添加甲醇並將混合物於室溫下攪拌1 h且隨後利用製備型HPLC在反相上用自乙腈、水及NEt3形成之梯度洗脫進行純化。在蒸發含有產物之部分後，分離出淺黃色固體狀標題化合物。MS(m/e)：415.4(MH+)。
實例98 (2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇(實例97)之合成所述之程序，標題化合物 係自三氟-乙酸(2S,3S)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-(2,2,2-三氟-乙醯氧基甲基)-吡咯啶-3-基酯及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：389.3(MH+)。
實例99 5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7基)嗎啉(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮在用POCl3氯化及用 3,3,4,4-四氟-吡咯啶親核取代後以紫色油形式製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
b)5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
將5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及三乙基矽烷存於TFA中之混合物加熱至70℃並保持22 h並蒸發至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於連續步驟。
c)5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例100 5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備且以淺黃色膠形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例101 5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例102 5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備且以淺黃色固體形式分離出。MS(m/e)：415.3(MH+)。
實例103 5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所 述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：428.3(MH+)。
實例104 5-第三丁基-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽製備且以黃色膠形式分離出。MS(m/e)：414.3(MH+)。
實例105 5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)5-第三丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7基)嗎啉(實例1，步驟c)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7(4H)-酮在用POCl3氯化及用2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷親核取代後製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
b)[1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-氯甲基-氮雜環丁-3-基]-甲醇
在H2(1 atm，氣球)氣氛下將6-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-2-氧雜-6-氮雜螺 [3.3]庚烷(361 mg,915 μmol)及氯化鈀(II)(81.1 mg,458 μmol)存於MeOH(3.00 mL)中之混合物於r.t.下攪拌9 h。在用N2替代H2後，用棉花過濾反應混合物，在真空中濃縮且未經進一步純化即用於連續步驟。
c)5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
於0℃下將(1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-(氯甲基)氮雜環丁-3-基)甲醇(284 mg,915 μmol)及第三-丁醇鉀(205 mg,1.83 mmol)存於THF(3.00 mL)中之混合物攪拌至室溫並於室溫下攪拌20 h。將反應混合物過濾並在真空中濃縮且未經進一步純化即使用。
d)5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：397.3(MH+)。
實例106 5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑鹽酸鹽製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：384.3(MH+)。
實例107 5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜- 螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備且以白色固體形式分離出。MS(m/e)：443.3(MH+)。
實例108 5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-第三丁基-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備且以淺褐色膠形式分離出。MS(m/e)：400.3(MH+)。
實例109 (S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
a)3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇
將5-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(實例1，步驟a)(7.59g,30.7 mmol)、碳酸二乙酯(4.72 g,39.9 mmol)及乙醇鈉(3.76 g,55.3 mmol)存於乙醇(97.1 mL)中之混合物加熱回流過夜。過濾固體，用EtOH洗滌並乾燥以產生3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(8.542 g,15.6 mmol，50.9%產率)，其未經進一步純化即用於連續步驟。MS(m/e)：272.0(MH+)。
b)5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
於0℃下用POCl3(44.4 mL)處理3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇(實例109，a)及N,N-二乙基苯胺(2.73 mL)之混合物並加熱至120℃並保持4 h。藉由蒸餾去除過量POCl3並將殘餘物傾倒至100 mL水/冰中並 用DCM萃取。將合併之有機層用MgSO4乾燥，過濾且蒸發。標題化合物未經進一步純化即用於連續步驟。
c)(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
將5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例109，b)(2.95 g)、(S)-吡咯啶醇(1.82 g,20.9 mmol)及DIPEA(9.83 g,76.1 mmol)存於DCM中之混合物於室溫下攪拌30 min。將混合物傾倒於水中，用DCM萃取並用MgSO4乾燥合併之有機層，過量並蒸發，從而產生粗製標題化合物，其未經進一步純化即用於連續步驟。MS(m/e)：361.3(MH+)。
d)(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
於室溫下將2,2,2-三氟乙醇(936 mg,9.35 mmol)存於THF中之混合物用NaH處理1 h。添加(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基- 苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例109，c)並將混合物於100℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至1 M HCl中並用EtOAc萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層並在真空中濃縮，從而產生粗製標題化合物，其未經進一步純化即用於連續步驟。MS(m/e)：425.4(MH+)。
e)(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
將存於4.57 mL TFA中之(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例109，d)加熱至80℃過夜並蒸發。將殘餘物用1M NaOH處理並用EtOAc洗滌。蒸發合併之有機層，從而產生粗製標題化合物，其未經進一步純化即用於連續步驟。MS(m/e)：305.2(MH+)。
f)(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-氯苯製備。MS(m/e)：429.4(MH+)。
實例110 (S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備。MS(m/e)：463.4(MH+)。
實例111 (S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-異丙氧基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
a)三氟-乙酸(S)-1-(5-異丙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基酯
