BR112014011055B1 - Novos derivados de [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina - Google Patents
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Abstract
novos derivados de [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina a invenção se refere a um composto da fórmula (i): (i) em que a, r1 e r2 são definidos como na descrição e nas reivindicações. o composto da fórmula (i) pode ser usado como um medicamento nos agonistas do receptor de canabinóide 2.
Description
[0001] A presente invenção se refere aos compostos orgânicos úteis para a terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular aos compostos que são agonistas preferenciais do Receptor de canabinóide 2. O composto de fórmula (I) é particularmente útil no tratamento ou profilaxia, por exemplo, da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição aguda do enxerto, nefropatia crônica de aloenxertos, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, esclerose sistêmica, dano térmico, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveíte.
[0002] A invenção se refere, especificamente, a um composto da fórmula (I): em que: A é alquila, hidroxialquila, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- ou está ausente; R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcoxi, fenila, halofenila, alcoxifenila, haloalquilfenila, haloalcoxifenila, (halo)(haloalquil)fenila, cianofenila, hidroxialcoxifenila, alquilsulfonilfenila, alquilsulfonilaminofenila, ciano, cicloalquila, cicloalquilalcoxi, amino, (alquilsulfonil)(alquil)[1,2,4]triazolila, (halo)(dialquilamino)piridinila, (alquil)(óxi)piridinila, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilaminopiridinila, heterocicila, alquilheterocicila, hidroxiheterocicila, alquilheterocicila, heteroarila, haloheteroarila, alquilheteroarila, cicloalquilheteroarila ou haloalquilheteroarila, em que a heterociclila é um anel carboxílico de três a oito elementos compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio e em que a heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila, furazanila, tetrazolila ou triazolila; R2 é halogênio ou -NR3R4 ou -OR5; um de R3 e R4 é hidrogênio ou alquila e o outro é alquila ou cicloalquila; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclila ou heterociclila substituída, em que heterociclila é morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, 2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, azetidinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxazepanila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, 2-oxa-5- aza-spiro[3,4]octila, isoxazolidinila, aziridinila, dioxoisotiazolidinila ou oxopirolidinila e em que a heterociclila substituída é heterociclila substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, hidroxialquila, carboxila, alcoxialquila, ciano, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino), fenila, alcoxicarbonila, aminoalquila, alquilpirazolila ou alquilisoxazolila; R5 é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila ou oxetanila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo; contanto que 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(1,1- dimetiletil)-7-(4-morfolinil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidina e N-ciclopropil-5-(1,1-dimetiletil)-3- (fenilmetil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina sejam excluídos.
[0003] Os receptores dos canabinóides são uma classe de receptores da membrana celular que pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Atualmente, há dois subtipos conhecidos, denominados como receptor canabinóide 1 (CB1) e receptor canabinóide 2 (CB2). O receptor de CB1 é expresso principalmente no sistema nervoso central (ou seja, amígdala cerebelo, hipocampo) e, em menor quantidade na periferia. O CB2, que é codificado pelo gene CNR2, é expresso, em sua maior parte, perifericamente, em células do sistema imune, tais como os macrófagos e células-T (Ashton, J. C. e outros, Curr. Neuropharmacol. 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. e outros, Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., e outros, Curr. Pharm. Des. 2008, 14(23), 2370-42), e no sistema gastrintestinal (Wright, K. L. e outros, Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 263-70). O receptor CB2 também é amplamente distribuído no cérebro, onde é encontrado principalmente em micróglia e não neurônios (Cabral, G. A. e outros, Br. J. Pharmacol. 2008, 153 (2): 240-51).
[0004] O interesse nos agonistas do receptor CB2 tem sido constantemente aumentado durante a última década (atualmente 30-40 pedidos de patente/ano) devido ao fato de que vários dos compostos iniciais demonstraram ter efeitos benéficos em modelos pré-clínicos para várias doenças humanas, incluindo a dor crônica (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), aterosclerose (Mach, F. e outros, J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulação da massa óssea (Bab, I. e outros, Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), neuroinflamação (Cabral, G. A. e outros, J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), lesão isquêmica/reperfusão (Pacher, P. e outros, Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 25262), fibrose sistêmica (Akhmetshina, A. e outros, Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. e outros, Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), fibrose hepática (Julien, B. e outros, Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324(2), 475-83).
[0005] Lesão isquêmica/reperfusão (I/R) é a principal causa de lesões nos tecidos que ocorre em condições, tais como, derrame, enfarto do miocárdio, by-pass cardiopulmonar e outras cirurgias vasculares e transplante de órgãos, bem como um mecanismo principal de lesão do órgão final complicando o curso de choque circulatório de várias etiologias. Todas estas condições são caracterizadas por uma interrupção do suprimento de sangue normal, resultando em uma oxigenação tecidual insuficiente. A reoxigenação, por exemplo, a reperfusão é o tratamento final para restaurar a oxigenação do tecido normal. No entanto, a ausência de oxigênio e nutrientes no sangue cria uma condição na qual a restauração da circulação resulta em danos ao tecido. A lesão por reperfusão se deve, em parte, à resposta inflamatória dos tecidos danificados. Os glóbulos brancos, transportados para a área com o sangue recém retornando, liberam uma série de fatores inflamatórios, tais como as interleucinas, assim como os radicais livres, em resposta a danos no tecido. O fluxo sanguíneo restaurado reintroduz oxigênio dentro das células o que danifica as proteínas celulares, DNA e a membrana plasmática.
[0006] O pré-condicionamento isquêmico remoto (RIPC) representa uma estratégia para aproveitar recursos endógenos de proteção do organismo contra a lesão sofrida por isquemia e reperfusão. O mesmo descreve o fenômeno intrigante em que a isquemia não letal transitória e reperfusão de um órgão ou tecido confere resistência a um episódio subsequente de lesão de reperfusão de isquemia "letal" em um órgão ou tecido remoto. O verdadeiro mecanismo através do qual a isquemia transitória e reperfusão de um órgão ou tecido confere proteção é atualmente desconhecido, embora várias hipóteses tenham sido propostas.
[0007] A hipótese humoral propõe que a substância endógena (tal como, adenosina, bradicinina, opióides, CGRP, endocanabinóides, angiotensina I ou algum outro fator humoral ainda não identificado) gerado no órgão ou tecido remoto entre na corrente sanguínea e ative o seu respectivo receptor no tecido alvo e, assim, recrute as várias vias intracelulares de cardioproteção implicadas no precondicionamento isquêmico.
[0008] Dados recentes indicam que endocanabinóides e seus receptores, em particular CB2 podem estar envolvidos no pré-condicionamento e contribuem para evitar a lesão de reperfusão por regulação descendente da resposta inflamatória (Pacher, P. e outros, Br. J. Pharmacol. 2008, 153 (2), 252-62). Especificamente, os estudos recentes utilizando agonistas da ferramenta CB2 demonstraram a eficácia deste conceito para reduzir a lesão de I/R no coração (Defer, N. e outros, Faseb J. 2009, 23 (7), 2120-30), o cérebro (Zhang, M. e outros, J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007, 27 (7), 1387-1396), o fígado (Batkai, S. e outros, Faseb J. 2007, 21 (8), 1788-800) e do rim (Feizi, A. e outros, Exp. Toxicol Pathol. 2008, 60 (45), 405-10).
[0009] Além disso, ao longo dos últimos anos, um crescente corpo de literatura indica que CB2 também pode ser de interesse na definição subcrônica e crônica. A suprarregulação específica de CB1 e CB2 foi demonstrada como estando associada aos modelos em animais de doenças crônicas associadas à fibrose (Garcia-Gonzalez, E. e outros, Rheumatology (Oxford) de 2009, 48(9), 1050-6; Yang, YY e outros, Liver Int. 2009, 29(5), 678-85), com uma expressão relevante de CB2 em miofibroblastos, as células responsáveis pela progressão da fibrose.
[00010] A ativação do receptor CB2 por agonista CB2 seletivo tem demonstrado, de fato, que exerce o efeito antifibrótico em esclerose sistêmica difusa (Garcia- Gonzalez, E. e outros, Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) e receptor CB2 emergiu como um alvo importante na fibrose dérmica experimental (Akhmetshina, A. e outros, Arthritis Rheum. 2009, 60 (4), 1129-36) e, na fisiopatologia do fígado, incluindo a fibrogênese associada às doenças hepáticas crônicas (Lotersztajn, S. e outros, Gastroenterol Clin. Biol. 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. e outros, Expert Opin. Ther. Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. e outros, Br. J. Pharmacol 2008, 153 (2), 286-9). Os compostos da invenção se ligam e também modulam o receptor CB2 e apresentam atividade de receptor CB1 baixa.
[00011] Os compostos da invenção se ligam a e modulam o receptor CB2 e apresentam baixa atividade de receptor CB1.
[00012] Na presente descrição o termo “alquila”, sozinho ou em combinação, representa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear com 1 a 8 átomos de carbono, especificamente um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear com 1 a 6 átomos de carbono e mais especificamente um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C1-C8 de cadeia linear ou ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas, as heptilas isoméricas e as octilas isoméricas, especificamente, metila, etila, propila, butila e pentila, mais especificamente metila, etila, propila, isopropila, isobutila, t-butila e isopentila. Exemplos específicos de alquila são metila, etila e pentila, especificamente metila e etila.
[00013] O termo “cicloalquila”, sozinho ou em combinação, representa um anel cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono e especificamente um anel cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, cicloheptila e cicloctila. “Cicloalquilas” específicas são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Um exemplo específico de cicloalquila é ciclohexila.
[00014] O termo “alcóxi”, sozinho ou em combinação, representa um grupo da fórmula alquil-O- onde o termo "alquila" apresenta o significado fornecido anteriormente, tal como, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e t-butóxi, especificamente metóxi.
[00015] O termo “óxi”, sozinho ou em combinação, representa o grupo -O-.
[00016] Os termos “halogênio” ou “halo”, sozinhos ou em combinação, representam flúor, cromo, bromo ou iodo e especificamente flúor, cromo ou bromo, mais especificamente flúor e cromo. O termo “halo”, em combinação com outro grupo, indica a substituição do dito grupo com pelo menos um halogênio, especificamente substituídos com um a cinco halogênios, especificamente um a quatro halogênios, isto é um, dois, três ou quatro halogênios. Halogênios específicos são flúor, bromo e cromo, mais especificamente flúor e cromo.
[00017] O termo “haloalquila”, sozinho ou em combinação, indica um grupo alquila substituído com pelo menos um halogênio, especificamente substituído com um a cinco halogênios, especificamente um a três halogênios. "Haloalquilas" específicas são trifluorometila e trifluoropropila. Uma "haloalquila" específica é trifluorometila.
[00018] O termo “haloalcóxi”, sozinho ou em combinação, indica um grupo alcóxi substituído com pelo menos um halogênio, especificamente substituído com um a cinco halogênios, especificamente um a três halogênios. Um “haloalcóxi” específico é trifluorometoxi.
[00019] O termo “halofenila” sozinho ou em combinação, indica um grupo fenila substituído com pelo menos um halogênio, especificamente substituído com um a três halogênios. "Halofenilas" específicas são clorofenila, clorofluorofenila, diclorofenila, bromofenila e clorodifluorofenila.
[00020] Os termos “hidroxila” e “hidróxi”, sozinhos ou em combinação, significam o grupo -OH.
[00021] O termo “carbonila”, sozinho ou em combinação, representa o grupo -C(O)-.
[00022] O termo “amino”, sozinho ou em combinação, representa o grupo amino primário (-NH2), o grupo amino secundário (-NH-) ou o grupo amino terciário (-N-).
[00023] O termo “sulfonila”, sozinho ou em combinação, representa o grupo -SO2-.
[00024] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, particularmente ácido clorídrico, e ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Além disso, estes sais podem ser preparados da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados aos sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e de magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados aos sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina. O composto da fórmula (I) pode também estar presente na forma de zwitterions. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidos dos compostos de fórmula (I) são os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanosulfônico.
[00025] O termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivatizados em grupos funcionais para proporcionar derivados que são capazes de se converter novamente nos compostos de origem in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como os derivados de ésteres de metoximetila, ésteres de metiltiometila e ésteres de pivaloiloximetila. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente lábeis, que sejam capazes de produzir os compostos originais da fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do âmbito da presente invenção.
[00026] Se um dos materiais de partida ou compostos da fórmula (I) apresentar um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais fases de reação, os grupos protetores apropriados (por exemplo, como descrito em "Protective Groups in Organic Chemistry" de TW Greene e PGM Wuts, 3a Ed., 1999, Wiley, Nova Iorque) podem ser introduzidos antes da etapa crítica da aplicação dos métodos bem conhecidos na arte. Tais grupos protetores podem ser removidos em uma fase posterior da síntese utilizando métodos convencionais descritos na literatura. Exemplos de grupos protetores são t-butoxicarbonila (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de 2- trimetilsililetila (Teoc), carbobenziloxi (Cbz) e p- metoxibenziloxicarbonila (Moz).
[00027] O composto de fórmula (I) pode conter vários centros assimétricos e pode estar presente sob a forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros, tais como, por exemplo, racematos, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.
[00028] O termo "átomo de carbono assimétrico" significa um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a Convenção de Cahn-Ingold-Prelog um átomo de carbono assimétrico pode ser de configuração do tipo "R" ou "S".
[00029] Na definição de R1, exemplos de anel carboxílico de 3 a 8 membros que compreende pelo menos um átomo de nitrogênio ou átomo de oxigênio são morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptila, azetidinila, 3,3-difluoroazetidinila, 3-hidroxiazetindila, 3-metoxiazetidinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxazepanila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, 2-oxa-5- aza-spiro[3,4]octila, aziridinila, dioxoisotiazolidinila, oxetanila, 3-alquil-oxetanila, 3-fluorooxetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, azetidin-2-onila, pirrolidin-2-onila, piperidin-2-onila, dioxotiazetidinila, dioxotiazetidinila, dioxotiazinanila, hidroxipirrolidinila e difluorpirrolidinila;
[00030] Na definição de R1, exemplos específicos de anel carbocíclico de três a oito elementos compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio são morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azetidinila, 3,3-difluoroazetidinila, 3-hidroxiazetindila, 3-metoxiazetidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, dioxoisotiazolidinila, oxetanila, 3-alquil-oxetanila, 3- fluorooxetanila, tetrahidrofuranila e pirrolidin-2-onila.
[00031] Na definição de R1, exemplos específicos de anel carbocíclico de três a oito elementos compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio são morfolinila, piperidinila, azetidinila, 3,3- difluoroazetidinila, 3-metoxiazetidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxetanila, 3-alquil-oxetanila e pirrolidin-2-onila.
[00032] Na definição de R1, exemplos específicos adicionais de anel carbocíclico de três a oito elementos compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio são morfolinila e 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila.
[00033] Na definição de R1, heterociclila é vantajosamente oxetanila, tetrahidrofuranila, 1,1-dioxo- tietanila ou 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenila.
[00034] Na definição de R5, alquila é vantajosamente metila, etila, isopropila ou pentila; cicloalquila é vantajosamente ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, especificamente ciclobutila ou ciclopentila; cicloalquilalquila é vantajosamente ciclopropilalquila ou ciclopropiletila; haloalquila é vantajosamente trifluoropropila.
[00035] A invenção se refere, especificamente, a um composto da fórmula (I), em que: A é alquila, hidroxialquila, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- ou está ausente; R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcoxi, fenila, halofenila, alcoxifenila, haloalquilfenila, haloalcoxifenila, cianofenila, hidroxialcoxifenila, alquilsulfonilfenila, alquilsulfonilaminofenila, ciano, cicloalquila, cicloalquilalcoxi, amino, heterocicila, alquilheterocicila, hidroxiheterocicila, alquilheterocicila, heteroarila ou haloheteroarila, em que heterociclila é um anel carbocíclico de três a oito elementos compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio, e em que heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila ou furazanila; R2 é halogênio ou -NR3R4; um de R3 e R4 é hidrogênio ou alquila e o outro é alquila ou cicloalquila; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclila ou heterociclila substituída, em que heterociclila é morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, 2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, azetidinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxazepanila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, 2-oxa-5- aza-spiro[3,4]octila, isoxazolidinila, aziridinila ou dioxoisotiazolidinila e em que heterociclila substituída é heterociclila substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, hidroxialquila, carboxila, alcoxialquila e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo contanto que 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(1,1- dimetiletil)-7-(4-morfolinil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidina e N-ciclopropil-5-(1,1-dimetiletil)-3- (fenillmetil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina sejam excluídas.
[035] A invenção se refere, especificamente, ao que se segue: Um composto da fórmula (I), em que A é-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- ou está ausente; Um composto da fórmula (I), em que A é alquila ou hidroxialquila; Um composto da fórmula (I), em que A é-CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- ou -CH(OH)CH2-.
