JP6138141B2 - カンナビノイド受容体2のアゴニストとしての[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Aは、アルキル、ヒドロキシアルキル、−CH2C(O)−、−C(O)−、−SO2−であるか、又は存在せず;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、(ハロ)(ハロアルキル)フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、(アルキルスルホニル)(アルキル)[1,2,4]トリアゾリル、(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジニル、(アルキル)(オキシ)ピリジニル、ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルアミノピリジニル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はハロアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであり;
R2は、ハロゲン又は−NR3R4又は−OR5であり;
R3及びR4の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル又はオキソピロリジニルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル(アルキルアミノ)、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルピラゾリル又はアルキルイソオキサゾリルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり;
R5は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はオキセタニルである]
で表される化合物であって、
但し、3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−(1,1−ジメチルエチル)−7−(4−モルホリニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びN−シクロプロピル−5−(1,1−ジメチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミンを除く化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
Aが、アルキル、ヒドロキシアルキル、−CH2C(O)−、−C(O)−、−SO2−であるか、又は存在せず;
R1が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルが、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そして、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルであり;
R2が、ハロゲン又は−NR3R4であり;
R3及びR4の一方が、水素又はアルキルであり、そして、他方が、アルキル又はシクロアルキルであるか;
又はR3及びR4が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル及びシアノから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式(I)の化合物であって、
但し、3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−(1,1−ジメチルエチル)−7−(4−モルホリニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びN−シクロプロピル−5−(1,1−ジメチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミンを除く化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
Aが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH(OH)CH2−、−CH2C(O)−、−C(O)−、−SO2−であるか、又は存在しない、式(I)の化合物;
Aが、アルキルであり;
R1が、ハロフェニル、アルキルフラザニル、ハロピリジニル、アルキルスルホニルフェニル又はアルキルテトラゾリルであり;そして
R2が、−NR3R4であり、そして、R3及びR4が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物。
Aが、−CH2−であり;
R1が、クロロフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルスルホニルフェニル又はメチルテトラゾリルであり;そして
R2が、−NR3R4であり、そして、R3及びR4が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物。
Aが、アルキルであり;
R1が、ハロフェニル又はアルキルテトラゾリルであり;そして
R2が、−NR3R4であり、そして、R3及びR4が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物。
Aが、−CH2−であり;
R1が、クロロフェニル又はメチルテトラゾリルであり;そして
R2が、−NR3R4であり、そして、R3及びR4が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式(I)の化合物。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(ピペリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−N−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−N−シクロヘキシル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−N,N−ジエチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
6−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
7−(アゼチジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,6R)−4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルモルホリン;
(4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン−2−イル)メタノール;
3−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)チアゾリジン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)チオモルホリン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−オキサゼパン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチルモルホリン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3,3−ジメチルモルホリン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−((2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−メチルピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
6−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
(S)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−(1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
(S)−(1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
2−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン;
2−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)イソオキサゾリジン;
7−(アジリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,4S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン−3−イル)メタノール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
(2S,3R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(3R,4R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3,4−ジオール;
(3S,4R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3,4−ジオール;
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン;
4−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−エタノール;
5−tert−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−フェネチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−フェニル−エタノン;
5−tert−ブチル−3−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−フェニル−エタノール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−オキセタン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−(2−クロロ−フェニル)−メタノン
から選択される式(I)の化合物に特に関する。
(3S,5R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
{(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン;
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−4−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−{5−tert−ブチル−3−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−アミン;
{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン;
N−{(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
N−{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−エチル−アセトアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
C−{(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−2−イル}−メチルアミン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(オキセタン−3−イルオキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−メトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−エトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−イソプロポキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロプロピルメトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1−シクロプロピル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロペンチルオキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;及び
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
から選択される式(I)の化合物に特に関する。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(R)−(1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−フェネチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−フェニル−エタノール
から選択される式(I)の化合物に特に関する。
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;及び
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
から選択される式(I)の化合物に特に関する。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;及び
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール。
(a) 特に、上記に定義されるような式(A):
で表される化合物、その互変異性体又はその互変異性体の混合物を、ハロゲン化試薬の存在下で、そして、場合により塩基を用いて反応させること;又は
(b) 式(B):
(式中、A、R1、R3及びR4は、上記に定義されるとおりである)
で表される化合物を、NHR3R4の存在下で、そして、場合により塩基を用いて反応させることの1つを含むプロセスに関する。
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式(I)の化合物;及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。
略語
MS=質量分析;CAN=硝酸セリウムアンモニウム;Ac=アセチル;DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DMF=ジメチルホルムアミド;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;THF=テトラヒドロフラン;TFA=トリフルオロ酢酸;Ph=フェニル;DCM=ジクロロメタン;BnN3=ベンジルアジド;CSTR=連続撹拌槽リアクター
アセトニトリル(48.7mL)中の1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(5g、24.3mmol)とアジ化ナトリウム(2.37g、36.5mmol)の混合物を、N2雰囲気下で3時間還流した。次に、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をDCMで希釈し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗1−(アジドメチル)−2−クロロベンゼンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
ピリジン(3.98mL)中の5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(2g、7.95mmol)と塩化ピバロイル(1.47mL、11.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物に、8M水酸化ナトリウム水溶液(2.98mL、23.8mmol)及びメタノール(3.98mL)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、反応混合物を1M HCl水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、2M HCl、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗1−(2−クロロベンジル)−5−ピバルアミド−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドとN−(1−(2−クロロベンジル)−4−シアノ−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピバルアミドの混合物を得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
POCl3(250μL、2.73mmol)中の5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(12.3mg、38.7μmol)とN,N−ジエチルアニリン(12.3μL、77.4μmol)の混合物を、N2雰囲気下で3時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、冷H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−ピペリジン−1−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピペリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(10.0mg、55%)。MS(m/e):385.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(10.9mg、55%)。MS(m/e):421.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−メチルピペラジンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(13.4mg、71%)。MS(m/e):400.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−ピロリジン−1−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(12.4mg、71%)。MS(m/e):371.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(13.3mg、69%)。MS(m/e):407.4(MH+)。
[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−エチル−アミン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びエタンアミン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(1.1mg、7%)。MS(m/e):345.3(MH+)。
[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−シクロヘキシル−アミン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びシクロヘキサン−アミンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(3.8mg、20%)。MS(m/e):399.4(MH+)。
[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ジエチル−アミン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びジエチルアミンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(11.5mg、65%)。MS(m/e):373.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(10.8mg、57%)。MS(m/e):399.4(MH+)。
7−アゼチジン−1−イル−5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びアゼチジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(9.8mg、52%)。MS(m/e):357.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(11.9mg、64%)。MS(m/e):393.4(MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びアゼチジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(8.0mg、46%)。MS(m/e):373.4(MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−アゼチジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びアゼチジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(10.3mg、56%)。MS(m/e):387.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メトキシアゼチジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(11.0mg、60%)。MS(m/e):387.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(13.1mg、67%)。MS(m/e):415.5(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−メチル−モルホリン−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(12.7mg、67%)。MS(m/e):401.5(MH+)。
{4−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−モルホリン−2−イル}−メタノール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びモルホリン−2−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(11.8mg、60%)。MS(m/e):417.5(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−チアゾリジン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びチアゾリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(10.6mg、58%)。MS(m/e):389.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−チオモルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びチオモルホリンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(10.2mg、54%)。MS(m/e):403.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びチオモルホリン 1,1−ジオキシドから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(13.5mg、66%)。MS(m/e):435.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[1,4]オキサゼパン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1,4−オキサゼパン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色のガム状物として単離した(12.0mg、63%)。MS(m/e):401.5(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2,2−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(13.7mg、70%)。MS(m/e):415.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(12.5mg、64%)。MS(m/e):415.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(11.2mg、60%)。MS(m/e):399.4(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−ピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(12.5mg、69%)。MS(m/e):387.3(MH+)。
工程1: 5−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾール−4−カルボキサミド
アジ化ナトリウム(3.36g、51.1mmol、当量:1.05)を、反応器に入れ、続いてDMSO(35.2g、32.0ml)及びHunig塩基(642mg、868μl、4.87mmol、当量:0.1)を入れた。懸濁液を25℃で10分間撹拌した。次に、1−クロロ−2−(クロロメチル)ベンゼン(8g、6.29ml、48.7mmol、当量:1.00)を、60分間かけて滴下し(Tr=25℃)、反応が完了するまで25℃で撹拌した(<2時間)。得られた白色の懸濁液を水(1.6g、1.6ml)で処理し、室温で45分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをDMSO(17.6g、16.0ml)で洗浄して、1−(アジドメチル)−2−クロロ−ベンゼン溶液の無色の溶液を得た。
5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(10.80g、42.9mmol、当量:1.00)を、N,N−ジメチルアセトアミド(50.2g、54.0ml)に懸濁した。ピリジン(5.1g、5.19ml、64.4mmol、当量:1.5)を、続いて塩化ピバロイル(7.84g、8.00ml、64.4mmol、当量:1.5)を加え、反応混合物を約80℃に加熱した。3時間反応させた後(そして出発物質から中間体への変換の完了)、KHCO3(21.6g、215mmol、当量:5.00)を加え、懸濁液をTj=155℃に24時間加熱して、1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)トリアゾール−4−カルボキサミド中間体から生成物に変換した。反応混合物を室温に冷まし、水(254g、254ml)を30分間かけて滴下した。褐色の懸濁液を0℃に冷却し、1時間30分撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキを水(43.2g、43.2ml)で洗浄し、50℃/5mbarで乾燥させて、標記化合物11gをオフホワイトの粉末として得た。MS(m/e):318.0(MH+)。
DMF(10.1g、10.7ml、139mmol、当量:4.14)及びジクロロメタン(113g、85.6ml)を、反応器に入れ、溶液を35℃に加熱した。塩化オキサリル(8.66g、5.86ml、66.9mmol、当量:2)を、35℃で1時間かけて加えた。35℃で45分後、ジクロロメタン(32ml)及びDMF(2ml)中の5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(10.7g、33.4mmol、当量:1.00)の明るい混濁した溶液を、35℃で15分間かけて加えた。
5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(10g、29.7mmol、当量:1.00)を、アセトニトリル(54.6g、70.0ml)に溶解した。N−エチルジイソプロピルアミン(7.84g、10.3ml、59.5mmol、当量:2)を5〜10分間かけて滴下した。室温で10分後、アセトニトリル(2.27g、2.91ml)中の(S)−ピロリジン−3−オール(2.94g、2.8ml、32.7mmol、当量:1.1)の溶液を、20℃で30分間かけて滴下した。2時間30分反応させた後、トルエン(86.5g、100ml)を加え、反応混合物を、減圧下で濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。10%クエン酸水溶液(100ml)を加えた。水相を分離し、トルエン(86.5g、100ml)で抽出した。有機相を半飽和NaHCO3水溶液(50ml)及び半飽和NaCl水溶液(50ml)で順次洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、45℃/10mbarで回転蒸発させた。粗生成物をエタノール(150ml)に溶かし、減圧下で濃縮した。これを、トルエンを除去するために2回繰り返し、粗標記化合物11.1gを明黄色の固体/泡状物として得た。
粗生成物1.0gを、トルエン4mlに室温で溶解した。次に、n−ヘプタン8mlを一度に加えた。清澄な、明黄色の溶液を播種した(トルエン/n−ヘプタンでの試験管の結晶化から、種晶を得た)。結晶化がゆっくりと開始した。室温で1時間後、白色の懸濁液を濾過した。フィルターケーキをn−ヘプタンで洗浄し、減圧下(5〜10mbar)、50℃で一晩、次に80℃で8時間乾燥させて、標記化合物0.9gを得た。
粗生成物5.5gを、アセトン30mlに室温で溶解した。次に水13.6mlを一度に加えた。清澄な、明黄色の溶液を播種した(アセトン/水での試験管の結晶化から、種晶を得た)。結晶化はゆっくりと開始した。室温で一晩撹拌した後、白色の懸濁液を0℃に冷却し、0℃で2時間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキを冷アセトン/水 1:1で洗浄し、減圧下、80℃で乾燥させて、標記化合物4.9gを得た。
(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−ピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(11.6mg、64%)。MS(m/e):387.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メトキシピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(13.2mg、70%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−メチルピロリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(13.2mg、70%)。MS(m/e):399.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−メチルピロリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(13.0mg、70%)。MS(m/e):385.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(2.6mg、13%)。MS(m/e):413.4(MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピペリジン−4−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピペリジン−4−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(12.6mg、67%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピペリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−ピペリジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(13.3mg、70%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピペリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−ピペリジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(8.3mg、44%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(6−オキサ−1−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(12.5mg、65%)。MS(m/e):399.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(16.5mg、90%)。MS(m/e):389.4(MH+)。
{(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−2−イル}−メタノール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−ピロリジン−2−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(14.2mg、75%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
{(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−2−イル}−メタノール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−ピロリジン−2−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(14.6mg、77%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[1,2]オキサジナン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び[1,2]オキサジナンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(13.6mg、75%)。MS(m/e):387.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−イソオキサゾリジン−2−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びイソオキサゾリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(13.1mg、74%)。MS(m/e):373.4(MH+)。
7−アジリジン−1−イル−5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びアジリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(4.9mg、30%)。MS(m/e):343.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(9.8mg、54%)。MS(m/e):389.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(12.6mg、60%)。MS(m/e):443.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((R)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−2−(メトキシメチル)ピロリジンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(12.4mg、64%)。MS(m/e):415.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(12.0mg、61%)。MS(m/e):415.4(MH+)。
(2S,4S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−4−フルオロ−ピロリジン−2−カルボニトリル
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2S,4S)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリルから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(10.6mg、54%)。MS(m/e):414.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
DMF(250μL)中の5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(15.9mg、47.2μmol)、1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン(11.4mg、94.4μmol)及びDBU(14.2μL、94.4μmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75×30mm。移動相:水(0.05% Et3N):アセトニトリル 75:25%〜5:95%。WL:230nm 流量:30mL/分)により直接精製して、標記化合物を白色の固体として得た(3.10mg、16%)。MS(m/e):387.3(MH+)。
{4−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−モルホリン−3−イル}−メタノール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びモルホリン−3−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(13.3mg、68%)。MS(m/e):417.4(MH+)。
(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−2−カルボニトリル
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(9.7mg、52%)。MS(m/e):396.4(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−2−カルボニトリル
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−ピロリジン−2−カルボニトリル塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(11.5mg、65%)。MS(m/e):396.4(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(10.3mg、52%)。MS(m/e):417.4(MH+)。
(2S,3R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2S,3R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(9.6mg、49%)。MS(m/e):417.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(8.4mg、43%)。MS(m/e):413.4(MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(14.1mg、75%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3,4−trans−ジオール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジン−3,4−trans−ジオールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(9.1mg、48%)。MS(m/e):403.4(MH+)。
(3S,4R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3,4−ジオール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(3R,4S)−ピロリジン−3,4−ジオールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(10.3mg、54%)。MS(m/e):403.4(MH+)。
アセトニトリル(255mL)中の1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(20g、128mmol)とアジ化ナトリウム(12.5g、192mmol)の混合物を、N2雰囲気下で5時間還流した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をDCMで希釈し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗1−(アジドメチル)−4−メトキシベンゼンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
ピリジン(20.2mL)中の5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(10.0g、40.4mmol)と塩化ピバロイル(7.47mL、60.7mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物に、8M水酸化ナトリウム水溶液(15.2mL、121mmol)及びメタノール(20.2mL)を加えた。80℃で1時間撹拌した後、反応混合物を1M HCl水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、2M HCl水溶液、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗1−(4−メトキシベンジル)−5−ピバルアミド−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミドとN−(4−シアノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピバルアミドの混合物を得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
POCl3(1000μL、10.9mmol)中の5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(50.0mg、160μmol)とN,N−ジエチルアニリン(50.8μL、319μmol)の混合物を、N2雰囲気下で4時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcで希釈し、冷H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
5−tert−ブチル−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(10.0mg、26.1μmol)とTFA(250μL)の混合物を、N2雰囲気下で5時間還流した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75×30mm。移動相:水(0.05% Et3N):アセトニトリル 85:15%〜5:95%。WL:300nm 流量:30mL/分)により精製して、標記化合物を白色の固体として得た(0.9mg、13%)。MS(m/e):263.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(49.0mg、128μmol)とTFA(1000μL)の混合物を、N2雰囲気下で8時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(実施例58、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(271mg、83%)。MS(m/e):403.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(264mg、656μmol)とTFA(5.0mL)の混合物を、N2雰囲気下で8時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−ブロモ−2−メトキシエタンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(2.5mg、18%)。MS(m/e):341.3(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−エタノール
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモエタノールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(5.8mg、43%)。MS(m/e):327.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(ブロモメチル)シクロヘキサンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(4.2mg、27%)。MS(m/e):379.5(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(7.0mg、42%)。MS(m/e):407.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(5.8mg、35%)。MS(m/e):407.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(6.7mg、37%)。MS(m/e):441.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(6.5mg、36%)。MS(m/e):441.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,4−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(6.6mg、37%)。MS(m/e):441.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(5.2mg、29%)。MS(m/e):441.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(5.8mg、33%)。MS(m/e):425.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−クロロ−2−(クロロメチル)−3−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(6.8mg、39%)。MS(m/e):425.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した(4.2mg、27%)。MS(m/e):374.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)ピリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(2.5mg、16%)。MS(m/e):374.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして橙色の固体として単離した(5.4mg、35%)。MS(m/e):374.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(0.9mg、6%)。MS(m/e):365.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4,5−ジフルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(8.3mg、45%)。MS(m/e):443.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3−クロロ−1,4−ジフルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(8.0mg、44%)。MS(m/e):443.4(MH+)。
3−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した(6.6mg、35%)。MS(m/e):451.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(7.8mg、43%)。MS(m/e):441.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(クロロメチル)−2−メトキシベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(5.7mg、34%)。MS(m/e):403.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(7.3mg、39%)。MS(m/e):457.4(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾニトリル
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した(6.8mg、41%)。MS(m/e):398.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−フェネチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2−ブロモエチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(4.8mg、30%)。MS(m/e):387.4(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル]−1−フェニル−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンから標記化合物を調製し、そして明緑色の固体として単離した(9.5mg、55%)。MS(m/e):401.4(MH+)。
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
THF(250μL)中の5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(41.3μmol)、(S)−1−(2−クロロフェニル)エタノール(12.9mg、82.6μmol)及びPPh3(21.7mg、82.6μmol)の溶液に、DEAD(13.1μL、82.6μmol)を0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75×30mm。移動相:水(0.05% Et3N):アセトニトリル 50:50%〜5:95%。WL:300nm 流量:30mL/分)により直接精製して、標記化合物を明黄色のガム状物として得た(3.1mg、17%)。MS(m/e):421.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−2−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例87)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した(3.8mg、21%)。MS(m/e):421.4(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−フェニル−エタノール
メタノール(250μL)中の2−(5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−1−フェニルエタノン(6.0mg、15.0μmol)とNaBH4(1.7mg、45.0μmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、分取HPLC(カラム:Gemini 5um C18 110A 75×30mm。移動相:水(0.05% Et3N):アセトニトリル 72:25%〜5:95%。WL:230nm 流量:30mL/分)により直接精製して、標記化合物を白色の固体として得た(2.3mg、38%)。MS(m/e):403.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):425.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1−クロロ−4−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):425.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−オキセタン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモオキセタンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):339.3(MH+)。
[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−(2−クロロ−フェニル)−メタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−クロロベンゾイルクロリドから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e):421.3(MH+)。
(3S,5R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(3S,5R)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):417.3(MH+)。
{(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル}−メタノール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メタノール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):437.3(MH+)。
(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−4,4−ジフルオロピロリジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):423.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジクロロ−4−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):459.2(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):408.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−クロロ−3−(クロロメチル)ピリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):408.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2,5−ジクロロ−3−(クロロメチル)ピリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):442.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):442.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):379.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):379.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−2−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):421.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−3−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):421.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(2−ブロモエチル)−4−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):421.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(実施例58、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−ピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e):383.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドから標記化合物を調製し、そして褐色の固体として単離した。MS(m/e):457.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−テトラヒドロフラン−3−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e):353.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−テトラヒドロフラン−3−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e):353.3(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(2−クロロフェニル)エタノンから標記化合物を調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):435.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロ−1−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):459.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):451.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e):387.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ヨードメチル)−3−メチルオキセタンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):367.3(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(3−クロロフェニル)エタノンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):435.3(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e):435.3(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(ピリジン−3−イル)エタノン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e):402.3(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−4−イル−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(ピリジン−4−イル)エタノン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明赤色の固体として単離した。MS(m/e):402.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−1,3,4−トリクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):475.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e):475.2(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):388.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(2−ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして褐色の固体として単離した。MS(m/e):388.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):509.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):442.2(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−チエタン 1,1−ジオキシドから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):387.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−テトラヒドロ−チオフェン 1,1−ジオキシドから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):401.3(MH+)。
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−ブロモ−1−(ピリジン−2−イル)エタノン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして暗褐色の固体として単離した。MS(m/e):402.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e):379.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)−3−クロロピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):408.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):379.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):379.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e):378.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ヨードメチル)−4−メチル−5−(メチルスルホニル)−4H−1,2,4−トリアゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):456.3(MH+)。
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−5−クロロ−N,N−ジメチルピリジン−4−アミン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):451.4(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1−トリチル−1H−ピラゾールから標記化合物を調製し、そして更に精製することなく次の工程において使用した。
TFA中の粗5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン、トリエチルシランの混合物を、室温で3時間撹拌し、濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCを用いて精製に付した。生成物を含有している画分を蒸発させた後、標記化合物を白色の固体として単離した。MS(m/e):431.3(MH+)。
トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル
TFA中の(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例106)とトリエチルシランの混合物を、70℃に22時間加熱し、蒸発乾固させた。残留物を、更に精製することなく続く工程において使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから標記化合物を調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、アセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCを用いて精製に付した。生成物を含有している画分を蒸発させた後、標記化合物を明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):359.3(MH+)。
工程1: (3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール.n HCl
(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(176g、494mmol、当量:1.00)を、メタノール(2.09kg、2.64 l)に溶解した。メタノール中の1.25M HCl(396ml、494mmol、当量:1.00)を加え、続いて10% Pd/C(34.7g、32.6mmol、当量:0.066)を加えた。反応混合物を、60℃/1barで>20時間水素化した。反応混合物を冷却し、脱気し、パージし、そして濾過した。明黄色の溶液を50℃で約1Lまで濃縮した。トルエン(1.3kg、1.5 l)を加え、溶液を50℃/150mbarで約1.2kgに濃縮して大部分のメタノールを除去すると、生成物は結晶化し始めた。白色の懸濁液を室温に冷まし、1時間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、50℃/5mbarで乾燥させて、標記化合物140.5gを白色の固体として得た。微量分析データから、構造は半塩酸塩と一致している。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール.n HCl(4.25g)を、DMF(20.1g、21.2ml)に溶解した。DBU(5.47g、5.41ml)を5〜10分間かけて滴下した。DMF(20.1g、21.2ml)中の3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(3.78g)の溶液を30分間かけて滴下した。1時間後、反応混合物を25% NH4Cl水溶液(85.0ml)に加えた。MTBE(126g、170ml)を加えた。水相を分離し、抽出し、有機相を分離し、抽出した(126g、170ml)。有機相を水(85.0g、85.0ml)及び半飽和NaCl水溶液(85.0ml)で順次洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、45℃/10mbarで濃縮して、粗生成物5.67gを明黄色の油状物として得た(220nmでHPLCにより異性体 約2:1(所望のもの:所望でない)の混合物。粗生成物を、分取SFC、カラム:Viridis 2−エチル−ピリジン、5um、3×25cm、40℃、15% EtOH/85% CO2sc、260nmでのUV検出により精製して、標記化合物2.16gを得た。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして褐色のガム状物として単離した。MS(m/e):359.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから標記化合物を調製し、そして褐色のガム状物として単離した。MS(m/e):388.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び3,6−ジクロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):422.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン臭化水素酸塩から、明褐色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):388.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び1−(ブロモメチル)−2,3−ジクロロベンゼンから、無色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):421.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):421.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから、無色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):431.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):391.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):378.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e):392.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−2−メチルピリジン 1−オキシドから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):404.2(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び2−(ブロモメチル)−3,4−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):422.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び3−(クロロメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):359.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):359.5(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):359.2(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール.n HCl(5g)を、DMF(23.7g、25.0ml)に溶解した。DBU(6.43g、6.37ml)を5〜10分間かけて滴下した。DMF(23.7g、25.0ml)中の5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾール(3.33g)の溶液を、室温で35分間かけて滴下した。橙色の溶液を2時間撹拌した。反応混合物を、25% NH4Cl水溶液(100ml)に加えた。MTBE(148g、200ml)を加えた。水相を分離し、MTBE(148g、200ml)で抽出した。有機相を、水(100g、100ml)及び半飽和NaCl(100ml)で順次洗浄した。次に、有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、45℃/10mbarまでで蒸発させて、粗生成物5.75gを白色の泡状物として得た。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から、無色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):358.2(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):372.4(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):358.2(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):371.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして褐色のガム状物として単離した。MS(m/e):433.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして赤色のガム状物として単離した。MS(m/e):405.3(MH+)。
(S)−1−{5−tert−ブチル−3−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール
ジオキサン(500μl)中の(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例140)(5.30mg、13.7μmol)、7−ニトロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−アミン(2.95mg、16.4μmol)、Pd2(dba)3(1.25mg、1.37μmol)、キサントホス(2.15mg、3.71μmol)及びCs2CO3(8.06mg、24.8μmol)の混合物を、120℃に加熱し、20分間撹拌した。粗物質を濾過し(celite)、濃縮し、アセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する分取HPLCにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発させて、標記化合物1.2mg(16%)を赤色の固体として得た。MS(m/e):532.4(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(実施例58、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):413.4(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):385.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから、無色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):372.3(MH+)。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−イル−エステル(実施例136、工程1)及び3−(クロロメチル)−2−メチルピリジン 1−オキシドから、明黄色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):384.3(MH+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):392.3(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
TFA(200μl)中の(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール(実施例159)(9.0mg、21.8μmol)とトリエチルシラン(7.61mg、10.5μl、65.5μmol)の混合物を、70℃に加熱し、21時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、更に精製することなく続く工程において使用した。
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):389.3(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):389.3(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから、明黄色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):415.4(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから、赤色のガム状物として標記化合物を調製した。MS(m/e):418.3(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):461.3(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):388.3(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):402.4(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から、明黄色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):388.3(MH+)。
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール(実施例136)の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロ−アセトキシメチル)−ピロリジン−3−イルエステル(実施例164、工程1)及び3−(ブロモメチル)−2−クロロピリジン臭化水素酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。MS(m/e):418.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(実施例58、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして更に精製することなく続く工程において使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
粗5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを、TFA中、トリエチルシランで処理し、70℃に20時間加熱し、そして蒸発させた。粗物質を、更に精製することなく続く工程において使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):415.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):415.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e):415.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして黄色の固体として単離した。MS(m/e):415.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):428.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン(実施例58、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして更に精製することなく続く工程において使用した。
[1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−クロロメチル−アゼチジン−3−イル]−メタノール
MeOH(3.00mL)中の粗6−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(実施例179、工程1)(361mg、915μmol)とパラジウム(II)クロリド(81.1mg、458μmol)の混合物を、H2(1atm)雰囲気下、室温で9時間撹拌した。混合物を綿で濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、更に精製することなく続く工程において使用した。
5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
0℃で、THF(3mL)中の(1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−(クロロメチル)アゼチジン−3−イル)メタノール(284mg、915μmol)(実施例179、工程2)とカリウムtert−ブトキシド(205mg、1.83mmol)の混合物を、撹拌して室温にし、そして20時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして更に精製することなく続く工程において使用した。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):371.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明赤色の固体として単離した。MS(m/e):371.2(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):371.2(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):371.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):397.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(クロロメチル)−4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):384.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):370.2(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):443.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから標記化合物を調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e):400.3(MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジン−3−オンから標記化合物を調製した。MS(m/e):385.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3,3−ジメチルピロリジンから標記化合物を調製した。MS(m/e):399.4(MH+)。
{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−アミン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びN−メチルピロリジン−3−アミンから標記化合物を調製した。MS(m/e):400.3(MH+)。
{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びN,N−ジメチルピロリジン−3−アミンから標記化合物を調製した。MS(m/e):414.3(MH+)。
N−{(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミドから標記化合物を調製した。MS(m/e):428.3(MH+)。
N−{(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミドから標記化合物を調製した。MS(m/e):428.3(MH+)。
N−{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びN−メチル−N−(ピロリジン−3−イル)アセトアミドから標記化合物を調製した。MS(m/e):442.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−フェニルピロリジンから標記化合物を調製した。MS(m/e):447.4(MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びメチル アゼチジン−3−カルボキシラートから標記化合物を調製した。MS(m/e):415.3(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチルピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製した。MS(m/e):385.3(MH+)。
C−{(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−2−イル}−メチルアミン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−ピロリジン−2−イルメタンアミンから標記化合物を調製した。MS(m/e):400.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−メチル−3−(ピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾールから標記化合物を調製した。MS(m/e):451.4
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−メチル−5−(ピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾールから標記化合物を調製した。MS(m/e):451.4
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチル−5−(ピロリジン−2−イル)イソオキサゾールから標記化合物を調製した。MS(m/e):452.4
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチル−5−(ピロリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾールから標記化合物を調製した。MS(m/e):453.4
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジン−3−オールから標記化合物を調製した。MS(m/e):387.4
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
DMF(1mL)中のシクロブタノール(173mg、2.4mmol)とNaH(4.8mg、0.12mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(26.9mg、0.08mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ギ酸を加え、混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLC精製に付した。生成物を含有している画分を蒸発させて、標記化合物4mg(13%)を得た。MS(m/e):372.3。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(オキセタン−3−イルオキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びオキセタン−3−オールから標記化合物を調製した。MS(m/e):374.3。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−メトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びメタノールから標記化合物を調製した。MS(m/e):332.2。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−エトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びエタノールから標記化合物を調製した。MS(m/e):346.2。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−イソプロポキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びプロパン−2−オールから標記化合物を調製した。MS(m/e):360.2。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロプロピルメトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びシクロプロピルメタノールから標記化合物を調製した。MS(m/e):372.3。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1−シクロプロピル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−シクロプロピルエタノールから標記化合物を調製した。MS(m/e):386.4。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロペンチルオキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びシクロペンタノールから標記化合物を調製した。MS(m/e):386.3。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2,2−ジメチルプロパン−1−オールから標記化合物を調製した。MS(m/e):388.3。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールから標記化合物を調製した。MS(m/e):414.2。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールから標記化合物を調製した。MS(m/e):414.3。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例205)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールから標記化合物を調製した。MS(m/e):414.3。
アジ化ナトリウム(4.34g、66.0mmol、当量:1.05)を、反応器に入れ、続いてDMSO(44.0g、40ml)及びHunig塩基(829mg、1.12ml、6.29mmol、当量:0.1)を入れた。懸濁液を25℃で10分間撹拌した。(クロロメチル)ベンゼン(8g、7.29ml、62.9mmol、当量:1.00)を、25℃で60分間かけて滴下した。25℃で3時間後、水(1.6g、1.6ml)を加え、反応混合物を30分間撹拌し、そして濾過した。残留物をDMSO(17.6g、16.0ml)で洗浄した。得られたベンジルアジド溶液を、環状付加工程においてそのまま使用した。
アジ化ナトリウム(54.5g、829mmol、当量:1.05)を、反応器に入れ、続いてDMSO(550g、500ml)を入れた。水(37.5ml)を加え、懸濁液を40℃で3〜4時間撹拌した。Hunig塩基(10.4g、14.1ml、79.0mmol、当量:0.1)を加え、懸濁液をTj=30〜35℃に冷却した。塩化ベンジル(100g、91.1ml、790mmol、当量:1.00)を、約1時間かけて滴下した。反応混合物を30〜35℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、濾過した。フィルターケーキをDMSO 40mLで2回洗浄して、明黄色の溶液783gを得た(13.4% m/m BnN3溶液、d=1.086、721mL溶液、0.146g/mL BnN3溶液)
シアノアセトアミド120gを、DMSO 327mLに溶解した
d:1.12
428mL溶液
0.28g/mL
リアクターの設計:
2つの第一のリアクターは、LTF GmbH社製のXXL型マイクロリアクターであり、これらを直列に接続する。第一のリアクターは、異なる試薬の混合を行うために使用し(試薬ストリームが約1mLの予熱器中で予熱され、次に、これらが合わされて約2mLのリアクター容積になる)、第二のリアクターは、追加の滞留時間リアクター(約5.5mL容積)として使用する。次に、マイクロリアクターの出力ストリームをCSTRカスケードに接続し、追加の滞留時間を得る(20mL、次に、40mLのオーバーフローリアクター)。
A:3.6mL/分;B:1.88mL/分;C:0.54mL/分(当量比1:1.5:1.4に相当する)
標準的な始動手順の後、プロセスを735gのBnN3溶液に対応するように3時間07ランした(流量及び重量モニタリングに基づく)。出力ストリームを約1時間ごとに新しい回収タンク内に排出した。ポンプを溶媒洗浄に切り替えて、マイクロリアクターの出口を廃棄に切り替えた。その間、反応をオーバーフローリアクター内で約10分間続け、次にこれを回収タンクに注いだ。3つの回収フラクションを3Lのジャケット付きリアクターに移し、1.5Lの水を5〜10分間かけて加えた。温度が25から43℃に上昇した。得られた懸濁液を25℃で一晩撹拌し、次に、0〜5℃で2.5時間冷却して、濾過した。フィルターケーキを100mlの水で3回洗浄し、50℃/5〜10mbarで乾燥させて、154gの標記化合物を白色の粉末物として得た。
5−アミノ−1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(150g、691mmol、当量:1.00)を、N,N−ジメチルアセトアミド(512g、550ml)に懸濁した。ピリジン(82.1g、83.5ml、1.04mol、当量:1.5)を加え、そして続いて塩化ピバロイル(126g、129ml、1.04mol、当量:1.5)を加えて、反応混合物をTj=80℃に加熱した。アシル化が完了した(約1時間30分)後、KHCO3(347g、3.45mol、当量:5.00)を加え、懸濁液をTj=155℃に加熱して1−ベンジル−5−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)トリアゾール−4−カルボキサミド中間体を生成物に変換した。155℃で18時間30分後、反応混合物を室温に冷まし、水(3.48kg、3.48 l)を30分以内に滴下した。明黄色の懸濁液を室温で30分間、0℃で2時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを冷水(0〜5℃)(600g、600ml)で洗浄し、50℃/5mbarで乾燥させて、標記化合物161.3gをオフホワイトの粉末として得た。MS(m/e):284.0(MH+)。
MS上のDMF(105g、110ml、1.43mol、当量:2.56)を、反応器に入れ、続いてジクロロメタン(1.46kg、1.1 l)を入れた。溶液を35℃に加熱し、塩化オキサリル(144g、97.6ml、1.11mol、当量:2)を1時間かけて加えた。45分後、ジクロロメタン(877g、662ml)とDMF(41.8g、44.1ml)の混合物中の3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(161g、557mmol、当量:1.00)の微細の懸濁液を、20分間かけて加えた。3時間後、反応混合物を室温に冷まし、冷(0〜5℃)半飽和NaHCO3水溶液(1.76 l)にゆっくりと加えた。有機相を分離し、半飽和NaHCO3(662ml)、続いて水(662g、662ml)で再び洗浄した。次に、有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下、50℃で/10mbarまで濃縮して、粗油状物192gを得、これを静止させて結晶化した。粗3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを、更に精製することなく次の工程において導入した。
3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(192.2g、548mmol、当量:1.00)を、反応器に入れ、続いてアセトニトリル(780g、1.0 l)及びN−エチルジイソプロピルアミン(108g、143ml、822mmol、当量:1.5)を入れた。(S)−ピロリジン−3−オール(54.1g、51.6ml、603mmol、当量:1.1)を、Tr=20〜<30℃で30分間滴下した。25℃で2時間後、反応混合物を、3 lの丸底フラスコ中にトルエン(865g、1.0 l)を用いて移し、ロータリエバポレーターにより濃縮して、溶媒をトルエンに切り替えた。トルエン溶液を10%クエン酸水溶液(1.0 l)で洗浄した。水相を分離し、トルエン(434g、500ml)で抽出した。有機相を、半飽和NaHCO3水溶液(500ml)及び半飽和NaCl水溶液(500ml)で順次洗浄した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、そして45℃で約500mLまで濃縮した。ヘプタン(684g、1.0 l)を撹拌しながら加えた。5〜10分後、生成物は結晶化を開始した。白色の懸濁液を室温で2時間撹拌し、濾過した。白色のフィルターケーキをヘプタン(274g、400ml)で洗浄し、45℃/5mbarで乾燥させて、標記化合物186.9gを白色の粉末として得た。MS(m/e):353.1(MH+)。
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして無色の泡状物として単離した。MS(m/e):387.4(MH+)。
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(R)−ピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして白色の泡状物として単離した。MS(m/e):352.4(MH+)。
b) (R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを、Pd/Cで水素化し、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例61)の合成について記載した手順と同様にして、得られた(R)−1−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させ、そして白色の固体として単離した。MS(m/e):359.2(MH+)。
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール(実施例219、工程a)の合成について記載した手順と同様にして、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びピロリジン−3−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色の油状物として単離した。
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オールを水素化し、その後、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させ、そして明黄色の油状物として単離した。MS(m/e):358.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−ピロリジン−3−オール(実施例219、工程a)の合成について記載した手順と同様にして、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−メチル−ピロリジン−3から標記化合物を調製し、白色の固体として単離し、そしてキラルHPLCによる分離に付して、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールを得た。エナンチオピュアな中間体を収率39%及び36%で単離した。
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(R)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):401.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):435.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):445.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):402.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):373.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、5−(クロロメチル)−3−メチル−1,2,4−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):373.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):373.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):373.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):373.4(MH+)。
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール及び(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(実施例219、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、(S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オールから水素化により、そしてその後、5−(クロロメチル)−1−シクロプロピル−1H−テトラゾールと反応させて、標記化合物を調製した。MS(m/e):399.4(MH+)。
薬理試験
下記の試験は、式(I)の化合物の活性を測定するために実施された。
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4;CB2受容体の場合、50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のKiは、非線形回帰分析を使用して分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、以下の10μM、より詳しくは1nM〜3μM、及び最も詳しくは1nM〜100nMの親和性と共にCB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μlの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μlの検出液(20μM mAbAlexa700−cAMP1:1、及び48μMルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmのバッファーコントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPの標準曲線の関数から決定する。
PathHunter(商標)β−アレスチンCHO−K1CNR1細胞株(catalog number #93-0200C2)及びβ−アレスチンCHO−K1CNR2細胞株(catalog number #93-0706C2)は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼEAフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色、透明底)の20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)中、7500個(CNR1)及び10000個(CNR2)の細胞を含有するように播種した。37℃(5% CO2、95%相対湿度)で一晩インキュベートした後、5μlの試験化合物を加え(1%の最終DMSO濃度)、インキュベートを30℃で90分間続けた。次に、検出試薬(12μl)を加え、インキュベートを室温で60分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
Claims (18)
- 式(I):
[式中、
Aは、アルキル、ヒドロキシアルキル、−CH2C(O)−、−C(O)−、−SO2−であるか、又は存在せず;
R1は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、(ハロ)(ハロアルキル)フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、(アルキルスルホニル)(アルキル)[1,2,4]トリアゾリル、(ハロ)(ジアルキルアミノ)ピリジニル、(アルキル)(オキシ)ピリジニル、ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリルアミノピリジニル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はハロアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも1個の窒素又は酸素原子を含む3〜8員炭素環であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであり;
R2は、ハロゲン又は−NR3R4又は−OR5であり;
R3及びR4の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクチル、6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプチル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル又はオキソピロリジニルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル(アルキルアミノ)、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルピラゾリル又はアルキルイソオキサゾリルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり;
R5は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はオキセタニルである]
で表される化合物であって、
但し、3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−(1,1−ジメチルエチル)−7−(4−モルホリニル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及びN−シクロプロピル−5−(1,1−ジメチルエチル)−3−(フェニルメチル)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミンを除く化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Aが、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−又は−CH(OH)CH2−である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ヘテロシクリルが、少なくとも1個の窒素原子を含む炭素環であり、そして、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル又はフラザニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル又はフラザニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、クロロフェニル、シクロヘキシル、ジクロロフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、ジクロロピリジニル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、フェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルテトラゾリル、メチルフラザニル又はシクロプロピルテトラゾリルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4の一方が、水素又はエチルであり、そして、他方が、エチル又はシクロヘキシルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、(メチル)(ヒドロキシル)アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、(ヒドロキシル)(ヒドロキシメチル)ピロリジニル、(メチル)(ヒドロキシル)ピロリジニル又は2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルを形成する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、トリフルオロプロピル又はオキセタニルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記:
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(ピペリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−N−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−N−シクロヘキシル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−N,N−ジエチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
6−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
7−(アゼチジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)アゼチジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,6R)−4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2,6−ジメチルモルホリン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルモルホリン;
(4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン−2−イル)メタノール;
3−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)チアゾリジン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)チオモルホリン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−1,4−オキサゼパン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2,2−ジメチルモルホリン;
4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3,3−ジメチルモルホリン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−((2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−メチルピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
6−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−4−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン;
(S)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−(1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
(S)−(1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
2−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン;
2−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)イソオキサゾリジン;
7−(アジリジン−1−イル)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,4S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−4−フルオロピロリジン−2−カルボニトリル;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(4−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン−3−イル)メタノール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−カルボニトリル;
(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
(2S,3R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.4]オクタ−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
(3R,4R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3,4−ジオール;
(3S,4R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3,4−ジオール;
4−(5−tert−ブチル−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン;
4−(5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)モルホリン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−モルホリン−4−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−エチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−エタノール;
5−tert−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−4−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−4,5−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−(2−ブロモ−ベンジル)−5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−フェネチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−フェニル−エタノン;
5−tert−ブチル−3−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(S)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−フェニル−エタノール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−オキセタン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−(2−クロロ−フェニル)−メタノン;
(3S,5R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
{(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−3−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,5−ジクロロ−ピリジン−3−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(R)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン;
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−6−フルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(3−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−(4−クロロ−フェニル)−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−3−イル−エタノン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−4−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,3,6−トリクロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1,1−ジオキソ−1λ6−チエタン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−ピリジン−2−イル−エタノン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(5−メタンスルホニル−4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{3−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−5−クロロ−ピリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3,4−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−{5−tert−ブチル−3−[2−(7−ニトロ−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イルアミノ)−ピリジン−3−イルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
(2S,3S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−アミン;
{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン;
N−{(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{(R)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−アセトアミド;
N−{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−フェニル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
N−{1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−イル}−N−エチル−アセトアミド;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(3−メチル−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
C−{(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−2−イル}−メチルアミン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロブトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(オキセタン−3−イルオキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−メトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−エトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−イソプロポキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロプロピルメトキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(1−シクロプロピル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−シクロペンチルオキシ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−クロロピリジン−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;及び
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−((1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 下記:
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール;
(R)−(1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(R)−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−7−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(2S,3S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−メチル−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−シクロヘキシルメチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−ピリジン−3−イルメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル]−ベンゾニトリル;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−フェネチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1−フェニル−エタノール;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3,6−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(2−メタンスルホニル−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
(S)−1−[5−tert−ブチル−3−(1−シクロプロピル−1H−テトラゾール−5−イルメチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−(4−メチル−フラザン−3−イルメチル)−7−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−7−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−(2−クロロ−ベンジル)−7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エトキシ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;
(S)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール;及び
(R)−1−(5−tert−ブチル−3−(2−(メチルスルホニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)−3−メチルピロリジン−3−オール
から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項13の方法に従って製造される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
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