類似於針對(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，e)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，c)經由用異丙醇親核取代及隨後用TFA使4-甲氧基苄基裂解製備且以粗製形式用於後續步驟。
b)(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-異丙氧基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自三氟-乙酸(S)-1-(5-異丙氧基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基酯及1-(溴甲基)-2-氯苯製備。MS(m/e)：389.3(MH+)。
實例112 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)5-氯-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，c)之合成所述之程序，標題化合物係自5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3,3-二氟-吡咯啶製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
b)7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，e)之合成所述之程序，標題化合物係自5-氯-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例112，a)經由用2,2-二甲基丙-1-醇親核取代及隨後用TFA使4-甲氧基苄基裂解製備且以粗製形式用於後續步驟。
c)7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備。MS(m/e)：409.4(MH+)。
實例113 (R)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
a)(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇
類似於針對4-(5-第三丁基-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7基)嗎啉(實例1c)之合成所述之程序，標題化合物係自3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并[4,5-d]嘧 啶及(R)-吡咯啶-3-醇製備且以白色發泡體形式分離出。MS(m/e)：352.4(MH+)。
b)(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇
在Pd/C上氫化(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇並類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序使所得(R)-1-(5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應。MS(m/e)：359.3(MH+)。
實例114 1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
a)1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇(實例113，a)之合成所述之程序，標題化合物係自3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并 [4,5-d]嘧啶及吡咯啶-3-醇製備且以淺紅色油形式分離出。
b)1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇且隨後與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應且以淺黃色油形式分離出。MS(m/e)：359.3(MH+)。
實例115 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
a)7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例112，b)之合成所述之程序，標題化合物係自5-氯-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例112，a)經由用(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇親核取代及隨後用TFA使4-甲氧基苄基裂解製備且以粗製形式用於後續步驟。
b)7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備。MS(m/e)：497.4(MH+)。
實例116 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所 述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備。MS(m/e)：507.4(MH+)。
實例117 2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備。MS(m/e)：464.4(MH+)。
實例118 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑製備。MS(m/e)：435.4(MH+)。
實例119 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑製備。MS(m/e)：435.4(MH+)。
實例120 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例121 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例122 7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及3-溴-1,1,1-三氟丙烷製備。MS(m/e)：435.3(MH+)。
實例123 2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑製備。MS(m/e)：461.4(MH+)。
實例124-a及實例124-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
a)1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇(實例113，a)之合成所述之程序，標題化合物係自3-苄基-5-第三丁基-7-氯-三唑并[4,5-d]嘧啶及3-甲基-吡咯啶-3-醇製備且藉由對掌性HPLC進行純化，從而產生(S)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇及(R)-1-(3-苄基-5-第三丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯啶-3-醇。以39%及36%產率分離出對映異構純中間體。
b)(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁 基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與1-(溴甲基)-2-氯苯反應。MS(m/e)：401.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與1-(溴甲基)-2-氯苯反應。MS(m/e)：401.4(MH+)。
實例125-a及實例125-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯反應。MS(m/e)：435.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯反應。MS(m/e)：435.4(MH+)。
實例126-a及實例126-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2- 氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯反應。MS(m/e)：445.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯反應。MS(m/e)：445.4(MH+)。
實例127-a及實例127-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與3-氯-2-(氯甲基)吡啶反應。MS(m/e)： 402.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與3-氯-2-(氯甲基)吡啶反應。MS(m/e)：402.4(MH+)。
實例128-a及實例128-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113,b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基) 甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113,b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例129-a及實例129-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2- 氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例130-a及實例130-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑反應。 MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例131-a及實例131-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例132-a及實例132-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與3-溴-1,1,1-三氟丙烷反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與3-溴-1,1,1-三氟丙烷反應。MS(m/e)：373.4(MH+)。
