EA024108B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 Download PDF

Info

Publication number
EA024108B1
EA024108B1 EA201491002A EA201491002A EA024108B1 EA 024108 B1 EA024108 B1 EA 024108B1 EA 201491002 A EA201491002 A EA 201491002A EA 201491002 A EA201491002 A EA 201491002A EA 024108 B1 EA024108 B1 EA 024108B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
tert
butyl
pyrimidine
difluoropyrrolidin
Prior art date
Application number
EA201491002A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491002A1 (ru
Inventor
Катерина Биссанц
Уве Гретер
Ацуси Кимбара
Маттиас Неттекофен
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201491002A1 publication Critical patent/EA201491002A1/ru
Publication of EA024108B1 publication Critical patent/EA024108B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)в которой A и R-Rраскрыты в описании и формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно применять в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение касается органических соединений, полезных для лечения и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые представляют собой селективные агонисты каннабиноидного рецептора 2. Соединение формулы (I), в частности, полезны в лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемическиреперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, опухолей или цирроза печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
в котором А представляет собой алкилен, гидроксиалкилен, -СН2С(О)-, -С(О)-, -δθ2- или отсутствует;
К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, цианофенил, гидроксиалкоксифенил, алкилсульфонилфенил, алкилсульфониламинофенил, (галоген)(галогеналкил)фенил, (галоген)(алкокси)фенил, цианогруппу, циклоалкил, циклоалкилалкоксигруппу, аминогруппу, гетероциклил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилгетероциклил, гетероарил, галогенгетероарил, алкилгетероарил, (алкил)(алкилсульфонил)гетероарил, (галоген)(алкиламино)гетероарил, галогеналкил гетероарил, циклоалкил гетероарил или нитробензо[1,2,5]оксадиазолиламиногетероарил, при этом гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, включающее от трех до восьми членов, в том числе по меньшей мере один атом азота или кислорода, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, фуразанил, тетразолил, триазолил или оксипиридинил;
К2 представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, алкоксигруппу или алкиламиногруппу;
К3 представляет собой галоген или -ΝΚ4Κ5;
один из К4 и К5 представляет собой водород или алкил, а другой из них представляет собой алкил или циклоалкил;
или К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом гетероциклил представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, азетидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил, 2-окса-5азаспиро[3.4]октил, изоксазолидинил, азиридинил или диоксоизотиазолидинил, при этом замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксиалкила, цианогруппы и алкилкарбониламиногруппы;
или к его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс рецепторов клеточной мембраны, принадлежащих к суперсемейству рецепторов, сопряженных с О-белком. В настоящее время известны два подтипа, обозначаемые как каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). Рецептор СВ 1 в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в мозжечковой миндалине, гиппокампе) и в меньшей степени на периферии. Рецептор СВ2, кодируемый геном СNК2, главным образом экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (АкЫои, ТС. е! а1. Сигг №игорЬагтасо1 2007, 5(2), 73-80; МШег, А.М. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 299-308; С’еШоп/е. Ό., е! а1. Сигг РЬагт Ие8 2008, 14 (23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (ХУпдШ. К.Ь. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 263-70). Рецептор СВ2 также широко распространен в головном мозге, где он обнаруживается преимущественно на микроглии, а не на нейронах (СаЬга1, О.А. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецептора СВ2 непрерывно возрастал в последние десять лет (на текущий момент поступает 30-40 патентных заявок в год), поскольку было показано, что несколько ранее открытых соединений оказывают положительные эффекты в преклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хроническую боль (Ве1!гато, М. Μίηί Кеу. Меб. СЬет. 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. е! а1. 1. №игоепбосгто1 2008, 20 §ирр1 1, 53-7), регуляцию костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг 1.
- 1 024108
РЬагтасо1. 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1, С.Л. е! а1. 1. Ьеикос Βίοί. 2005, 78(6), 1192-7), ишемически-реперфузионное повреждение (РасЬег, Р. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (АкЬте!8Ипа, А. е! а1. Ат1ЬтЫ8 КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагаа-Соп/а1е/. Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени ЦиЬеп, В. е! а1. Оа81тоеп!ето1оду 2005, 128(3), 742-55; Мипо/Ж-исще, 1. е! а1. 1. РЬагтасо1. Ехр ТЬег 2008, 324 (2), 475-83).
Ишемически-реперфузионное (Ι/К) повреждение является основной причиной повреждения ткани, которое происходит при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-легочное шунтирование и другие операции на сосудах, и пересадка органов, а также представляет собой основной механизм повреждения концевых органов, осложняющих течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, что приводит к недостаточной оксигенации тканей. Повторная оксигенация, например реперфузия, является окончательной мерой для восстановления нормальной тканевой оксигенации. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из кровотока вызывает состояние, при котором восстановление кровотока приводит к дальнейшему повреждению ткани. Поражение, вызываемое реперфузионным повреждением, частично обусловлено воспалительным ответом поврежденных тканей. Белые кровяные клетки, доставленные вновь возвращающейся кровью, выделяют в ответ на повреждение ткани большое количество факторов воспаления, таких как интерлейкины, а также свободные радикалы. Восстановленный кровоток снова вызывает поступление кислорода внутрь клеток, что повреждает клеточные белки, ДНК и цитоплазматическую оболочку.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС) представляет собой стратегию использования внутренних защитных способностей организма против повреждения, вызванного ишемией и реперфузией. Эта стратегия затрагивает необычное явление, при котором преходящая нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость для последующего случая летального ишемически-реперфукзионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действующий механизм, по которому преходящая ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту, в настоящее время неизвестен, хотя было выдвинуто несколько гипотез.
В соответствии с гуморальной гипотезой полагают, что некое эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, СОКР (кальцитонин-ген-связанный пептид), эндоканнабиноиды, Ангиотензин Ι или некоторые другие еще не известные гуморальные факторы), генерируемое в отдаленном органе или ткани, поступает в кровоток и активирует его соответствующий рецептор в ткани-мишени, и таким образом запускает различные внутриклеточные пути кардиопротекции, вовлеченные в ишемическое прекондиционирование.
Недавно полученные данные указывают на то, что эндоканнабинноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и вносят свой вклад в предотвращение реперфузионного повреждения за счет понижающей регуляции воспалительного ответа (РасЬег, Р. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 252-62). В частности, недавние исследования с применением в качестве инструмента агонистов СВ2, продемонстрировали эффективность этой концепции для снижения ишемическиреперфузионного повреждения в сердце (ЭеГег, N. е! а1. РакеЬ 1. 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге ЩЬапд, М. е! а1. 1. СегеЬ В1ооб Р1оте Ме!аЬ 2007, 27(7), 1387-96), печени (Ва1кац 8. е! а1. РакеЬ 1. 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Ре121, А. е! а1. Ехр Тохюо1 Ра!Ьо1 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, за последние несколько лет возрастающий объем литературы свидетельствует о том, что СВ2 может также представлять интерес в субхронической и хронической ситуации. Было показано, что специфическая активация СВ1 и СВ2 в животных моделях хронических заболеваний, обусловленных фиброзом (Оагаа-Ооп/аК/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГотб) 2009, 48(9), 1050-6; Уапд, Υ.Υ. е! а1. Ыует Ιη! 2009, 29(5), 678-85), связана с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах - клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Фактически было показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 оказывает антифибротический эффект в диффузном системном склерозе (Оагс1а-Ооп/а1е/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхТотб) 2009, 48(9), 1050-6), и оказалось, что рецептор СВ2 является ключевой мишенью в экспериментальном дермальном фиброзе (АкЬте!8Ыпа, А. е! а1. Ат1ЬтЫ8 КЬеит 2009, 60(4), 1129-36), а также в патофизологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (ЬойщИящ, 8. е! а1. Оа8!гоеп!его1 СЬп Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. Ехрег! Орш ТЬег Татде!8 2007, 11(3), 4039; Ьо1ег8/1а)п, 8. е! а1. Вг 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по настоящему изобретению связываются с рецептором СВ2 и модулируют его активность, и обладают более низкой активностью в отношении рецептора СВ1.
В настоящем описании термин алкил, отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 8 атомов углерода, в частности алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 6 атомов углерода, и в частном случае алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами С4 -С8 алкильных групп с линейной или разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, в частном случае метил, этил, про- 2 024108 пил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил. Частными примерами алкила являются метил, этил и пентил, в частности метил, этил и трет-бутил.
В настоящем описании термин алкилен, отдельно или в сочетании, обозначает алкиленовую группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 8 атомов углерода, в частности алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 6 атомов углерода, и в частном случае, алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами С1-С8-алкиленовых групп с линейной или разветвленной цепью являются метилен или этилен, в частном случае, -СН2-, -СН2СН2- или -СН(СН3)-.
Термин циклоалкил, отдельно или в сочетании, обозначает циклоалкильное кольцо, включающее от 3 до 8 атомов углерода, и, в частности, циклоалкильное кольцо, включающее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. В частности, примерами циклоалкила являются циклогексил или циклопропил.
Термин алкокси, отдельно или в сочетании, обозначает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил имеет указанное ранее значение, например метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, нбутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу, в частности метоксигруппу.
Термин окси, отдельно или в сочетании, обозначает группу -О-.
Термин галоген, отдельно или в сочетании, обозначает фтор, хлор, бром или йод, в частности фтор, хлор или бром, в частном случае фтор и хлор. Термин галоген, в сочетании с другой группой, обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности присутствие в качестве заместителей от одного до пяти атомов галогена, в частности от одного до четырех атомов галогена, т.е. одного, двух, трех или четырех атомов галогена. Галогены, в частности, представляют собой фтор, бром и хлор, в частном случае фтор и хлор.
Термин галогеналкил, отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере один атом галогена, в частности от одного до пяти атомов галогена, в частности от одного до трех атомов галогена. В частности, галогеналкил представляет собой трифторметил.
Термин галогеналкокси, отдельно или в сочетании, обозначает алкоксигруппу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере один атом галогена, в частности от одного до пяти атомов галогена, в частности от одного до трех атомов галогена. В частности, галогеналкокси группа представляет собой трифторметоксигруппу.
Термин галогенфенил, отдельно или в сочетании, обозначает фенильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере один атом галогена, в частности от одного до трех атомов галогена. В частности, галогенфенил представляет собой хлорфенил, хлорфторфенил, дихлорфенил, бромфенил и хлордифторфенил.
Термины гидроксил и гидрокси, отдельно или в сочетании, обозначают группу -ОН.
Термин карбонил, отдельно или в сочетании, обозначает группу -С(О)-.
Термин карбоксил или карбокси, отдельно или в сочетании, обозначает группу -СООН.
Термин амино, отдельно или в сочетании, обозначает первичную аминогруппу (-ΝΉ2), вторичную аминогруппу (-ΝΉ-), или третичную аминогруппу (-Ν-).
Термин сульфонил, отдельно или в сочетании, обозначает группу -§О2-.
Частными примерами гетероциклильных групп в определении К1 являются оксетанил, тетрагидрофуранил, 1,1-диоксо-1Х6-тиетанил и 1,1-диоксотетрагидро-1Х6-тиофенил.
Частными примерами галогенпирролидинила в определении К3 и К4 являются дифторпирролидинил и тетрафторпирролидинил.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Такие соли образуются при участии неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности хлороводородная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, такие соли можно получить путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в форме цвиттер-ионов. Особо предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты,
- 3 024108 серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Термин фармацевтически приемлемые эфиры означает, что соединения общей формулы (I) можно дериватизировать по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, например метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) ίη νίνο, включены в объем настоящего изобретения.
Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые нестабильны или реакционноспособны в условиях реакций на одной или более стадий синтеза, можно вводить подходящие защитные группы (например, описанные в следующем источнике: РгоЮеОуе Сгоирк ίη Огдаше СНстМгу. Т.№. Отеепе и Р.О.М. №и15. 3гб Еб., 1999, №бсу. №ν Уогк) до проведения рискованной стадии способами, хорошо известными в данной области техники. Такие защитные группы можно удалять на более поздних стадиях синтеза стандартными способами, описанными в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вое), 9флюоренилметил карбамат (Ртое), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси- (СЬ/) и пметоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы или смеси диастереомерных рацематов.
Термин асимметрический атом углерода обозначает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Канна-Ингольда-Прелонга, асимметрический атом углерода может иметь конфигурацию К или 8.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
в котором А представляет собой алкилен, гидроксиалкилен, -СН2С(О)-, -С(О)-, -8О2- или отсутствует; К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, цианофенил, гидроксиалкоксифенил, алкилсульфонилфенил, алкилсульфониламинофенил, цианогруппу, циклоалкил, циклоалкилалкоксигруппу, аминогруппу, гетероциклил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилгетероциклил, гетероарил или галогенгетероарил, при этом гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, включающее от трех до восьми членов, в том числе по меньшей мере один атом азота или кислорода, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил или фуразанил;
К2 представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкоксиалкил или циклоалкилалкоксигруппу;
К3 представляет собой галоген или -ΝΚ4Κ5;
один из К4 и К5 представляет собой водород или алкил, а другой из них представляет собой алкил или циклоалкил;
или К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом гетероциклил представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептил, азетидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептил, 2-окса-5-азаспиро[3.4]октил, изоксазолидинил, азиридинил или диоксоизотиазолидинил, и при этом замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, гид роксиал кила, карбоксила, алкоксиалкила и цианогруппы;
или к его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.
Кроме того, настоящее изобретение относится, в частности, к следующему:
соединение формулы (I), в которой А представляет собой алкилен, -СН2С(О)- или отсутствует;
соединение формулы (I), в которой А представляет собой алкилен;
соединение формулы (I), в которой А представляет собой метилен, этилен или -СН(СН3)-; соединение формулы (I), в которой К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, цианофенил, гидроксиалкоксифенил, алкилсульфонилфенил, алкилсульфониламинофенил, цианогруппу, циклоалкил, циклоалкилалкоксигруппу, аминогруппу, гетероциклил, алкилгетероцик- 4 024108 лил, гидроксигетероциклил, алкилгетероциклил, гетероарил или галогенгетероарил, при этом гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, включающее от трех до восьми членов, в том числе по меньшей мере один атом азота или кислорода, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил или фуразанил;
соединение формулы (I), в которой К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, цианофенил, циклоалкил, оксетанил или пиридинил;
соединение формулы (I), в которой К1 представляет собой трифторметил, фенил, хлорфенил, бромфенил, цианофенил, циклогексил или пиридинил;
соединение формулы (I), в которой К1 представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, цианофенил, циклоалкил, гетероциклил, галогенгетероарил или алкилгетероарил, при этом гетероциклил представляет собой оксетанил, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил или фуразанил;
соединение формулы (I), в которой К1 представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, цианофенил, циклоалкил, оксетанил, пиридинил, галогенпиридинил или алкилфуразанил;
соединение формулы (I), в которой К1 представляет собой трифторметил, фенил, хлорфенил, бромфенил, цианофенил, циклогексил, пиридинил, хлорпиридинил, метилфуразанил или трифторметилфенил; соединение формулы (I), в которой К2 представляет собой алкил; соединение формулы (I), в которой К2 представляет собой трет-бутил;
соединение формулы (I), в которой К3 представляет собой -ЫК4К5;
соединение формулы (I), в которой К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют морфолинил или галогенпирролидинил;
соединение формулы (I), в которой К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют морфолинил или дифторпирролидинил;
соединение формулы (I), в которой К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют морфолинил, галогенпирролидинил или гидроксипирролидинил; и соединение формулы (I), в которой К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют морфолинил, дифторпирролидинил или гидроксипирролидинил.
- 5 024108
Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-у1-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с1]пиримидин:
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-Гил)-2-этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с1]пиримидин:
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-Гил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил}-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин2-ил]-этанол;
5-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-0]пиримцдин;
5-трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
5-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
5-трет-бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
5-трет-бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
- 6 024108
5-трет-бугил-2-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бугил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримидин;
5-трет-бугил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бугил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-2-илметил-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-3-илметил-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-4-илметил-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-{3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-{2,2,2-трифтор этил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-{2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-0]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метоксибензил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-{2-трифторметоксибензил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин 2-илметил]-бензонитрил;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фенэтил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин 2-ил]-1 -фенил этанон;
- 7 024108
5-трет-б утил-2-[(П)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-{3,3-дифторпиррол идин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[(3)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-б утил-2-(2-хлор5-фторбензил )-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил )-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с!]пиримидин; и
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-2-оксетан-3-ил-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин.
Настоящее изобретение также относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-трет-бутил-2-{2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпиррол идин-1 -ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-{2-хлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-0]пиримидин;
5-трет-бутил-2-{4-хлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-{3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,5-дихлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-{3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-{3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[2-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-0]пиримидин;
- 8 024108
5-трет-бутил-2-[2-(3-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[2-(4-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-д]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,4-дихлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(П)-тетрагидрофуран-3-ил-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5)-тетрагидрофуран-3-ил-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин
2-ил]-1-(2-хлорфенил)-этанон;
5-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпиррол идин-1 -ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-2-илэтил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-метилоксетан-3-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин 2-ил]-1-(3-хлорфенил)-этанон;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин
2-ил]-1-(4-хлорфенил)-этанон;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин 2-ил]-1-пиридин-3-илэтанон;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,3,6-трихлорбензил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фторЗ-метоксибензил )-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)· 2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримцдин;
- 9 024108
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-3-илэтил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-4-илэтил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-0]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримцдин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил )-2-(1,1-диоксо-1 А6-тиетан-3-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ф|пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(1,1-диоксотетрагидро-1А6тиофен-3-ил )-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин2-ил]-1 -пиридин-2-илэтанон;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил )-2-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-илметил) 2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримцдин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метансульфонил-4-метил-4Н[1.2.4] триазол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримцдин;
{3-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидин·
2-илметил]-5-хлорпиридин-4-ил}-диметиламин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримцдин;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
- 10 024108 (8)-1 -[5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорпиридин-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-{2,3-дихлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-д]пиримидин-7ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
5-трет-бугил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил )-2-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-метил-ЗН-[1,2,3]триазол-4илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бугил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил )-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бугил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метил-1-окси-пиридин-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-{3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1 -[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1 -[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-{1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
- 11 024108 (3)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил-ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
5-трет-бутил-2-( 1-циклопропил-1 Н-тетразол-5-илметил )-7-(3,3дифторпиррол идин-1 -ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-(1]пиримцдин;
(3)-1-{5-трет-бутил-2-[2-(7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)-пиридин-3илметил]-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил}-пирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-{1-циклопропил-1 Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил )-2-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидин;
(23,33)-1 -[5-трет-бутил-2-(1 -циклоп роп ил-1 Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметил-пирролидин-3-ол;
(23,33)-1 -[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметил-пирролидин-3-ол;
5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил )-7-(3,3,4,4тетрафторпиррол идин-1 -ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ф|пиримидин;
5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил )-7-(3,3,4,4тетрафторпиррол идин-1 -ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3,4,4тетрафторпиррол идин-1 -ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ф|пиримидин;
5-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(3,3,4,4тетрафторпиррол идин-1 -ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-метил-ЗН-[1,2,3]триазол-4-илметил )-7-(3,3,4,4тетрафторпиррол идин-1 -ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
- 12 024108
5-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с!]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил}-2Н [1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримцдин;
(5)-1-[2-(2-хлорбвнзил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
(3)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-изопропокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
7-{3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-(1 -метил-1 Н-тетразол5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
(В)-1 -[5-трет-бутил-2-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
1- [5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил}-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-5-((3)-2,2,2-трифтор1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
7-{3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-5-{(3)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2- {3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-{(8)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
7-{3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-5-((3)2.2.2- трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с!]пиримидин;
7-{3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-5-((3}2.2.2- трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-5-((3)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
7-{3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-5-<(8}-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с!]пиримидин;
- 13 024108
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2-(3,3,3трифторпропил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-((3)
2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-3метил пиррол иди н-3-ол;
(В)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-3метил пиррол иди н-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(Н)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(В)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(Н)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(3)-1 -[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(Н)-1-[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(3)-1 -[5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(Н)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(В)-1 -[5-трет-бутил-2-(1 -метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
- 14 024108 (3}-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(Н)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(3)-1-[5-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин·
7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(А)-1-[5-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин
7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(3)-1 -[5-трет-бутил-2-(1 -циклопропил-1 Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ф|пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
(Н)-1 -[5-трет-бутил-2-(1 -циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<1]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол;
М-{(3)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,50]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид;
М-{(3)-1-[2-(3-хлорпиридин-2-илметил )-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-(1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-0]пиримидин-5-ил]-амин;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-д]пиримидин-5-ил]-амин;
трет-бутил-[2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-ил]-амин;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил )-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илметил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-<1]пиримидин-5-ил]-амин;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин-5-ил]-амин;
М-{(3)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-(1]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид;
М-{(3)-1-[2-(2-трифторметилбензил)-5-((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-0]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид;
М-{(3)-1-[2-(2-метансульфонилбензил)-5-((3)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ф|пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид;
М-{(3)-1-[5-трет-бугиламино-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ил}-ацетамид; и (3)-1-[5-трет-бутиламино-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-<3]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол.
- 15 024108
Кроме того, настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-трет-бугил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бугил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-4-илметил-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил}-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил}-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-с1]пиримидин2-илметил]-бензонитрил;
5-трет-бугил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фенэтил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;и
5-трет-бутил-2-[(Р)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-трет-бутил-2-{4-хпорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-{3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с)]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-2-{4-метилфуразан-3-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролцдин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-с!]пиримидин; и (8)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5с!]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению можно проводить параллельными или сходящимися путями синтеза. Синтез соединений по настоящему изобретению представлен на нижеследующих схемах. Навыки, которые требуются для проведения реакций и очистки получаемых продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в ниже следующем описании способов, имеют значение, раскрытое ранее в данном тексте, если не указано противоположное. Более конкретно, соединения формулы (I) можно получать способами, раскрытыми ниже, способами, представленными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для конкретных стадий синтеза известны специалисту в данной области техники. Кроме того, в литературе описаны условия проведения реакций, влияющие на приведенные реакции (см., например, Сотргейеп81уе Отдатс Ттапк&ттайопк: А Сшйе Ю Рипсйопа1 Сгоир Ртератайопк, 2ηά Εάίίίοη, Ктсйатй С. Ьатоск. 1окп \νί 1еу & 8оп§, №\ν Уотк, ΝΥ. 1999). Авторы изобретения считают удобным проводить данные реакции в присутствии или отсутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя не накладывается какого-либо особого ограничения, при условии, что растворитель не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или на используемые реагенты, и что он способен растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не существенна в свете настоящего изобретения. Описанные реакции удобно проводить в интервале температур между -78°С и температурой флегмы. Время,
- 16 024108 необходимое для протекания реакции, также может меняться в широком диапазоне, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов. При этом обычно достаточно интервала от 0,5 ч до нескольких суток для получения желаемых промежуточных продуктов и конечных соединений. Последовательность реакций не ограничена представленной на схемах, а наоборот, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, аналогичными способам, представленным ниже, способами, описанными в цитируемых источниках в описании или примерах, или способами, известными в данной области техники.
a) Галиды II либо имеются в продаже, либо их можно синтезировать способами, известными в данной области техники. Г алиды II удобно вводить в реакцию с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, этанол или ΌΜΡ, с получением производных азида III.
b) Производные триазола IV можно получить путем [2+3] циклоприсоединения производных азида III с 2-цианоацетамидом в присутствии подходящего основания, такого как метоксид натрия или этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ΌΜΡ.
