KR102032337B1 - 칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체 - Google Patents

칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 약제로서 사용될 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112014052373065-pct00278

상기 식에서, A, R1 및 R2는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-D]피리미딘 유도체{[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE CANNABINOID RECEPTOR 2}
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적인 작용제인 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨, 염증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 결합 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체 부류이다. 현재 2가지 아형, 즉 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 주로 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al., Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 문헌[Centonze, D., et al., Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 대부분 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교 세포에서 발견되고 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 아테롬성 동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 보여왔다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 조직의 산소 부족으로 인한 정상적인 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재-산소공급, 예를 들어 재관류는 정상 조직의 산소공급을 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새로 반환된 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈 전처치(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 발생하는 손상에 대하여 신체의 내생 보호 기능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항력을 부여하는 흥미로운 현상을 설명한다. 여러 가지 가설이 제안되었지만, 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류 보호를 부여하는 실제 기작은 현재 알려지지 않았다.
체액 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 몇몇 다른 밝혀지지 않은 체액성 인자)이 혈류로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈 전처치에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이타는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전처치에 관여하고 염증 반응의 하향 조절에 의해 재관류 손상을 방지하기 위해 기여할 수 있음을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 특히, CB2 툴 작용제를 사용한 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 감소시키기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
또한, 지난 몇 년 동안, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절은 근육섬유모세포(섬유화의 진행을 담당하는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델에서 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질환과 관련된 섬유화를 포함하는 간 병태생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 중요한 표적으로 떠오르고 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112014052373065-pct00001
상기 식에서,
A는 알킬, 하이드록시알킬, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- 또는 부재(absent)이고;
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, (할로)(할로알킬)페닐, 시아노페닐, 하이드록시알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설폰일아미노페닐, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 아미노, (알킬설폰일)(알킬)[1,2,4]트라이아졸릴, (할로)(다이알킬아미노)피리딘일, (알킬)(옥시)피리딘일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸릴아미노피리딘일, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴 또는 할로알킬헤테로아릴이며, 이때 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 6원 탄소환 고리이고, 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 퓨라잔일, 테트라졸릴 또는 트라이아졸릴이고;
R2는 할로겐 또는 -NR3R4 또는 -OR5이고;
R3 및 R4 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 아이소옥사졸리딘일, 아지리딘일, 다이옥소아이소티아졸리딘일 또는 옥소피롤리딘일이고, 치환된 헤테로사이클릴은, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시알킬, 시아노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬카본일아미노, 알킬카본일(알킬아미노), 페닐, 알콕시카본일, 아미노알킬, 알킬피라졸릴 또는 알킬아이소옥사졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R5는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬 또는 옥세탄일이고;
단, 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1,1-다이메틸에틸)-7-(4-모폴린일)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 N-사이클로프로필-5-(1,1-다이메틸에틸)-3-(페닐메틸)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민은 배제된다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 갖는다.
본원에서 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, t-부틸 및 아이소펜틸이다. 알킬의 구체적인 예는 메틸, 에틸 및 펜틸, 특히 메틸 및 에틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 특히 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로알킬의 구체적인 예는 사이클로헥실이다.
용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 조합되어, 화학식 알킬-O-의 기(여기서, 용어 "알킬"은 앞서 기재된 의미를 갖는다)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "옥시"는, 단독으로 또는 조합되어, -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 단독으로 또는 조합되어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 다른 기와 조합되어, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4개의 할로겐, 즉 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 것을 나타낸다. 특히 할로겐은 불소, 브롬 및 염소, 더욱 특히 불소 및 염소이다.
용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로프로필이다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알콕시"는, 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 특정 "할로알콕시"는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "할로페닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐 기를 나타낸다. 특정 "할로페닐"은 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 다이클로로페닐, 브로모페닐 및 클로로다이플루오로페닐이다.
용어 "하이드록실" 및 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합되어, -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은, 단독으로 또는 조합되어, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "설폰일"은, 단독으로 또는 조합으로, -SO2- 기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예로는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범위 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 적절한 보호기(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)는 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성 후반 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 t-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열로 구성될 수 있다.
R1의 정의에서, 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 8원 탄소환 고리의 예로는 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 3,3-다이플루오로아제티딘일, 3-하이드록시아제티딘일, 3-메톡시아제티딘일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 아지리딘일, 다이옥소아이소티아졸리딘일, 옥세탄일, 3-알킬-옥세탄일, 3-플루오로옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘-2-온일, 피롤리딘-2-온일, 피페리딘-2-온일, 다이옥소티아제티딘일, 다이옥소티아제티딘일, 다이옥소티아진안일, 하이드록시피롤리딘일 및 다이플루오로피롤리딘일이 있다.
R1의 정의에서, 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 6원 탄소환 고리의 특정 예로는 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 3,3-다이플루오로아제티딘일, 3-하이드록시아제티딘일, 3-메톡시아제티딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 다이옥소아이소티아졸리딘일, 옥세탄일, 3-알킬-옥세탄일, 3-플루오로옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 및 피롤리딘-2-온일이 있다.
R1의 정의에서, 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 6원 탄소환 고리의 특정 예로는 모폴린일, 피페리딘일, 아제티딘일, 3,3-다이플루오로아제티딘일, 3-메톡시아제티딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥세탄일, 3-알킬-옥세탄일 및 피롤리딘-2-온일이 있다.
R1의 정의에서, 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 6원 탄소환 고리의 또 하나의 특정 예로는 모폴린일 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸이 있다.
R1의 정의에서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 1,1-다이옥소-티에탄일 또는 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐이다.
R5의 정의에서, 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 펜틸이고; 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고, 특히 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이고; 사이클로알킬알킬은 바람직하게는 사이클로프로필알킬 또는 사이클로프로필에틸이고; 할로알킬은 바람직하게는 트라이플루오로프로필이다.
본 발명은 특히 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
A가 알킬, 하이드록시알킬, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- 또는 부재이고;
R1이 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 시아노페닐, 하이드록시알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설폰일아미노페닐, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 할로헤테로아릴이며, 이때 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 6원 탄소환 고리이고, 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 퓨라잔일이고;
R2가 할로겐 또는 -NR3R4이고;
R3 및 R4 중 하나가 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 아이소옥사졸리딘일, 아지리딘일 또는 다이옥소아이소티아졸리딘일을 형성하고, 치환된 헤테로사이클릴은, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시알킬 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴이고;
단, 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1,1-다이메틸에틸)-7-(4-모폴린일)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 N-사이클로프로필-5-(1,1-다이메틸에틸)-3-(페닐메틸)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민은 배제된다.
본 발명은 특히 하기 화합물에 관한 것이다:
A가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- 또는 부재인 화학식 I의 화합물;
A가 알킬 또는 하이드록시알킬인 화학식 I의 화합물;
A가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(OH)CH2-인 화학식 I의 화합물;
R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 시아노페닐, 사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 할로헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이때 헤테로사이클릴이 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 탄소환 고리이고, 헤테로아릴이 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴 또는 퓨라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 시아노페닐, 사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 할로헤테로아릴이며, 이때 헤테로사이클릴이 모폴린일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸이고, 헤테로아릴이 피리딘일, 피라졸릴 또는 옥사다이아졸릴인 화학식 I의 화합물;
R1이 할로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 시아노페닐, 알킬설폰일페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 할로헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이때 헤테로아릴이 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴 또는 퓨라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 할로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 시아노페닐, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이때 헤테로아릴이 피리딘일, 피라졸릴 또는 옥사다이아졸릴인 화학식 I의 화합물;
R1이 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록실, 클로로페닐, 브로모페닐, 메톡시페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 클로로플루오로페닐, 사이클로헥실, 다이클로로페닐, 트라이클로로페닐, 하이드록시에톡시페닐, 다이클로로플루오로페닐, (클로로)(트라이플루오로메틸)페닐, (다이클로로)(트라이플루오로메틸)페닐, 메틸설폰일페닐, 메틸설폰일아미노페닐, 피리딘일, 클로로피리딘일, 다이클로로피리딘일, 메틸피롤리딘일, 옥세탄일, 메틸옥세탄일, (메틸설폰일)(메틸)[1,2,4]트라이아졸릴, (클로로)(다이메틸아미노)피리딘일, (메틸)(옥시)피리딘일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸릴아미노피리딘일, 피라졸릴, 메틸피페리딘일, 모폴린일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 하이드록시피롤리딘일, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 페닐, 테트라하이드로퓨란일, 메틸-[1,2,4]옥사다이아졸릴, 퓨라잔일, 메틸퓨라잔일, 메틸-[1,3,4]옥사다이아졸릴, 메틸-[1,3,4]옥사다이아졸릴, 메틸테트라졸릴, 메틸-[1,2,4]트라이아졸릴, 다이메틸-[1,2,4]트라이아졸릴, 트라이플루오로메틸피라졸릴, 다이메틸피라졸릴, 메틸-[1,2,3]트라이아졸릴, 트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸릴, 사이클로프로필테트라졸릴 또는 메틸퓨라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록실, 클로로페닐, 브로모페닐, 메톡시페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 클로로플루오로페닐, 사이클로헥실, 다이클로로페닐, 하이드록시에톡시페닐, 다이클로로플루오로페닐, 메틸설폰일페닐, 메틸설폰일아미노페닐, 피리딘일, 클로로피리딘일, 다이클로로피리딘일, 메틸피롤리딘일, 옥세탄일, 메틸옥세탄일, 피라졸릴, 메틸피페리딘일, 모폴린일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 하이드록시피롤리딘일, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 페닐, 테트라하이드로퓨란일, 메틸-[1,2,4]옥사다이아졸릴 또는 퓨라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록실, 클로로페닐, 브로모페닐, 메톡시페닐, 트라이플루오로메톡시페닐, 클로로플루오로페닐, 사이클로헥실, 다이클로로페닐, 피리딘일, 클로로피리딘일, 피라졸릴, 퓨라잔일, 메틸피페리딘일, 모폴린일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 하이드록시피롤리딘일, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐 또는 페닐인 화학식 I의 화합물;
R1이 할로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 시아노페닐, 알킬설폰일페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 할로헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이때 헤테로아릴이 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴 또는 퓨라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 클로로페닐, 사이클로헥실, 다이클로로페닐, 피리딘일, 클로로피리딘일, 다이클로로피리딘일, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 페닐, 메틸설폰일페닐, 메틸테트라졸릴, 메틸퓨라잔일 또는 사이클로프로필테트라졸릴인 화학식 I의 화합물;
R1이 클로로페닐, 사이클로헥실, 다이클로로페닐, 피리딘일, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐 또는 페닐인 화학식 I의 화합물;
R1이 클로로페닐, 메틸퓨라잔일, 클로로피리딘일, 메틸설폰일페닐 또는 메틸테트라졸릴인 화학식 I의 화합물;
R2가 -NR3R4인 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4 중 하나가 수소 또는 에틸이고, 다른 하나가 에틸 또는 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때 헤테로사이클릴은 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소-티오모폴린일, 옥사제판일, 2-아제티딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 옥소피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 아이소옥사졸리딘일, 아지리딘일, 다이옥소아이소티아졸리딘일, 2-옥사-5- 또는 아자스피로[3.4]옥틸이고, 치환된 헤테로사이클릴은, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬카본일아미노, 알킬카본일(알킬아미노), 페닐, 아미노알킬, 메틸피라졸릴 및 메틸아이소옥사졸릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때 헤테로사이클릴은 피페리딘일, 피롤리딘일 또는 아제티딘일이고, 치환된 헤테로사이클릴은, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘일, 피롤리딘일, 다이플루오로피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, (메틸)(하이드록실)아제티딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, (하이드록시메틸)(다이플루오로)피롤리딘일, (하이드록실)(다이플루오로)피롤리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 메톡시메틸피롤리딘일, 메틸피페라진일,모폴린일, 아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 메톡시아제티딘일, 다이메틸모폴린일, 메틸모폴린일, 하이드록시메틸모폴린일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 다이메틸피롤리딘일, 메톡시피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 하이드록시피페리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, (메틸)(하이드록실)피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 플루오로피롤리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 아지리딘일, (시아노)(플루오로)피롤리딘일, 다이옥소-아이소티아졸리딘일, 시아노피롤리딘일, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥틸, 다이하이드록시피롤리딘일, 옥소피롤리딘일, 메틸아미노피롤리딘일, 다이메틸아미노피롤리딘일, 메틸카본일아미노피롤리딘일, 메틸카본일(메틸아미노피롤리딘일), 페닐피롤리딘일, 메틸카본일(에틸아미노피롤리딘일), 메톡시카본일아제티딘일, 아미노메틸피롤리딘일, 메틸피라졸릴-피롤리딘일, 메틸아이소옥사졸릴-피롤리딘일 또는 메틸[1,2,4]옥사다이아졸릴-피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘일, 피롤리딘일, 다이플루오로피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, (메틸)(하이드록실)아제티딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, (하이드록시메틸)(다이플루오로)피롤리딘일, (하이드록실)(다이플루오로)피롤리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 메톡시메틸피롤리딘일, 메틸피페라진일,모폴린일, 아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 메톡시아제티딘일, 다이메틸모폴린일, 메틸모폴린일, 하이드록시메틸모폴린일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 다이메틸피롤리딘일, 메톡시피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 하이드록시피페리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, (메틸)(하이드록실)피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 플루오로피롤리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 아지리딘일, (시아노)(플루오로)피롤리딘일, 다이옥소-아이소티아졸리딘일, 시아노피롤리딘일, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥틸 또는 다이하이드록시피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 피페리딘일, 피롤리딘일, 다이플루오로피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, (메틸)(하이드록실)아제티딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 메톡시메틸피롤리딘일, 메틸피페라진일,모폴린일, 아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 메톡시아제티딘일, 다이메틸모폴린일, 메틸모폴린일, 하이드록시메틸모폴린일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 다이메틸피롤리딘일, 메톡시피롤리딘일, 메틸피롤리딘일, 하이드록시피페리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, (메틸)(하이드록실)피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 플루오로피롤리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 아지리딘일, (시아노)(플루오로)피롤리딘일, 다이옥소-아이소티아졸리딘일, 시아노피롤리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥틸 또는 다이하이드록시피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 다이플루오로피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, (메틸)(하이드록실)아제티딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 메톡시메틸피롤리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일 또는 (메틸)(하이드록실)피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때 헤테로사이클릴은 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티딘일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸이고, 치환된 헤테로사이클릴은, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물;
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 다이플루오로피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, (메틸)(하이드록실)아제티딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 메톡시메틸피롤리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, (메틸)(하이드록실)피롤리딘일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R2가 하이드록시피롤리딘일 또는 메틸하이드록시피롤리딘일, 특히 하이드록시피롤리딘일인 화학식 I의 화합물; 및
R5가 메틸, 에틸, 아이소프로필, 펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 트라이플루오로프로필 또는 옥세탄일인 화학식 I의 화합물.