實例133-a及實例133-b (S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇及(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑反應。MS(m/e)：399.4(MH+)。
類似於針對(R)-1-(5-第三丁基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-3-醇(實例113，b)之合成所述之程序，氫化(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇且隨後使其與5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑反應。MS(m/e)：399.4(MH+)。
實例134 N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
a)N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，c)之合成所述之程序，標題化合物係自5,7-二氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶及(S)-N-吡咯啶-3-基-乙醯胺製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
b)N-{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，e)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯 胺(實例134，a)經由用2,2,2-三氟-乙醇親核取代及隨後用TFA使4-甲氧基苄基裂解製備且以粗製形式用於後續步驟。
c)N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺及1-(溴甲基)-2-氯苯製備。MS(m/e)：458.4(MH+)。
實例135 N-{(S)-1-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備。MS(m/e)：459.4(MH+)。
實例136 第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺
a)第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺
類似於針對(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，e)之合成所述之程序，標題化合物係自5-氯-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例112，a)經由用第三丁基胺親核取代及隨後用TFA使4-甲氧基苄基裂解製備且以粗製形式用於後續步驟。
b)第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所 述之程序，標題化合物係自第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備。MS(m/e)：456.4(MH+)。
實例137 第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備。MS(m/e)：466.4(MH+)。
實例138 第三丁基-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺及3-氯-2-(氯甲基)吡啶製備。MS(m/e)：423.3(MH+)。
實例139 第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備。MS(m/e)：394.4(MH+)。
實例140 第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺及3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑製備。MS(m/e)：394.4(MH+)。
實例141 N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
a)N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對(S)-]-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，e)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯 胺(實例134，a)經由用(S)-1,1,1-三氟-丙-2-醇親核取代及隨後經由氫化使4-甲氧基苄基裂解製備且以粗製形式用於後續步驟。
b)N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺及1-(溴甲基)-2-氯苯製備。MS(m/e)：484.4(MH+)。
實例142 N-{(S)-1-[2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶 -3-基}-乙醯胺及1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯製備。MS(m/e)：518.5(MH+)。
實例143 N-{(S)-1-[2-(2-甲磺醯基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺及1-(溴甲基)-2-(甲基磺醯基)苯製備。MS(m/e)：528.5(MH+)。
實例144 N-{(S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
a)N-[(S)-1-(5-第三丁基胺基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺
類似於針對(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例108，e)之合成所述之程序，標題化合物係自N-{(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺(實例134，a)經由用第三丁基胺親核取代及隨後經由氫化使4-甲氧基苄基裂解製備且以粗製形式用於後續步驟。
b)N-{(S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自N-[(S)-1-(5-第三丁基胺基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-基]-乙醯胺及1-(溴甲基)-2-氯苯製備。MS(m/e)：443.4(MH+)。
實例145 (S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
a)(S)-1-(5-第三丁基胺基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇
類似於針對d)(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例109，d)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-[5-氯-3-(4-甲氧基-苄基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇(實例109，c)及第三丁基胺隨後使PMB保護基團裂解製備且未經進一步純化即用於連續步驟。
b)(S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇
類似於針對5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(實例3，步驟b)之合成所述之程序，標題化合物係自(S)-1-(5-第三丁基胺基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯啶-3-醇及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑製備。MS(m/e)：374.3(MH+)。
實例146 藥理學測試
實施以下測試以測定式I化合物之活性：
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5 nM或2.6 nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體測定本發明化合物對大麻素CB1受體之親和性。在30℃振盪下，以0.2 ml之總體積，在結合緩衝液(針對CB1受體為50 mM Tris、5 mM MgCl2、2.5 mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸之BSA，pH 7.4及針對CB2受體為50 mM Tris、5 mM MgCl2、2.5 mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸之BSA，pH 7.4)中進行結合1 h。藉由通過已塗佈0.5%聚乙烯亞胺之微過濾板(UniFilter GF/B濾板；Packard)快速過濾終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)利用自飽和實驗測定[3H]CP55,940之Kd，分析結合放射活性之Ki。式(I)化合物以低於10 μM、更具體而言1 nM至3 μM且最具體而言1 nM至100 nM之親和性顯示對CB2受體之優異親和性。