е) Производные триазола V можно получить путем ацилированиея соединений IV ацилгалидом в присутствии основания, такого как ΌΓΕΑ, ΌΜΑΡ, пиридин и т.п.
б) Производные триазолопиримидина VI можно получить путем внутримолеклярной циклизации производного триазола V в присутствии основания, такого как КНСО3, №-ьС.'О3 и вода, в присутствии или отсутствии растворителя, такого как метанол, этанол, диоксан и толуол.
е) Хлориды VII можно получить путем реакции соединения VI с хлорирующим реагентом, таким как РОС13, 8ОС12 или (СОС1)2, в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтиланилин, лутидин, или пиридин.
I) Соединение VII удобно вводить в реакцию с различными нуклеофилами, в частности с аминами, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, ΌΕΑ или ΌΒυ, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, метанол, толуол или ΌΜΡ, с получением производных триазолопиримидина VIII.
д) Снятие защиты в соединениях VIII проводят в подходящих условиях, в случае ΡΟ=ΜΡΜ - в кислых условиях (ТРА и т.п.), путем гидрогенирования с помощью Рб катализатора или окислительного расщепления (ΌΌΟ или СΑN и т.п.) с получением соединения IX.
Ιι) Производные триазола IX удобно вводить в реакцию либо с галидом (или сульфонатом) в присутствии подходящего основания, такого как ОША, ΌΒυ, К2СО3, или Ск2СО3, в частности Ад28О4, в растворителе, таком как ΌΜΡ, диоксан или толуол, или, иначе, со спиртом в условиях реакции Мицунобу, с помощью подходящего диазодикарбоксилата (ОЕАО, ΌΜΌ и т.п.) и фосфина, такого как РВи3 или ΡΡ1ι3, в подходящем растворителе, таком как ТНР, ^СΜ, толуол, с получением конечных производных триазолопиримидина I.
- 17 024108
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему реакцию соединения формулы (А)
в присутствии К'-Л-Х и основания, или в присутствии К'-Л-ОН в условиях реакции Мицунобу, при этом А и К1-К3 таковы, как определено выше, и при этом X представляет собой галоген или §О2.
Таким образом, в способе по настоящему изобретению можно использовать реакционные условия стадии 1ι). описанной выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), если оно изготовлено способом по настоящему изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Настоящее изобретение относится, в частности, к следующему:
применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита;
применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемическиреперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита;
соединение формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита; и способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, который в этом нуждается.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени.
- 18 024108
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени.
Настоящее изобретение в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), если оно изготовлено способом по настоящему изобретению.
Также объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I).
В другом воплощении настоящего изобретению предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединения по настоящему изобретению для изготовления таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (I) можно включать в лекарственную форму путем смешения при комнатной температуре, при подходящем значении рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые не токсичны для реципиентов при дозировках и концентрациях, применяемых в галеновой лекарственной форме. Значение рН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но в любом случае находится предпочтительно в интервале примерно от 3 до 8. В одном примере соединение формулы (I) включают в лекарственную форму в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизованной композиции или в виде водного раствора.
Изготовление лекарственных форм с композициями, их дозирование и введение осуществляют в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, на которое направлено лечение, конкретное млекопитающее, которому проводят лечение, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, сайт доставки действующего вещества, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым удобным способом, включая оральное, местное (в т.ч. трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное, а также, в целях местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спрэев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, которые обычно применяются в фармацевтических препаратах, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные действующие вещества.
Типичную лекарственную форму изготавливают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем или эксципиентом. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в следующих источниках: Лп5е1. Но\\агб С., е! а1., АпзеГз РЬагтасеи!юа1 Оозаде Рогтз апб Эгид Эектегу ЗуЧетз РЬПабе1рЫа: Прршсо!!, ХУППапъ & ХУПкиъ, 2004; Оеппаго, АНопю К., е! а1. Кеттд!оп: ТЬе 8аепсе апб Ргасбсе о£ РЬагтасу. РЫ1абе1рЫа: Ырршсой, ^ППатз & ХУПкиъ, 2000; Коте, Каутопб С. НапбЬоок о£ РЬагтасеипса1 Ехс1р1еп!5. СЫсадо, РЬагтасеи!юа1 Ргезз, 2005. Такие лекарственные формы могут также включать один
- 19 024108 или более буферных агентов, стабизизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, лубрикантов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ для производственного процесса, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения надлежащей формы выпуска лекарства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или вспомогательного средства при изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Настоящее изобретение далее наглядно представлено в следующих примерах, которые не носят ограничивающий характер.
Ае=ацетил; ОША=Ж^ ^ΜР=диметилформамид; ТНР=тетрагидрофуран;
Примеры
Аббревиатура.
Μ8=масс-спектрометрия; СА^цериевый нитрат аммония;
диизопропилэтиламин; ΌΒυ= 1,8-диазабицикло [5.4,0]ундец-7-ен;
ВЭЖХ=ЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография;
ТРА=трифторуксусная кислота; РБ=фенил; ^СΜ=дихлорметан; МРМ=п-метоксифенилметил; 000=2,3дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон; РМВ=п-метоксибензил; ОГРЕА=диизопропилэтиламин.
Хиральное разделение 1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3-ола (пример 124, стадия а) давало соответствующие оптически чистые К- и 8- производные. Тем не менее, окончательное стехиометрическое соотношение на данный момент выясняется. Поэтому стереохимическое распределение для оптически чистых примеров 124-133 не было определено.
Пример 1. 5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
а) 5-Амино-1 -(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (20,0 г; 128 ммоль) и азида натрия (12,5 г; 192 ммоль) в ацетонитриле (255 мл) нагревали с обратным холодильником 5 ч в атмосфере азота. Эту смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разводили в ЭСМ, промывали водой и солевым раствором, высушивали над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1-(азидометил)-4метоксибензола. Этот остаток использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь полученного выше неочищенного остатка, 2-цианоацетамида (10,8 г; 128 ммоль) и этанолата натрия (8.71 г; 128 ммоль) в этаноле (256 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 21 ч в атмосфере азота. Эту смесь концентрировали в вакууме, разбавляли 4 М водным раствором АеОН и фильтровали. Остаток промывали водой и высушивали в вакууме с получением 5-амино-1-(4-метоксибензил)1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в виде бледно-оранжевого твердого вещества (26,5 г; 84% в 2 стадии). Μ8 (т/е): 248,1 (МН+).
Ь) 5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7(4Н)-он
Смесь 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (10,0 г; 40.4 ммоль) и пивалоилхлорида (7,47 мл; 60,7 ммоль) в пиридине (20,2 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли 8 М водный раствор гидроксида натрия (15,2 мл; 121 ммоль) и метанол (20,2 мл). Перемешивали при 80°С в течение 1 ч, после чего реакционную смесь вливали в 1 М водный раствор НС1, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали 2 М водным раствором НС1, водой и солевым раствором, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением смеси неочищенного 1-(4-метоксибензил)-5-пиваламидо-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и ^(4-циано1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиваламида. Остаток использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
- 20 024108
Смесь полученного выше неочищенного осадка и КНСО3 (12,1 г; 121 ммоль) в Н2О (242 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь вливали в 1 М водный раствор НС1, экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали солевым раствором, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный осадок очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10%-70% ЕЮАс в гептане) с получением 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин7(4Н)-она (4,44 г; 35% в 2 стадии). М8 (т/е): 314,2 (МН+).
с) 4-(5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин-7-ил)морфолин
Смесь 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин-7(4Н)-она (50,0 мг; 160 мкмоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (50,8 мкл, 319мкмоль) в РОС13 (1000 мкл, 10,9 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали холодной водой и солевым раствором, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина. Этот остаток использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь полученного выше неочищенного остатка, морфолина (28,0 мкл, 320 мкмоль) и ΌΙΕΑ (55,9 мкл, 320 мкмоль) в ацетонитриле (250 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Сетии 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил 45:55%-5:95%; ДВ: 280 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (47,7 мг; 78% в 2 стадии). М8 (т/е): 383,4 (МН+).
ά) 5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин.
Смесь 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин-7-ил)морфолина (49,0 мг; 128 мкмоль) и ТРА (1000 мкл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-трет-бутил-7морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина. Этот остаток использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь части полученного выше остатка (85,3 мкмоль), 1-(бромметил)-2-хлорбензола (22,1 мкл, 171 мкмоль) и ЭВИ (25,7 мкл, 171 мкмоль) в ЭМР (500 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Сет1И1 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил 65:35%-5:95%; ДВ: 300 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (8,0 мг; 24%). М8 (т/е): 387,4 (МН+).
Пример 2. 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина (пример 1, стадия ά), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина и 1-(бромметил)-2-хлор-4фторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,1 мг; 30%). М8 (т/е): 405,4 (МН+).
- 21 024108
Пример 3. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
а) 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метокси бензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3,3дифторпирролидина гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (5,1 мг; 30%). М8 (т/е):
405,4 (МН+).
Ь) 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин.
Смесь 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидина (264 мг; 656 мкмоль) и ТРА (5,00 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-третбутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина. Этот остаток использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь части полученного выше остатка (41,0 мкмоль), иодэтана (6,63 мкл, 82,0 мкмоль) и ЭВИ (12,4 мкл, 82,0 мкмоль) в ЭМР (250 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оет1т 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил 60:40-5:95%; ДВ: 300 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,2 мг; 33%). М8 (т/е): 311,3 (МН+).
Пример 4. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1-бром-2метоксиэтана и выделяли в виде светло-желтой смолы (4,5 мг; 32%). М8 (т/е): 341,3 (МН+).
Пример 5. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-2ил]этанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2бромэтанола и выделяли в виде белого твердого вещества (1,9 мг; 14%). М8 (т/е): 327,3 (МН+).
- 22 024108
Пример 6. 5 -трет-Бутил-2-циклогексилметил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2Н- [ 1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (бромметил)циклогексана и выделяли в виде белого твердого вещества (6,1 мг; 39%). М8 (т/е): 379,4 (МН').
Пример 7. 5-трет-Бутил-2-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1(бромметил)-3-хлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (4,8 мг; 29%). М8 (т/е): 407,4 (МН').
Пример 8. 5-трет-Бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1(бромметил)-4-хлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,1 мг; 31%). М8 (т/е): 407,4 (МН').
Пример 9. 5 -трет-Бутил-2 -(2,3 -дихлорбензил) -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1(бромметил)-2,3-дихлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,5 мг; 30%). М8 (т/е):
441,4 (МН+).
- 23 024108
Пример 10. 5-трет-Бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1(бромметил)-2,4-дихлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,3 мг; 29%). М§ (т/е):
441,4 (МН+).
Пример 11. 5-трет-Бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(бромметил)-1,4-дихлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (4,6 мг; 25%). М§ (т/е):
441,4 (МН+).
Пример 12. 5 -трет-Бутил-2 -(2,6 -дихлорбензил) -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(бромметил)-1,3-дихлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,8 мг; 32%). М§ (т/е):
441,4 (МН+).
Пример 13. 5 -трет-Бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3 -дифторпирролидин- 1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1(бромметил)-2-хлор-4-фторбензола и выделяли в виде бесцветной смолы (5,5 мг; 32%). М§ (т/е): 425,4 (МН+).