[036] Um composto da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, fenila, halofenila, alcoxifenila, haloalquilfenila, haloalcoxifenila, alquilsulfonilfenila, cianofenila, cicloalquila, alquilheterocicila, hidroxiheterocicila, heteroarila, cicloalquilheteroarila, haloheteroarila ou alquilheteroarila, em que heterociclila é um anel carbocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e em que heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila, tetrazolila ou furazanila.
[037] Um composto da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, fenila, halofenila, alcoxifenila, haloalquilfenila, haloalcoxifenila, cianofenila, cicloalquila, alquilheterocicila, hidroxiheterocicila, heteroarila ou haloheteroarila, em que heterociclila é morfolinila ou 2- oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, e em que heteroarila é piridinila, pirazolila ou oxadiazolila.
[038] Um composto da fórmula (I), em que R1 é haloalquila, fenila, halofenila, haloalquilfenila, cianofenila, alquilsulfonilfenila, cicloalquila, heteroarila, cicloalquilheteroarila, haloheteroarila ou alquilheteroarila, em que heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila, tetrazolila ou furazanila. Um composto da fórmula (I), em que R1 é haloalquila, fenila, halofenila, haloalquilfenila, cianofenila, cicloalquila ou heteroarila, em que heteroarila é piridinila, pirazolila ou oxadiazolila.
[039] Um composto da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, metila, metóxi, hidroxila, clorofenila, bromofenila, metoxifenila, trifluorometoxifenila, clorofluorofenila, ciclohexila, diclorofenila, triclorofenila, hidroxietoxifenila, diclorofluorofenila, (cloro)(trifluorometil)fenila, (dicloro)(trifluorometil)fenila, metilsulfonilfenila, metilsulfonilaminofenila, piridinila, cloropiridinila, dicloropiridinila, metilpirrolidinila, oxetanila, metiloxetanila, (metilsulfonil)(metil)[1,2,4]triazolila, (cloro)(dimetilamino)piridinila, (metil)(óxi)piridinila, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilaminopiridinila, pirazolila, metilpiperidinila, morfolinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptila, hidroxipirrolidinila, trifluorometil, clorodifluorofenila, trifluorometilfenila, cianofenila, fenila, tetrahidrofuranila, metil-[1,2,4]oxadiazolila, furazanila, metilfurazanila, metil-[1,3,4]oxadiazolila, metil-[1,3,4]oxadiazolila, metiltetrazolila, metil- [1,2,4]triazolila, dimetil-[1,2,4]triazolila, trifluorometilpirazolila, dimetilpirazolila, metil- [1,2,3]triazolila, trifluorometil-[1,2,4]oxadiazolila, ciclopropiltetrazolila ou metilfurazanila.
[040] Um composto da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, metila, metóxi, hidroxila, clorofenila, bromofenila, metoxifenila, trifluorometoxifenila, clorofluorofenila, ciclohexila, diclorofenila, hidroxietoxifenila, diclorofluorofenila, metilsulfonilfenila, metilsulfonilaminofenila, piridinila, cloropiridinila, dicloropiridinila, metilpirrolidinila, oxetanila, metiloxetanila, pirazolila, metilpiperidinila, morfolinila, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, hidroxipirrolidinila, trifluorometil, clorodifluorofenila, trifluorometilfenila, cianofenila, fenila, tetrahidrofuranila, metil-[1,2,4]oxadiazolila ou furazanila.
[041] Um composto da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, metila, metóxi, hidroxila, clorofenila, bromofenila, metoxifenila, trifluorometoxifenila, clorofluorofenila, ciclohexila, diclorofenila, piridinila, cloropiridinila, pirazolila, furazanila, metilpiperidinila, morfolinila, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, hidroxipirrolidinila, trifluorometil, clorodifluorofenila, trifluorometilfenila, cianofenila ou fenila.
[042] Um composto da fórmula (I), em que R1 é haloalquila, fenila, halofenila, haloalquilfenila, cianofenila, alquilsulfonilfenila, cicloalquila, heteroarila, cicloalquilheteroarila, haloheteroarila ou alquilheteroarila, em que heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila, tetrazolila ou furazanila.
[043] Um composto da fórmula (I), em que R1 é clorofenila, ciclohexila, diclorofenila, piridinila, cloropiridinila, dicloropiridinila, trifluorometila, clorodifluorofenila, trifluorometilfenila, cianofenila, fenila, metilsulfonilfenila, metiltetrazolila, metilfurazanila ou ciclopropiltetrazolila.
[044] Um composto da fórmula (I), em que R1 é clorofenila, ciclohexila, diclorofenila, piridinila, trifluorometil, clorodifluorofenila, trifluorometilfenila, cianofenila ou fenila.
[045] Um composto da fórmula (I), em que R1 é clorofenila, metilfurazanila, cloropiridinila, metilsulfonilfenila ou metiltetrazolila.
[046] Um composto da fórmula (I), em que R2 é -NR3R4;
[047] Um composto da fórmula (I), em que um de R3 e R4 são hidrogênio ou etila e o outro é etila ou ciclohexila.
[048] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclila ou heterociclila substituída, em que heterociclila é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxo-tiomorfolinila, oxazepanila, 2-azetidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptila, oxopirrolidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, isoxazolidinila, aziridinila, dioxoisotiazolidinila, 2-oxa- 5- ou azaspiro[3,4]octila, e em que heterociclila substituída é heterociclila substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquila, alcóxi, alcoxialquila, ciano, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino), fenila, aminoalquila, metilpirazolila e metilisoxazolila.
[049] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclila ou heterociclila substituída, em que a heterociclila é piperidinila, pirrolidinila ou azetidinila, e em que heterociclila substituída é heterociclila substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquila e alcoxialquila;
[050] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam piperidinila, pirrolidinila, difluoropiperidinila, difluoropirrolidinila, difluoroazetidinila, (metil)(hidroxil)azetidinila, hidroxipirrolidinila, hidroximetilpirrolidinila, (hidroximetil)(difluoro)pirrolidinila, (hidroxil)(difluoro)pirrolidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila, tetrafluoropirrolidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, metoximetilpirrolidinila, metilpiperazinila,morfolinila, azetidinila, hidroxiazetidinila, metoxiazetidinila, dimetilmorfolinila, metilmorfolinila, hidroximetilmorfolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxazepanila, dimetilpirrolidinila, metoxipirrolidinila, metilpirrolidinila, hidroxipiperidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila, (metil)(hidroxil)pirrolidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, fluoropirrolidinila, isoxazolidinila, aziridinila, (ciano)(fluoro)pirrolidinila, dioxo-isotiazolidinila, cianopirrolidinila, 2-oxa-5-azaspiro[3,4]octila, dihidroxipirrolidinila, oxopirrolidinila, metilaminopirrolidinila, dimetilaminopirrolidinila, metilcarbonilaminopirrolidinila, metilcarbonil(metilaminopirrolidinil), fenilpirrolidinila, metilcarbonil(etilaminopirrolidinil), metoxicarbonilazetidinila, aminometilpirrolidinila, metilpirazolil-pirrolidinila, metilisoxazolil-pirrolidinila ou metil[1,2,4]oxadiazolil-pirrolidinila.
[051] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam piperidinila, pirrolidinila, difluoropiperidinila, difluoropirrolidinila, difluoroazetidinila, (metil)(hidroxil)azetidinila, hidroxipirrolidinila, hidroximetilpirrolidinila, (hidroximetil)(difluoro)pirrolidinila, (hidroxil)(difluoro)pirrolidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila, tetrafluoropirrolidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, metoximetilpirrolidinila, metilpiperazinila,morfolinila, azetidinila, hidroxiazetidinila, metoxiazetidinila, dimetilmorfolinila, metilmorfolinila, hidroximetilmorfolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxazepanila, dimetilpirrolidinila, metoxipirrolidinila, metilpirrolidinila, hidroxipiperidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila, (metil)(hidroxil)pirrolidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, fluoropirrolidinila, isoxazolidinila, aziridinila, (ciano)(fluoro)pirrolidinila, dioxo-isotiazolidinila, cianopirrolidinila, 2-oxa-5-azaspiro[3,4]octila ou dihidroxipirrolidinila.
[052] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam piperidinila, pirrolidinila, difluoropiperidinila, difluoropirrolidinila, difluoroazetidinila, (metil)(hidroxil)azetidinila, hidroxipirrolidinila, hidroximetilpirrolidinila, tetrafluoropirrolidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, metoximetilpirrolidinila, metilpiperazinila,morfolinila, azetidinila, hidroxiazetidinila, metoxiazetidinila, dimetilmorfolinila, metilmorfolinila, hidroximetilmorfolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxazepanila, dimetilpirrolidinila, metoxipirrolidinila, metilpirrolidinila, hidroxipiperidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila, (metil)(hidroxil)pirrolidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, fluoropirrolidinila, isoxazolidinila, aziridinila, (ciano)(fluoro)pirrolidinila, dioxo-isotiazolidinila, cianopirrolidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila, 2-oxa-5-azaspiro[3,4]octila ou dihidroxipirrolidinila.
[053] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam difluoropiperidinila, difluoropirrolidinila, difluoroazetidinila, (metil)(hidroxil)azetidinila, hidroxipirrolidinila, hidroximetilpirrolidinila, tetrafluoropirrolidinila, metoximetilpirrolidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila ou (metil)(hidroxil)pirrolidinila.
[054] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclila ou heterociclila substituída, em que a heterociclila é piperidinila, pirrolidinila, azetidinila ou 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, e em que heterociclila substituída é heterociclila substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados dentre alquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquila e alcoxialquila.
[055] Um composto da fórmula (I), em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam difluoropiperidinila, difluoropirrolidinila, difluoroazetidinila, (metil)(hidroxil)azetidinila, hidroxipirrolidinila, hidroximetilpirrolidinila, tetrafluoropirrolidinila, metoximetilpirrolidinila, (hidroxil)(hidroximetil)pirrolidinila, (metil)(hidroxil)pirrolidinila ou 2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptila.
[056] Um composto da fórmula (I), em que R2 é hidroxipirrolidinila ou metilhidroxipirrolidinila, especificamente hidroxipirrolidinila; e
[057] Um composto da fórmula (I), em que R5 é metila, etila, isopropila, pentila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropilmetila, ciclopropiletila, trifluoropropila ou oxetanila.
[058] Na definição de R1, halofenila, alquilfurazanila, halopiridinila, alquilsulfonilfenila e alquiltetrazolila são especificamente vantajosos, e halofenila e alquiltetrazolila são mais especificamente vantajosos.
[059] Na definição de R1, clorofenila, metilfurazanila, cloropiridinila, metilsulfonilfenila e metiltetrazolila são especificamente vantajosos, e clorofenila e metiltetrazolila são mais especificamente vantajosos.
[060] É especificamente vantajoso que R2 seja -NR3R4 e que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formem hidroxipirrolidinila.
[061] É especificamente vantajoso que A seja alquila, mais especificamente -CH2-.
[062] A invenção, portanto, também se refere à modalidade vantajosa que se segue:
[063] Um composto da fórmula (I), em que: A é alquila; R1 é halofenila, alquilfurazanila, halopiridinila, alquilsulfonilfenila ou alquiltetrazolila; e R2 é -NR3R4 e R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam hidroxipirrolidinila.
[064] A invenção se refere, adicionalmente, à modalidade vantajosa que se segue:
[065] Um composto da fórmula (I), em que: A é -CH2-; R1 é clorofenila, metilfurazanila, cloropiridinila, metilsulfonilfenila ou metiltetrazolila; e R2 é -NR3R4 e R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam hidroxipirrolidinila.
[066] A invenção se refere, adicionalmente, à modalidade vantajosa que se segue:
[067] Um composto da fórmula (I), em que: A é alquila; R1 é halofenila ou alquiltetrazolila; e R2 é -NR3R4 e R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam hidroxipirrolidinila.
[068] A invenção se refere, adicionalmente, à modalidade vantajosa que se segue:
[069] Um composto da fórmula (I), em que: A é -CH2-; R1 é clorofenila ou metiltetrazolila; e R2 é -NR3R4 e R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam hidroxipirrolidinila.
[070] A invenção se refere, adicional e especificamente, a um composto da fórmula (I) selecionado dentre: 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(piperidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(4-metilpiperazin- 1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(pirrolidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-N-etil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-N-ciclohexil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-N,N-dietil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina; 6-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano; 7-(azetidin-1-il)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)azetidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilazetidin-3-ol; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3-metoxiazetidin- 1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (2S,6R)-4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2,6-dimetilmorfolina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilmorfolina; (4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolin-2-il)metanol; 3-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)tiazolidina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)tiomorfolina; 5-t-butil-3-(2-cloro—benzil)-7-(1,1-dioxo-1À6- tiomorfolin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-1,4-oxazepano; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilmorfolina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3,3-dimetilmorfolina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-((2R,5R)-2,5- dimetilpirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3- metoxipirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2,2- dimetilpirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2-metilpirrolidin- 1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 6-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-oxa-6- azaspiro[3,4]octano; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)piperidin-4-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)piperidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)piperidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-6-oxa-1- azaspiro[3,3]heptano; (S)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3- fluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (R)-(1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2- il)metanol; (S)-(1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2- il)metanol; 2-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina; 2-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)isoxazolidina; 7-(aziridin-1-il)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (R)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3- fluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (R)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (2S,4S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4-fluoropirrolidina- 2-carbonitrila; 5-t-butil-3-(2-cloro—benzil)-7-(1,1-dioxo-1À6- isotiazolidin -2-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolin-3-il)metanol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2- carbonitrila; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2- carbonitrila; (2S,3S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol; (2S,3R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2-oxa-5-aza- spiro[3,4]oct-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3- ol; (3R,4R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidina-3,4-diol; (3S,4R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidina-3,4-diol; 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina; 4-(5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il)morfolina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-7-morfolin- 4-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4- metóxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metóxi-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-etanol; 5-t-Butil-3-ciclohexilmetil-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,4-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,5-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,6-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-6-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-2-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-3-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-4-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,2,2-trifluoro-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-4,5-difluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-3,6-difluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 3-(2-Bromo-benzil)-5-t-butil-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometil-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metóxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometoxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzonitrila; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- fenetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-fenil-etanona; 5-t-Butil-3-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[(S)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-fenil-etanol; 5-t-Butil-3-(2-cloro-3-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-5-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- oxetan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e [5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-(2-cloro-fenil)- metanona.
[071] A invenção se refere, adicionalmente, especificamente a um composto da fórmula (I) selecionado de: (3S,5R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-5-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; {(R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-4,4-difluoro- pirrolidin-2-il}-metanol; (R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-4,4-difluoro- pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,5-dicloro-piridin-3-ilmetil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4- metil-furazan-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzenosulfonil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(R)- tetrahidro-furan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(S)- tetrahidro-furan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-(2-cloro-fenil)- etanona; 5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-6-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metanosulfonil-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- piridin-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- metil-oxetan-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-(3-cloro-fenil)- etanona; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-(4-cloro-fenil)- etanona; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-piridin-3-il- etanona; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-piridin-4-il- etanona; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,3,6-tricloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- piridin-3-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- piridin-4-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-6-trifluorometil- benzil)-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3,4-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (1,1-dioxo-1À6-tietan-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (1, 1-dioxo-tetrahidro-1À6-tiofen-3-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-piridin-2-il- etanona; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5- metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(1- metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5- metanosulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; {3-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil]-5-cloro-piridin- 4-il}-dimetil-amina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-trifluorometil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metil-1-óxi-piridin-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3,4-dicloro-piridin-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (S)-1-{5-t-Butil-3-[2-(7-nitro- benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-piridin-3-ilmetil]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2,5-dimetil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metil-1-óxi-piridin-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H- tetrazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(3-metil-3H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)- 7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- 7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetil)-7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)- 7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- 7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)-7-(2-oxa-6- aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ona; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3,3-dimetil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; {1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- metil-amina; {1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- dimetil-amina; N-{(S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- acetamida; N-{(R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- acetamida; N-{1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-N- metil-acetamida; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-fenil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; N-{1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-N- etil-acetamida; Éster metílico do ácido 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro- benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-azetidina- 3-carboxílico; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-metil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; C-{(S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-2-il}- metilamina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(2-metil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(3-metil- isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(oxetan-3-iloxy)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-metóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-etóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-isopropóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclopropilmetoxi- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(1-ciclopropil- etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclopentiloxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2-dimetil- propoxy)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2,2-trifluoro- 1-metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((S)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((R)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (3S)-1-(3-benzil-5-t-butil-triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((3-cloropiridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((3-cloropiridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol; e (R)-1-(5-t-butil-3-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol.
[072] A invenção se refere, especificamente, a um composto da fórmula (I) selecionado dentre: 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(4,4- difluoropiperidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilazetidin-3-ol; (S)-1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (R)-(1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2- il)metanol; 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (R)-5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (2S,3S)-1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3- ol; 5-t-Butil-3-ciclohexilmetil-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,6-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-2-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-3-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,2,2-trifluoro-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-3,6-difluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometil-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzonitrila; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- fenetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; e 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-fenil-etanol.
[072] A invenção se refere, especificamente, a um composto da fórmula (I) selecionado dentre: 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(1- metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((R)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; e (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol. [073] Os compostos da fórmula (I) que se seguem são especificamente vantajosos: (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; e (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol. (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol é um composto especificamente vantajoso.
[073] A preparação dos compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses dos compostos da invenção são apresentadas nos esquemas que se seguem. As aptidões necessárias para a realização das reações e purificações dos produtos resultantes são conhecidas dos versados na arte. Os substituintes e índices utilizados na descrição dos processos que se segue têm o significado fornecido anteriormente no presente documento, a menos que indicado em contrário. Em mais detalhes, os compostos da fórmula (I) podem ser fabricados pelos processos indicados a seguir, pelos processos fornecidos nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reação adequadas para as etapas de reação individuais são do conhecimento de um versado na arte. Além disso, para as condições de reação descritas na literatura que afetam as reações descritas vide, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Descobrimos que é conveniente realizar as reações na presença ou ausência de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular quanto à natureza do solvente a ser empregado, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. As reações descritas podem tomar lugar ao longo de uma vasta gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reação não é crítica para a invenção. É conveniente realizar as reações descritas em uma faixa de temperatura entre -78°C até ao refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, nomeadamente da temperatura de reação e da natureza dos reagentes. No entanto, um período de entre meia hora a vários dias será normalmente suficiente para se obter os intermediários e os compostos descritos. A sequência de reação não está limitada ao que será apresentado nos esquemas, contudo, dependendo dos materiais de partida e da respectiva reatividade a sequência das etapas de reação pode ser livremente alterada. Os materiais de partida ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos a seguir, pelos métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na arte.Esquema 1 a) Halogenetos II ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com métodos conhecidos na arte. Estes halogenetos II são convenientemente reagidos com azida de sódio em um solvente adequado tal como acetonitrila, etanol ou DMF, para se obter os derivados de azida III. Condições preferenciais alternativas envolvem o uso de solventes como DMA, NMP ou DMSO, ainda mais preferidos são NMP e DMSO. Em solventes polares apróticos como NMP e DMSO, as alquilações pode geralmente ser conduzidas à temperatura mais baixa que, por exemplo, na acetonitrila, geralmente a temperatura ambiente até 40°C (este é o caso, por exemplo, para BnCl, 1-cloro-2- (clorometil)benzeno ou PMB-C1; isto depende, naturalmente, da reatividade do Halogenetos II) e, consequentemente, proporciona um melhor indicador da segurança do processo (precaução: azidas orgânicas são, naturalmente, potencialmente perigosas e a segurança do processo sempre deve ser cuidadosamente avaliada). A adição de água pode ser vantajosa, uma vez que aumenta a solubilidade da azida de sódio e fornece perfis cinéticos mais robustos, uma vez que ajuda a dissolver grumos duros de NaN3. Isso também pode levar a uma melhor capacidade de filtração da mistura de reação final de azida. A filtração da mistura de reação pode ser necessária, por exemplo, quando a sequência de cicloadição é realizada de um modo contínuo em pequenos canais de reatores. A azida não é isolada e sua solução é melhor introduzida na etapa seguinte. Isto também evita o seu isolamento, que também pode conduzir a problemas de segurança. b) derivados triazol IV podem ser preparados por um cicloadição [3+2] de derivados de azida III com 2- cianoacetamida em presença de uma base apropriada, tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou DMF. Condições preferenciais alternativas envolvem a reação da azida com 2-cianoacetamida em solventes, tais como, NMP ou DMSO, na presença de hidróxido de sódio. O processo descontínuo é geralmente realizado à temperatura ambiente até 50°C, de preferência entre a temperatura ambiente e 40°C (cuidado, a segurança do processo sempre precisa ser cuidadosamente avaliada). O processo de cicloadição também é modificável para o modo contínuo (para um exemplo de literatura relevante, vide Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406) e, neste caso, a temperatura de reação pode ser aumentada acima de 50°C, por exemplo (mas não limitado a) entre 50°C e 90°C, de preferência entre 60°C e 70°C. c) derivados de triazol V podem ser obtidos por acilação de IV com um haleto de acila na presença de uma base, tal como DIEA, DMAP, piridina e semelhantes. Foram observados acilação dupla e a formação de produtos secundários de nitrila. Isso pode ser significativo quando se trabalha, por exemplo, em piridina como solvente. No entanto, estes podem ser minimizados quando se utiliza DMA ou NMP, preferencialmente DMA como solvente em vez de piridina. As condições preferidas envolvem a utilização de 1,0-2 equiv. de piridina e cloreto de pivaloila, de preferência 1,0 a 1,5 equivalentes, de preferência cerca de 1,5 equivalentes a 50-100°C, preferivelmente entre 75-85°C. Estes solventes polares de ponto de ebulição elevado também permitem telescopicamente a seguinte etapa de ciclização, que simplifica muito o processo. d) derivados de triazolopirimidina VI podem ser preparados por ciclização intramolecular do derivado triazol V na presença de uma base, tal como KHCO3, Na2CO3 e água, com ou sem um solvente, tal como metanol, etanol, dioxano e tolueno. Condições preferenciais alternativas envolvem o uso de DMA ou NMP, como solventes, de preferência DMA. A reação pode ser realizada na presença de KHCO3 em 130-170°C, de preferência entre 140 e 160°C. O Composto VI pode existir como um tautômero ou mistura de tautômeros, por exemplo: e) Cloretos VII podem ser obtidos através da reação de VI com um reagente de cloração, tal como, POCl3, SOCl2 ou (COCl)2, na presença de uma base apropriada, tal como N, N-dietil anilina, lutidina, ou piridina. Condições preferenciais alternativas envolvem o uso do reagente Vislmeier como agente de cloração. Também pode ser gerado in situ por reação de cloreto de oxalila com DMF. A cloração pode ser realizada, por exemplo, em acetonitrila, DCM ou AcOEt, de preferência em DCM. Estas condições permitem a temperatura de reação branda e, por exemplo, evitam a saturação do excesso de POCl3 em operação. O produto em bruto pode ser introduzido na fase seguinte. f) VII são convenientemente reagido com vários nucleófilos, especialmente aminas, na presença de uma base apropriada, tal como trietilamina, DIEA ou DBU, em um solvente adequado, tal como acetonitrila, metanol, tolueno ou DMF, para se obter derivados de triazolo-pirimidina I. Se o nucleófilo for um álcool, a reação pode ser realizada usando uma base, tal como hidreto de sódio em um solvente tal como DMF, preferencialmente, em temperaturas entre 0°C e 50°C ou através da aplicação de outras condições conhecidas de um versado na arte, para se chegar aos éteres I.
[074] Estes derivados podem ser os compostos finais, no entanto, de preferência quando R1-A = grupo benzila substituído, tal como, p-metóxi benzila, esses grupos podem ser clivados com TFA, CAN, hidrogenação e semelhantes para acessar os derivados I (R1-A =H). R1-A = benzila representa um grupo de proteção alternativo apropriado. Isso evita o uso de PMB-Cl (para a preparação do intermediário de azida correspondente III) que é conhecido por apresentar algumas questões de estabilidade térmica (vide, exemplo, Organic Process Research & Development 2005, 9, 1009-1012) e variação de qualidade dependendo do fornecedor. O grupo benzila pode ser clivado sob condições de hidrogenólise padrão também, por exemplo, na presença de ácidos. Quando HCl é empregado, os derivados I (R1-A =H) podem potencialmente ser isolados como sais.
[075] Os derivados de triazol I (R1-A =H) são convenientemente reagidos tanto com um haleto (ou sulfonato) na presença de uma base apropriada, tal como, DIEA, DBU, K2CO3, ou Cs2CO3 em um solvente tal como DMF, dioxano ou tolueno ou alternativamente com um álcool sob condições de reação Mitsunobu empregando diazodicarboxilato apropriado (DEAD, DIAD e semelhantes) e fosfina, tal como, Pbu3 ou PPh3 em um solvente apropriado, tal como, THF, DCM, tolueno para fornecer derivados I de triazolo-pirimidina final.
[076] A invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), que compreende um dos seguintes procedimentos de reação: (a) a reação de um composto de fórmula (A), um tautômero do mesmo, ou uma mistura de tautômeros, em particular, tal como definido acima: na presença de um reagente de halogenação e, opcionalmente, com uma base, ou (b) a reação de um composto de fórmula (B) na presença de NHR3R4 e opcionalmente com uma base; em que A, R1, R3 e R4 são conforme definidos acima.
[077] Na etapa (a), a base é, por exemplo, N,N- dietil anilina, lutidina ou piridina.
[078] Reagentes de halogenação são bem conhecidos dos versados na técnica. Reagentes de halogenação específicos são reagentes de cloração. Exemplos de reagentes de halogenação são POCl3, SOCl2, (COCl)2 ou reagente de Vilsmeier. POCl3 e o reagente de Vilsmeier são reagentes de halogenação específicos, úteis no processo da invenção.
[079] Na etapa (b), a base é for exemplo trietilamina, DIEA ou DBU.
[080] Na etapa (b), um solvente pode ser utilizado, podendo ser selecionado, por exemplo, a partir de acetonitrila, metanol, tolueno e DMF.
[081] Um composto de fórmula (I), quando fabricado de acordo com um processo da invenção é também um objetivo da invenção.
[082] A invenção se refere, adicionalmente, a um composto da fórmula (I) para emprego como substância terapeuticamente ativa.
[083] A invenção se refere, adicionalmente, a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) e um veículo terapeuticamente inerte.
[084] O emprego de um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia da dor, especificamente dor crônica, aterosclerose, regulação da massa óssea, inflamação, isquemia, lesão por reperfusão, fibrose sistêmica, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, nefropatia de aloenxerto crônica, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, glomerulonefropatia, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores constitui outro objetivo da invenção.
[085] O emprego de um composto da fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da dor crônica, especificamente dor crônica, aterosclerose, regulação da massa óssea, inflamação, isquemia, lesão por reperfusão, fibrose sistêmica, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, nefropatia de aloenxerto crônica, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, glomerulonefropatia, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores é um objetivo adicional da invenção.
[086] A invenção também se refere a um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia da dor, especificamente dor crônica, aterosclerose, regulação da massa óssea, inflamação, isquemia, lesão por reperfusão, fibrose sistêmica, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, nefropatia de aloenxerto crônica, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, glomerulonefropatia, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores.
[087] O emprego de 3-[(2-clorofenil)metil]-5- (1,1-dimetiletil)-7-(4-morfolinil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidina ou N-ciclopropil-5-(1,1-dimetiletil)-3- (fenilmetil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina, especificamente 3-[(2-clorofenil)metil]-5-(1,1- dimetiletil)-7-(4-morfolinil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidina, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da dor crônica, especificamente dor crônica, aterosclerose, regulação da massa óssea, inflamação, isquemia, lesão por reperfusão, fibrose sistêmica, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, nefropatia de aloenxerto crônica, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, glomerulonefropatia, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores é um objetivo adicional da invenção.
[088] A invenção também se refere ao 3-[(2- clorofenil)metil]-5-(1,1-dimetiletil)-7-(4-morfolinil)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina ou N-ciclopropil-5-(1,1- dimetiletil)-3-(fenilmetil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidin-7-amina, especificamente 3-[(2- clorofenil)metil]-5-(1,1-dimetiletil)-7-(4-morfolinil)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina para o tratamento ou profilaxia da dor, especificamente dor crônica,aterosclerose, regulação da massa óssea, inflamação, isquemia, lesão por reperfusão, fibrose sistêmica, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, nefropatia de aloenxerto crônica, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, glomerulonefropatia, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores.
[089] A invenção se refere, especificamente:
[090] Ao emprego de um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão isquêmica por reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição ao aloenxerto aguda, nefropatia de aloenxerto crônica, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveíte;
[091] O emprego de um composto de acordo com a fórmula (I) na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão isquêmica por reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição ao aloenxerto aguda, nefropatia de aloenxerto crônica, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveíte;
[092] Um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão isquêmica por reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição ao aloenxerto aguda, nefropatia de aloenxerto crônica, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveíte; e
[093] Um método para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, glaucoma, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão isquêmica por reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição ao aloenxerto aguda, nefropatia de aloenxerto crônica, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveíte, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) a um paciente que precise.
[094] A invenção se refere, especificamente, a um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia da isquemia, lesão por reperfusão, fibrose hepática ou fibrose renal, especificamente isquemia ou lesão por reperfusão.
[095] A invenção se refere, adicionalmente, a um composto da fórmula (I), quando fabricado de acordo com um processo de acordo com a invenção.
[096] Um método para o tratamento ou profilaxia da dor, especificamente dor crônica, aterosclerose, regulação da massa óssea, inflamação, isquemia, lesão por reperfusão, fibrose sistêmica, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, nefropatia de aloenxerto crônica, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, esclerose sistêmica, glomerulonefropatia, lesão térmica, queimaduras, cicatrizes hipertróficas, quelóides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, o método compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) a um paciente que precise do mesmo também é um objetivo da invenção.
[097] Outra modalidade da invenção proporciona composições farmacêuticas ou medicamentos que contêm os compostos da invenção e um veículo terapeuticamente inerte, diluente ou excipiente, bem como métodos de utilização dos compostos da invenção para a preparação de tais composições e medicamentos. Em um exemplo, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados através da mistura à temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau de pureza desejado, com transportadores fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que não são tóxicos aos receptores nas dosagens e concentrações empregadas em uma forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente da utilização específica e da concentração do composto, mas de preferência varia entre cerca de 3 a cerca de 8. Em um exemplo, um composto de fórmula (I) é formulado em tampão acetato em pH 5. Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) são estéreis. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, tal como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
[098] As composições são formuladas, dosadas e administradas de uma forma consistente com a boa prática médica. Os fatores a serem considerados neste contexto incluem o transtorno específico a ser tratado, o mamífero particular a ser tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do transtorno, o sítio de liberação do agente, o método de administração, o programa de administração e outros fatores conhecidos dos praticantes de medicina.
[099] Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, incluindo a via oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parentérica, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal e epidural e intranasal, e, se for o caso para o tratamento local, intralesional. Infusões parenterais incluem a administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea.
[0100] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, aerossóis, supositórios, géis, emulsões, emplastros, etc. Tais composições podem conter componentes convencionais, em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, transportadores, agentes modificadores do pH, adoçantes, agentes de volume, e outros agentes ativos.
[0101] Uma formulação típica é preparada misturando um composto da presente invenção e um veículo ou excipiente. Transportadores e excipientes adequados são bem conhecidos dos versados na arte e são descritos em detalhes, por exemplo, em Ansel, Howard C., e outros, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., e outros Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000, e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes de estabilização, agentes tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para proporcionar uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou uma sua composição farmacêutica) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).
[0102] A invenção será agora ilustrada pelos exemplos que se seguem que não têm caráter limitativo.
[0103] MS = espectrometria de massa; CAN = diisopropiletilamina; DBU = 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec- 7-eno; DMF = dimetilformamida; HPLC = LC = cromatografia líquida de alto desempenho; THF = tetrahidrofurano; TFA = ácido trifluoroacético; Ph = fenila; DCM = diclorometano; BnN3 = benzil azida; CSTR = reator de tanque agitado continuamente.
[0104] Separação quiral de 1-(3-Benzil-5-t-butil- 3H-[1,2,3] triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metil- pirrolidin-3-ol (exemplo 221, etapa a) produziu os respectivos derivados de R e S enantiomericamente puros. No entanto, a atribuição estereoquímica inequívoca está pendente. Portanto, a atribuição estereoquímica para os exemplos 221-230 enantiopuros não foi realizada. Exemplo 1 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina a) 5-Amino-1-(2-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida Uma mistura de 1-(bromometil)-2-clorobenzeno (5 g, 24,3 mmol) e azida de sódio (2,37 g, 36,5 mmol) em acetonitrila (48,7 mL) foi refluxada por 3 h sob atmosfera de N2. Então, a mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído em DCM, lavado com H2O e salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para fornecer 1-(azidometil)-2-clorobenzeno bruto. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional.
[0104] Uma mistura do resíduo bruto acima, 2- cianoacetamida (1,82 g, 21,7 mmol) e etanolato de sódio (1,47 g, 21,7 mmol) em etanol (43,3 mL) foi refluxada por 3 h sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada in vacuo, diluída com 4M AcOH aq. e filtrada. O resíduo foi lavado com H2O e seco in vacuo para fornecer 5-amino-1-(2- clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como um sólido laranja claro (5,10 g, 94% por 2 etapas). MS(m/e): 252,1 (MH+). b) 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona Uma mistura de 5-amino-1-(2-clorobenzil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida (2 g, 7,95 mmol) e cloreto de pivaloila (1,47 mL, 11,9 mmol) em piridina (3,98 mL) foi agitada a 80°C por 2 h sob atmosfera de N2. Então, a mistura de reação recebeu adição de 8M hidróxido de sódio aq. (2,98 mL, 23,8 mmol) e metanol (3,98 mL). Após ser agitada a 80°C por 2 h, a mistura de reação foi derramada em 1M HCl aq., extraída com éter dietílico, lavada com 2M HCl, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer a mistura de 1-(2-clorobenzil)-5- pivalamida-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida e N-(1-(2- clorobenzil)-4-ciano-1H-1,2,3-triazol-5-il)pivalamida bruta. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma mistura do resíduo bruto acima e KHCO3 (3,00 g, 30,0 mmol) em H2O (60,0 mL) foi refluxada por 18 h. A mistura de reação foi derramada em 1M HCl aq., extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 10% a 70% EtOAc em heptano) para fornecer 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona como um sólido branco (1,0 3 g, 41% por 2 etapas). MS(m/e): 318,2 (MH+). c) 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Uma mistura de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona (12,3 mg, 38,7 μmol) e N,N-dietilanilina (12,3 μL, 77,4 μmol) em POCl3 (250 μL, 2,73 mmol) foi refluxada por 3 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, diluída com EtOAc, lavada com H2O frio e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer 5-t-butil-7-cloro-3- (2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma mistura do resíduo bruto acima, morfolina (6,77 μL, 77,4 μmol) e DIEA (13,5 μL, 77,4 μmol) em acetonitrila (200 μL) foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 50:50% a 5:95%. WL: 254 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (5,8 mg, 39% por 2 etapas). MS(m/e): 387,3 (MH+). Exemplo 2 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-piperidin-1-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e piperidina e isolado como um sólido amarelo claro (10,0 mg, 55%). MS(m/e): 385,4 (MH+). Exemplo 3 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(4,4-difluoro- piperidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de cloridrato de 5- t-butil-7-cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 4,4-difluoropiperidina e isolado como uma goma amarela clara (10,9 mg, 55%). MS(m/e): 421,4 (MH+). Exemplo 4 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(4-metil- piperazin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 1-metilpiperazina e isolado como um sólido amarelo claro (13,4 mg, 71%). MS(m/e): 400,4 (MH+). Exemplo 5 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-pirrolidin-1-il- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e pirrolidina e isolado como um sólido branco (12,4 mg, 71%). MS(m/e): 371,4 (MH+). Exemplo 6 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de cloridrato de 5- t-butil-7-cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 3,3-difluoropirrolidina e isolado como goma incolor (13,3 mg, 69%). MS(m/e): 407,4 (MH+). Exemplo 7 [5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-etil-amina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de etanamina e isolado como um sólido branco (1,1 mg, 7%). MS(m/e): 345,3 (MH+). Exemplo 8 [5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-ciclohexil-amina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e ciclohexano-amina e isolado como um sólido amarelo claro (3,8 mg, 20%). MS(m/e): 399,4 (MH+). Exemplo 9 [5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-dietil-amina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e dietilamina e isolado como goma incolor (11,5 mg, 65%). MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 10 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e oxalato de 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano e isolado como um sólido branco (10,8 mg, 57%). MS(m/e): 399,4 (MH+). Exemplo 11 7-Azetidin-1-il-5-T-butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e azetidina e isolado como um sólido branco (9,8 mg, 52%). MS(m/e): 357,3 (MH+). Exemplo 12 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- azetidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina e isolado como uma goma amarela clara (11,9 mg, 64%). MS(m/e): 393,4 (MH+). Exemplo 13 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-azetidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de azetidin-3-ol e isolado como um sólido amarelo claro (8,0 mg, 46%). MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 14 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-azetidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de azetidin-3-ol e isolado como um sólido branco (10,3 mg, 56%). MS(m/e): 387,4 (MH+). Exemplo 15 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-metóxi- azetidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de 3-metoxiazetidina e isolado como um sólido branco (11,0 mg, 60%). MS(m/e): 387,4 (MH+). Exemplo 16 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolin-4-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina e isolado como um sólido branco (13,1 mg, 67%). MS(m/e): 415,5 (MH+). Exemplo 17 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-metil-morfolin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 3-metilmorfolina e isolado como uma goma amarela clara (12,7 mg, 67%). MS(m/e): 401,5 (MH+). Exemplo 18 {4-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-morfolin-2-il}- methanol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e morfolin-2-ilmetanol e isolado como uma goma amarela clara (11,8 mg, 60%). MS(m/e): 417,5 (MH+). Exemplo 19 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-tiazolidin-3-il- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e tiazolidina e isolado como uma goma amarela clara (10,6 mg, 58%). MS(m/e): 389,4 (MH+). Exemplo 20 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-tiomorfolin-4-il- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e tiomorfolina e isolado como uma goma amarela clara (10,2 mg, 54%). MS(m/e): 403,4 (MH+). Exemplo 21 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(1,1-dioxo-1À6- tiomorfolin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e tiomorfolina 1,1-dióxido e isolado como um sólido branco (13,5 mg, 66%). MS(m/e): 435,4 (MH+). Exemplo 22 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[1,4]oxazepan-4- il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de1,4-oxazepano e isolado como goma branca (12,0 mg, 63%). MS(m/e): 401,5 (MH+). Exemplo 23 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2-dimetil- morfolin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 2,2-dimetilmorfolina e isolado como goma incolor (13,7 mg, 70%). MS(m/e): 415,4 (MH+). Exemplo 24 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3,3-dimetil- morfolin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 3,3-dimetilmorfolina e isolado como goma incolor (12,5 mg, 64%). MS(m/e): 415,4 (MH+). Exemplo 25 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((2R,5R)-2,5- dimetil-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidina e isolado como goma incolor (11,2 mg, 60%). MS(m/e): 399,4 (MH+). Exemplo 26 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (S)-pirrolidin-3-ol e isolado como goma incolor (12,5 mg, 69%). MS(m/e): 387,3 (MH+). Condições Alternativas: Etapa 1: 5-amino-1-[(2-clorofenil)metil]triazol- 4-carboxamida Azida de sódio (3,36 g, 51,1 mmol, Eq: 1,0 5) foi carregada no reator seguido por DMSO (35,2 g, 32,0 mL) e base de Hunig (642 mg, 868 μl, 4,87 mmol, Eq: 0,1). A suspensão foi agitada por 10 minutos a 25°C. Então 1-cloro- 2-(clorometil)benzeno (8 g, 6,29 mL, 48,7 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado em gotas no decorrer de 60 minutos (Tr = 25°C) e agitado a 25°C até término da reação (< 2 horas ). A suspensão branca resultante foi tratada com água (1,6 g, 1,6 mL) e agitada por 45 minutos a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com DMSO (17,6 g, 16,0 mL) para fornecer uma solução incolor de 1-(azidometil)-2-cloro-benzeno. Em um reator separado, DMSO (17,6 g, 16,0 mL) foi carregado seguido por 32% NaOH aquoso (6,09 g, 4,51 mL, 48,7 mmol, Eq: 1,0) e água (5,00 g, 5,00 mL). Uma solução consistindo em 2-cianoacetamida (6,2 g, 73,0 mmol, Eq: 1,50) e DMSO (17,6 g, 16,0 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 15 minutos a 25°C. A solução de azida preparada anteriormente foi adicionada em gotas a 25°C no decorrer de 4 horas. Após mais 15 horas de reação, água (120 g, 120 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 10 minutos (exotérmica). A suspensão resultante foi resfriada para 0°C. Após 1 hora e 30 minutos a 0°C a suspensão foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (40,0 g, 40,0 mL) e seca sob pressão reduzida 50°C/5 mbar até peso constante para fornecer 10,87 g do composto título como um pó branco. MS(m/e): 251,9 (MH+). Etapa 2: 5-t-butil-3-[(2-clorofenil)metil]-4Htriazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona 5-amino-1-(2-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida (10,80 g, 42,9 mmol, Eq: 1,00) foi suspensa em N,N-dimetilacetamida (50,2 g, 54,0 mL). Piridina (5,1 g, 5,19 mL, 64,4 mmol, Eq: 1,5) foi adicionada seguida por cloreto de pivaloila (7,84 g, 8,00 mL, 64,4 mmol, Eq: 1,5) e a mistura de reação foi aquecida para cerca de 80°C. Após 3 horas de reação (e conversão completa do material de partida no intermediário), KHCO3 (21,6 g, 215 mmol, Eq: 5,00) foi adicionado e a suspensão foi aquecida para Tj = 155°C por 24 horas para converter o intermediário de 1-[(2- clorofenil)metil]-5-(2,2-dimetilpropanoilamino)triazol-4- carboxamida no produto. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e água (254 g, 254 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 30 minutos. A suspensão marrom foi resfriada para 0°C, agitada por 1 hora e 30 minutos e foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (43,2 g, 43,2 mL) e seca a 50°C/5 mbar para fornecer 11 g do composto título como um pó esbranquiçado. MS(m/e): 318,0 (MH+). Etapa 3: 5-t-butil-7-cloro-3-[(2- clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidina DMF (10,1 g, 10,7 mL, 139 mmol, Eq: 4,14) e diclorometano (113 g, 85,6 mL) foram carregados no reator e a solução foi aquecida a 35°C. Cloreto de oxalila (8,66 g, 5,86 mL, 66,9 mmol, Eq: 2) foi adicionado no decorrer de 1 hora a 35°C. Após 45 minutos a 35°C, uma solução turva leve de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7(4H)-ona (10,7 g, 33,4 mmol, Eq: 1,00) em diclorometano (32 mL) e DMF (2 mL) foi adicionada no decorrer de 15 minutos a 35°C. Após 4 horas a 35°C, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e foi lentamente adicionada em NaHCO3 (0-5°C) aquoso, metade saturado (160 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com água (119 g, 119 mL) e NaCl aquoso metade saturado (119 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, rotaevaporada e seca a 50°C/10 mbar para fornecer 10,89 g do composto título como um óleo que solidifica em repouso para prover um sólido amarelo claro. MS(m/e): 335,9 (MH+). Etapa 4: (3S)-1-[5-t-butil-3-[(2- clorofenil)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]pirrolidin- 3-ol 5-t-butil-7-cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (10 g, 29,7 mmol, Eq: 1,00) foi dissolvido em acetonitrila (54,6 g, 70,0 mL). N- etildiisopropilamina (7,84 g, 10,3 mL, 59,5 mmol, Eq: 2) foi adicionada em gotas no decorrer de 5-10 minutos. Após 10 minutos a temperatura ambiente, uma solução de (S)- pirrolidin-3-ol (2,94 g, 2,8 mL, 32,7 mmol, Eq: 1,1) em acetonitrila (2,27 g, 2,91 mL) adicionada em gotas no decorrer de 30 minutos a 20°C. Após 2 hora e 30 minutos de reação, tolueno (86,5 g, 100 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da acetonitrila. Uma solução ácida cítrica, aquosa a 10% (100 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi separada e extraída com tolueno (86,5 g, 100 mL). As fases orgânicas foram lavadas sequencialmente com NaHCO3 aquoso, metade saturado (50 mL) e NaCl aquoso, metade saturado (50 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e rotaevaporadas a 45°C/10 mbar. O produto bruto foi absorvido em etanol (150 mL) e concentrado sob pressão reduzida. Isso foi repetido duas vezes a fim de remover tolueno e fornecer 11,1 g do composto título bruto como um sólido/espuma amarelo claro. O produto pode ser cristalizado, por exemplo, de tolueno/heptano ou acetona/água. Cristalização de Tolueno/n-Heptano 1,0 g do produto bruto foi dissolvido em temperatura ambiente em 4 mL de tolueno. Então 8 mL de n- heptano foram adicionados em uma porção. A solução límpida, amarela clara foi semeada (os cristais em semente foram obtidos de uma cristalização em tubo de teste em tolueno/n- heptano). A cristalização iniciou lentamente. Após 1 hora a temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com n-heptano e seca sob pressão reduzida (5-10 mbar) a 50°C por toda noite, então a 80°C por 8 horas para fornecer 0,9 g do composto título. Cristalização a partir de Acetona/Água 5,5 g do produto bruto foram dissolvidos em temperatura ambiente em 30 mL de acetona. Então 13,6 mL de água foram adicionados em uma porção. A solução límpida, amarela clara foi semeada (os cristais em semente foram obtidos de uma cristalização em tubo de teste em tolueno/n- heptano). A cristalização iniciou lentamente. Após 1 hora a temperatura ambiente, a suspensão branca foi filtrada para 0°C, agitada por 2 horas a 0°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com acetona/água fria 1:1 e seca a 80°C sob pressão reduzida para fornecer 4,9 g do composto título. Exemplo 27 (R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (R)-pirrolidin-3-ol e isolado como goma incolor (11,6 mg, 64%). MS(m/e): 387,3 (MH+). Exemplo 28 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-metóxi- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de 3-metoxipirrolidina e isolado como goma incolor (13,2 mg, 70%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 29 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2-dimetil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 2-metilpirrolidina e isolado como um sólido branco (13,2 mg, 70%). MS(m/e): 399,4 (MH+). Exemplo 30 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2-metil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 2-metilpirrolidina e isolado como um sólido branco (13,0 mg, 70%). MS(m/e): 385,4 (MH+). Exemplo 31 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,4]oct-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de oxalato de 5-t- butil-7-cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 2-oxa-6-azaspiro[3,4]octano e isolado como goma incolor (2,6 mg, 13%). MS(m/e): 413,4 (MH+). Exemplo 32 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-piperidin-4-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e piperidin-4-ol e isolado como uma goma amarela clara (12,6 mg, 67%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 33 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-piperidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (S)-piperidin-3-ol e isolado como uma goma amarela clara (13,3 mg, 70%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 34 (R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-piperidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (R)-piperidin-3-ol e isolado como goma incolor (8,3 mg, 44%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 35 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(6-oxa-1-aza- spiro[3,3]hept-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e oxalato de 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptano e isolado como uma goma amarela clara (12,5 mg, 65%). MS(m/e): 399,4 (MH+). Exemplo 36 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((S)-3-fluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (S)-3-fluoropirrolidina e isolado como um sólido amarelo claro (16,5 mg, 90%). MS(m/e): 389,4 (MH+). Exemplo 37 {(R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-2-il}- methanol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol e isolado como uma goma amarela clara (14,2 mg, 75%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 38 {(S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-2-il}- methanol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol e isolado como uma goma amarela clara (14,6 mg, 77%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 39 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[1,2]oxazinan-2- il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e [1,2]oxazinano e isolado como uma goma amarela clara (13,6 mg, 75%). MS(m/e): 387,4 (MH+). Exemplo 40 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-isoxazolidin-2-il- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de isoxazolidina e isolado como um sólido branco (13,1 mg, 74%). MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 41 7-Aziridin-1-il-5-T-butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e aziridina e isolado como um sólido branco (4,9 mg, 30%). MS(m/e): 343,3 (MH+). Exemplo 42 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((R)-3-fluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (R)-3-fluoropirrolidina e isolado como uma goma amarela clara (9,8 mg, 54%). MS(m/e): 389,4 (MH+). Exemplo 43 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina e isolado como uma goma amarela clara (12,6 mg, 60%). MS(m/e): 443,4 (MH+). Exemplo 44 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((R)-2- metoximetil-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (R)-2-(metoximetil)pirrolidina e isolado como goma incolor (12,4 mg, 64%). MS(m/e): 415,4 (MH+). Exemplo 45 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((S)-2- metoximetil-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (S)-2-(metoximetil)pirrolidina e isolado como uma goma amarela clara (12,0 mg, 61%). MS(m/e): 415,4 (MH+). Exemplo 46 (2S,4S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-4-fluoro-pirrolidina- 2-carbonitrila Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila e isolado como uma goma amarela clara (10,6 mg, 54%). MS(m/e): 414,4 (MH+). Exemplo 47 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(1,1-dioxo-1À6- isotiazolidin-2-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Uma mistura de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina (15,9 mg, 47,2 μmol), 1,1-dioxo-isotiazolidina (11,4 mg, 94,4 μmol) e DBU (14,2 μL, 94,4 μmol) em DMF (250 μL) foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 75:25% a 5:95%. WL: 230 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como um sólido branco (3,10 mg, 16%). MS(m/e): 387,3 (MH+). Exemplo 48 {4-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-morfolin-3-il}- methanol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e morfolin-3-ilmetanol e isolado como uma goma amarela clara (13,3 mg, 68%). MS(m/e): 417,4 (MH+). Exemplo 49 (R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidina-2- carbonitrila Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (R)-pirrolidina-2-carbonitrila e isolado como um sólido amarelo claro (9,7 mg, 52%). MS(m/e): 396,4 (MH+). Exemplo 50 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidina-2- carbonitrila Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (S)-pirrolidina-2-carbonitrila e isolado como um sólido amarelo claro (11,5 mg, 65%). MS(m/e): 396,4 (MH+). Exemplo 51 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (2S,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol e isolado como uma goma amarela clara (10,3 mg, 52%). MS(m/e): 417,4 (MH+). Exemplo 52 (2S,3R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (2S,3R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol e isolado como uma goma amarela clara (9,6 mg, 49%). MS(m/e): 417,4 (MH+). Exemplo 53 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2-oxa-5-aza- spiro[3,4]oct-5-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e oxalato de 2-oxa-5-azaspiro[3,4]octano e isolado como um sólido branco (8,4 mg, 43%). MS(m/e): 413,4 (MH+). Exemplo 54 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de 3-metilpirrolidin-3-ol e isolado como um sólido branco (14,1 mg, 75%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 55 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidina-3,4- trans-diol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e pirrolidina-3,4-trans-diol e isolado como um sólido branco (9,1 mg, 48%). MS(m/e): 403,4 (MH+). Exemplo 56 (3S,4R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidina-3,4-diol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (3R,4S)-pirrolidina-3,4-diol e isolado como uma goma amarela clara (10,3 mg, 54%). MS(m/e): 403,4 (MH+). Exemplo 57 5-T-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina a) 5-Amino-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida Uma mistura de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (20 g, 128 mmol) e azida de sódio (12,5 g, 192 mmol) em acetonitrila (255 mL) foi refluxada por 5 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com DCM, lavado com H2O e salmoura, seco sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para fornecer 1-(azidometil)-4-metoxibenzeno bruto. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma mistura do resíduo bruto acima, 2-cianoacetamida (10,8 g, 128 mmol) e etanolato de sódio (8,71 g, 128 mmol) em etanol (256 mL) foi refluxada por 21 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada in vacuo, diluída com 4M AcOH aquoso e filtrada. O resíduo foi lavado com H2O e seco in vacuo para fornecer 5-amino-1-(4- metoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como um sólido laranja claro (26,5 g, 84% por 2 etapas). MS(m/e): 248,1 (MH+). b) 5-t-Butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona Uma mistura de 5-amino-1-(4-metoxibenzil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida (10,0 g, 40,4 mmol) e cloreto de pivaloila (7,47 mL, 60,7 mmol) em piridina (20,2 mL) foi agitada a 80°C por 2 horas sob atmosfera de N2. Então, a mistura de reação recebeu adição de 8 M hidróxido de sódio aquoso (15,2 mL, 121 mmol) e metanol (20,2 mL). Após ser agitada a 80°C por 1 hora, a mistura de reação foi derramada em 1M HCl aquoso, extraída com éter dietílico, lavada com 2M HCl aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer a mistura de 1- (4-metoxibenzil)-5-pivalamido-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida bruta e N-(4-ciano-1-(4-metoxibenzil)-1H-1,2,3- triazol-5-il)pivalamida. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma mistura do resíduo bruto acima e KHCO3 (12,1 g, 121 mmol) em H2O (242 mL) foi refluxada por 18 horas. A mistura de reação foi derramada em 1M HCl aquoso, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 10% a 70% EtOAc em heptano) para fornecer 5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona (4,44 g, 35% por 2 etapas). MS(m/e): 314,2 (MH+). c) 4-(5-t-Butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina Uma mistura de 5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7(4H)-ona (50,0 mg, 160 μmol) e N,N-dietilanilina (50,8 μL, 319 μmol) em POCl3 (1000 μL, 10,9 mmol) foi refluxada por 4 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, diluída com EtOAc, lavada com H2O fria e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer 5-t- butil-7-cloro-3-(4-metoxibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina bruta. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma mistura do resíduo bruto acima, morfolina (28,0 μL, 320 μmol) e DIEA (55,9 μL, 320 μmol) em acetonitrila (250 μL) foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 45:55% a 5:95%. WL: 280 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como um sólido branco (47,7 mg, 78% por 2 etapas). MS(m/e): 383,4 (MH+). Exemplo 58 5-T-Butil-7-morfolin-4-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Uma mistura de 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (10,0 mg, 26,1 μmol) e TFA (250 μL) foi refluxada por 5 horas sob atmosfera de N2. Então, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 85:15% a 5:95%. WL: 300 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como um sólido branco (0,9 mg, 13%). MS(m/e): 263,3 (MH+). Exemplo 59 5-T-Butil-3-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-7-morfolin- 4-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Uma mistura de 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (49,0 mg, 128 μmol) e TFA (1.000 μL) foi refluxada por 8 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer 5-t-butil-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma mistura de parte do resíduo acima (42,0 μmol), e 1-(bromometil)-2-cloro-4-fluorobenzeno (18,8 mg, 84,0 μmol) e DBU (12,7 μL, 84,0 μmol) em DMF (250 μL) foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 70:30% a 5:95%. WL: 300 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro (8,3 mg, 49%). MS(m/e): 405,4 (MH+). Exemplo 60 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4- metóxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (exemplo 58, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t- butil-7-cloro-3-(4-metoxibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina e isolado como um sólido branco (271 mg, 83%). MS(m/e): 403,4 (MH+). Exemplo 61 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Uma mistura de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4-metóxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina (264 mg, 656 μmol) e TFA (5,0 mL) foi refluxada por 8 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer 5-t-butil-7- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina bruto. O resíduo foi empregado para a próxima reação sem purificação adicional. Uma mistura de parte do resíduo acima (41,0 μmol), e iodoetano (6,63 μL, 82,0 μmol) e DBU (12,4 μL, 82,0 μmol) em DMF (250 μL) foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 60:40% a 5:95%. WL: 300 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como uma goma amarela clara (0,6 mg, 4%). MS(m/e): 311,3 (MH+). Exemplo 62 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metóxi-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-bromo-2-metoxietano e isolado como uma goma amarela clara (2,5 mg, 18%). MS(m/e): 341,3 (MH+). Exemplo 63 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-etanol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-bromoetanol e isolado como um sólido branco (5,8 mg, 43%). MS(m/e): 327,3 (MH+). Exemplo 64 5-T-Butil-3-ciclohexilmetil-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e (bromometil)ciclohexano e isolado como um sólido branco (4,2 mg, 27%). MS(m/e): 379,5 (MH+). Exemplo 65 5-T-Butil-3-(3-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-3-clorobenzeno e isolado como uma goma amarela clara (7,0 mg, 42%). MS(m/e): 407,4 (MH+). Exemplo 66 5-T-Butil-3-(4-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-4-clorobenzeno e isolado como um sólido branco (5,8 mg, 35%). MS(m/e): 407,4 (MH+). Exemplo 67 5-T-Butil-3-(2,3-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2,3-diclorobenzeno e isolado como goma incolor (6,7 mg, 37%). MS(m/e): 441,3 (MH+). Exemplo 68 5-T-Butil-3-(2,4-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2,4-diclorobenzeno e isolado como goma incolor (6,5 mg, 36%). MS(m/e): 441,3 (MH+). Exemplo 69 5-T-Butil-3-(2,5-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina e 2-(bromometil)-1,4-diclorobenzeno e isolado como um sólido branco (6,6 mg, 37%). MS(m/e): 441,4 (MH+). Exemplo 70 5-T-Butil-3-(2,6-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)-1,3-diclorobenzeno e isolado como um sólido branco (5,2 mg, 29%). MS(m/e): 441,3 (MH+). Exemplo 71 5-T-Butil-3-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-cloro-4-fluorobenzeno e isolado como goma incolor (5,8 mg, 33%). MS(m/e): 425,4 (MH+). Exemplo 72 5-T-Butil-3-(2-cloro-6-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-cloro-2-(clorometil)-3-fluorobenzeno e isolado como um sólido branco (6,8 mg, 39%). MS(m/e): 425,4 (MH+). Exemplo 73 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-2-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 2-(bromometil)piridina e isolado como um sólido amarelo claro (4,2 mg, 27%). MS(m/e): 374,4 (MH+). Exemplo 74 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-3-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e cloridrato de 3-(clorometil)piridina e isolado como uma goma amarela clara (2,5 mg, 16%). MS(m/e): 374,4 (MH+). Exemplo 75 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- piridin-4-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 4-(bromometil)piridina e isolado como um sólido laranja (5,4 mg, 35%). MS(m/e): 374,4 (MH+). Exemplo 76 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,2,2-trifluoro-etil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de trifluormetanossulfonato de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2,2,2-trifluoroetila e isolado como uma goma amarela clara (0,9 mg, 6%). MS(m/e): 365,3 (MH+). Exemplo 77 5-T-Butil-3-(2-cloro-4,5-difluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-cloro-4,5-difluorobenzeno e isolado como goma incolor (8,3 mg, 45%). MS(m/e): 443,4 (MH+). Exemplo 78 5-T-Butil-3-(2-cloro-3,6-difluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3] d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)-3-cloro-1,4-difluorobenzeno e isolado como um sólido branco (8,0 mg, 44%). MS(m/e): 443,4 (MH+). Exemplo 79 3-(2-Bromo-benzil)-5-T-butil-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-bromo-2-(bromometil)benzeno e isolado como goma incolor (6,6 mg, 35%). MS(m/e): 451,3 (MH+). Exemplo 80 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometil-benzil)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno e isolado como uma goma amarela clara (7,8 mg, 43%). MS(m/e): 441,4 (MH+). Exemplo 81 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metóxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(clorometil)-2-metoxibenzeno e isolado como uma goma amarela clara (5,7 mg, 34%). MS(m/e): 403,4 (MH+). Exemplo 82 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometoxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-(trifluorometoxi)benzeno e isolado como uma goma amarela clara (7,3 mg, 39%). MS(m/e): 457,4 (MH+). Exemplo 83 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzonitrila Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)benzonitrila e isolado como um sólido branco (6,8 mg, 41%). MS(m/e): 398,3 (MH+). Exemplo 84 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- fenetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e (2-bromoetil)benzeno e isolado como uma goma amarela clara (4,8 mg, 30%). MS(m/e): 387,4 (MH+). Exemplo 85 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-fenil-etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-bromo-1-feniletanona e isolado como um sólido verde claro (9,5 mg, 55%). MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 86 5-T-Butil-2-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina A uma solução de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina (41,3 μmol), (S)-1-(2-clorofenil)etanol (12,9 mg, 82,6 μmol) e PPh3 (21,7 mg, 82,6 μmol) em THF(250 μL) foi adicionado DEAD (13,1 μL, 82,6 μmol) a 0°C. Após ser agitada a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 50:50% a 5:95%. WL: 300 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como uma goma amarela clara (3,1 mg, 17%). MS(m/e): 421,4 (MH+). Exemplo 87 5-T-Butil-3-[(S)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-2-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina (exemplo 87), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (R)-1-(2- clorofenil)etanol e isolado como uma goma amarela clara (3,8 mg, 21%). MS(m/e): 421,4 (MH+). Exemplo 88 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-fenil-etanol Uma mistura de 2-(5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-3-il)-1-feniletanona (6,0 mg, 15,0 μmol) e NaBH4 (1,7 mg, 45,0 μmol) em metanol(250 μL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC de preparação (coluna: Gemini 5um C18 110A 75 x 30 mm, fase móvel: água (0,0 5% Et3N): acetonitrila 72:25% a 5:95%. WL: 230 nm Fluxo: 30 mL/min.) para fornecer o composto título como um sólido branco (2,3 mg, 38%). MS(m/e): 403,4 (MH+). Exemplo 89 5-T-Butil-3-(2-cloro-3-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-cloro-3-fluorobenzeno e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 425,3 (MH+). Exemplo 90 5-T-Butil-3-(2-cloro-5-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)-1-cloro-4-fluorobenzeno e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 425,3 (MH+). Exemplo 91 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- oxetan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-bromooxetano e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 339,3 (MH+). Exemplo 92 [5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-il]-(2-cloro-fenil)- metanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e cloreto de 2-clorobenzoila e isolado como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 93 (3S,5R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-5-hidroximetil- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (3S,5R)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 417,3 (MH+). Exemplo 94 {(R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-4,4-difluoro- pirrolidin-2-il}-metanol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (R)-(4,4-difluoropirrolidin-2- il)metanol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 437,3 (MH+). Exemplo 95 (R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-4,4-difluoro- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de (R)-4,4-difluoropirrolidin-3-ol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 423,3 (MH+). Exemplo 96 5-T-Butil-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)-1,3-dicloro-4-fluorobenzeno e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 459,2 (MH+). Exemplo 97 5-T-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 3-(bromometil)-2-cloropiridina e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 408,3 (MH+). Exemplo 98 5-T-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 4-cloro-3-(clorometil)piridina e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 408,3 (MH+). Exemplo 99 5-T-Butil-3-(2,5-dicloro-piridin-3-ilmetil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2,5-dicloro-3-(clorometil)piridina e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 442,3 (MH+). Exemplo 100 5-T-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3,6-dicloro-2-(clorometil)piridina e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 442,3 (MH+). Exemplo 101 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4- metil-furazan-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 379,3 (MH+). Exemplo 102 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 379,3 (MH+). Exemplo 103 5-T-Butil-3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(2-bromoetil)-2-clorobenzeno e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 104 5-T-Butil-3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(2-bromoetil)-3-clorobenzeno e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 105 5-T-Butil-3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(2-bromoetil)-4-clorobenzeno e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 106 (S)-1-[5-T-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (exemplo 58, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t- butil-7-cloro-3-(4-metoxibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e (S)-pirrolidin-3-ol e isolado como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 383,3 (MH+). Exemplo 107 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzenosulfonil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e cloridrato de 2-clorobenzeno-1-sulfonil e isolado como um sólido castanho. MS(m/e): 457,3 (MH+). Exemplo 108 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(R)- tetrahidro-furan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e (S)-tetrahidrofuran-3-ol e isolado como goma incolor. MS(m/e): 353,3 (MH+). Exemplo 109 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(S)- tetrahidro-furan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e (R)-tetrahidrofuran-3-ol e isolado como goma incolor. MS(m/e): 353,3 (MH+). Exemplo 110 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-il]-1-(2-cloro-fenil)- etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-bromo-1-(2-clorofenil)etanona e isolado como goma amarela. MS(m/e): 435,3 (MH+). Exemplo 111 5-T-Butil-3-(2,3-dicloro-6-fluoro-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)-3,4-dicloro-1-fluorobenzeno e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 459,3 (MH+). Exemplo 112 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metanosulfonil-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benzeno e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 451,3 (MH+). Exemplo 113 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- piridin-2-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidreto de 2-(2-bromoetil)piridina e isolado como goma incolor. MS(m/e): 387,4 (MH+). Exemplo 114 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- metil-oxetan-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-(iodometil)-3-metiloxetano e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 367,3 (MH+). Exemplo 115 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-il]-1-(3-cloro-fenil)- etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-bromo-1-(3-clorofenil)etanona e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 435,3 (MH+). Exemplo 116 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-il]-1-(4-cloro-fenil)- etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona e isolado como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 435,3 (MH+). Exemplo 117 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-il]-1-piridin-3-il- etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 2-bromo-1-(piridin-3- il)etanona e isolado como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 402,3 (MH+). Exemplo 118 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-il]-1-piridin-4-il- etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 2-bromo-1-(piridin-4- il)etanona e isolado como um sólido vermelho claro. MS(m/e): 402,3 (MH+). Exemplo 119 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,3,6-tricloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)-1,3,4-triclorobenzeno e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 475,3 (MH+). Exemplo 120 5-T-Butil-3-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-cloro-3- (trifluorometil)benzeno e isolado como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 475,2 (MH+). Exemplo 121 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- piridin-3-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 3-(2-bromoetil)piridina e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 388,3 (MH+). Exemplo 122 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- piridin-4-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e broidrato de 4-(2-bromoetil)piridina e isolado como um sólido castanho. MS(m/e): 388,3 (MH+). Exemplo 123 5-T-Butil-3-(2,3-dicloro-6-trifluorometil- benzil)-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(bromometil)-3,4-dicloro-1- (trifluorometil)benzeno e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 509,3 (MH+). Exemplo 124 5-T-Butil-3-(3,4-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7- (3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 2-(bromometil)-3,4- dicloropiridina e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 442,2 (MH+). Exemplo 125 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (1,1-dioxo-1À6-tietan-3-il) -3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-bromo-tietano 1,1-dióxido e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 387,3 (MH+). Exemplo 126 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (1,1-dioxo-tetrahidro-1À6-tiofen-3-il)-3 H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-bromo-tetrahidro-tiofeno 1,1-dióxido e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 401,3 (MH+). Exemplo 127 2-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-il]-1-piridin-2-il- etanona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e brometo de 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona e isolado as sólido marrom claro. MS(m/e): 402,3 (MH+). Exemplo 128 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5- metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol e isolado como goma incolor. MS(m/e): 379,3 (MH+). Exemplo 129 5-T-Butil-3-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 4-(bromometil)-3-cloropiridina e isolado como goma amarela. MS(m/e): 408,3 (MH+). Exemplo 130 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5- metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-(clorometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol e isolado como goma amarela. MS(m/e): 379,3 (MH+). Exemplo 131 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(1- metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 379,3 (MH+). Exemplo 132 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e cloridrato de 5-(clorometil)-1-metil-1H- 1,2,4-triazol e isolado como goma incolor. MS(m/e): 378,3 (MH+). Exemplo 133 