式I化合物在上述分析中之活性(Ki)具體而言為0.5 nM至10 μM、更具體而言為0.5 nM至3 μM且最具體而言為0.5 nM至100 nM。
cAMP分析
在實驗之前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞在DMEM(Invitrogen第31331號)、1×HT補充劑 (含10%胎牛血清)中，依50,000個細胞/孔接種於透明平底黑色96孔板(Corning Costar第3904號)中，並於5% CO2及37℃下在加濕培育箱中培育。將生長培養基更換為具有1 mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液並於30℃下培育30 min。將化合物添加至100 μl之最終分析體積並於30℃下培育30 min。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組藉由添加50 μl溶胞試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50 μl檢測溶液(20 μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48 μM釕-2-AHA-cAMP)停止分析(Roche Diagnostics)，並於室溫下振盪2 h。藉由配備有ND：YAG雷射作為激發光源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時差式能量轉移。將分析板量測兩次，其中在355 nm下激發且分別在730 nm(帶寬30 nm)或645 nm(帶寬75 nm)下發射(延遲100 ns且閘控100 ns，總曝光時間為10 s)。如下計算FRET信號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係730 nM下量測之測試孔，T645係645 nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730 nm及645 nm下之緩衝液對照。根據自10 μM跨越至0.1 nM cAMP之標準曲線的函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。自此分析產生之寬範圍大麻素激動劑之EC50值與科學文獻中公開之值一致。
所有化合物均係EC50低於3 μM、具體而言低於1 μM、更 具體而言低於0.5 μM且在相應分析中對於CB1之選擇性為至少10倍之CB2激動劑。
舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
β-抑制蛋白易位分析-PathHunter TM (DiscoveRx)
PathHunterTM β-抑制蛋白CHO-K1 CNR1細胞系(目錄編號93-0200C2)及β-抑制蛋白CHO-K1 CNR2細胞系(目錄編號93-0706C2)係自DiscoveRx公司購得。細胞系經改造以表現融合至β-抑制蛋白之β-半乳糖苷酶EA片段及融合至靶 受體之ProLink互補肽。根據製造商之方案實施PathHunterTM蛋白互補分析(DiscoveRx公司第93-0001號)。接種分析板，以便於384孔板(Corning Costar第3707號，白色透明底部)中於20 μL細胞平鋪試劑2(Discoverx第93-0563R2A號)中含有7500個(CNR1)及10000個(CNR2)細胞。於37℃(5% CO2，95%相對濕度)下培育過夜後，添加5 μl測試化合物(最終DMSO濃度為1%)並於30℃下繼續培育90 min。隨後添加檢測試劑(12 μl)並於室溫下繼續培育60 min。隨後使用Victor 3V讀取器(Perkin Elmer)針對化學發光信號對板進行分析。
實例A
可以習用方式製造含有以下成份之膜衣錠：
對活性成份實施篩分並與微晶纖維素混合，並用聚乙烯吡咯啶酮之水溶液對該混合物進行製粒。隨後將粒狀物與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製以分別產生120 mg或350 mg之核。用上述膜衣之水溶液/懸浮液塗佈該等核。
實例B
可以習用方式製造含有以下成份之膠囊：
對該等組份實施篩分及混合並填裝至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有以下組成：
將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾，並適當過量地裝入瓶中並滅菌。

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A係 伸烷基、羥基伸烷基、-CH2C(O)-、-C(O)-、-SO2-或不存在；R1係 氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、羥基烷氧基苯基、烷基磺醯基苯基、烷基磺醯基胺基苯基、(鹵基)(鹵代烷基)苯基、(鹵基)(烷氧基)苯基、氰基、環烷基、環烷基烷氧基、胺基、雜環基、烷基雜環基、羥基雜環基、雜芳基、鹵代雜芳基、烷基雜芳基、(烷基)(烷基磺醯基)雜芳基、(鹵基)(烷基胺基)雜芳基、鹵代烷基雜芳基、環烷基雜芳基或硝基-苯并[1,2,5]噁二唑基胺基雜芳基，其中雜環基係包含至少一個氮或氧原子之3至8員碳環，且其中雜芳基係吡啶基、吡唑基、噁二唑基、呋呫基、四唑基、三唑基或氧基吡啶基；R2係 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基 或烷基胺基；R3係 鹵素或-NR4R5；R4及R5中之一者係氫或烷基且另一者係烷基或環烷基；或R4及R5與其附接之氮原子一起形成雜環基或經取代之雜環基，其中雜環基係嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜環丁基、噻唑啶基、硫嗎啉基、二側氧基硫嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]辛基、異噁唑啶基、氮丙啶基或二側氧基異噻唑啶基，且其中經取代之雜環基係經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之雜環基：烷基、鹵素、羥基、烷氧基、羥基烷基、羧基、烷氧基烷基、氰基及烷基羰基胺基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A係伸烷基、-CH2C(O)-或不存在。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A係伸烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中A係亞甲基、伸乙基或-CH(CH3)-。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1係烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環烷基、雜環基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜環基係氧雜環丁基， 且其中雜芳基係吡啶基或呋呫基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R1係烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環烷基、氧雜環丁基、吡啶基、鹵代吡啶基或烷基呋呫基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R1係三氟甲基、苯基、氯苯基、溴苯基、氰基苯基、環己基、吡啶基、氯吡啶基、甲基呋呫基或三氟甲基苯基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R2係烷基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R2係第三丁基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R3係-NR4R5。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R4及R5與其附接之氮原子一起形成嗎啉基、鹵代吡咯啶基或羥基吡咯啶基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R4及R5與其附接之氮原子一起形成嗎啉基、二氟吡咯啶基或羥基吡咯啶基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其選自5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-乙醇；5-第三丁基-2-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4-氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,3-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,4-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,5-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,6-二氯-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-4-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-4,5-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-3,6-二氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲氧基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-苯乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-苯基-乙酮；5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-第三丁基-2-[(S)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-5-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-氧雜環丁-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,6-二氯-3-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,5-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3,6-二氟-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧 啶；5-第三丁基-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,4-二氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(R)-四氫-呋喃-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(S)-四氫-呋喃-3-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(2-氯-苯基)-乙酮；5-第三丁基-2-(2,3-二氯-6-氟-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑 并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(3-氯-苯基)-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-(4-氯-苯基)-乙酮；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-3-基-乙酮；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,3,6-三氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-3-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-氯-6-氟-3-甲氧基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-吡啶-4-基-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2,3-二氯-6-三氟甲基-苄基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑 并[4,5-d]嘧啶-2-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；{3-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-5-氯-吡啶-4-基}-二甲基-胺；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇； (S)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3,6-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2,3-二氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3,4-二氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基) -2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-{5-第三丁基-2-[2-(7-硝基-苯并[1,2,5]噁二唑-4-基胺基)-吡啶-3-基甲基]-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,5-二甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲 基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；(2S,3S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-2-羥基甲基-吡咯啶-3-醇；5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-7-(3,3,4,4-四氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基) -7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-異丙氧基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 2-(3-氟-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3- 醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(3,3,3-三氟-丙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；(R)-1-[5-第三丁基-2-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯啶-3-醇；N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-5-(2,2-二甲基-丙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺； 第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2-甲磺醯基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；第三丁基-[7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-基]-胺；N-{(S)-1-[2-(2-氯-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[2-(2-三氟甲基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[2-(2-甲磺醯基-苄基)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；N-{(S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(2-氯-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-基}-乙醯胺；及(S)-1-[5-第三丁基胺基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇。
  14. 如請求項1或2之化合物，其選自 5-第三丁基-2-(2-氯-苄基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-環己基甲基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-(2-溴-苄基)-5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；2-[5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-2-基甲基]-苄腈；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-苯乙基-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基]-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；5-第三丁基-2-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-7-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；及 (S)-1-[5-第三丁基-2-(2-三氟甲基-苄基)-2H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯啶-3-醇。
  15. 一種製備如請求項1至14中任一項之化合物的方法，其包含使式(A)化合物 在R1-A-X及鹼存在下或在R1-A-OH存在下，在光延(Mitsunobu)條件下反應，其中A及R1至R3係如請求項1至12中任一項所定義且其中X係鹵素或SO2。
  16. 如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項15之方法製造。
  17. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物及治療上惰性之載劑。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短 暫性缺血發作或葡萄膜炎。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之藥劑：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
  21. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體神經病變、糖尿病性神經病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌缺血、心肌梗塞、全身性硬化、熱損傷、燒傷、肥大性瘢痕、瘢痕瘤、牙齦炎發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、神經變性、中風、短暫性缺血發作或葡萄膜炎。
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