- 24 024108
Пример 14. 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1-хлор-2(хлорметил)-3-фторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,4 мг; 31%). Μ8 (т/е): 425,4 (МН+).
Пример 15. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(бромметил)пиридин гидробромида и выделяли в виде белой смолы (5,0 мг; 33%). Μ8 (т/е): 374,4 (МН+).
Пример 16. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-3-илметил-2Н-[1,2,3]триа[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3(хлорметил)пиридина гидрохлорида и выделяли в виде бесцветной смолы (2,2 мг; 14%). Μ8 (т/е): 374,4 (МН+).
Пример 17. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 4(бромметил)пиридина гидробромида и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (4,1 мг; 27%). Μ8 (т/е): 374,4 (МН+).
- 25 024108
Пример 18. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина и 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфоната и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (3,0 мг; 20%).М8 (т/е): 365,3 (МН+).
Пример 19. 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина и 1(бромметил)-2-хлор-4,5-дифторбензола и выделяли в виде бесцветной смолы (6,2 мг; 34%). М§ (т/е):
443,4 (МН+).
Пример 20. 5 -трет-Бутил-2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 2(бромметил)-3-хлор-1,4-дифторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (7,0 мг; 38%). М§ (т/е): 443,4 (МН+).
Пример 21. 2-(2-Бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 1-бром-2(бромметил)бензола и выделяли в виде бесцветной смолы (6,9 мг; 37%). М§ (т/е): 451,3 (МН+).
- 26 024108
Пример 22. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1(бромметил)-2-(трифторметил)бензола и выделяли в виде бесцветной смолы (8,5 мг; 47%). М8 (т/е):
441,4 (МН+).
Пример 23. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1(хлорметил)-2-метоксибензола и выделяли в виде бесцветной смолы (6,6 мг; 40%). М8 (т/е): 403,4 (МН').
Пример 24. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметоксибензил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидина и 1(бромметил)-2-(трифторметокси)бензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (7,3 мг; 39%). М8 (т/е): 457,4 (МН').
Пример 25. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-[1,2,3]триазоло [4,5-0]пиримидин-2-ил метил] бензонитрил
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидина и 2(бромметил)бензонитрила и выделяли в виде белого твердого вещества (6,1 мг; 37%). М8 (т/е): 398,3 (МН').
- 27 024108
Пример 26. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фенэтил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (2бромэтил)бензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (7,3 мг; 46%). М8 (т/е): 387,4 (МН+).
Пример 27. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-2-ил]1-фенилэтанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-бром-1фенилэтанона и выделяли коричневой смолы (0,8 мг; 5%). М8 (т/е): 401,4 (МН+).
Пример 28. 5 -трет-Бутил-2-[(К) -1 -(2-хлорфенил)этил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
К раствору 5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидина (41,3 мкмоль), (8)-1-(2-хлорфенил)этанола (12,9 мг; 82,6 мкмоль) и РРЬ3 (21,7 мг; 82,6 мкмоль) в ТНР (250 мкл) добавляли ΌΕΑΌ (13,1 мкл, 82,6 мкмоль) при 0°С. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оет1т 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил 50:50-5:95%; ДВ: 300 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,5 мг; 20%). М8 (т/е): 421,4 (МН+).
Пример 29. 5-трет-Бутил-2-[(8)-1 -(2-хлорфенил)этил] -7 -(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-2-[(К)-1-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 28), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидина и (К)-1-(2-хлорфенил)этанола и выделяли в виде белого твердого вещества (3,7 мг; 21%).
М8 (т/е): 421,4 (МН+).
- 28 024108
Пример 30. 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1(бромметил)-2-хлор-3-фторбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (4,9 мг; 28%). Μ8 (т/е): 425,3 (МН+).
Пример 31. 5-трет-Бутил-2-(2-хлор5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(бромметил)-1-хлор-4-фторбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (4,0 мг; 23%). Μ8 (т/е): 425,3 (МН+).
Пример 32. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксетан-3-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3бромоксетана и выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества (2,8 мг; 20%). Μ8 (т/е): 339,3 (МН+).
Пример 33. 5-трет-Бутил-2-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(бромметил)-1,3-дихлор-4-фторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества. Μ8 (т/е): 459,2 (МН+).
- 29 024108
Пример 34. 5 -трет-Бутил-2-(2-хлорпиридин-3 -илметил) -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3,стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3(бромметил)-2-хлорпиридина гидробромида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е): 408,3 (МН+).
Пример 3 5. 5-трет-Бутил-2-(4-хлорпиридин-3 -илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 4-хлор-3(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е): 408,3 (МН+).
Пример 36. 5 -трет-Бутил-2-(3 -хлорпиридин-2-илметил) -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин и 3-хлор-2(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-коричневой смолы. М§ (т/е): 408,3 (МН+).
Пример 37. 5 -трет-Бутил-2-(2,5-дихлорпиридин-3 -илметил)-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2,5-дихлор3-(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е): 442,3 (МН+).
- 30 024108
Пример 38. 5 -трет-Бутил-2-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3,6-дихлор2-(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-коричневой смолы. М8 (т/е): 442,3 (МН').
Пример 39. 5 -трет-Бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2-(4-метилфуразан-3 -илметил) -2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 379,3 (МН').
Пример 40. 5 -трет-Бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(3 -метил- [1,2,4] оксадиазол-5 -илметил)-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 5(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 379,3 (МН').
Пример 41. 5-трет-Бутил-2-[2-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 1-(2бромэтил)-2-хлорбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 421,3 (МН').
- 31 024108
Пример 42. 5 -трет-Бутил-2-[2-(3 -хлорфенил)этил] -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1-(2бромэтил)-3-хлорбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. Μ8 (т/е): 421,3(МН+).
Пример 43. 5-трет-Бутил-2-[2-(4-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1-(2бромэтил)-4-хлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества. Μ8 (т/е): 421,3 (МН+).
Пример 44. 5-трет-Бутил-2-(2,4-дихлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3(бромметил)-2,4-дихлорпиридина гидробромида и выделяли в виде светло-зеленого твердого вещества. Μ8 (т/е): 442,3 (МН+).
Пример 45. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(К)-тетрагидрофуран-3-ил-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
Смесь 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (11,6 мг;
41.1 мкмоль), (8)-тетрагидрофуран-3-ола (7,24 мг; 6,6 мкл; 82,2 мкмоль) и трифенилфосфина (21,6 мг;
82.2 мкмоль) объединяли с ТНР (250 мкл) с получением светло-желтого раствора. К этому раствору добавляли ОЕАО (14,3 мг; 13,0 мкл; 82,2 мкмоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и ΝΞΐ3. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 3,1 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы. Μ8 (т/е): 353,3 (МН+).
- 32 024108
Пример 46. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(8)-тетрагидрофуран-3 -ил-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2(8)-тетрагидрофуран-3-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 45), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидина и (К)-тетрагидрофуран-3-ола в виде бесцветной смолы. М§ (т/е): 353,3 (МН+).
Пример 47. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]1 -(2-хлорфенил)этанон
Смесь 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (11,6 мг; 41,1 мкмоль), 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанона (11,5 мг; 7,19 мкл; 49,3 мкмоль) и Э1РЕА (10,6 мг; 14,4 мкл; 82,2 мкмоль) объединяли с ОСМ (250 мкл) с получением светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NΕΐз. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 1,9 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. М8 (т/е): 435,3 (МН+).
Пример 48. 5-трет-Бутил-2-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 2(бромметил)-3,4-дихлор-1-фторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М§ (т/е): 459,3 (МН+).
Пример 49. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 1(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М§ (т/е): 451,3 (МН+).
- 33 024108
Пример 50. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(2-пиридин-2-илэтил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина и 2-(2бромэтил)пиридина гидробромида и выделяли в виде бесцветной смолы. М§ (т/е): 388,3 (МН+).
Пример 51. 5 -трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(3 -метилоксетан-3 -илметил) -2Н[1,2,3] триазоло [4,5-П] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина и 3(иодметил)-3-метилоксетана и выделяли в виде белого твердого вещества. М§ (т/е): 367,3 (МН+).
Пример 52. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-2-ил]1-(3 -хлорфенил)этанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-2-ил]-1-(2-хлорфенил)этанона (пример 47), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидина и 2-бром-1-(3-хлорфенил)этанона и выделяли в виде желтого твердого вещества. М§ (т/е): 435,3 (МН+).
Пример 53. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-2-ил]1 -(4-хлорфенил)этанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-2-ил]-1-(2-хлорфенил)этанона (пример 47), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидина и 2-бром-1-(4-хлорфенил)этанона и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 (т/е): 435,3 (МН+).
- 34 024108
Пример 54. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-2-ил]1 -пиридин-3 -илэтанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин-2-ил]-1-(2-хлорфенил)этанона (пример 47), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидина и 2-бром-1-(пиридин-3-ил)этанона гидробромида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8 (т/е): 402,3 (МН+).
Пример 55. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,3,6-трихлорбензил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2(бромметил)-1,3,4-трихлорбензола и выделяли в виде светло-красного твердого вещества. М8 (т/е):
475,2 (МН+).
Пример 56. 5 -трет-Бутил-2 -(2-хлор-3 -трифторметилбензил)-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1(бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е):
475,3 (МН+).
Пример 57. 5-трет-Бутил-2-(2-хлор-6-фтор-3-метоксибензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2(бромметил)-3-хлор-1-фтор4-метоксибензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е):
455,3 (МН+).
- 35 024108
Пример 58. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-3-илэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3-(2бромэтил)пиридина гидробромида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е): 388,3 (МН+).
Пример 59. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-4-илэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 4-(2бромэтил)пиридина гидробромида и выделяли в виде белого твердого вещества. М§ (т/е): 388,3 (МН+).
Пример 60. 5-трет-Бутил-2-(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(бромметил)-3,4-дихлор-1-(трифторметил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М§ (т/е): 509,3 (МН+).
Пример 61. 5-трет-Бутил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(бромметил)-3,4-дихлорпиридина гидробромида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е):
442,3 (МН+).
- 36 024108
Пример 62. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(1,1-диоксо-1 /6-тиетан-3-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3бромтиетана 1,1-диоксида и выделяли в виде белого твердого вещества. Μδ (т/е): 387,3 (МН').
Пример 63. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-( 1,1 -диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 ил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 3бромтетрагидротиофена 1,1-диоксида и выделяли в виде белого твердого вещества. Μδ (т/е): 401,3 (МН').
Пример 64. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-2-ил]1 -пиридин-2-илэтанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидина и 2-бром-1(пиридин-2-ил)этанона гидробромида и выделяли в виде коричневого твердого вещества. Μδ (т/е): 402,3 (МН').
Пример 65. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3,стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 2(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола и выделяли в виде бесцветной смолы. Μδ (т/е): 379,3 (МН').
- 37 024108
Пример 66. 5-трет-Бутил-2-(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 4(бромметил)-3-хлорпиридина гидробромида и выделяли в виде желтой смолы. М8 (т/е): 408,3 (МН+).
Пример 67. 5 -трет-Бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -илметил)2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3(хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде желтой смолы. М8 (т/е): 379,3 (МН+).
Пример 68. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 379,3 (МН+).
Пример 69. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола гидрохлорида и выделяли в виде бесцветной смолы. М8 (т/е):
378,3 (МН+).
- 38 024108
Пример 70. 5 -трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(5 -метансульфонил-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3(иодметил)-4-метил-5-(метилсульфонил)-4Н-1,2,4-триазола и выделяли в виде белого твердого вещества. Μ8 (т/е): 456,3 (МН+).
Пример 71. {3-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-2илметил]-5-хлорпиридин-4-ил}диметиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3(бромметил)-5-хлор-Ж^диметилпиридин-4-амина гидробромида и выделяли в виде светло-желтой смолы. Μ8 (т/е): 451,4 (МН+).
