UA111643C2 - ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 - Google Patents
ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 Download PDFInfo
- Publication number
- UA111643C2 UA111643C2 UAA201407119A UAA201407119A UA111643C2 UA 111643 C2 UA111643 C2 UA 111643C2 UA A201407119 A UAA201407119 A UA A201407119A UA A201407119 A UAA201407119 A UA A201407119A UA 111643 C2 UA111643 C2 UA 111643C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- pyrimidine
- difluoropyrrolidin
- griazolo
- Prior art date
Links
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 title 1
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 262
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 514
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 185
- -1 dioxothiomorpholinyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 13
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 claims description 13
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 13
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 13
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 13
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 claims description 10
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 9
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 9
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001200 Crouzon syndrome-acanthosis nigricans syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 171
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 171
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 11
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 11
- QVMQSOGTBSMUQG-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1CCl QVMQSOGTBSMUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FLEQPQKCOOUUOW-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methyl-1,2,5-oxadiazole Chemical compound CC1=NON=C1CBr FLEQPQKCOOUUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 8
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 8
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 8
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CBr TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBLBWTFICJOODX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CBr ZBLBWTFICJOODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJLQSWULHSLSOM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN=C(CCl)O1 KJLQSWULHSLSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MNOCTFZHUCINGC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1Cl MNOCTFZHUCINGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SISADQGRGZBXLF-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-cyclopropyltetrazole Chemical compound ClCC1=NN=NN1C1CC1 SISADQGRGZBXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- FYDQQEVRVKAASZ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(CCl)=N1 FYDQQEVRVKAASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPGRVFMMBKPDCA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-methyltriazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=NC=C1CCl NPGRVFMMBKPDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBOPUNNBTOYOBW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(N)=C(C(N)=O)N=N1 QBOPUNNBTOYOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- PVIGUZZDWGININ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1Cl PVIGUZZDWGININ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNQCAWJCBTZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3,4-dichloropyridine;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=NC(CBr)=C1Cl RNQCAWJCBTZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFIMVOIFNOAAAS-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2-chloropyridine;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=NC=CC=C1CBr VFIMVOIFNOAAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGNZWBHDNQJQDS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4,5-dimethyl-1,2,4-triazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NN=C(CCl)N1C GGNZWBHDNQJQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=NO1 ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDVSHBCOEGYRQB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-dimethyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC=1N=C(CCl)N(C)N=1 PDVSHBCOEGYRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=C(CCl)N(C)N=1 SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZESCZOKYYXYNNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1-methyl-1,2,4-triazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CN=C1CCl ZESCZOKYYXYNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DDUBOVLGCYUYFX-LURJTMIESA-N (1s)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound C[C@H](O)C1=CC=CC=C1Cl DDUBOVLGCYUYFX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IAKGGJYLHBHSQD-UHFFFAOYSA-N 1-(azidomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 IAKGGJYLHBHSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLQSFFFIREZFV-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 RGLQSFFFIREZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNSVUOTVLWNQT-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1CBr TUNSVUOTVLWNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHUUSQDKIEPDN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CBr)=C1Cl ZPHUUSQDKIEPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQQPRCFCKCXWGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1Cl AQQPRCFCKCXWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVGKTKQAYRRPE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-4,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(CBr)C=C1F XXVGKTKQAYRRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAUUDQVOPUKGJD-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 GAUUDQVOPUKGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CCl MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical class CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone Substances ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXNCONDDGYVIA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CN=C1Cl ODXNCONDDGYVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKUOLGHTOGYJL-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1Cl URKUOLGHTOGYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHANOGRPYYGCT-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1Cl XBHANOGRPYYGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CBr PDFGFQUSSYSWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDOPTUDWJHFK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1 UUVDOPTUDWJHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVLFQDKJFSFIX-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1 AUVLFQDKJFSFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAADKOQBKOGBAA-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chloro-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CBr)=C1Cl KAADKOQBKOGBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXHHCSLGATAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chloro-1-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C(CBr)=C1Cl BIXHHCSLGATAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWWEVCLPKAQTA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)CBr WZWWEVCLPKAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTIPWWYVBZBRI-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CNCC1(F)F AJTIPWWYVBZBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCNC1 KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BTXOBZONYMZJCP-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,2-dichloro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1CBr BTXOBZONYMZJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHTVFRUZNHYSD-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1,2-dichloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1CBr RXHTVFRUZNHYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPJMSDPCCLXBI-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2,4-dichloropyridine;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=NC(Cl)=C1CBr FNPJMSDPCCLXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZKWJKIXHKHXFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(CCl)C=CC=[N+]1[O-] QZKWJKIXHKHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSWIXGUFXFSQHS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4,5-dimethyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NN=C(CCl)N1C LSWIXGUFXFSQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEOOPIFMPHFRFN-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C(CI)=NN=C1S(C)(=O)=O PEOOPIFMPHFRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOKQKBJDASROB-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-thiolane-1,1-dione Chemical compound BrC1CCS(=O)(=O)C1 IPOKQKBJDASROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTIZZFKWQWSSP-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxetane Chemical compound BrC1COC1 SZTIZZFKWQWSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBDVRCFTYQLOE-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CC1(O)CCNC1 ILBDVRCFTYQLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOPXKCHBGPNQW-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)-1-tritylpyrazole Chemical compound C1=C(CBr)C(C(F)(F)F)=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FYOPXKCHBGPNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSQLOOWSVEQER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-chloropyridine;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CN=CC=C1CBr PBSQLOOWSVEQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=NC=C1 VAJUUDUWDNCECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIUZMSYTBBHEJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CN=CC=C1Cl RBIUZMSYTBBHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXGUMLFOIHYGA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoylamino)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]triazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(NC(=O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N=N1 BQXGUMLFOIHYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000795130 Homo sapiens Trehalase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029677 Trehalase Human genes 0.000 description 1
- VFHWCZMTMRVBAN-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde hydrobromide Chemical compound Br.CC=O VFHWCZMTMRVBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005215 cycloalkylheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N dicarboxyazaniumylideneazanide Chemical compound OC(=O)[N+](=[N-])C(O)=O RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000002783 mesonephros Anatomy 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical class COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical class CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N o-methylbenzonitrile Natural products CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WHLAXDUXKMECTM-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CON=N1 WHLAXDUXKMECTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- NDUWNWVXAYLZSO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ol Chemical compound OC1CCCN1 NDUWNWVXAYLZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Даний винахід стосується сполуки формули (І), (I)де А і R-Rрозкриті в описі та формулі винаходу. Сполуку формули (І) можна застосовувати як лікарський засіб.
Description
Даний винахід стосується органічних сполук, корисних для лікування та/або профілактики у ссавців, і, зокрема, до сполук, які є селективними агоністами канабіноїдного рецептора 2.
Сполука формули (І), зокрема, корисна в лікуванні або профілактиці, наприклад, болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, пухлин або цирозу печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту.
Даний винахід відноситься, зокрема, до сполуки формули (І) 4 2
АХ Май
А-М, мис ді (І) де
А позначає алкілен, гідроксиалкілен, -«СН2гС(О)-, -С(0)-, -50: або відсутній;
В' позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксиалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, (галоген) (галогеналкіл) феніл, (галоген)(алкокси)феніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил, галогенгетероарил, алкілгетероарил, (алкіл)(алкілсульфоніл)гетероарил, (галоген)(алкіламіно) гетероарил, галогеналкілгетероарил, циклоалкілгетероарил або нітробензої/1,2,5|оксадіазоліламіногетероарил, при цьому гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, що включає від трьох до восьми членів, зокрема щонайменше один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом, фуразанілом, тетразолілом, триазолілом або оксипіридинілом;
В? опознача є алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкоксигрупу або алкіламіногрупу;
Ко) ВЗпозначає галоген або -МА"В»; один з В" і В? позначає водень або алкіл, а інший з них позначає алкіл або циклоалкіл; або В" і В? спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому гетероцикліл є морфолінілом, піперидинілом, піперазінілом, піролідинілом, 2-окса-6-азаспіроІЇ3.З|)гептилом, азетидинілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-окса-6б-азаспіроІ3.4|октилом, б-окса-1- азаспіро|З.З)гептилом, 2-окса-5-азаспіро|3.4|октилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом або діоксоізотіазолідинілом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, що містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, алкоксигрупи, гідроксиалкілу, карбоксилу, алкоксиалкілу, ціаногрупи і алкілкарбоніламіногрупи; або до її фармацевтично прийнятної солі або ефіру.
Канабіноїдні рецептори є класом рецепторів клітинної мембрани, що належать до суперсімейства рецепторів, сполучених з Сі-білюом. В даний час відомо два підтипи, що позначаються як канабіноїдний рецептор 1 (СВІ) і канабіноїдний рецептор 2 (СВ2). Рецептор
СВІ в основному експресується в центральній нервовій системі (наприклад, в мозочковій мигдалині, гіпокампі) та, у меншій мірі, на периферії. Рецептор СВ2, кодований геном СМР, головним чином експресується на периферії, на клітинах імунної системи, таких як макрофаги і
Т-клітини (Авйіоп, у). б. еї аІ. Сцт Мешйигорнаптасої 2007, 5(2), 73-80; МіПег, А. М. еї аї. Вг
Ріпаптасої 2008, 153(2), 299-308; Сепіоп2е, 0., єї аІ. Сит Рпагт Оез 2008, 14(23), 2370-42), та в шлунково-кишковому тракті (М/гідні, К. Г.. еї аї. Вк у Ріпаптасої 2008, 153(2), 263-70). Рецептор
СВ2 також широко поширений в головному мозку, де він виявляється переважно на мікроглії, а не на нейронах (Сага, с. А. єї а). Вг У Рпаттасої 2008, 153(2): 2400-51).
Інтерес до агоністів рецептора СВ2 безперервно зростав в останні десять років (на даний момент поступає 30-40 патентних заявок на рік), оскільки було показано, що декілька раніше відкритих сполук надають позитивні ефекти в преклінічних моделях деяких захворювань людини, включаючи хронічний біль (Вейгато, М. Міпі Вем Мей Сет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Маси, ЕК. єї а). У Мештоепаостіпої! 2008, 20 Биррі 1, 53-7), регуляцію кісткової маси (Ва, І. еї а). Вг У Ріпаптасої 2008, 153(2), 182-8), нейрозапалення (Сабгаї, с. А. єї аї. У ГеикКос
Віо! 2005, 78(6), 1192-7), ішемічно-реперфузійне пошкодження (Распег", Р. еї аї. Вг ) Рпагтасої! 2008, 153(2), 252-662), системний фіброз (АКпітеївпПіпа, А. єї аі. АйНийїв ВНейт 2009, 60(4), 1129- 36; Сагсіа-допла!є7, Е. єї аї. Впештаїйоіоду (Охгога) 2009, 48(9), 1050-6), фіброз печінки (Ушїїеп, В. еї ам. Сазігоепієгтоіоду 2005, 128(3), 742-555 Мипог-Ішдиє, у. еї а. У Рнаптасої Ехр ТНег 2008,
З24(2), 475-83).
Ішемічно-реперфузійне (/К) пошкодження є основною причиною пошкодження тканини, яке відбувається при таких станах, як інсульт, інфаркт міокарда, серцево-легеневе шунтування та інші операції на судинах, і пересадка органів, а також є основним механізмом пошкодження кінцевих органів, що ускладнюють перебіг циркуляторного шоку різної етіології. Всі ці стани характеризуються порушенням нормального кровопостачання, що приводить до недостатньої оксигенації тканин. Повторна оксигенація, наприклад реперфузія, є остаточною мірою для відновлення нормальної тканинної оксигенації. Проте відсутність кисню і живильних речовин з кровотоку викликає стан, при якому відновлення кровотоку приводить до подальшого пошкодження тканини. Поразка, що викликається реперфузійним пошкодженням, частково обумовлена запальною відповіддю пошкоджених тканин. Білі кров'яні клітини, доставлені кров'ю, яка знов повертається, виділяють у відповідь на пошкодження тканини велику кількість факторів запалення, таких як інтерлейкіни, а також вільні радикали. Відновлений кровотік знову викликає надходження кисню всередину клітин, що ушкоджує клітинні білки, ДНК і оболонку цитоплазми.
Дистанційне ішемічне прекондиціонування (БВІРС) є стратегією використання внутрішніх захисних здібностей організму проти пошкодження, викликаного ішемією та реперфузією. Ця стратегія зачіпає незвичайне явище, при якому скороминуча нелетальна ішемія і реперфузія одного органу або тканини додає стійкість для подальшого випадку "летального" ішемічно- реперфукзійного пошкодження у віддаленому органі або тканині. Діючий механізм, за яким скороминуча ішемія та реперфузія органу або тканини забезпечує захист, в даний час невідомий, хоча було висунуто декілька гіпотез.
Відповідно до гуморальної гіпотези вважають, що якась ендогенна речовина (наприклад аденозин, брадикінін, опіоїди, СОР (кальцітонін-ген-зв'язаний пептид), ендоканабіноїди,
Ангіотензин І або деякі інші ще не відомі гуморальні фактори), що генерується у віддаленому органі або тканині, поступає в кровотік і активує його відповідний рецептор в тканині-мішені, і таким чином запускає різні внутріклітинні шляхи кардіопротекції, залучені в ішемічне прекондиціонування.
Недавно одержані дані вказують на те, що ендоканабіноїди та їх рецептори, зокрема, СВ2, можуть бути залучені в прекондиціонування і вносять свій внесок до запобігання реперфузійному пошкодженню за рахунок знижуючої регуляції запальної відповіді (Распег", Р. єї а. Вг у Рпагтасої 2008, 153(2), 252-62). Зокрема, недавні дослідження із застосуванням в якості інструмента агоністів СВ2, продемонстрували ефективність цієї концепції для зниження ішемічно-реперфузійного пошкодження в серці (ЮОеїег, М. еї аІ. Разеб У 2009, 23(7), 2120-30), головному мозку (7папо, М. еї аї!. У Сегеб Віоса Ріом Меїаь 2007, 27(7), 1387-96), печінці (ВаїкКаї, 5. еї а). Разеб )) 2007, 21(8), 1788-800) і нирках (Еві?і, А. єї аі. Ехр Тохісої Раїйої 2008, 60(4-5), 405-190).
Крім того, за останні декілька років зростаючий об'єм літератури свідчить про те, що СВ2 може також представляти інтерес в суб-хронічній і хронічній ситуації. Було показано, що специфічна активація СВІ і СВ2 в тваринних моделях хронічних захворювань, обумовлених фіброзом (Сагсіа-допгаїег, Е. еї а. ВНештайюіоду (Охгога) 2009, 48(9), 1050-6; Мапо, У. У. еї а).
Пмег Іпї 2009, 29(5), 678-85), пов'язана з відповідною експресією СВ2 в міофібробластах - клітинах, які відповідальні за прогресування фіброзу.
Фактично було показано, що активація рецептора СВ2 селективним агоністом 02 надає антифібротичний ефект в дифузному системному склерозі (Сагсіа-доплаІел, БЕ. єї а).
Апешймтайїйоіоду (Охіога) 2009, 48(9), 1050-6), і виявилось, що рецептор СВ2 є ключовою мішенню в експериментальному дермальному фіброзі (АКпітеїзгпПіпа, А. єї аї. Апйй5 Впєит 2009, 60(4), 1129-36), а також в патофізіології печінки, включаючи фіброгенез, пов'язаний з хронічними захворюваннями печінки (І оїег57іа|п, 5. єї аІ. Савігоепієгої! Сіїп Віо! 2007, 31(3), 255-8; Маїаї, А. еї ах. Ехреп Оріп Тнег Тагодеїв 2007, 11(3), 403-9; І оїег521а|п, 5. еї а. Вг У Рпагтасої 2008, 153(2), 286-9).
Сполуки за даним винаходом зв'язуються з рецептором СВ2 та модулюють його активність, і бо мають нижчу активність відносно рецептора СВІ.
У даному описі термін "алкіл", окремо або в поєднанні, позначає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 8 атомів вуглецю, зокрема алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до б атомів вуглецю, і в окремому випадку алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами Сі-Св алкільних груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, ізомерні пентили, ізомерні гексили, ізомерні гептили та ізомерні октили, зокрема метил, етил, пропіл, бутил і пентил, в окремому випадку метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил та ізопентил. Деякими прикладами алкілу є метил, етил і пентил, зокрема, метил, етил і трет-бутил.
У даному описі термін "алкілен'; окремо або в поєднанні, позначає алкіленову групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 8 атомів вуглецю, зокрема, алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до б атомів вуглецю, і в окремому випадку, алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що включає від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами Сі-Св-алкіленових груп з лінійним або розгалуженим ланцюгом є метилен або етилен, в окремому випадку, -СНе-, -«СНаСНе- або -СН(СНЗ)-.
Термін "циклоалкіл", окремо або в поєднанні, позначає циклоалкільне кільце, що включає від
З до 8 атомів вуглецю, і зокрема циклоалкільне кільце, що включає від З до 6 атомів вуглецю.
Прикладами циклоалкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, циклогептил і циклооктил. Зокрема, прикладами циклоалкілу є циклогексил або циклопропіл.
Термін "алкокси", окремо або в поєднанні, позначає групу формули алкіл-О-, в якій термін "алкіл" має зазначене раніше значення, наприклад метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси- і трет-бутоксигрупу, зокрема метоксигрупу.
Термін "окси", окремо або в поєднанні, позначає групу -О-.
Термін "галоген", окремо або в поєднанні, позначає фтор, хлор, бром або йод, зокрема, фтор, хлор або бром, в окремому випадку фтор і хлор. Термін "галоген", у поєднанні з іншою групою, позначає заміщення зазначеної групи щонайменше одним атомом галогену, зокрема присутність в якості замісників від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до чотирьох атомів галогену, тобто одного, двох, трьох або чотирьох атомів галогену. Галогени зокрема є фтором, бромом і хлором, в окремому випадку фтором і хлором.