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5- metanosulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-(iodometil)-4-metil-5-(metilsulfonil)-4H- 1,2,4-triazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 456,3 (MH+). Exemplo 134 {3-[5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-3-ilmetil]-5-cloro-piridin- 4-il}-dimetil-amina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e bromidrato de 3-(bromometil)-5-cloro-N,N- dimetilpiridin-4-amina e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 451,4 (MH+). Exemplo 135 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Etapa 1: 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 4-(bromometil)-3-(trifluorometil)-1-tritil- 1H-pirazol e empregado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 2: Uma mistura de 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3-(3-trifluorometil-1-tritil-1H-pirazol-4- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina bruta, trietilsilano em TFA foi agitada a temperatura ambiente por 3 h, concentrada e submetida à purificação com HPLC de preparação em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e NEt3. Após evaporação do produto contendo frações o composto título foi isolado como um sólido branco. MS(m/e): 431,3 (MH+). Exemplo 136 (S)-1-[5-T-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Etapa 1: Éster do ácido trifluoro-acético (S)-1-(5-t- butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin- 3-il Uma mistura de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metóxi- benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol (exemplo 106) e trietilsilano em TFA foi aquecida a 70°C por 22 horas e evaporada a secura. O resíduo foi empregado sem purificação adicional na etapa consecutiva. Etapa 2: Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. Após término da reação de substituição, metanol foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e subsequentemente submetida à purificação com HPLC de preparação na fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e NEt3. Após evaporação do produto contendo frações, o composto título foi isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 359,3 (MH+). Condições Alternativas: Etapa 1: (3S)-1-(5-t-butil-3H-triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol . n HCl (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol (176 g, 494 mmol, Eq: 1,00) foi dissolvido em metanol (2,0 9 kg, 2,64 L). HCl 1,25 M em metanol (396 mL, 494 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado e logo após 10% Pd/C (34,7 g, 32,6 mmol, Eq: 0,0 66). A mistura de reação foi hidrogenada por mais de 20 horas a 60°C/1 bar. A mistura de reação foi resfriada, evacuada, purgada e filtrada. A solução amarela clara foi concentrada a 50°C a cerca de 1 L. Tolueno (1,3 kg, 1,5 L) foi adicionada e a solução foi concentrada a 50°C/150 mbar para cerca de 1,2 kg de modo a remover a maior parte do metanol pelo que o produto iniciou a cristalização. A suspensão branca foi resfriada para temperatura ambiente, agitada por 1 hora e filtrada. A torta de filtro foi lavada com tolueno e seco a 50°C/5 mbar para fornecer 140,5 g do composto título como um sólido branco. A partir dos dados da microanálise, a estrutura seria consistente com um hemi cloridrato. Etapa 2: (3S)-1-[5-t-butil-3-[(4-metil-1,2,5- oxadiazol-3-il)metil]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il]pirrolidin-3-ol (S)-1-(5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol . n HCl (4,25 g) foi dissolvido em DMF (20,1 g, 21,2 mL). DBU (5,47 g, 5,41 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 5 a 10 minutos. Uma solução de 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol (3,78 g) em DMF (20,1 g, 21,2 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 30 minutos. Após 1 hora, a mistura de reação foi adicionada a NH4Cl aquoso a 25% (85,0 mL). MTBE (126 g, 170 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi separada e extraída com a fase orgânica foi separada e extraída com (126 g, 170 mL). A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (85,0 g, 85,0 mL) e NaCl aquoso meio saturado (85,0 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a 45°C/10 mbar para fornecer 5,67 g do produto bruto como um óleo amarelo claro (mistura de isômeros de cerca de 2:1 por HPLC a 220 nm desejada : indesejada). O produto bruto foi purificado por SFC de preparação, coluna: Viridis 2-Etil-Piridina, 5 um, 3 x 25 cm, 40°C, 15% EtOH/85% CO2sc, detecção UV @ 260nm, para fornecer 2,16 g do composto título. Exemplo 137 (S)-1-[5-T-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético de (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il 136, etapa 1) e 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4- e isolado como uma goma castanha. MS(m/e): 359,3 (MH+). Exemplo 138 (S)-1-[5-T-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 3-cloro-2-(clorometil)piridina e isolado como uma goma castanha. MS(m/e): 388,3 (MH+). Exemplo 139 (S)-1-[5-T-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 3,6-dicloro-2-(clorometil)piridina como uma goma amarela clara. MS(m/e): 422,3 (MH+). Exemplo 140 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e bromidrato de 3-(bromometil)-2- cloropiridina como goma marrom clara. MS(m/e): 388,3 (MH+). Exemplo 141 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2,3-dicloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir do éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 1-(bromometil)-2,3-diclorobenzeno como goma incolor. MS(m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 142 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-trifluorometil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 1-(bromometil)-2- (trifluorometil)benzeno como uma goma amarela clara. MS(m/e): 421,3 (MH+). Exemplo 143 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 1-(bromometil)-2- (metilsulfonil)benzeno como goma incolor. MS(m/e): 431,3 (MH+). Exemplo 144 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 391,3 (MH+). Exemplo 145 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e cloridrato de 5-(clorometil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 378,3 (MH+). Exemplo 146 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-(clorometil)-4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol e isolado como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 392,3 (MH+). Exemplo 147 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metil-1-óxi-piridin-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 3-(clorometil)-2-metilpiridina 1-óxido e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 404,2 (MH+). Exemplo 148 (S)-1-[5-t-Butil-3-(3,4-dicloro-piridin-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e bromidreto de 2-(bromometil)-3,4- dicloropiridina como um sólido branco. MS(m/e): 422,3 (MH+). Exemplo 149 (S)-1-[5-T-Butil-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 3-(clorometil)-5-metil-1,2,4- oxadiazol como uma goma amarela clara. MS(m/e): 359,3 (MH+). Exemplo 150 (S)-1-[5-T-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4- oxadiazol como uma goma amarela clara. MS(m/e): 359,5 (MH+). Exemplo 151 (S)-1-[5-T-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol como uma goma amarela clara. MS(m/e): 359,2 (MH+). Condições alternativas: (S)-1-(5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol . n HCl (5 g) foi dissolvido em DMF (23,7 g, 25,0 mL). DBU (6,43 g, 6,37 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 5 a 10 minutos. Uma solução de 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol (3,33 g) em DMF (23,7 g, 25,0 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 35 minutos a temperatura ambiente. A solução laranja foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada ao NH4Cl aquoso a 25% (100 mL). MTBE (148 g, 200 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi separada e extraída com MTBE (148 g, 200 mL). As fases orgânicas foram lavadas sequencialmente com água (100 g, 100 mL) e NaCl metade saturado (100 mL). Então as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e evaporadas a 45°C/abaixo para 10 mbar para fornecer 5,75 g do produto bruto como uma espuma branca. 3,6 g do produto bruto foram purificados por SFC de preparação, coluna: Kromasil 60 SIL, 5 um, 21,2 x 250 mm, 80% CO2/20% MeOH, 40°C para fornecer 1,98 g do produto. Cristalização: 1,3 g do produto foram cristalizados de iPrOAc/Heptano (cerca de 1:1) para fornecer 1,2 g do produto como um pó branco (cristais em semente foram obtidos dos testes de cristalização do tubo de teste em iPrOAcHeptano e mistura de tAmOH/heptano). Exemplo 152 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir do éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e cloridrato de 5-(clorometil)-1- metil-1H-1,2,4-triazol como goma incolor. MS(m/e): 358,2 (MH+). Exemplo 153 (S)-1-[5-T-Butil-3-(4,5-dimetil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir do éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e cloridrato de 3-(clorometil)-4,5- dimetil-4H-1,2,4-triazol como um sólido branco. MS(m/e): 372,4 (MH+). Exemplo 154 (S)-1-[5-T-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e cloridrato de 5-(clorometil)-1- metil-1H-1,2,3-triazol como uma goma amarela clara. MS(m/e): 358,2 (MH+). Exemplo 155 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H- pirazol como um sólido branco. MS(m/e): 371,3 (MH+). Exemplo 156 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-3-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol e isolado como uma goma castanha. MS(m/e): 433,3 (MH+). Exemplo 157 5-T-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol e isolado as goma vermelha. MS(m/e): 405,3 (MH+). Exemplo 158 (S)-1-{5-T-Butil-3-[2-(7-nitro- benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ilamino)-piridin-3-ilmetil]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il}-pirrolidin-3-ol Uma mistura de (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro- piridin-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 140) (5,30 mg, 13,7 μmol), 7- nitrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-amina (2,95 mg, 16,4 μmol), Pd2(dba)3 (1,25 mg, 1,37 μmol), xantphos (2,15 mg, 3,71 μmol) e Cs2CO3 (8,0 6 mg, 24,8 μmol) em dioxano (500 μl) foi aquecida a 120°C e agitada por 20 minutos. O material bruto foi filtrado (celite), concentrado e purificado por HPLC de preparação eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e NEt3. O produto contendo frações foi evaporado para render 1,2 mg (16%) do composto título como um sólido vermelho. MS(m/e): 532,4 (MH+). Exemplo 159 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (exemplo 58, etapa c), o composto título foi preparado de 5-t-butil-7- cloro-3-(4-metoxibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e cloridrato de (2S,3S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 413,4 (MH+). Exemplo 160 (S)-1-[5-T-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1H- tetrazol como uma goma amarela clara. MS(m/e): 385,3 (MH+). Exemplo 161 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2,5-dimetil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H- 1,2,4-triazol como goma incolor. MS(m/e): 372,3 (MH+). Exemplo 162 (S)-1-[5-T-Butil-3-(2-metil-1-óxi-piridin-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir do éster do ácido trifluoro acético (S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-il (exemplo 136, etapa 1) e 3-(clorometil)-2-metilpiridina 1- óxido como amarelo claro. MS(m/e): 384,3 (MH+). Exemplo 163 5-T-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3- (2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 392,3 (MH+). Exemplo 164 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(4-metil-furazan-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol Etapa 1: Éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)-2-(2,2,2-trifluoro-acetoximetil)-pirrolidin-3-il Uma mistura de (2S,3S)-1-(5-t-butil-3-(4- metoxibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol (exemplo 159) (9,0 mg, 21,8 μmol) e trietilsilano (7,61 mg, 10,5 μl, 65,5 μmol) em TFA (200 μl) aquecida a 70°C e agitada por 21 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e empregada sem purificação adicional na etapa consecutiva. Etapa 2: Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e 3- (bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol como uma goma amarela clara. MS(m/e): 389,3 (MH+). Exemplo 165 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir do éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoximetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e 5- (clorometil)-1-metil-1H-tetrazol como um sólido branco. MS(m/e): 389,3 (MH+). Exemplo 166 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(1-ciclopropil-1H- tetrazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7- il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e 5- (clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 415,4 (MH+). Exemplo 167 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(3-cloro-piridin-2- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e 3- cloro-2-(clorometil)piridina como uma goma vermelha. MS(m/e): 418,3 (MH+). Exemplo 168 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e 1- (bromometil)-2-(metilsulfonil)benzeno como um sólido branco. MS(m/e): 461,3 (MH+). Exemplo 169 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e cloridrato de 5-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol como um sólido branco. MS(m/e): 388,3 (MH+). Exemplo 170 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(4,5-dimetil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e cloridrato de 3-(clorometil)-4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol como um sólido branco. MS(m/e): 402,4 (MH+). Exemplo 171 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(3-metil-3H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e cloridrato de 5-(clorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol como um sólido amarelo claro. MS(m/e): 388,3 (MH+). Exemplo 172 (2S,3S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-piridin-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol (exemplo 136) o composto título foi preparado a partir de éster do ácido trifluoro acético (2S,3S)-1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-(2,2,2-trifluoro- acetoxymetil)-pirrolidin-3-il (exemplo 164, etapa 1) e bromidrato de 3-(bromometil)-2-cloropiridina como um sólido branco. MS(m/e): 418,3 (MH+). Exemplo 173 5-T-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Etapa 1: 5-t-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (exemplo 58, etapa c), o composto título foi preparado a partir de cloridrato de 5-t-butil-7-cloro-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidina e 3,3,4,4- tetrafluoropirrolidina e empregado sem purificação adicional na etapa consecutiva. Etapa 2: 5-t-Butil-7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina A 5-t-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina bruta foi tratada com trietilsilano em TFA e aquecida a 70°C por 20 horas e evaporada. O material bruto foi empregado sem purificação adicional na etapa consecutiva. Etapa 3: Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina e 3-(bromometil)-4-metil- 1,2,5-oxadiazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 415,3 (MH+). Exemplo 174 5-T-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)- 7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina e 5-(clorometil)-3-metil- 1,2,4-oxadiazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 415,3 (MH+). Exemplo 175 5-T-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- 7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina e 2-(clorometil)-5-metil- 1,3,4-oxadiazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 415,3 (MH+). Exemplo 176 5-T-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina e 5-(clorometil)-1-metil- 1H-tetrazol e isolado como um sólido amarelo. MS(m/e): 415,3 (MH+). Exemplo 177 5-T-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina e cloridrato de 3- (clorometil)-4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 428,3 (MH+). Exemplo 178 5-T-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetil)-7-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina e cloridrato de 5- (clorometil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol e isolado como uma goma amarela clara. MS(m/e): 414,3 (MH+). Exemplo 179 5-T-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Etapa 1: 5-t-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (exemplo 58, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t- butil-7-cloro-3-(4-metoxibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo [4,5- d]pirimidina e oxalato de 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano e empregado sem purificação adicional na etapa consecutiva. Etapa 2: [1-(5-t-Butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il)-3-clorometil-azetidin-3-il]-metanol Uma mistura de 6-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptano bruto (exemplo 179, etapa 1) (361 mg, 915 μmol) e cloreto de paládio (II) (81,1 mg, 458 μmol) em MeOH (3,00 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 9 horas sob atmosfera de H2 (1 atm.). A mistura foi filtrada através de algodão e concentrada em vácuo. O resíduo foi empregado sem purificação adicional na etapa consecutiva. Etapa 3: 5-t-Butil-7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Uma mistura de (1-(5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- (clorometil)azetidin-3-il)metanol (284 mg, 915 μmol) (exemplo 179, etapa 2) e t-butóxido de potássio (205 mg, 1,83 mmol) em THF (3 mL) a 0°C foi agitada a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. A mistura foi filtrada, concentrada em vácuo e empregada sem purificação adicional na etapa consecutiva. Etapa 4: Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 371,3 (MH+). Exemplo 180 5-T-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)- 7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol e isolado como um sólido vermelho claro. MS(m/e): 371,2 (MH+). Exemplo 181 5-T-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- 7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 371,2 (MH+). Exemplo 182 5-T-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 371,3 (MH+). Exemplo 183 5-T-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 397,3 (MH+). Exemplo 184 5-T-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e cloridrato de 3-(clorometil)-4,5-dimetil-4H- 1,2,4-triazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 384,3 (MH+). Exemplo 185 5-T-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e cloridrato de 5-(clorometil)-1-metil-1H- 1,2,3-triazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 370,2 (MH+). Exemplo 186 5-T-Butil-3-(2-metanosulfonil-benzil)-7-(2-oxa-6- aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- D]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e 1-(bromometil)-2-(metilsulfonil)benzeno e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 443,3 (MH+). Exemplo 187 5-T-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-3- etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 61), o composto título foi preparado a partir de 5-t-Butil-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina e 3-cloro-2-(clorometil)piridina e isolado como goma marrom clara. MS(m/e): 400,3 (MH+). Exemplo 188 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ona Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e pirrolidin-3-ona. MS(m/e): 385,3 (MH+). Exemplo 189 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3,3-dimetil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 3,3-dimetilpirrolidina. MS(m/e): 399,4 (MH+). Exemplo 190 {1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- metil-amina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e N-metilpirrolidin-3-amina. MS(m/e): 400,3 (MH+). Exemplo 191 {1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- dimetil-amina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. MS(m/e): 414,3 (MH+). Exemplo 192 N-{(S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (S)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS(m/e): 428,3 (MH+). Exemplo 193 N-{(R)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (R)-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS(m/e): 428,3 (MH+). Exemplo 194 N-{1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-N- metil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e N-metil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS(m/e): 442,4 (MH+). Exemplo 195 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-fenil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 3-fenilpirrolidina. MS(m/e): 447,4 (MH+). Exemplo 196 N-{1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-N- etil-acetamida Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e N-etil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida. MS(m/e): 456,5 (MH+). Exemplo 197 Éster metílico do ácido 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro- benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-azetidina- 