Пример 72. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4илметил) -2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
а) 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(3 -трифторметил-1 -тритил-1Н-пиразол-4илметил) -2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 4(бромметил)-3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразола и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(3 -трифторметил-1Н-пиразол-4-илметил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин.
Неочищенный 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-трифторметил-1-тритил-1Нпиразол-4-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин и триэтилсилан в ТРА перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной
ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и №43. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого
- 39 024108 твердого вещества. Μδ (т/е): 431,3 (МН').
Пример 73. (§)-1-[5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
а) (§)-1-[5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7(4Н)-она после хлорирования с помощью РОС13 и нуклеофильного замещения с помощью (§)-пирролидин-3-ола, в виде светло-зеленого вязкого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) (§)-1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-иловый эфир трифторуксусной кислоты
Смесь (§)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ола и триэтилсилана в ТРА нагревали до 70°С в течение 22 ч и выпаривали досуха. Остаток использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
с) (§)-1-[5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (§)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты и 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола. По окончании реакции замещения добавляли метанол и эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего проводили очистку с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и ΝΕΐ3. После выпаривания фракций, содержащих продукт, указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой смолы. Μδ (т/е): 359,3 (МН').
- 40 024108 (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде коричневой смолы. М8 (т/е): 359,3 (МН').
Пример 75. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светложелтой смолы. М8 (т/е): 388,3 (МН').
Пример 76. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 3,6-дихлор-2-(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 422,3 (МН').
Пример 77. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-хлорпиридин-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 3-(бромметил)-2-хлорпиридина гидробромида и выделяли в виде светло-коричневой смолы. М8 (т/е): 388,3 (МН').
- 41 024108
Пример 78. (§)-1-(5-трет-Бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (§)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира грифторуксусной кислоты и 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензола и выделяли в виде светлокоричневой смолы. М§ (т/е): 421,3 (МН+).
Пример 79. (§)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (§)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е): 421,3 (МН+).
Пример 80. (§)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (§)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М§ (т/е): 431,3 (МН+).
Пример 81. 5-трет-Бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3 -илметил)2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 5(хлорметил)-1,3-диметил-1Н-пиразола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е): 391,3 (МН+).
- 42 024108
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 5(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8 (т/е): 378,3 (МН+).
Пример 83. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3илметил) -2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3(хлорметил)-4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8 (т/е): 392,3 (МН+).
Пример 84. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(2-метил-1 -оксипиридин-3 -илметил)2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3(хлорметил)-2-метилпиридина 1-оксида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 404,3 (МН+).
Пример 85. (8)-1-[5-трет-Бутил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 2-(бромметил)-3,4-дихлорпиридина гидробромида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 422,2 (МН+).
- 43 024108
Пример 86. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 359,5 (МН+).
Пример 87. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 359,5 (МН+).
Пример 88. (8)-1-[5-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола и выделяли в виде желтой смолы. М8 (т/е): 359,3 (МН+).
Пример 89. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 358,2 (МН+).
- 44 024108
Пример 90. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 358,3 (МН+).
Пример 91. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,56] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-1,3-диметил-1Н-пиразола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 371,3 (МН+).
Пример 92. 5-трет-Бутил-2-( 1 -циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1 ил) -2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразола и выделяли в виде красной смолы. М8 (т/е): 405,3 (МН+).
Пример 93. (8)-1-{5 -трет-Бутил-2-[2-(7-нитробензо [ 1,2,5]оксадиазол-4-иламино)пиридин-3 илметил]-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил}пирролидин-3-ол
Смесь (8)-1-(5-трет-бутил-2-((2-хлорпиридин-3-ил)метил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)пирролидин-3-ола (5,70 мг; 14,7 мкмоль) (пример 75), 7-нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-4-амина (3,18 мг; 17,6 мкмоль), Р62(6Ьа)3 (1,35 мг; 1,47 мкмоль), ксантфоса (2,55 мг; 4,41 мкмоль) и С§2СО3 (9,58 мг; 29,4 мкмоль) в диоксане (500 мкл) нагревали до 120°С (микроволновое облучение) и перемешивали в течение 20 мин. Неочищенное вещество фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и ΝΕΐ3. После выпаривания фракций, содержащих продукт, выделяли 3,1 мг (40%) указанного в заголовке со- 45 024108 единения в виде красного твердого вещества. М8 (т/е): 532,4 (МН').
Пример 94. (8)-1-[5-трет-Бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 385,3 (МН').
Пример 95. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -й] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 73), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазола и выделяли в виде бесцветной смолы. М8 (т/е): 372,3 (МН').
Пример 96. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 5(хлорметил)-1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 392,3 (МН').
Пример 97. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -й] пиримидин-7 -ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
а) (2§,3§)-1-[5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7(4Н)-она после хлорирования с помощью РОС13 и нуклеофильного замещения с помощью (2§,3§)-2-гидроксиметил-1метилпирролидин-3-ола в виде светло-желтой смолы. М§ (т/е): 413,4 (МН+).
Ь) (2§,3§)-1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил)-2-(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-иловый эфир трифторуксусной кислоты
Смесь (2§,3§)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3-ола и триэтилсилана в ТРА нагревали до 70°С в течение 22 ч и выпаривали досуха. Остаток использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
с) (2§,3§)-1-[5-трет-Бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (2§,3§)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил)-2-(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты и 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Нтетразола. По окончании реакции замещения добавляли метанол и эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего проводили очистку с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и ΝΕΐ3. После выпаривания фракций, содержащих продукт, указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М§ (т/е): 415,4 (МН+).
Пример 98. (2§,3§)-1-[5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (2§,3§)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Нтетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ола (пример 97), указанное в заголовке соединение получали из (2§,3§)-1-(5-трет-бутил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил)-2-(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты и 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и выделяли в виде белого твердого вещества. М§ (т/е): 389,3 (МН+).
- 47 024108
Пример 99. 5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
а) 5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7(4Н)-она после хлорирования с помощью РОС13 и нуклеофильного замещения с помощью 3,3,4,4-тетрафторпирролидина в виде фиолетового масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) 5-трет-Бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин
Смесь 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидина и триэтилсилана в ТРА нагревали до 70°С в течение 22 ч и выпаривали досуха. Остаток использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
с) 5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 3(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. Μδ (т/е): 415,3 (МН').
Пример 100. 5-трет-Бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил) -2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 5(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. Μδ (т/е): 415,3 (МН').
Пример 101. 5-трет-Бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин
- 48 024108
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола и выделяли в виде белого твердого вещества. Μ8 (т/е): 415,3 (МН+).
Пример 102. 5-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 5(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. Μ8 (т/е): 415,3 (МН+).
Пример 103. 5-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3(хлорметил)-4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. Μ8 (т/е): 428,3 (МН+).
Пример 104. 5-трет-Бутил-2-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 5(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида и выделяли в виде желтой смолы. Μ8 (т/е): 414,3 (МН+).
- 49 024108
Пример 105. 5-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(2-окса-6азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
а) 5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7(4Н)-она после хлорирования с помощью РОС13 и нуклеофильного замещения с помощью 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) [1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-хлорметилазетидин-3-ил]метанол
Смесь 6-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-2-окса-6азаспиро[3,3]гептана (361 мг; 915мкмоль) и хлорида палладия(11) (81,1 мг; 458 мкмоль) в МеОН (3,00 мл) перемешивали при КТ в течение 9 ч в атмосфере водорода (1 атм, баллон). После замещения водорода азотом реакционную смесь фильтровали с помощью ваты, концентрировали в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
с) 5-трет-Бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
Смесь (1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-(хлорметил)азетидин-3ил)метанола (284 мг; 915 мкмоль) и трет-бутоксида калия (205 мг; 1,83ммоль) в ТНР (3,00 мл) при 0°С перемешивали до достижения комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки.
ά) 5-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 5(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразола и выделяли в виде белого твердого вещества. Μδ (т/е): 397,3 (МН').
Пример 106. 5-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(2-окса-6- 50 024108 азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3(хлорметил)-4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 384,3 (МН').
Пример 107. 5-трет-Бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 1(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 443,3 (МН').
Пример 108. 5-трет-Бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3-хлор2-(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-коричневой смолы. М8 (т/е): 400,3 (МН').
Пример 109. (8)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
а) 3-(4-Метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-5,7-диол
Смесь 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (пример 1, стадия а) (7,59 г,
30,7 ммоль), диэтилкарбоната (4,72 г; 39,9 ммоль) и этоксида натрия (3,76 г; 55,3 ммоль) в этаноле (97,1 мл) нагревали до температуры флегмы в течение ночи. Полученное твердое вещество фильтровали, про- 51 024108 мывали с помощью ЕЮН и высушивали с получением 3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-диона (8,542 г; 15,6ммоль, выход 50,9%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ (т/е): 272,0 (МН').
Ь) 5,7-Дихлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
Смесь 3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-5,7-диола (пример 109, а) и Ν,Νдиэтиланилина (2,73 мл) при 0°С обрабатывали с помощью РОС13 (44,4 мл) и нагревали до 120°С в течение 4 ч. Избыток РОС13 удаляли путем перегонки и полученный осадок вливали в 100 мл смеси вода/лед и экстрагировали с помощью ИСМ. Объединенные органические слои высушивали с помощью М§§О4, фильтровали и выпаривали. Указанное в заголовке соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
с) (§)-1-[5-Хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол
Смесь 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 109, Ь) (2,95 г), (§)-пирролидинола (1,82 г; 20,9 ммоль) и И1РЕА (9,83 г; 76,1 ммоль) в ИСМ перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту смесь вливали в водой, экстрагировали с помощью ИСМ и объединенные органические слои высушивали с помощью М§§О4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М§ (т/е): 361,3 (МН').
ά) (§)-1-[3-(4-Метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
Смесь 2,2,2-трифторэтанола (936 мг; 9,35 ммоль) в ТНР обрабатывали с помощью NаН в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли (§)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол (пример 109, с) и эту смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в 1 М НС1 и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивали над М§§О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М§ (т/е): 425,4 (МН').
е) (§)-1-[5-(2,2,2-Трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол
(§)-1-[3-(4-Метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол (пример 109, ά) в 4,57 мл ТРА нагревали до 80°С в течение ночи и выпаривали. Остаток обрабатывали с помощью 1 М №ГОН и промывали с помощью ЕЮАс. Объединенный органический слой выпаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое исполь- 52 024108 зовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М§ (т/е): 305,2 (МН').
ί) (8)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола и 1(бромметил)-2-хлорбензола. М§ (т/е): 429,4 (МН').
Пример 110. (§)-1-[5-(2,2,2-Трифторэтокси)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола и 1(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. М§ (т/е): 463,4 (МН').
Пример 111. (8)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-изопропокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
а) (8)-1-(5-Изопропокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-иловый эфир трифторуксусной кислоты
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, е), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ола (пример 108, с), путем нуклеофильного замещения с помощью изопропилового спирта и последующего отщепления 4-метоксибензильной группы с помощью ТРА, и использовали неочищенным на следующей стадии.
Ь) (8)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-изопропокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-изопропокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. М§ (т/е): 389,3 (МН').
Пример 112. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5илметил) -2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
- 53 024108
а) 5-Хлор7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, с), указанное в заголовке соединение получали из 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3,3дифторпирролидина и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, е), указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидина (пример 112, а), путем нуклеофильного замещения с помощью 2,2-диметилпропан-1-ол и последующего отщепления 4-метоксибензильной группы с помощью ТРА, и использовали неочищенного на следующей стадии.
с) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-( 1 -метил-1Н-тетразол-5-илметил)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. М8 (т/е): 409,4 (МН').
Пример 113. (К)-1-[5-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
а) (К)-1-(3-Бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 1с), указанное в заголовке соединение получали из 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5-й]пиримидина и (К)-пирролидин-3-ола и выделяли в виде белой пены. М8 (т/е): 352,4 (МН').
Ь) (К)-1-(5-трет-Бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)пирролидин-3 -ол.
(К)-1-(3-Бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол гидрогенировали над Ρά/С и полученный (К)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7- 54 024108 ил)пирролидин-3-ол вводили в реакцию по аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), с 5(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолом. М8 (т/е): 359,3 (МН').
Пример 114. 1-[5-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
a) 1 -(3 -Бензил-5 -трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3 -ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, а), указанное в заголовке соединение получали из 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5-й]пиримидина и пирролидин-3-ола и выделяли в виде светло-желтого масла.
b) 1-[5-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), 1-(3-бензил-5трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол гидрогенировали, затем вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолом и выделяли в виде светло-желтого масла. М8 (т/е): 359,3 (МН+).
Пример 115. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин
а) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 112, Ь), указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидина (пример 112, а), путем нуклеофильного замещения с помощью (8)-1,1,1-трифторпропан-2ола и последующего отщепления 4-метоксибензильной группы с помощью ТРА, и использовали неочищенного на следующей стадии.
Ь) 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и
1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. М8 (т/е): 497,4 (МН+).
- 55 024108
Пример 116. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси) -2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и
1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. М8 (т/е): 507,4 (МН+).
Пример 117. 2-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси) -2Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина. М8 (т/е): 464,4 (МН+).
Пример 118. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-5-((8)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и
2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола. М8 (т/е): 435,4 (МН+).
Пример 119. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-5-((8)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и
5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола. М8 (т/е): 435,4 (МН+).
- 56 024108
Пример 120. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-5-((§)-2,2,2трифтор-1 -метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5^]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. М§ (т/е): 435,3 (МН').
Пример 121. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и
3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола. М§ (т/е): 435,3 (МН').
Пример 122. 7-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2-(3,3,3трифторпропил) -2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 3-бром-1,1,1-трифторпропана. М§ (т/е): 435,3 (МН').
Пример 123. 2-(1-Циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-((§)2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и
5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразола. М§ (т/е): 461,4 (МН').
- 57 024108
Примеры 124-а и 124-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол
а) 1 -(3 -Бензил-5 -трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-б]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, а), указанное в заголовке соединение получали из 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5-б]пиримидина и 3-метилпирролидин-3-ола и проводили разделение путем хиральной ВЭЖХ с получением (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ола и (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ола. Энантиомерно чистые промежуточные соединения выделяли с выходом 39 и 36%.
Ь) (8)-1-[5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 1-(бромметил)-2-хлорбензолом. Μ8 (т/е): 401,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь) (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 1-(бромметил)-2-хлорбензолом. Μ8 (т/е): 401,4 (МН+).
Примеры 125-а и 125-Ь.
(8)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолом. Μ8 (т/е): 435,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолом. Μ8 (т/е): 435,4 (МН+).
- 58 024108
Примеры 126-а и 126-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензолом. М8 (т/е): 445,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензолом. М8 (т/е): 445,4 (МН+).
Примеры 127-а и 127-Ь.
(8)-1-(5-трет-Бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 3-хлор-2-(хлорметил)пиридином. М8 (т/е): 402,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 3-хлор-2-(хлорметил)пиридином. М8 (т/е): 402,4 (МН+).
Примеры 128-а и 128-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(5-метил[1.3.4] оксадиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
- 59 024108
Примеры 129-а и 129-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил[1.2.4] оксадиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
Примеры 130-а и 130-Ь.
(8)-1-[5-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин-7 -ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
Примеры 131-а и 131-Ь.
(8)-1-(5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол и (К)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
- 60 024108
Примеры 132-а и 132-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол и (К)-1 -[5-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 3-бром-1,1,1-трифторпропаном. М§ (т/е): 373,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 3-бром-1,1,1-трифторпропаном. М§ (т/е): 373,4 (МН+).
Примеры 133-а и 133-Ь.
(8)-1-[5-трет-Бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7 -ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол и (К)-1-[5 -трет-бутил-2-( 1 -циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (8)-1-(5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразолом. М§ (т/е): 399,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 113, Ь), (К)-1-[5-третбутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3-ол гидрогенировали и затем вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразолом. М§ (т/е): 399,4 (МН+).
Пример 134. Ы-{(§)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид
- 61 024108
а) Ы-{(8)-1-[5-Хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, с), указанное в заголовке соединение получали из 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (8)-Νпирролидин-3-ил-ацетамида и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) ^{(8)-1-[5-(2,2,2-Трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, е), указанное в заголовке соединение получали из ^{(8)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил}ацетамида (пример 134, а), путем нуклеофильного замещения с помощью 2,2,2трифторэтанола и последующего отщепления 4-метоксибензильной группы с помощью ТРА, и использовали неочищенного на следующей стадии.
с) №{(8)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из ^{(8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}ацетамида и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. М8 (т/е): 458,4 (МН+).
Пример 135. ^{(8)-1-[2-(3-Хлорпиридин-2-илметил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -й] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из ^{(8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}ацетамида и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина. М8 (т/е): 459,4 (МН+).
- 62 024108
Пример 136. трет-Бутил- [7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2-(2 -трифторметилбе нзил) -2Н[1,2,3] триазоло [4,5-П] пиримидин-5 -ил] амин
а) трет-Бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-5-ил]амин
По аналогии со способом, описанным для синтеза (§)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, е), указанное в заголовке соединение получали из 5-хлор7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидина (пример 112, а) путем нуклеофильного замещения с помощью трет-бутиламина и последующего отщепления 4-метоксибензильной группы с помощью ТРА, и использовали неочищенного на следующей стадии.
Ь) трет-Бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П] пиримидин-5 -ил] амин.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-5-ил]амина и 1(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. М§ (т/е): 456,4 (МН+).
Пример 137. трет-Бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-П] пиримидин-5 -ил] амин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-5-ил]амина и 1(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. М§ (т/е): 466,4 (МН+).
Пример 138. трет-Бутил- [2-(3 -хлорпиридин-2-илметил)-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[1,2,3] триазоло [4,5-П] пиримидин-5 -ил] амин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-5-ил]амина и 3хлор-2-(хлорметил)пиридина. М§ (т/е): 423,3 (МН+).
- 63 024108
Пример 139. трет-Бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-( 1 -метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-П] пиримидин-5 -ил] амин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-5-ил]амина и 5(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. М8 (т/е): 394,4 (МН+).
Пример 140. трет-Бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-П] пиримидин-5 -ил] амин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-5-ил]амина и 3(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола. М8 (т/е): 394,4 (МН+).
Пример 141. Ы-{(8)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -П] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид
а) Ы-{(8)-1-[5-((8)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, е), указанное в заголовке соединение получали из Ы-{(8)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил}ацетамида (пример 134, а), путем нуклеофильного замещения с помощью (8)-1,1,1трифторпропан-2-ола и последующего отщепления 4-метоксибензильной группы путем гидрогенирования, и использовали неочищенного на следующей стадии.
Ь) Ы-{(8)-1-[2-(2-Хлорбензил)-5-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из Ы-{(8)-1-[5-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил}ацетамида и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. М8 (т/е): 484,4 (МН+).
- 64 024108
Пример 142. Ы-{^)-1-[2-(2-Трифторметилбензил)-5-(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 -ил} ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из Ы-{^)-1-[5-(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил}ацетамида и 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола. Μδ (т/е): 518,5 (МН').
Пример 143. Ы-{^)-1-[2-(2-Метансульфонилбензил)-5-(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 -ил} ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из Ы-{^)-1-[5-(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил}ацетамида и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола. Μδ (т/е): 528,5 (МН').
Пример 144. Ы-{^)-1-(5-трет-Бутиламино-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид
а) Ы-[^)-1-(5-трет-Бутиламино-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 0)-1-|5-(2.2.2-трифторэтокси)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 108, е), указанное в заголовке соединение получали из Ы-{^)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил}ацетамида (пример 134, а), путем нуклеофильного замещения с помощью третбутиламина и последующего отщепления 4-метоксибензильной группы путем гидрогенирования, и использовали неочищенного на следующей стадии.
Ь) М-{^)-1-[5-трет-Бутиламино-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из Ы-[^)-1-(5-трет-бутиламино-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида и 1-(бромметил)-2-хлорбензола. Μδ (т/е): 443,4 (МН+).
- 65 024108
Пример 145. (8)-1-[5-трет-Бутиламино-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,56] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
а) (8)-1-(5-трет-Бутиламино-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 6) (8)-1-[3-(4-метоксибензил)-5-(2,2,2трифторэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 109, 6), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-[5-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 109, с) и трет-бутиламина, последующего отщепления РМВ-защитной группы, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ь) (8)-1-[5-трет-Бутиламино-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 3, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-Бутиламино-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола и 5(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола. М8 (т/е): 374,3 (МН+).
Пример 146. Фармакологические тесты.
Описанные ниже тесты проводили с целью определения активности соединений формулы (I).
Анализ связывания радиолиганда.
Сродство соединений по настоящему изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ 1 определяли с использованием рекомендованного количества препаратов мембраны (РегкшЕ1тег) клеток мезонефроса человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы СЫК1 или ί'.'ΝΚ.2 человека, с использованием в качестве радиолиганда [3Н]-СР-55940 (Регкш Е1тег) 1,5 или 2,6 нМ соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Тгй. 5 мМ М§С12, 2,5 мМ ΕΌΤΑ и 0,5% (вес./об.) свободного от жирных кислот В8А, рН 7,4 для рецептора СВ1, и 50 мМ Тпк, 5 мМ М§С12, 2,5 мМ ЕОТА и 0,1% (вес./об.) свободного от жирных кислот В8А, рН 7,4 для рецептора СВ2) в суммарном объеме 0,2 мл, в течение 1 ч при 30°С и при встряхивании. Реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через микрофильтрационные планшеты, покрытые 0,5% полиэтиленимином (фильтр-планшеты ИтРШег ОР/В; Раскаг6). Измеряли связанную радиоактивность для определения Κί с помощью нелинейного регрессионного анализа (АсΙίνίίν Ваке, ГО Викшекк 8ο1ιιΙίοη, итПе6), с использованием величин К6 для [3Н]СР55,940, определенных из экспериментов насыщения. Было показано, что соединения формулы (I) обладают высоким сродством к рецептору СВ2, при этом значения аффинности находятся ниже 10 мкМ, в частном случае от 1 нМ до 3 мкМ, и в частном случае от 1 до 100 нМ.
Соединения формулы (I) обладают активностью в описанном выше анализе (Κί), в частности, от 0,5 нМ до 10 мкМ, в частном случае от 0,5 нМ до 3 мкМ, и в частном случае от 0,5 до 100 нМ.
Анализ сАМР.