Зо Термін "галогеналкіл", окремо або в поєднанні, позначає алкільну групу, що містить в якості замісників щонайменше один атом галогену, зокрема від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема, "гталогеналкіл" є трифторметилом.
Термін "галогеналкокси", окремо або в поєднанні, позначає алкоксигрупу, що містить в якості замісників щонайменше один атом галогену, зокрема від одного до п'яти атомів галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену. Зокрема, "тгалогеналкокси"-група є трифторметоксигрупою.
Термін "галогенфеніл", окремо або в поєднанні, позначає фенільну групу, що містить в якості замісників щонайменше один атом галогену, зокрема від одного до трьох атомів галогену.
Зокрема, "галогенфеніл" є хлорфенілом, хлорфторфенілом, дихлорфенілом, бромфенілом і хлордифторфенілом.
Терміни "гідроксил" і "гідрокси", окремо або в поєднанні, позначають групу -ОН.
Термін "карбоніл", окремо або в поєднанні, позначає групу -С(О) -.
Термін "карбоксил" або "карбокси", окремо або в поєднанні, позначає групу -«СООН.
Термін "аміно", окремо або в поєднанні, позначає первинну аміногрупу (-МНег), вторинну аміногрупу (-МН-), або третинну аміногрупу (-М-).
Термін "сульфоніл", окремо або в поєднанні, позначає групу -5052-.
Окремими прикладами гетероциклільних груп у визначенні В' є оксетаніл, тетрагідрофураніл, 1,1-діоксо-1/е-тієтаніл і 1,1-діоксотетрагідро-1/Ле-тіофеніл.
Окремими прикладами галогенпіролідинілу у визначенні ВЗ ї В" є дифторпіролідиніл і тетрафторпіролідиніл.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до таких солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору. Такі солі утворюються за участю неорганічних кислот, таких як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, зокрема хлороводнева кислота, та органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн. 60 Крім того, такі солі можна одержати шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, без обмеження, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію. Солі, одержані з органічних основ, включають, без обмеження, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, М- етилпіперидин, піперидин, поліамінові смоли. Сполука формули (І) може бути також присутньою у формі цвітер-іонів. Особливо переважними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (І) є солі хлороводневої кислоти, бромоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти і метансульфонової кислоти.
Термін "фармацевтично прийнятні ефіри" означає, що сполуки загальної формули (І) можна дериватизувати за функціональними групами з одержанням похідних, які здатні перетворюватися назад у вихідні сполуки іп мімо. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні ефірні похідні, наприклад метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри та півалоїлоксиметилові ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (І), аналогічні метаболічно лабільним ефірам, які здатні давати вихідні сполуки загальної формули (І) іп мімо, включені в об'єм даного винаходу.
Якщо одна з вихідних речовин або сполук формули (І) містять одну або більше функціональних груп, які нестабільні або реакційноздатні в умовах реакцій на одній або більше стадій синтезу, можна вводити відповідні захисні групи (наприклад, описані в наступному джерелі: "Ргоїесіїме Стоцире іп Огдапіс Спетівігу", Т. МУ. Стеєпе і Р. с. М. МУців, З Ей., 1999,
УМеу, Мем Моїк) до проведення ризикованої стадії способами, добре відомими в даній області техніки. Такі захисні групи можна видаляти на пізніших стадіях синтезу стандартними способами, описаними в літературі. Прикладами захисних груп є трет-бутоксикарбоніл (Вос), 9- флюоренілметил карбамат (Етос), 2-триметилсилілетил карбамат (Теос), карбобензилокси- (СБ) і п-метоксибензилоксикарбоніл (Мо?).
Сполука формули (І) може містити декілька асиметричних центрів і може існувати у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, суміші діастереомерів, діастереомірні рацемати або суміші діастереомірних рацематів.
Зо Термін "асиметричний атом вуглецю" позначає атом вуглецю з чотирма різними замісниками. Відповідно до правила Канна-Інгольда-Прелонга, асиметричний атом вуглецю може мати конфігурацію "ВК" або "5".
Даний винахід відноситься зокрема до сполуки формули (І) 4 2 ях Ак Бай
А-М, паве ді (І) де
А позначає алкілен, гідроксиалкілен, -«СН2гС(О)-, -С(0)-, -502- або відсутній;
В' позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксиалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил або галогенгетероарил, при цьому гетероцикліл. є карбоциклічним кільцем, що включає від трьох до восьми членів, зокрема щонайменше один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом або фуразанілом;
В? позначає алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкоксиалкіл або циклоалкілалкоксигрупу;
ВЗ позначає галоген або -МА" А»; один з В" і В» позначає водень або алкіл, а інший з них позначає алкіл або циклоалкіл; або В" і Во спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому гетероцикліл є морфолінілом, піперидинілом, піперазинілом, піролідмнілом, 2-окса-6-азаспіроІ3.З)гептилом, азетидинілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-окса-б-азаспіроІ3.4|октилом, 6б-окса- 1-азаспіро|3.З|Ігептилом, 2-окса-5-аза-спіроІ3.4октилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом або діоксоізотіазолідинілом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, що містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, алкоксигрупи, гідроксиалкілу, карбоксилу, алкоксиалкілу і ціаногрупи; або до її фармацевтично прийнятної солі або ефіру.
Крім того, даний винахід відноситься, зокрема, до наступного: сполука формули (І), де А позначає алкілен -СН2С(О)- або відсутній; сполука формули (І), де А позначає алкілен; сполука формули (І), де А позначає метилен, етилен або -СН(СНз)-; сполука формули (І), де В' позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксиалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил або галогенгетероарил, при цьому гетероцикліл є карбоциклічним кільцем, що включає від трьох до восьми членів, зокрема щонайменше один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом або фуразанілом; сполука формули (І), де В' позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, оксетаніл або піридиніл; сполука формули (І), де В' позначає трифторметил, феніл, хлорфеніл, бромфеніл, ціанофеніл, циклогексил або піридиніл; сполука формули (І), де В' позначає алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, гетероцикліл, галогенгетероарил або алкілгетероарил, при цьому гетероцикліл є оксетанілом, і при цьому гетероарил є піридинілом або фуразанілом; сполука формули (І), де В' поначає алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, оксетаніл, піридиніл, галогенпіридиніл або алкілфуразаніл; сполука формули (І), де В' позначає трифторметил, феніл, хлорфеніл, бромфеніл, ціанофеніл, циклогексил, піридиніл, хлорпіридиніл, метилфуразаніл або трифторметилфеніл;
Зо сполука формули (І), де В? позначає алкіл; сполука формули (І), де В? позначає трет-бутил; сполука формули (І), де ВЗ позначає -МАУА»; сполука формули (І), де В" і В» спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл або галогенпіролідиніл; сполука формули (І), де В" їі В» спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл або дифторпіролідиніл; сполука формули (І), де В" і В» спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, галогенпіролідиніл або гідроксипіролідиніл; і сполука формули (І), де В" і В» спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, дифторпіролідиніл або гідроксипіролідиніл.
Даний винахід також відноситься, зокрема, до сполуки формули (І), вибраної з наступних:
Б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2Н-П1,2,ЗІгриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-метоксиетил)-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-
Ч|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-д|Іпіримідин-2-іл|-етанол;
Б-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,З)Ігриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,3)|Ігриазоло|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,3)|Ігриазоло|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-2-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-3-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-І(1,2,3Ігриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3З|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-|1,2,3)гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метоксибензил)-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметоксибензил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-2-ілметилі- бензонітрил;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Зо 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-2-ілі|-1- фенілетанон;
Б-трет-бутил-2-((В)-1-(2-хлорфеніл)-етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-|(5)-1-(2-хлорфеніл)-етил|-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,3)|Ігриазоло|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-1П1,2,3|гриазолої4,5-
Ч|піримідин; і
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-оксетан-3-іл-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин.
Даний винахід також відноситься зокрема до сполуки формули (І), вибраної з наступних:
Б-трет-бутил-2-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,5-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н-
П,2,3)|гриазоло!|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(З-метил-(1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-(2-хлорфеніл)-етилі|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3Ігриазоло|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-(3-хлорфеніл)-етилі|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3Ігриазоло|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-(4-хлорфеніл)-етил|-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н-(1,2,3Ігриазоло|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,4-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(В)-тетрагідрофуран-З3-іл-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(5)-тетрагідрофуран-З-іл-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-
Ч|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-д|піримідин-2-іл|-1-(2- хлорфеніл)-етанон;
Б-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-піридин-2-ілетил)-2Н-(1,2,3|гриазолої4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3-метилоксетан-З3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-д|піримідин-2-ілі|-1-(3- хлорфеніл)-етанон; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-д|піримідин-2-ілі|-1-(4- хлорфеніл)-етанон; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-2-іл|-1-піридин-
З-ілетанон;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,3,6-трихлорбензил)-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
Зо П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фтор3-метоксибензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-піридин-3-ілетил)-2Н-(1,2,3|гриазолої4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-піридин-4-ілетил)-2Н-(1,2,3|гриазолої4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(1,1-діоксо-1Аб-тіетан-3-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(1,1-діоксотетрагідро-1Аб-тіофен-З-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-2-іл|-1-піридин- 2-ілетанон;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(5-метил-(1,3,4|оксадіазол-2-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(5-метил-(1,2,4|оксадіазол-З-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метил-2Н-(1,2,4|)гриазол-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метансульфоніл-4-метил-4Н-/(1,2,4)гриазол-3- ілметил)-2Н-П1,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин; (3-(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-(І1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-2-ілметил|-5- 60 хлорпіридин-4-ілу-диметиламін;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-трифторметил-1Н-піразол-4-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-/1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3-метил-/1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н-/1,2,3З|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-/П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4д|піримідин- 7-іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-2Н-/П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4д|піримідин- 7-іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-2Н-(П1,2,З)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-
З-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2 Н-(11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -іл|- піролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3З-метил-ЗН-(1,2,3|)гриазол-4-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(4,5-диметил-4Н-|(1,2,АЗгриазол-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-метил-1-окси-піридин-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-(/1,2,4|оксадіазол-3-ілметил)-2Н-/1,2,3З|гриазолої|4,5-
Зо д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-/1,3,4оксадіазол-2-ілметил)-2Н-/11,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-/П1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7- ілІ-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метил-2Н-/1,2,4|гриазол-3-ілметил)-2Н-П,2,3З)|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3-метил-ЗН-/1,2,3|гриазол-4-ілметил)-2Н-П,2,3З)|Ігриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-ілметил)-2Н-/1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-піролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (5)-1-(5-трет-бутил-2-(2-(7-нітробензої|1,2,5|оксадіазол-4-іламіно)-піридин-3-ілметилі|-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілу-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-|(1,2,4)гриазол-3-ілметил)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,5-диметил-2Н-|(1,2,4АЗгриазол-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (25,35)-1-(5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-П,2,3З|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-2-гідроксиметил-піролідин-3-ол; (25,35)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-/П1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7- ілІ-2-гідроксиметил-піролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(3-метил-|1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(5-метил-|1,3,4|оксадіазол-2-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н- бо П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-|(1,2,4)гриазол-З3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин- 1- іл)-2Н-П,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(3-метил-ЗН-/1,2,3|гриазол-4-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-7-(2-окса-б-аза-спіро|3.З)гепт-б-іл)- 2Н-011,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-|(1,2,4|)гриазол-3-ілметил)-7-(2-окса-6-аза-спіро|3.З)гепт-б-іл)- 2Н-011,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-7-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гепт-б-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіроЇ3.З)гепт-б-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторетокси)-2Н-П1,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-/1,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин- 7-іл|-піролідин-3-ол; (5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-ізопропокси-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)- 2Н-011,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-/1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - ілІ-піролідин-3-ол; 1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-11,2,3|Ігриазолої|4,5-д|піримідин- 7 -іл|- піролідин-3-ол; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметилбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин;
Зо 2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-/(1,3,4оксадіазол-2-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-метил-/(1,2,4оксадіазол-5-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-З-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2-(3,3,3-трифторпропіл)- 2Н-011,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор- 1-метилетокси)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І11,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2 Н-(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-/1,2,3|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-П1,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол;
(5)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-/1,3,4оксадіазол-2-ілметил)-2Н-/11,2,3З|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|І-З-метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-|1,3,оксадіазол-2-ілметил)-2Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|І-З-метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3-метил-/1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н-П,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|І-З-метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(3З-метил-/(1,2,оксадіазол-5-ілметил)-2Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|І-З-метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-/П1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7- іл|-З-метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-/1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|-З-метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-/1,2,3|Ігриазолої|4,5-4д|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-П1,2,ЗІгриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2Н-1П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-д|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|І-З-метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин-7-іл|І-З-метилпіролідин-3-ол;
М-1(5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|- піролідин-З3-ілу-ацетамід;
М-1(5)-1-(2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-011,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ілу-ацетамід; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-П,2,3|гриазолої|4,5-
Зо д9|піримідин-5-іл|-амін; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін; трет-бутил-(2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин-5-іл|-амін; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін;
М-1(5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-П1,2,3)|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ілу-ацетамід;
М-4((5)-1-(2-(2-трифторметилбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3-іл)у-ацетамід;
М-((5)-1-(2-(2-метансульфонілбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3-іл)у-ацетамід;
М-1(5)-1-(5-трет-бутиламіно-2-(2-хлорбензил)-2Н-П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-З3-іл)-ацетамід; і (5)-1-(б-трет-бутиламіно-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-(11,2,3З|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол.
Крім того, даний винахід відноситься, зокрема, до сполуки формули (І), вибраної з наступних:
Б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,З)Ігриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-І(1,2,3Ігриазолої|4,5-
Ч|піримідин; 2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3З|гриазолої|4,5-
Ч|піримідин;
2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-2-ілметилі- бензонітрил;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; і
Б-трет-бутил-2-((В)-1-(2-хлорфеніл)-етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин.
Даний винахід також зокрема відноситься до сполуки формули (І), вибраної з наступних:
Б-трет-бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; і (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2 Н-(11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол.
Одержання сполук формули (І) за даним винаходом можна проводити паралельними або такими, що сходяться, шляхами синтезу. Синтез сполук за даним винаходом представлений на нижченаведених схемах. Навики, які потрібні для проведення реакцій і очищення одержуваних продуктів, доступні фахівцям в даній області техніки. Замісники та індекси, використовувані далі в наступному описі способів, мають значення, розкрите раніше в даному тексті, якщо не зазначено протилежне. Конкретніше, сполуки формули (І) можна одержувати способами, розкритими нижче, способами, представленими в прикладах, або аналогічними способами.
Відповідні умови реакцій для конкретних стадій синтезу відомі фахівцеві в даній області техніки.
Крім того, в літературі описані умови проведення реакцій, що впливають на наведені реакції (див., наприклад: Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеіоптайопе: А (зціде їо ипсіопаі! Стор
Ргерагайоп5, 279 Едйоп, Віспага С. Гагоск. дойп У/Пеу 5 боп5, Мем/ Моїк, МУ. 1999). Автори винаходу вважають зручним проводити дані реакції в присутності або відсутності розчинника.
Відносно природи використовуваного розчинника не накладається якого-небудь особливого
Ко) обмеження, за умови, що розчинник не надає небажаної дії на хід реакції або на використовувані реагенти, і що він здатний розчиняти реагенти, щонайменше, в деякій мірі.
Описані реакції можуть протікати в широкому діапазоні температур, і точна температура реакції не істотна в даному винаході. Описані реакції зручно проводити в інтервалі температур між - 787С і температурою флегми. Час, необхідний для протікання реакції, також може мінятися в широкому діапазоні, залежно від багатьох факторів, зокрема від температури реакції і природи реагентів. При цьому звичайно достатньо інтервалу від 0,5 годин до декількох діб для одержання бажаних проміжних продуктів і кінцевих сполук. Послідовність реакцій не обмежена представленою на схемах, а навпаки, залежно від початкових речовин та їх відносної реакційної здатності, послідовність реакційних стадій можна легко змінювати. Початкові речовини або є у продажу, або їх можна одержати способами, аналогічними способам, представленим нижче, способами, описаними в цитованих джерелах в описі або прикладах, або способами, відомими в даній області техніки.
Схема 1 х-Вг або СІ дк ну а) в) ух МН, с) ух м-н
РО-Х - 7 ж РО-М-М-М --- - - -з М цо -я«- - -» М 7 х Мн У
М 2 М в
І ШІ в) -СОМНне, СМ
Х-Вгог СІ ІМ У ра ра Ра х Н 2 х М в М в" а МАМ ие) Меси В) Ме юр КК
Ше М М 24 М о сі їй
М МІ МИ
Н 2 1 2 9) М и М А "т в Ма и Ми А с | ваний ме М МЕ Ам в в
ІХ І а) Галіди ІІ або є у продажу, або їх можна синтезувати способами, відомими в даній області техніки. Галіди ІЇ зручно вводити в реакцію з азидом натрію у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, етанол або ОМЕ, з одержанням похідних азиду ПІ.
БЮ) Похідні триазолу ІМ можна одержати шляхом (2-3) циклоприєднання похідних азиду ЇЇ з 2-ціаноацетамідом у присутності відповідної основи, такої як метоксид натрію або етоксид натрію, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол або ОМЕ. с) Похідні триазолу М можна одержати шляхом ацилірування сполук ЇМ ацилгалідом у присутності основи, такої як ОІЕА, ОМАР, піридин і т. п.
Я) Похідні триазолопіримідину МІ можна одержати шляхом внутрішньомолекулярної циклізації похідної триазолу М у присутності основи, такої як КНСОз, МагСбОз і вода, в присутності або відсутності розчинника, такого як метанол, етанол, діоксан і толуол. е) Хлориди МІЇ можна одержати шляхом реакції сполуки МІ з хлоруючим реагентом, таким як
РОСІ»з, БОСІ» або (СОСІ)», у присутності відповідної основи, такої як М.М-діетиланілін, лутидин, або піридин.