R1의 정의에서, 할로페닐, 알킬퓨라잔일, 할로피리딘일, 알킬설폰일페닐 및 알킬테트라졸릴이 특히 바람직하고, 할로페닐 및 알킬테트라졸릴이 더욱 특히 바람직하다.
R1의 정의에서, 클로로페닐, 메틸퓨라잔일, 클로로피리딘일, 메틸설폰일페닐 및 메틸테트라졸릴이 특히 바람직하고, 클로로페닐 및 메틸테트라졸릴이 더욱 특히 바람직하다.
R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하이드록시피롤리딘일을 형성하는 것이 특히 바람직하다.
A가 알킬, 더욱 특히 -CH2-인 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 바람직한 실시양태에 관한 것이다:
A가 알킬이고;
R1이 할로페닐, 알킬퓨라잔일, 할로피리딘일, 알킬설폰일페닐 또는 알킬테트라졸릴이고;
R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하이드록시피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 하기 바람직한 실시양태에 관한 것이다:
A가 -CH2-이고;
R1이 클로로페닐, 메틸퓨라잔일, 클로로피리딘일, 메틸설폰일페닐 또는 메틸테트라졸릴이고;
R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하이드록시피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 하기 바람직한 실시양태에 관한 것이다:
A가 알킬이고;
R1이 할로페닐 또는 알킬테트라졸릴이고;
R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하이드록시피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 하기 바람직한 실시양태에 관한 것이다:
A가 -CH2-이고;
R1이 클로로페닐 또는 메틸테트라졸릴이고;
R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하이드록시피롤리딘일을 형성하는, 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-N-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-N-사이클로헥실-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-N,N-다이에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
6-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
7-(아제티딘-1-일)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아제티딘-3-올;
1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(2S,6R)-4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2,6-다이메틸모폴린;
4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린;
(4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린-2-일)메탄올;
3-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)티아졸리딘;
4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)티오모폴린;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-1,4-옥사제판;
4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸모폴린;
4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3,3-다이메틸모폴린;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-((2R,5R)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
6-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄;
1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피페리딘-4-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피페리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피페리딘-3-올;
1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
(S)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(R)-(1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
(S)-(1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
2-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린;
2-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아이소옥사졸리딘;
7-(아지리딘-1-일)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(R)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(R)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(2S,4S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-2-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린-3-일)메탄올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카보니트릴;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
(2S,3R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥트-5-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(3R,4R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3,4-다이올;
(3S,4R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3,4-다이올;
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린;
4-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-에탄올;
5-3급-부틸-3-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(4-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2,4-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2,5-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2,6-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-2-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-3-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-4-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-4,5-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
3-(2-브로모-벤질)-5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조니트릴;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-펜에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-페닐-에탄온;
5-3급-부틸-3-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-페닐-에탄올;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-옥세탄-3-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-(2-클로로-페닐)-메탄온.
또한, 본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
(3S,5R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
{(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일}-메탄올;
(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(2,6-다이클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-3-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(S)-테트라하이드로-퓨란-3-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온;
5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-(3-클로로-페닐)-에탄온;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-(4-클로로-페닐)-에탄온;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-피리딘-3-일-에탄온;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-피리딘-4-일-에탄온;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,3,6-트라이클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-피리딘-2-일-에탄온;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(5-메탄설폰일-4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
{3-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸]-5-클로로-피리딘-4-일}-다이메틸-아민;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-{5-3급-부틸-3-[2-(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-온;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
{1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아민;
{1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-다이메틸-아민;
N-{(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드;
N-{(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드;
N-{1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-아세트아마이드;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
N-{1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-N-에틸-아세트아마이드;
1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아제티딘-3-카복실산 메틸 에스터;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
C-{(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-일}-메틸아민;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(옥세탄-3-일옥시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-메톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-에톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-아이소프로폭시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로프로필메톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(1-사이클로프로필-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로펜틸옥시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(3S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올; 및
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올.
본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
(R)-(1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(R)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2,6-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-2-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-3-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조니트릴;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-펜에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-페닐-에탄올.
본 발명은 특히 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올; 및
(R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올.
하기 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올; 및
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올.
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올이 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 실시 될 수 있다.　본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다.　생성 제품의 반응 및 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다.　하기 공정 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 언급하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 갖는다.　보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법, 실시예에서 제공된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.　개별 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다.　또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 예를 들면 문헌[Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2 nd Edition, Richard C. Larock . John Wiley & Sons , New York , NY . 1999]을 참조.
본 발명자들은 용매의 존재 또는 부재 하에 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 확인하였다.　또한, 관련된 반응 또는 시약에 부작용이 없고, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있기만 하면, 사용 용매의 성질에 특별한 제한은 없다.　기재된 반응은 광범위한 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다.　-78(섭씨온도) 내지 환류 온도 사이의 온도 범위에서 기재된 반응을 수행하는 것이 편리하다.　반응에 필요한 시간은 또한 반응 온도 및 시약의 성질 등 많은 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다.　그러나, 0.5 시간 내지 며칠에 이르는 기간은 일반적으로 기재된 중간체 및 화합물을 수득하는 데 충분할 것이다.　반응 순서는 반응식에 표시된 것에 한정되지 않지만, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경할 수 있다.　출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 또는 하기 주어진 방법에 의하거나, 문헌에 인용된 참고자료에 기재된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112014052373065-pct00002
a) 할라이드 II는 상업적으로 입수가능하거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.　이러한 할라이드 II는 편리하게는 아세토니트릴, 에탄올 또는 DMF와 같은 적당한 용매에서 나트륨 아자이드와 반응한다. 다른 바람직한 조건은 DMA, NMP 또는 DMSO, 더욱 바람직하게는 NMP 및 DMSO와 같은 용매의 사용을 포함한다.　NMP 및 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매에서, 알킬화는 일반적으로, 예를 들어 아세토니트릴에서, 종종 실온 내지 40(섭씨온도)에서보다 낮은 온도에서 수행될 수 있으며(이는 예를 들면 BnCl, 1-클로로-2-(클로로메틸)벤젠 또는 PMB-Cl에 대한 경우이며, 이는 물론 할라이드 II의 반응성에 의존한다), 그러므로, 더 나은 공정 안전 창을 제공한다(주의: 유기 아자이드는 물론 잠재적으로 위험한 것으로 알려져 있으며, 공정 안전은 항상 주의 깊게 평가해야 한다).　물의 첨가는 나트륨 아자이드의 용해도를 증가시키므로 바람직할 수 있으며, NaN3의 경질 덩어리를 용해시키는 데 도움이 되기 때문에 더 강력한 동력학 정보를 제공할 수 있다.　이는 또한 최종 아자이드 반응 혼합물의 더 나은 여과를 초래할 수 있다. 반응 혼합물의 여과는, 예를 들어 후속 환형 부가가 작은 채널 반응기에서 연속 모드로 수행되는 경우에 필요할 수 있다.　아자이드를 단리하지 않고, 그 용액을 다음 단계에 도입한다.　이는 또한 안전 문제로 이어질 수 있는 단리를 방지할 수 있다.
b) 트라이아졸 IV는 메탄올, 에탄올 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 적절한 염기의 존재 하에 2-시아노 아세트아마이드를 사용하여 아자이드 유도체 III의 [3+2] 환형 부가에 의해 제조될 수 있다. 다른 바람직한 조건은 수산화 나트륨의 존재 하에 NMP 또는 DMSO 같은 용매 중에서 아자이드를 2-시아노 아세트아마이드와 반응시키는 것을 포함한다.　회분식 공정은 일반적으로 실온 내지 40(섭씨온도), 바람직하게는 실온 내지 40(섭씨온도)에서 수행된다(주의: 공정 안전은 항상 주의 깊게 평가해야 한다).　환형 부가 공정은 연속 모드로 수행할 수 있으며(관련 문헌 예는 문헌[Org . Process Res. Dev ., 2009, 13 (6), pp 1401-1406] 참조), 이 경우, 반응 온도는 50(섭씨온도) 이상, 예컨대 (비제한적으로) 50(섭씨온도) 내지 90(섭씨온도), 바람직하게는 60(섭씨온도) 내지 70(섭씨온도)로 증가될 수 있다.
c) 트라이아졸 유도체 V는 DIEA, DMAP, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에서 아실-할라이드에 의한 IV의 아실화에 의해 수득될 수 있다.　이중 아실화 및 니트릴 부산물의 형성이 관찰된다.　이는 예를 들어 용매로서 피리딘에서 작업하는 경우에 중요할 수 있다.　그러나, 피리딘 대신에, 용매로서 DMA 또는 NMP, 바람직하게는 DMA를 사용하는 경우에 이는 최소화될 수 있다.　바람직한 조건은 50 내지 100(섭씨온도), 바람직하게는 75 내지 85(섭씨온도)에서 1.0 내지 2 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량, 바람직하게는 약 1.5 당량의 피리딘 및 피발로일 클로라이드의 사용을 포함한다.　이러한 고비점 극성 용매는 또한 후속 환형 단계를 짧게 하며, 이것이 공정을 크게 단순화시킨다.
d) 트라이아졸로피리미딘 유도체 VI는 메탄올, 에탄올, 다이옥산, 톨루엔 등의 용매의 존재 또는 부재 하에 KHCO3, Na2C03　및 물 등의 염기의 존재 하에 트라이아졸 유도체 V의 분자 내 고리화에 의해 제조될 수 있다.　다른 바람직한 조건은 용매로서 DMA 또는 NMP, 바람직하게는 DMA의 사용을 포함한다.　반응은 130 내지 170(섭씨온도), 바람직하게는 140 내지 160(섭씨온도)에서 KHCO3의 존재 하에 수행될 수 있다.　화합물 VI은 예를 들어 하기와 같은 호변 이성질체 또는 호변 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure 112014052373065-pct00003
e) 클로라이드 VII은 예컨대 N,N-다이에틸 아닐린, 루티딘 또는 피리딘 같은 적절한 염기의 존재 하에 POCl3, SOCl2 또는 (CoCl)2 같은 염화 시약을 VI과 반응시켜 얻을 수 있다.　다른 바람직한 조건은 염화제로서 빌스마이어(Vilsmeier) 시약의 사용을 포함한다.　이는 또한 DMF와 옥살릴 클로라이드의 반응에 의해 동일계에서 생성될 수 있다.　염화는 예를 들어 아세토니트릴, DCM 또는 AcOEt, 바람직하게는 DCM 중에서 행할 수 있다.　이러한 조건은 온화한 반응 온도를 허용하고, 예를 들어, 후처리시 과잉의 POCl3의 켄칭을 방지할 수 있다.　조 생성물은 다음 단계에 도입될 수 있다.
f) VII은 편리하게는 아세토니트릴, 메탄올, 톨루엔 또는 DMF 같은 적합한 용매 중에서 트라이에틸아민, DIEA 또는 DBU 같은 적절한 염기의 존재 하에 다양한 친핵체, 특히 아민과 반응하여 트리아졸로-피리미딘 유도체 I을 수득한다. 친핵체가 알코올인 경우, 반응은 우선적으로 0 내지 50(섭씨온도)의 온도에서 DMF 같은 용매 중에서 수소화 나트륨 같은 염기를 사용하여 수행되거나 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 다른 조건을 적용함으로써 에터 I에 이를 수 있다.