Клетки СНО, экспрессирующие человеческие рецепторы СВ1 или СВ2, высевали за 17-24 ч до эксперимента, в количестве 50000 клеток в лунку, на черных 96-луночных планшетах с плоским прозрачным дном (Согтпд С.ок1аг #3904) в среде ИМЕМ ДпуПгодеп № 31331) с добавлением 1хНТ, содержащей 10% фетальной сыворотки коровы, и инкубировали при 5% СО2 и 37°С в инкубаторе с увлажнением. Питательную среду заменяли бикарбонатным буфером Кребса-Рингера, содержащим 1 мМ 1ВМХ, и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Вносили соединения до конечного объема аналитической смеси 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. С помощью набора для детектирования сАМР-ΝηηοТКР (КосНе И1адпок11ск) аналитическую реакцию останавливали добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Тпк, ЫаС1, 1,5% ΤπΙοη Х100, 2,5% ИР40, 10% Ν;·ιΝ3,) и 50 мкл детектирующих растворов (20 мкМ тАЬ А1еха700-сАМР 1:1, и 48 мкМ Ки1Неп1ит-2-АНА-сАМР) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с разрешением во времени измеряли на ридере ТКР (Ενοΐес ТесНгю^щек ОтЬН), оснащенного лазером ΝΏ:ΥΑΟ в качестве источника возбуждения. Плату промеряли дважды: возбуждение при 355 нм, эмиссия с задержкой 100 нс и строб-импульсом 100 нс, общее время экспозиции 10 с при 730 нм (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. Сигнал
- 66 024108
РКЕТ рассчитывают следующим образом:
РКЕТ=Т730-А1еха730-Р(Т645-В645), при этом
Р=Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 соответствует лунке с образцом, промеренной при 730 нМ, Т645 соответствует лунке с образцом, промеренной при 645 нм, а В730 и В645 представляют собой контроли буфера при 730 и 645 нм соответственно. Содержание сАМР определяли с помощью функции стандартной кривой, охватывающей диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ сАМР.
Величины ЕС50 определяли с помощью анализа АсЦуЦу Ва8е (ГО Ви8ше88 8о1и!юп, Ριπί^ά). Полученные с помощью этого анализа величины ЕС50 для большой совокупности каннабиноидных агонистов соответствовали величинам, опубликованным в научной литературе.
Все соединения представляют собой агонисты СВ2 с величинами ЕС50 ниже 3 мкМ, в частности ниже 1 мкМ, в частном случае ниже 0,5 мкМ, и обладающие по меньшей мере 10-кратной селективностью над СВ1 в соответствующем анализе.
Например, для приведенных ниже соединения найдены следующие величины ЕС50 (для человеческих рецепторов) в функциональном анализе сАМР, описанном выше
Пример ЕС,,, СВ1 человека [мкМ] ЕС№ СВ2 человека [мкМ] Пример ес50 СВ1 человека [мкМ] ЕС50 СВ2 человека [мкМ]
1 0,0033 >10 79 0,0004 >10
2 0,0022 >10 80 0,0103 >10
3 0,0185 >10 81 0,0094 >10
4 0,008 >10 82 0,0028 >10
5 0,0647 >10 83 0,0061 >10
6 0,0005 0,306 84 0,094 >10
7 0,0041 >10 85 0,0102 >10
8 0,0065 >10 86 0,0522 >10
9 0,0034 >10 87 0,2578 >10
10 0,0041 >10 88 0,0521 >10
11 0,0012 >10 89 0,3715 >10
12 0,0015 >10 90 0,0407 >10
13 0,001 >10 91 0,1244 >10
14 0,0005 0,065 92 0,005 1,576
15 0,0007 0,21 93 0,2695 >10
16 0,0039 >10 94 0,2514 >10
17 0,0008 >10 95 0,2574 >10
18 0,0014 >10 96 0,0226 >10
19 0,0022 >10 97 0,1445 >10
20 0,0002 0,034 98 0,2108 >10
21 0,0001 0,183 99 0,0009 >10
22 0,0002 >10 100 0,0046 >10
23 0,0002 0,086 101 0,0157 >10
24 0,0004 >10 102 0,0063 >10
- 67 024108
25 0,0001 0,205 103 0,0209 >10
26 0,0013 0,386 104 0,0101 >10
27 0,0009 >10 105 0,1103 >10
28 0,0002 0,134 106 0,0627 >10
29 0,0008 0,098 107 0,0084 >10
30 0,0007 не опр. 108 0,0052 0,3625
31 0,0005 не опр. 109 0,1066 >10
32 0,019 не опр. 110 0,06 >10
33 0,0012 >10 111 0,2654 >10
34 0,0005 >10 112 0,0309 >10
35 0,0005 0,6416 113 1,6631 >10
36 0,0002 0,0203 114 0,1644 >10
37 0,0009 >10 115 0,0312 >10
38 0,0011 0,0986 116 0,0231 >10
39 0,0002 >10 117 0,0212 >10
40 0,0043 >10 118 0,4409 >10
41 0,0005 0,4975 119 0,4393 >10
42 0,0106 >10 120 0,0694 >10
43 0,022 >10 121 0,0075 >10
44 0,0002 0,4545 122 0,0084 >10
45 0,0076 >10 123 0,0493 >10
46 0,0028 >10 124-а 0,0025 >10
47 0,0006 >10 124-Ь 0,0068 >10
48 0,0055 >10 125-а 0,0004 0,3978
49 0,0004 0,1498 125-Ь 0,0037 >10
50 0,0015 >10 126-а 0,0106 >10
51 0,0009 >10 126-Ь 0,024 >10
52 0,013 >10 127-а 0,0051 0,7573
53 0,0072 >10 127-Ь 0,0119 0,6091
54 0,0065 >10 128-а 0,0702 >10
55 0,0087 >10 128-Ь 0,7891 >10
56 0,0126 >10 129-а 0,1968 >10
57 0,0036 >10 129-Ь 0,3164 >10
58 0,0043 >10 130-а 0,1718 >10
59 0,0035 >10 130-Ь 0,7985 >10
- 68 024108
60 0,0127 >10 131-а 0,0102 >10
61 0,0026 >10 131 -Ь 0,0614 >10
62 0,0058 >10 132-а 0,0181 >10
63 0,004 >10 132-Ь 0,0698 >10
64 0,0024 >10 133-а 0,1255 >10
65 0,0186 >10 133-Ь 0,5466 >10
66 0,0004 0,2337 134 0,6818 >10
67 0,0013 1,6275 135 0,6056 >10
68 0,0023 >10 136 0,035 >10
69 0,0011 >10 137 0,0053 >10
70 0,0336 >10 138 0,054 >10
71 0,0014 0,105 139 0,0281 >10
72 0,0118 >10 140 0,0061 >10
73 0,0071 >10 141 1,15 >10
74 0,0613 >10 142 1,11 >10
75 0,0046 >10 143 1,73 >10
76 0,0059 >10 144 1,95 >10
77 0,0155 >10 145 1,09 >10
78 0,006 >10
Анализ смещения в-аррестина-РаШНиШег™ (ЭйсоуеР.х).
Линия клеток Ра1ННип1ег™ β-аррестин СНО-К1 СNΡ1 (каталожный номер № 93-0200С2) и линия клеток β-аррестин СНО-К1 ί'.’ΝΡ2 (каталожный номер № 93-0706С2) заказывали в компании ЭйсоуеР.х Согрогайоп. Линия клеток была разработана таким образом, чтобы она экспрессировала ЕА-фрагмент βгалактозидазы, слитый с β-аррестином, и комплементарный пептид РгоЫпк, слитый с целевым рецептором. Структурный анализ комплементации белка РаЫНиШег™ (ЭйсоуеР.х Согрогайоп #93-0001) проводили согласно инструкции производителя. В 384-луночные планшеты для анализа засевали клетки в количестве 7500 (ί'.’ΝΡ1) и 10000 (ί'.’ΝΡ2) (планшеты Согтпд Со§1аг#3707, белые, с прозрачным дном) в 20 мкл реагента для культивации клеток 2 (се11 р1айп§ геадеп!2, Эйсоуег.х #93-0563Р2А). Инкубировали при 37°С (5% СО2, при относительной влажности 95%) в течение ночи, после чего добавляли 5 мкл тестового соединения (конечная концентрация Э1^О 1%) и продолжали инкубировать при 30°С в течение 90 мин. Затем вносили детектирующий реагент (12 мкл), и продолжали инкубировать при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем проводили анализ хемилюминесцентного сигнала на планшетах с помощью ридера Ую1ог 3ν (Регкш Е1тег).
- 69 024108
Пример А.
Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие следующие ингредиенты, можно изготавливать стандартным образом.
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Лактоза водная 60,0 мг 70,0 мг
Повидон КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Натрия крахмала гликолят 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(вес ядра) 120,0 мг 350,0 мг
Пленочное покрытие:
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, и эту смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Полученный гранулят затем смешивают с натрия крахмала гликолятом и стератом магния и прессуют с получением ядер по 120 или 350 мг соответственно. Эти ядра покрывают водным раствором/суспензией пленочной оболочки, указанной выше.
Пример В.
Капсулы, содержащее следующие ингредиенты, можно изготавливать стандартным образом.
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Компоненты просеивают, смешивают и упаковывают в капсулы 2 размера. Пример С.
Растворы для инъекций могу иметь следующий состав:
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленегликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота Сколько нужно до рН 5,0
Вода для инъекций до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси Полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (в части объема). Доводят рН до 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Полученный раствор фильтруют, разливают во флаконы с допустимым избытком и стерилизуют.

Claims (19)

1. Соединение формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой А представляет собой С1-С8-алкилен, гидрокси-С1-С8-алкилен, -СН2С(О)-, -С(О)-, -8О2или отсутствует;
К1 представляет собой водород, С3-С8-алкил, галоген-С1-С8-алкил, гидроксил, С3-С8-алкоксигруппу, галоген-С3-С8-алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, С3-С8-алкоксифенил, галоген-С1-С8-алкилфенил, галоген-С1-С8-алкоксифенил, цианофенил, гидрокси-С1-С8-алкоксифенил, С1-С8-алкилсульфонилфенил, С1-С8-алкилсульфониламинофенил, (галоген)(галоген-С1-С8-алкил)фенил, (галоген)(С1-С8алкокси)фенил, цианогруппу, С3-С8-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкоксигруппу, аминогруппу, гетероциклил, С1-С8-алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, С1-С8-алкилгетероциклил, гетероарил, галогенгетероарил, С1-С8-алкилгетероарил, (С1-С8-алкил)(С1-С8-алкилсульфонил)гетероарил, (галоген)(С1-С8-алкиламино)гетероарил, галоген-С1-С8-алкилгетероарил, С3-С8-циклоалкилгетероарил или нитробензо[1,2,5]оксадиазолиламиногетероарил, при этом гетероциклил представляет собой 3-8-членное карбоциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота или кислорода, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, фуразанил, тетразолил, триазолил или оксипиридинил;
К2 представляет собой С3-С8-алкил, галоген-С1-С8-алкил, гидрокси-С1-С8-алкил, С3-С8-алкокси-С1С8-алкил, С3-С8-циклоалкокси-С1-С8-алкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С8-алкоксигруппу, галоген-С1-С8алкоксигруппу, С3-С8-алкокси или С1-С8-алкиламиногруппу;
К3 представляет собой галоген или -ΝΚ4Κ5;
один из К4 и К5 представляет собой водород или С1-С8-алкил, а другой из них представляет собой С1-С8-алкил или С3-С8-циклоалкил;
или К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом гетероциклил представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, азетидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3,4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил, 2-окса-5азаспиро[3,4]октил, изоксазолидинил, азиридинил или диоксоизотиазолидинил, при этом замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из С1-С8-алкила, галогена, гидроксила, С3-С8-алкоксигруппы, гидрокси-С1-С8-алкила, карбоксила, С1-С8-алкокси-С1-С8-алкила, цианогруппы и С1-С8-алкилкарбониламиногруппы;
или его фармацевтически приемлемая соль или эфир.
2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой С3-С8-алкилен, -СН2С(О)- или отсутствует.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором А представляет собой С3-С8-алкилен.