У Сполуку МІЇ зручно вводити в реакцію з різними нуклеофілами, зокрема, з амінами, у присутності відповідної основи, такої як триетиламін, ОІЕА або ОВ, у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил, метанол, толуол або ЮОМЕ, з одержанням похідних триазолопіримідину
МІ. 9) Зняття захисту в сполуках МІ проводять у відповідних умовах, у разі РЕ-МРМ - в кислих умовах (ТРА і т. п.), шляхом гідрогенування за допомогою Ра каталізатора або окислювального розщеплювання (000 або САМ і т. п.) з одержанням сполуки ІХ.
Р) Похідні триазолу ЇХ зручно вводити в реакцію або з галідом (або сульфонатом) у присутності відповідної основи, такої як ОІЕА, ОВИ, К2СОз, або С52СОз, зокрема, Адг5Ох, в розчиннику, такому як ЮОМЕ, діоксан або толуол, або, інакше, із спиртом в умовах реакції
Міцунобу, за допомогою відповідного діазодикарбоксилату (ОЕАЮО, ОІАЮО і т. п.) та фосфіну, такого як РВиз або РР», у відповідному розчиннику, такому як ТНЕ, ОСМ, толуол, з одержанням кінцевих похідних триазолопіримідину І.
Зо Таким чином, даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки формули (1), що включає реакцію сполуки формули (А)
М В
,/ "Є м || з
А
З й (А) у присутності В'!-А-Х і основи, або у присутності В'-А-ОН в умовах реакції Міцунобу, при цьому А і В'-ВЗ такі, як визначено вище, і при цьому Х позначає галоген або 50».
Таким чином, в способі за даним винаходом можна використовувати реакційні умови стадії
І), описаної вище.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули (І), якщо він виготовлений способом за даним винаходом.
Крім того, даний винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування як терапевтично активної речовини.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) і терапевтично інертний носій.
Даний винахід відноситься, зокрема, до наступного: застосування сполуки формули (І) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; застосування сполуки формули (І) для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно- реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного
Зо склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; сполука формули (І) для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту; і спосіб лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечника, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантанта, хронічної нефропатії алотрансплантанта, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І) пацієнтові, який цього потребує.
Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (І) для лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки.
Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (І) для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки.
Даний винахід також відноситься до сполуки формули (І) для лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки.
Даний винахід зокрема, відноситься до сполуки формули (І) для лікування або профілактики ішемії, реперфузійного пошкодження, фіброзу печінки або фіброзу нирок, зокрема ішемії або реперфузійного пошкодження.
Крім того, даний винахід відноситься до сполуки формули (І), якщо вона виготовлена способом за даним винаходом.
Також об'єктом даного винаходу є спосіб лікування або профілактики болю, зокрема хронічного болю, атеросклерозу, регуляції кісткової маси, запалення, ішемії, реперфузійного пошкодження, системного фіброзу, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, хронічної нефропатії алотрансплантанта, застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, системного склерозу, гломерулонефропатії, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (1).
Зо В іншому втіленні даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки за даним винаходом та терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також способи застосування сполуки за даним винаходом для виготовлення таких композицій і лікарських засобів. В одному прикладі сполуку формули (І) можна включати в лікарську форму шляхом змішування при кімнатній температурі, при відповідному значенні рн і при бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто, носіями, які не токсичні для реципієнтів при дозуваннях і концентраціях, вживаних в галенової лікарської формі. Значення рН композиції залежить в основному від конкретного застосування і концентрації сполуки, але у будь-якому випадку знаходиться переважно в інтервалі приблизно від З до 8. В одному прикладі сполуку формули (І) включають в лікарську форму в ацетатному буфері при рН 5. В іншому втіленні сполуки формули (І) є стерильними. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої речовини або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину.
Виготовлення лікарських форм з композиціями, їх дозування і введення здійснюють відповідно до належної медичної практики. Фактори, які слід враховувати в даному контексті, включають конкретний розлад, на який направлено лікування, конкретного ссавця, якому проводять лікування, клінічний стан конкретного пацієнта, причину розладу, сайт доставки діючої речовини, спосіб введення, схему введення та інші фактори, відомі практикуючим лікарям.
Сполуки за даним винаходом можна вводити будь-яким зручним способом, включаючи оральне, місцеве (в т.ч. о трансбукальне і сублінгвальне), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, внутрішньошкірне, інтратекальне, епідуральне та інтраназальне, а також, в цілях місцевого лікування, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення.
Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій зручній формі для введення, наприклад, у вигляді пігулок, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів і т. п. Такі композиції можуть містити компоненти, які зазвичай застосовуються у фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, 60 модифікатори рн, підсолоджувачі, об'ємоутворюючі агенти і додаткові діючі речовини.
Типову лікарську форму виготовляють шляхом змішування сполуки за даним винаходом з носієм або ексципієнтом. Відповідні носії та ексципієнти добре відомі фахівцям в даній області техніки і детально описані, наприклад, в наступних джерелах: Апввї, Номжага сС., єї аї., Апзеї/5
Рпагтасешіїсаї Юозаде Еопт5 апа Огид Оеєїїмегу Зувієтв5. РпйЙаае!рніа: Гірріпсой, УММШіатве 8
УММіКіп5, 2004; Сбеппаго, АМопзо В., еї аі. Ветіпаїоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Ріаптасу.
РАйаде!рпіа: Гірріпсой, УМіййатв 4 УМїїКіпв, 2000; Воже, Ваутопа С. Напабосок ої Рпагтасеигісаї!
Ехсіріепі5. Спісадо, Рнаптасецііса! Ргез5, 2005. Такі лікарські форми можуть також включати один або більше буферних агентів, стабілізаторів, поверхнево-активних речовин, зволожуючих агентів, лубрікантів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, ковзаючих речовин, допоміжних речовин для виробничого процесу, барвників, підсолоджувачів, ароматів, ароматизаторів, розчинників та інших відомих добавок для забезпечення належної форми випуску ліків (тобто сполуки за даним винаходом або її фармацевтичній композиції) або допоміжного засобу при виготовленні фармацевтичного продукту (тобто лікарського засобу).
Даний винахід далі наочно представлений в наступних прикладах, які не носять обмежуючий характер.
Приклади
Абревіатура
М5 - мас-спектрометрія; САМ - церієвий нітрат амонію; Ас - ацетил; ОІБА - М,М- діізопропілетиламін; ОВО - 1,8-діазабіцикло/5.4,0)ундец-7-ен; ОМЕ - диметилформамід; ВЕРХ -
РХ - високоефективна рідинна хроматографія; ТНЕ - тетрагідрофуран; ТЕА - трифтороцтова кислота; РП - феніл; ОСМ - дихлорметан; МРМ - п-метоксифенілметил; СО - 2,3-дихлор-5,6- диціано-1,4-бензохінон; РМВ - п-метоксибензил; ОІРЕА: діізопропілетиламін.
Хіральне розділення 1-(3-бензил-5-трет-бутил-ЗН-/1,2,3З|Ігриазоло|4,5-д|піримідин- 7-іл)-3- метилпіролідин-3-олу (приклад 124, стадія а) давало відповідні оптично чисті В- їі 5- похідні.
Проте, остаточне стехіометричне співвідношення на даний момент з'ясовується. Тому стереохімічний розподіл для оптично чистих прикладів 124-133 не було визначено.
Приклад 1
Б-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н- к чук
СІ М вв)
З ї (1,2,3Ігриазоло|4,54|піримідин о а) 5-Аміно-1-(4-метоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід
Х
У
М МН, мМ
Мн
ІФ)
Суміш 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (20,0 г; 128 ммоль) та азиду натрію (12,5 г; 192 ммоль) в ацетонітрилі (255 мл) нагрівали із зворотним холодильником 5 г в атмосфері азоту.
Цю суміш фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розводили в ОСМ, промивали водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5О: і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 1-(азидометил)-4-метоксибензолу. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Суміш одержаного вище неочищеного залишку, 2-ціаноацетаміду (10,8 г; 128 ммоль) і етанолату натрію (8.71 г; 128 ммоль) в етанолі (256 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 21 г в атмосфері азоту. Цю суміш концентрували у вакуумі, розбавляли 4 М водним розчином АСОН і фільтрували. Залишок промивали водою і висушували у вакуумі з одержанням
Б-аміно-1-(4-метоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини (26,5 г; 8495 в 2 стаді). Ме(т/еє): 248,1 (МНУ).
Б) б-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7(4Н)-он у м
М чик мМ 6)
Суміш 5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (10,0 г; 40.4 ммоль) і півалоїлхлориду (7,47 мл; 60,7 ммоль) в піридині (20,2 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 г в атмосфері азоту. Потім до реакційної суміші додавали 8 М водний розчин гідроксиду натрію (15,2 мл; 121 ммоль) і метанол (20,2 мл). Перемішували при 80 "С протягом 1 г, після чого реакційну суміш вливали в 1 М водний розчин НС, екстрагували діетиловим ефіром, промивали 2 М водним розчином НСіІ, водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5бОл і концентрували у вакуумі з одержанням суміші неочищеного 1-(4-метоксибензил)-5-піваламідо- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду і М-(4-ціано-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-5-іл) піваламіду. Залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Суміш одержаного вище неочищеного осаду і КНСО:з (12,1 г; 121 ммоль) в Н2О (242 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 18 г. Реакційну суміш вливали в 1 М водний розчин НОСІ, екстрагували за допомогою ЕЇОАс, промивали сольовим розчином, висушували над
Ма?5О. і концентрували у вакуумі. Неочищений осад очищали флеш-хроматографією (силікагель, 1095-7095 ЕОАс в гептані) з одержанням 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7(4Н)-ону (4,44 г; 3595 в 2 стадії). Ме(т/є): 314,2 (МНУ). с) 4-(5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-П1,2,З|Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-7-ілуморфолін у шк л чик х во мат о о
Суміш 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-/1,2,3)|Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-7(4Н)-ону (50,0 мг; 160 мкмоль) і М,М-діетиланіліну (50,8 мкл, 319 мкмоль) в РОСіз (1000 мкл, 10,9 ммоль) нагрівали із зворотним холодильником протягом 4 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли за допомогою ЕМОАс, промивали холодною водою і сольовим розчином, висушували над Ма»5О4 і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-/1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідину. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Суміш одержаного вище неочищеного залишку, морфоліну (28,0 мкл, 320 мкмоль) і СІЕА (55,9 мкл, 320 мкмоль) в ацетонітрилі (250 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ
Зо (колонка: Схетіпі 5 мкм С18 110а 75 х 30 мм; рухома фаза: вода (0,0595 ЕївМ): ацетонітрил 45:5596-5:9590; ДВ: 280 нм; потік: 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (47,7 мг; 7895 в 2 стадії). Ме(т/еє): 383,4 (МНУ). а) 5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин
Суміш 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл) морфоліну (49,0 мг; 128 мкмоль) і ТРА (1000 мкл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-трет-бутил-7-морфолін-4-іл-ЗН-(1,2,З|Ігриазолої|4,5-4|Іпіримідину. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Суміш частини одержаного вище залишку (85,3 мкмоль), 1-(бромметил)-2-хлорбензолу (22,1 мкл, 171 мкмоль) ії ОВИ (25,7 мкл, 171 мкмоль) в ОМЕ (500 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративной ВЕРХ (колонка: Сетіпі 5 мкм С18 110а 75 х 30 мм; рухома фаза: вода (0,0595
ЕїзМ): ацетонітрил 65:3595-5:9590; ДВ: 300 нм; потік 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (8,0 мг; 2495). Ме(т/еє): 387,4 (МН).
Приклад 2
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-/1,2,3Ігриазоло!|4,5-4| піримідин ут чук
СІ М
А
М чо
ІФ)
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін- 4-іл-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-д|Іпіримідину (приклад 1, стадія 4), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-морфолін-4-іл-ЗН-П1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідину і 1-(бромметил)- 2-хплор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,1 мг; 3095). Ме(т/еє): 405,4 (МНУ).
Приклад З
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2Н-І(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин
Лех чик
М
/"Т вв!
М
С,
Е а) Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5- а|піримідин ух у
М М
М де
М - М
М
С,
Е р) 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-д|піримідин
Суміш 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-ЗН-|(1,2,3Ігриазоло|4,5- д9|Іпіримідину (264 мг; 656 мкмоль) і ТЕА (5,00 мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 г в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням неочищеного 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідину. Цей залишок використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Суміш частини одержаного вище залишку (41,0 мкмоль), йодетану (6,63 мкл, 82,0 мкмоль) і рви (12,4 мкл, 82,0 мкмоль) в ОМЕ (250 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка:
Сетіпі 5 мкм С18 110А 75 х 30 мм; рухома фаза: вода (0,0595 ЕїзМ): ацетонітрил 60:4095-5:9595;
ДВ: 300 нм; потік: 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (4,2 мг; 3395). Ме(т/е): 311,3 (МНУ).
Приклад 4
Зо Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метокси-етил)-2Н-І(1,2,3|гриазоло!|4,5- д9|піримідин
Ак чих /-МУм - р М /й х
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія Б), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- бром-2-метоксиетану і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (4,5 мг; 3295). Ме(т/е): 341,3 (МНУ).
Приклад 5 2-І(б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл)|-етанол ее чик
М
« МЕ М он М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- брометанолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (1,9 мг; 1495). Ме(т/є): 327,3 (МНУ).
Приклад 6
Б-трет-Бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3Ігриазолої4,5-
Чпіримідин
М
Ме а
М
МЕ ро М
М у.
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)|гриазоло|4,5-4д|піримідину і (бромметил)циклогексану і виділяли у вигляді білої твердої речовини (6,1 мг; 3995). Ме(т/еє): 379,4 (МНУ).
Приклад 7
Б-трет-Бутил-2-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин
КМ чик
М вв)
СІ М
О,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-3-хлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (4,8 мг; 2995). Ме(т/є): 407,4 (МНУ).
Приклад 8
Б-трет-Бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин ко чик
М
МЕ р М
М бо,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,З)гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-4-хлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,1 мг; 3195). Мо(т/є): 407,4 (МНУ).
Приклад 9
Б-трет-Бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин ко чик (6) М
А
СІ М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2,3-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,5 мг; 3095).
Ме(т/е): 441,4 (МНУ).
Приклад 10
Б-трет-Бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин ко чук
СІ М
-Е ро М
М ї с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2,4-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,3 мг; 2995).
Ме(т/е): 441,4 (МНУ).
Приклад 11
Б-трет-Бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин
Ак чик
СІ М
МЕ М
М а КІ, й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-1,4-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (4,6 мг; 25965).
Ме(т/е): 441,4 (МНУ).
Приклад 12
Б-трет-Бутил-2-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин
М
М а
СІ М ж М
СІ М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-1,3-дихлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,8 мг; 32965).
Ме(т/е): 441,4 (МНУ).
Приклад 13
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідин
АЛ чик
СІ М
МЕ М
М
; Ку,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2-хлор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (5,5 мг; 3295).
Ме(т/еє): 425,4 (МНУ).
Приклад 14
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідин
М
М ук
СІ М
- р М
Р М
«/,
Р
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- хлор-2-(хлорметил)-3-фторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (5,4 мг; 31905).
Ме(т/еє): 425,4 (МНУ).
Приклад 15
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-2-ілметил-2Н-|І1,2,3|гриазоло!|4,5- д9|піримідин
М
М а
М р М
М- М 24 хи М у,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)піридин гідроброміду і виділяли у вигляді білої смоли (5,0 мг; 3395). Ме(т/е): 374,4 (МНУ).
Приклад 16
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-3-ілметил-2Н-|І1,2,3|гриазоло!|4,5- д9|піримідин
М
М а
М
- Мч
М х/ М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія Б), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (хлорметил)піридину гідрохлориду і виділяли у вигляді безбарвної смоли (2,2 мг; 1495). МОо(т/є): 374,4 (МН).
Приклад 17
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2Н-|І1,2,3|гриазоло!|4,5- д9|піримідин
М м а
М
ОО Ш й
М / М
М
Е
Р
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 4- (бромметил)піридину гідроброміду і виділяли у вигляді оранжевої твердої речовини (4,1 мг; 2790). Ме(т/еє): 374,4 (МНУ).
Приклад 18
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин
Е Б
М мо Акти Му
М
- М
М
«/,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)|гриазоло|4,5-4д|піримідину і 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонату і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини (3,0 мг; 20965).Ме(т/е): 365,3 (МН).
Приклад 19
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Мк ук
СІ М
КЕ М
М
Е Е І Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2-хлор-4,5-дифторбензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (6,2 мг; 34965).
Ме(т/еє): 443,4 (МНУ).
Приклад 20
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
КМ а
СІ М
МЕ р М
Е Е М
Ку.
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-3-хлор-1,4-дифторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (7,0 мг; 15. 3895). Мо(т/є): 443,4 (МНУ).
Приклад 21 2-(2-Бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-
Чпіримідин
М
М ук
Ве М
М р М
М
/,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- бром-2-(бромметил)бензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (6,9 мг; 3795). Ме(т/е): 451,3 (МНУ).
Приклад 22
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-|1,2,З)Ігриазоло|4,5-
Ч|Іпіримідин
М
ЕЕ в М а
Е М
М й М
М
7,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2-(трифторметил)бензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (8,5 мг; 47905).
Ме(т/е): 441,4 (МНУ).
Приклад 23
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метоксибензил)-2Н-11,2,3)гриазоло І4,5- д9|піримідин
М
/ й а (в) М
КЕ ро М
М
Ку.
Р
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (хлорметил)-2-метоксибензолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли (6,6 мг; 4095). Ме(т/еє): 403,4 (МНУ).
Приклад 24
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметоксибензил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
Е ЕЕ
М
Же Ме 5 () М
МЕ ро М
М
Ку.
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2-(трифторметокси)бензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (7,3 мг; 3995).
Ме(т/еє): 4574 (МНУ).
Приклад 25 2-І(б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-2-іл метилі- бензонітрил
М і чаду ха
МЕ ро М
М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)бензонітрилу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (6,1 мг; 3795). Ме(т/є): 398,3 (МНУ).