3-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e azetidina-3-carboxilato de metila. MS(m/e): 415,3 (MH+). Exemplo 198 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-metil- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e cloridrato de 3-metilpirrolidina. MS(m/e): 385,3 (MH+). Exemplo 199 C-{(S)-1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-2-il}- metilamina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (S)-pirrolidin-2-ilmetanamina. MS(m/e): 400,4 (MH+). Exemplo 200 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 1-metil-3-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol. MS(m/e): 451,4. Exemplo 201 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(2-metil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 1-metil-5-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazol. MS(m/e): 451,4. Exemplo 202 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(3-metil- isoxazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)isoxazol. MS(m/e): 452,4. Exemplo 203 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 3-metil-5-(pirrolidin-2-il)-1,2,4-oxadiazol. MS(m/e): 453,4. Exemplo 204 1-[5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e pirrolidin-3-ol. MS(m/e): 387,4. Exemplo 205 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Uma mistura de ciclobutanol (173 mg, 2,4 mmol) e NaH (4,8 mg, 0,12mmol) em DMF (1 mL) foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina (26,9 mg, 0,0 8 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. Ácido fórmico foi adicionado e a mistura foi submetida à purificação por HPLC de preparação em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e ácido fórmico. O produto contendo frações foi evaporado para render 4 mg (13%) do composto título. MS(m/e): 372,3. Exemplo 206 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(oxetan-3-ilóxi)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e oxetan- 3-ol. MS(m/e): 374,3. Exemplo 207 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-metóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e metanol. MS(m/e): 332,2. Exemplo 208 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-etóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e etanol. MS(m/e): 346,2. Exemplo 209 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-isopropóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e propan- 2-ol. MS(m/e): 360,2. Exemplo 210 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclopropilmetoxi- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] ciclopropilmetanol. MS(m/e): 372,3. Exemplo 211 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(1-ciclopropil- etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 1- ciclopropiletanol. MS(m/e): 386,4. Exemplo 212 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclopentiloxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e ciclopentanol. MS(m/e): 386,3. Exemplo 213 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2-dimetil- propoxy)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 2,2- dimetilpropan-1-ol. MS(m/e): 388,3. Exemplo 214 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2,2-trifluoro- 1-metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e 1,1,1- trifluoropropan-2-ol. MS(m/e): 414,2. Exemplo 215 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((S)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (S)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol. MS(m/e): 414,3. Exemplo 216 5-T-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((R)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 205) o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7-cloro-3-(2- clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e (R)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol. MS(m/e): 414,3. Exemplo 217 (3S)-1-(3-benzil-5-T-butil-triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol Etapa 1 processo em bateladas: 5-amino-1-benzil- triazol-4-carboxamida Azida de sódio (4,34 g, 66,0 mmol, Eq: 1,05) foi carregada no reator seguido por DMSO (44,0 g, 40 mL) e base de Hunig (829 mg, 1,12 mL, 6,29 mmol, Eq: 0,1). A suspensão foi agitada por 10 minutos a 25°C. (Clorometil)benzeno (8 g, 7,29 mL, 62,9 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado em gotas no decorrer de 60 minutos a 25°C. Após 3 horas a 25°C, água (1,6 g, 1,6 mL) foi adicionada, a mistura de reação foi agitada por 30 minutos e foi filtrada. O resíduo foi lavado com DMSO (17,6 g, 16,0 mL). A solução de benzil azida obtida foi empregada diretamente na etapa de ciclo adição. Em um reator separado, DMSO (17,6 g, 16,0 mL) foi carregado e logo após, 32% NaOH aquoso (7,86 g, 5,82 mL, 62,9 mmol, Eq: 1,0) e água (5,00 g, 5,00 mL). Uma solução de 2-cianoacetamida (7,93 g, 94,3 mmol, Eq: 1,50) em DMSO (17,6 g, 16,0 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 15 minutos a 25°C. A solução de benzil azida preparada anteriormente foi adicionada em gotas no decorrer de 4 horas a 25°C. A reação foi agitada por toda noite a 25°C e água (120 g, 120 mL) foi adicionada em gotas no decorrer de 30 minutos a 25°C (exotérmica). A suspensão resultante foi resfriada no decorrer de 30 minutos a 0°C, agitada a 0°C por 30 minutos e filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (40,0 g, 40,0 mL) e foi seca a 50°C/5 mbar para fornecer 12,6g do composto título. Etapa 2 processo contínuo: 5-amino-1-benziltriazol-4-carboxamida Solução A: Preparação da solução de benzil azida: Azida de sódio (54,5 g, 829 mmol, Eq: 1,0 5) foi carregada no reator seguido por DMSO (550 g, 500 mL). Água (37,5 mL) foi adicionada e a suspensão foi agitada a 40°C por 3 a 4 horas. Base de Hunig (10,4 g, 14,1 mL, 79,0 mmol, Eq: 0,1) foi adicionada e a suspensão foi resfriada para Tj = 30-35°C. Cloreto de benzila (100 g, 91,1 mL, 790 mmol, Eq: 1,00) foi adicionado em gotas no decorrer de cerca de 1 hora. A mistura de reação foi agitada por toda noite a 3035°C. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada duas vezes com 40 mL de DMSO para fornecer 783 g de uma solução amarela clara (13,4% m/m solução BnN3, d = 1,0 86, 721 mL de solução, 0,146 g/mL de solução BnN3) Solução B: Solução de 2-cianoacetamida (preparada em excesso): 120 g de cianoacetamida foram dissolvidos em 327 mL de DMSO d: 1,12 428 mL de solução 0,28 g/mL Solução C: 32% NaOH aquoso Projeto do reator: Os dois primeiros reatores são microrreatores do tipo XXL da LTF GmbH e estão ligados em série. O primeiro reator é usado para realizar a mistura dos diferentes reagentes (as correntes de reagente são pré-aquecidas em um pré-reator de cerca de 1 mL e em seguida, combinadas em um volume de reator de cerca de 2 mL), o segundo reator é usado como um reator de tempo de residência adicional (cerca de 5,5 mL de volume). O fluxo de saída do microrreator é então conectado a um CSTR em cascata para fornecer um tempo de residência adicional (reator de 20 mL em excesso então em seguida, 40 mL em excesso). Os microreatores e reatores de volume em excesso CSTR são aquecidos a 60-65°C. Cerca de 85% de conversão são obtidos na saída do microrreator de vidro, cerca de 95% de conversão no primeiro CSTR, e > 99% de conversão na saída do segundo CSTR. Conversão mais elevada pode ser obtida na saída dos microreatores, aumentando o tempo de residência, mas com o custo do processamento. É preferível misturar previamente a cianoacetamida e a base, antes de contatar a corrente de BnN3. Com efeito, a azida pode se decompor de um modo descontrolado, quando contatada com NaOH. A estabilidade também depende da substituição (a estabilidade diminui dramaticamente a partir de p-metoxibenzila azida para BnN3 a 1-(azidometil)-2-cloro-benzeno). NaOH também é usado de preferência em quantidades estequiométricas ou ligeiramente sub-estequiométricas. Isto representa uma solução em escala laboratorial e outras configurações são perfeitamente possíveis, utilizando outro tipo de misturadores/reatores, por exemplo, misturadores estáticos padrão (por exemplo, Kenics), cascatas CSTR, bobinas, outro tipo de reatores vidro ou de cerâmica e sua combinação, que podem ser adaptados em função do rendimento e da escala desejada. Fluxos: A: 3,6 mL/minuto; B: 1,88 mL/minuto; C: 0,54 mL/ minuto, o que corresponde a uma razão equivalente de diluição 1:1,5:1,4. Resumo da Operação: Depois de um procedimento de inicialização padrão, o processo foi executado por 3 horas e sete minutos correspondendo a 735 g de solução BnN3 (com base no fluxo e monitoramento gravimétrico). O fluxo de saída foi descarregado em um novo tanque de coleta a cada hora. As bombas foram transferidas para um solvente de lavagem e a saída do microrreator foi comutada para resíduo. Enquanto isso, a reação continuou por cerca de 10 minutos nos reatores de transbordamento, que foram em seguida esvaziados no tanque de coleta. As 3 frações coletadas foram transferidas para um reator de 1,5 L de água e o reator enjaquetado de 3 L e 1,5 L de água foram adicionados durante 5 a 10 minutos. A temperatura subiu de 25 para 43°C. A suspensão resultante foi agitada durante a noite a 25°C, em seguida, resfriou durante 2 horas e meia a 0-5°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada três vezes com 100 mL de água e seca a 50°C/5-10 mbar para fornecer 154 g do composto título como um pó branco. Etapa 2: 3-benzil-5-t-butil-4H-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-ona 5-amino-1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (150 g, 691 mmol, Eq: 1,00) foi suspensa em N,N- dimetilacetamida (512 g, 550 mL). Piridina (82,1 g, 83,5 mL, 1,0 4 mol, Eq: 1,5) foi adicionada e logo após cloreto de pivaloila (126 g, 129 mL, 1,0 4 mol, Eq: 1,5) e a mistura de reação foi aquecida para Tj = 80°C. Após acilação completa (cerca de 1 hora e 30 minutos), KHCO3 (347 g, 3,45 mol, Eq: 5,00) foi adicionada e a suspensão foi aquecida para Tj = 155°C para converter o intermediário 1-benzil-5-(2,2-dimetilpropanoilamino)triazol-4-carboxamida no produto. Após 18 horas e 30 minutos a 155°C, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e água (3,48 kg, 3,48 L) foi adicionada em gotas dentro de 30 minutos. A suspensão amarela clara foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente, 2 horas a 0°C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com água fria (0-5°C) (600 g, 600 mL) e seca a 50°C/5 mbar para fornecer 161,3 g do composto título como um pó esbranquiçado. MS(m/e): 284,0 (MH+). Etapa 3: 3-benzil-5-t-butil-7-cloro-triazolo[4,5- d]pirimidina DMF sobre MS (105 g, 110 mL, 1,43 mol, Eq: 2,56) foi carregada no reator seguido por diclorometano (1,46 kg, 1,1 L). A solução foi aquecida a 35°C e cloridrato de oxalila (144 g, 97,6 mL, 1,11 mol, Eq: 2) foi adicionado no decorrer de 1 hora. Após 45 minutos, uma fina suspensão de 3-benzil-5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin- 7(4H)-ona (161 g, 557 mmol, Eq: 1,00) em uma mistura de diclorometano (877 g, 662 mL) e DMF (41,8 g, 44,1 mL) foi adicionada no decorrer de 20 minutos. Após 3 horas, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e lentamente adicionada ao NaHCO3 aquoso, metade saturado (05°C) (1,76 L). A fase orgânica foi separada e lavada novamente com NaHCO3 metade saturado (662 mL) seguido por água (662 g, 662 mL). Então a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e foi concentrada sob pressão reduzida a 50°C/abaixo para 10 mbar para fornecer 192 g de um óleo bruto que cristaliza em assentamento. A 3-benzil-5-t-butil-7-cloro- triazolo[4,5-d]pirimidina bruta foi introduzida na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4: (3S)-1-(3-benzil-5-t-butil-triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol 3-benzil-5-t-butil-7-cloro-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (192,2 g, 548 mmol, Eq: 1,00) foi carregada no reator seguido por acetonitrila (780 g, 1,0 l) e N-Etildiisopropilamina (108 g, 143 mL, 822 mmol, Eq: 1,5). (S)-Pirrolidin-3-ol (54,1 g, 51,6 mL, 603 mmol, Eq: 1,1) foi adicionada em gotas no decorrer de 30 minutos a Tr = 20 a < 30°C. Após 2 horas a 25°C, a mistura de reação foi transferida com tolueno (865 g, 1,0 L) para o interior de um frasco de fundo redondo de 3 litros e foi concentrada em um evaporador giratório, para transformar solvente em tolueno. A solução de tolueno foi lavada com a 10% solução ácida cítrica, aquosa (1,0 L). A fase aquosa foi separada e extraída com tolueno (434 g, 500 mL). As fases orgânicas foram lavadas sequencialmente com NaHCO3 metade (500 mL) e NaCl aquoso metade saturado (500 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas a 45°C para cerca de 500 mL. Heptano (684 g, 1,0 L) foi adicionado sob agitação. Após 5-10 minutos o produto iniciou a cristalização. A suspensão branca foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente e foi filtrada. A torta de filtro branca foi lavada com heptano (274 g, 400 mL) e seca a 45°C/5 mbar para fornecer 186,9 g do composto título como um pó branco. MS(m/e): 353,1 (MH+). Exemplo 218 1-(5-T-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 5-t-butil-7- cloro-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidina e pirrolidin-3-ol e isolado como espuma incolor. MS(m/e): 387,4 (MH+). Exemplo 219 (R)-1-(5-T-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol a) (R)-1-(3-Benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)- 7-morfolin-4-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina (exemplo 1, etapa c), o composto título foi preparado a partir de 3-benzil-5-t-butil-7-cloro- triazolo[4,5-d]pirimidina e (R)-pirrolidin-3-ol e isolado como espuma branca. MS(m/e): 352,4 (MH+). b)(R)-1-(5-t- butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol (R)-1- (3-Benzil-5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)-pirrolidin-3-ol foi hidrogenado sobre Pd/C e o (R)-1- (5-t-Butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)- pirrolidin-3-ol resultante foi reagido em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 5-t-butil-7-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-3-etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina (exemplo 61), com 5-(clorometil)-1-metil-1H- tetrazol e isolado como um sólido branco. MS(m/e): 359,2 (MH+). Exemplo 220 1-(5-T-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol a) 1-(3-Benzil-5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(3-Benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa a) o composto título foi preparado a partir de 3-benzil-5-t-butil-7-cloro-triazolo[4,5- d]pirimidina e pirrolidin-3-ol e isolado como um óleo amarelo claro. b) 1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) 1-(3-Benzil-5-t- butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin- 3-ol foi hidrogenado e sequentemente reagido com 5- (clorometil)-1-metil-1H-tetrazol e isolado como um óleo amarelo claro. MS(m/e): 358,4 (MH+). Exemplo 221-a e Exemplo 221- b (S)-1-(5-T-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol e (R)-1-(5-T-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol a) 1-(3-Benzil-5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metil-pirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(3-Benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa a) o composto título foi preparado a partir de 3-benzil-5-t-butil-7-cloro-triazolo[4,5- d]pirimidina e 3-metil-pirrolidin-3e isolado como um sólido branco e submetido à separação por HPLC quiral para render (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-ol e (R)-1-(3-benzil- 5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol. Os intermediários enantiopuros foram isolados com 39% e 36% de rendimento. b) (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol e (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 1- (bromometil)-2-clorobenzeno. MS(m/e): 401,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 1- (bromometil)-2-clorobenzeno. MS(m/e): 401,4 (MH+). Exemplo 222-a e Exemplo 222-b (S)-1-(5-T-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol e (R)-1-(5-T-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 1- (bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno. MS(m/e): 435,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 1- (bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno. MS(m/e): 435,4 (MH+). Exemplo 223-a e Exemplo 223-b (S)-1-(5-T-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol e (R)-1-(5-T-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 1- (bromometil)-2-(metilsulfonil)benzeno. MS(m/e): 445,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 1- (MH+). Exemplo 224-a e Exemplo 224-b (S)-1-(5-T-butil-3-((3-cloropiridin-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol e (R)-1-(5-T-butil-3-((3-cloropiridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 3- cloro-2-(clorometil)piridina. MS(m/e): 402,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 3- cloro-2-(clorometil)piridina. MS(m/e): 402,4 (MH+). Exemplo 225-a e Exemplo 225-b (S)-1-(5-T-butil-3-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol e (R)-1-(5-T-butil-3-((5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)-3-metilpirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 2- (clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 2- (clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 226-a e Exemplo 226-b (S)-1-(5-T-butil-3-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol e (R)-1-(5-T-butil-3-((3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)-3-metilpirrolidin-3-ol OH procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 5- (clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 5- (clorometil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 227-a e Exemplo 227-b (S)-1-(5-T-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol e (R)-1-(5-T-butil-3-((1-metil-1H- tetrazol-5-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)-3-metilpirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 5- (clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 5- (clorometil)-1-metil-1H-tetrazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 228-a e Exemplo 228-b (S)-1-(5-T-butil-3-((4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol e (R)-1-(5-T-butil-3-((4-metil-1,2,5- oxadiazol-3-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)-3-metilpirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 3- (bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 3- (bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazol. MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 229-a e Exemplo 229-b (S)-1-(5-T-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol e (R)-1-(5-T-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 3- bromo-1,1,1-trifluoropropano. MS(m/e): 373,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 3- bromo-1,1,1-trifluoropropano. MS(m/e): 373,4 (MH+). Exemplo 230-a e Exemplo 230-b (S)-1-(5-T-butil-3-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3- metilpirrolidin-3-ol e (R)-1-(5-T-butil-3-((1-ciclopropil- 1H-tetrazol-5-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il)-3-metilpirrolidin-3-ol Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (S)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 5- (clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol. MS(m/e): 399,4 (MH+). Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5- il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol (exemplo 219, etapa b) o composto título foi preparado a partir de (R)-1-(3-benzil-5-t-butil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol através de hidrogenação e reação subsequente com 5- (clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazol. MS(m/e): 399,4 (MH+).Exemplo 231
[0105] Os testes que se seguem foram realizados a fim de determinar a atividade dos compostos da fórmula I:
[0106] A afinidade dos compostos da invenção com os receptores de canabinóides CB1 foi determinada usando quantidades recomendadas de preparações de preparações de membrana (Perkin Elmer) de células de rim embrionário humano (HEK) que expressam os receptores humanos CNR1 ou CNR2 em conjunto com 1,5 ou 2,6 nM de [3H]-CP-55.940 (Perkin Elmer) como radioligando, respectivamente. A ligação foi realizada em tampão de ligação (Tris 50 mM, MgC12 5 mM, EDTA 2,5 mM, e 0,5% (p/v) de ácido graxo livre de BSA, pH 7,4 para o receptor CB1 e Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 2,5 mM, e 0,1% (p/v) de ácido graxo livre de BSA, pH 7,4 para o receptor CB2), em um volume total de 0,2 mL por 1 hora a 30°C com agitação. A reação foi terminada por filtração rápida através de placas de microfiltração revestidas com 0,5% de polietilenimina (placa de filtro UniFilter GF/B; Packard). A radioatividade ligada foi analisada por Ki usando análise de regressão não linear (Activity Base, ID Business Solution, Limited), com os valores de Kd para [3H] CP55.940 determinados a partir de experiências de saturação. Os compostos de fórmula (I) mostram uma excelente afinidade para o receptor CB2 com afinidades inferiores a 10 μM, mais particularmente de 1 a 3 nM e mais particularmente de 1 nM a 100 nM.