이러한 유도체는 바람직하게는 R1-A = 치환된 벤질 기인 경우에 최종 화합물이 될 수 있지만, 이들 기는 TFA, CAN, 수소화 등으로 절단시켜 유도체 I에 이를 수 있다(R1-A = H).　R1-A = 벤질은 적절한 대체 보호기를 나타낸다.　이는 약간의 열 안정성 문제(예컨대, 문헌[Organic Process Research & Development 2005, 9, 1009-1012] 참조) 및 공급업체에 따른 다양한 품질을 갖는 것으로 알려진 (상응하는 아자이드 중간체 III를 제조하기 위해) PMB-C1의 사용을 피한다. 벤질 기는 예를 들어 산의 존재 하에 표준 수소화 분해 조건 하에서 절단될 수 있다.　HC1을 사용하는 경우, 유도체 I(R1-A = H)는 잠재적으로 염으로서 단리될 수 있다.
트라이아졸 유도체 I(R1-A = H)은 편리하게는 DMF, 다이옥산 또는 톨루엔 같은 용매 중에서 DIEA, DBU, K2CO3 등의 적당한 염기의 존재 하에 할라이드(또는 설폰에이트)와 반응하거나, 또는 THF, DCM, 톨루엔 같은 적절한 용매 중에서 적절한 다이아조다이카복실레이트(DEAD, DIAD 등) 및 PBu3 또는 PPh3 같은 포스핀을 사용하여 미츠노부 반응 조건 하에서 알코올과 반응하여, 최종 트라이아졸로-피리미딘 유도체 I을 수득한다.
또한, 본 발명은 하기 반응 중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 할로겐화 시약 및 임의적으로는 염기의 존재 하의, 특히 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 A의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 호변 이성질체들의 혼합물의 반응; 또는
(b) 화학식 NHR3R4의 화합물 및 임의적으로는 염기의 존재 하의, 하기 화학식 B의 화합물의 반응:
[화학식 A]
Figure 112014052373065-pct00004
[화학식 B]
Figure 112014052373065-pct00005
상기 식들에서, A, R1, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
단계 (a)에서, 염기는 예를 들어 N,N-다이에틸 아닐린, 루티딘 또는 피리딘이다.
할로겐화 시약은 당해 분야 숙련자에게 잘 알려져 있다.　특히 할로겐화 시약은 염화 시약이다.　할로겐화 시약의 예로는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 빌스마이어 시약이 있다.　POCl3　및 빌스마이어 시약은 특히 본 발명의 방법에 유용한 할로겐화 시약이다.
단계 (b)에서, 염기는 예를 들어 트라이에틸아민, DIEA 또는 DBU이다.
단계 (b)에서, 용매는 예를 들어 아세토니트릴, 메탄올, 톨루엔, DMF로부터 선택될 수 있는 용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 또 다른 목적이다.
통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 또 다른 목적이다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1,1-다이메틸에틸)-7-(4-모폴린일)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 또는 N-사이클로프로필-5-(1,1-다이메틸에틸)-3-(페닐메틸)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민, 특히 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1,1-다이메틸에틸)-7-(4-모폴린일)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘의 용도가 본 발명의 또 하나의 목적이다.
또한, 본 발명은 통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1,1-다이메틸에틸)-7-(4-모폴린일)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 또는 N-사이클로프로필-5-(1,1-다이메틸에틸)-3-(페닐메틸)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민, 특히 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1,1-다이메틸에틸)-7-(4-모폴린일)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘에 관한 것이다.
본 발명은 특히 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨, 염증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨, 염증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨, 염증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨, 염증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증, 특히 만성 통증, 아테롬성 동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 허혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종이식 신증, 울혈성 심부전, 심근 경색, 전신 경화증, 사구체신염, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양의 치료 또는 예방 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 정도의 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.
실시예
약어
MS = 질량분석기; CAN = 질산 암모늄 세륨; Ac = 아세틸; DIEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민; DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DMF = 다이메틸폼아마이드; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; THF = 테트라하이드로퓨란; TFA = 트라이플루오로아세트산; Ph = 페닐; DCM = 다이클로로메탄. BnN3 = 벤질 아자이드; CSTR = 연속 교반형 탱크 반응기.
1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-피롤리딘-3-올(실시예 221, 단계 a)의 키랄분리는 각각의 순수 거울상 이성질체 R 및 S 유도체를 제공한다. 그러나, 정확한 입체화학 배치는 미정이다. 따라서, 순수 거울상 이성질체 실시예 221 내지 230에 대한 입체화학 배치는 이루어지지 않았다.
실시예 1
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 모폴린 -4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00006
a) 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
Figure 112014052373065-pct00007
아세토니트릴(48.7 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(5 g, 24.3 mmol) 및 나트륨 아자이드(2.37 g, 36.5 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM에 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 1-(아지도메틸)-2-클로로벤젠을 제공하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에탄올(43.3 mL) 중의 상기 조질 잔사, 2-시아노아세트아마이드(1.82 g, 21.7 mmol) 및 나트륨 에탄올에이트(1.47 g, 21.7 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 4M AcOH 수용액으로 희석시키고, 여과시켰다. 잔사를 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드를 엷은 주황색 고체(5.10 g, 2단계 동안 94%)로서 수득하였다. MS(m/e): 252.1(MH+).
b) 5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온
Figure 112014052373065-pct00008
피리딘(3.98 mL) 중의 5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(2 g, 7.95 mmol) 및 피발로일 클로라이드(1.47 mL, 11.9 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 8M 수산화 나트륨 수용액(2.98 mL, 23.8 mmol) 및 메탄올(3.98 mL)을 가했다. 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1M HCl 수용액에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하고, 2M HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질 1-(2-클로로벤질)-5-피발아미도-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드 및 N-(1-(2-클로로벤질)-4-시아노-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)피발아마이드의 혼합물을 제공하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
H2O(60.0 mL) 중의 상기 조질 잔사 및 KHCO3(3.00 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물 1M HCl 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 10% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온을 백색 고체(1.03 g, 2단계 동안 41%)로서 수득하였다. MS(m/e): 318.2(MH+).
c) 5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
POCl3(250 μL, 2.73 mmol) 중의 5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(12.3 mg, 38.7 μmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(12.3 μL, 77.4 μmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 상온 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
아세토니트릴(200 μL) 중의 상기 조질 잔사, 모폴린(6.77 μL, 77.4 μmol) 및 DIEA(13.5 μL, 77.4 μmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 직접적으로 분취용 HPLC(칼럼: 제미니(Gemini) 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 50:50% 내지 5:95%. WL: 254 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(5.8 mg, 2단계 동안 39%)로서 수득하였다. MS(m/e): 387.3(MH+).
실시예 2
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-피페리딘-1-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00009
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 피페리딘으로부터 제조하고, 연황색 고체(10.0 mg, 55%)로서 단리하였다. MS(m/e): 385.4(MH+).
실시예 3
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00010
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검(10.9 mg, 55%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.4(MH+).
실시예 4
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00011
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하고, 연황색 고체(13.4 mg, 71%)로서 단리하였다. MS(m/e): 400.4(MH+).
실시예 5
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 피롤리딘 -1-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00012
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 피롤리딘으로부터 제조하고, 백색 고체(12.4 mg, 71%)로서 단리하였다. MS(m/e): 371.4(MH+).
실시예 6
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00013
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 무색 검(13.3 mg, 69%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 407.4(MH+).
실시예 7
[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-에틸-아민
Figure 112014052373065-pct00014
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 에탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체(1.1 mg, 7%)로서 단리하였다. MS(m/e): 345.3(MH+).
실시예 8
[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 사이클로헥실 -아민
Figure 112014052373065-pct00015
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 사이클로헥산-아민으로부터 제조하고, 연황색 고체(3.8 mg, 20%)로서 단리하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 9
[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 다이에틸 -아민
Figure 112014052373065-pct00016
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 다이에틸아민으로부터 제조하고, 무색 검(11.5 mg, 65%)로서 단리하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 10
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00017
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로부터 제조하고, 백색 고체(10.8 mg, 57%)로서 단리하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 11
7- 아제티딘 -1-일-5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00018
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 아제티딘으로부터 제조하고, 백색 고체(9.8 mg, 52%)로서 단리하였다. MS(m/e): 357.3(MH+).
실시예 12
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00019
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검(11.9 mg, 64%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 393.4(MH+).
실시예 13
1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸- 아제티딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00020
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 고체(8.0 mg, 46%)로서 단리하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 14
1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸- 아제티딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00021
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체(10.3 mg, 56%)로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 15
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00022
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체(11.0 mg, 60%)로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 16
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((2R,6S)-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00023
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (2S,6R)-2,6-다이메틸모폴린으로부터 제조하고, 백색 고체(13.1 mg, 67%)로서 단리하였다. MS(m/e): 415.5(MH+).
실시예 17
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3- 메틸 - 모폴린 -4-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00024
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-메틸모폴린으로부터 제조하고, 연황색 검(12.7 mg, 67%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.5(MH+).
실시예 18
{4-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-모폴린-2-일}-메탄올
Figure 112014052373065-pct00025
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 모폴린-2-일메탄올로부터 제조하고, 연황색 검(11.8 mg, 60%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 417.5(MH+).
실시예 19
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 티아졸리딘 -3-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00026
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 티아졸리딘으로부터 제조하고, 연황색 검(10.6 mg, 58%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 389.4(MH+).
실시예 20
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 티오모폴린 -4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00027
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 티오모폴린으로부터 제조하고, 연황색 검(10.2 mg, 54%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 21
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 티오모폴린 -4-일)-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00028
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 티오모폴린 1,1-다이옥사이드로부터 제조하고, 백색 고체(13.5 mg, 66%)로서 단리하였다. MS(m/e): 435.4(MH+).
실시예 22
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-[1,4]옥사제판-4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00029
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 1,4-옥사제판 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 검(12.0 mg, 63%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.5(MH+).
실시예 23
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(2,2- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00030
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 2,2-다이메틸모폴린으로부터 제조하고, 무색 검(13.7 mg, 70%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.4(MH+).
실시예 24
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00031
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3,3-다이메틸모폴린으로부터 제조하고, 무색 검(12.5 mg, 64%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.4(MH+).
실시예 25
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((2R,5R)-2,5- 다이메틸 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00032
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (2R,5R)-2,5-다이메틸피롤리딘으로부터 제조하고, 무색 검(11.2 mg, 60%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 26
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00033
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터 제조하고, 무색 검(12.5 mg, 69%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 387.3(MH+).
다른 조건:
단계 1: 5-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸-4-카복스아마이드
Figure 112014052373065-pct00034
나트륨 아자이드(3.36 g, 51.1 mmol, 당량: 1.05)를 반응기에 충전시키고, 이어서 DMSO(35.2 g, 32.0 ml) 및 휘니그(Hunig) 염기(642 mg, 868 μl, 4.87 mmol, 당량: 0.1)를 충전시켰다. 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 1-클로로-2-(클로로메틸)벤젠(8 g, 6.29 ml, 48.7 mmol, 당량: 1.00)을 60분(Tr = 25℃) 동안 적가하고, 반응 완료시까지 25℃에서 교반하였다(2시간 미만). 생성 백색 현탁액을 물(1.6 g, 1.6 ml)로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 DMSO(17.6 g, 16.0 ml)로 세척하여 1-(아지도메틸)-2-클로로-벤젠 용액의 무색 용액을 제공하였다.
별도의 반응기에서, DMSO(17.6 g, 16.0 ml)를 충전시키고, 이어서 32% 수성 NaOH(6.09 g, 4.51 ml, 48.7 mmol, 당량: 1.0) 및 물(5.00 g, 5.00 ml)을 충전시켰다. 2-시아노아세트아마이드(6.2 g, 73.0 mmol, 당량: 1.50) 및 DMSO(17.6 g, 16.0 ml)로 이루어진 용액을 25℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다.
앞서 제조된 아자이드 용액을 4시간 이내에 25℃에서 적가하였다. 15시간 더 반응시킨 후, 물(120 g, 120 ml)을 10분에 걸쳐 적가하였다(발열성). 생성 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 30분 후, 현탁액을 여과시켰다. 필터 케이크를 물(40.0 g, 40.0 ml)로 세척하고, 일정 중량이 될 때까지 50℃/5 mbar 감압 하에 건조시켜 10.87 g의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS(m/e): 251.9(MH+).
단계 2: 5-3급-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
Figure 112014052373065-pct00035
5-아미노-1-(2-클로로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(10.80 g, 42.9 mmol, 당량: 1.00)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(50.2 g, 54.0 ml)에 현탁시켰다. 피리딘(5.1 g, 5.19 ml, 64.4 mmol, 당량: 1.5)을 가하고, 이어서 피발로일 클로라이드(7.84 g, 8.00 ml, 64.4 mmol, 당량: 1.5)를 가하고, 반응 혼합물을 약 80℃로 가열하였다. 3시간 반응 (출발 물질이 중간체로 완전히 전환) 후, KHCO3(21.6 g, 215 mmol, 당량: 5.00)을 가하고, 현탁액을 24시간 동안 Tj = 155℃로 가열하여 1-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(2,2-다이메틸프로판오일아미노)트라이아졸-4-카복스아마이드 중간체를 생성물로 전환시켰다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 물(254 g, 254 ml)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 갈색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 30분 동안 교반하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 물(43.2 g, 43.2 ml)로 세척하고, 50℃/5 mbar에서 건조시켜 11g의 표제 화합물을 회백색분말로서 수득하였다. MS(m/e): 318.0(MH+).
단계 3: 5-3급-부틸-7-클로로-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00036
DMF(10.1 g, 10.7 ml, 139 mmol, 당량: 4.14) 및 다이클로로메탄(113 g, 85.6 ml)을 반응기에 충전시키고, 용액을 35℃로 가열하였다. 옥살릴클로라이드(8.66 g, 5.86 ml, 66.9 mmol, 당량: 2)를 35℃에서 1시간 동안 가했다. 35℃에서 45분 후, 다이클로로메탄(32 ml) 및 DMF(2 ml) 중의 5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(10.7 g, 33.4 mmol, 당량: 1.00)의 연하고 탁한 용액을 35℃에서 15분 동안 가했다.
35℃에서 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상온(0 내지 5℃)에서 반 포화 수성 NaHCO3(160 ml)으로 서서히 가했다. 유기 상을 분리하고, 물(119 g, 119 ml) 및 반 포화 수성 NaCl(119 ml)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 회전증발시키고, 50℃/10 mbar에서 건조시켜 10.89g의 표제 화합물을 오일로서 제공하고, 이는 정치시 고화되어 연황색 고체를 제공하였다. MS(m/e): 335.9(MH+).
단계 4: (3S)-1-[5-3급-부틸-3-[(2-클로로페닐)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올
5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(10 g, 29.7 mmol, 당량: 1.00)을 아세토니트릴(54.6 g, 70.0 ml)에 용해시켰다. N-에틸다이아이소프로필아민(7.84 g, 10.3 ml, 59.5 mmol, 당량: 2)을 5 내지 10분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 10분 후, 아세토니트릴(2.27 g, 2.91 ml) 중의 (S)-피롤리딘-3-올(2.94 g, 2.8 ml, 32.7 mmol, 당량: 1.1)의 용액을 20℃에서 30분 동안 적가하였다. 2시간 30분 반응 후, 톨루엔(86.5 g, 100 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하였다. 10% 수성 시트르산 용액(100 ml)을 가했다. 수성 상을 분리하고, 톨루엔(86.5 g, 100 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 순차적으로 반 포화 수성 NaHCO3(50 ml) 및 반 포화 수성 NaCl(50 ml)로 세척하였다. 유기 상들을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 45℃/10 mbar에서 회전증발시켰다. 조 생성물을 에탄올(150ml)에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 2회 반복하여 톨루엔을 제거하고, 11.1 g의 조질 표제 화합물을 연황색 고체/포움으로서 제공하였다.
생성물을, 예를 들어 톨루엔/헵탄 또는 아세톤/물로부터 결정화시킬 수 있다.
톨루엔/n-헵탄으로부터의 결정화
1.0 g의 조 생성물을 실온에서 4 ml의 톨루엔에 용해시켰다. 이어서 8 ml의 n-헵탄을 한 번에 가했다. 투명한 연황색 용액을 시딩(seeding)하였다(시드 결정은 톨루엔/n-헵탄에서 시험관 결정화로부터 수득하였다). 결정화는 서서히 시작되었다. 실온에서 1시간 후, 백색 현탁액을 여과시켰다. 필터 케이크를 n-헵탄으로 세척하고, 밤새 50℃에서 이어서 80℃에서 8시간 동안 감압(5-10 mbar) 하에 건조시켜 0.9 g의 표제 화합물을 제공하였다.
아세톤/물로부터 결정화
5.5 g의 조 생성물을 실온에서 30 ml의 아세톤에 용해시켰다. 이어서, 13.6 ml의 물을 한 번에 가했다. 투명한 연황색 용액을 시딩하였다(시드 결정은 아세톤/물에서 시험관 결정화로부터 수득하였다). 결정화는 서서히 시작되었다. 실온에서 밤새 교반한 후, 백색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 상온 아세톤/물 1:1로 세척하고, 감압 하에 80℃에서 건조시켜 4.9 g의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 27
(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00037
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-피롤리딘-3-올로부터 제조하고, 무색 검(11.6 mg, 64%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 387.3(MH+).
실시예 28
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3- 메톡시 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00038
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 무색 검(13.2 mg, 70%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 29
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(2,2- 다이메틸 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00039
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 2-메틸피롤리딘으로부터 제조하고, 백색 고체(13.2 mg, 70%)로서 단리하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 30
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00040
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 2-메틸피롤리딘으로부터 제조하고, 백색 고체(13.0 mg, 70%)로서 단리하였다. MS(m/e): 385.4(MH+).
실시예 31
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00041
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 옥살레이트로부터 제조하고, 무색 검(2.6 mg, 13%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 413.4(MH+).
실시예 32
1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-4-올
Figure 112014052373065-pct00042
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 피페리딘-4-올로부터 제조하고, 연황색 검(12.6 mg, 67%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 33
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00043
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검(13.3 mg, 70%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 34
(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00044
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 무색 검(8.3 mg, 44%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 35
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(6-옥사-1- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00045
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로부터 제조하고, 연황색 검(12.5 mg, 65%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 36
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((S)-3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00046
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 고체(16.5 mg, 90%)로서 단리하였다. MS(m/e): 389.4(MH+).
실시예 37
{(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -2-일}-메탄올
Figure 112014052373065-pct00047
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올로부터 제조하고, 연황색 검(14.2 mg, 75%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 38
{(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -2-일}-메탄올
Figure 112014052373065-pct00048
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올로부터 제조하고, 연황색 검(14.6 mg, 77%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 39
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-[1,2] 옥사지난 -2-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00049
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 [1,2]옥사지난으로부터 제조하고, 연황색 검(13.6 mg, 75%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 40
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 아이소옥사졸리딘 -2-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00050
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 아이소옥사졸리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체(13.1 mg, 74%)로서 단리하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 41
7-아지리딘-1-일-5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00051
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 아지리딘으로부터 제조하고, 백색 고체(4.9 mg, 30%)로서 단리하였다. MS(m/e): 343.3(MH+).
실시예 42
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((R)-3- 플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00052
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검(9.8 mg, 54%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 389.4(MH+).
실시예 43
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00053
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검(12.6 mg, 60%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 443.4(MH+).
실시예 44
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((R)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00054
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조하고, 무색 검(12.4 mg, 64%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.4(MH+).
실시예 45
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((S)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00055
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 제조하고, 연황색 검(12.0 mg, 61%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.4(MH+).
실시예 46
(2S,4S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-4- 플루오로 - 피롤리딘 -2- 카보니트릴
Figure 112014052373065-pct00056
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴로부터 제조하고, 연황색 검(10.6 mg, 54%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 414.4(MH+).
실시예 47
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 아이소티아졸리딘 -2-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00057
DMF(250 μL) 중의 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘(15.9 mg, 47.2 μmol), 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘(11.4 mg, 94.4 μmol) 및 DBU(14.2 μL, 94.4 μmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 직접적으로 분취용 HPLC(칼럼: 제미니 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 75:25% 내지 5:95%. WL: 230 nm 유속: 30 mL/분)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.10 mg, 16%)로서 수득하였다. MS(m/e): 387.3(MH+).
실시예 48
{4-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-모폴린-3-일}-메탄올
Figure 112014052373065-pct00058
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 모폴린-3-일메탄올로부터 제조하고, 연황색 검(13.3 mg, 68%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 417.4(MH+).
실시예 49
(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -2- 카보니트릴
Figure 112014052373065-pct00059
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 고체(9.7 mg, 52%)로서 단리하였다. MS(m/e): 396.4(MH+).
실시예 50
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -2- 카보니트릴
Figure 112014052373065-pct00060
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 고체(11.5 mg, 65%)로서 단리하였다. MS(m/e): 396.4(MH+).
실시예 51
(2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00061
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (2S,3S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올로부터 제조하고, 연황색 검(10.3 mg, 52%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 417.4(MH+).
실시예 52
(2S,3R)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00062
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (2S,3R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올로부터 제조하고, 연황색 검(9.6 mg, 49%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 417.4(MH+).
실시예 53
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥트-5-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00063
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 옥살레이트로부터 제조하고, 백색 고체(8.4 mg, 43%)로서 단리하였다. MS(m/e): 413.4(MH+).
실시예 54
1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00064
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-메틸피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체(14.1 mg, 75%)로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 55
1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3,4-트랜스- 다이올
Figure 112014052373065-pct00065
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 피롤리딘-3,4-트랜스-다이올로부터 제조하고, 백색 고체(9.1 mg, 48%)로서 단리하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 56
(3S,4R)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3,4- 다이올
Figure 112014052373065-pct00066
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (3R,4S)-피롤리딘-3,4-다이올로부터 제조하고, 연황색 검(10.3 mg, 54%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 57
5-3급-부틸-3-(4- 메톡시 -벤질)-7- 모폴린 -4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00067
a) 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드
Figure 112014052373065-pct00068
아세토니트릴(255 mL) 중의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(20 g, 128 mmol) 및 나트륨 아자이드(12.5 g, 192 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM으로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
에탄올(256 mL) 중의 상기 조질 잔사, 2-시아노아세트아마이드(10.8 g, 128 mmol) 및 나트륨 에탄올에이트(8.71 g, 128 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 21시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 4M AcOH 수용액으로 희석시키고, 여과시켰다. 잔사를 H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드를 엷은 주황색 고체(26.5 g, 2단계 동안 84%)로서 수득하였다. MS(m/e): 248.1(MH+).
b) 5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온
Figure 112014052373065-pct00069
피리딘(20.2 mL) 중의 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(10.0 g, 40.4 mmol) 및 피발로일 클로라이드(7.47 mL, 60.7 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 8 M 수산화 나트륨 수용액(15.2 mL, 121 mmol) 및 메탄올(20.2 mL)을 가했다. 1시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1M HCl 수용액에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하고, 2M HCl수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질 1-(4-메톡시벤질)-5-피발아미도-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드 및 N-(4-시아노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)피발아마이드의 혼합물을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
H2O(242 mL) 중의 상기 조질 잔사 및 KHCO3(12.1 g, 121 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중의 10% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(4.44 g, 2단계 동안 35%)을 수득하였다. MS(m/e): 314.2(MH+).
c) 4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린
POCl3(1000 μL, 10.9 mmol) 중의 5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(50.0 mg, 160 μmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(50.8 μL, 319 μmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 상온 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질 5-3급-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
아세토니트릴(250 μL) 중의 상기 조질 잔사, 모폴린(28.0 μL, 320 μmol) 및 DIEA(55.9 μL, 320 μmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 직접적으로 분취용 HPLC(칼럼: 제미니 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 45:55% 내지 5:95%. WL: 280 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(47.7 mg, 2단계 동안 78%)로서 수득하였다. MS(m/e): 383.4(MH+).
실시예 58
5-3급-부틸-7- 모폴린 -4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00070
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(10.0 mg, 26.1 μmol) 및 TFA(250 μL)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 분취용 HPLC(칼럼: 제미니 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 85:15% 내지 5:95%. WL: 300 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.9 mg, 13%)로서 수득하였다. MS(m/e): 263.3(MH+).
실시예 59
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 -벤질)-7- 모폴린 -4-일-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00071
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(49.0 mg, 128 μmol) 및 TFA(1000 μL)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조질 5-3급-부틸-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
DMF(250 μL) 중의 상기 잔사(42.0 μmol) 부분, 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠(18.8 mg, 84.0 μmol) 및 DBU(12.7 μL, 84.0 μmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물 직접적으로 분취용 HPLC(칼럼: 제미니 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 70:30% 내지 5:95%. WL: 300 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(8.3 mg, 49%)로서 수득하였다. MS(m/e): 405.4(MH+).
실시예 60
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(4- 메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00072
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시 벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 58, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체(271 mg, 83%)로서 단리하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 61
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00073
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘(264 mg, 656 μmol) 및 TFA(5.0 mL)의 혼합물을 N2 분위기 하에서 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조질 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
DMF(250 μL) 중의 상기 잔사(41.0 μmol) 부분, 및 요오도에탄(6.63 μL, 82.0 μmol) 및 DBU(12.4 μL, 82.0 μmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 직접적으로 분취용 HPLC(칼럼: 제미니 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 60:40% 내지 5:95%. WL: 300 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 검(0.6 mg, 4%)으로서 수득하였다. MS(m/e): 311.3(MH+).
실시예 62
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2- 메톡시 -에틸)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00074
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 제조하고, 연황색 검(2.5 mg, 18%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 341.3(MH+).
실시예 63
2-[5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일]-에탄올
Figure 112014052373065-pct00075
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모에탄올로부터 제조하고, 백색 고체(5.8 mg, 43%)로서 단리하였다. MS(m/e): 327.3(MH+).
실시예 64
5-3급-부틸-3- 사이클로헥실메틸 -7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00076
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 (브로모메틸)사이클로헥산으로부터 제조하고, 백색 고체(4.2 mg, 27%)로서 단리하였다. MS(m/e): 379.5(MH+).
실시예 65
5-3급-부틸-3-(3- 클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00077
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검(7.0 mg, 42%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 407.4(MH+).
실시예 66
5-3급-부틸-3-(4- 클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00078
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체(5.8 mg, 35%)로서 단리하였다. MS(m/e): 407.4(MH+).
실시예 67
5-3급-부틸-3-(2,3- 다이클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00079
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2,3-다이클로로벤젠으로부터 제조하고, 무색 검(6.7 mg, 37%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 441.3(MH+).
실시예 68
5-3급-부틸-3-(2,4- 다이클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00080
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2,4-다이클로로벤젠으로부터 제조하고, 무색 검(6.5 mg, 36%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 441.3(MH+).
실시예 69
5-3급-부틸-3-(2,5- 다이클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00081
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,4-다이클로로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체(6.6 mg, 37%)로서 단리하였다. MS(m/e): 441.4(MH+).
실시예 70
5-3급-부틸-3-(2,6- 다이클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00082
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,3-다이클로로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체(5.2 mg, 29%)로서 단리하였다. MS(m/e): 441.3(MH+).
실시예 71
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00083
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠으로부터 제조하고, 무색 검(5.8 mg, 33%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 425.4(MH+).
실시예 72
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -6- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00084
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체(6.8 mg, 39%)로서 단리하였다. MS(m/e): 425.4(MH+).
실시예 73
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-피리딘-2- 일메틸 -3H-[1,2,3]트 라이 아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00085
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 연황색 고체(4.2 mg, 27%)로서 단리하였다. MS(m/e): 374.4(MH+).
실시예 74
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-피리딘-3- 일메틸 -3H-[1,2,3]트 라이 아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00086
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검(2.5 mg, 16%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 374.4(MH+).
실시예 75
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-피리딘-4- 일메틸 -3H-[1,2,3]트 라이 아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00087
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 주황색 고체(5.4 mg, 35%)로서 단리하였다. MS(m/e): 374.4(MH+).
실시예 76
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00088
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트로부터 제조하고, 연황색 검(0.9 mg, 6%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 365.3(MH+).
실시예 77
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -4,5- 다이플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00089
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4,5-다이플루오로벤젠으로부터 제조하고, 무색 검(8.3 mg, 45%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 443.4(MH+).
실시예 78
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -3,6- 다이플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00090
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3-클로로-1,4-다이플루오로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체(8.0 mg, 44%)로서 단리하였다. MS(m/e): 443.4(MH+).
실시예 79
3-(2- 브로모 -벤질)-5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d] 피리미딘
Figure 112014052373065-pct00091
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠으로부터 제조하고, 무색 검(6.6 mg, 35%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 451.3(MH+).
실시예 80
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00092
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검(7.8 mg, 43%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 441.4(MH+).
실시예 81
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2- 메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00093
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검(5.7 mg, 34%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 82
　5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00094
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검(7.3 mg, 39%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 457.4(MH+).
실시예 83
2-[5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3- 일메틸 ]- 벤조니트릴
Figure 112014052373065-pct00095
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴로부터 제조하고, 백색 고체(6.8 mg, 41%)로서 단리하였다. MS(m/e): 398.3(MH+).
실시예 84
5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3- 펜에틸 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00096
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 (2-브로모에틸)벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검(4.8 mg, 30%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 85
2-[5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-2-일]-1- 페닐 - 에탄온
Figure 112014052373065-pct00097
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-페닐에탄온으로부터 제조하고, 연녹색 고체(9.5 mg, 55%)로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 86
5-3급-부틸-2-[(R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00098
THF(250 μL) 중의 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘(41.3 μmol), (S)-1-(2-클로로페닐)에탄올(12.9 mg, 82.6 μmol) 및 PPh3(21.7 mg, 82.6 μmol)의 용액에 DEAD(13.1 μL, 82.6 μmol)를 0℃에서 가했다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 직접적으로 분취용 HPLC(칼럼: 제미니 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 50:50% 내지 5:95%. WL: 300 nm 유속: 30 mL/분)으로 정제하여 표제 화합물을 연황색 검(3.1 mg, 17%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.4(MH+).
실시예 87
5-3급-부틸-3-[(S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00099
5-3급-부틸-2-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 87)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올로부터 제조하고, 연황색 검(3.8 mg, 21%)으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.4(MH+).
실시예 88
2-[5-3급-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-3-일]-1- 페닐 -에탄올
Figure 112014052373065-pct00100
메탄올(250 μL) 중의 2-(5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-1-페닐에탄온(6.0 mg, 15.0 μmol) 및 NaBH4(1.7 mg, 45.0 μmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 직접적으로 분취용 HPLC(칼럼: 제미니 5um C18 110A 75 x 30mm. 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 72:25% 내지 5:95%. WL: 230 nm 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.3 mg, 38%)로서 수득하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 89
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -3- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00101
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 425.3(MH+).
실시예 90
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -5- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00102
의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-플루오로벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 425.3(MH+).
실시예 91
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3- 옥세탄 -3-일-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00103
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-브로모옥세탄으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 339.3(MH+).
실시예 92
[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3-일]-(2- 클로로 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112014052373065-pct00104
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 제조하고, 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 93
(3S,5R)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-5- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00105
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (3S,5R)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 417.3(MH+).
실시예 94
{(R)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -2-일}-메탄올
Figure 112014052373065-pct00106
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-(4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 437.3(MH+).
실시예 95
(R)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00107
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-4,4-다이플루오로피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 423.3(MH+).
실시예 96
5- 3급- 부틸-3-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00108
의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,3-다이클로로-4-플루오로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 459.2(MH+).
실시예 97
5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00109
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 408.3(MH+).
실시예 98
5- 3급- 부틸-3-(3- 클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00110
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 4-클로로-3-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 408.3(MH+).
실시예 99
5- 3급- 부틸-3-(2,5- 다이클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00111
의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2,5-다이클로로-3-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 442.3(MH+).
실시예 100
5- 3급- 부틸-3-(3,6- 다이클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00112
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3,6-다이클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 442.3(MH+).
실시예 101
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00113
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 102
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00114
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 103
5- 3급- 부틸-3-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00115
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(2-브로모에틸)-2-클로로벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 104
5- 3급- 부틸-3-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00116
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(2-브로모에틸)-3-클로로벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 105
5- 3급- 부틸-3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00117
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(2-브로모에틸)-4-클로로벤젠으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 106
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(4- 메톡시 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00118
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 58, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터 제조하고, 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 383.3(MH+).
실시예 107
5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00119
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-클로로벤젠-1-설폰일 클로라이드로부터 제조하고, 갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 457.3(MH+).
실시예 108
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(R)- 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00120
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올로부터 제조하고, 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 353.3(MH+).
실시예 109
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(S)- 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00121
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 (R)-테트라하이드로퓨란-3-올로부터 제조하고, 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 353.3(MH+).
실시예 110
2-[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3-일]-1-(2- 클로로 - 페닐 )- 에탄온
Figure 112014052373065-pct00122
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온으로부터 제조하고, 황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 111
5- 3급- 부틸-3-(2,3- 다이클로로 -6- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00123
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로-1-플루오로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 459.3(MH+).
실시예 112
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2- 메탄설폰일 -벤질)-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00124
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 451.3(MH+).
실시예 113
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00125
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 114
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00126
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(요오도메틸)-3-메틸옥세탄으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 367.3(MH+).
실시예 115
2-[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3-일]-1-(3- 클로로 - 페닐 )- 에탄온
Figure 112014052373065-pct00127
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에탄온으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 116
2-[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3-일]-1-(4- 클로로 - 페닐 )- 에탄온
Figure 112014052373065-pct00128
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온으로부터 제조하고, 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 117
2-[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3-일]-1-피리딘-3-일- 에탄온
Figure 112014052373065-pct00129
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄온 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 402.3(MH+).
실시예 118
2-[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3-일]-1-피리딘-4-일- 에탄온
Figure 112014052373065-pct00130
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(피리딘-4-일)에탄온 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 연홍색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 402.3(MH+).
실시예 119
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2,3,6- 트라이클로로 -벤질)-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00131
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,3,4-트라이클로로벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 475.3(MH+).
실시예 120
5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00132
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하고, 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 475.2(MH+).
실시예 121
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00133
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 122
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00134
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 4-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 123
5- 3급- 부틸-3-(2,3- 다이클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00135
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 509.3(MH+).
실시예 124
5- 3급- 부틸-3-(3,4- 다이클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00136
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 442.2(MH+).
실시예 125
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 - 티에탄 -3-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00137
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-브로모-티에탄 1,1-다이옥사이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 387.3(MH+).
실시예 126
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00138
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-브로모-테트라하이드로-티오펜 1,1-다이옥사이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 401.3(MH+).
실시예 127
2-[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3-일]-1-피리딘-2-일- 에탄온
Figure 112014052373065-pct00139
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄온 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 암갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 402.3(MH+).
실시예 128
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일메틸)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00140
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 129
5- 3급- 부틸-3-(3- 클로로 -피리딘-4- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00141
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 4-(브로모메틸)-3-클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 408.3(MH+).
실시예 130
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일메틸)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00142
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 131
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(1- 메틸 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00143
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 132
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2- 메틸 -2 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3-일 메 틸)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00144
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 378.3(MH+).
실시예 133
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(5- 메탄설폰일 -4- 메틸 -4 H -[1,2,4]트라이아졸-3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00145
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(요오도메틸)-4-메틸-5-(메틸설폰일)-4H-1,2,4-트라이아졸로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 456.3(MH+).
실시예 134
{3-[5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-3- 일메틸 ]-5- 클로로 -피리딘-4-일}- 다이메틸 -아민
Figure 112014052373065-pct00146
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-5-클로로-N,N-다이메틸피리딘-4-아민 하이드로브로마이드로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 451.4(MH+).
실시예 135
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(3- 트라이플루오로메틸 -1 H - 피라졸 -4-일메틸)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00147
단계 1:
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-트라이플루오로메틸-1-트라이틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00148
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 4-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1-트라이틸-1H-피라졸로부터 제조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
TFA 중의 조질 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-트라이플루오로메틸-1-트라이틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘, 트라이에틸실란의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 431.3(MH+).
실시예 136
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00149
단계 1:
트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터
Figure 112014052373065-pct00150
TFA 중의 (S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 106) 및 트라이에틸실란의 혼합물을 22시간 동안 70℃로 가열하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 더 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2:
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하였다. 치환 반응을 완료한 후, 메탄올을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물을 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 359.3(MH+).
다른 조건:
단계 1: (3S)-1-(5-3급-부틸-3H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올·n HCl
Figure 112014052373065-pct00151
(S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(176 g, 494 mmol, 당량: 1.00)을 메탄올(2.09 kg, 2.64 l)에 용해시켰다. 메탄올(396 ml, 494 mmol, 당량: 1.00) 중의 1.25 M HCl을 가하고, 이어서 10% Pd/C(34.7 g, 32.6 mmol, 당량: 0.066)을 가했다. 반응 혼합물을 60℃/1 bar에서 20시간 넘게 수소화시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 배기시키고, 퍼징하고, 여과시켰다. 연황색 용액을 50℃에서 약 1 L로 농축시켰다. 톨루엔(1.3 kg, 1.5 l)을 가하고, 용액을 50℃/150 mbar에서 약 1.2 kg으로 농축시켜 대부분을 메탄올을 제거하고, 이때 생성물이 결정화하기 시작했다. 백색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 50℃/5 mbar에서 건조시켜 140.5 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 미량분석 데이터로부터, 구조는 헤미 하이드로클로라이드와 일치할 것이다.
단계 2: (3S)-1-[5-3급-부틸-3-[(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00152
(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올·n HCl(4.25 g)을 DMF(20.1 g, 21.2 ml)에 용해시켰다. DBU(5.47 g, 5.41 ml)를 5 내지 10분 동안 적가하였다. DMF(20.1 g, 21.2 ml) 중의 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(3.78 g)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 25% 수성 NH4Cl(85.0 ml)에 가했다. MTBE(126 g, 170 ml)를 가했다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 분리하고, 추출하였다(126 g, 170 ml). 유기 상을 순차적으로 물(85.0 g, 85.0 ml) 및 반 포화 수성 NaCl(85.0 ml)로 세척하였다. 유기 상을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 45℃/10 mbar에서 농축시켜 5.67 g의 연황색 오일의 조 생성물(220 nm에서 HPLC에 의한 바람직한 것: 비-바람직한 것의 약 2:1 이성질체들의 혼합물)을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 SFC(칼럼: 비리디스(Viridis) 2-에틸-피리딘, 5 um, 3 x 25 cm, 40℃, 15% EtOH/85% CO2sc, UV 검출 @ 260nm)로 정제하여 2.16 g의 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 137
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00153
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 359.3(MH+).
실시예 138
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(3- 클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00154
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하고, 갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 139
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(3,6- 다이클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00155
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 3,6-다이클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 422.3(MH+).
실시예 140
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00156
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 3-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 연갈색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 141
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2,3- 다이클로로 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00157
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 1-(브로모메틸)-2,3-다이클로로벤젠으로부터 무색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 142
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00158
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 143
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 메탄설폰일 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00159
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 무색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 431.3(MH+).
실시예 144
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2,5- 다이메틸 -2 H - 피라졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00160
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 391.3(MH+).
실시예 145
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(3- 메틸 -3 H -[1,2,3] 트라이아졸 -4-일 메 틸)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00161
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 378.3(MH+).
실시예 146
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(4,5- 다이메틸 -4 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00162
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸로부터 제조하고, 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 392.3(MH+).
실시예 147
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-3-일 메 틸)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00163
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 1-옥사이드로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 404.2(MH+).
실시예 148
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(3,4- 다이클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00164
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 422.3(MH+).
실시예 149
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00165
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 359.3(MH+).
실시예 150
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00166
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 359.5(MH+).
실시예 151
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(1- 메틸 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00167
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 359.2(MH+).
다른 조건:
(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올·n HCl(5 g)을 DMF(23.7 g, 25.0 ml)에 용해시켰다. DBU(6.43 g, 6.37 ml)를 5 내지 10분에 걸쳐 적가하였다. DMF(23.7 g, 25.0 ml) 중의 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸(3.33 g)의 용액을 실온에서 35분에 걸쳐 적가하였다. 주황색 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25% 수성 NH4Cl(100 ml)에 가했다. MTBE(148 g, 200 ml)를 가했다. 수성 상을 분리하고, MTBE(148 g, 200 ml)로 추출하였다. 유기 상을 순차적으로 물(100 g, 100 ml) 및 반 포화 NaCl(100 ml)로 세척하였다. 이어서 유기 상을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 45℃/10 mbar 이하로 증발시켜 5.75 g의 조 생성물을 백색 포움으로서 제공하였다.
3.6 g의 조 생성물을 분취용 SFC(칼럼: 크로마실(Kromasil) 60 SIL, 5 um, 21.2 x 250 mm, 80% CO2/20% MeOH, 40℃)로 정제하여 1.98 g의 생성물을 제공하였다. 결정화: 1.3 g의 생성물을 iPrOAc/헵탄(약 1:1)으로부터 결정화하여 1.2 g의 생성물을 백색 분말로서 제공하였다(시드 결정은 iPrOAc헵탄 및 tAmOH/헵탄 혼합물 중의 시험관 결정화로부터 수득되었다).
실시예 152
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 메틸 -2 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00168
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 무색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 358.2(MH+).
실시예 153
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(4,5- 다이메틸 -4 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00169
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 372.4(MH+).
실시예 154
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(3- 메틸 -3 H -[1,2,3] 트라이아졸 -4- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00170
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 358.2(MH+).
실시예 155
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2,5- 다이메틸 -2 H - 피라졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00171
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 371.3(MH+).
실시예 156
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(3- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4]옥사다이아졸-5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00172
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 433.3(MH+).
실시예 157
5- 3급- 부틸-3-(1- 사이클로프로필 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00173
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 제조하고, 홍색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 405.3(MH+).
실시예 158
(S)-1-{5- 3급- 부틸-3-[2-(7-니트로- 벤조[1,2,5]옥사다이아졸 -4- 일아미노 )-피리딘-3-일메틸]-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일}- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00174
다이옥산(500 μl) 중의 (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 140)(5.30 mg, 13.7 μmol), 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4-아민(2.95 mg, 16.4 μmol), Pd2(dba)3(1.25 mg, 1.37 μmol), 잔트포스(2.15 mg, 3.71 μmol) 및 Cs2CO3(8.06 mg, 24.8 μmol)의 혼합물을 120℃로 가열하고 20분 동안 교반하였다. 조 물질을 여과시키고(셀라이트), 농축시키고, 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배로 용리하는 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 1.2 mg(16%)의 표제 화합물을 홍색 고체로서 수득하였다. MS(m/e): 532.4(MH+).
실시예 159
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(4- 메톡시 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00175
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 58, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 (2S,3S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 413.4(MH+).
실시예 160
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(1- 사이클로프로필 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00176
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 385.3(MH+).
실시예 161
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2,5- 다이메틸 -2 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00177
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 무색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 372.3(MH+).
실시예 162
(S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00178
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터(실시예 136, 단계 1) 및 3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 1-옥사이드로부터 연황색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 384.3(MH+).
실시예 163
5- 3급- 부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3-(2,5- 다이메틸 -2 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00179
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 392.3(MH+).
실시예 164
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00180
단계 1: 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112014052373065-pct00181
TFA(200 μl) 중의 (2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올(실시예 159)(9.0 mg, 21.8 μmol) 및 트라이에틸실란(7.61 mg, 10.5 μl, 65.5 μmol)의 혼합물을 70℃로 가열하고 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 연황색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 389.3(MH+).
실시예 165
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(1- 메틸 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00182
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 389.3(MH+).
실시예 166
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(1- 사이클로프로필 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00183
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 연황색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 415.4(MH+).
실시예 167
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(3- 클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00184
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 홍색 검으로서 제조하였다. MS(m/e): 418.3(MH+).
실시예 168
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 메탄설폰일 -벤질)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00185
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 461.3(MH+).
실시예 169
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 메틸 -2 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00186
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 170
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(4,5- 다이메틸 -4 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00187
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 402.4(MH+).
실시예 171
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(3- 메틸 -3 H -[1,2,3] 트라이아졸 -4- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5- d ]피리미딘 -7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00188
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 연황색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 172
(2S,3S)-1-[5- 3급- 부틸-3-(2- 클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘-7-일]-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00189
(S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 136)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 트라이플루오로-아세트산(2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터(실시예 164, 단계 1) 및 3-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 백색 고체로서 제조하였다. MS(m/e): 418.3(MH+).
실시예 173
5- 3급- 부틸-3-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00190
단계 1:
5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00191
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 58, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
5-3급-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00192
조질 5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 TFA에서 트라이에틸실란으로 처리하고, 20시간 동안 70℃로 가열하고 증발시켰다. 조 물질을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 174
5- 3급- 부틸-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 -피롤리딘-1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00193
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 175
5- 3급- 부틸-3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00194
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 176
5- 3급- 부틸-3-(1- 메틸 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00195
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하고, 황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 177
5- 3급- 부틸-3-(4,5- 다이메틸 -4 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00196
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 428.3(MH+).
실시예 178
5- 3급- 부틸-3-(3- 메틸 -3 H -[1,2,3] 트라이아졸 -4- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00197
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 414.3(MH+).
실시예 179
5- 3급- 부틸-3-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00198
단계 1:
5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00199
4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시 벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 58, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트로부터 제조하고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
[1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-클로로메틸-아제티딘-3-일]-메탄올
Figure 112014052373065-pct00200
MeOH(3.00 mL) 중의 조 6-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(실시예 179, 단계 1)(361 mg, 915 μmol) 및 팔라듐(II) 클로라이드(81.1 mg, 458 μmol)의 혼합물을 H2(1 기압) 분위기 하에서 9시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 면을 통해 여과시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00201
0℃에서 THF(3 mL) 중의 (1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-(클로로메틸)아제티딘-3-일)메탄올(284 mg, 915 μmol)(실시예 179, 단계 2) 및 칼륨 3급-부톡사이드(205 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4:
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 371.3(MH+).
실시예 180
5- 3급- 부틸-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00202
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 연홍색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 371.2(MH+).
실시예 181
5- 3급- 부틸-3-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00203
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 371.2(MH+).
실시예 182
5- 3급- 부틸-3-(1- 메틸 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00204
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 371.3(MH+).
실시예 183
5- 3급- 부틸-3-(1- 사이클로프로필 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 -스피로[ 3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00205
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 397.3(MH+).
실시예 184
5- 3급- 부틸-3-(4,5- 다이메틸 -4 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00206
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 384.3(MH+).
실시예 185
5- 3급- 부틸-3-(3- 메틸 -3 H -[1,2,3] 트라이아졸 -4- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00207
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 370.2(MH+).
실시예 186
5- 3급- 부틸-3-(2- 메탄설폰일 -벤질)-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3 H -[1,2,3]트라이아졸로[4,5- d ]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00208
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 443.3(MH+).
실시예 187
5-3급-부틸-3-(3- 클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.3]헵트 -6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00209
5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 제조하고, 연갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 400.3(MH+).
실시예 188
1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-온
Figure 112014052373065-pct00210
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 피롤리딘-3-온으로부터 제조하였다. MS(m/e): 385.3(MH+).
실시예 189
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이메틸 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00211
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3,3-다이메틸피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 190
{1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}- 메틸 -아민
Figure 112014052373065-pct00212
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 N-메틸피롤리딘-3-아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 400.3(MH+).
실시예 191
{1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}- 다이메틸 -아민
Figure 112014052373065-pct00213
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 414.3(MH+).
실시예 192
N-{(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-일}- 아세트아마이드
Figure 112014052373065-pct00214
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 428.3(MH+).
실시예 193
N-{(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-일}- 아세트아마이드
Figure 112014052373065-pct00215
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 428.3(MH+).
실시예 194
N-{1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-피 롤리딘 -3-일}-N- 메틸 - 아세트아마이드
Figure 112014052373065-pct00216
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 N-메틸-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 442.4(MH+).
실시예 195
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3- 페닐 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00217
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-페닐피롤리딘으로부터 제조하였다. MS(m/e): 447.4(MH+).
실시예 196
N-{1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-피 롤리딘 -3-일}-N-에틸- 아세트아마이드
Figure 112014052373065-pct00218
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 N-에틸-N-(피롤리딘-3-일)아세트아마이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 456.5(MH+).
실시예 197
1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 아제티딘 -3- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112014052373065-pct00219
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트로부터 제조하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 198
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(3- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00220
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS(m/e): 385.3(MH+).
실시예 199
C-{(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -2-일}-메틸아민
Figure 112014052373065-pct00221
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄아민으로부터 제조하였다. MS(m/e): 400.4(MH+).
실시예 200
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-[2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00222
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 1-메틸-3-(피롤리딘-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 451.4
실시예 201
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 피롤리딘 -1-일]-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00223
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 1-메틸-5-(피롤리딘-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 451.4
실시예 202
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-[2-(3- 메틸 - 아이소옥사졸 -5-일)- 피롤리딘 -1-일]-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00224
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-메틸-5-(피롤리딘-2-일)아이소옥사졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 452.4
실시예 203
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-[2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)- 피롤리딘 -1-일]-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00225
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 3-메틸-5-(피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸로부터 제조하였다. MS(m/e): 453.4
실시예 204
1-[5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00226
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 피롤리딘-3-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 387.4
실시예 205
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 사이클로부톡시 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00227
DMF(1 mL) 중의 사이클로부탄올(173 mg, 2.4 mmol) 및 NaH(4.8 mg, 0.12mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘(26.9 mg, 0.08 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 폼산을 가하고, 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 폼산으로부터 형성된 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 4 mg(13 %)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 372.3.
실시예 206
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-( 옥세탄 -3- 일옥시 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00228
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 옥세탄-3-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 374.3.
실시예 207
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 메톡시 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00229
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 메탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 332.2.
실시예 208
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 에톡시 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00230
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 에탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 346.2.
실시예 209
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 아이소프로폭시 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00231
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 360.2.
실시예 210
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 사이클로프로필메톡시 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00232
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 사이클로프로필메탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 372.3.
실시예 211
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(1- 사이클로프로필 - 에톡시 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00233
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 1-사이클로프로필에탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 386.4.
실시예 212
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7- 사이클로펜틸옥시 -3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00234
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 사이클로펜탄올로부터 제조하였다. MS(m/e): 386.3.
실시예 213
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(2,2- 다이메틸 - 프로폭시 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00235
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 2,2-다이메틸프로판-1-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 388.3.
실시예 214
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00236
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 414.2.
실시예 215
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00237
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 414.3.
실시예 216
5-3급-부틸-3-(2- 클로로 -벤질)-7-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-3H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00238
5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 205)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 (R)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다. MS(m/e): 414.3.
실시예 217
(3S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸- 트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 -7-일) 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00239
단계 1 회분식 공정: 5-아미노-1-벤질-트라이아졸-4-카복스아마이드
Figure 112014052373065-pct00240
나트륨 아자이드(4.34 g, 66.0 mmol, 당량: 1.05)를 반응기에 충전시키고, 이어서 DMSO(44.0 g, 40 ml) 및 휘니그 염기(829 mg, 1.12 ml, 6.29 mmol, 당량: 0.1)를 충전시켰다. 현탁액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. (클로로메틸)벤젠(8 g, 7.29 ml, 62.9 mmol, 당량: 1.00)을 25℃에서 60분 동안 적가하였다. 25℃에서 3시간 후, 물(1.6 g, 1.6 ml)을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과시켰다. 잔사를 DMSO(17.6 g, 16.0 ml)로 세척하였다. 수득된 벤질 아자이드 용액을 직접적으로 환형부가 단계에서 사용하였다.
별도의 반응기에서, DMSO(17.6 g, 16.0 ml)를 충전시키고, 이어서 32% 수성 NaOH(7.86 g, 5.82 ml, 62.9 mmol, 당량: 1.0) 및 물(5.00 g, 5.00 ml)을 충전시켰다. DMSO(17.6 g, 16.0 ml) 중의 2-시아노아세트아마이드(7.93 g, 94.3 mmol, 당량: 1.50)의 용액을 25℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 앞서 제조된 벤질 아자이드 용액을 25℃에서 4시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 25℃에서 밤새 교반하고, 물(120 g, 120 ml)을 25℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다(발열성). 생성 현탁액을 30분에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 30분 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 물(40.0 g, 40.0 ml)로 세척하고, 50℃/5 mbar에서 건조시켜 12.6g의 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2 연속식 공정: 5-아미노-1-벤질-트라이아졸-4-카복스아마이드
Figure 112014052373065-pct00241
용액 A: 벤질 아자이드 용액 제조:
나트륨 아자이드(54.5 g, 829 mmol, 당량: 1.05)를 반응기에 충전시키고, 이어서 DMSO(550 g, 500 ml)를 충전시켰다. 물(37.5 ml)을 가하고, 현탁액을 40℃에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 휘니그 염기(10.4 g, 14.1 ml, 79.0 mmol, 당량: 0.1)를 가하고, 현탁액을 Tj = 30 내지 35℃로 냉각시켰다. 벤질 클로라이드(100 g, 91.1 ml, 790 mmol, 당량: 1.00)를 약 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 35℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 40 mL DMSO로 2회 세척하여 783 g의 연황색 용액(13.4 % m/m BnN3 용액, d = 1.086, 721 mL 용액, 0.146 g / mL BnN3 용액)을 제공하였다.
용액 B: 2- 시아노아세트아마이드 용액(과잉 제조):
120 g 시아노아세트아마이드를 327 mL DMSO에 용해시켰다.
d: 1.12
428 mL 용액
0.28 g/mL
용액 C: 32% 수성 NaOH
반응기 설계:
2개의 반응기는 엘티에프 게엠베하(LTF GmbH)로부터의 XXL 유형의 마이크로 반응기이며 직렬로 연결하였다. 제 1 반응기는 상이한 시약들의 혼합을 수행하는 데 사용되고(시약 스트림을 약 1 mL 예열기에서 예열시키고, 이어서 약 2 mL의 반응기 부피로 합쳤다), 제 2 반응기는 추가적인 체류 시간 반응기로서 사용된다(약5.5 mL 부피). 마이크로 반응기 출력 스트림은 이어서 CSTR 캐스케이드에 연결되어 추가적인 체류 시간을 제공한다(20 mL에 이어서 40 mL 오버플로우 반응기).
마이크로 반응기 및 CSTR 오버플로우 반응기는 60 내지 65℃로 가열된다.
약 85% 전환율이 유리 마이크로 반응기의 출구에서 달성되고, 약 95% 전환율이 제 1 CSTR 내에서 달성되고, 99% 초과 전환율이 제 2 CSTR의 출구에서 이루어진다. 더 높은 전환율은 체류 시간을 증가시킴으로써 처리 비용의 부담 하에 마이크로 반응기 출구에서 달성될 수 있다.
시아노아세트아마이드를 BnN3 스트림과 접촉시키기 전에 염기와 사전 혼합시키는 것이 바람직할 수 있다. 실제로, 아자이드는 NaOH와 접촉시 런어웨이(runaway) 방식으로 분해할 수 있다. 안정성은 또한 치환에 따라 다르다(안정성은 p-메톡시벤질 아자이드로부터 BnN3를 거쳐 1-(아지도메틸)-2-클로로-벤젠까지 현저히 감소한다).
NaOH는 또한 바람직하게는 화학양론적 또는 약간 서브-화학양론적 양으로 사용된다.
이는 실험실 규모의 용액을 나타내고, 다른 설정은 물론 원하는 처리량과 규모에 따라 적응될 수 있는 다른 유형의 혼합기/반응기 예를 들면 표준 정적 혼합기(예컨대, 케닉스(Kenics)), CSTR 캐스케이드, 코일, 다른 유형의 유리 또는 세라믹 반응기 및 이들의 조합을 사용하여 가능할 수 있다.
흐름:
A: 3.6 mL/min; B: 1.88mL/min; C: 0.54 mL/min, 이는 1:1.5:1.4 당량비에 해당한다.
실험 요약:
표준 시동 절차 후, 공정을 735 g BnN3 용액에 대해 3시간 7분 동안 수행하였다(흐름 및 중력 모니터링 기준). 출력 스트림은 대략 매 시간마다 새로운 수집 탱크에서 배출하였다. 펌프를 세척 용제로 전환하고 마이크로 반응기 출구를 폐기물로 전환하였다. 한편, 반응을 오버플로우 반응기에서 약 10분 동안 지속시키고, 이어서 수집 탱크를 비웠다. 3개의 수집된 분획을 3L 자켓 반응기에 옮기고, 1.5L 물을 5 내지 10분에 걸쳐 가했다. 온도는 25에서 43℃로 상승했다. 생성 현탁액을 밤새 25℃에서 교반하고, 이어서 0 내지 5℃에서 2.5시간 동안 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 100 mL 물로 3회 세척하고, 50℃/5 내지 10mbar에서 건조시켜 154 g의 표제 화합물을 백색분말로서 제공하였다.
단계 2: 3-벤질-5-3급-부틸-4H-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-온
Figure 112014052373065-pct00242
5-아미노-1-벤질-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아마이드(150 g, 691 mmol, 당량: 1.00)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(512 g, 550 ml)에 현탁시켰다. 피리딘(82.1 g, 83.5 ml, 1.04 mol, 당량: 1.5)을 가하고, 이어서 피발로일 클로라이드(126 g, 129 ml, 1.04 mol, 당량: 1.5)를 가하고, 반응 혼합물을 Tj = 80℃로 가열하였다. 아실화를 완료시킨 후(약 1시간 30분), KHCO3(347 g, 3.45 mol, 당량: 5.00)를 가하고, 현탁액을 Tj = 155℃로 가열하여 1-벤질-5-(2,2-다이메틸프로판오일아미노)트라이아졸-4-카복스아마이드 중간체를 생성물로 전환시켰다. 155℃에서 18시간 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(3.48 kg, 3.48 l)을 30분 이내에 적가하였다. 연황색 현탁액을 실온에서 30분, 0℃에서 2시간 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 상온(0 내지 5℃) 물(600 g, 600 ml)로 세척하고, 50℃/5 mbar에서 건조시켜 161.3 g의 표제 화합물을 회백색분말로서 제공하였다. MS(m/e): 284.0(MH+).
단계 3: 3-벤질-5-3급-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure 112014052373065-pct00243
MS에 대해 DMF(105 g, 110 ml, 1.43 mol, 당량: 2.56)를 반응기에 충전시키고 이어서 다이클로로메탄(1.46 kg, 1.1 l)을 충전시켰다. 용액을 35℃로 가열하고, 옥살릴클로라이드(144 g, 97.6 ml, 1.11 mol, 당량: 2)를 1시간에 거쳐 가했다. 45분 후, 다이클로로메탄(877 g, 662 ml) 및 DMF(41.8 g, 44.1 ml)의 혼합물 중의 3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(161 g, 557 mmol, 당량: 1.00)의 미세 현탁액을 20분에 걸쳐 가했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상온(0 내지 5℃) 반 포화 수성 NaHCO3(1.76 l)에 서서히 가했다. 유기 상을 분리하고, 반 포화 NaHCO3(662 ml)에 이어서 물(662 g, 662 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 50℃/10 mbar 이하에서 감압 하에 농축시켜 192 g의 조질 오일을 수득하고, 이는 방치시 결정화되었다. 조질 3-벤질-5-3급-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 추가 정제 없이 다음 단계에 도입하였다.
단계 4:(3S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올
3-벤질-5-3급-부틸-7-클로로-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(192.2 g, 548 mmol, 당량: 1.00)을 반응기에 충전하고, 이어서 아세토니트릴(780 g, 1.0 l) 및 N-에틸다이아이소프로필아민(108 g, 143 ml, 822 mmol, 당량: 1.5)을 충전하였다. (S)-피롤리딘-3-올(54.1 g, 51.6 ml, 603 mmol, 당량: 1.1)을 Tr = 20 내지 30℃ 미만에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 25℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 톨루엔(865 g, 1.0 l)과 함께 3 L 환저 플라스크 내로 옮기고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 용매를 톨루엔으로 전환시켰다. 톨루엔 용액을 10% 수성 시트르산 용액(1.0 l)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 톨루엔(434 g, 500 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 순차적으로 반 포화 수성 NaHCO3(500 ml) 및 반 포화 수성 NaCl(500 ml)로 세척하였다. 유기 상들을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 45℃에서 약 500 mL로 농축시켰다. 헵탄(684 g, 1.0 l)을 교반 하에 가했다. 5 내지 10분 후, 생성물은 결정화하기 시작하였다. 백색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 백색 필터 케이크를 헵탄(274 g, 400 ml)으로 세척하고 45℃/5 mbar에서 건조시켜 186.9 g의 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다. MS(m/e): 353.1(MH+).
실시예 218
1-(5-3급-부틸-3-(2- 클로로벤질 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00244
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 5-3급-부틸-7-클로로-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d] 피리미딘 및 피롤리딘-3-올로부터 제조하고, 무색 포움으로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 219
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00245
a) (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00246
5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3-벤질-5-3급-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (R)-피롤리딘-3-올으로부터 제조하고, 백색 포움으로서 단리하였다. MS(m/e): 352.4(MH+). b)(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올 Pd/C 상에서 수소화하고, 생성(R)-1-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올을, 5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 61)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시키고, 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 359.2(MH+).
실시예 220
1-(5-3급-부틸-3-((1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일) 피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00247
a) 1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00248
(R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 a)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3-벤질-5-3급-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 피롤리딘-3-올로부터 제조하고, 연황색 오일로서 단리하였다.
b) 1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올을 수소화하고, 이어서 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시키고, 연황색 오일로서 단리하였다. MS(m/e): 358.4(MH+).
실시예 221-a 및 실시예 221- b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2- 클로로벤질 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메 틸피롤리 딘-3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2- 클로로벤질 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00249
a) 1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-피롤리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00250
(R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 a)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 3-벤질-5-3급-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-메틸-피롤리딘-3으로부터 제조하고, 백색 고체로서 단리하고, 키랄 HPLC로 분리하여 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올을 수득하였다. 39 % 및 36 %로 단리된 순수 거울상 중간체를 수득하였다.
b)(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 222-a 및 실시예 222-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-( 트라이플루오로메틸 )벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00251
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 435.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 435.4(MH+).
실시예 223-a 및 실시예 223-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-( 메틸설폰일 )벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-( 메틸설폰일 )벤질)-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00252
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 445.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 445.4(MH+).
실시예 224-a 및 실시예 224-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-((3- 클로로피리딘 -2-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00253
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 402.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 402.4(MH+).
실시예 225-a 및 실시예 225-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-((5- 메틸 -1,3,4-옥 사다 이아졸-2-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00254
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 226-a 및 실시예 226-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-((3- 메틸 -1,2,4-옥 사다 이아졸-5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00255
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 227-a 및 실시예 227-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-((1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00256
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 228-a 및 실시예 228-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((4- 메틸 -1,2,5- 옥사다이아졸 -3-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-((4- 메틸 -1,2,5-옥 사다 이아졸-3-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
Figure 112014052373065-pct00257
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 229-a 및 실시예 229-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-(3,3,3- 트라이플루오로프로필 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00258
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 230-a 및 실시예 230-b
(S)-1-(5-3급-부틸-3-((1- 사이클로프로필 -1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [ 4,5-d]피리미딘 -7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-(5-3급-부틸-3-((1- 사이클로프로필 -1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일)-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure 112014052373065-pct00259
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
(R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 219, 단계 b)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 (R)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올로부터 수소화 및 후속 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸과의 반응을 통해 제조하였다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 231
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1 시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 10 μM, 더욱 특히 0.5 nM 내지 3 μM, 가장 특히 0.5 nM 내지 100 nM의 활성을 갖는다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24 시간 전에 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥(코닝 코스타(Corning Costar) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 생장 배지를 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종분석 부피(100 μL)까지 첨가하고 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μl; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간별 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, 여기서 T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
모든 화합물은, EC50이 3 μM 미만이고 상응하는 분석에서 CB1에 대해 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 기재된 작용성 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타내었다.
Figure 112014052373065-pct00260
Figure 112014052373065-pct00261
Figure 112014052373065-pct00262
Figure 112014052373065-pct00263
Figure 112014052373065-pct00264
Figure 112014052373065-pct00265
Figure 112014052373065-pct00266
Figure 112014052373065-pct00267
Figure 112014052373065-pct00268
Figure 112014052373065-pct00269
Figure 112014052373065-pct00270
Figure 112014052373065-pct00271
β- 어레스틴 전좌분석 - 패쓰헌터 ( PathHunter ™)( 디스코브알엑스 ( DiscoveRx ))
패쓰헌터™ β-어레스틴 CHO-K1 CNR1 세포주(카탈로그 번호 #93-0200C2) 및 β-어레스틴 CHO-K1 CNR2 세포주(카탈로그 번호 #93-0706C2)를 디스코브알엑스 코포레이션(DiscoveRx Corporation)으로부터 구입하였다. β-어레스틴에 융합된 β-갈락토시다아제 EA 단편 및 표적 수용체에 융합된 프로링크(ProLink) 상보성 펩티드를 발현하도록 세포주를 조작하였다. 패쓰헌터™ 단백질 상보성분석(디스코브알엑스 코포레이션 #93-0001)을 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 세포 플레이팅 시약 2(20μL, 디스코브알엑스 #93-0563R2A)가 함유된 384-웰 플레이트(코닝 코스타 #3707, 백색, 투명한 바닥) 중에 7500(CNR1) 및 10000(CNR2) 세포를 함유하도록 분석 플레이트를 시딩하였다. 37℃(5% CO2, 95% 상대 습도)에서 밤새 항온처리한 후, 시험 화합물(5 μL)을 첨가하고(1% 최종 DMSO 농도), 30℃에서 90분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 검출 시약(12 μL)을 첨가하고 실온에서 60분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 빅터(Victor) 3V 판독기(퍼킨 엘머)를 사용하여 화학 발광의 신호에 대하여 플레이트를 분석하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112014052373065-pct00272
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기 언급한 필름 코트의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112014052373065-pct00273
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112014052373065-pct00274
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물 중에서 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019053350617-pct00275

    상기 식에서,
    A는 알킬렌, 하이드록시알킬렌, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- 또는 부재(absent)이고;
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, (할로)(할로알킬)페닐, 시아노페닐, 하이드록시알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설폰일아미노페닐, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 아미노, (알킬설폰일)(알킬)[1,2,4]트라이아졸릴, (할로)(다이알킬아미노)피리딘일, (알킬)(옥시)피리딘일, 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸릴아미노피리딘일, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴 또는 할로알킬헤테로아릴이며, 이때 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 6원 탄소환 고리이고, 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 퓨라잔일, 테트라졸릴 또는 트라이아졸릴이고;
    R2는 할로겐 또는 -NR3R4 또는 -OR5이고;
    R3 및 R4 중 하나는 수소 또는 알킬이고, 다른 하나는 알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 아이소옥사졸리딘일, 아지리딘일, 다이옥소아이소티아졸리딘일 또는 옥소피롤리딘일이고, 치환된 헤테로사이클릴은, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시알킬, 시아노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬카본일아미노, 알킬카본일(알킬아미노), 페닐, 알콕시카본일, 아미노알킬, 알킬피라졸릴 또는 알킬아이소옥사졸릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴이되;
    R5는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬 또는 옥세탄일이되;
    단, 3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-(1,1-다이메틸에틸)-7-(4-모폴린일)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 N-사이클로프로필-5-(1,1-다이메틸에틸)-3-(페닐메틸)-3H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민은 배제된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 알킬렌 또는 하이드록시알킬렌인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, 또는 -CH(OH)CH2-인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 시아노페닐, 사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 할로헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이때 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 탄소환 고리이고, 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴 또는 퓨라잔일인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로알킬, 페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 시아노페닐, 알킬설폰일페닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴, 할로헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이며, 이때 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 테트라졸릴 또는 퓨라잔일인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 클로로페닐, 사이클로헥실, 다이클로로페닐, 피리딘일, 클로로피리딘일, 다이클로로피리딘일, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 시아노페닐, 페닐, 메틸설폰일페닐, 메틸테트라졸릴, 메틸퓨라잔일 또는 사이클로프로필테트라졸릴인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4 중 하나가 수소 또는 에틸이고, 다른 하나가 에틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며, 이때 헤테로사이클릴은 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티딘일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸이고, 치환된 헤테로사이클릴은, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 다이플루오로피페리딘일, 다이플루오로피롤리딘일, 다이플루오로아제티딘일, (메틸)(하이드록실)아제티딘일, 하이드록시피롤리딘일, 하이드록시메틸피롤리딘일, 테트라플루오로피롤리딘일, 메톡시메틸피롤리딘일, (하이드록실)(하이드록시메틸)피롤리딘일, (메틸)(하이드록실)피롤리딘일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸을 형성하는, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R5가 메틸, 에틸, 아이소프로필, 펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 트라이플루오로프로필 또는 옥세탄일인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-N-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-N-사이클로헥실-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-N,N-다이에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
    6-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄;
    7-(아제티딘-1-일)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아제티딘-3-올;
    1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (2S,6R)-4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2,6-다이메틸모폴린;
    4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸모폴린;
    (4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린-2-일)메탄올;
    3-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)티아졸리딘;
    4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)티오모폴린;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-1,4-옥사제판;
    4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸모폴린;
    4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3,3-다이메틸모폴린;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-((2R,5R)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-메틸피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    6-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄;
    1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피페리딘-4-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피페리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피페리딘-3-올;
    1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄;
    (S)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (R)-(1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    (S)-(1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    2-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린;
    2-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아이소옥사졸리딘;
    7-(아지리딘-1-일)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (R)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (R)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (2S,4S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-플루오로피롤리딘-2-카보니트릴;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-2-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (4-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린-3-일)메탄올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    (2S,3R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥트-5-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (3R,4R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3,4-다이올;
    (3S,4R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3,4-다이올;
    4-(5-3급-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린;
    4-(5-3급-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메톡시-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-에탄올;
    5-3급-부틸-3-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(4-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2,4-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2,5-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2,6-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-2-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-3-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-4-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-4,5-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    3-(2-브로모-벤질)-5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조니트릴;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-펜에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-페닐-에탄온;
    5-3급-부틸-3-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-페닐-에탄올;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-옥세탄-3-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    [5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-(2-클로로-페닐)-메탄온;
    (3S,5R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    {(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    (R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(2,6-다이클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤젠설폰일)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-3-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(S)-테트라하이드로-퓨란-3-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온;
    5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-피리딘-2-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-(3-클로로-페닐)-에탄온;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-(4-클로로-페닐)-에탄온;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-피리딘-3-일-에탄온;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-피리딘-4-일-에탄온;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,3,6-트라이클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-피리딘-4-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-피리딘-2-일-에탄온;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(5-메탄설폰일-4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    {3-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸]-5-클로로-피리딘-4-일}-다이메틸-아민;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2,3-다이클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-{5-3급-부틸-3-[2-(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-온;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    {1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아민;
    {1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-다이메틸-아민;
    N-{(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드;
    N-{(R)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드;
    N-{1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-아세트아마이드;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(3-페닐-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    N-{1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-N-에틸-아세트아마이드;
    1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-아제티딘-3-카복실산 메틸 에스터;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    C-{(S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-일}-메틸아민;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(3-메틸-아이소옥사졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로부톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(옥세탄-3-일옥시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-메톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-에톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-아이소프로폭시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로프로필메톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(1-사이클로프로필-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-사이클로펜틸옥시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (3S)-1-(3-벤질-5-3급-부틸-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
    1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
    1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-((3-클로로피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-((4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-((4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-((1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올; 및
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-((1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸아제티딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올;
    (R)-(1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-2-일)메탄올;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (R)-5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-7-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (2S,3S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올;
    1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2,6-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-2-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-피리딘-3-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-3,6-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조니트릴;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-펜에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-1-페닐-에탄올;
    5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(2-메탄설폰일-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-3급-부틸-3-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-3급-부틸-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-3급-부틸-3-(2-클로로-벤질)-7-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-클로로벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올;
    (S)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올; 및
    (R)-1-(5-3급-부틸-3-(2-(메틸설폰일)벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
    로부터 선택되는 화합물.
  13. (a) 할로겐화 시약 및 임의적으로는 염기의 존재 하의, 하기 화학식 A의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 호변 이성질체들의 혼합물의 반응; 또는
    (b) 화학식 NHR3R4의 화합물 및 임의적으로는 염기의 존재 하의, 하기 화학식 B의 화합물의 반응
    을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure 112019053350617-pct00276

    [화학식 B]
    Figure 112019053350617-pct00277

    상기 식들에서, A, R1, R3 및 R4는 제 1 항에 따라 정의된 바와 같다.
  14. 제 13 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  15. 삭제
  16. 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨, 염증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 당뇨, 염증, 염증성 장 질환, 허혈 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경변성, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
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