Приклад 26
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2Н-(1,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин
М
- ро М
М
О,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідину і (2- брометил)бензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (7,3 мг; 4695). Ме(т/є): 387,4 (МН).
Приклад 27 2-І(б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|-1- фенілетанон о
М
- М
М
О,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,З)гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- бром-1-фенілетанону і виділяли у вигляді коричневої смоли (0,8 мг; 595). Ме(т/е): 401,4 (МНУ).
Приклад 28
Б-трет-Бутил-2-(Н)-1-(2-хлорфеніл)-етил/|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
СІ
М
М Ме
М--М г МЕ М
М
І,
Е
До розчину 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідину (41,3 мкмоль) (5)-1-(2-хлорфеніл)етанолу (12,9 мг; 82,6 мкмоль) і РРЕз (21,7 мг; 82,6 мкмоль) в
ТНЕ (250 мкл) додавали ОЕАО (13,1 мкл, 82,6 мкмоль) при 0 "С. Перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г, після чого реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Сетіпі 5 мкм С18 110А 75 х 30 мм; рухома фаза: вода (0,0595
ЕїзМ): ацетонітрил 50:5095-5:95905; ДВ: 300 нм; потік: 30 мл/хв) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (3,5 мг; 2095). Ме(т/еє): 421,4 (МНУ).
Приклад 29
Б-трет-Бутил-2-(5)-1-(2-хлорфеніл)-етил/|-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
СІ
М
А й
М
- М
М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-2-(А)-1-(2-хлорфеніл)-етил|-7- (3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|Іпіримідину (приклад 28), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-
П1,2,З)гриазоло|4,5-д|піримідину і (К)-1-(2-хлорфеніл)етанолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини (3,7 мг; 2195). Ме(т/е): 421,4 (МНУ).
Приклад 30
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідин
М
ЛМх- а (6) М
М р М
Е М
О,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2-хлор-3-фторбензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (4,9 мг; 2895).
Ме(т/еє): 425,3 (МНУ).
Приклад 31
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-1П1,2,3|гриазолої4,5-
Чпіримідин
Ми чик
СІ М
ЕЕ р М
М
ОО,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-1-хлор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли (4,0 мг; 2395).
Ме(т/еє): 425,3 (МНУ).
Приклад 32 б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-оксетан-3-іл-2Н-1П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин
Ме чук 0-х
МЕ - М
М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- бромоксетану і виділяли у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,8 мг; 2095). Ме(т/е): 339,3 (МНУ).
Приклад 33
Б-трет-Бутил-2-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин ко чик
СІ М
- ро М
Е СІ М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідину і 2- (бромметил)-1,3-дихлор-4-фторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/є): 459,2 (МНУ).
Приклад 34
Б-трет-Бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин ко чик
СІ М
- й М /
М і о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|Іпіримідину (приклад 3, стадія Б), зазчену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (бромметил)-2-хлорпіридину гідроброміду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 408,3 (МНУ).
Приклад 35
Б-трет-Бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
Ле чик
СІ М
ЕЕ й М / х
М
-М о,
Р
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 4- хлор-3-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/є): 408,3 (МНУ).
Приклад 36
Б-трет-Бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин ко чик
СІ М
ЕЕ ро М іх /Хх !
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія Б), зазначену в заголовку сполуку одержували з Б5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3З|Ігриазолої|4,5-д|піримідин і 3- хлор-2-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світгло-коричневої смоли. Ме(т/еє): 408,3 (МН).
Приклад 37
Б-трет-Бутил-2-(2,5-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
М ук
СІ М
ЕЕ р; М ех
Мч М
С с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)|гриазоло|4,5-4д|піримідину і 2,5-дихлор-3-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 442,3 (МНУ).
Приклад 38
Б-трет-Бутил-2-(3,6б-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Лк ах
СІ М
МЕ ро М лих а /, й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,З)гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)|гриазоло|4,5-4д|піримідину і
З,6-дихлор-2-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-коричневої смоли. Ме(т/еє): 442,3 (МНУ).
Приклад 39
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М ме ук
М хна
І Х
Мо" М
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/еє): 379,3 (МНУ).
Приклад 40
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-метил-(1,2,4оксадіазол-5-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
М ук
М -- - М У
А. / М
М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 5- (хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадіазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 379,3 (МНУ).
Приклад 41
Б-трет-Бутил-2-(2-(2-хлорфеніл)-етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3)|гриазолої|4,5- д9|піримідин
М
ІФ ЛМ- ук
М
- р; М
М
І, й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (2-брометил)-2-хлорбензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 421,3 (МНУ).
Приклад 42
Б-трет-Бутил-2-(2-(З-хлорфеніл)-етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3)|гриазолої|4,5- д9|піримідин
М
СІ Мк ук
М -- пав
М
І,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (2-брометил)-3-хлорбензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 421,3 (МНУ).
Приклад 43
Б-трет-Бутил-2-(2-(4-хлорфеніл)-етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3)|гриазолої|4,5- д9|піримідин
Зо
М
Ле щас
М, -- с М роя М
М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (2-брометил)-4-хлорбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 421,3 (МНУ).
Приклад 44
Б-трет-Бутил-2-(2,4-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин -М и
М й т
СІ М
ЕЕ --М
М
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (бромметил)-2,4-дихлорпіридину гідроброміду і виділяли у вигляді світло-зеленої твердої речовини. Ме(т/еє): 442,3 (МНУ).
Приклад 45
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(Н)-тетрагідрофуран-3-іл-2Н-ГП1,2,З|гриазоло!|4,5- д9|піримідин
М о й: щас я М - й М
М
С,
Е
Суміш 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-д|Іпіримідину (11,6 мг; 41,1 мкмоль) (5)-тетрагідрофуран-3-олу (7,24 мг; 6,6 мкл; 82,2 мкмоль) і трифенілфосфіну (21,6 мг; 82,2 мкмоль) об'єднували з ТНЕ (250 мкл) з одержанням світло-жовтого розчину. До цього розчину додавали ЮСЕАО (14,3 мг; 13,0 мкл; 82,2 мкмоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4 г. Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ на оберненій фазі, елюювали градієнтом, одержаним з ацетонітрилу, води і МЕЇз. Фракції, що містять продукт, випаровували з одержанням 3,1 мг (2195) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної смоли. Ме(т/е): 353,3 (МН).
Приклад 46
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5)-тетрагідрофуран-З-іл-2Н-П1,2,3)гриазолої|4,5-
Чпіримідин
М
(в); Ак щас - й М
М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-(В8)-тетрагідрофуран-3-іл-2Н-(1,2,3З|гриазолої|4,5-4|Іпіримідину (приклад 45), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-
П,2,З|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідину і (К)-тетрагідрофуран-З3-олу у вигляді безбарвної смоли.
Ме(т/еє): 353,3 (МНУ).
Приклад 47 2-І(Іб-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-(2- хлорфеніл)-етанон (в)
М ех й:
М -- М ої М 4
М й
Суміш 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-д|Іпіримідину (11,6 мг; 41,1 мкмоль), 2-бром-1-(2-хлорфеніл)етанону (11,5 мг; 7,19 мкл; 49,3 мкмоль) і ОІРЕА (10,6 мг; 14,4 мкл; 82,2 мкмоль) об'єднували з ОСМ (250 мкл) з одержанням світло-жовтого розчину.
Реакційну суміш перемішували при КТ протягом 4 г і очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ на оберненій фазі, елюювали градієнтом, одержаним з ацетонітрилу, води і МЕЇз. Фракції, що містять продукт, випаровували з одержанням 1,9 мг (1195) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтої смоли. Ме(т/е): 435,3 (МН).
Приклад 48
Б-трет-Бутил-2-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М м щас
СІ М
- ри М
СІ Е М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-3,4-дихлор-1-фторбензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/є): 459,3 (МН).
Приклад 49
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
ХХ 70 Де ук 758 М - 6) М 2
М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2-(метилсульфоніл)бензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/є): 451,3 (МНУ).
Приклад 50
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-піридин-2-ілетил)-2Н-/П1,2,3Ігриазолої|4,5- д9|піримідин / М іх М
Сх учи -ш М - -М
М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (2-брометил)піридину гідроброміду і виділяли у вигляді безбарвної смоли. Ме(т/є): 388,3 (МНУ).
Приклад 51
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-метилоксетан-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин (в)
М
Хе ха
М
- й М
М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (йодметил)-3З-метилоксетану і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 367,3 (МНУ).
Приклад 52 2-І(Іб-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-(3- хлорфеніл)-етанон
СІ
(в)
М
Мер
М
- Ж-М
М у,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 2-(5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1- іл)-1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-(2-хлорфеніл)-етанону (приклад 47), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-
П1,2,З)гриазоло|4,5-д|піримідину і 2-бром-1-(З-хлорфеніл)етанону і виділяли у вигляді жовтої твердої речовини. Ме(Іт/еє): 435,3 (МН).
Приклад 53 2-І(Іб-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-(4- хлорфеніл)-етанон (в)
М
М --
Ми
М с, й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 2-(5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1- іл)-1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-(2-хлорфеніл)-етанону (приклад 47), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-
П1,2,З)гриазоло|4,5-д|піримідину і 2-бром-1-(4-хлорфеніл)етанону і виділяли у вигляді світло- жовтої твердої речовини. Ме(т/е): 435,3 (МНУ).
Приклад 54 2-І(б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-І1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-піридин-
З-ілетанон
М (6)
С я ех , СЕ М: - М - М
М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 2-(5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1- іл)-1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-(2-хлорфеніл)-етанону (приклад 47), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-
П1,2,З)гриазоло|4,5-д|піримідину і 2-бром-1-(піридин-З-іл)етанону гідроброміду і виділяли. у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Ме(т/е): 402,3 (МНУ).
Приклад 55
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,3,6-трихлорбензил)-2Н-(1,2,3)|Ігриазоло|4,5- д9|піримідин
М
Лк ук
СІ М
- р; М
СІ СІ М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-1,3,4-трихлорбензолу і виділяли у вигляді світло--ервоної твердої речовини.
Ме(т/е): 475,2 (МНУ).
Приклад 56
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Ме чук
СІ М, р
Е М ай
Е М
Е
Е й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія Б), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 1- (бромметил)-2-хлор-3-(трифторметил)бензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини.
Ме(т/еє): 475,3 (МНУ).
Приклад 57
Б-трет-Бутил-2-(2-хлор-6-фтор-3-метоксибензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М ме а
СІ М, р М
М -
Х о Е М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-3-хлор-1-фтор4-метоксибензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини.
Ме(т/еє): 455,3 (МНУ).
Приклад 58
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-піридин-3-ілетил)-2Н-/П1,2,3Ігриазолої|4,5- д9|піримідин
М
Лех М
С учи -5ВК6 М, - павь
М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (2-брометил)піридину гідроброміду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/є): 388,3 (МНУ).
Приклад 59
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-піридин-4-ілетил)-2Н-/П1,2,3Ігриазолої|4,5-
Чпіримідин ж
М ж лето - М
ЕЕ й М
М с, й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 4- (2-брометил)піридину гідроброміду і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/є): 388,3 (МН.
Приклад 60
Б-трет-Бутил-2-(2,3-дихлор-б--рифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1 -іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Е Б /Л- ук
Е М
- ро М
СІ М а Х/,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-3,4-дихлор-1-(трифторметил)бензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини.
Ме(т/еє): 509,3 (МНУ).
Приклад 61
Б-трет-Бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Ме ук
СІ М
МЕ М их
СІ Що М М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (бромметил)-3,4-дихлорпіридину гідроброміду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли.
Ме(т/еє): 442,3 (МНУ).
Приклад 62
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1,1-діоксо-1Аб-тіетан-3-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М фа ак р: М г) - ро М
М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- бромтіетану 1,1-діоксиду і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/еє): 387,3 (МНУ).
Приклад 63
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1,1-діоксотетрагідро-1А6-тіофен-3-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин (в)
Х М
М
- ро М
М
«/,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- бромтетрагідротіофену 1,1-діоксиду і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/еє): 401,3 (МНУ).
Приклад 64 2-І(б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-(1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-2-іл|-1-піридин- 2-ілетанон
М Х
М о й ук
М
МЕ М
М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- бром-1-(піридин-2-іл)уетанону гідроброміду і виділяли у вигляді коричневої твердої речовини.
Ме(т/еє): 402,3 (МНУ).
Приклад 65
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-(1,3,4оксадіазол-2-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М м ах ака
М -
ПК
А. /М М
М с, й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 2- (хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли. Ме(т/еє): 379,3 (МНУ).
Приклад 66
Б-трет-Бутил-2-(З-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
М ик
СІ М о й й х М
Й
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 4- (бромметил)-3-хлорпіридину гідроброміду і виділяли у вигляді жовтої смоли. Ме(т/еє): 408,3 (МНУ).
Приклад 67
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-(1,2,4оксадіазол-З-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин м чик
М -- - М" ра и М о о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадіазолу і виділяли у вигляді жовтої смоли. Ме(т/е): 379,3 (МНУ).
Приклад 68
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин ко шик
М М - М - й
ГУ
Ми М с,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 5- (хлорметил)-1-метил-1 Н-тетразолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/еє): 379,3 (МНУ).
Приклад 69
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метил-2Н-/11,2,4|гриазол-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин к чик х УК ек - М 4 іх
Ми" й о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 5- (хлорметил)-1-метил-1 Н-1,2,4-триазолу гідрохлориду і виділяли у вигляді безбарвної смоли.
Ме(т/еє): 378,3 (МНУ).
Приклад 70
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метансульфоніл-4-метил-4Н-П1,2,4|гриазол-3- ілметил)-2Н-011,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин
М
М Кк
М щи о іх
М А ;М М -3 М от у,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (йодметил)-4-метил-5-(метилсульфоніл)-4Н-1,2,4--триазолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 456,3 (МНУ).
Приклад 71
Т3-(5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)|)гриазоло|4,5-4|піримідин-2-ілметил|-5- хлорпіридин-4-ілуудиметиламін
М
/ Ме ук -М М
СІ / М
Х М
Е й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (бромметил)-5-хлорМ,М-диметилпіридин-4-аміну гідроброміду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 451,4 (МНУ).
Приклад 72
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-трифторметил-1 Н-піразол-4-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
ЕЕ М ик
М
Е - й М п
М. М
Н
Е
Е а) Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(З-трифторметил-1-тритил-1 Н-піразол-4- ілметил)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин
БЕ А чик
М ----
Е М М
І х
М М
З, Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 4- (бромметил)-3-(трифторметил)-1-тритил-1Н-піразолу і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Б) Б5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-трифторметил-1 Н-піразол-4-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
Неочищений 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-трифторметил-1-тритил-1 Н- піразол-4-ілметил)-2Н-І1,2,3)гриазолої|4,5-д|Іпіримідин і триетилсилан в ТЕА перемішували при
КТ протягом З г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі, елюювали градієнтом, одержаним з ацетонітрилу, води і МЕЇз. Фракції, що містять продукт, випаровували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 431,3 (МН).
Приклад 73 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|- піролідин-3-ол
М
Де ук
М -- М
М д-
М.О М он а) (5)-1-(5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-/1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин- 7-іл|-піролідин-
З-ол о-
Л чик мМ "М ро М в; он
За аналогією із способом, описаним для синтезу 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілуморфоліну (приклад 1, стадія с), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5Б-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(П1,2,З|Ігриазолої|4,5-4д|піримідин- 7(4Н)-ону після хлорування за допомогою РОСіз і нуклеофільного заміщення з допомогою (5)- піролідин-3-олу, у вигляді світло-зеленого в'язкого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Бр) (5)-1-(б-трет-бутил-ЗН-П,2,З)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-іловий ефір трифтороцтової кислоти м чук
Му 0
В;
Е (6) -
Е ІФ)
Суміш (5)-1-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-олу і триетилсилану в ТЕА нагрівали до 70 "С протягом 22 г і випаровували насухо.
Залишок використовували без додаткового очищення на наступній стадії. с) (5)-1-(5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-П1,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-І(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолу. Після закінчення реакції заміщення додавали метанол і цю суміш перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі, після чого проводили очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі, елюювали градієнтом, одержаним з ацетонітрилу, води і МЕїз. Після випаровування фракцій, що містять продукт, зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 359,3 (МН).
Приклад 74 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3-метил-/1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол ко чик
М, - М - М 27
А ;о М ше; он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадіазолу і
Зо виділяли у вигляді коричневої смоли. Ме(т/е): 359,3 (МН).
Приклад 75 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|- піролідин-3-ол
М
Лі ик
СІ М у; « - ро М їв он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і З-хлор-2-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 388,3 (МНУ).
Приклад 76 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-2Н-П1,2,ЗІгриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол
М
М ук
СІ М р М
М - ле М ше он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і З,6б-дихлор-2-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 422,3 (МН).
Приклад 77 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|- піролідин-3-ол
М
М и
СІ М у МЕ р; М (в/н
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-(1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 3-(бромметил)-2-хлорпіридину гідроброміду і виділяли у вигляді світгло-коричневої смоли. Ме(т/е): 388,3 (МН).
Приклад 78 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-2Н-/1,2,3)|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл|-піролідин-
З-ол
М й ук
СІ М
ЕЕ й М
СІ М
(в/н
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензолу і виділяли у вигляді світло-коричневої смоли. Ме(т/е): 421,3 (МНУ).
Приклад 79 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-|(1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол
М
Е БЕ Мк ук
Е М
- й М в; що
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 421,3 (МН).
Приклад 80 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин- 7 -іл|- піролідин-3-ол
М
Х 70 Мк ук 28 М - (в) М Ам в; он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 1-(бромметил)-2-(метилсульфоніл)бензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 431,3 (МН).
Приклад 81
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
М щас
М ме -Е М
ЩА
Маю М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 5- (хлорметил)-1,3-диметил-1Н-піразолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 391,3 (МНУ).
Приклад 82
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-метил-ЗН-/1,2,3|гриазол-4-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
ММ а о М, --
М М -4й чу ! хм
Е й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 5- (хлорметил)-1-метил-1 Н-1,2,3-триазолу гідрохлориду і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Ме(т/е): 378,3 (МНУ).
Приклад 83
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4,5-диметил-4Н-|1,2,4|гриазол-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Ле ук
М М - М - і М
А ;М М
М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (хлорметил)-4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Ме(т/еє): 392,3 (МНУ).
Приклад 84
Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метил-1-окси-піридин-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Ме а
М шк - ро М о-м, х/ М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 3- (хлорметил)-2-метилпіридину 1-оксиду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/еє): 404,3 (МНУ).
Приклад 85 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-2Н-П1,2,ЗІгриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол
М й щас
СІ М
-- МЕ ро М (Фі Х у М он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 2-(бромметил)-3,4-дихлорпіридину гідроброміду і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/є): 422,2 (МНУ).
Приклад 86 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(5-метил-/1,2,4|оксадіазол-З-ілметил)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол
М
Ле ук
М -ї- і Мая" р , М оц он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 3-(хлорметил)-5-метил-1,2,4-оксадіазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 359,5 (МН).
Приклад 87 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(5-метил-/1,3,4|оксадіазол-2г-ілметил)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол
М
М щас щен.
М -
ПК
А ;/М М шко он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 359,5 (МН).
Приклад 88 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-І(1,2,3Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7- іл|-піролідин-3-ол
М
Ле ук
М М - ще
І х
Мои "
ОН
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-тетразолу і виділяли у вигляді жовтої смоли. Ме(т/е): 359,3 (МН).
Приклад 89 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2-метил-2Н-(1,2,4|гриазол-3-ілметил)-2Н-П1,2,3)|гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол
М
Лк ик о М - -що се /х
Ми Ф он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-1,2,4-триазолу гідрохлориду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 358,2 (МНУ).
Приклад 90 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3-метил-ЗН-(1,2,3|Ігриазол-4-ілметил)-2Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол
М
Ле ук
М м з М чу М є ц он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-1,2,3-триазолу гідрохлориду і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 358,3 (МН).
Приклад 91 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-ілметил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-піролідин-3-ол
М
М ук
М м - М
Щх
Мах, Й
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-1,3-диметил-1 Н-піразолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 371,3 (МНУ).
Приклад 92
Б-трет-Бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Ле ик
М -- - и 'х
Мами м
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 5- (хлорметил)-1-циклопропіл-1 Н-тетразолу і виділяли у вигляді червоної смоли. Ме(т/є): 405,3 (МНУ).
Приклад 93 (5)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-(7-нітробензо|(1,2,5|оксадіазол-4-іламіно)-піридин-3-ілметил|-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілу-піролідин-3-ол
(о; роя о- оз - к чук
НМ М - - Мини
У х он
Суміш (5)-1-(5-трет-бутил-2-((2-хлорпіридин-3-іл)уметил)-2Н-П,2,3З|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл)упіролідин-3-олу (5,70 мг; 14,7 мкмоль) (приклад 75), 7-нітробензоїсІ(1,2,5|оксадіазол-4-аміну (3,18 мг; 17,6 мкмоль), Раг(ара)з (1,35 мг; 1,47 мкмоль), ксантфосу (2,55 мг; 4,41 мкмоль) і бС52бОз (9,58 мг; 29,4 мкмоль) в діоксані (500 мкл) нагрівали до 120 "С (мікрохвильове опромінювання) і перемішували протягом 20 хв. Неочищену речовину фільтрували, концентрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі, елюювали градієнтом, одержаним з ацетонітрилу, води і МЕїЇз. Після випаровування фракцій, що містять продукт, виділяли 3,1 мг (4095) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді червоної твердої речовини. Ме(т/е): 532,4 (МНУ).
Приклад 94 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-ГП1,2,3)гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол к чук
А кА - М 4
Мои " он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-1-циклопропіл-1 Н-тетразолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/е): 385,3 (МН).
Приклад 95 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2,5-диметил-2Н-|(1,2,АЗгриазол-3-ілметил)-2Н-ГП1,2,3)гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол к чик і М й
ГО а М
Он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3- ілметил)-2Н-ГП1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілІ|І-піролідин-3-олу (приклад 73), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)- піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-1,3-диметил-1 Н-1,2,4- триазолу і виділяли у вигляді безбарвної смоли. Ме(т/е): 372,3 (МНУ).
Приклад 96
Зо Б-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2,5-диметил-2Н-|І1,2,4|гриазол-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
М ук і й -- М
М М 4 іх а М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідину і 5- (хлорметил)-1,3-диметил-1Н-1,2,4-триазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/є): 392,3 (МНУ).
Приклад 97 (25,35)-1-(5-трет-Бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-П1,2,3)|Ітриазолої|4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол
Лк чик
М --
Ки а
Гх
Мами а он а) (25,35)-1-(б-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-а піримідин-7-іл|-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол 0о- у; чик
М ме М
М пре он
За аналогією із способом, описаним для синтезу 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілуморфоліну (приклад 1, стадія с), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5Б-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(П1,2,З|Ігриазолої|4,5-4д|піримідин- 7(4Н)-ону після хлорування за допомогою РОСіз і нуклеофільного заміщення з допомогою (25,35)-2-гідроксиметил-! -метилпіролідин-З-олу у вигляді світло-жовтої смоли. Ме(т/є): 413,4 (МНУ).
Бр) (25,35)-1-(5-трет-бутил-ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл)-2-(2,2,2- трифторацетоксиметил)-піролідин-3-іловий ефір трифтороцтової кислоти
Н
Л чик
М
М ЮА-М
М (в;
Е ех го Он --
Е ІФ)
Суміш (25,35)-1-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої(4,5-4|піримідин-7-іл|- 2-гідроксиметилпіролідин-3-олу і триетилсилану в ТЕА нагрівали до 70 "С протягом 22 гії випаровували насухо. Залишок використовували без додаткового очищення на наступній стадії. с) 0 (25,35)-1-(5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-И1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З (25,35)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл)-2-(2,2,2- трифторацетоксиметил)-піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 5-(хлорметил)-1- циклопропіл-1 Н-тетразолу. Після закінчення реакції заміщення додавали метанол і цю суміш перемішували протягом 1 г при кімнатній температурі, після чого проводили очищення за допомогою препаративної ВЕРХ на оберненій фазі, елюювали градієнтом, одержаним з ацетонітрилу, води і МЕЇїЇзх Після випаровування фракцій, що містять продукт, зазначену в заголовку сполуку виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Ме(т/є): 415,4 (МНУ).
Приклад 98 (25,35)-1-(5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-І(1,2,3Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7- іл|-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол ко «ук
М -- М
М - мк
Мо ЧУ он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (25,35)-1-(5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл- 1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-І1,2,3З|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-ілІ|-2-гідроксиметилпіролідин-3-олу (приклад 97), зазначену в заголовку сполуку одержували з (25,35)-1-(5-трет-бутил-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-2-(2,2,2-трифторацетоксиметил)-піролідин-З-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(Іт/є): 389,3 (МН).
Приклад 99
Б-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-З3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Ме ща
М кава
І х
Мо М
Е Е
ЕЕ а) Б-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин- 1-іл)-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин 0о- у; чук м ме -М
Е
Е ЕЕ
За аналогією із способом, описаним для синтезу 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)у морфоліну (приклад 1, стадія с), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5Б-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(П1,2,З|Ігриазолої|4,5-4д|піримідин- 7(4Н)-ону після хлорування за допомогою РОСІіз і нуклеофільного заміщення за допомогою 3,3,4,4-тетрафторпіролідину у вигляді фіолетового масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Б) 5-трет-Бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-Г1,2,3ЗІгриазолої|4,5-д|піримідин л чук мМ
Ме ро М
М
Е ЕЕ
Суміш Б-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло(4,5-4|піримідину і триетилсилану в ТЕА нагрівали до 70 "С протягом 22 гії випаровували насухо. Залишок використовували без додаткового очищення на наступній стадії. с) Б-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З 5-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5- д9|Іпіримідину і 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли.
Ме(т/еє): 415,3 (МНУ).
Приклад 100
Б-трет-Бутил-2-(3-метил-|1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
КМ ик
М - М
М- Ми
АЖ з М
М
А, ш
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-
9|піримідину і 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадіазолу і виділяли у вигляді світло-жовтої смоли.
Ме(т/еє): 415,3 (МНУ).
Приклад 101
Б-трет-Бутил-2-(5-метил-|1,3,4|оксадіазол-2-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин ко чик дові
Ж
А, М
М
А,
Е Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5- дФІпіримідину їі 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 415,3 (МНУ).
Приклад 102
Б-трет-Бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин м чук
М М - - ие ай
ГОМ
Ме М
А,
ЕЕ
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5- д9|Іпіримідину і 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолу і виділяли у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Ме(т/е): 415,3 (МНУ).
Приклад 103
Б-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-(1,2,4Ігриазол-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин- 1- іл)-2Н-П,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин ко чик
М М - і М «ай
Х
А ;М М
М
А.
ЕЕ
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5- д9|Іпіримідину і З-(хлорметил)-4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазолу гідрохлориду і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 428,3 (МНУ).
Приклад 104
Б-трет-Бутил-2-(3-метил-ЗН-(1,2,3|триазол-4-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)- 2Н-11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин
М
А ик
М
М хх - М
М М
ГО
М М
Е Е
ЕЕ
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5- 9|піримідину і 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазолу гідрохлориду і виділяли у вигляді жовтої смоли. Ме(т/е): 414,3 (МНУ).
Приклад 105
Б-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-(1,2,4|гриазол-3-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро|3,З|гепт-6-іл)- 2Н-11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин с чук и
Їх
А /М М о о а) Б-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(2-окса-6-азаспіро|З3,З|гепт-б-іл)-ЗН-
П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин
О- /л | чук
М ме М ій (6)
За аналогією із способом, описаним для синтезу 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілуморфоліну (приклад 1, стадія с), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5Б-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(П1,2,З|Ігриазолої|4,5-4д|піримідин- 7(4Н)-ону після хлорування за допомогою РОСсіз і нуклеофільного заміщення за допомогою 2- окса-б-азаспіро|3,З|гептану і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Бр) (1-(5-трет-Бутил-ЗН-(|1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-3-хлорметилазетидин-3-іл|- метанол
Н й чик мат
М о о
ОН
Суміш 6-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,З|гриазоло(|4,5-д|піримідин-7-іл)-2-окса-6- азаспіро|3,З)гептану (361 мг; 915 мкмоль) і хлориду паладію (ІІ) (81,1 мг; 458 мкмоль) в МеОон (3,00 мл) перемішували при КТ протягом 9 г в атмосфері водню (1 атм, балон). Після заміщення водню азотом реакційну суміш фільтрували за допомогою вати, концентрували у вакуумі і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. с) 5-трет-Бутил-7-(2-окса-6-азаспіро|3,З|гепт-6-іл)-ЗН-І(1,2,3)гриазоло|4,5-4д|піримідин у чук мМ х о
Суміш (1-(5-трет-бутил-ЗН-П,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)-3-(хлорметил)азетидин-3- іл)уметанолу (284 мг; 915 мкмоль) і трет-бутоксиду калію (205 мг; 1,83 ммоль) в ТНЕ (3,00 мл) при 0"С перемішували до досягнення кімнатній температурі і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г. Реакційну суміш фільтрували і концентрували у вакуумі і використовували без додаткового очищення. а) 5-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-І(1,2,4)триазол-з-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро|З3,З|гепт-6- іл)-2Н-П,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З 5-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспіро|3,З)гепт-б-іл)-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5- дФІпіримідину і 5-(хлорметил)-1-циклопропіл-1! Н-тетразолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/еє): 397,3 (МНУ).
Приклад 106
Б-трет-Бутил-2-(4,5-диметил-4Н-(1,2,4|гриазол-3-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро|3,З|гепт-6-іл)- 2Н-11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин к чук і М 4
Ж и М їх (в)
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспірої/3,З|гепт-6б-іл)-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-
Зо д9|Іпіримідину і З-(хлорметил)-4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазолу гідрохлориду і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 384,3 (МНУ).
Приклад 107
Б-трет-Бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-7-(2-окса-6-азаспіро|З3,З|гепт-6б-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
М
Х 70 М ук 78 М - (в) М М х о
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,З)гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспірої/3,З|гепт-6б-іл)-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5- дФІпіримідину і 1-(бромметил)-2-(метилсульфоніл/бензолу і виділяли у вигляді білої твердої речовини. Ме(т/е): 443,3 (МНУ).
Приклад 108
Б-трет-Бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро|3,З|гепт-б-іл)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин
Мк чик
СІ М
-- МЕ М
М
М и ій о
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспірої/3,З|гепт-6б-іл)-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5- д9|Іпіримідину і З-хлор-2-(хлорметил)піридину і виділяли у вигляді світло-коричневої смоли.
Ме(т/еє): 400,3 (МНУ).
Приклад 109 (5)-1-(2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторетокси)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|- піролідин-3-ол
КИ.
М в)
М ві ик
СІ М
- й М с
Ген! а) 3-(4-Метоксибензил)-ЗН-/П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-5,7-діол 0-
М М он я ХХ он
Суміш 5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (приклад 1, стадія а) (7,59 г, 30,7 ммоль), діетилкарбонату (4,72 г; 39,9 ммоль) і етоксиду натрію (3,76 г; 55,3 ммоль) в етанолі (97,1 мл) нагрівали до температури флегми протягом ночі. Одержану тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою ЕН і висушували з одержанням 3-(4-метоксибензил)-
ЗН-011,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-5,7(4Н,6Н)-діону (8,542 г; 15,6 ммоль, вихід 50,9905), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме(т/еє): 272,0 (МНУ). р) 5,7-Дихлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-|(1,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин
О-
М. М. СІ
М А-М
СІ
Суміш 3-(4-метоксибензил)-ЗН-П1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-5,7-діолу (приклад 109, а) і
М,М-діетиланіліну (2,73 мл) при 0 "С обробляли за допомогою РОСІі»з (44,4 мл) і нагрівали до 120 "С протягом 4 г. Надлишок РОСІз видаляли шляхом перегонки і одержаний осад вливали в 100 мл суміші вода/лід і екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні шари висушували за допомогою МаБО»:, фільтрували і випаровували. Зазначену в заголовку сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. с) (5)-1-(5-Хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-І(1,2,ЗІгриазолої|4,5-4|Іпіримідин-7-іл|-піролідин-3-ол 0- т Мис
М, ноу
М М
ТО; он
Суміш 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-П1,2,З|гриазолої|4,5-4|Іпіримідину (приклад 109, Б) (2,95 г), (5)-піролідинолу (1,82 г; 20,9 ммоль) і ОІРЕА (9,83 г; 76,1 ммоль) в ОСМ перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Цю суміш вливали у воду, екстрагували за допомогою ЮСМ і об'єднаних органічних шарів висушували за допомогою Мд5О», фільтрували і випаровували з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме(т/еє): 361,3 (МНУ). а) 0 (5)-1-І3-(4-Метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|-піролідин-3-ол 0- б
М. М о
М. їх Е су он
Суміш 2,2,2-трифторетанолу (936 мг; 9,35 ммоль) в ТНЕ обробляли за допомогою Ман протягом 1 г при кімнатній температурі. Додавали (5)-1-(5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол (приклад 109, с) і цю суміш перемішували при 100 "С протягом 2 г. Реакційну суміш вливали в 1 М НС і екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари висушували над М95О0: і концентрували у вакуумі з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме(т/е): 425,4 (МН). е) (5)-1-І5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-П1,2,З)|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол
М Я
М М (в); мі Б Е "М ро М су он (5)-1-І3-(4-Метоксибензил)-5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-ілі|- піролідин-3-ол (приклад 109, а) у 4,57 мл ТЕА нагрівали до 80 "С протягом ночі і випаровували.
Залишок обробляли за допомогою 1 М Маон і промивали за допомогою ЕІЮАс. Об'єднаний органічний шар випаровували з одержанням неочищеної зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме(т/еє): 305,2 (МНУ). 700 (5)-1--2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторетокси)-2Н-П1,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-П,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3- олу і 1-(бромметил)-2-хлорбензолу. Ме(т/є): 429,4 ((МНУ).
Приклад 110 (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-/1,2,3)|гриазолої|4,5-д|піримідин- 7-іл|-піролідин-3-ол
Е
Е
Е й Р
КЕ ро М в; он
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-П1,2,3|гриазоло|4,5-4д|піримідин-7-іл|-піролідин-3- олу ії 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу. Ме(т/е): 463,4 (МНУ).
Приклад 111 (5)-1-(2-(2-Хлорбензил)-5-ізопропокси-2Н-/1,2,З)|Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол
Маще М о нави - ро М
СІ М он а) (5)-1-(5-Ізопропокси-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-З-іловий ефір трифтороцтової кислоти
Н
М М. о
М, їх ня су
Е О
--
Е о
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, є), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(/1,2,ЗІгриазоло|4,5-4д|піримідин-7- іл|-піролідин-3-олу (приклад 108, с), шляхом нуклеофільного заміщення за допомогою ізопропілового спирту і подальшого відщеплення 4-метоксибензильної групи за допомогою ТЕА, і використовували неочищеним на наступній стадії. р) (5)-1--2-(2-Хлорбензил)-5-ізопропокси-2Н-|(1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3- ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-ізопропокси-ЗН-(1,2,3|Ітриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-ілового ефіру трифтороцтової кислоти і 1-(бромметил)-2-хлорбензолу. Ме(т/є): 389,3 (МН).
Приклад 112 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)- 2Н-11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин
М М о.
М вд хх - М
М М
/х
Мах, им М ч
Е
Е а) Б-Хлор7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,3)гриазоло|4,5- дФ|іпіримідин о-
М СІ т но
М -М
М ч.
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, с), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідину і 3,3- дифторпіролідину і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. р) 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-|(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин
Н
М Му 6. ме М
М
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, є), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-хлор7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло(4,5-4|піримідину (приклад 112, а), шляхом нуклеофільного заміщення за допомогою 2,2-диметилпропан-1-ол і подальшого відщеплення 4-метоксибензильної групи за допомогою ТРА, і використовували неочищеного на наступній стадії.
Зо с). 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)- 2Н-11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія Б), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-П1,2,3З|гриазоло!|4,5- д9|Іпіримідину і 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-тетразолу. Ме(т/еє): 409,4 (МНУ).
Приклад 113 (А)-1-(5-трет-Бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-І1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин- 7 - іл|-піролідин-3-ол к чик
М вдо!
М ч М
Зм с у, он а) (8)-1-(3-Бензил-5-трет-бутил-ЗН-(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-ол
Ох му
А
С он
За аналогією із способом, описаним для синтезу 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл) морфоліну (приклад 1с), зазначену в заголовку сполуку одержували з З-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло(|4,5-4|піримідину ії (К)-піролідин-3-олу і виділяли у вигляді білої піни. Ме(т/е): 352,4 (МН).
Бр) (2К)-1-(5-трет-Бутил-3-((1-метил-1 Н-тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-П1,2,3Ігриазоло!|4,5- д9|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол (8)-1-(3-Бензил-5-трет-бутил-ЗН-/1,2,3)|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл)-піролідин-3-ол гідрогенізували над Ра/С і одержаний (К)-1-(5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-7- ілу-піролідин-3-ол вводили в реакцію за аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет- бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідину (приклад 3, стадія
Б), з 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолом. Ме(т/е): 359,3 (МНУ).
Приклад 114 1-(б-трет-Бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-/П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол ко чик
М
М щ А
М
ОХ і а) 1-(3-Бензил-5-трет-бутил-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)-піролідин-3-ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(3З-бензил-5-трет-бутил-ЗН-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-олу (приклад 113, а), зазначену в заголовку сполуку одержували з 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазолої|4,5-4|піримідину і піролідин-3З-олу і виділяли у вигляді світло-жовтого масла.
Б) /1-(5-трет-Бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-(1,2,З)гриазоло|4,5-4|піримідин-7- іл|-піролідин-3-ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-олу (приклад 113, б), 1- (З-бензил-5-трет-бутил-ЗН-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)-піролідин-3-ол гідрогенізували, бо потім вводили в реакцію з 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-тетразолом і виділяли у вигляді світло- жовтого масла. Ме(т/еє): 359,3 (МНУ).
Приклад 115 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин
Бе
ЕЕ Ма М о.
М де"
М
Е а) 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-ЗН-П1,2,3|гриазолої4,5- дФ|іпіримідин
Нн М
М ло / З Н Е ве
М
/ Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2- диметилпропокси)-ЗН-|/1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 112, Б), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-хлор7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло(4,5-4|піримідину (приклад 112, а), шляхом нуклеофільного заміщення з допомогою (5)-1,1,1-трифторпропан-2-олу і подальшого відщеплення 4-метоксибензильної групи за допомогою ТРЕА, і використовували неочищеного на наступній стадії.
Бр) 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-П1,2,3З|гриазоло!|4,5- д9|піримідину і 1-«(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу. М(т/е): 497,4 (МН).
Приклад 116 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин ре
Ми о. ето ї ХХ ГО
Го) ЕЕ А-М т
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- д9|Іпіримідину і 1-(бромметил)-2-(метилсульфоніл)бензолу. Ме(т/е): 507,4 (МНУ).
Зо Приклад 117 2-(3-Хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин
ЩІ Е
М Е ло че о. -- У
СІ М г :
МЕ ро М щі
М
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідину і З-хлор-2-(хлорметил)піридину. Ме(т/е): 464,4 (МНУ).
Приклад 118 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-(1,3,Яоксадіазол-2-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин ди:
М М "4
Я У т Е т -щ !
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідину і 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолу. Ме(т/е): 435,4 (МНУ).
Приклад 119 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-2-(3З-метил-/(1,2,Аоксадіазол-5-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин
Е
Е ми о. : Е
М В р : - М дм - ІФ)
М М
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідину і 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадіазолу. Ме(т/е): 435,4 (МНУ).
Приклад 120 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин
Ве моло
Фу Н Е м Фе а
М М хх
Мои М
ЕЕ
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,З)гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- дІпіримідину і 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-тетразолу. Ме(т/еє): 435,3 (МНУ).
Приклад 121 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-З-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин /о х у; Ко
М в)
АК ур - й М щі
М
/ "Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- д9|піримідину і 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолу. Ме(т/е): 435,3 (МН).
Приклад 122 7-(3,3-Дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2-(3,3,3-трифторпропіл)- 2Н-11,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин
Е
Е
М М о. : Е
А й М "Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- д9піримідину і З3-бром-1,1,1-трифторпропану. М(т/еє): 435,3 (МН).
Приклад 123 2-(1-Циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор- 1-метилетокси)-2Н-(П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин
М Е
М Е ки
М М (в) тер
ЕЕ р; М т
М
"Е й
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з /7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-ЗН-Г1,2,З|гриазолої|4,5- д9|Іпіримідину і 5-(хлорметил)-1-циклопропіл-1 Н-тетразолу. Ме(т/є): 461,4 (МНУ).
Приклад 124-а і Приклад 124-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-/П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-З-ол і (К)-1-(б-трет-утил-2-(2-хлорбензил)-2Н-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин- 7 - іл|- З-метилпіролідин-3-ол
Ох я
СІ М о СІ М, - М
МЕ КАМ М -
З С. он он а) 1-(3-Бензил-5-трет-бутил-ЗН-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)-З3-метилпіролідин-3-ол / шк му зв о он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(3З-бензил-5-трет-бутил-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-олу (приклад 113, а), зазначену в заголовку сполуку одержували з З-бензил-5о-трет-бутил-7-хлортриазоло|4,5-Я|Іпіримідину (і 3- метилпіролідін-3-олу і проводили розділення шляхом хіральної ВЕРХ з одержанням (5)-1-(3- бензил-5-трет-бутил-ЗН-(1,2,3З|гриазоло|4,5-д|піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-З-олу і (К)-1-(3- бензил-5-трет-бутил-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл)-3-метилпіролідин-3-олу.
Енантіомерно чисті проміжні сполуки виділяли з виходом 3995 і 36905.
Бр) (5)-1-(Б-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол ї (К)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-хлорбензил)-2 Н-(11,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7- іл|- З-метилпіролідин-3-ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 1-(бромметил)-2-хлорбензолом. Ме(т/е): 401,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
Зо З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 1-(бромметил)-2-хлорбензолом. Ме(т/е): 401,4 (МНУ).
Приклад 125-а і Приклад 125-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-|(1,2,3Ігриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-З-оло і //(К)-1-(б-трет-Бутил-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол
ЕЕ М ик и БЕ Лк ик
Е М Е М
- М в с С он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолом.
Ме(т/еє): 435,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолом.
Ме(т/еє): 435,4 (МНУ).
Приклад 126-а і Приклад 126-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-/1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -іл|-3- метилпіролідин-З-ол і (К)-1-(5-трет-Бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої4,5- д9|Іпіримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол х М ЗК Ме; Ма ек -о , з 52 М 072? в. о7 2 с с. он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 1-(бромметил)-2-(метилсульфоніл)бензолом.
Ме(т/еє): 445,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 1-(бромметил)-2-(метилсульфоніл)бензолом.
Ме(т/еє): 445,4 (МНУ).
Приклад 127-а і Приклад 127-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-/11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-З-ол і /(К)-1-(5-трет-Бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
Зо д9|піримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол
У М й КМ ек ло Ле ек
Сі М, СІ М во! 2 о й он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з З-хлор-2-(хлорметил)піридином. Ме(т/е): 402,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з З-хлор-2-(хлорметил)піридином. Ме(т/е): 402,4 (МНУ).
Приклад 128-а і Приклад 128-656 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(5-метил-/1,3,4|оксадіазол-2г-ілметил)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-З-ол ої 00 (К)-1-(5-трет-Бутил-2-(5-метил-/1,3,4|оксадіазол-2- ілметил)-2Н-(11,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол
Се шк се ек -к - М - - М сао он (Фін!
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолом.
Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 2-(хлорметил)-5-метил-1,3,4-оксадіазолом.
Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
Приклад 129-а і Приклад 129-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3-метил-/1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н-П,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-З-ол ої 00 (К)-1-(5-трет-Бутил-2-(3-метил-/1,2,4|оксадіазол-5- ілметил)-2Н-(11,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол
Лк т ке ек
М М - 0 кА - во: - 725 м -ь йо М
М с. М /. он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 5-(хлорметил)-З-метил-1,2,4-оксадіазолом.
Коо) Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 5-(хлорметил)-З-метил-1,2,4-оксадіазолом.
Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
Приклад 130-а і Приклад 130-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-І(1,2,3Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7- іл|- З-метилпіролідин-3-ол і (А)-1-(б-трет-Бутил-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-3-ол
М се ся се ек хх - ж М М ж - М
Ме М Мами Оу он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-тетразолом.
Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 5-(хлорметил)-1-метил-1 Н-тетразолом.
Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
Приклад 131-а і Приклад 131-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол і (К)-1-(5-трет-Бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-П,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол ро) род
ММ Мом уже ее уже М ек
Ме -х , СЕ й
М М вв! ев о С он (вх
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолом.
Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолом.
Ме(т/еє): 373,4 (МНУ).
Приклад 132-а і Приклад 132-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол і (К)-1-(5-трет-Бутил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2Н-П,2,3|гриазолої|4,5-
Зо д9|піримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол
Ме ее ке ик
Е М ри Е М 2 Мина" 2 Кан он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 3-бром-1,1,1-трифторпропаном. Ме(т/е): 373,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 3-бром-1,1,1-трифторпропаном. Ме(т/е): 373,4 (МНУ).
Приклад 133-а і Приклад 133-6 (5)-1-(б-трет-Бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-ГП1,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|І-3-метилпіролідин-З-ол і (К)-1-(5-трет-Бутил-2-(1-циклопропіл-1 Н-тетразол-5- ілметил)-2Н-(11,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З-метилпіролідин-3-ол 2 ЯМ
ЩІК ЩІК
М М в. ян ме Й А шик «І М
ЕЕ р М счй - 22 о о. он он
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 5-(хлорметил)-1-циклопропіл-1 Н-тетразолом.
Ме(т/еє): 399,4 (МНУ).
За аналогією із способом, описаним для синтезу (К)-1-(5-трет-бутил-3-(1-метил-1 Н- тетразол-5-іл)уметил)-ЗН-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)іпіролідин-3-олу (приклад 113, Б) (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин-
З-ол гідрогенізували і потім вводили в реакцію з 5-(хлорметил)-1-циклопропіл-1 Н-тетразолом.
Ме(т/еє): 399,4 (МНУ).
Приклад 134
М-1(5)-1-(2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ілу-ацетамід 0 / ке ее,
СІ М
МЕ р. М
М
Ку
М ко а) М-((5)-1-(5-Хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-|(1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3- іл/уацетамід 0- , Моди о
М, | Шо ме М
М к/ ко
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, с), зазначену в заголовку сполуку одержували з 5,7-дихлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідину і (5)-
М-піролідин-3-іл-ацетаміду і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Б) 00 М-4(5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З-іл)- ацетамід
Н
М Ма и СР
М ХХ
"М М
М кін
М хо
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, є), зазначену в заголовку сполуку одержували з М-/(5)-1-(5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,З|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин- 7-іл|-піролідин-3-ілу-ацетаміду (приклад 134, а) шляхом нуклеофільного заміщення за допомогою 2,2,2-трифторетанолу і подальшого відщеплення 4-метоксибензильної групи за допомогою ТРА, і використовували неочищеним на наступній стадії. с) М-(5)-1-(2-(2-Хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-П,2,З|гриазолої|4,5-4д|піримідин-7- іл|-піролідин-3-іл)-ацетамід
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З М-1(5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл|- піролідин-3-іл/-ацетаміду і 1-«(бромметил)-2-хлорбензолу. Ме(т/є): 458,4 (МНУ).
Приклад 135
М-1(5)-1-(2-(3-Хлорпіридин-2-ілметил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-ГП,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ілу-ацетамід
М ау ЗХ
СІ М Ж
- ЕМ
М к/,
М
Хо
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували З М-((5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-(1,2,З|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-іл/-ацетаміду і З-хлор-2-(хлорметил)піридину. Ме(т/е): 459,4 (МНУ).
Приклад 136 трет-Бутил-|7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин-5-іл|-амін
ЕЕ Лк 4
Е М ев
М с,
Е а) трет-Бутил-І7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін
Н Н
М М и ск
Ше ро М
М
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, є), зазначену в заголовку сполуку одержували З Б-хлор7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П,2,3Ігриазоло(4,5-4|піримідину (приклад 112, а) шляхом нуклеофільного заміщення за допомогою трет-бутиламіну і подальшого відщеплення 4-метоксибензильної групи за допомогою ТРА, і використовували неочищеного на наступній стадії. р) трет-Бутил-|7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-|(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-П1,2,3)Ігриазоло|4,5-д|піримідин-5-іл|- аміну і 1--"бромметил)-2-(трифторметил)бензолу. Ме(т/е): 456,4 (МНУ).
Приклад 137 трет-Бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін
ХМ 20 М я удо (6) М М
М о,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-|(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3З|гриазоло|4,5-4д|піримідин-5-іл|- аміну і 1-(бромметил)-2-(метилсульфоніл)бензолу. Ме(т/е): 466,4 (МНУ).
Приклад 138
Зо трет-Бутил-(2-(З3-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3Ігриазолої|4,5- д9|піримідин-5-іл|-амін
М у МашиМ її хх
СІ М т Ж - р. М
М
С,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-|(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3З|гриазоло|4,5-4д|піримідин-5-іл|- аміну і З-хлор-2-(хлорметил)піридину. Ме(т/е): 423,3 (МНУ).
Приклад 139 трет-Бутил-І7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін
А бор
М
М щі х ХА
М М
Ох
Мои М
Е
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-|(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3З|гриазоло|4,5-4д|піримідин-5-іл|- аміну і 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолу. Ме(т/еє): 394,4 (МНУ).
Приклад 140 трет-Бутил-І7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|-амін ге. и м ва - й М
М
Ку,
Е
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з трет-бутил-|(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-ЗН-(1,2,3З|гриазоло|4,5-4д|піримідин-5-іл|- аміну і 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадіазолу. Ме(т/еє): 394,4 (МНУ).
Приклад 141
М-1(5)-1-(2-(2-Хлорбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ілу-ацетамід о ме ин а З сі М о --
ЗЕ М 2 Е с
МН
- а) М-1(5)-1-(5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-ЗН-/П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -іл|- піролідин-3-ілу-ацетамід
Е
Е
А М з м. | м ОЕ
Шо ро М що с
В
(в)
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, є), зазначену в заголовку сполуку одержували з М-/(5)-1-(5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,З|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин- 7-іл|-піролідин-3-іл)-ацетаміду (приклад 134, а), шляхом нуклеофільного заміщення з допомогою (5)-1,1,1-трифторпропан-2-олу і подальшого відщеплення 4-метоксибензильної групи шляхом гідрогенізування, і використовували неочищеного на наступній стадії.
Бр) М-1(5)-1-(2-(2-Хлорбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-/1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ілу-ацетамід
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія Б), зазначену в заголовку сполуку одержували з М-(5)-1-(5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-ЗН-/1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-піролідин-З3-іл)-ацетаміду і 1-(бромметил)-2-хлорбензолу. Ме(т/еє): 484,4 (МНУ).
Приклад 142
М-1(5)-1-(2-(2-трифторметилбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ілу-ацетамід
Е
ЕЕ Машин
Е чи У--я су
МН
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з М-/(5)-1-(5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-піролідин-З3-іл)-ацетаміду і 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензолу. Ме(т/е): 518,5 (МН).
Приклад 143
М-4((5)-1-(2-(2-Метансульфонілбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ілу-ацетамід
М М Ге) ї дв7о се й --
Го! - М Ї Е су
МН о
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3З|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з М-/(5)-1-(5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-піролідин-З-ілу-ацетаміду і 1-(бромметил)-2-(метилсульфоніл)/бензолу. Ме(т/є): 528,5 (МНУ).
Приклад 144
М-1(5)-1-(5-трет-Бутиламіно-2-(2-хлорбензил)-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ілу-ацетамід
Н с. Маша с М о - 22
М
МН о о а) М-(5)-1-(5-трет-Бутиламіно-ЗН-(/1,2,3)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-З-іл|- ацетамід ж М
М хх
М | мій Кк
М М с
В ів)
За аналогією із способом, описаним для синтезу (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-ЗН-
П,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З3-олу (приклад 108, є), зазначену в заголовку сполуку одержували з М-/(5)-1-(5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-(1,2,З|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин- 7-іл|-піролідин-3-ілу-ацетаміду (приклад 134, а) шляхом нуклеофільного заміщення за допомогою трет-бутиламіну і подальшого відщеплення 4-метоксибензильної групи шляхом гідрогенізування, і використовували неочищеного на наступній стадії.
Бр) М-1(5)-1-(5-трет-Бутиламіно-2-(2-хлорбензил)-2Н-П1,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ілу-ацетамід
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з М-(5)-1-(5-трет-бутиламіно-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3- іл|-ацетаміду і 1-(бромметил)-2-хлорбензолу. Ме(т/еє): 443,4 (МНУ).
Приклад 145 (5)-1-(б-трет-Бутиламіно-2-(1-метил-1 Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-ГП,2,3)|гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол мо
М Хе ее - Ми
Ме /М- М ше он а) (5)-1-(5-трет-Бутиламіно-ЗН-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-ол
Н
Н
М М М н во ЖК м М
Й он
За аналогією із способом, описаним для синтезу а) (5)-1-І(3-(4-метоксибензил)-5-(2,2,2- трифторетокси)-ЗН-(П1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-піролідин-З--олу (приклад 109, а), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(Б5-хлор-3-(4-метоксибензил)-ЗН-
П1,2,З)гриазоло|4,5-д|піримідин-7-іл|-піролідин-З-олу (приклад 109, 3) і трет-бутиламіну, подальшого відщеплення РМВ-захисної групи, і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Бр) (5)-1-(Б-трет-Бутиламіно-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-0П1,2,3)|гриазолої|4,5- 9|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-ол
За аналогією із способом, описаним для синтезу 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)- 2-етил-2Н-І1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідину (приклад 3, стадія р), зазначену в заголовку сполуку одержували з (5)-1-(5-трет-бутиламіно-ЗН-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл)-піролідин-3-олу і
Б-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолу. Ме(т/еє): 374,3 (МНУ).
Приклад 146
Фармакологічні тести
Описані нижче тести проводили з метою визначення активності сполук формули І.
Аналіз зв'язування радіоліганда
Спорідненість сполук за даним винаходом до канабіноїдних рецепторів СВІ визначали з використанням рекомендованої кількості препаратів мембрани (РежкіпЕЇІтег) клітин мезонефроса людини (НЕК), експресуючих рецептори СМАї або СМА?2 людини, з використанням в якості радіоліганда (ЗНІ-СР-55 940 (Режіп ЕІте/) 1,5 нМ або 2,6 нМ, відповідно.
Зв'язування проводили в зв'язуючому буфері (50 мМ Тіз, 5 мМ Маосі», 2,5 мМ ЕОТА ії 0,595 (вага/об.) вільного від жирних кислот В5А, рН 7,4 для рецептора СВІ, і 50 мМ Тті5, 5 мМ Масі», 2,5 ММ ЕСТА і 0,195 (вага/об.) вільного від жирних кислот В5А, рН 7,4 для рецептора СВ2) в сумарному об'ємі 0,2 мл, протягом 1 г при 30 "С і при струшуванні. Реакцію зупиняли шляхом швидкої фільтрації через мікрофільтраційні планшети, покриті 0,595 поліетиленіміном (фільтр- планшети Опігійег СЕ/В; РасКага). Вимірювали зв'язану радіоактивність для визначення Кі за допомогою нелінійного регресійного аналізу (Асіїмпу Вазє, ІЮ Вивіпеб55 Боішіоп, І ітійеа), з використанням величин Ка для (НІСР55,940, визначених з експериментів насичення. Було показано, що сполуки формули (І) мають високу спорідненість до рецептора СВ2, при цьому значення афінності знаходяться нижче 10 мкМ, в окремому випадку від 1 нМ до З мкМ, і в окремому випадку від 1 нМ до 100 нМ.
Сполуки формули (І) мають активність в описаному вище аналізі (Кі) зокрема від 0,5 нМ до 10 мкМ, в окремому випадку від 0,5 НМ до З мкМ, і в окремому випадку від 0,5 НМ до 100 нм.
Аналіз САМР
Клітини СНО, експресуючі людські рецептори СВІ або СВ2, висівали за 17-24 годин до експерименту, в кількості 50 000 клітин в лунку, на чорних 96-лункових планшетах з плоским прозорим дном (Сотіпу Созіаг 23904) в середовищі ОМЕМ (Іпуйтодеп Мо 31331) з додаванням 1 х НТ, що містить 1095 фетальної сироватки корови, і інкубували при 595 СО» і 37 "С в інкубаторі із зволоженням. Живильне середовище замінювали бікарбонатним буфером Кребса-Рінгера, що містить 1 мМ ІВМУ, та інкубували при 30 "С протягом 30 хв. Вносили сполуки до кінцевого об'єму аналітичної суміші 100 мкл та інкубували протягом 30 хв при 30 "С. За допомогою набору для детектування сСАМР-Мапо-ТНЕ (НКоспе Оіадповіїс5) аналітичну реакцію зупиняли додаванням 50 мкл лікуючого реагенту (Ттгі5, Масі, 1,595 Тійоп Х100, 2,595 МРА0, 1095 МамМз) і 50 мкл детектуючих розчинів (20 мкМ тАВ АїІеха700-сАМР 1:21, і 48 мкМ АшПпепішт-2-АНА-сАМР) і струшували протягом 2 г при кімнатній температурі. Перенесення енергії з роздільною здатністю в часі вимірювали на рідері ТАЕ (Емоїеєс Тесппоіодіеєз СтрН), оснащеного лазером
МО:МАа в якості джерела збудження. Плату проміряли двічі: збудження при 355 нм, емісія із затримкою 100 нс і строб-імпульсом 100 нс, загальний час експозиції 10 с при 730 нм (ширина смуги 30 нм) або 645 нм (ширина смуги 75 нм), відповідно. Сигнал ЕВЕТ розраховують таким чином:
ЕВЕТ - Т730-АіІеха730-Р(Т645-8645), при цьому
Р - Ни730-8730/АКи645-8645, де 1730 відповідає лунці із зразком, проміреній при 730 нМ, 1645 відповідає лунці із зразком, проміряній при 645 нМ, а 8730 і 8645 є контролями буфера при 730 нм і 645 нм, відповідно.
Вміст САМР визначали за допомогою функції стандартної кривої, що охоплює діапазон від 10
МКМ до 0,1 нМ сАМР.
Величини ЕСвхо визначали за допомогою аналізу Асіїміу Вазе (10 Вивзіпе55 5оїІшіоп, І ітіед).
Одержані за допомогою цього аналізу величини ЕСзо для великої сукупності канабіноїдних агоністів відповідали величинам, опублікованим в науковій літературі.
Всі сполуки є агоністами СВ2 з величинами ЕСхо нижче З мкМ, зокрема, нижче 1 мкМ, в окремому випадку, нижче 0,5 мкМ, і що мають щонайменше 10-кратну селективність над СВІ у відповідному аналізі.
Наприклад, для наведених нижче сполук знайдені наступні величини ЕСхо (для людських рецепторів) у функціональному аналізі САМР, описані вище:
ЕСво СВІ ЕСво сСсв2 ЕСво СВІ ЕСво сСсв2
Приклад людини |мкМ| людини (мкМІ Приклад людини (мкМ| людини (мкМІ 1 0,0033 »10 79 0,0004 »10 2 0,0022 »10 80 0,0103 »10
З 0,0185 »10 81 0,0094 »10
А 0,008 »10 82 0,0028 »10 5 0,0647 »10 83 0,0061 »10 б 0,0005 0,306 84 0,094 »10 7 0,0041 »10 85 0,0102 »10 8 0,0065 »10 86 0,0522 »10 9 0,0034 »10 87 02578 »10 10 0,0041 »10 88 0,0521 »10 11 0,0012 »10 89 0,3715 »10 12 0,0015 »10 90 0,0407 »10 13 0,001 »10 91 0,1244 »10 14 0,0005 0,065 92 0,005 1,576 15 0,0007 0,21 93 0,2695 »10 16 0,0039 »10 94 0,2514 »10 17 0,0008 »10 95 02574 »10 18 0,0014 »10 96 0,0226 »10 19 0,0022 »10 97 0,1445 »10 20 0,0002 0,034 98 0,2108 »10 21 0,0001 0,183 99 0,0009 »10 22 0,002 »10 100 0,0046 »10 23 0,0002 0,086 101 0,0157 »10 24 0,0004 »10 102 0,0063 »10 0,0001 0,205 103 0,0209 »10 26 0,0013 0,386 104 0,0101 »10 27 0,0009 »10 105 01103 »10 28 0,0002 0,134 106 0,0627 »10 23 0,0008 0,098 107 0,0084 »10 0,0007 не опр. 108 0,0052 0,3625
З 0,0005 не опр. 109 0,1066 »10 32 0,019 не опр. 110 0,06 »10
З3 0,0012 »10 111 0,2654 »10 34 0,0005 »10 112 0,0309 »10
0,0005 0,6416 113 1,6631 »10 36 0,0002 0,0203 114 0,1644 »10 37 0,0009 »10 115 0,0312 »10 38 0,0011 0,0986 116 0,0231 »10 39 0,0002 »10 117 0,0212 »10 0,0043 »10 118 0,4409 »10
А 0,0005 0,4975 119 0,4393 »10 42 0,0106 »10 120 0,0694 »10 43 0,022 »10 121 0,0075 »10 44 0,0002 0,4545 122 0,0084 »10 0,0076 »10 123 0,0493 »10 46 0,0028 »10 124-а 0,0025 »10 47 0,0006 »10 124-р 0,0068 »10 48 0,0055 »10 125-а 0,0004 0,3978 49 0,0004 0,1498 125-656 0,0037 »10 0,0015 »10 126-а 0,0106 »10 51 0,0009 »10 126-6 0,024 »10 52 0,013 »10 127-а 0,0051 0,7573 53 0,0072 »10 127-6 0,0119 0,6091 54 0,0065 »10 128-а 0,0702 »10 0,0087 »10 128-6 0,7891 »10 56 0,0126 »10 129-а 0,1968 »10 57 0,0036 »10 129-6 0,3164 »10 58 0,0043 »10 130-а 0,1718 »10 59 0,0035 »10 130-6 0,7985 »10 бо 0,0127 »10 131-а 0,0102 »10 61 0,0026 »10 131-6 0,0614 »10 62 0,0058 »10 132-а 0,0181 »10 63 0,004 »10 132-6 0,0698 »10 64 0,0024 »10 133-а 01255 »10 65 0,0186 »10 133-6 0,5466 »10 66 0,0004 0,2337 134 0,6818 »10 67 0,0013 1,6275 135 0,6056 »10 68 0,0023 »10 136 0,035 »10 69 0,0011 »10 137 0,0053 »10 70 0,0336 »10 138 0,054 »10 71 0,0014 0,105 139 0,0281 »10 72 0,0118 »10 140 0,0061 »10 73 0,0071 »10 141 115 »10 74 0,0613 »10 142 1,11 »10 75 0,0046 »10 143 1,73 »10 76 0,0059 »10 144 1,95 »10 77 0,0155 »10 145 1,09 »10 78 0,006 »10
Анализ зміщення В-арестина-РаїйНипгег "м (бізсомекх)
Лінія клітин РаїНипіег "м Д-арестин СНО-К1 СМАК (каталожний номер Ме93-0200С2) та лінія клітин В-арестин СНО-КІ СМК2 (каталожний номер Ме93-0706С2) замовляли в компанії різсомекКх Согрогайоп. Лінія клітин була розроблена таким чином, щоб вона експресувала ЕА- фрагмент Д-галактозидази, злитий з ВД-арестином, і комплементарний пептид РгогГіпК, злитий з цільовим рецептором. Структурний аналіз комплементації білка РаШНипіег"м (рібсомеВНх
Согрогайоп 2593-0001) проводили згідно інструкції виробника. У 384-лункові планшети для аналізу засівали клітини в кількості 7500 (СМАК) ії 10000 (СМК2) (планшети Согпіпд Совіаг Ж 3707, білі, з прозорим дном) в 20 мкл реагенту для культивації клітин 2 (сеї! ріайпду геадепі 2, різсомегх й 93-0563Е2А). Інкубували при 37 "С (595 СО», при відносній вологості 9595) протягом ночі, після чого додавали 5 мкл тестової сполуки (кінцева концентрація ОМ5О 195) і продовжували інкубувати при 30 "С протягом 90 хв. Потім вносили детектуючий реагент (12 мкл), і продовжували інкубувати при кімнатній температурі протягом 60 хв. Потім проводили аналіз хемілюмінесцентного сигналу на планшетах з допомогою рідера Місіог ЗМ (Реїкіп ЕІтег).
Приклад А
Таблетки, вкриті оболонкою, що містять наступні інгредієнти, можна виготовляти стандартним чином. 11111111 пнредієнтиї////////////////////////// |Натаблежу|) //:///СО/
Ядро оПлівковепокриття:////771111111111111Ї11111111Ї11
Активний інгредієнт просівають і змішують з мікрокристалічною целюлозою, і цю суміш гранулюють з розчином полівінілпіролідону у воді. Одержаний гранулят потім змішують з натрію крохмалю гліколятом і стератом магнію та пресують з одержанням ядер по 120 або 350 мг, відповідно. Ці ядра покривають водним розчином/суспензією плівкової оболонки, зазначеної вище.
Приклад В
Капсули, що містять наступні інгредієнти, можна виготовляти стандартним чином.
Компоненти просівають, змішують і упаковують в капсули 2 розміру.
Приклад С
Розчини для ін'єкцій можуть мати наступний склад:
Сполука формули (І) 3,0 мг
Поліетиленегліколь 400 150,0 мг
Скільки
Оцтова кислота потрібно до рн 5,0
Вода для ін'єкцій до 1,0 мл
Активний інгредієнт розчиняють в суміші Поліетиленегліколя 400 і води для ін'єкцій (у частині об'єму). Доводять рН до 5,0 додаванням оцтової кислоти. Об'єм доводять до 1,0 мл додаванням кількості води, що залишилася. Одержаний розчин фільтрують, розливають у флакони з допустимим надлишком і стерилізують.
Claims (22)
1. Сполука формули (І) ! М в? ке Е З А-М е- М З й (0) де А позначає алкілен, гідроксіалкілен, -СН»С(О)-, -С(О)-, -5052- або відсутній; В' позначає водень, алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, гідроксіалкоксифеніл, алкілсульфонілфеніл, алкілсульфоніламінофеніл, (галоген)(галогеналкіл)феніл, (галоген)(алкокси)феніл, ціаногрупу, циклоалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, аміногрупу, гетероцикліл, алкілгетероцикліл, гідроксигетероцикліл, алкілгетероцикліл, гетероарил, галогенгетероарил, алкілгетероарил, (алкіл)(алкілсульфоніл)гетероарил, (галоген)(алкіламіно)гетероарил, галогеналкілгетероарил, циклоалкілгетероарил або нітробензої/1,2,5|оксадіазоліламіногетероарил, при цьому гетероцикліл є 3-8--ленним карбоциклічним кільцем, що включає щонайменше один атом азоту або кисню, і при цьому гетероарил є піридинілом, піразолілом, оксадіазолілом, фуразанілом, тетразолілом, триазолілом або оксипіридинілом; ве позначає алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкоксіалкіл, циклоалкілалкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкокси або алкіламіногрупу; ВЗ позначає галоген або -МА"А»; один з В" і В? позначає водень або алкіл, а інший з них позначає алкіл або циклоалкіл; або В" ї В? спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або заміщений гетероцикліл, при цьому гетероцикліл є морфолінілом, піперидинілом, піперазінілом, піролідинілом, 2-окса-6-азаспіроЇЗ3,З|)гептилом, азетидинілом, тіазолідинілом, тіоморфолінілом, діоксотіоморфолінілом, оксазепанілом, 2-окса-6-азаспіро|З,Яоктилом, б-окса-1- азаспіроЇЗ,З|гептилом, 2-окса-5-азаспіро|3,|октилом, ізоксазолідинілом, азиридинілом або діоксоізотіазолідинілом, і при цьому заміщений гетероцикліл є гетероциклілом, що містить від одного до чотирьох замісників, незалежно вибраних з алкілу, галогену, гідроксилу, алкоксигрупи, гідроксіалкілу, карбоксилу, алкоксіалкілу, ціаногрупи і алкілкарбоніламіногрупи; Зо або її фармацевтично прийнятна сіль або ефір.
2. Сполука за п. 1, де А позначає алкілен, -СНоС(О)- або відсутній.
3. Сполука за п. 1 або 2, де А позначає алкілен.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де А позначає метилен, етилен або -СН(СНЗ)-.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де ВЩ' позначає алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, гетероцикліл, галогенгетероарил або алкілгетероарил, при цьому гетероцикліл є оксетанілом, і при цьому гетероарил є піридинілом або фуразанілом.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де ЩВ' позначає алкіл, галогеналкіл, гідроксил, алкоксигрупу, феніл, галогенфеніл, алкоксифеніл, галогеналкілфеніл, галогеналкоксифеніл, ціанофеніл, циклоалкіл, оксетаніл, піридиніл, галогенпіридиніл або алкілфуразаніл.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де А! позначає трифторметил, феніл, хлорфеніл, бромфеніл, ціанофеніл, циклогексил, піридиніл, хлорпіридиніл, метилфуразаніл або трифторметилфеніл.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де В? позначає алкіл.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де В? позначає трет-бутил.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де ВЗ позначає -МА"А».
11. Сполука за будь-яким пп. 1-10, де В" і В» спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, галогенпіролідиніл або гідроксипіролідиніл.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де В" і ВЕ» спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл, дифторпіролідиніл або гідроксипіролідиніл.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, вибрана з наступних: Б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-11,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 5- трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-етил-2Н-(11,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-метоксіетил)-2Н-1П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл) -И,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-2-іл|етанол;
Б-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,З)Ігриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(З-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-ГП1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,3)|Ігриазоло|4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,3)|Ігриазоло|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-2-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д|Іпіримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-3-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-
д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-І(1,2,3Ігриазолої|4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин; 2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин;
Зо Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-|1,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метоксибензил)-2Н-1П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-трифторметоксибензил)-2Н-І1,2,3|гриазолої4,5-
д9|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2- ілметилі|бензонітрил; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-І(Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-іл|-1-фенілетанон;
Б-трет-бутил-2-((В)-1-(2-хлорфеніл)етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-((5)-1-(2-хлорфеніл)етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-
д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-хлор-5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,3)|Ігриазоло|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-оксетан-3-іл-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5-
д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,З|гриазолої4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,5-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н- бо П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-/11,2,3|гриазолої4,5- Ч|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(З-метил-(1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-(2-хлорфеніл)етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-1П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-(3-хлорфеніл)етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-1П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-(4-хлорфеніл)етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-1П1,2,3|гриазолої4,5-
д9|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2,4-дихлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(В)-тетрагідрофуран-З3-іл-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(5)-тетрагідрофуран-З-іл-2Н-11,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-іл|-1-(2- хлорфеніл)етанон; Б-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5-
д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-І11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-піридин-2-ілетил)-2Н-(11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(3-метилоксетан-3-ілметил)-2Н-П,2,З)|гриазолої|4,5- Ч|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-ілі|-1-(3- хлорфеніл)етанон; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-ілі|-1-(4-
Зо хлорфеніл)етанон; 2-І(Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-іл|-1-піридин-3- ілетанон;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,3,6-трихлорбензил)-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(2-хлор-3-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-хлор-6-фтор-3-метоксибензил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-піридин-3-ілетил)-2Н-(11,2,3|гриазолої4,5-
д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-піридин-4-ілетил)-2Н-(11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1,1-діоксо-1Х6-тіетан-3-іл)-2Н-П1,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(1,1-діоксотетрагідро-1Х6-тіофен-3-іл)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; 2-І(Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-(1,2,3)Ітриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2-іл|-1-піридин-2- ілетанон;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(5-метил-(1,3,4|оксадіазол-2-ілметил)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,З|гриазолої4,5-
д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(5-метил-(1,2,4|оксадіазол-З-ілметил)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-
бо П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метил-2Н-(1,2,4|гриазол-3-ілметил)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метансульфоніл-4-метил-4Н-|(1,2,4)гриазол-3- ілметил)-2Н-1П1,2,3)|гриазолої|4,5-4|піримідин;
(3-(б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-(І1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-2-ілметил|-5- хлорпіридин-4-ілуудиметиламин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-трифторметил-1Н-піразол-4-ілметил)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-11,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-
іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3-метил-/1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-(11,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7- іл|Іпіролідин-3-ол;
(5)-1-(б-трет-бутил-2-(3,6-дихлорпіридин-2-ілметил)-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7- іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-3-ілметил)-2Н-(1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7- іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2,3-дихлорбензил)-2Н-(П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|піролідин-3-ол;
(5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-0П1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|піролідин- З-ол;
(5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-(П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|Іпіролідин-3-ол; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-метил-ЗН-(1,2,3|)гриазол-4-ілметил)-2Н- П,2,3ЗІгриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(4,5-диметил-4Н-|(1,2,АТгриазол-3-ілметил)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Зо Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2-метил-1-оксипіридин-3-ілметил)-2Н- П1,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3,4-дихлорпіридин-2-ілметил)-2Н-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7- іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-/1,2,4|оксадіазол-3-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -
іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-/1,3,4оксадіазол-2-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-0П1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7- іл|Іпіролідин-3-ол;
(5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метил-2Н-(11,2,4|гриазол-3-ілметил)-2Н-П1,2,З)Ігриазолої|4,5-д|піримідин- 7-іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3-метил-ЗН-/1,2,3|гриазол-4-ілметил)-2Н-П1,2,З)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин- 7-іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-піразол-3-ілметил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-д|піримідин- 7 -
іл|Іпіролідин-3-ол; Б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (5)-1-(5-трет-бутил-2-(2-(7-нітробензої|1,2,5|оксадіазол-4-іламіно)піридин-3-ілметил|-2Н- П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)піролідин-3-ол;
(5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-І11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|Іпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2,5-диметил-2Н-|(1,2,4)гриазол-3-ілметил)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-іл|-піролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,5-диметил-2Н-|(1,2,4АЗгриазол-3-ілметил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (25,35)-1-(5-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-П1,2,3З)|Ігриазолої|4,5- д9|піримідин-7-ілІ|-2-гідроксиметилпіролідин-3-ол; (25,35)-1-(5-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-0П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-2- гідроксиметилпіролідин-3-ол;
Б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(3-метил-|1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(5-метил-|1,3,4|оксадіазол-2-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-|(1,2,4)гриазол-З3-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин- 1-іл)-
2Н-011,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(3-метил-ЗН-/1,2,3|гриазол-4-ілметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпіролідин-1-іл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1Н-тетразол-5-ілметил)-7-(2-окса-б-азаспіро|3,З|гепт-б-ил)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин;
Б-трет-бутил-2-(4,5-диметил-4Н-|(1,2,4)гриазол-3-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро|З3,З|гепт-6б-ил)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-7-(2-окса-6-азаспіро|3,З|гепт-б-ил)-2Н- П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(2-окса-6-азаспіро|Ї3,З)гепт-б-ил)-2Н-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин; (5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-(2,2,2-трифторетокси)-2Н-1П1,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|- піролідин-3-ол; (5)-1-(5-(2,2,2-трифторетокси)-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-(/1,2,3)|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-7- ілІ-піролідин-3-ол;
(5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-ізопропокси-2Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|піролідин-3-ол; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-(2,2-диметилпропокси)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; (2)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-1П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|- піролідин-3-ол;
Зо 1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-11,2,3|Ігриазоло|4,5-4|піримідин- 7 - іл|Іпіролідин-3-ол; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-трифторметилбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)- 2Н-П,2,3)Ітриазолої|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-
2Н-011,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(3З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)- 2Н-П,2,3)Ітриазолої|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(5-метил-|1,3,4|оксадіазол-2-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-(11,2,З)гриазолої|4,5-а|піримідин;
7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(З-метил-/(1,2,4оксадіазол-5-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-(11,2,З)гриазолої|4,5-а|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1Н-тетразол-б5-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-(11,2,З)гриазолої|4,5-а|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-З-ілметил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-
метилетокси)-2Н-11,2,3|Ігриазоло!|4,5-4|піримідин; 7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2Н- П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-(1-циклопропіл-1Н-тетразол-5-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1- метилетокси)-2Н-(11,2,З)гриазолої|4,5-а|піримідин;
(5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-І11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-З3-метилпіролідин- З-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-метилпіролідин- З-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-/П1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-3-
метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 -іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол;
(8)-1-(б-трет-бутил-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-11,2,3)|Ігриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-11,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-2Н-1П1,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-/1,3,4оксадіазол-2-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|-З-метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(5-метил-|1,3,4оксадіазол-2-ілметил)-2Н-1П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7- іл|-З-метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3-метил-/1,2,4|оксадіазол-5-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|-З-метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(3-метил-|1,2,4оксадіазол-5-ілметил)-2Н-1П1,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7- іл|-З-метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-0П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|- З-метилпіролідин-3-ол; (2)-1-(б-трет-бутил-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-1П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|- З-метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-(11,2,3|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-П1,2,ЗІгриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(3,3;3-трифторпропіл)-2Н-П1,2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(3,3,3-трифторпропіл)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3- метилпіролідин-3-ол; (5)-1-(б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-І11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3-метилпіролідин-3-ол; (8)-1-(б-трет-бутил-2-(1-циклопропіл-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7-іл|-3-метилпіролідин-3-ол; М-1(5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин- 7 - іл|піролідин-З3-іл)іацетамід; М-1(5)-1-(2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-5-(2,2-диметилпропокси)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- а|піримідин-7-ілІ|-піролідин-3-іліацетамід; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2--рифторметилбензил)-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- а|піримідин-5-іл|амін; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(2-метансульфонілбензил)-2Н-(П1,2,3)гриазолої|4,5- а|піримідин-5-іл|амін; трет-бутил-(2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П1,2,3)гриазолої|4,5- а|піримідин-5-іл|амін; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н- П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл|амін; трет-бутил-І(7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-З-ілметил)-2Н-0П1,2,3)гриазолої|4,5- а|піримідин-5-іл|амін; М-1(5)-1-(2-(2-хлорбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-П1,2,3)|гриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|Іпіролідин-3-іллацетамід; М-1(5)-1-(2-(2-трифторметилбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5- д9|піримідин-7-іл|Іпіролідин-3-іллацетамід; М-((5)-1-(2-(2-метансульфонілбензил)-5-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-2Н- П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|Іпіролідин-3-іліацетамід; М-1(5)-1-(5-трет-бутиламіно-2-(2-хлорбензил)-2Н-0П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл|піролідин-3- іліацетамід і (5)-1-(б-трет-бутиламіно-2-(1-метил-1Н-тетразол-5-ілметил)-2Н-(11,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин- 7-іл|піролідин-3-ол.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, вибрана з наступних: Б-трет-бутил-2-(2-хлорбензил)-7-морфолін-4-іл-2Н-11,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-І(1,2,З)Ігриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-піридин-4-ілметил-2Н-П1,2,3|гриазолої|4,5- 60 д9|піримідин;
Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин- 1-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)-2Н-І(1,2,3Ігриазолої|4,5- д9|піримідин; 2-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин; 2-ІБ-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-П1,2,3)|Ігриазоло|4,5-4|Іпіримідин-2- ілметил|бензонітрил; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-фенетил-2Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин; Б-трет-бутил-2-((В)-1-(2-хлорфеніл)етил|-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-П,2,3|гриазолої|4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(4-хлорпіридин-3-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-2-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2-(4-метилфуразан-3-ілметил)-2Н-/11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин; Б-трет-бутил-2-(З-хлорпіридин-4-ілметил)-7-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-2Н-11,2,3|гриазолої4,5- д9|піримідин і (5)-1-(б-трет-бутил-2-(2-трифторметилбензил)-2Н-0П1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-іл|піролідин- З-ол.
15. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-14, що включає реакцію сполуки формули (А) Н 2 й | З й М х М Кв) у присутності В'"-А-Х і основи, або у присутності В'-А-ОН в умовах реакції Міцунобу, де А і В'-8З визначені в будь-якому з пп. 1-12, і при цьому Х позначає галоген або 50».
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, виготовлена способом за п. 15.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 для застосування як терапевтично активної речовини.
18. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-14 і терапевтично інертний носій.
19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового Зо діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту.
20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-14 для лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців,
келоїдів, лихоманки при гінгівіт, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту.
22. Спосіб лікування або профілактики болю, атеросклерозу, вікової макулярної дистрофії, діабетичної ретинопатії, глаукоми, цукрового діабету, запалення, запального захворювання кишечнику, ішемічно-реперфузійного пошкодження, гострої печінкової недостатності, фіброзу печінки, фіброзу легенів, фіброзу нирок, системного фіброзу, гострого відторгнення алотрансплантата, хронічної нефропатії алотрансплантата, діабетичної нефропатії, гломерулонефропатії, кардіоміопатії, серцевої недостатності, ішемії міокарда, інфаркту міокарда, системного склерозу, термічного пошкодження, опіку, гіпертрофічних рубців, келоїдів, лихоманки при гінгівіті, цирозу або пухлин печінки, регуляції кісткової маси, нейродегенерації, інсульту, скороминучого порушення мозкового кровообігу або увеїту, що включає введення ефективної кількості сполуки, розкритої в будь-якому з пп. 1-14, пацієнтові, який цього потребує.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11190777 | 2011-11-25 | ||
PCT/EP2012/073315 WO2013076182A1 (en) | 2011-11-25 | 2012-11-22 | [1, 2, 3]triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2 agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA111643C2 true UA111643C2 (uk) | 2016-05-25 |
Family
ID=47278275
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201407119A UA111643C2 (uk) | 2011-11-25 | 2012-11-22 | ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9067943B2 (uk) |
EP (1) | EP2782915B1 (uk) |
JP (1) | JP6077558B2 (uk) |
KR (1) | KR20140097201A (uk) |
CN (1) | CN104039791B (uk) |
AR (1) | AR088970A1 (uk) |
AU (1) | AU2012342471B2 (uk) |
BR (1) | BR112014012479A2 (uk) |
CA (1) | CA2850697A1 (uk) |
CL (1) | CL2014001309A1 (uk) |
CO (1) | CO6930360A2 (uk) |
CR (1) | CR20140222A (uk) |
CY (1) | CY1116984T1 (uk) |
DK (1) | DK2782915T3 (uk) |
EA (1) | EA024108B1 (uk) |
ES (1) | ES2550967T3 (uk) |
HR (1) | HRP20151423T1 (uk) |
HU (1) | HUE028020T2 (uk) |
IL (1) | IL232304A (uk) |
MA (1) | MA35663B1 (uk) |
MX (1) | MX346248B (uk) |
PE (1) | PE20141578A1 (uk) |
PL (1) | PL2782915T3 (uk) |
PT (1) | PT2782915E (uk) |
RS (1) | RS54319B1 (uk) |
SG (1) | SG11201402198XA (uk) |
SI (1) | SI2782915T1 (uk) |
TW (1) | TWI598350B (uk) |
UA (1) | UA111643C2 (uk) |
WO (1) | WO2013076182A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201403441B (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA111640C2 (uk) * | 2011-11-08 | 2016-05-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 |
EP3483163B1 (en) * | 2013-09-06 | 2021-06-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor antagonists |
EP3215506B1 (en) * | 2014-11-07 | 2019-01-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2 |
WO2017004133A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
WO2017220516A1 (en) * | 2016-06-23 | 2017-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
MY197244A (en) * | 2016-06-23 | 2023-06-07 | Hoffmann La Roche | [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor |
CN109311886B (zh) * | 2016-06-23 | 2021-11-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物 |
EP3475283B1 (en) * | 2016-06-23 | 2021-08-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
MA52489A (fr) * | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Inflazome Ltd | Nouveaux composés |
CN112007156A (zh) * | 2019-05-30 | 2020-12-01 | 复旦大学 | 大麻素受体药物在制备治疗心肌细胞坏死性凋亡药剂中的应用 |
CN112755189A (zh) * | 2019-11-02 | 2021-05-07 | 复旦大学 | 1型大麻素受体拮抗剂在制备治疗心肌细胞焦亡药剂中的应用 |
AR127456A1 (es) * | 2021-10-28 | 2024-01-24 | Hoffmann La Roche | Sintesis de [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidinas |
CN115246832A (zh) * | 2022-06-15 | 2022-10-28 | 深圳湾实验室 | 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2543333A (en) * | 1950-02-02 | 1951-02-27 | American Cyanamid Co | Derivatives of upsilon-triazolo (d) pyrimidine and methods of preparing the same |
US4157443A (en) * | 1976-11-11 | 1979-06-05 | Ciba-Geigy Corporation | V-Triazolyl-[4,5-d]-pyrimidines |
US20030139427A1 (en) | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
WO2005061505A1 (en) | 2003-12-16 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
DE102004014534A1 (de) * | 2004-03-23 | 2005-10-13 | Basf Ag | Triazolderivate und Verwendung von Triazolderivaten in organischen Leuchtdioden (OLEDs) |
AR051596A1 (es) | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
EP2070927A4 (en) | 2006-09-13 | 2010-10-13 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | CONDENSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE |
US20100197692A1 (en) * | 2007-07-20 | 2010-08-05 | Merck Frosst Canada Ltd. | Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
US7655685B2 (en) | 2007-11-02 | 2010-02-02 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
UA104010C2 (en) * | 2008-12-18 | 2013-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Purine compounds |
AR080711A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-05-02 | Lilly Co Eli | Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor |
WO2011123482A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Eli Lilly And Company | Purine compounds used as cb2 agonists |
UA111640C2 (uk) * | 2011-11-08 | 2016-05-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 |
-
2012
- 2012-11-19 US US13/680,143 patent/US9067943B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-21 TW TW101143551A patent/TWI598350B/zh active
- 2012-11-22 SI SI201230351T patent/SI2782915T1/sl unknown
- 2012-11-22 WO PCT/EP2012/073315 patent/WO2013076182A1/en active Application Filing
- 2012-11-22 PE PE2014000737A patent/PE20141578A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-11-22 UA UAA201407119A patent/UA111643C2/uk unknown
- 2012-11-22 PT PT127946846T patent/PT2782915E/pt unknown
- 2012-11-22 CA CA2850697A patent/CA2850697A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-22 EP EP12794684.6A patent/EP2782915B1/en not_active Not-in-force
- 2012-11-22 RS RS20150674A patent/RS54319B1/en unknown
- 2012-11-22 CN CN201280057272.4A patent/CN104039791B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-22 BR BR112014012479A patent/BR112014012479A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-22 DK DK12794684.6T patent/DK2782915T3/en active
- 2012-11-22 AU AU2012342471A patent/AU2012342471B2/en not_active Ceased
- 2012-11-22 MX MX2014005692A patent/MX346248B/es active IP Right Grant
- 2012-11-22 HU HUE12794684A patent/HUE028020T2/en unknown
- 2012-11-22 ES ES12794684.6T patent/ES2550967T3/es active Active
- 2012-11-22 PL PL12794684T patent/PL2782915T3/pl unknown
- 2012-11-22 SG SG11201402198XA patent/SG11201402198XA/en unknown
- 2012-11-22 JP JP2014542823A patent/JP6077558B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-22 EA EA201491002A patent/EA024108B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-22 KR KR1020147013833A patent/KR20140097201A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-11-23 AR ARP120104410A patent/AR088970A1/es unknown
-
2014
- 2014-03-31 CO CO14068511A patent/CO6930360A2/es unknown
- 2014-04-28 IL IL232304A patent/IL232304A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-05-13 CR CR20140222A patent/CR20140222A/es unknown
- 2014-05-13 ZA ZA2014/03441A patent/ZA201403441B/en unknown
- 2014-05-19 CL CL2014001309A patent/CL2014001309A1/es unknown
- 2014-05-27 MA MA37073A patent/MA35663B1/fr unknown
-
2015
- 2015-11-27 CY CY20151101081T patent/CY1116984T1/el unknown
- 2015-12-28 HR HRP20151423TT patent/HRP20151423T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA111643C2 (uk) | ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 | |
ES2912469T3 (es) | Procesos de elaboración de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometilo)isonicotinil)piperidina-4-ona) | |
KR102032337B1 (ko) | 칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체 | |
TWI468402B (zh) | 降低β-類澱粉生成之化合物 | |
ES2900492T3 (es) | Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK | |
AU753555B2 (en) | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors | |
ES2714094T3 (es) | Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina como antagonistas del receptor cb2 | |
US11198699B2 (en) | Compounds targeting PRMT5 | |
CA2680625C (en) | Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors | |
EA027935B1 (ru) | Новые производные пиразола | |
CA2856505A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
RU2741597C2 (ru) | Производные [1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина с аффинностью к каннабиноидным рецепторам типа 2 | |
TW202200586A (zh) | 靶向prmt5之化合物 |