[0107] Os compostos de acordo com a fórmula (I) têm uma atividade no ensaio acima (Ki), particularmente de 0,5 nM a 10 μM, mais particularmente, de 0,5 nM a 3 μM e mais especificamente de 0,5 nM a 100 mM.
[0108] As células CHO que expressam receptores de CB1 ou CB2 humanos são semeadas 17-24 horas antes da experiência, 50.000 células por poço em uma placa de 96 poços preta com fundo claro plano (Corning Costar #3904) em DMEM (Invitrogen número 31331). Suplemento 1x HT, com 10% de soro fetal de bezerro foi incubado em 5% de C02 e 37°C em uma incubadora umidificada. O meio de crescimento foi trocado com tampão de bicarbonato Krebs Ringer com 1 mM IBMX e incubado a 30°C durante 30 minutos. Os compostos foram adicionados a um volume de ensaio final de 100 μL e incubados durante 30 minutos a 30°C. Usando o kit de detecção cAMP-Nano-TRF o ensaio (Roche Diagnostics) foi interrompido através da adição de 50 μL de reagente de lise (Tris, NaCl, 1,5% de Triton X100, 2,5% de NP40, 10% de NaN3) e 50 μL de soluções de detecção (20 μM mAb Alexa700- cAMP 1:1, e 48 μM de Rutênio-2-AHA-cAMP) e agitado durante 2 horas à temperatura ambiente. A transferência de energia decomposta com o tempo é medida por um leitor de TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado com um laser ND:YAG como fonte de excitação. A placa é medida duas vezes com a excitação a 355 nm e na emissão com um atraso de 100 ns e um porta de 100 ns, tempo total de exposição de 10s em 730 (largura da banda 30 nm) ou 645 nm (largura da banda 75 nm), respectivamente. O sinal FRET é calculado como se segue: FRET = T730-Alexa730-P (T645-B645) com P = Ru730- B730/Ru645-B645, onde T730 é o poço de teste medido a 730 nM, T645 é o poço de teste medido a 645 nm, B730 e B645 são os controles de tampão a 730 nm e 645 nm, respectivamente. o teor de cAMP é determinado a partir da função de uma curva padrão, que mede a partir de 10 μM a 0,13 nM de cAMP.
[0109] Os valores de EC50 foram determinados por meio da análise de Base da Atividade (ID Business Solution, Limited). Os valores de EC50 para uma vasta gama de agonistas canabinóides gerados a partir deste ensaio estavam de acordo com os valores publicados na literatura científica.
[0110] Todos os compostos são agonistas CB2 com EC50 abaixo de 3 uM e seletividade contra CB1 no ensaio correspondente de pelo menos 10 vezes. Por exemplo, os compostos que se seguem apresentaram os seguintes valores de EC 50 humano no ensaio de cAMP funcional descrito acima:
[0111] Linhagem de células CHO-K1 CNR1 PathHunter™ de β-arrestina (número de catálogo 93-0200C2) e linhagem de células CHO-K1 CNR2 de β-arrestina (número de catálogo 93-0706C2) foram adquiridas na DiscoveRx Corporation. A linhagem de células foi manipulada para expressar o fragmento de β-galactosidase EA fundido à β- arrestina e o peptídeo complementar ProLink fundido ao receptor alvo. O ensaio de complementação da proteína PathHunter™ (DiscoveRx Corporação # 93-0001) foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante. As placas de ensaio foram semeadas contendo 7.500 células (CNR1) e 10.000 células (CNR2) em placas de 384 poços (Corning Costar #3707, branco, fundo claro) em 20 μL de reagente de célula em placa 2 (Discoverx #93-0563R2A). Após incubação a 37°C (C02 a 5%, 95% de umidade relativa) durante a noite, 5 μL do composto de ensaio foram adicionados (1% de concentração final de DMSO) e a incubação prosseguiu a 30°C durante 90 minutos. O reagente de detecção (12 μL) foi então adicionado e a incubação continuou à temperatura ambiente durante 60 minutos. As placas foram então analisadas por um sinal quimioluminescente, utilizando um leitor Victor 3V (Perkin Elmer).
[0112] Comprimidos revestidos por película contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas de uma forma convencional:
[0113] O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é então misturado com o glicolato de amido sódico e estearato de magnésio e prensado para se obter os núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os núcleos são laqueados com solução aquosa/suspensão do revestimento de película mencionado acima.
[0115] Os componentes são peneirados e misturados e enchidos em cápsulas de tamanho 2.
[0117] O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de polietileno-glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por adição de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 mL por adição de uma quantidade residual de água. A solução é filtrada, enchida em frascos utilizando um excesso apropriado e esterilizada.
Claims (30)
1. Composto da fórmula (I) caracterizado pelo fato de que: A é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, -CH2C(O)-, -C(O)-, -SO2- e uma ligação; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, haloalcoxi, fenila, halofenila, alcoxifenila, haloalquilfenila, haloalcoxifenila, (halo)(haloalquil)fenila, cianofenila, hidroxialcoxifenila, alquilsulfonilfenila, alquilsulfonilaminofenila, ciano, cicloalquila, cicloalquilalcoxi, amino, (alquilsulfonil)(alquil)[1,2,4]triazolila, (halo)(dialquilamino)piridinila, (alquil)(oxi)piridinila, nitro-benzo[1,2,5]oxadiazolilaminopiridinila, heterociclila, alquil-heterociclila, hidróxi-heterociclila, alquil-heterociclila, heteroarila, halo-heteroarila, alquil-heteroarila, cicloalquila-heteroarila e haloalquila- heteroarila, em que heterociclila é um anel carbocíclico de três a oito elementos compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio, e em que a dita heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila, furazanila, tetrazolila ou triazolila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio ou -NR3R4 ou -OR5; um dentre R3 e R4 é hidrogênio ou alquila e o outro é alquila ou cicloalquila; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclila ou heterociclila substituída, em que a dita heterociclila é morfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, 2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptila, azetidinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxazepanila, 2-oxa-6- azaspiro[3,4]octila, 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptila, 2-oxa-5- aza-spiro[3,4]octila, isoxazolidinila, aziridinila, dioxoisotiazolidinila ou oxopirrolidinila e em que a dita heterociclila substituída é heterociclila substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, alcóxi, hidroxialquila, carboxila, alcoxialquila, ciano, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonil(alquilamino), fenila, alcoxicarbonila, aminoalquila, alquilpirazolila ou alquilisoxazolila; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila e oxetanila; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; com a condição de que o composto não seja 3-[(2- clorofenil)metil]-5-(1,1-dimetiletil)-7-(4-morfolinil)-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina e N-ciclopropil-5-(1,1- dimetiletil)-3-(fenilmetil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- d]pirimidin-7-amina.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser alquila ou hidroxialquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- e -CH(OH)CH2-.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, fenila, halofenila, alcoxifenila, haloalquilfenila, haloalcoxifenila, alquilsulfonilfenila, cianofenila, cicloalquila, alquil-heterociclila, hidróxi-heterociclila, heteroarila, cicloalquila-heteroarila, halo-heteroarila e alquil-heteroarila, em que a dita heterociclila é um anel carbocíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e em que a dita heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila, tetrazolila ou furazanila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em haloalquila, fenila, halofenila, haloalquilfenila, cianofenila, alquilsulfonilfenila, cicloalquila, heteroarila, cicloalquila-heteroarila, halo- heteroarila e alquil-heteroarila, em que a dita heteroarila é piridinila, pirazolila, oxadiazolila, tetrazolila ou furazanila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser selecionado a partir do grupo que consiste em clorofenila, ciclohexila, diclorofenila, piridinila, cloropiridinila, dicloropiridinila, trifluorometila, clorodifluorofenila, trifluorometilfenila, cianofenila, fenila, metilsulfonilfenila, metiltetrazolila, metilfurazanila ou ciclopropiltetrazolila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um dentre R3 e R4 é hidrogênio ou etila e o outro é etila ou ciclohexila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterociclila ou heterociclila substituída, em que a dita heterociclila é piperidinila, pirrolidinila, azetidinila ou 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptila, e em que a dita heterociclila substituída é heterociclila substituída com um a quatro substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, halogênio, hidroxila, hidroxialquila e alcoxialquila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam difluoropiperidinila, difluoropirrolidinila, difluoroazetidinila, (metil)(hidroxi)azetidinila, hidroxipirrolidinila, hidroximetilpirrolidinila, tetrafluoropirrolidinila, metoximetilpirrolidinila, (hidroxi)(hidroximetil)pirrolidinila, (metil)(hidroxi)pirrolidinila ou 2-oxa-6- azaspiro[3,3]heptila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 ser selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, pentila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropilmetila, ciclopropiletila, trifluoropropila e oxetanila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(morfolin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(piperidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-N-etil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-amina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-N-ciclohexil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-N,N-dietil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina; 6-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano; 7-(azetidin-1-il)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)azetidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilazetidin-3-ol; e 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3-metoxiazetidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (2S,6R)-4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2,6-dimetilmorfolina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilmorfolina; (4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)morfolin-2-il)metanol; 3-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)tiazolidina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)tiomorfolina; 5-t-butil-3-(2-cloro—benzil)-7-(1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-1,4-oxazepano; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilmorfolina; 4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3,3-dimetilmorfolina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-((2R,5R)-2,5- dimetilpirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3-metoxipirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2-metilpirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 6-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-2-oxa-6-azaspiro[3,4]octano; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)piperidin-4-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)piperidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)piperidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptano; (S)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3-fluoropirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (R)-(1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il)metanol; (S)-(1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il)metanol; 2-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)morfolina; 2-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)isoxazolidina; 7-(aziridin-1-il)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (R)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3-fluoropirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (R)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; e (S)-5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (2S,4S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4-fluoropirrolidina- 2-carbonitrila; 5-t-butil-3-(2-cloro—benzil)-7-(1,1-dioxo-1À6-isotiazolidin -2-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (4-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)morfolin-3-il)metanol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carbonitrila; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carbonitrila; (2S,3S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol; (2S,3R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2-oxa-5-aza-spiro[3,4]oct- 5-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol; (2R,4R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidina-3,4-diol; (2S,4R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidina-3,4-diol; 4-(5-t-butil-3-(4-metoxibenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)morfolina; 4-(5-t-butil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)morfolina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-7-morfolin-4-il-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4-metóxi- benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-etil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-metóxi- etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-etanol; 5-t-Butil-3-ciclohexilmetil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4-cloro-benzil)-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,4-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,5-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,6-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-4-fluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-6-fluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-piridin-2- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-piridin-3- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-piridin-4- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2,2,2- trifluoro-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-3-(2-cloro-4,5-difluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-3,6-difluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-(2-Bromo-benzil)-5-t-butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometil-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-metóxi- benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometoxi-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzonitrila; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-fenetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-fenil-etanona; 5-t-Butil-3-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[(S)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-fenil-etanol; 5-t-Butil-3-(2-cloro-3-fluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-5-fluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-oxetan-3-il- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: [5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-(2-cloro-fenil)- metanona; (3S,5R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-5-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; {(R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-4,4-difluoro- pirrolidin-2-il}-metanol; (R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-4,4-difluoro-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(2,6-dicloro-3-fluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,5-dicloro-piridin-3-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4-metil- furazan-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzenosulfonil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(R)- tetrahidro-furan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(S)- tetrahidro-furan-3-il-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-(2-cloro-fenil)- etanona; 5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-6-fluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- metanossulfonil-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-piridin-2- il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3-metil- oxetan-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-(3-cloro-fenil)- etanona; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-(4-cloro-fenil)- etanona; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-piridin-3-il- etanona; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-piridin-4-il- etanona; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2,3,6- tricloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-3-trifluorometil-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-piridin-3- il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-piridin-4- il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-6-trifluorometil-benzil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3,4-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(1,1-dioxo- 1À6-tietan-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(1,1-dioxo- tetrahidro-1À6-tiofen-3-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-piridin-2-il- etanona; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5-metil- [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(1-metil-1H- tetrazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(5- metanossulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; {3-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil]-5-cloro-piridin- 4-il}-dimetil-amina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- trifluorometil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2,3-dicloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-trifluorometil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metanossulfonil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2,5-dimetil- 2H-pirazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3-metil-3H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(4,5-dimetil- 4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-metil-1- oxi-piridin-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3,4-dicloro-piridin-2-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; e (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(3- trifluorometil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-{5-t-Butil-3-[2-(7-nitro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4- ilamino)-piridin-3-ilmetil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il}-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metóxi-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]- pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metil-1-oxi-piridin-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2,5-dimetil- 2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; e (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metanossulfonil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4- ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2- hidroximetil-pirrolidin-3-ol; (2S,3S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-2-hidroximetil- pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-7- (3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; e 5-t-Butil-3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-7-(2- oxa-6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-7-(2-oxa- 6-aza-spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-metanossulfonil-benzil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ona; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3,3-dimetil-pirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; {1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-metil-amina; {1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-dimetil-amina; N-{(S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- acetamida; N-{(R)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}- acetamida; N-{1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-N-metil-acetamida; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-fenil-pirrolidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e N-{1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-il}-N-etil-acetamida.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Éster metílico de ácido 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-azetidina-3- carboxílico; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(3-metil-pirrolidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; C-{(S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-2-il}- metilamina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(2-metil-2H-pirazol-3- il)-pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)- pirrolidin-1-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-[2-(3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclobutoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(oxetan-3-iloxy)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-metóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-etóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-isopropóxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclopropilmetoxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(1-ciclopropil-etóxi)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-ciclopentiloxi-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2-dimetil-propóxi)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (3S)-1-(3-benzil-5-t-butil-triazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)pirrolidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; 1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; e (S)-1-(5-t-butil-3-((3-cloropiridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (R)-1-(5-t-butil-3-((3-cloropiridin-2-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((1-metil-1H-tetrazol-5-il)metil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-((4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol; e (R)-1-(5-t-butil-3-((1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-il)metil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin- 3-ol.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(4,4-difluoropiperidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilazetidin-3-ol; (S)-1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-ol; (R)-(1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il)metanol; 5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoropirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (R)-5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-7-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (2S,3S)-1-(5-t-Butil-3-(2-clorobenzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)pirrolidin-3-ol; 1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]-3-metil-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-ciclohexilmetil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2,6-dicloro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-piridin-2- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-piridin-3- ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; e 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2,2,2- trifluoro-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-t-Butil-3-(2-cloro-3,6-difluoro-benzil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2- trifluorometil-benzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil]-benzonitrila; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-fenetil-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-[(R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2-[5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-1-fenil-etanol; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3-difluoro- pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3,6-dicloro-piridin-2-ilmetil)-7-(3,3- difluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(1-metil-1H- tetrazol-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-7-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-3-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; (S)-1-[5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[5-t-Butil-3-(2-metanossulfonil-benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; e (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-1-[5-t-Butil-3-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-pirrolidin-3-ol; 5-t-Butil-3-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-7-(3,3,4,4- tetrafluoro-pirrolidin-1-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-7-(2-oxa-6-aza- spiro[3,3]hept-6-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 5-t-Butil-3-(2-cloro-benzil)-7-((R)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etóxi)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-clorobenzil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3-ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(trifluorometil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; (S)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol; e (R)-1-(5-t-butil-3-(2-(metilsulfonil)benzil)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-3-metilpirrolidin-3- ol.
30. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 1 e um veículo terapeuticamente inerte.
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