4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором А представляет собой метилен, этилен или СН(СН3)-.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген-С1-С8алкил, гидроксил, С1-С8-алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, С1-С8-алкоксифенил, галоген-С1-С8алкилфенил, галоген-С1-С8-алкоксифенил, цианофенил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклил, галогенгетероарил или С1-С8-алкилгетероарил, при этом гетероциклил представляет собой оксетанил, при этом гетероарил представляет собой пиридинил или фуразанил.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К1 представляет собой С1-С8-алкил, галоген-С1-С8алкил, гидроксил, С1-С8-алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, С1-С8-алкоксифенил, галоген-С1-С8алкилфенил, галоген-С1-С8-алкоксифенил, цианофенил, С3-С8-циклоалкил, оксетанил, пиридинил, галогенпиридинил или С1-С8-алкилфуразанил.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К1 представляет собой трифторметил, фенил, хлорфенил, бромфенил, цианофенил, циклогексил, пиридинил, хлорпиридинил, метилфуразанил или трифторметилфенил.
8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К2 представляет собой С1-С8-алкил.
9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором К2 представляет собой трет-бутил.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К3 представляет собой -ΝΕΎ
11. Соединение по любому из пп.1-10, в котором К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют морфолинил, галогенпирролидинил или гидроксипирролидинил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором К4 и К5 совместно с атомом азота, которому они присоединены, образуют морфолинил, дифторпирролидинил или гидроксипирролидинил.
- 71 024108
13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из следующих:
5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-этил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метоксиэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]этанол;
5-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-2-илметил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-3-илметил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-пиридин-4-илметил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2илметил]бензонитрил;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фенэтил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]-1фенилэтанон;
5-трет-бутил-2-[(К)-1-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[(8)-1-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -оксетан-3 -ил-2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5- 72 024108 фпиримидин;
5-трет-бутил-2-(4-хлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
5 -трет-бутил-2 -(2,5 -дихлорпиридин-3 -илметил) -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά] пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(3 -метил- [1,2,4] оксадиазол-5 -илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5^]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[2-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[2-(3-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[2-(4-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2,4-дихлорпиридин-3 -илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(К)-тетрагидрофуран-3-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(8)-тетрагидрофуран-3-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]-1-(2хлорфенил)этанон;
5-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-2-илэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(3 -метилоксетан-3 -илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5ά]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]-1-(3хлорфенил)этанон;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]-1-(4хлорфенил)этанон;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]-1-пиридин3-илэтанон;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,3,6-трихлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-хлор-3 -трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5^]пиримидин;
5 -трет-бутил-2 -(2-хлор-6-фтор-3 -метоксибензил)-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-3-илэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-пиридин-4-илэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
5 -трет-бутил-2 -(2,3 -дихлор-6-трифторметилбензил) -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2Н[ 1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(1,1 -диоксо-1 /6-тиетан-3 -ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-( 1,1 -диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 -ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-2-ил]-1-пиридин2-илэтанон;
- 73 024108
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(5 -метил- [1,2,4] оксадиазол-3 -илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(1 -метил-1Н-тетразол-5 -илметил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метансульфонил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
{3-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-2-илметил]-5хлорпиридин-4 -ил} диметиламин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4-илметил)-2Н[ 1,2,3]триазоло [4,5 -й] пиримидин;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2-хлорпиридин-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(2,5 -диметил-2Н-пиразол-3 -илметил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(2-метил-1 -оксипиридин-3 -илметил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
(8)-1-{5-трет-бутил-2-[2-(7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)пиридин-3-илметил]-2Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил}пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5й] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;
- 74 024108
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-П]пиримидин;
(2§,3§)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(2§,3§)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-( 1 -метил-1Н-тетразол-5 -илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)-2Н[1.2.3] триазоло[4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-2Н[1.2.3] триазоло [4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
(§)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(§)-1-[5-(2,2,2-трифторэтокси)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(§)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-изопропокси-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол; 7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-( 1 -метил-1Н-тетразол-5 -илметил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
1- [5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
2- (3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)2Н-[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси) -2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -П] пиримидин;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси) -2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -П] пиримидин;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси) -2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -П] пиримидин;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси) -2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -П] пиримидин;
7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н[1,2,3]триазоло [4,5-П]пиримидин;
2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1метилэтокси) -2Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -П] пиримидин;
(§)-1-(5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(§)-1-(5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3-ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7-ил]-3- 75 024108 метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]3 -метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-[5-трет-бутил-2-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-7-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ол;
М-{(§)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид;
М-{(§)-1-[2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-5 -ил] амин;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2-метансульфонилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-5 -ил] амин;
трет-бутил-[2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-5 -ил] амин;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-( 1 -метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин-5 -ил] амин;
трет-бутил-[7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(4-метилфуразан-3-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-5 -ил] амин;
Ы-{(§)-1-[2-(2-хлорбензил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид;
М-{(§)-1-[2-(2-трифторметилбензил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид;
М-{(§)-1-[2-(2-метансульфонилбензил)-5-((§)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ил}ацетамид;
Ы-{(§)-1-(5-трет-бутиламино-2-(2-хлорбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ил}ацетамид и (8)-1-[5-трет-бутиламино-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол.
14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из следующих:
5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -2 -пиридин-4 -илметил-2Н -[1,2,3] триазоло [4,5- 76 024108
П]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин;
2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-2илметил]бензонитрил;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фенэтил-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-[(К)-1-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(4-хлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин;
5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-2 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-2Н[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин;
5-трет-бутил-2-(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5П]пиримидин и (8)-1-(5-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-П]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол.
15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества, являющегося агонистом каннабиноидного рецептора 2.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора 2, включающая соединение по любому из пп.1-14 и терапевтически инертный носитель.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита.
18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита.
19. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза или опухолей печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита, включающий введение эффективного количества соединения по пп.1-14 пациенту.
EA201491002A 2011-11-25 2012-11-22 ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 EA024108B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11190777 2011-11-25
PCT/EP2012/073315 WO2013076182A1 (en) 2011-11-25 2012-11-22 [1, 2, 3]triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2 agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491002A1 EA201491002A1 (ru) 2014-09-30
EA024108B1 true EA024108B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=47278275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491002A EA024108B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-22 ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9067943B2 (ru)
EP (1) EP2782915B1 (ru)
JP (1) JP6077558B2 (ru)
KR (1) KR20140097201A (ru)
CN (1) CN104039791B (ru)
AR (1) AR088970A1 (ru)
AU (1) AU2012342471B2 (ru)
BR (1) BR112014012479A2 (ru)
CA (1) CA2850697A1 (ru)
CL (1) CL2014001309A1 (ru)
CO (1) CO6930360A2 (ru)
CR (1) CR20140222A (ru)
CY (1) CY1116984T1 (ru)
DK (1) DK2782915T3 (ru)
EA (1) EA024108B1 (ru)
ES (1) ES2550967T3 (ru)
HR (1) HRP20151423T1 (ru)
HU (1) HUE028020T2 (ru)
IL (1) IL232304A (ru)
MA (1) MA35663B1 (ru)
MX (1) MX346248B (ru)
PE (1) PE20141578A1 (ru)
PL (1) PL2782915T3 (ru)
PT (1) PT2782915E (ru)
RS (1) RS54319B1 (ru)
SG (1) SG11201402198XA (ru)
SI (1) SI2782915T1 (ru)
TW (1) TWI598350B (ru)
UA (1) UA111643C2 (ru)
WO (1) WO2013076182A1 (ru)
ZA (1) ZA201403441B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
CA2915766C (en) * 2013-09-06 2023-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and their use as cannabinoid receptor 2 agonists
CA2960794A1 (en) * 2014-11-07 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
WO2017004133A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
EP3475280B1 (en) * 2016-06-23 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
JP6964099B2 (ja) * 2016-06-23 2021-11-10 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
JP7090036B2 (ja) * 2016-06-23 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
WO2017220517A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor
AU2019263682A1 (en) * 2018-05-04 2020-11-19 Inflazome Limited Novel compounds
CN112007156A (zh) * 2019-05-30 2020-12-01 复旦大学 大麻素受体药物在制备治疗心肌细胞坏死性凋亡药剂中的应用
CN112755189A (zh) * 2019-11-02 2021-05-07 复旦大学 1型大麻素受体拮抗剂在制备治疗心肌细胞焦亡药剂中的应用
AR127456A1 (es) * 2021-10-28 2024-01-24 Hoffmann La Roche Sintesis de [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidinas
CN115246832A (zh) * 2022-06-15 2022-10-28 深圳湾实验室 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US20040214838A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214837A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061505A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2006047516A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2070927A1 (en) * 2006-09-13 2009-06-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative
US20110245255A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Adam Jan Sanderson Purine compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2543333A (en) * 1950-02-02 1951-02-27 American Cyanamid Co Derivatives of upsilon-triazolo (d) pyrimidine and methods of preparing the same
US4157443A (en) * 1976-11-11 1979-06-05 Ciba-Geigy Corporation V-Triazolyl-[4,5-d]-pyrimidines
DE102004014534A1 (de) * 2004-03-23 2005-10-13 Basf Ag Triazolderivate und Verwendung von Triazolderivaten in organischen Leuchtdioden (OLEDs)
JP2010533658A (ja) * 2007-07-20 2010-10-28 メルク フロスト カナダ リミテツド ステアロイル補酵素ａデルタ−９デサチュラーゼ阻害剤としての二環性へテロ芳香族化合物
US7655685B2 (en) 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
UA104010C2 (en) * 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
AU2011235290B2 (en) 2010-03-31 2013-12-05 Eli Lilly And Company Purine compounds used as CB2 agonists
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US20040214838A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214837A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061505A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2006047516A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
EP2070927A1 (en) * 2006-09-13 2009-06-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative
US20110245255A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Adam Jan Sanderson Purine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014012479A2 (pt) 2017-06-06
NZ622847A (en) 2015-05-29
CY1116984T1 (el) 2017-04-05
ES2550967T3 (es) 2015-11-13
EP2782915B1 (en) 2015-09-30
DK2782915T3 (en) 2015-10-19
EA201491002A1 (ru) 2014-09-30
IL232304A (en) 2016-02-29
CL2014001309A1 (es) 2014-10-17
AU2012342471B2 (en) 2017-06-08
CN104039791A (zh) 2014-09-10
CO6930360A2 (es) 2014-04-28
TWI598350B (zh) 2017-09-11
SG11201402198XA (en) 2014-09-26
US9067943B2 (en) 2015-06-30
MX346248B (es) 2017-03-13
CR20140222A (es) 2014-06-20
KR20140097201A (ko) 2014-08-06
CA2850697A1 (en) 2013-05-30
SI2782915T1 (sl) 2015-12-31
AR088970A1 (es) 2014-07-23
EP2782915A1 (en) 2014-10-01
HRP20151423T1 (hr) 2016-01-29
ZA201403441B (en) 2015-08-26
IL232304A0 (en) 2014-06-30
RS54319B1 (en) 2016-02-29
CN104039791B (zh) 2016-11-09
TW201329080A (zh) 2013-07-16
MA35663B1 (fr) 2014-11-01
PL2782915T3 (pl) 2016-03-31
US20130137676A1 (en) 2013-05-30
UA111643C2 (uk) 2016-05-25
JP2014533711A (ja) 2014-12-15
AU2012342471A1 (en) 2014-04-10
MX2014005692A (es) 2014-07-28
PT2782915E (pt) 2015-11-19
WO2013076182A1 (en) 2013-05-30
PE20141578A1 (es) 2014-10-25
JP6077558B2 (ja) 2017-02-08
HUE028020T2 (en) 2016-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024108B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
TWI704150B (zh) 新穎[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
JP6441356B2 (ja) 新規トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
CN107074864B (zh) 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类
EA027935B1 (ru) Новые производные пиразола
AU2013269800A1 (en) Triazolo compounds as PDE10 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU