EA023581B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 Download PDF

Info

Publication number
EA023581B1
EA023581B1 EA201490912A EA201490912A EA023581B1 EA 023581 B1 EA023581 B1 EA 023581B1 EA 201490912 A EA201490912 A EA 201490912A EA 201490912 A EA201490912 A EA 201490912A EA 023581 B1 EA023581 B1 EA 023581B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
butyl
tert
pyrimidine
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA201490912A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490912A1 (ru
Inventor
Жан-Мишель Адам
Катерина Биссанц
Уве Гретер
Ацуси Кимбара
Маттиас Неттекофен
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201490912A1 publication Critical patent/EA201490912A1/ru
Publication of EA023581B1 publication Critical patent/EA023581B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)в котором A, Rи Rраскрыты в описании и формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно применять как лекарственное средство в качестве антагониста каннабиноидного рецептора 2.

Description

Настоящее изобретение касается органических соединений, полезных для лечения и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые представляют собой селективные агонисты каннабиноидного рецептора 2. Соединение формулы (I), в частности, полезно в лечении или профилактики, например, боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемическиреперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, опухолей или цирроза печени, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
в котором
А представляет собой алкил, гидроксиалкил, -СН2С(О)-, -С(О)-, -§О2- или отсутствует;
К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, (галоген)(галогеналкил)фенил, цианофенил, гидроксиалкоксифенил, алкилсульфонилфенил, алкилсульфониламинофенил, цианогруппу, циклоалкил, циклоалкилалкоксигруппу, аминогруппу, (алкилсульфонил)(алкил)[1,2,4]триазолил, (галоген)(диалкиламино)пиридинил, (алкил)(окси)пиридинил, нитробензо[1,2,5]оксадиазолиламинопиридинил, гетероциклил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилгетероциклил, гетероарил, галогенгетероарил, алкилгетероарил, циклоалкилгетероарил или галогеналкилгетероарил, при этом указанный гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, включающее от трех- до восьми членов, включая по меньшей мере один атом азота или кислорода, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, фуразанил, тетразолил или триазолил;
К2 представляет собой галоген или -ΝΚ3Κ4 или -ОК5;
один из К3 и К4 представляет собой водород или алкил, а другой представляет собой алкил или циклоалкил;
или К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, азетидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил, 2-окса-5-азаспиро[3.4]октил, изоксазолидинил, азиридинил, диоксоизотиазолидинил или оксопиролидинил, и при этом замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксиалкила, цианогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонил(алкиламино)группы, фенила, алкоксикарбонила, аминоалкила, алкилпиразолила или алкилизоксазолила;
К5 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил или оксетанил; или к его фармацевтически приемлемой соли или эфиру;
при условии, что 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1,1-диметилэтил)-7-(4-морфолинил)-3Н-1,2,3триазоло[4,5-Е]пиримидин и ^циклопропил-5-(1,1-диметилэтил)-3-(фенилметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5Е]пиримидин-7-амин исключены.
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс рецепторов клеточной мембраны, принадлежащих к суперсемейству рецепторов, сопряженных с О-белком. В настоящее время известны два подтипа, обозначаемые как каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). Рецептор СВ 1 в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в мозжечковой миндалине, гиппокампе) и, в меньшей степени, на периферии. Рецептор СВ2, кодируемый геном ΟΝΒ2, главным образом экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Тклетки (АзЫои 1. С. е! а1. Сшт №игорЬагтаео1 2007, 5(2), 73-80; МШег А. М. е! а1. Вг 1 Рйагтаео1 2008, 153(2), 299-308; СеШоп/е. И., е! а1. Сшт РЬагт Иез 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (\УпдЫ К. Ь. е! а1. Вг 1 РЬагтаео1 2008, 153(2), 263-70). Рецептор СВ2 также широко распространен в головном мозге, где он обнаруживается преимущественно на микроглии, а не на нейронах (СаЬга1 О. А. е! а1. Вг 1 РЬагтаео1 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецептора СВ2 непрерывно возрастал в последние десять лет (на текущий мо- 1 023581 мент поступает 30-40 патентных заявок в год), поскольку было показано, что несколько ранее открытых соединений оказывают положительные эффекты в преклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хронические боли (ВеЬгато, Μ. Μίηί Кеу Меб СЬет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. е! а1. 1 №игоепбосгшо1 2008, 20 8ирр1 1, 53-7), регуляцию костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг 1 РЬагтасо1 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1 С. А. е! а1. 1 Ьеикос Вю1 2005, 78(6), 1192-7), ишемически-реперфузионоое повреждение (РасЬег, Р. е! а1. Вг 1 РЬагтасо1 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (АкЬтекЫпа, А. е! а1. АйЬгЫк КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Сагаа-Соп/а1е/. Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (1иЪеп В. е! а1. Са81гоеп!его1о§у 2005, 128(3), 742-55; Мипох-Ьисте, 1. е! а1. 1 РЬагтасо1 Ехр ТЬег2008, 324(2), 475-83).
Ишемически-реперфузионное (Ι/К) повреждение является основной причиной повреждения ткани, которое происходит при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-легочное шунтирование и другие операции на сосудах, и пересадка органов, а также представляет собой основной механизм повреждений концевых органов, осложняющих течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, что приводит к недостаточной оксигенации тканей. Повторная оксигенация, например реперфузия, является окончательной мерой для восстановления нормальной тканевой оксигенации. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из кровотока вызывает состояние, при котором восстановление кровотока приводит к дальнейшему повреждению ткани.
Поражение, вызываемое реперфузионным повреждением, частично обусловлено воспалительным ответом поврежденных тканей. Белые кровяные клетки, доставленные вновь возвращающейся кровью, выделяют в ответ на повреждение ткани большое количество факторов воспаления, таких как интерлейкины, а также свободные радикалы. Восстановленный кровоток снова вызывает поступление кислорода внутрь клеток, что повреждает клеточные белки, ДНК и цитоплазматическую оболочку.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (К1РС) представляет собой стратегию использования внутренних защитных способностей организма против повреждения, вызванного ишемией и реперфузией. Эта стратегия затрагивает необычное явление, при котором преходящая нелетальная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость для последующего случая летального ишемически-реперфукзионного повреждения в отдаленном органе или ткани. Действующий механизм, по которому преходящая ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту, в настоящее время неизвестен, хотя было выдвинуто несколько гипотез.
В соответствии с гуморальной гипотезой полагают, что некое эндогенное вещество (например аденозин, брадикинин, опиоиды, ССКР (кальцитонин-ген-связанный пептид), эндоканнабиноиды, Ангиотензин I или некоторые другие еще не известные гуморальные факторы), генерируемое в отдаленном органе или ткани, поступает в кровоток и активирует его соответствующий рецептор в ткани-мишени, и таким образом запускает различные внутриклеточные пути кардиопротекции, вовлеченные в ишемическое прекондиционирование.
Недавно полученные данные указывают на то, что эндоканнабинноиды и их рецепторы, в частности, СВ2, могут быть вовлечены в пре-кондиционирование и вносят свой вклад в предотвращение реперфузионного повреждения за счет понижающей регуляции воспалительного ответа (РасЬег, Р. е! а1. Вг 1 РЬагтасо1 2008, 153(2), 252-62). В частности, недавние исследования с применением в качестве инструмента агонистов СВ2, продемонстрировали эффективность этой концепции для снижения ишемически-реперфузионного повреждения в сердце (ЭеГег, N. е! а1. РакеЬ 1 2009, 23(7), 2120-30), головном мозге (2Ьапд, М. е! а1. 1 СегеЬ В1ооб Р1о\у Ме!аЬ 2007, 27(7), 1387-96), печени (Ва1ка1, 8. е! а1. РакеЬ 1 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Ре1/г А. е! а1. Ехр Тохюо1 Ра!Ьо1 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, за последние несколько лет возрастающий объем литературы свидетельствует о том, что СВ2 может также представлять интерес в субхронической и хронической ситуации. Было показано, что специфическая активация СВ1 и СВ2 в животных моделях хронических заболеваний, обусловленных фиброзом (Сагаа-Сотак/, Е. е! а1. КЬеита!о1о§у (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6; Уап§, Υ. Υ. е! а1. Ыуег Ιη! 2009, 29(5), 678-85) связана с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах - клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Фактически было показано, что активация рецептора СВ2 селективным агонистом СВ2 оказывает антифибротический эффект в диффузном системном склерозе (Сагта-Сотак/, Е. е! а1. КЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), и оказалось, что рецептор СВ2 является ключевой мишенью в экспериментальном дермальном фиброзе (АкЬтекЫпа, А. е! а1. АгбиПк КЬеит 2009, 60(4), 1129-36), а также в патофизологии печени, включая фиброгенез, связанный с хроническими заболеваниями печени (Ьо!ег871а)п, 8. е! а1. Са81гоеп!его1 С1ш Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. Ехрей Орш ТЬег Таг§е!8 2007, 11(3), 4039; Ьо!ег87!а)п, 8. е!а1. Вг 1 РЬагтасо1 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по настоящему изобретению связываются с рецептором СВ2 и модулируют его активность, и обладают более низкой активностью в отношении рецептора СВ1.
В настоящем описании термин алкил, отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 8 атомов углерода, в частности алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 6 атомов углерода, и в частном слу- 2 023581 чае алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами С1 -С8 алкильных групп с линейной или разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, в частном случае метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил. Частными примерами алкила являются метил, этил и пентил, в частности, метил и этил.
Термин циклоалкил, отдельно или в сочетании, обозначает циклоалкильное кольцо, включающее от 3 до 8 атомов углерода, и в частности циклоалкильное кольцо, включающее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Частным случаем циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Частным примером циклоалкила является циклогексил.
Термин алкокси, отдельно или в сочетании, обозначает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил имеет указанное ранее значение, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, нбутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппу, в частности метоксигруппу.
Термин окси, отдельно или в сочетании, обозначает группу -О-.
Термин галоген, отдельно или в сочетании, обозначает фтор, хлор, бром или иод, в частности, фтор, хлор или бром, в частном случае фтор и хлор. Термин галоген в сочетании с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности присутствие в качестве заместителей от одного до пяти атомов галогена, в частности от одного до четырех атомов галогена, т.е. одного, двух, трех или четырех атомов галогена. Галогены в частности представляют собой фтор, бром и хлор, в частном случае фтор и хлор.
Термин галогеналкил, отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере один атом галогена, в частности от одного до пяти атомов галогена, в частности от одного до трех атомов галогена. В частности галогеналкил представляет собой трифторметил и трифторпропил. В частности, галогеналкил представляет собой трифторметил.
Термин галогеналкокси, отдельно или в сочетании, обозначает алкоксигруппу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере один атом галогена, в частности от одного до пяти атомов галогена, в частности от одного до трех атомов галогена. В частности, галогеналкокси-группа представляет собой трифторметоксигруппу.
Термин галогенфенил, отдельно или в сочетании, обозначает фенильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере один атом галогена, в частности от одного до трех атомов галогена. В частности, галогенфенил представляет собой хлорфенил, хлорфторфенил, дихлорфенил, бромфенил и хлордифторфенил.
Термины гидроксил и гидрокси, отдельно или в сочетании, обозначают группу -ОН.
Термин карбонил, отдельно или в сочетании, обозначает группу -С(О)-.
Термин амино, отдельно или в сочетании, обозначает первичную аминогруппу (-ΝΗ2), вторичную аминогруппу (-ΝΗ-), или третичную аминогруппу (-Ν-).
Термин сульфонил, отдельно или в сочетании, обозначает группу -§О2-.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Такие соли образуются при участии неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности хлороводородная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, такие соли можно получить путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может быть также представлено в форме цвиттер-ионов. Особо предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Термин фармацевтически приемлемые эфиры означает, что соединения общей формулы (I) можно дериватизировать по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически
- 3 023581 приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) ίη νίνο, включены в объем настоящего изобретения.
Если одно из исходных веществ или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые нестабильны или реакционноспособны в условиях реакций на одной или более стадий синтеза, можно вводить подходящие защитные группы (например, описанные в следующем источнике: РгоЮейуе Огоирк ίη Огдаше СНсппЛгу. Т. Огеепе и Р. О. М. \Уи15. 31'1 Εά., 1999, \УПсу. №\у Уогк) до проведения рискованной стадии способами, хорошо известными в данной области техники. Такие защитные группы можно удалять на более поздних стадиях синтеза стандартными способами, описанными в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вое), 9флюоренилметил карбамат (Ршое), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и пметоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров таких как, пример, рацематы, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы или смеси диастереомерных рацематов.
Термин асимметрический атом углерода обозначает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Канна-Ингольда-Прелонга, асимметрический атом углерода может иметь конфигурацию К или 8.
В определении радикала К1 примерами карбоциклических колец, включающих от трех до восьми членов, включая по меньшей мере один атом азота или кислорода, являются морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, азетидинил, 3,3-дифторазетидинил, 3гидроксиазетидил, 3-метоксиазетидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил, 2-окса-5-азаспиро[3.4]октил, азиридинил, диоксоизотиазолидинил, оксетанил, 3-алкилоксетанил, 3-фтороксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидин-2-онил, пирролидин-2-онил, пиперидин-2-онил, диоксотиазетидинил, диоксотиазетидинил, диоксотиазинанил, гидроксипирролидинил и дифторпирролидинил.
В определении радикала К1, частными примерами карбоциклических колец, включающих от трех до восьми членов, включая по меньшей мере один атом азота или кислорода, являются морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, азетидинил, 3,3-дифторазетидинил, 3-гидроксиазетидил, 3метоксиазетидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, диоксоизотиазолидинил, оксетанил, 3алкилоксетанил, 3-фтороксетанил, тетрагидрофуранил и пирролидин-2-онил.
В определении радикала К1 частными примерами карбоциклических колец, включающих от трех до восьми членов, включая по меньшей мере один атом азота или кислорода, являются морфолинил, пиперидинил, азетидинил, 3,3-дифторазетидинил, 3-метоксиазетидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксетанил, 3-алкилоксетанил и пирролидин-2-онил.
В определении радикала К1 дополнительными частными примерами карбоциклических колец, включающих от трех до восьми членов, включая по меньшей мере один атом азота или кислорода, являются морфолинил и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил.
В определении радикала К1 гетероциклил представляет собой предпочтительно оксетанил, тетрагидрофуранил, 1,1-диоксотиетанил или 1,1-диоксотетрагидротиофенил.
В определении радикала К5 алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, изопропил или пентил; циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил, в частности, циклобутил или циклопентил; циклоалкилалкил предпочтительно представляет собой циклопропилалкил или циклопропилэтил; галогеналкил предпочтительно представляет собой трифторпропил.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), в котором
А представляет собой алкил, гидроксиалкил, -СН2С(О)-, -С(О)-, -8О2- или отсутствует; К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, галогенал циклоалкил, циклоалкилалкоксигруппу, аминогруппу, гетероциклил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилгетероциклил, гетероарил или галогенгетероарил, при этом указанный гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, включающее от трех до восьми членов, включая по меньшей мере один атом азота или кислорода, и указанный гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил или фуразанил;
К2 представляет собой галоген или -ЫК3К4;
один из К3 и К4 представляет собой водород или алкил, а другой представляет собой алкил или циклоалкил;
или К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, азетидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил,
2-окса-5-азаспиро[3.4]октил, изоксазолидинил, азиридинил или диоксоизотиазолидинил, и при этом замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, гидроксиалкила, карбок- 4 023581 сила, алкоксиалкила и цианогруппы;
или его фармацевтически приемлемая соль или эфир;
при условии, что 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1,1-диметилэтил)-7-(4-морфолинил)-3Н-1,2,3триазоло[4,5-й]пиримидин и Ы-циклопропил-5-(1,1-диметилэтил)-3-(фенилметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5й]пиримидин-7-амин исключены.
Настоящее изобретение относится, в частности, к следующим соединениям: соединение формулы (I), в котором А представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-,
-СН(ОН)СН2-, -СН2С(О)-, -С(О)-, -8О2- или отсутствует;
соединение формулы (I), в котором А представляет собой алкил или гидроксиалкил; соединение формулы (I), в котором А представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)- или
-СН(ОН)СН2-;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, алкилсульфонилфенил, цианофенил, циклоалкил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, гетероарил, циклоалкилгетероарил, галогенгетероарил или алкилгетероарил, при этом указанный гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, тетразолил или фуразанил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, цианофенил, циклоалкил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, гетероарил или галогенгетероарил, при этом указанный гетероциклил представляет собой морфолинил или 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, и при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил или оксадиазолил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой галогеналкил, фенил, галогенфенил, галогеналкилфенил, цианофенил, алкилсульфонилфенил, циклоалкил, гетероарил, циклоалкилгетероарил, галогенгетероарил или алкилгетероарил, при этом указанный гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, тетразолил или фуразанил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой галогеналкил, фенил, галогенфенил, галогеналкилфенил, цианофенил, циклоалкил или гетероарил, при этом указанный гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил или оксадиазолил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой водород, метил, метоксигруппу, гидроксил, хлорфенил, бромфенил, метоксифенил, трифторметоксифенил, хлорфторфенил, циклогексил, дихлорфенил, трихлорфенил, гидроксиэтоксифенил, дихлорфторфенил, (хлор)(трифторметил)фенил, (дихлор)(трифторметил)фенил, метилсульфонилфенил, метилсульфониламинофенил, пиридинил, хлорпиридинил, дихлорпиридинил, метилпирролидинил, оксетанил, метилоксетанил, (метилсульфонил)(метил)[1,2,4]триазолил, (хлор)(диметиламино)пиридинил, (метил)(окси)пиридинил, нитробензо[1,2,5]оксадиазолиламинопиридинил, пиразолил, метилпиперидинил, морфолинил, 2-окса-6азаспиро[3,3]гептил, гидроксипирролидинил, трифторметил, хлордифторфенил, трифторметилфенил, цианофенил, фенил, тетрагидрофуранил, метил-[1,2,4]оксадиазолил, фуразанил, метилфуразанил, метил[1.3.4] оксадиазолил, метил-[1,3,4]оксадиазолил, метилтетразолил, метил-[1,2,4]триазолил, диметил[1.2.4] триазолил, трифторметилпиразолил, диметилпиразолил, метил-[1,2,3]триазолил, трифторметил[1.2.4] оксадиазолил, циклопропилтетразолил или метилфуразанил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой водород, метил, метоксигруппу, гидроксил, хлорфенил, бромфенил, метоксифенил, трифторметоксифенил, хлорфторфенил, циклогексил, дихлорфенил, гидроксиэтоксифенил, дихлорфторфенил, метилсульфонилфенил, метилсульфониламинофенил, пиридинил, хлорпиридинил, дихлорпиридинил, метилпирролидинил, оксетанил, метилоксетанил, пиразолил, метилпиперидинил, морфолинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, гидроксипирролидинил, трифторметил, хлордифторфенил, трифторметилфенил, цианофенил, фенил, тетрагидрофуранил, метил[1.2.4] оксадиазолил или фуразанил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой водород, метил, метоксигруппу, гидроксил, хлорфенил, бромфенил, метоксифенил, трифторметоксифенил, хлорфторфенил, циклогексил, дихлорфенил, пиридинил, хлорпиридинил, пиразолил, фуразанил, метилпиперидинил, морфолинил, 2-окса6-азаспиро[3,3]гептил, гидроксипирролидинил, трифторметил, хлордифторфенил, трифторметилфенил, цианофенил или фенил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой галогеналкил, фенил, галогенфенил, галогеналкилфенил, цианофенил, алкилсульфонилфенил, циклоалкил, гетероарил, циклоалкилгетероарил, галогенгетероарил или алкилгетероарил, при этом гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, тетразолил или фуразанил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой хлорфенил, циклогексил, дихлорфенил, пиридинил, хлорпиридинил, дихлорпиридинил, трифторметил, хлордифторфенил, трифторметилфенил, цианофенил, фенил, метилсульфонилфенил, метилтетразолил, метилфуразанил или циклопропилтетразолил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой хлорфенил, циклогексил, дихлорфенил,
- 5 023581 пиридинил, трифторметил, хлордифторфенил, трифторметилфенил, цианофенил или фенил;
соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой хлорфенил, метилфуразанил, хлорпиридинил, метилсульфонилфенил или метилтетразолил;
соединение формулы (I), в котором К2 представляет собой -ΝΚ3Κ4;
соединение формулы (I), в котором один из К3 и К4 представляет собой водород или этил, а другой представляет собой этил или циклогексил;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-азетидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, оксопирролидинил, 2окса-6-азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил, изоксазолидинил, азиридинил, диоксоизотиазолидинил, 2-окса-5-азаспиро[3.4]октил, и при этом замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила, алкоксигруппы, алкоксиалкила, цианогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонил(алкиламино)группы, фенила, аминоалкила, метилпиразолила и метилизоксазолила;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой пиперидинил, пирролидинил или азетидинил, и указанный замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, дифторпиперидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, (метил)(гидроксил)азетидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, (гидроксил)(дифтор)пирролидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, тетрафторпирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, метоксиметилпирролидинил, метилпиперазинил, морфолинил, азетидинил, гидроксиазетидинил, метоксиазетидинил, диметилморфолинил, метилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, диметилпирролидинил, метоксипирролидинил, метилпирролидинил, гидроксипиперидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, (метил)(гидроксил)пирролидинил, 2-окса-6азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил, фторпирролидинил, изоксазолидинил, азиридинил, (циано)(фтор)пирролидинил, диоксоизотиазолидинил, цианопирролидинил, 2-окса-5-азаспиро[3.4]октил, дигидроксипирролидинил, оксопирролидинил, метиламинопирролидинил, диметиламинопирролидинил, метилкарбониламинопирролидинил, метилкарбонил(метиламинопирролидинил), фенилпирролидинил, метилкарбонил(этиламинопирролидинил), метоксикарбонилазетидинил, аминометилпирролидинил, метилпиразолилпирролидинил, метилизоксазолилпирролидинил или метил[1,2,4]оксадиазолилпирролидинил;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, дифторпиперидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, (метил)(гидроксил)азетидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, (гидроксиметил)(дифтор)пирролидинил, (гидроксил)(дифтор)пирролидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, тетрафторпирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, метоксиметилпирролидинил, метилпиперазинил, морфолинил, азетидинил, гидроксиазетидинил, метоксиазетидинил, диметилморфолинил, метилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, диметилпирролидинил, метоксипирролидинил, метилпирролидинил, гидроксипиперидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, (метил)(гидроксил)пирролидинил, 2-окса-6азаспиро[3.4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил, фторпирролидинил, изоксазолидинил, азиридинил, (циано)(фтор)пирролидинил, диоксо-изотиазолидинил, цианопирролидинил, 2-окса-5-азаспиро[3.4]октил или дигидроксипирролидинил;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил, дифторпиперидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, (метил)(гидроксил)азетидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, тетрафторпирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, метоксиметилпирролидинил, метилпиперазинил, морфолинил, азетидинил, гидроксиазетидинил, метоксиазетидинил, диметилморфолинил, метилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, диметилпирролидинил, метоксипирролидинил, метилпирролидинил, гидроксипиперидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, (метил)(гидроксил)пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октил, 6окса-1-азаспиро[3,3]гептил, фторпирролидинил, изоксазолидинил, азиридинил, (циано)(фтор)пирролидинил, диоксоизотиазолидинил, цианопирролидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, 2окса-5-азаспиро[3.4]октил или дигидроксипирролидинил;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют дифторпиперидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, (метил)(гидро- 6 023581 ксил)азетидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, тетрафторпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил или (метил)(гидроксил)пирролидинил;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой пиперидинил, пирролидинил, азетидинил или 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, и при этом замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила и алкоксиалкила;
соединение формулы (I), в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют дифторпиперидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, (метил)(гидроксил)азетидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, тетрафторпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, (метил)(гидроксил)пирролидинил или 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил;
соединение формулы (I), в котором К2 представляет собой гидроксипирролидинил или метилгидроксипирролидинил, в частности, гидроксипирролидинил; и соединение формулы (I), в котором К5 представляет собой метил, этил, изопропил, пентил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил, циклопропилэтил, трифторпропил или оксетанил.
В определении радикала К1 особенно предпочтительны галогенфенил, алкилфуразанил, галогенпиридинил, алкилсульфонилфенил и алкилтетразолил, и еще более предпочтительны галогенфенил и алкилтетразолил.
В определении радикала К1 особенно предпочтительны хлорфенил, метилфуразанил, хлорпиридинил, метилсульфонилфенил и метилтетразолил, и более предпочтительны и хлорфенил и метилтетразолил.
Особенно предпочтительно, если К2 представляет собой -МК3К4, а К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гидроксипирролидинил.
Особенно предпочтительно, если А представляет собой алкил, в частном случае -СН2-.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к следующему предпочтительному воплощению:
соединение формулы (I), в котором А представляет собой алкил;
К1 представляет собой галогенфенил, алкилфуразанил, галогенпиридинил, алкилсульфонилфенил или алкилтетразолил и
К2 представляет собой -ЫК3К4, а
К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гидроксипирролидинил. Настоящее изобретение относится также к следующему предпочтительному воплощению: соединение формулы (I), в котором
А представляет собой -СН2-;
К1 представляет собой хлорфенил, метилфуразанил, хлорпиридинил, метилсульфонилфенил или метилтетразолил и
К2 представляет собой -ЫК3К4, а
К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гидроксипирролидинил. Настоящее изобретение относится также к следующему предпочтительному воплощению: соединение формулы (I), в котором А представляет собой алкил;
К1 представляет собой галогенфенил или алкилтетразолил и К2 представляет собой -ЫК3К4, а
К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гидроксипирролидинил. Настоящее изобретение относится также к следующему предпочтительному воплощению: соединение формулы (I), в котором
А представляет собой -СН2-; К1 представляет собой хлорфенил или метилтетразолил; и К2 представляет собой -ЫК3К4, а
К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гидроксипирролидинил. Настоящее изобретение относится также, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(пиперидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин; 5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-б]пиримидин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин; 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-Ы-этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-а]пиримидин-7-амин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-Ы-циклогексил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-а]пиримидин-7-амин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-М,Ы-диэтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-а]пиримидин-7-амин;
- 7 023581
6-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан;
-(азетидин- 1-ил)-5 -трет-бутил-3 -(2 -хлорбе нзил) -3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин; 5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)азетидин-3-ол;
1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-метилазетидин-3-ол; 5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3-метоксиазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин; (28,6К)-4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2,6-диметилморфолин;
4-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-метилморфолин; (4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолин-2-ил)метанол;
3- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)тиазолидин;
4- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)тиоморфолин;
5- трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1,1-диоксо-1А6-тиоморфолин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
4-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-1,4-оксазепан; 4-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилморфолин;
4- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3,3-диметилморфолин;
5- трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метоксипирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5- трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-метилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
6- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан;
1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пиперидин-3-ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пиперидин-3-ол;
1- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-6-окса-1-азаспиро[3,3]гептан;
(8)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
(К)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-2ил)метанол;
(8)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-2ил)метанол;
2- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолин;
2-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)изоксазолидин;
7- (азиридин-1-ил)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин; (К)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
(К)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
(8)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
(28,48)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
(4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолин-3ил)метанол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-2карбонитрил;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-2карбонитрил;
(28,38)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3 -ол;
- 8 023581 (2§,3К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3 -ол;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-окса-5-азаспиро[3.4]окт-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
1- [5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-4]пиримидин-7 -ил] -3 -метилпирролидин-3 ол;
(3К,4К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-7-ил]пирролидин3,4-диол;
(3§,4К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-7-ил]пирролидин3,4-диол;
4-(5-трет-бутил-3 -(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-7-ил)морфолин;
4- (5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-7-ил)морфолин;
5- трет-бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-метокси-этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
2- [5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-3 -ил]-этанол; 5-трет-бутил-3-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
-трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3 -пиридин-2 -илметил-3 Н-[1,2,3] триазоло |4.5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -пиридин-3 -илметил-3Н-[1,2,3]триазоло |4.5-4]пиримидин;
-трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3 -пиридин-4 -илметил-3 Н-[1,2,3] триазоло |4.5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,2,2-трифтор-этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
3- (2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
-трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3-(2 -трифторметилбе нзил) -3Н-[1,2,3] триазоло [4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-трифторметоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-3 -илметил]бензонитрил;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -фенэтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-3 -ил]-1-фенилэтанон;
- 9 023581
5-трет-бутил-3-[(К)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-3-[(8)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3 -ил]-1-фенилэтанол;
5-трет-бутил-3-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлор-5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-оксетан-3-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин и [5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3-ил]-(2-хлорфенил)-метанон.
Настоящее изобретение относится также, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
(38,5К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-5-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
{(К)-1-[5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-метанол;
(К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-4,4-дифторпирролидин-3-ол;
5-трет-бутил-3-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2,5-дихлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(4-метил-фуразан-3 -илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-3-[2-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-3-[2-(3-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-3-[2-(4-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензолсульфонил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(К)-тетрагидро-фуран-3-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(8)-тетрагидро-фуран-3-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3 -ил]-1-(2хлорфенил)этанон;
5-трет-бутил-3-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-пиридин-2-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(3 -метилоксетан-3 -илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5б]пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3 -ил]-1-(3-хлорфенил)этанон;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3 -ил]-1-(4-хлор- 10 023581 фенил)этанон;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-а]пиримидин-3 -ил]-1-пиридин3- илэтанон;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-пиридин4- илэтанон;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,3,6-трихлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлор-3 -трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-пиридин-3-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-пиридин-4-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(1,1-диоксо-1/6-тиетан-3-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(1,1 -диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 -ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά] пиримидин;
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-пиридин2-илэтанон;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
-трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(1 -метил-1Н-тетразол-5 -илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(5-метансульфонил-4-метил-4Н-[1,2,4]триазол-3 илметил) -3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин;
{3-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-3-илметил]-5хлорпиридин-4 -ил} -диметиламин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(3 -трифторметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά]пиримидин;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-трифторметилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5Д]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-ά]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
- 11 023581
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метил-1 -оксипиридин-3 -илметил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
-трет-бутил-3 -(1 -циклопропил-1Н-тетразол-5 -илметил)-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
(8)-1-{5-трет-бутил-3-[2-(7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)пиридин-3-илметил]-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил}пирролидин-3-ол;
(28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метил-1-окси-пиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
(28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(4-метил-фуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(28.38) -1-[5-трет-бутил-3 -(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(28.38) -1-[5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол;
(28.38) -1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
(28.38) -1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
5-трет-бутил-3 -(4-метил-фуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -6] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3 -метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(1 -метил-1Н-тетразол-5 -илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
- 12 023581
5-трет-бутил-3 -(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(4-метил-фуразан-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2-метансульфонилбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-он; 5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
{1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил}метиламин;
{1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил}диметиламин;
Ы-{(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}-ацетамид;
Ы-{(К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}-ацетамид;
Ы-{1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил}Ν-метилацетамид;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3-фенилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин; ^{1-[5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил}Ν-этилацетамид;
метиловый эфир 1-[5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил] азетидин-3-карбоновой кислоты;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3-метилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин; С-{(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-2ил}-метиламин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-1-ил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-пирролидин-1-ил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)-пирролидин-1-ил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-пирролидин-1-ил]-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-й] пиримидин;
1-[5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(оксетан-3-илокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-метокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-этокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-изопропокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопропилметокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1-циклопропилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопентилокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пири- 13 023581 мидин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
(38)-1-(3 -бензил-5 -трет-бутил-триазоло [4,5 -ά] пиримидин-7-ил)пирролидин-3 -ол; 1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол; (К)-1-(5-трет-бутил-3 -((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)пирролидин-3 -ол;
1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)пирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7 -ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7 -ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7 -ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7 -ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7 -ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7 -ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(3,3,3-трифторпропил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -(3,3,3-трифторпропил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол; и (К)-1-(5-трет-бутил-3 -((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин; 5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7 -ил)-3 -метилазетидин-3 -ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол;
(К)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-2ил)метанол;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
(К)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5- 14 023581
Е]пиримидин;
(28,38)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3 -ол;
1- [5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-3-метилпирролидин-3ол;
5-трет-бутил-3-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридин-2-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридин-3-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,2,2-трифтор-этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
5-трет-бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Е]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-трифторметилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Е]пиримидин;
2- [5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-3 -илметил]бензонитрил;
5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -фенэтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин; 5-трет-бутил-3-[(К)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Е]пиримидин; и
2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-3 -ил]-1-фенилэтанол.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из следующих:
5-трет-бутил-3 -(3-хпорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Е]пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(1 -метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин;
5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 -ол;
5-трет-бутил-3 -(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -Е] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин;
5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
(К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
- 15 023581 (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3-ол; и (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3-ол.
Особенно предпочтительны следующие соединения формулы (I):
(8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол; и (8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-а]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол.
Особенно предпочтительным соединением является (§)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению можно проводить параллельными или сходящимися путями синтеза. Синтез соединений по настоящему изобретению представлен на нижеследующих схемах. Навыки, которые требуются для проведения реакций и очистки получаемых продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в ниже следующем описании способов, имеют значение, раскрытое ранее в данном тексте, если не указано противоположное. Более конкретно, соединения формулы (I) можно получать способами, раскрытыми ниже, способами, представленными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для конкретных стадий синтеза известны специалисту в данной области техники. Кроме того, в литературе описаны условия проведения реакций, влияющие на приведенные реакции (см., например: СотргеНеи81уе Огдатс ТгаикГогтаБоик: А Сшбе Ю РиисБоиа1 Сгоир РгерагаБоик, 2ηά Εάίίίοη, КюЬагй С. Ьагоск. 1о1т \УПеу & §ои8, №ν Уогк, ΝΥ. 1999). Авторы изобретения считают удобным проводить данные реакции в присутствии или отсутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя не накладывается какого-либо особого ограничения, при условии, что растворитель не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции или на используемые реагенты, и что он способен растворять реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не существенна в свете настоящего изобретения. Описанные реакции удобно проводить в интервале температур между -78°С и температурой флегмы. Время, необходимое для протекания реакции, также может меняться в широком диапазоне, в зависимости от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов. При этом обычно достаточно инетрвала от 0,5 часов до нескольких суток для получения желаемых промежуточных продуктов и конечных соединений. Последовательность реакций не ограничена представленной на схемах, а наоборот, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, аналогичными способам, представленным ниже, способами, описанными в цитируемых источниках в описании или примерах, или способами, известными в данной области техники.
а) Галиды II либо имеются в продаже, либо их можно синтезировать способами, известными в данной области техники. Г алиды II удобно вводить в реакцию с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, этанол или ΌΜΡ, с получением азидных производных III. В других предпочтительных условиях используют растворители, такие как ΌΜΑ, ΝΜΡ или ΌΜ8Ο, и еще более предпочтительно - ΝΜΡ и ΌΜ8Ο. В полярных апротонных растворителях, таких как ΝΜΡ и ΌΜ8Ο, реакцию алкилирования обычно можно проводить при более низкой температуре, чем, например, в ацетонитриле, час- 16 023581 то при температуре от комнатной до 40°С (как, например, в случае ВпС'Т 1-хлор-2-(хлорметил)бензола или РМВ-О (пара-метоксибензил хлорид); это зависит, разумеется, от реакционной способности галидов II), что обеспечивает улучшенное окно безопасности процесса (осторожно: известно, что органические азиды потенциально опасны, и всегда следует тщательно оценивать безопасность процесса). Внесение воды может давать преимущество, поскольку это повышает растворимость азида натрия и обеспечивает более устойчивый кинетический профиль, так как вода способствует растворению твердых комков ΝαΝ3. Это может также приводить к лучшей фильтруемости конечной азидной реакционной смеси. Фильтрация реакционной смеси может потребоваться, например, если последующее циклоприсоединение проводят в непрерывном режиме в реакторах с узкими каналами. Азид не выделяют, и его раствор проще вводить на следующей стадии. Это также позволяет обойтись без выделения, которое может также вызывать проблемы в технике безопасности.
b) Производные триазола IV можно получить путем [3+2] циклоприсоединения азидных производных III с 2-цианоацетамидом в присутствии подходящего основания, такого как метоксид натрия или этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ΌΜΡ. Другие предпочтительные условия включают ведение в реакцию азида с 2-цианоацетамидом в растворителях, таких как ΝΜΡ или ΌΜ80, в присутствии гидроксида натрия. Периодический процесс обычно проводят при температуре от комнатной до 50°С, предпочтительно между комнатной температурой и 40°С (внимание: безопасность процесса всегда следует тщательно оценивать). Процесс циклоприсоединения также поддается переведению в непрерывный режим (по данному вопросу см. следующую литературу: Огд. Ргосе§8 Кее. Эеу., 2009, 13 (6), рр 1401-1406), и в этом случае температуру реакции можно повышать до 50°С и выше, например (без ограничения) между 50 и 90°С, предпочтительно между 60 и 70°С.
c) Производные триазола V можно получить ацилированием IV с помощью ацилгалида в присутствии основания, такого как ΌΓΕΛ, ΌΜΛΡ, пиридин и т.п. Наблюдалось двойное ацилирование и образование нитрильных побочных продуктов. Это имеет место в значительной мере при использовании, например, пиридина в качестве растворителя. Однако данное явление можно минимизировать при использовании ΌΜΆ или ΝΜΡ, предпочтительно ΌΜΆ, в качестве растворителя вместо пиридина. Предпочтительные условия включают использование 1,0-2 экв. пиридина и пивалоилхлорида, предпочтительно от 1,0 до 1,5 экв., предпочтительно около 1,5 экв. при 50-100°С, предпочтительно между 75-85°С. Эти высококипящие полярные растворители позволяют также сокращать последующую стадию циклизации, что существенно упрощает процесс.
й) Производные тиазолопиримидина VI можно получить путем внутримолекулярной циклизации производного триазола V в присутствии основания, такого как КНСО3, №-ьСО3. и воды как в присутствии, так и в отсутствие растворителя, такого как метанол, этанол, диоксан и толуол. Другие предпочтительные условия включают применение ΌΜΆ или ΝΜΡ в качестве растворителей, предпочтительно ΌΜΆ. Эту реакцию можно проводить в присутствии КНСО3 при 130-170°С, предпочтительно между 140 и 160°С. Соединение VI может существовать в виде таутомера или смеси таутомеров, например:
е) Хлориды VII можно получить реакцией соединения VI с хлорирующим реагентом, таким как РОСТ,, ЗОСР или (СОС1)2, в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтиланилин, лутидин или пиридин. Другие предпочтительные условия включают применение реагента Вильсмейера в качестве хлорирующего агента. Его можно также получать ίη δίΐιι в ходе реакции оксалилхлорида с ΌΜΡ. Хлорирование можно проводить, например, в ацетонитриле, Όί','Μ или АсОЕк предпочтительно в Όί'.'Μ. Эти условия позволяют применять мягкий температурный режим реакции и, например, избегать необходимости гасить избыток РОС13 после выделения продукта. Неочищенный продукт можно вводить в следующую стадию.
ί) Соединение VII удобно вводить в реакцию с различными нуклеофилами, в частности, с аминами, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, ΌΓΕΑ или ЭВИ, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, метанол, толуол или ΌΜΡ, с получением производных триазолопиримидина I. Если таким нуклеофилом является спирт, реакцию можно проводить с использованием основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как ΌΜΡ, предпочтительно при температуре между 0 и 50°С, или в других условиях, известных специалисту в данной области техники, с получением сложных эфиров I.
Эти производные могут представлять собой конечные соединения, однако предпочтительно, в случае если Р'-А = замещенная бензильная группа, например п-метоксибензил, чтобы эти группы можно отщеплять с помощью ТРА, САN (цериевый нитрат аммония), гидрогенирования и т.п., с получением производных I (К!-А =Н). К1-А = бензил представляет собой подходящую альтернативную защитную группу. Таким путем можно избежать применения ΡΜΒ-С! (для получения соответствующего азидного
- 17 023581 промежуточного продукта III), который, как известно, имеет некоторые ограничения по термической стабильности (см., например, Огдате Ргоеекк КекеагеБ & Оеуе1ортеп1 2005, 9, 1009-1012) и непостоянное качество, в зависимости от поставщика. Бензильную группу можно отщеплять в стандартных условиях гидролиза, также, например, в присутствии кислот. Если используют НСф то производные I (Р'-Л =Н) потенциально можно выделять в виде солей.
Производные триазола I (К1 -А =Н) удобно вводить в реакцию с галидом (или сульфонатом) в присутствии подходящего основания, такого как ΌΓΕΑ, ΌΒυ, К2СО3, или Ск2СО3, в растворителе, таком как ΌΜΡ, диоксан или толуол, или, как вариант, со спиртом, в условиях реакции Мицунобу с использованием подходящего диазодикарбоксилата (ΌΕΑΌ, ΌΜΌ и т.п.) и фосфина, такого как РВи3 или РРБ3, в подходящем растворителе, таком как ТНР, ЭСМ и толуол, с получением конечных производных триазолопиримидина I.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы (I), включающему одну из следующих реакций:
(а) реакция соединения формулы (А), его таутомера или смеси его таутомеров, в частности
в присутствии галогенирующего реагента и, возможно, в присутствии основания; или реакция соединения формулы (В)
в присутствии МНК3К4 и, возможно, в присутствии основания, где А, К1, К3 и К4 описаны выше.
На стадии (а) основание представляет собой, например, Ν,Ν-диэтиланилин, лутидин или пиридин.
Галогенирующие реагенты хорошо известны специалистам в данной области техники. В частности, галогенирующие реагенты представляют собой хлорирующие реагенты. Примерами галогенирующих реагентов являются РОСЕ, 8ОСЕ, (СОСЦ2 или реагент Вильсмейера. РОСЕ, и реагент Вильсмейера являются примерами галогенирующих реагентов, полезных для способа по настоящему изобретению.
На стадии (Ь) основание представляет собой, например, триэтиламин, ΌΓΕΑ или ΌΒυ.
На стадии (Ь) можно использовать растворитель, который можно выбирать, например, из ацетонитрила, метанола, толуола и ΌΜΡ.
Соединение формулы (I), если оно получено способом по настоящему изобретению, также является объектом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности, хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики хронической боли, в частности, хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, в частности, хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, ли- 18 023581 хорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1,1диметилэтил)-7 -(4-морфолинил)-3Н-1,2,3-триазоло [4,5-б]пиримидина или Ы-циклопропил-5 -(1,1диметилэтил)-3-(фенилметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-б]пиримидин-7-амина, в частности, 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1,1 -диметилэтил)-7-(4-морфолинил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-б]пиримидина, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики хронической боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.
Настоящее изобретение также относится к 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1,1-диметилэтил)-7-(4морфолинил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-б]пиримидину или Ы-циклопропил-5-(1,1-диметилэтил)-3-(фенилметил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-б]пиримидин-7-амину, в частности, 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1,1диметилэтил)-7-(4-морфолинил)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-б]пиримидину для лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей.
Настоящее изобретение относится, в частности, к следующему: применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита;
применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемическиреперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита;
соединение формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита; и способ для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, который в этом нуждается.
Настоящее изобретение в частности относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности, ишемии или реперфузионного повреждения.
- 19 023581
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), если оно получено способом по настоящему изобретению.
Объектом настоящего изобретения является также способ лечения или профилактики боли, в частности хронической боли, атеросклероза, регуляции костной массы, воспаления, ишемии, реперфузионного повреждения, системного фиброза, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, хронической нефропатии аллотрансплантанта, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, системного склероза, гломерулонефропатии, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, который в этом нуждается.
В другом воплощении настоящего изобретению предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения соединения по настоящему изобретению изготовления таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы (I) можно включать в лекарственную форму путем смешения при комнатной температуре, при подходящем значении рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е., носителями, которые не токсичны для реципиентов при дозировках и концентрациях, применяемых в галеновой лекарственной форме. Значение рН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но в любом случае находится предпочтительно в интервале примерно от 3 до 8. В одном примере соединение формулы (I) включают в лекарственную форму в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердого вещества или аморфной композиции, в виде лиофилизованной композиции или в виде водного раствора.
Изготовление лекарственных форм с композициями, их дозирование и введение осуществляют в соответствии с надлежащей медицинской практикой.
Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, на которое направлено лечение, конкретное млекопитающее, которому проводят лечение, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, сайт доставки действующего вещества, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым удобным способом, включая оральное, местное (в т.ч. трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное, а также, в целях местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спрэев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, которые обычно применяются в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные действующие вещества.
Типичную лекарственную форму изготавливают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем или эксципиентом. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в следующих источниках: Апке1, Но^агб С, е! а1., Апке1'к РЬагтасеийса1 Оокаде Рогтк апб Эгид ОеПуегу 8ук!етк. РЫ1абе1рЫа: Прртсо!!, Аййатк & АПктк, 2004; Сеппаго, А1Гопко К., е! а1. РеттдЮп: ТЬе 8аепсе апб Ргасйсе оГ РЬагтасу. РЫ1абе1рЫа: Ырршсой, Аййатк & Айктк, 2000; Коте, Каутопб С. НапбЬоок оГ РЬагтасеипса1 Ехар1еп!к. СЫсадо, Рйагтасеи!юа1 Ргекк, 2005. Такие лекарственные формы могут также включать один или более буферных агентов, стабизизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, лубрикантов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ для производственного процесса, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения надлежащей формы выпуска лекарства (т.е., соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или вспомогательного средства при изготовлении фармацевтического продукта (т.е., лекарственного средства).
Настоящее изобретение далее наглядно представлено в следующих примерах, которые не носят ограничивающий характер.
Примеры
Аббревиатура
М8 = масс-спектрометрия; САN = цериевый нитрат аммония; Ас = ацетил; ЭША = Ν,Νдиизопропилэтиламин; ЭВи = 1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен; ОМР = диметилформамид; НРЬС = ЬС = высокоэффективная жидкостная хроматография; ТНР = тетрагидрофуран; ТРА = трифторуксусная кислота; РЬ = фенил; ЭСМ = дихлорметан. ВпИ3 = бензилазид; С8ТК = корпусной реактор с непрерывным перемешиванием.
- 20 023581
Хиральное разделение 1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3-ола (пример 221, стадия а) давало соответствующие оптически чистые К- и 8производные. Тем не менее, окончательное стехиометрическое соотношение на данный момент выясняется. Поэтому стереохимическое распределение для оптически чистых примеров 221-230 не было определено.
Пример 1. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
С1
а) 5-Амино-1-(2-хлорбензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
о
Смесь 1-(бромметил)-2-хлорбензола (5 г, 24,3 ммоль) и азида натрия (2,37 г; 36,5 ммоль) в ацетонитриле (48,7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Затем эту смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли в ЭСМ, промывали с помощью Н2О и солевого раствора, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1(азидометил)-2-хлорбензола. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь описанного выше неочищенного осадка, 2-цианоацетамида (1,82 г; 21,7ммоль) и этанолята натрия (1.47 г; 21,7ммоль) в этаноле (43,3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Эту смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водным 4 М раствором АсОН и фильтровали. Остаток промывали с помощью Н2О и высушивали в вакууме с получением 5-амино-1-(2хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в виде бледно-оранжевого твердого вещества (5,10 г; 94% в 2 стадии). М8(т/е): 252,1 (МН+).
Ь) 5 -трет-Бутил-3 -(2 -хлорбензил) -3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин-7 (4Н)-он
Смесь 5-амино-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (2 г; 7,95 ммоль) и пивалоилхлорида (1.47 мл; 11,9ммоль) в пиридине (3,98 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли 8 М водный раствор гидроксида натрия (2,98 мл; 23,8 ммоль) и метанола (3,98 мл). Перемешивали при 80°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь вливали в 1 М водный раствор НСф экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали с помощью 2 М раствора НСф воды и солевого раствора, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением смеси неочищенного 1-(2-хлорбензил)-5-пиваламидо-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и Ы-(1-(2-хлорбензил)4-циано-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиваламида. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь полученного выше неочищенного осадка и КНСОз (3,00 г; 30,0 ммоль) в Н2О (60,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь вливали в 1 М водный раствор НСф экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали солевым раствором, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 10 до 70% ЕЮАс в гептане) с получением 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин7(4Н)-она в виде белого твердого вещества (1,03 г; 41% в 2 стадии). М8(т/е): 318,2 (МН+).
с) 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
Смесь 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7(4Н)-она (12,3 мг; 38,7 мкмоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (12,3 мкл; 77,4 мкмоль) в РОСТ (250 мкл; 2,73 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали холодной водой и солевым раствором, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
- 21 023581
Смесь полученного выше неочищенного осадка, морфолина (6,77 мкл; 77,4 мкмоль) и ΌΙΕΑ (13,5 мкл; 77,4 мкмоль) в ацетонитриле (200 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оешш 5мкм С18 110А 75 х 30мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 50:50% до 5:95%; длина волны: 254 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5,8 мг; 39% в 2 стадии). М8(ш/е): 387,3 (МН').
Пример 2. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-пиперидин-1-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и пиперидина и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (10,0 мг; 55%). М8(ш/е): 385,4 (МН').
Пример 3. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы (10,9 мг; 55%). М8(ш/е): 421,4 (МН').
Пример 4. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 1-метилпиперазина и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (13,4 мг; 71%). М8(ш/е): 400,4 (МН').
Пример 5. 5 -трет-Бутил-3 -(2 -хлорбензил) -7 -пирролидин- 1-ил-3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и пирролидина и выделяли в виде белого твердого вещества (12,4 мг; 71%). М8(ш/е): 371,4 (МН').
Пример 6. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин
- 22 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида и выделяли в виде бесцветной смолы (13,3 мг; 69%). М8(т/е): 407,4 (МН').
Пример 7. [5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]этиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и этанамина гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (1,1 мг; 7%). М8(т/е): 345,3 (МН').
Пример 8. [5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]циклогексиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и циклогексанамина и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (3,8 мг; 20%). М8(т/е): 399,4 (МН').
Пример 9. [5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]диэтиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и диэтиламина и выделяли в виде бесцветной смолы (11,5 мг; 65%). М8(т/е): 373,4 (МН').
Пример 10. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана оксалата и выделяли в виде белого твердого вещества (10,8 мг; 57%). М8(т/е): 399,4 (МН').
- 23 023581
Пример 11. 7-Азетидин-1-ил-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и азетидина и выделяли в виде белого твердого вещества (9,8 мг; 52%). М8(т/е): 357,3 (МН+).
Пример 12. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3,3-дифторазетидина гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы (11,9 мг; 64%). М8(т/е): 393,4 (МН+).
Пример 13. 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-3метилазетидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и азетидин-3-ола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (8,0 мг; 46%). М8(т/е): 373,4 (МН+).
Пример 14. 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-3-метилазетидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и азетидин-3-ола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (10,3 мг; 56%). М8(т/е): 387,4 (МН+).
Пример 15. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метоксиазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин
С1
- 24 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3-метоксиазетидина гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (11,0 мг; 60%). М8(щ/е): 387,4 (МН+).
Пример 16. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((2К,68)-2,6-диметил-морфолин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5 -ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и (28,6К)-2,6-диметилморфолина и выделяли в виде белого твердого вещества (13,1 мг; 67%). М8(щ/е): 415,5 (МН+).
Пример 17. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метилморфолин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3-метилморфолина и выделяли в виде светло-желтой смолы (12,7 мг; 67%). М8(щ/е): 401,5 (МН+).
Пример 18. {4-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]морфолин2-ил}метанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и морфолин-2-илметанола и выделяли в виде светло-желтой смолы (11,8 мг; 60%). М8(щ/е): 417,5 (МН+).
Пример 19. 5-трет-Бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-тиазолидин-3 -ил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и тиазолидина и выделяли в виде светло-желтой смолы (10,6 мг; 58%). М8(щ/е): 389,4 (МН+).
Пример 20. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-тиоморфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин
- 25 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и тиоморфолина и выделяли в виде светло-желтой смолы (10,2 мг; 54%). Μ§(т/е): 403,4 (МН+).
Пример 21. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и тиоморфолина 1,1диоксида и выделяли в виде белого твердого вещества (13,5 мг; 66%). Μδθη/е): 435,4 (МН+).
Пример 22.
5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[1,4]оксазепан-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1,4-оксазепана гидрохлорида и выделяли в виде белой смолы (12,0 мг; 63%). Μδθη/е): 401,5 (МН+).
Пример 23.
5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметил-морфолин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2,2-диметилморфолина и выделяли в виде бесцветной смолы (13,7 мг; 70%). Μδθη/е): 415,4 (МН+).
- 26 023581
Пример 24. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3,3-диметилморфолина и выделяли в виде бесцветной смолы (12,5 мг; 64%). М8(т/е): 415,4 (МН+).
Пример 25. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и (2К,5К)-2,5диметилпирролидина и выделяли в виде бесцветной смолы (11,2 мг; 60%). М8(т/е): 399,4 (МН+).
Пример 26. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и (8)-пирролидин-3-ола и выделяли в виде бесцветной смолы (12,5 мг; 69%). М8(т/е): 387,3 (МН+).
Другие условия:
Стадия 1: 5-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]триазол-4-карбоксамид
о
В реактор загружали азид натрия (3,36 г; 51,1 ммоль; экв.: 1,05), а затем ΌΜ8Θ (35,2 г; 32,0 мл) и основание Хунига (642 мг; 868 мкл; 4,87 ммоль; экв.: 0,1). Эту суспензию перемешивали в течение 10 мин при 25°С. Затем добавляли по каплям 1-хлор-2-(хлорметил)бензол (8 г; 6,29 мл; 48,7 ммоль; экв.: 1,00) в течение 60 мин (ТК = 25°С) и перемешивали при 25°С до завершения реакции (<2 ч). Полученную белую суспензию обрабатывали водой (1,6 г; 1,6 мл) и перемешивали в течение 45 мин при КТ. Эту суспензию фильтровали, и остаток на фильтре промывали с помощью ΌΜ8Θ (17,6 г; 16,0 мл) с получением бесцветного раствора 1-(азидометил)-2-хлорбензола.
В раздельный реактор загружали ΌΜ8Θ (17,6 г; 16,0 мл), а затем 32% водный раствор ΝαΟΗ (6,09 г; 4,51мл; 48,7 ммоль; экв.: 1,0) и воду (5,00 г; 5,00 мл). Добавляли по каплям раствор, содержащий 2цианоацетамид (6,2 г; 73,0 ммоль; экв.: 1,50) и ΌΜ8Ο (17,6 г; 16,0 мл), в течение 15 мин при 25°С.
Добавляли по каплям полученный ранее раствор азида при 25°С в течение 4 ч. Проводили реакцию
- 27 023581 еще в течение 15 ч, после чего добавляли по каплям воду (120 г; 120 мл) в течение 10 мин (экзотермический процесс). Полученную суспензию охлаждали до 0°С. Через 1 ч 30 мин при 0°С суспензию фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой (40,0 г; 40,0 мл) и высушивали при пониженном давлении 50°С/5 мбар до постоянного веса с получением 10,87 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Μ§(т/е): 251,9 (МН+).
Стадия 2: 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-4Н-триазоло[4,5-Д]пиримидин-7-он
5-Амино-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (10,80 г; 42,9 ммоль; экв.: 1,00) суспендировали в Ν,Ν-диметилацетамиде (50,2 г; 54,0 мл). Добавляли пиридин (5,1 г; 5,19 мл; 64,4 ммоль; экв.: 1,5), а затем пивалоилхлорид (7,84 г; 8,00 мл; 64,4 ммоль; экв.: 1,5) и реакционную смесь нагревали примерно до 80°С. Проводили реакцию в течение 3 ч (и до полной конверсии исходного вещества в промежуточный продукт), добавляли КНСО3 (21,6 г; 215 ммоль; экв.: 5,00), и эту суспензию нагревали до температуры перехода (Т|) = 155°С в течение 24 ч для превращения промежуточного 1-[(2хлорфенил)метил]-5-(2,2-диметилпропаноиламино)триазол-4-карбоксамида в продукт. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли по каплям воду (254 г; 254 мл) в течение 30 мин. Полученную коричневую суспензию охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 1 ч 30 мин и фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой (43,2 г; 43,2 мл) и высушивали при 50°С/5 мбар с получением 11 г указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка. Μ§(т/е): 318,0 (МН+).
Стадия 3: 5-трет-Бутил-7-хлор-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-Д]пиримидин
В реактор загружали ΌΜΡ (10,1 г; 10,7 мл; 139ммоль; экв.: 4,14) и дихлорметан (113 г; 85,6 мл) и этот раствор нагревали до 35°С. Добавляли оксалилхлорид (8,66 г; 5,86 мл; 66,9 ммоль; экв.: 2) в течение 1 ч при 35°С. Через 45 мин при 35°С добавляли светлый мутный раствор 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин-7(4Н)-она (10,7 г; 33,4 ммоль; экв.: 1,00) в дихлорметане (32 мл) и ΌΜΡ (2 мл) в течение 15 мин при 35 °С.
Через 4 ч при 35°С реакционную смесь охлаждали до КТ и медленно вносили в холодный (0-5°С) полунасыщенный водный раствор NаΗСΟ3 (160 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (119 г; 119 мл) и полунасыщенным водным раствором (119 мл). Органическую фазу высушивали над Μ§δΟ4, выпаривали на роторном вакуумном испарителе и высушивали при 50°С/10 мбар с получением 10,89 г указанного в заголовке соединения в виде масла, которое отвердевало при стоянии, давая светло-желтое твердое вещество. Μ§(т/е): 335,9 (МН+).
Стадия 4. (3§)-1-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-Д]пиримидин-7-ил]пирролидин3-ол
5-трет-Бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин (10 г; 29,7 ммоль; экв.: 1,00) растворяли в ацетонитриле (54,6 г; 70,0 мл). Добавляли по каплям Ν-этилдиизопропиламин (7,84 г; 10,3 мл; 59,5 ммоль; экв.: 2) в течение 5-10 мин. Через 10 мин при КТ добавляли по каплям раствор (8)пирролидин-3-ола (2,94 г; 2,8 мл; 32,7 ммоль; экв.: 1,1) в ацетонитриле (2,27 г; 2,91 мл) в течение 30 мин при 20°С. Проводили реакцию в течение 2 ч 30 мин, после чего добавляли толуол (86,5 г; 100 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части ацетонитрила. Добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты (100 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали толуолом (86,5 г; 100 мл). Органические фазы промывали последовательно полунасыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (50 мл) и полунасыщенным водным раствором №□ (50 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над Μ§δΟ4 и выпаривали на роторном вакуумном испарителе при 45°С/10мбар. Неочищенный продукт разводили в этаноле (150 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли дважды, чтобы удалить толуол, и получали 11,1 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества/пены.
Этот продукт можно кристаллизовать, например, из смеси толуол/гептан или ацетон/вода.
- 28 023581
Кристаллизация из смеси толуол/н-гептан
Неочищенный продукт (1,0 г) растворяли при комнатной температуре в 4 мл толуола. Затем добавляли одной порцией 8 мл н-гептана. В полученный прозрачный светло-желтый раствор вносили затравку (кристаллы для затравки получали путем кристаллизации в пробирке из смеси толуол/н-гептан). Процесс кристаллизации медленно начинался. Через 1 ч при КТ полученную белую суспензию отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали н-гептаном и высушивали при пониженном давлении (5-10 мбар) при 50°С в течение ночи, затем при 80°С в течение 8 ч с получением 0,9 г указанного в заголовке соединения.
Кристаллизация из смеси ацетон/вода
Неочищенный продукт (5,5 г) растворяли при комнатной температуре в 30 мл ацетона. Затем добавляли одной порцией 13,6 мл воды. В полученный прозрачный светло-желтый раствор вносили затравку (кристаллы для затравки получали путем кристаллизации в пробирке из смеси ацетон/вода). Процесс кристаллизации медленно начинался. Перемешивали в течение ночи при КТ, после чего полученную белую суспензию охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 2 ч при 0°С и фильтровали. Остаток на фильтре промывали холодной смесью ацетон/вода 1:1 и высушивали при 80°С при пониженном давлении с получением 4,9 г указанного в заголовке соединения.
Пример 27. (К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина и (К)-пирролидин-3-ола и выделяли в виде бесцветной смолы (11,6 мг; 64%). М8(т/е): 387,3 (МН').
Пример 28. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метокси-пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина и 3-метоксипирролидина гидрохлорида и выделяли в виде бесцветной смолы (13,2 мг; 70%). М8(т/е): 401,4 (МН').
Пример 29. 5 -трет-Бутил-3 -(2 -хлорбензил) -7-(2,2 -диметилпирролидин-1 -ил) -3Н-[1,2,3] триазоло [4,5фпиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина и 2-метилпирролидина и выделяли в виде белого твердого вещества (13,2 мг; 70%). М8(ш/е): 399,4 (МН').
Пример 30. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-метилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин
- 29 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-метилпирролидина и выделяли в виде белого твердого вещества (13,0 мг; 70%). М8(т/е): 385,4 (МН+).
Пример 31. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,4]окт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-окса-6-азаспиро[3,4]октана оксалата и выделяли в виде бесцветной смолы (2,6 мг; 13%). М8(т/е): 413,4 (МН+).
Пример 32. 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пиперидин4-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и пиперидин-4-ола и выделяли в виде светло-желтой смолы (12,6 мг; 67%). М8(т/е): 401,4 (МН+).
Пример 33. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пиперидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (8)-пиперидин-3-ола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы (13,3 мг; 70%). М8(т/е): 401,4 (МН+).
Пример 34. (К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пиперидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали
- 30 023581 из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (К)-пиперидин-3-ола гидрохлорида и выделяли в виде бесцветной смолы (8,3 мг; 44%). М8(т/е): 401,4 (МН').
Пример 35. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(6-окса-1-азаспиро[3,3]гепт-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептана оксалата и выделяли в виде светло-желтой смолы (12,5 мг; 65%). М8(т/е): 399,4 (МН').
Пример 36. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
С1
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и (§)-3-фторпирролидина гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (16,5 мг; 90%). М8(т/е): 389,4 (МН').
Пример 37. {(К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-2-ил} -метанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и (К)-пирролидин-2илметанола и выделяли в виде светло-желтой смолы (14,2 мг; 75%). М8(т/е): 401,4 (МН').
Пример 38. {(§)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-2 -ил}метано л
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и (§)-пирролидин-2илметанола и выделяли в виде светло-желтой смолы (14,6 мг; 77%). М8(т/е): 401,4 (МН').
Пример 39. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[1,2]оксазинан-2-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
- 31 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и [1,2]оксазинана и выделяли в виде светло-желтой смолы (13,6 мг; 75%). М8(т/е): 387,4 (МН').
Пример 40. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-изоксазолидин-2-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и изоксазолидина гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (13,1 мг; 74%). М8(т/е): 373,4 (МН').
Пример 41. 7-Азиридин-1-ил-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и азиридина и выделяли в виде белого твердого вещества (4,9 мг; 30%). М8(т/е): 343,3 (МН').
Пример 42. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((К)-3-фторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и (К)-3-фторпирролидина гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы (9,8 мг; 54%). М8 (т/е): 389,4 (МН').
Пример 43. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
ρ ρ
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3,3,4,4-тетрафторпир- 32 023581 ролидина гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы (12,6 мг; 60%). М8(т/е): 443,4 (МН+). Пример 44. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (К)-2-(метоксиметил)пирролидина и выделяли в виде бесцветной смолы (12,4 мг; 64%). М8(т/е): 415,4 (МН+).
Пример 45. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((8)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (8)-2-(метоксиметил)пирролидина и выделяли в виде светло-желтой смолы (12,0 мг; 61%). М8(т/е): 415,4 (МН+).
Пример 46. (28,48)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-4фторпирролидин-2-карбонитрил
Р
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (28,48)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила и выделяли в виде светло-желтой смолы (10,6 мг; 54%). М8(т/е): 414,4 (МН+).
Пример 47. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6] пиримидин
Смесь 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (15,9 мг; 47,2 мкмоль), 1,1-диоксоизотиазолидина (11,4 мг; 94,4 мкмоль) и ΌΒυ (14,2 мкл; 94,4 мкмоль) в ОМР (250 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оетш 5 мкм С18 110А 75x30 мм;, подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 75:25% до 5:95%; длина волны: 230 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,10 мг; 16%). М8(т/е):
387,3 (МН+).
Пример 48. {4-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]морфолин3-ил}метанол
- 33 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и морфолин-3-илметанола и выделяли в виде светло-желтой смолы (13,3 мг; 68%). М8(т/е): 417,4 (МН+).
Пример 49. (К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил]пирролидин-2-карбонитрил
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (К)-пирролидин-2карбонитрила гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (9,7 мг; 52%). М8(т/е): 396,4 (МН+).
Пример 50. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил]пирролидин-2-карбонитрил
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (8)-пирролидин-2карбонитрила гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (11,5 мг; 65%). М8(т/е): 396,4 (МН+).
Пример 51. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (28,38)-2(гидроксиметил)пирролидин-3-ола и выделяли в виде светло-желтой смолы (10,3 мг; 52%). М8(т/е):
417,4 (МН+).
Пример 52. (28,3К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3-ол
- 34 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (28,3К)-2(гидроксиметил)пирролидин-3-ола и выделяли в виде светло-желтой смолы (9,6 мг; 49%). М8(т/е): 417,4 (МН').
Пример 53. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-окса-5-азаспиро[3,4]окт-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло|4.5-6| пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-окса-5-азаспиро[3,4]октана оксалата и выделяли в виде белого твердого вещества (8,4 мг; 43%). М8(т/е): 413,4 (МН+).
Пример 54. 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-3метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-метилпирролидин-3ола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (14,1 мг; 75%). М8(т/е): 401,4 (МН').
Пример 55. 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3,4 -транс -диол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и пирролидин-3,4-трансдиола и выделяли в виде белого твердого вещества (9,1 мг; 48%). М8(т/е): 403,4 (МН+).
Пример 56. (38,4К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3,4-диол
- 35 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (3К,48)-пирролидин3,4-диола и выделяли в виде светло-желтой смолы (10,3 мг; 54%). М8(т/е): 403,4 (МН+).
Пример 57. 5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
а) 5-Амино-1 -(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид
Смесь 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (20 г; 128 ммоль) и азида натрия (12,5 г; 192 ммоль) в ацетонитриле (255 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Эту смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ЭСМ. промывали с помощью Н2О и солевого раствора, высушивали над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1-(азидометил)-4-метоксибензола. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь полученного выше неочищенного осадка, 2-цианоацетамида (10,8 г; 128 ммоль) и натрия этанолята (8,71 г; 128 ммоль) в этаноле (256 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 21 ч в атмосфере азота. Эту смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью 4 М водного раствора АсОН и фильтровали. Остаток промывали с помощью Н2О и высушивали в вакууме с получением 5амино-1-(4-метоксибензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в виде бледно-оранжевого твердого вещества (26,5 г; 84% в 2 стадии). М8(т/е): 248,1 (МН+).
Ь) 5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7(4Н)-он
Смесь 5-амино-1-(4-метоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (10,0 г; 40,4 ммоль) и пивалоилхлорида (7,47 мл; 60,7 ммоль) в пиридине (20,2 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли 8 М водный раствор гидроксида натрия (15,2 мл; 121 ммоль) и метанола (20,2 мл). Перемешивали при 80°С в течение 1 ч, после чего реакционную смесь вливали в 1 М водный раствор НС1, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали с помощью 2 М водного раствора НС1, воды и солевого раствора, высушивали над Να28Ο2 и концентрировали в вакууме с получением смеси неочищенных 1-(4-метоксибензил)-5-пиваламидо-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и Ν(4-циано-1-(4-метоксибензил)-1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиваламида. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь полученного выше неочищенного осадка и КНСО3 (12,1 г; 121 ммоль) в Н2О (242 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь вливали в 1 М водный раствор НС1, экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали солевым раствором, высушивали над Να28Ο.4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 10% до 70% ЕЮАс в гептане) с получением 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7(4Н)-она (4,44 г; 35% в 2 стадии). М8(т/е): 314,2 (МН+).
- 36 023581
с) 4-(5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)морфолин
Смесь 5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7(4Н)-она (50,0 мг; 160 мкмоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (50,8 мкл; 319мкмоль) в Р0С13 (1000 мкл; 10,9 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали холодной Н2О и солевым раствором, высушивали над Να280.·ι и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь полученного выше неочищенного осадка, морфолина (28,0 мкл; 320 мкмоль) и ΌΙΕΑ (55,9 мкл; 320 мкмоль) в ацетонитриле (250 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оеш1ш 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 45:55% до 5:95%; длина волны: 280 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (47,7 мг; 78% в 2 стадии). М8(ш/е): 383,4 (МН+).
Пример 58. 5 -трет-Бутил-7 -морфолин-4 -ил-3Н- [ 1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидин
Смесь 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)морфолина (10,0 мг; 26,1 мкмоль) и ТРА (250 мкл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оеш1ш 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 85:15% до 5:95%; длина волны: 300 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,9 мг; 13%). М8(ш/е): 263,3 (МН+).
Пример 59. 5-трет-Бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин
Смесь 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)морфолина (49,0 мг; 128 мкмоль) и ТРА (1000 мкл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-трет-бутил-7морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь части полученного выше остатка (42,0 мкмоль), 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензола (18,8 мг; 84,0 мкмоль) и ΌΒυ (12,7 мкл; 84,0 мкмоль) в ЭМР (250 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оешш1 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 70:30% до 5:95%; длина волны: 300 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (8,3 мг; 49%). М8(ш/е): 405,4 (МН+).
Пример 60. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метокси бензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 58, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3,3дифторпирролидина гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (271 мг; 83%). М8(ш/е):
- 37 023581
403,4 (МН+).
Пример 61. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
Смесь 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидина (264 мг; 656 мкмоль) и ТРА (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 5-третбутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина. Этот осадок использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь части полученного выше остатка (41,0 мкмоль), иодэтана (6,63 мкл; 82,0 мкмоль) и ΌΒυ (12,4 мкл; 82,0 мкмоль) в ΌΜΡ (250 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оетт 5 мкм С18 110А 75 х 30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 60:40% до 5:95%; длина волны: 300 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы (0,6 мг; 4%). Μ8(ω/ο): 311,3 (МН+).
Пример 62. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метокси-этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1-бром-2-метоксиэтана и выделяли в виде светло-желтой смолы (2,5 мг; 18%). Μδθη/е): 341,3 (МН+).
Пример 63. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-ил]этанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-бромэтанола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,8 мг; 43%). Μδθη/е): 327,3 (МН+).
Пример 64. 5-трет-Бутил-3 -циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
Р
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (бромметил)циклогексана и выделяли в виде белого твердого вещества (4,2 мг; 27%). Μδθη/е): 379,5 (МН+).
- 38 023581
Пример 65. 5-трет-Бутил-3-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Е]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 1-(бромметил)-3хлорбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (7,0 мг; 42%). М8(т/е): 407,4 (МН+).
Пример 66. 5-трет-Бутил-3-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Е]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 1-(бромметил)-4хлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,8 мг; 35%). М8(т/е): 407,4 (МН+).
Пример 67. 5-трет-Бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 1-(бромметил)-2,3дихлорбензола и выделяли в виде бесцветной смолы (6,7 мг; 37%). М8(т/е): 441,3 (МН+).
Пример 68. 5-трет-Бутил-3-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 1-(бромметил)-2,4дихлорбензола и выделяли в виде бесцветной смолы (6,5 мг; 36%). М8(т/е): 441,3 (МН+).
- 39 023581
Пример 69. 5-трет-Бутил-3-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2-(бромметил)-1,4дихлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (6,6 мг; 37%). М8(т/е): 441,4 (МН').
Пример 70. 5-трет-Бутил-3-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2-(бромметил)-1,3дихлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (5,2 мг; 29%). М8(т/е): 441,3 (МН').
Пример 71. 5-трет-Бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1-(бромметил)-2хлор-4-фторбензола и выделяли в виде бесцветной смолы (5,8 мг; 33%). М8(т/е): 425,4 (МН+).
Пример 72. 5-трет-Бутил-3-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 1-хлор-2-(хлорметил)-3-фторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (6,8 мг; 39%). М8(т/е): 425,4 (МН+).
- 40 023581
Пример 73. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридин-2-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-(бромметил)пиридина гидробромида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (4,2 мг; 27%). М8(т/е): 374,4 (МН').
Пример 74. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридин-3-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3-(хлорметил)пиридина гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы (2,5 мг; 16%). М8(т/е): 374,4 (МН').
Пример 7 5. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -пиридин-4-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 4-(бромметил)пиридина гидробромида и выделяли в виде оранжевого твердого вещества (5,4 мг; 35%). М8(т/е): 374,4 (МН').
Пример 76. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2,2,2-трифторэтила трифторметансульфоната и выделяли в виде светло-желтой смолы (0,9 мг; 6%). М8(т/е): 365,3 (МН').
- 41 023581
Пример 77. 5-трет-Бутил-3-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 1-(бромметил)-2хлор-4,5-дифторбензола и выделяли в виде бесцветной смолы (8,3 мг; 45%). М8(т/е): 443,4 (МН+).
Пример 78. 5-трет-Бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-(бромметил)-3хлор-1,4-дифторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества (8,0 мг; 44%). М8(т/е): 443,4 (МН+).
Пример 79. 3-(2-Бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 1-бром-2-(бромметил)бензола и выделяли в виде бесцветной смолы (6,6 мг; 35%). М8 (т/е): 451,3 (МН+).
Пример 80. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2-трифторметилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 1-(бромметил)-2(трифторметил)бензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (7,8 мг; 43%). М8(т/е): 441,4 (МН+).
- 42 023581
Пример 81. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д] пиримидин
р
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина и 1-(хлорметил)-2метоксибензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (5,7 мг; 34%). Μ§(т/е): 403,4 (МН+).
Пример 82. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2-трифторметоксибензил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина и 1-(бромметил)-2(трифторметокси)бензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (7,3 мг; 39%). Μ§(т/е): 457,4 (МН+).
Пример 83. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин-3илметил] бензонитрил
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина и 2-(бромметил)бензонитрила и выделяли в виде белого твердого вещества (6,8 мг; 41%). Μ§(т/е): 398,3 (МН+).
Пример 84. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-фенэтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Д]пиримидина и (2-бромэтил)бензола и выделяли в виде светло-желтой смолы (4,8 мг; 30%). Μ§(т/е): 387,4 (МН+).
- 43 023581
Пример 85. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-2-ил]1-фенилэтанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-бром-1-фенилэтанона и выделяли в виде светло-зеленого твердого вещества (9,5 мг; 55%). М§ (т/е): 401,4 (МН').
Пример 86. 5 -трет-Бутил-2-[(К) -1 -(2-хлорфенил)этил] -7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
К раствору 5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-0]пиримидина (41,3 мкмоль), (§)-1-(2-хлорфенил)этанола (12,9 мг; 82,6 мкмоль) и РРЬ3 (21,7 мг; 82,6 мкмоль) в ТНР (250 мкл) добавляли ΌΕΛΌ (13,1 мкл; 82,6 мкмоль) при 0°С. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оет1т 5 мкм С18 110А 75 х 30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 50:50% до 5:95%; длина волны: 300 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы (3,1 мг; 17%). М8(т/е): 421,4 (МН').
Пример 87. 5-трет-Бутил-3-[(8)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-2-[(К)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 87), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидина и (К)-1-(2-хлорфенил)этанола и выделяли в виде светло-желтой смолы (3,8 мг; 21%). М8(т/е): 421,4 (МН+).
Пример 88. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-3-ил]1-фенилэтанол
ρ
- 44 023581
Смесь 2-(5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-3-ил)1-фенилэтанона (6,0 мг; 15,0мкмоль) и ЫаВН4 (1,7 мг; 45,0 мкмоль) в метаноле (250 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Оет1т 5 мкм С18 110А 75x30 мм; подвижная фаза: вода (0,05% Εΐ3Ν): ацетонитрил от 75:25% до 5:95%; длина волны: 230 нм; поток: 30 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,3 мг; 38%). М8(т/е): 403,4 (МН').
Пример 89. 5-трет-Бутил-3-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина и 1-(бромметил)-2хлор-3-фторбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 425,3 (МН').
Пример 90. 5 -трет-Бутил-3 -(2-хлор-5 -фторбензил) -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина и 2-(бромметил)-1хлор-4-фторбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 425,3 (МН').
Пример 91. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-оксетан-3-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидина и 3-бромоксетана и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 339,3 (МН+).
Пример 92. [5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-4]пиримидин-3-ил](2-хлорфенил)метанон
- 45 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-хлорбензоилхлорида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8(т/е): 421,3 (МН+).
Пример 93. (38,5К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-5гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (38,5К)-5(гидроксиметил)пирролидин-3-ола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 417,3 (МН+).
Пример 94. {(К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-4,4дифторпирролидин-2-ил}метанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (К)-(4,4-дифторпирролидин-2-ил)метанола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 437,3 (МН+).
Пример 9 5. (К) -1-[5 -трет-Бутил-3 -(2 -хлорбензил) -3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин-7 -ил] -4,4дифторпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (К)-4,4-дифторпирролидин-3-ола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 423,3 (МН+).
Пример 96. 5 -трет-Бутил-3 -(2,6-дихлор-3 -фторбензил)-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5- 46 023581 трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-(бромметил)-1,3дихлор-4-фторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 459,2 (МН+).
Пример 97. 5 -трет-Бутил-3 -(2-хлорпиридин-3 -илметил) -7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-(бромметил)-2хлорпиридина гидробромида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 408,3 (МН+).
Пример 98. 5-трет-Бутил-3 -(3 -хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 4-хлор-3-(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 408,3 (МН+).
Пример 99. 5-трет-Бутил-3-(2,5-дихлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2,5-дихлор-3-(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 442,3 (МН+).
Пример 100. 5 -трет-Бутил-3 -(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3,6-дихлор-2(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 442,3 (МН+).
- 47 023581
Пример 101. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(4-метил-фуразан-3 -илметил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 379,3 (МН+).
Пример 102. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илме-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 5-(хлорметил)-3метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 379,3 (МН+).
Пример 103. 5-трет-Бутил-3-[2-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1-(2-бромэтил)-2хлорбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 421,3 (МН+).
Пример 104. 5-трет-Бутил-3-[2-(3-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1-(2-бромэтил)-3хлорбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 421,3 (МН+).
- 48 023581
Пример 105. 5-трет-Бутил-3-[2-(4-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 1-(2-бромэтил)-4хлорбензола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 421,3 (МН+).
Пример 106. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 58, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (8)пирролидин-3-ола и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8(т/е): 383,3 (МН+).
Пример 107. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензолсульфонил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 2-хлорбензол-1сульфонилхлорида и выделяли в виде коричневого твердого вещества. М8(т/е): 457,3 (МН+).
Пример 108. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(К)-тетрагидрофуран-3-ил-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (8)-тетрагидрофуран3-ола и выделяли в виде бесцветной смолы. М8(т/е): 353,3 (МН+).
- 49 023581
Пример 109. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(8)-тетрагидрофуран-3 -ил-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
г
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и (К)-тетрагидрофуран-3-ола и выделяли в виде бесцветной смолы. М8(т/е): 353,3 (МН').
Пример 110. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-3ил] -1 -(2-хлорфенил)этанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-бром-1-(2-хлорфенил)этанона и выделяли в виде желтой смолы. М8(т/е): 435,3 (МН').
Пример 111. 5-трет-Бутил-3-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-(бромметил)-3,4дихлор-1-фторбензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 459,3 (МН').
Пример 112. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 1-(бромметил)-2(метилсульфонил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 451,3 (МН').
- 50 023581
Пример 113. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2-пиридин-2-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2-(2-бромэтил)пиридина гидробромида и выделяли в виде бесцветной смолы. М8(т/е): 387,4 (МН+).
Пример 114. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(3-метилоксетан-3-илметил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3-(иодметил)-3метилоксетана и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 367,3 (МН+).
Пример 115. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3ил] -1-(3 -хлорфенил)этанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2-бром-1-(3-хлорфенил)этанона и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 435,3 (МН+).
Пример 116. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3ил] -1 -(4-хлорфенил)этанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3- 51 023581 этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 2-бром-1-(4-хлорфенил)этанона и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8 (т/е): 435,3 (МН').
Пример 117. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-3ил] -1 -пиридин-3 -илэтанон
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 2-бром-1-(пиридин-3ил)этанона гидробромида и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8(т/е): 402,3 (МН').
Пример 118. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-3ил] -1 -пиридин-4 -илэтано н
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 2-бром-1-(пиридин-4ил)этанона гидробромида и выделяли в виде светло-розового твердого вещества. М8(т/е): 402,3 (МН').
Пример 119. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2,3,6-трихлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 2-(бромметил)-1,3,4трихлорбензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 475,3 (МН').
Пример 120. 5 -трет-Бутил-3 -(2-хлор-3 -трифторметилбензил)-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин
- 52 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 1-(бромметил)-2хлор-3-(трифторметил)бензола и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8 (т/е): 475,2 (МН').
Пример 121. 5-трет-Бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-пиридин-3 -илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-(2-бромэтил)пиридина гидробромида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 388,3 (МН+).
Пример 122. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2-пиридин-4-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 4-(2-бромэтил)пиридина гидробромида и выделяли в виде коричневого твердого вещества. М8 (т/е): 388,3 (МН+).
Пример 123. 5-трет-Бутил-3-(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5- 53 023581 трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-(бромметил)-3,4дихлор-1-(трифторметил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 509,3 (МН+).
Пример 124. 5 -трет-Бутил-3 -(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-(бромметил)-3,4дихлорпиридина гидробромида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 442,2 (МН+).
Пример 125. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(1,1-диоксо-1/6-тиетан-3-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-бромтиетан 1,1диоксида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 387,3 (МН+).
Пример 126. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3-(1,1 -диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3ил)-3Н-[ 1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-бром-тетрагидротиофена 1,1-диоксида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 401,3 (МН+).
Пример 127. 2-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-3ил] -1 -пиридин-2 -илэтано н
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3- 54 023581 этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-бром-1-(пиридин-2ил)этанона гидробромида и выделяли в виде темно-коричневого твердого вещества. М8(т/е): 402,3 (МН+).
Пример 128. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-(хлорметил)-5метил-1,3,4-оксадиазола и выделяли в виде бесцветной смолы. М8(т/е): 379,3 (МН+).
Пример 129. 5-трет-Бутил-3-(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 4-(бромметил)-3хлорпиридина гидробромида и выделяли в виде желтой смолы. М8(т/е): 408,3 (МН+).
Пример 130. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -6] пиримидина и 3 -(хлорметил) -5 метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде желтой смолы. М8(т/е): 379,3 (МН+).
Пример 131. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -6] пиримидина и 5 -(хлорметил) -1 метил-1Н-тетразола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 379,3 (МН+).
- 55 023581
Пример 132. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илме-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидина и 5 -(хлорметил) -1 метил-1Н-1,2,4-триазола гидрохлорида и выделяли в виде бесцветной смолы. М8 (т/е): 378,3 (МН+).
Пример 133. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(5-метансульфонил-4-метил-4Н[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3-(иодметил)-4метил-5-(метилсульфонил)-4Н-1,2,4-триазола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 456,3 (МН+).
Пример 134. {3-[5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-3илметил]-5-хлорпиридин-4-ил}диметиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3-(бромметил)-5хлор-Ы^-диметилпиридин-4-амина гидробромида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 451,4 (МН+).
Пример 135. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
Стадия 1: 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(3-трифторметил-1-тритил-1Н-пиразол-4илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
- 56 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 4-(бромметил)-3(трифторметил)-1-тритил-1Н-пиразола и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2:
Смесь неочищенного 5 -трет-бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(3 -трифторметил-1 -тритил1Н-пиразол-4-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина, триэтилсилана в ТРА перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали и проводили очистку с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом ацетонитрила, воды и ΝΕΐ3. После выпаривания фракций, содержащих продукт, указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 431,3 (МН').
Пример 136. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(4-метилфуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
Стадия 1:
(8)-1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-иловый эфир трифторуксусной кислоты
Смесь (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 106) и триэтилсилана в ТРА нагревали до 70°С в течение 22 ч и выпаривали досуха. Этот осадок использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2:
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3-(бромметил)-4метил-1,2,5-оксадиазола. По завершении реакции замещения добавляли метанол и эту смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и после этого проводили очистку с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом ацетонитрила, воды и ΝΕΐ3. После выпаривания фракций, содержащих продукт, указанное в заголовке соединение выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 359,3 (МН').
Другие условия:
Стадия 1: (38)-1-(5-трет-бутил-3Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол. пНС1
- 57 023581
(8)-1-(3-Бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол (176 г; 494 ммоль; экв.: 1,00) растворяли в метаноле (2,09 кг; 2,64 л). Добавляли 1,25 М НО в метаноле (396 мл; 494 ммоль; экв.: 1,00), а затем 10% Рй/С (34,7 г; 32,6 ммоль; экв.: 0,066). Реакционную смесь гидрогенировали >20 ч при 60°С/1 бар. Реакционную смесь охлаждали, вакуумировали, продували и фильтровали. Полученный светло-желтого раствор концентрировали при 50°С примерно до 1 л. Добавляли толуол (1,3 кг; 1,5 л), и этот раствор концентрировали при 50°С/150 мбар примерно до 1,2 кг для удаления большей части метанола, в ходе чего продукт начинал кристаллизоваться. Полученную белую суспензию охлаждали до КТ, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали.
Остаток на фильтре промывали толуолом и высушивали при 50°С/5 мбар с получением 140,5 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. По данным микроанализа его структура соответствовала полугидрохлориду.
Стадия 2: (38)-1-[5-трет-бутил-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
(8)-1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол. η НС1 (4,25 г) растворяли в ΌΜΡ (20,1 г; 21,2 мл). Добавляли по каплям ΌΒυ (5,47 г; 5,41 мл) в течение 5-10 мин. Добавляли по каплям раствор 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола (3,78 г) в ΌΜΡ (20,1 г; 21,2 мл) в течение 30 мин. Через 1 ч реакционную смесь вносили в 25% водный раствор ΝΉ4Ο (85,0 мл). Добавляли МТВЕ (126 г; 170 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью органической фазы (126 г; 170 мл). Органическую фазу промывали последовательно водой (85,0 г; 85,0 мл) и полунасыщенным водным раствором ΝαΟ (85,0 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над Μ§δО4 и концентрировали при 45°С/10 мбар с получением 5,67 г неочищенного светло-желтого масла (смесь изомеров желаемый:нежелаемый примерно 2:1, согласно ВЭЖХ при 220 нм,). Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной сверкритической флюидной хроматографии (8РС), колонка: Утй15 2этилпиридин, 5 мкм, 3 х 25 см, 40°С, 15% ЕЮН/85% СО28С, УФ-детекция при 260 нм, с получением 2,16 г указанного в заголовке соединения.
Пример 137.
(8)-1-[5-трет-Бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 5-(хлорметил)-3-метил1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде коричневой смолы. Μδ (т/е): 359,3 (МН+).
- 58 023581
Пример 138. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 3-хлор-2(хлорметил)пиридина и выделяли в виде коричневой смолы. М8 (т/е): 388,3 (МН').
Пример 139.
(8)-1-[5-трет-Бутил-3-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 3,6-дихлор-2(хлорметил)пиридина в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 422,3 (МН+).
Пример 140. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 3-(бромметил)-2хлорпиридина гидробромида в виде светло-коричневой смолы. М8 (т/е): 388,3 (МН+).
Пример 141. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7- 59 023581 ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 1-(бромметил)-2,3дихлорбензола в виде бесцветной смолы. М8(т/е): 421,3 (МН+).
Пример 142. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-трифторметилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 1-(бромметил)-2(трифторметил)бензола в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 421,3 (МН').
Пример 143. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил] -пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ол (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 1-(бромметил)-2(метилсульфонил)бензола в виде бесцветной смолы. М8 (т/е): 431,3 (МН+).
Пример 144. 5-трет-Бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2,5-диметил-2Н-пиразол-3 -илметил)3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)-1,3диметил-1Н-пиразола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 391,3 (МН+).
Пример 145. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4илметил)-3Н- [1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5- 60 023581 трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 5-(хлорметил)-1метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 378,3 (МН').
Пример 146. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-3Н- [1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3-(хлорметил)-4,5диметил-4Н-1,2,4-триазола и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. М8(т/е): 392,3 (МН+).
Пример 147. 5-трет-Бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метил-1 -окси-пиридин-3 -илметил)3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3-(хлорметил)-2метилпиридина 1-оксида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 404,2 (МН').
Пример 148. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 2-(бромметил)-3,4дихлорпиридина гидробромида в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 422,3 (МН').
Пример 149. (8)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5б] пиримидин-7-ил] -пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 3-(хлорметил)-5-метил- 61 023581
1,2,4-оксадиазола в виде светло-желтой смолы. Μ§(т/е): 359,3 (МН+).
Пример 150. (8)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 2-(хлорметил)-5-метил1,3,4-оксадиазола в виде светло-желтой смолы. Μ8 (т/е): 359,5 (МН+).
Пример 151. (8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1-метил1Н-тетразола в виде светло-желтой смолы. Μδθη/е): 359,2 (МН+).
Другие условия:
(8)-1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол. и НС1 (5 г) растворяли в ΌΜΡ (23,7 г; 25,0 мл). Добавляли по каплям ΌΒυ (6,43 г; 6,37 мл) в течение 5-10 мин. Добавляли по каплям раствор 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола (3,33 г) в ΌΜΡ (23,7 г; 25,0 мл) в течение 35 мин при КТ. Полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вносили в 25% водный раствор ΝΗ4Ο (100 мл). Добавляли МТВЕ (148 г; 200 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали с помощью МТВЕ (148 г; 200 мл). Органические фазы промывали последовательно водой (100 г; 100 мл) и полунасыщенным раствором №С1 (100 мл). Затем органические фазы объединяли, высушивали над Μ§δΟ4 и выпаривали при 45°С вплоть до 10 мбар с получением 5,75 г неочищенного продукта в виде белого пены.
Неочищенный продукт (3,6 г) очищали с помощью препаративной сверкритической флюидной хроматографии (8РС), колонка: КготакН 60 ЖЕ 5 мкм, 21,2 х 250 мм, 80% СО2/20% МеОН, 40°С с получением 1,98 г продукта. Кристаллизация: 1,3 г продукта кристаллизовали из смеси (РЛАс^-ептаи (примерно 1:1) с получением 1,2 г продукта в виде белого порошка (кристаллы для затравки получали из пробной кристаллизации в пробирке из смеси ^Ρ^ΟΑс/гептан и ΐΑтΟΗ/гептан).
Пример 152. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1-метил- 62 023581
1Н-1,2,4-триазола гидрохлорида в виде бесцветной смолы. М8 (т/е): 358,2 (МН+).
Пример 153. (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 3-(хлорметил)-4,5диметил-4Н-1,2,4-триазола гидрохлорида в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 372,4 (МН+).
Пример 154. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 358,2 (МН+).
Пример 155. (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1,3диметил-1Н-пиразола в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 371,3 (МН+).
Пример 156. 5 -трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил) -3-(3 -трифторметил- [1,2,4] оксадиазол-5 илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -й] пиримидина и 5 -(хлорметил) -3 (трифторметил)-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде коричневой смолы. М8 (т/е): 433,3 (МН+).
- 63 023581
Пример 157. 5-трет-Бутил-3-(1 -циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -ά] пиримидина и 5 -(хлорметил) -1 циклопропил-1Н-тетразола и выделяли в виде красной смолы. М8 (т/е): 405,3 (МН+).
Пример 158. (8)-1-{5-трет-Бутил-3-[2-(7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)пиридин-3илметил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил}пирролидин-3-ол
Смесь (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 140) (5,30 мг; 13,7 мкмоль), 7нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-4-амина (2,95 мг; 16,4 мкмоль), Рй2(йЬа)3 (1,25 мг; 1,37 мкмоль), ксантфоса (2,15 мг; 3,71 мкмоль) и С§2СО3 (8,06 мг; 24,8 мкмоль) в диоксане (500 мкл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 20 мин. Неочищенное вещество фильтровали (через целит), концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, элюировали градиентом ацетонитрила, воды и ΝΕΐ3. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 1,2 мг (16%) указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества. М8(т/е): 532,4 (МН+).
Пример 159. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 58, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (28,38)-2-(гидроксиметил)пирролидин-З-ола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 413,4 (МН+).
Пример 160. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
- 64 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1циклопропил-1Н-тетразола в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 385,3 (МН').
Пример 161. (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6] пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1,3диметил-1Н-1,2,4-триазола в виде бесцветной смолы. М8 (т/е): 372,3 (МН').
Пример 162. (8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-метил-1-оксипиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 136, стадия 1) и 3-(хлорметил)-2метилпиридина 1-оксида в виде светло-желтого твердого вещества. М8 (т/е): 384,3 (МН').
Пример 163. 5-трет-Бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-3Н- [1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)-1,3диметил-1Н-1,2,4-триазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8(т/е): 392,3 (МН').
Пример 164. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(4-метилфуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол
- 65 023581
Стадия 1: (28,38)-1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фиримидин-7-ил)-2-(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-иловый эфир трифторуксусной кислоты
Смесь (28,38)-1-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-2(гидроксиметил)пирролидин-3-ола (пример 159) (9,0 мг; 21,8 мкмоль) и триэтилсилана (7,61 мг; 10,5 мкл; 65,5 мкмоль) в ТРА (200 мкл) нагревали до 70°С и перемешивали в течение 21 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2:
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифтор-ацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 389,3 (МН').
Пример 165.
(28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразола в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 389,3 (МН').
Пример 166. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразола в виде светло-желтого твердого вещества. М8 (т/е): 415,4 (МН+).
- 66 023581
Пример 167. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифтор-ацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридина в виде красной смолы. М8 (т/е): 418,3 (МН+).
Пример 168. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 461,3 (МН').
Пример 169. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метил-фуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола гидрохлорида в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 388,3 (МН+).
Пример 170. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, ста- 67 023581 дия 1) и 3-(хлорметил)-4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола гидрохлорида в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 402,4 (МН+).
Пример 171. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества. М8( т/е): 388,3 (МН+).
Пример 172. (28,38)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ола (пример 136), указанное в заголовке соединение получали из (28,38)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)-2(2,2,2-трифторацетоксиметил)пирролидин-3-илового эфира трифторуксусной кислоты (пример 164, стадия 1) и 3-(бромметил)-2-хлорпиридина гидробромида в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 418,3 (МН+).
Пример 173. 5-трет-Бутил-3-(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-й] пиримидин
Стадия 1: 5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 58, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3,3,4,4-тетрафторпирролидина гидрохлорида и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
- 68 023581
Стадия 2: 5-трет-Бутил-7 -(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин
Неочищенный 5-трет-бутил-3 -(4-метоксибензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин обрабатывали триэтилсиланом в ТРА и нагревали до 70°С в течение 20 ч и выпаривали.
Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3:
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-(бромметил)4-метил-1,2,5-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 415,3 (МН+).
Пример 174. 5-трет-Бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)3-метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 415,3 (МН+).
Пример 175. 5-трет-Бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2-(хлорметил)5-метил-1,3,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 415,3 (МН+).
Пример 176. 5-трет-Бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)1-метил-1Н-тетразола и выделяли в виде желтого твердого вещества. М8(т/е): 415,3 (МН+).
- 69 023581
Пример 177. 5-трет-Бутил-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
р р
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-(хлорметил)4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 428,3 (МН+).
Пример 178. 5-трет-Бутил-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)1-метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида и выделяли в виде светло-желтой смолы. М8 (т/е): 414,3 (МН+).
Пример 179. 5-трет-Бутил-3-(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин
Стадия 1:
5-трет-Бутил-3-(4-метоксибензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 4-(5-трет-бутил-3-(4-метокси бензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)морфолина (пример 58, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 2окса-6-азаспиро[3,3]гептана оксалата и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2:
[1-(5-трет-Бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-хлорметилазетидин-3-ил]-метанол
- 70 023581
Смесь неочищенного 6-(5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана (пример 179, стадия 1) (361 мг; 915мкмоль) и хлорида палладия (II) (81,1 мг; 458 мкмоль) в МеОН (3,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч в атмосфере Н2 (1 атм). Эту смесь фильтровали через вату и концентрировали в вакууме. Этот осадок использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3:
5-трет-Бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин
Смесь (1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3-(хлорметил)азетидин-3ил)метанола (284 мг; 915 мкмоль) (пример 179, стадия 2) и трет-бутоксида калия (205 мг; 1,83 ммоль) в ТНР (3 мл) при 0°С перемешивали до достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Эту смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 4:
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 3-(бромметил)-4метил-1,2,5-оксадиазола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 371,3 (МН+).
Пример 180. 5-трет-Бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6ил)-3Н-[ 1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 5-(хлорметил)-3метил-1,2,4-оксадиазола и выделяли в виде светло-розового твердого вещества. М8 (т/е): 371,2 (МН+).
Пример 181. 5-трет-Бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 2-(хлорметил)-5метил-1,3,4-оксадиазола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8(т/е): 371,2 (МН+).
Пример 182. 5-трет-Бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)3Н-[1,2,3] триазоло [4,5-б] пиримидин
- 71 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)-1метил-1Н-тетразола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 371,3 (МН+).
Пример 183. 5-трет-Бутил-3-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)-1циклопропил-1Н-тетразола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 397,3 (МН+).
Пример 184. 5-трет-Бутил-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-(хлорметил)4,5-диметил-4Н-1,2,4-триазола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 384,3 (МН').
Пример 185. 5-трет-Бутил-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 5-(хлорметил)-1метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорида и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 370,2 (МН').
Пример 186. 5-трет-Бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин
- 72 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 1-(бромметил)-2(метилсульфонил)бензола и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 443,3 (МН').
Пример 187. 5-трет-Бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 61), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 3-хлор-2(хлорметил)пиридина и выделяли в виде светло-коричневой смолы. М8 (т/е): 400,3 (МН').
Пример 188. 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-пирролидин-3-он
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и пирролидин-3-она. М8(т/е): 385,3 (МН').
Пример 189. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидина и 3,3-диметилпирролидина. М8 (т/е): 399,4 (МН').
- 73 023581
Пример 190. {1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ил} -метиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и ^метилпирролидин-3амина Μδ (т/е): 400,3 (мН+).
Пример 191. {1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ил}диметиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и Ν,Ν-диметилпирролидин-3-амина Μδ (т/е): 414,3 (МН+).
Пример 192. ^{^)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (Ъ)-ГС(пирролидин-3ил)ацетамида. Μδ (т/е): 428,3 (МН+).
Пример 193. ^{(К)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ил}ацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (К)-^(пирролидин-3ил)ацетамида. Μδ (т/е): 428,3 (МН+).
Пример 194. ^{1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ил} -Ν-метилацетамид
- 74 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и >метил->(пирролидин-3-ил)ацетамида. М8 (т/е): 442,4 (МН').
Пример 195. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фенилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и 3-фенилпирролидина. М8 (т/е): 447,4 (МН').
Пример 196. >{1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3 -ил} -Ν -этилацетамид
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и >этил->(пирролидин3-ил)ацетамида. М8 (т/е): 456,5 (МН4).
Пример 197. Метиловый эфир 1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56] пиримидин-7-ил] азетидин-3 -карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и метилазетидин-3карбоксилата. М8 (т/е): 415,3 (МН').
- 75 023581
Пример 198. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и 3-метилпирролидина гидрохлорида. М8 (т/е): 385,3 (МН').
Пример 199. С-{(8)-1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-2-ил}метиламин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и (8)-пирролидин-2илметанамина. М8 (т/е): 400,4 (МН').
Пример 200. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Л]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 1-метил-3-(пирролидин2-ил)-1Н-пиразола. М8 (т/е): 451,4
Пример 201. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Л]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 1-метил-5-(пирролидин2-ил)-1Н-пиразола. М8 (т/е): 451,4
Пример 202. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
- 76 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3-метил-5-(пирролидин2-ил)изоксазола. М8 (т/е): 452,4
Пример 203. 5-трет-Бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-[2-(3 -метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пирролидин-1 -ил] 3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и 3-метил-5-(пирролидин2-ил)-1,2,4-оксадиазола. М8 (т/е): 453,4
Пример 204. 1-[5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и пирролидин-3-ола. М8 (т/е): 387,4
Пример 205. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин
Смесь циклобутанола (173 мг; 2,4 ммоль) и ΝαΗ (4,8 мг; 0,12 ммоль) в ЭМР (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин (26,9 мг; 0,08 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли муравьиную кислоту, и эту смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе, элюировали градиентом ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Фракции, содержащие продукт, выпаривали с получением 4 мг (13%) указанного в заголовке соединения. М8 (т/е): 372,3.
Пример 206. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(оксетан-3-илокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин
- 77 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и оксетан-3-ола. М8 (т/е): 374,3.
Пример 207. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-метокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и метанола. М8 (т/е): 332,2.
Пример 208. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-этокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и этанола. М8(т/е): 346,2.
Пример 209. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-изопропокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и пропан-2-ола. М8 (т/е): 360,2.
Пример 210. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопропилметокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина и циклопропилметанола. М8(т/е): 372,3.
Пример 211. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1-циклопропилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин
- 78 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 1-циклопропилэтанола. М§ (т/е): 386,4.
Пример 212. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопентилокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и циклопентанола. М§ (т/е): 386,3.
Пример 213. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина и 2,2-диметилпропан-1-ола. М8 (т/е): 388,3.
Пример 214. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазолоЦД-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5^]пиримидина и 1,1,1 -трифторпропан-2-ола. М8 (т/е): 414,2.
Пример 215. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазолоЦД-ά] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси- 79 023581
3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина и (8)-1,1,1-трифторпропан-2ола. М8 (т/е): 414,3.
Пример 216. 5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 205), указанное в заголовке соединение получали из 5трет-бутил-7-хлор-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5Д]пиримидина и (К)-1,1,1 -трифторпропан-2ола. М8 (т/е): 414,3.
Пример 217. (38)-1-(3 -бензил-5 -трет-бутил-триазоло [4,5 -ά] пиримидин-7 -ил)пирролидин-3 -о л
Стадия 1, циклический процесс: 5-амино-1-бензилтриазол-4-карбоксамид
В реактор загружали азид натрия (4,34 г; 66,0 ммоль; экв.: 1,05), а затем ЭМ8О (44,0 г; 40 мл) и основание Хунига (829 мг; 1,12 мл; 6,29 ммоль; экв.: 0,1). Эту суспензию перемешивали в течение 10 мин при 25°С. Добавляли по каплям (хлорметил)бензол (8 г; 7,29 мл; 62,9 ммоль; экв.: 1,00) в течение 60 мин при 25°С. Через 3 ч при 25°С добавляли воду (1,6 г; 1,6 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Остаток промывали с помощью ЭМ8О (17,6 г; 16,0 мл). Полученный раствор бензилазида использовали непосредственно на стадии циклоприсоединения.
В раздельный реактор загружали ЭМ8О (17,6 г; 16,0 мл), а затем 32% водный раствор №ОН (7,86 г; 5,82 мл; 62,9 ммоль; экв.: 1,0) и воду (5,00 г; 5,00 мл). Добавляли по каплям раствор 2-цианоацетамида (7,93 г; 94,3 ммоль; экв.: 1,50) в ЭМ8О (17,6 г; 16,0 мл) в течение 15 мин при 25°С. Добавляли по каплям полученный ранее раствор бензилазида в течение 4 ч при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С и добавляли по каплям воду (120 г; 120 мл) в течение 30 мин при 25°С (экзотермический процесс). Полученную суспензию охлаждали в течение 30 мин до 0°С, перемешивали при 0°С в течение 30 мин и фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой (40,0 г; 40,0 мл) и высушивали при 50°С/5 мбар с получением 12,6 г указанного в заголовке соединения.
Стадия 2, непрерывный процесс: 5-амино-1-бензилтриазол-4-карбоксамид
Раствор А: получение раствора бензилазида:
В реактор загружали азид натрия (54,5 г; 829 ммоль; экв.: 1,05), а затем ЭМ8О (550 г; 500 мл). Добавляли воду (37,5 мл) и эту суспензию перемешивали при 40°С в течение 3-4 ч. Добавляли основание Хунига (10,4 г; 14,1мл; 79,0 ммоль; экв.: 0,1) и эту суспензию охлаждали до температуры перехода (Т|) = 30-35°С. Добавляли по каплям бензилхлорид (100 г; 91,1 мл; 790 ммоль; экв.: 1,00) в течение примерно 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 30-35°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Остаток на фильтре промывали дважды с помощью 40 мл ЭМ8О с получением 783 г
- 80 023581 светло-желтого раствора (13,4% по массе раствора ΒηΝ3, й = 1,086, 721 мл раствора, 0,146 г/мл раствор ΒηΝ3)
Раствор В: раствор 2-цианоацетамида (получали в избытке):
120 г цианоацетамида растворяли в 327 мл ΌΜ8Ο й: 1,12
428 мл раствора
0,28 г/мл
Раствор С: 32% водный раствор ΝαΟΗ
Схема реактора:
Два первых реактора представляют собой микрореакторы ХХЬ-типа производства ЬТР ОтЬН, которые последовательно соединены. Первый реактор используют для смешивания различных реагентов (потоки реагентов предварительно нагревают в предварительном подогревателе (в объеме примерно 1 мл), а затем объединяют в реакторе в объеме примерно 2 мл); второй реактор используют в качестве реактора дополнительного времени пребывания (объем примерно 5,5 мл). Выходящий поток из микрореактора затем присоединяется к каскаду реакторов с постоянным перемешиванием среды (С8ТК) для обеспечения дополнительного времени пребывания (20 мл; затем реактор с переливом объемом 40 мл).
Микрореакторы и реакторы с постоянным перемешиванием среды (С8ТК) с переливом нагревают до 60-65°С.
На выходе из стеклянного микрореактора достигается конверсия примерно 85%, конверсия примерно 95% в пределах первого реактора С8ТК и конверсия >99% на выходе из второго реактора С8ТК. Более высокой степени конверсии можно достичь на выходе из микрореакторов путем увеличения времени пребывания, но за счет производительности.
Предпочтительно предварительно смешивать цианоацетамид и основание до их введения в контакт с потоком ΒηΝ3. Действительно, азид может неконтролируемо разлагаться при контакте с №ЮН. Стабильность также зависит от заместителей (стабильность резко падает при переходе от пметоксибензилазида к ΒηΝ3, затем к 1-(азидометил)-2-хлорбензолу).
NаΟН также предпочтительно используют в стехиометрическом количестве или близком стехиометрическому количестве.
В данном описании представлено решение для процессов в лабораторном масштабе, и, разумеется, возможно применение других устройств, в которых применяются миксеры/реакторы другого типа, например, стандартные статические миксеры (например Кетск), С8ТК-каскады, змеевики, другие типы стеклянных или керамических реакторов и их сочетание, которые можно адаптировать в соответствии с желаемыми производительностью и масштабом.
Потоки:
А: 3,6 мл/мин;
В: 1,88мл/мин;
С:0,54 мл/мин, что соответствует соотношению эквивалентов1:1,5:1,4.
Обобщенные результаты прогона:
После проведения стандартной процедуры запуска данный процесс проводят в течение 3 ч 07 мин, что соответствует 735 г раствора ΒηΝ3 (исходя из потока и гравиметрического мониторинга). Выходящий поток выпускали в новый бак-коллектор примерно каждый час. Насосы переключали на промывающий растворитель и выход из микрореактора переключали на сброс. Тем временем реакция продолжалась в течение примерно 10 мин в реакторах с переливом, которые затем опорожняли в бак-коллектор. Три собранные фракции переносили в реактор с кожухом на 3 л, добавляли 1,5 л воды в течение 5-10 мин. Температура поднималась с 25 до 43°С. Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при 25°С, затем охлаждали в течение 2,5 ч при 0-5°С и фильтровали. Остаток на фильтре промывали три раза с помощью 100 мл воды и высушивали при 50°С/5-10 мбар с получением 154 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Стадия 2: 3-бензил-5-трет-бутил-4Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-он
5-Амино-1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (150 г; 691 ммоль; экв.: 1,00) суспендировали в Ν,Ν-диметилацетамиде (512 г; 550 мл). Добавляли пиридин (82,1 г; 83,5 мл; 1,04 моль; экв.: 1,5), а затем пивалоилхлорид (126 г; 129 мл; 1,04 моль; экв.: 1,5) и реакционную смесь нагревали до температуры перехода (Т|) = 80°С. По окончании ацилирования (приблизительно 1 ч 30 мин) добавляли ΚΉΤΟ3 (347 г; 3,45 моль; экв.: 5,00) и эту суспензию нагревали до температуры перехода (Т|) = 155°С для превращения промежуточного 1-бензил-5-(2,2-диметилпропаноиламино)триазол-4-карбоксамида в продукт. Через 18 ч 30 мин при 155°С реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли по каплям воду (3,48 кг; 3,48 л) в
- 81 023581 течение 30 мин. Полученную светло-желтую суспензию перемешивали в течение 30 мин при КТ, 2 ч при 0°С и фильтровали. Остаток на фильтре промывали холодной (0-5°С) водой (600 г; 600 мл) и высушивали при 50°С/5 мбар с получением 161,3 г указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка. М8(т/е): 284,0 (МН+).
Стадия 3: 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5-6]пиримидин
В реактор загружали ЭМР над молекулярным ситом (105 г; 110 мл; 1,43 моль; экв.: 2,56), а затем дихлорметан (1,46 кг; 1,1 л). Этот раствор нагревали до 35°С и добавляли оксалилхлорид (144 г; 97,6 мл; 1,11 моль; экв.: 2) в течение 1 ч. Через 45 мин добавляли тонкую суспензию 3-бензил-5-трет-бутил-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7(4Н)-она (161 г; 557 ммоль; экв.: 1,00) в смеси дихлорметана (877 г; 662 мл) и ЭМР (41,8 г; 44,1 мл) в течение 20 мин.
Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до КТ и медленно добавляли ее к холодному (0-5°С) полунасыщенному водному раствору ΝαΗί'.Ό3, (1,76 л). Органическую фазу отделяли и снова промывали полунасыщенным раствором ΝαΗί'.Ό3, (662 мл), а затем водой (662 г; 662 мл). Затем органическую фазу высушивали над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении при 50°С/вплоть до 10 мбар, с получением 192 г неочищенного масла, которое кристаллизуется при выстаивании. Неочищенный 3-бензил-5трет-бутил-7-хлор-триазоло[4,5-6]пиримидин вводили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 4: (38)-1-(3 -бензил-5 -трет-бутил-триазоло [4,5-6] пиримидин-7-ил)пирролидин-3 -о л
В реактор загружали 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлор-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин (192,2 г; 548 ммоль; экв.: 1,00), а затем ацетонитрил (780 г; 1,0 л) и Ν-этилдиизопропиламин (108 г; 143 мл; 822 ммоль; экв.: 1,5). Добавляли по каплям (8)-пирролидин-3-ол (54,1 г; 51,6 мл; 603 ммоль; экв.: 1,1) в течение 30 мин в температурном интервале от 20 до < 30°С. Через 2 ч при 25°С реакционную смесь переносили вместе с толуолом (865 г; 1,0 л) в круглодонную колбу на 3 л и концентрировали на роторном испарителе, чтобы переменить растворитель на толуол. Толуольный раствор промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (1,0 л). Водную фазу отделяли и экстрагировали толуолом (434 г; 500 мл). Органические фазы промывали последовательно полунасыщенным водным раствором ΝαΗί'.Ό3, (500 мл) и полунасыщенным водным раствором ΝαΟ (500 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над Мд8О4 и концентрировали при 45°С до примерно 500 мл. Добавляли гептан (684 г; 1,0 л) при перемешивании. Через 5-10 мин продукт начинал кристаллизоваться. Полученную белую суспензию перемешивали в течение 2 ч при КТ и фильтровали. Белый остаток на фильтре промывали гептаном (274 г; 400 мл) и высушивали при 45°С/5 мбар с получением 186,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. М8 (т/е): 353,1 (МН+).
Пример 218. 1-(5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидина и пирролидин-3-ола и выделяли в виде бесцветной пены. М8 (т/е): 387,4 (МН+).
Пример 219. (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56] пиримидин-7-ил)пирролидин-3 -ол
он
- 82 023581
а) (К)-1-(3-Бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1, стадия с), указанное в заголовке соединение получали из 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5-й]пиримидина и (К)-пирролидин-3-ола и выделяли в виде белого пены. М8(т/е): 352,4 (МН+).
Ь) (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1 Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)пирролидин-3-ол (К)-1-(3-Бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол гидрогенировали над Рй/С, и полученный (К)-1-(5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол вводили в реакцию по аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 61), с 5-(хлорметил)1-метил-1Н-тетразолом и выделяли в виде белого твердого вещества. М8 (т/е): 359,2 (МН+).
Пример 220. 1-(5-трет-Бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3 -ол
а) 1 -(3 -Бензил-5 -трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия а), указанное в заголовке соединение получали из 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5-й]пиримидина и пирролидин-3-ола и выделяли в виде светло-желтого масла.
Ь) 1-(5-трет-Бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7ил)пирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), 1-(3бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол гидрогенировали и после этого вводили в реакцию с 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразолом, выделяли в виде светло-желтого масла. М8 (т/е): 358,4 (МН+).
Пример 221-а и пример 221-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол
а) 1 -(3 -Бензил-5 -трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол
- 83 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия а), указанное в заголовке соединение получали из 3-бензил-5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5-Е]пиримидина и 3-метилпирролидин3-ола, выделяли в виде белого твердого вещества и разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ с получением (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ола и (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ола. Энантиомерно чистые промежуточные продукты выделяли с выходом 39 и 36%.
Ь) (8)-1-(5-трет-Бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 1-(бромметил)-2хлорбензолом. М8 (т/е): 401,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 1-(бромметил)-2хлорбензолом. М8 (т/е): 401,4 (МН').
Пример 222-а и пример 222-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 1-(бромметил)-2(трифторметил)бензолом. М8 (т/е): 435,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 1-(бромметил)-2(трифторметил)бензолом. М8 (т/е): 435,4 (МН').
Пример 223-а и пример 223-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5- 84 023581 ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 1-(бромметил)-2(метилсульфонил)бензолом. М8 (т/е): 445,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 1-(бромметил)-2(метилсульфонил)бензолом. М8 (т/е): 445,4 (МН').
Пример 224-а и пример 224-Ь. (8)-1-(5-трет-бутил-3-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 3-хлор-2(хлорметил)пиридином. М8 (т/е): 402,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 3-хлор-2(хлорметил)пиридином. М8 (т/е): 402,4 (МН').
Пример 225-а и пример 225-Ь. (8)-1-(5-трет-бутил-3-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-((5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 2-(хлорметил)-5метил-1,3,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 2-(хлорметил)-5метил-1,3,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
Пример 226-а и пример 226-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-((3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5- 85 023581 ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 5-(хлорметил)-3метил-1,2,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 5-(хлорметил)-3метил-1,2,4-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
Пример 227-а и пример 227-Ь. (8)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Нтетразол-5 -ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 5-(хлорметил)-1метил-1Н-тетразолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 5-(хлорметил)-1метил-1Н-тетразолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
Пример 228-а и пример 228-Ь. (8)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5оксадиазол-3 -ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 3-(бромметил)-4метил-1,2,5-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 3-(бромметил)-4метил-1,2,5-оксадиазолом. М8 (т/е): 373,4 (МН').
Пример 229-а и пример 229-Ь (8)-1-(5-трет-бутил-3-(3,3,3-трифторпропил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,56] пиримидин-7-ил) -3 -метилпирролидин-3 -ол и (К)-1 -(5 -трет-бутил-3 -(3,3,3 -трифторпропил)-3Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол
- 86 023581
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 3-бром-1,1,1трифторпропаном. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 3-бром-1,1,1трифторпропаном. М8 (т/е): 373,4 (МН+).
Пример 230-а и пример 230-Ь. (8)-1-(5-трет-Бутил-3-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин-7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол и (К)-1 -(5 -трет-бутил-3 -((1 -циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (8)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 5-(хлорметил)-1циклопропил-1Н-тетразолом. М8 (т/е): 399,4 (МН+).
По аналогии со способом, описанным для синтеза (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ола (пример 219, стадия Ь), указанное в заголовке соединение получали из (К)-1-(3-бензил-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3-метилпирролидин-3-ола путем гидрогенирования и последующей реакции с 5-(хлорметил)-1циклопропил-1Н-тетразолом. М8 (т/е): 399,4 (МН+).
Пример 231. Фармакологические тесты
Описанные ниже тесты проводили с целью определения активности соединений формулы I.
Анализ связывания радиолиганда
Сродство соединений по настоящему изобретению к каннабиноидным рецепторам СВ1 определяли с использованием рекомендованного количества препаратов мембраны (РегкшЕ1тег) клеток мезонефроса человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы 0ΝΚ1 или 0ΝΚ2 человека, с использованием в качестве радиолиганда [3Н]-СР-55 940 (Регкш Е1тег) 1,5 нМ или 2,6 нМ, соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Тпк. 5 мМ М§С12, 2,5 мМ ΕΌΤΑ и 0,5% (вес./об.) свободного от жирных кислот Β8Α, рН 7,4 для рецептора СВ1, и 50 мМ Тпк, 5 мМ М§С12, 2,5 мМ ΕΟΤΑ и 0,1% (ве.с/об.) свободного от жирных кислот Β8Α, рН 7,4 для рецептора СВ2) в суммарном объеме 0,2 мл, в течение 1 ч при 30°С и при встряхивании. Реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через микрофильтрационные планшеты, покрытые 0,5% полиэтиленимином (фильтр-планшеты ип1рИ1ег СР/Β; Раскаг6). Измеряли связанную радиоактивность для определения Κι с помощью нелинейного регрессионного анализа (ДсЦуИу Ваке, ГО Викшекк 8о1ийоп, МтПЫ), с использованием величин Κ6 для [3Н]СР55,940, определенных из экспериментов насыщения. Было показано, что соединения формулы (I) обладают высоким сродством к рецептору СВ2, при этом значения аффинности находятся ниже 10 мкМ, в частном случае от 1 нМ до 3 мкМ, и в частном случае от 1 до 100 нМ.
Соединения формулы (I) обладают активностью в описанном выше анализе (Κι) в частности от 0,5 нМ до 10 мкМ, в частном случае от 0,5 нМ до 3 мкМ, и в частном случае от 0,5 до 100 нМ.
Анализ сАМР
Клетки СНО, экспрессирующие человеческие рецепторы СВ1 или СВ2, высевали за 17-24 ч до эксперимента, в количестве 50 000 клеток в лунку, на черных 96-луночных планшетах с плоским прозрачным дном (Согшпд Сок1аг #3904) в среде ИМЕМ ДпуПгодеп № 31331) с добавлением 1 х НТ, содержащей
- 87 023581
10% фетальной сыворотки коровы, и инкубировали при 5% СО2 и 37хС в инкубаторе с увлажнением. Питательную среду заменяли бикарбонатным буфером Кребса-Рингера, содержащим 1 мМ 1ВМХ, и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Вносили соединения до конечного объема аналитической смеси 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. С помощью набора для детектирования сАМР-№иоТКР (КосЬе Э1адио8Ьс8) аналитическую реакцию останавливали добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Тп8, ΝαΟ. 1,5% ТгЪои Х100, 2,5% ΝΡ40, 10% ΝαΝ3) и 50 мкл детектирующих растворов (20 мкМ тАЬ А1еха700-сАМР 1:1, и 48 мкМ Ки1Ьетит-2-АНА-сАМР) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Перенос энергии с разрешением во времени измеряли на ридере ТКР (Еуо1ес ТесЬио1од1е8 ОтЬН), оснащенного лазером ΝΩ:ΥΛΟ в качестве источника возбуждения. Плату промеряли дважды: возбуждение при 355 нм, эмиссия с задержкой 100 не и строб-импульсом 100 не, общее время экспозиции 10 с при 730 нм (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм), соответственно. Сигнал РКЕТ рассчитывают следующим образом:
РКЕТ = Т730-А1еха730-Р(Т645-В645) при этом Р = Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 соответствует лунке с образцом, промеренной при 730 нМ, Т645 соответствует лунке с образцом, промеренной при 645 нм, а В730 и В645 представляют собой контроли буфера при 730 и 645 нм соответственно. Содержание сАМР определяли с помощью функции стандартной кривой, охватывающей диапазон от 10 мкМ до 0,13 нМ сАМР.
Величины ЕС50 определяли с помощью анализа АсЙуИу Ва8е (ГО Ви8ше88 8о1иЬои, ПтЪеф. Из этого анализа получали величины ЕС50 для большой совокупности каннабиноидных агонистов, согласующиеся с величинами, опубликованными в научной литературе.
Все соединения представляют собой агонисты СВ2 с величинами ЕС50 ниже 3 мкМ, обладающие по меньшей мере 10-кратной селективностью над СВ1 в соответствующем анализе.
Например, для приведенных ниже соединения найдены следующие величины ЕС50 (для человеческих рецепторов) в функциональном анализе сАМР, описанном выше:
- 88 023581
Пример ЕС5оСВ2 человека [мкМ] ЕСго СВ1 человека [мкМ]
6 0,0002 0,1648
7 0,0112 >10
8 0,6474 >10
9 0,0176 >10
10 0,0024 0,4039
11 0,0032 1,0938
12 0,0016 1,1067
13 0,0123 >10
14 0,0021 1,2305
15 0,0032 0,9695
16 0,286 >10
17 0,0087 >10
18 0,0466 >10
19 0,0017 0,1312
20 0,0017 0,3463
21 0,0027 0,6011
22 0,0024 1,4993
23 0,0754 >10
24 0,003 0,4758
25 0,031 0,9191
26 0,0011 0,8661
27 0,0051 >10
28 0,0112 >10
29 0,0125 1,6317
30 0,0269 >10
- 89 023581
- 90 023581
56 0,0165 >10
57 0,0123 >10
58 0,3375 >10
59 0,0023 >10
60 0,0025 >10
61 0,0132 >10
62 0,0033 >10
63 0,0182 >10
64 0,0023 >10
65 0,0009 0,2202
66 0,002 >10
67 0,0002 0,1625
68 0,0007 >10
69 0,0003 0,276
70 0,0001 0,0508
71 0,0004 >10
72 0,0001 0,041
73 0,0001 0,0609
74 0,0001 0,0559
75 0,0002 0,0978
76 0,0023 >10
ΊΊ 0,0008 >10
78 0,0001 0,1433
79 0,0001 0,0823
80 0,0003 0,0693
- 91 023581
81 0,0001 0,0689
82 0,0002 0,2523
83 0,0001 0,2834
84 0,0012 0,451
85 0,0002 >10
86 0,0004 0,371
87 0,001 0,2698
88 0,0009 0,3907
89 0,0003 0,4632
90 0,0005 0,3701
91 0,0003
92 0,3499
93 0,0045 >10
94 0,001 >10
95 0,0015
96 0,0001 0,1667
97 0,0001 0,0623
98 0,0001 0,098
99 0,0002 0,4973
100 0,0001 0,11
101 0,0001 >10
102 0,0006 >10
103 0,0004 0,4147
104 0,0009 >10
105 0,0065 >10
- 92 023581
- 93 023581
131 0,0001 >10
132 0,0007 >10
133 0,0044 >10
134 0,0003 0,2341
135 0,0004 1,397
136 0,0002 >10
137 0,0182 >10
133 0,0004 >10
139 0,0003 >10
140 0,0001 >10
141 0,0005 >10
142 0,0002 >10
143 0,0001 >10
144 0,0004 0,1227
145 0,0002 2,2486
146 0,0005 >10
147 0,0003 0,209
148 0,0004 >10
149 0,0174 >10
150 0,0363 >10
151 0,0014 >10
152 0,0105 >10
153 0,0119 >10
154 0,0025 >10
155 0,003 >10
- 94 023581
156 0,0056 >10
157 0,0001 >10
158 0,2536 >10
159 0,0358 >10
160 0,0007 >10
161 0,0825 >10
162 0,0277 >10
163 0,0055 >10
164 0,0008 >10
165 0,0535 >10
166 0,018 >10
167 0,0038 >10
168 0,0094 >10
169 0,1988 >10
170 0,1937 >10
171 0,0542 >10
172 0,0041 >10
173 0,0003 >10
174 0,002 >10
175 0,0015 >10
176 0,0005 2,0022
177 0,0011 >10
178 0,0009 1,8873
179 0,002 >10
180 0,0528 >10
- 95 023581
181 0,0594 >10
182 0,0139 >10
183 0,0042 >10
184 0,1124 >10
185 0,0268 >10
186 0,0003 0,1374
187 0,0008 0,1191
188 0,001 >10
189 0,0332 >10
190 0,0726 >10
191 0,1734 >10
192 0,022 >10
193 0,5929 >10
194 0,2846 >10
195 0,4671 >10
196 0,1188 >10
197 0,2574 >10
198 0,0128 1,7086
199 0,183 >10
200 0,1782 >10
201 0,0657 >10
202 0,0868 >10
203 0,0531 >10
204 0,0005 >10
205 0,0122 >10
- 96 023581
206 0,0113 >10
207 0,068 >10
208 0,0092 >10
209 0,016 >10
210 0,0167 >10
211 0,0986 >10
212 0,022 >10
213 0,0596 >10
214 0,0094 >10
215 0,0247 >10
216 0,0104 >10
217 0,0033 >10
218 0,0005 >10
219 0,0329 >10
220 0,0047 >10
221-а 0,003 1,8045
221-Ь 0,007 0,8526
222-а 0,0008 0,8939
222-Ь 0,0052 >10
223-а 0,0004 0,2412
223-Ь 0,003 0,2461
224-а 0,0011 0,8986
224-Ь 0,0064 >10
225-а 0,0291 >10
225-Ь 0,1748 >10
226-а 0,057 >10
226-Ь 0,2326 >10
227-а 0,0187 >10
227-Ь 0,0435 >10
228-а 0,0018 >10
228-Ь 0,0033 >10
229-а 0,0304 >10
229-Ь 0,0374 >10
230-а 0,0027 >10
230-Ь 0,0136 >10
Анализ смещения р-аррестина-Ра1ЬНип1ег™ (О1хеоуеКх)
Линия клеток РаШНийег™ β-аррестин СНО-К1 0ΝΚ1 (каталожный номер №93-0200С2) и линия клеток β-аррестин СНО-К1 0ΝΚ2 (каталожный номер №93-0706С2) заказывали в компании ЭйсоуеКх
- 97 023581
Согрогайоп. Линию клеток разрабатывали таким образом, чтобы они экспрессировала ЕА-фрагмент Ргалактозидазы, слитый с β-аррестином, и комплементарный пептид РгоЫпк, слитый с целевым рецептором. Структурный анализ комплементации белка РайНийег™ (ЭйсоуеРх Согрогайоп #93-0001) проводили согласно инструкции производителя. В 384-луночные планшеты для анализа засевали клетки в количестве 7500 (СИР1) и 10000 (ί'.’ΝΡ2) (планшеты Согтпд Со§1аг#3707, белые, с прозрачным дном) в 20 мкл реагента для культивации клеток 2 (се11 р1айпд геадей 2, Эйсохегх #93-0563Р2А). Инкубировали при 37°С (5% СО2, при относительной влажности 95%) в течение ночи, после чего добавляли 5 мкл тестового соединения (конечная концентрация ИМ801%) и продолжали инкубировать при 30°С в течение 90 мин. Затем вносили детектирующий реагент (12 мкл), и продолжали инкубировать при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем проводили анализ хемилюминесцентного сигнала на планшетах с помощью ридера Ую1ог 3У (Регкш Е1тег).
Пример А.
Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие следующие ингредиенты, можно изготавливать стандартным образом.
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Лактоза водная 60,0 мг 70,0 мг
Повидон КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Натрия крахмала гликолят 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(вес ядра) 120,0 мг 350,0 мг
Пленочное покрытие:
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, и эту смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Полученный гранулят затем смешивают с натрия крахмала гликолятом и стератом магния и прессуют с получением ядер по 120 или 350 мг, соответственно. Эти ядра покрывают водным раствором/суспензией пленочной оболочки, указанной выше.
Пример В.
Капсулы, содержащее следующие ингредиенты, можно изготавливать стандартным образом.
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Компоненты просеивают, смешивают и упаковывают в капсулы 2 размера. Пример С.
Растворы для инъекций могу иметь следующий состав:
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленегликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота Сколько нужно до рН 5,0
Вода для инъекций до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси Полиэтиленегликоля 400 и воды для инъекций (в части объема). Доводят рН до 5,0 добавлением уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Полученный раствор фильтруют, разливают во флаконы с допустимым избытком и стерилизуют.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в котором А представляет собой алкил, гидроксиалкил, -СН2С(О)-, -С(О)-, -8О2- или отсутствует;
    К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, (галоген)(галогеналкил)фенил, цианофенил, гидроксиалкоксифенил, алкилсульфонилфенил, алкилсульфониламинофенил, цианогруппу, циклоалкил, циклоалкилалкоксигруппу, аминогруппу, (алкилсульфонил)(алкил)[1,2,4]триазолил, (галоген)(диалкиламино)пиридинил, (алкил)(окси)пиридинил, нитробензо[1,2,5]оксадиазолиламинопиридинил, гетероциклил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, алкилгетероциклил, гетероарил, галогенгетероарил, алкилгетероарил, циклоалкилгетероарил или галогеналкилгетероарил, при этом указанный гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, включающее от трех до восьми членов, включая по меньшей мере один атом азота или кислорода, и при этом указанный гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, фуразанил, тетразолил или триазолил;
    К2 представляет собой галоген или ^К3К4 или -ОК5;
    один из К3 и К4 представляет собой водород или алкил, а другой представляет собой алкил или циклоалкил;
    или К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, азетидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3,4]октил, 6-окса-1-азаспиро[3,3]гептил,
  2. 2-окса-5-азаспиро[3,4]октил, изоксазолидинил, азиридинил, диоксоизотиазолидинил или оксопиролидинил, и при этом указанный замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, гидроксиалкила, карбоксила, алкоксиалкила, цианогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонил(алкиламино)группы, фенила, алкоксикарбонила, аминоалкила, алкилпиразолила или алкилизоксазолила;
    К5 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил или оксетанил; или его фармацевтически приемлемая соль;
    при условии, что 3-[(2-хлорфенил)метил]-5-(1,1-диметилэтил)-7-(4-морфолинил)-3Н-1,2,3триазоло[4,5-й]пиримидина и ^циклопропил-5-(1,1-диметилэтил)-3-(фенилметил)-3Н-1,2,3триазоло[4,5-й]пиримидин-7-амин исключены, где алкил, отдельно или в сочетании, обозначает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, включающую от 1 до 8 атомов углерода, циклоалкил, отдельно или в сочетании, обозначает циклоалкильное кольцо, включающее от 3 до 8 атомов углерода, алкокси, отдельно или в сочетании, обозначает группу формулы алкил-О-.
    2. Соединение по п.1, в котором А представляет собой алкил или гидроксиалкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором А представляет собой -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)- или -СН(ОН)СН2-.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкоксигруппу, фенил, галогенфенил, алкоксифенил, галогеналкилфенил, галогеналкоксифенил, алкилсульфонилфенил, цианофенил, циклоалкил, алкилгетероциклил, гидроксигетероциклил, гетероарил, циклоалкилгетероарил, галогенгетероарил или алкилгетероарил, при этом указанный гетероциклил представляет собой карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота, и при этом указанный гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, тетразолил или фуразанил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К1 представляет собой галогеналкил, фенил, галогенфенил, галогеналкилфенил, цианофенил, алкилсульфонилфенил, циклоалкил, гетероарил, циклоалкилгетероарил, галогенгетероарил или алкилгетероарил, при этом указанный гетероарил представляет собой пиридинил, пиразолил, оксадиазолил, тетразолил или фуразанил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К1 представляет собой хлорфенил, циклогексил, дихлорфенил, пиридинил, хлорпиридинил, дихлорпиридинил, трифторметил, хлордифторфенил, трифторметилфенил, цианофенил, фенил, метилсульфонилфенил, метилтетразолил, метилфуразанил или цикло- 99 023581 пропилтетразолил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором один из К3 и К4 представляет собой водород или этил, а другой представляет собой этил или циклогексил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или замещенный гетероциклил, при этом указанный гетероциклил представляет собой пиперидинил, пирролидинил, азетидинил или 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил, и при этом указанный замещенный гетероциклил представляет собой гетероциклил, содержащий от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из алкила, галогена, гидроксила, гидроксиалкила и алкоксиалкила.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-6, в котором К3 и К4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют дифторпиперидинил, дифторпирролидинил, дифторазетидинил, (метил)(гидроксил)азетидинил, гидроксипирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, тетрафторпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, (гидроксил)(гидроксиметил)пирролидинил, (метил)(гидроксил)пирролидинил или 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором К5 представляет собой метил, этил, изопропил, пентил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил, циклопропилэтил, трифторпропил или оксетанил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из следующих:
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(пиперидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5Ц]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-^этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-амин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-^циклогексил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-амин;
    5- трет-бутил-3-(2-хлорбензил)^Ю-диэтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-амин;
    6- (5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)-2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан;
    7- (азетидин- 1-ил)-5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин;
    1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)азетидин-3-ол;
    1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)-3-метилазетидин-3-ол;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метоксиазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин;
    (2§,6К)-4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)-2,6-диметилморфолин;
    4-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)-3-метилморфолин;
    (4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)морфолин-2-ил)метанол;
    3- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)тиазолидин;
    4- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)тиоморфолин;
    5- трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
    4-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)-1,4-оксазепан;
    4-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)-2,2-диметилморфолин;
    4- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)-3,3-диметилморфолин;
    5- трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-метоксипирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин;
    5- трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-метилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
    6- (5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)-2-окса-6-азаспиро[3,4]октан;
    1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пиперидин-3-ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пиперидин-3-ол;
    1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил)-6-окса-1-азаспиро[3,3]гептан;
    (8)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5^]пиримидин;
    (К)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Ц]пиримидин-7-ил)пирролидин-2ил)метанол;
    - 100 023581 (8)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)пирролидин-2ил)метанол;
    2-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)морфолин;
    2-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)изоксазолидин;
    7-(азиридин-1-ил)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин; (К)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3-фторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    (К)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
    (8)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5фпиримидин;
    (28,48)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    (4-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)морфолин-3-ил)метанол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбонитрил;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)пирролидин-2-карбонитрил;
    (28,38)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3 -ол;
    (28,3К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3 -ол;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(2-окса-5-азаспиро[3,4]окт-5-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    1- [5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-фпиримидин-7 -ил] -3 -метилпирролидин-3 ол;
    (3К,4К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил]пирролидин3,4-диол;
    (38,4К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил]пирролидин3,4-диол;
    4-(5-трет-бутил-3 -(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)морфолин;
    4- (5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-7-ил)морфолин;
    5- трет-бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-морфолин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-этил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин; 5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-метоксиэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    2- [5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин-3 -ил]этанол; 5-трет-бутил-3-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(3-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(4-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2,4-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2,5-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлор-4-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-фпиримидин;
    - 101 023581
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -пиридин-2-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -пиридин-3 -илметил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -пиридин-4-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлор-4,5-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    3-(2-бромбензил)-5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-трифторметилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-трифторметоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -илметил]бензонитрил;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -фенэтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин; 2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-фенилэтанон;
    5-трет-бутил-3-[(К)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(8)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-фенилэтанол;
    5-трет-бутил-3-(2-хлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлор-5-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-оксетан-3-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    [5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-ил]-(2-хлорфенил)метанон;
    (38,5К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-5-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
    {(К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-4,4-дифторпирролидин-2-ил}-метанол;
    (К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]-4,4-дифторпирролидин-3-ол;
    5-трет-бутил-3-(2,6-дихлор-3-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2,5-дихлорпиридин-3-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[2-(2-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[2-(3-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    - 102 023581
    5-трет-бутил-3-[2-(4-хлорфенил)этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензолсульфонил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(К)-тетрагидрофуран-3-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-(8)-тетрагидрофуран-3-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-(2-хлорфенил)этанон;
    5-трет-бутил-3-(2,3-дихлор-6-фторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-пиридин-2-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(3 -метилоксетан-3 -илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5й]пиримидин;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-(3-хлорфенил)этанон;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-(4-хлорфенил)этанон;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-пиридин3- илэтанон;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-пиридин4- илэтанон;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,3,6-трихлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлор-3 -трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-пиридин-3-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-пиридин-4-илэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2,3-дихлор-6-трифторметилбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(1,1-диоксо-1/6-тиетан-3-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й] пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(1,1 -диоксотетрагидро-1 /6-тиофен-3 -ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3 -ил]-1-пиридин2-илэтанон;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-4-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3 -илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5 -й] пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    5 -трет-бутил-7 -(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(5 -метансульфонил-4 -метил-4Н- [ 1,2,4]триазол-3 илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин;
    {3-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-илметил]-5хлорпиридин-4 -ил} диметиламин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(3 -трифторметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3Н- 103 023581 [1.2.3] триазоло[4,5-6]пиримидин;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,3-дихлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-трифторметилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(3 -метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метил-1 -оксипиридин-3 -илметил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-6]пиримидин;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(3,4-дихлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] -пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(3-трифторметил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
    (8)-1-{5-трет-бутил-3-[2-(7-нитробензо[1,2,5]оксадиазол-4-иламино)пиридин-3-илметил]-3Н[ 1,2,3]триазоло [4,5-6]пиримидин-7-ил}пирролидин-3 -ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(4-метоксибензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3 -(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил] пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метил-1-оксипиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] пирролидин-3 -ол;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(4-метилфуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил] -2-гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пири- 104 023581 мидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3-ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3-ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-2-гидроксиметилпирролидин-3-ол;
    (28,38)-1-[5-трет-бутил-3 -(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]-2гидроксиметилпирролидин-3 -ол;
    5-трет-бутил-3 -(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(1 -метил-1Н-тетразол-5 -илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)-3Н[1.2.3] триазоло[4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-7 -(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н[1.2.3] триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(4-метилфуразан-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2-метансульфонилбензил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е] пиримидин;
    1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-он; 5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин;
    {1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}метиламин;
    {1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}диметиламин;
    Ы-{(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}ацетамид;
    М-{(К)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3ил}ацетамид;
    Ы-{1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил}Ν-метилацетамид;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3-фенилпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин; ^{1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ил}Ν-этилацетамид;
    метиловый эфир 1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Е]пиримидин-7ил]азетидин-3-карбоновой кислоты;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7 -(3 -метилпирролидин-1 -ил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-Е]пиримидин;
    - 105 023581
    С-{(8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-2ил}метиламин;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-[2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-[2-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пирролидин-1-ил]-3Н[1,2,3] триазоло [4,5-6] пиримидин;
    1-[5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклобутокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(оксетан-3-илокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-метокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-этокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-изопропокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопропилметокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(1-циклопропилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-циклопентилокси-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2-диметилпропокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин;
    (38)-1-(3 -бензил-5 -трет-бутилтриазоло [4,5 -6] пиримидин-7-ил)пирролидин-3 -ол;
    1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол; (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)пирролидин-3 -ол;
    1-(5-трет-бутил-3 -((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)пирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-((3-хлорпиридин-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин-7ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-6]пиримидин7-ил)-3 -метилпирролидин-3 -ол;
    - 106 023581 (К)-1-(5-трет-бутил-3-((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(3,3,3-трифторпропил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3-(3,3,3-трифторпропил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-циклопропил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из следующих:
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин; 5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин; 1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)-3-метилазетидин-3-ол; (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол; (К)-(1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)пирролидин-2ил)метанол;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин;
    (К)-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
    (28,38)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3 -ол;
    1- [5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5Д]пиримидин-7 -ил] -3 -метилпирролидин-3 ол;
    5-трет-бутил-3-циклогексилметил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2,6-дихлорбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридин-2-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-пиридин-3-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2,2,2-трифторэтил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -(2-трифторметилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
    2- [5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-3 -илметил]бензонитрил;
    5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3 -фенэтил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин; 5-трет-бутил-3-[(К)-1-(2-хлорфенил)-этил]-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
    2-[5-трет-бутил-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-3 -ил]-1-фенилэтанол;
    5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5ά]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3,6-дихлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло|4.5Д| пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(1 -метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д] пиримидин;
    5-трет-бутил-7 -(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)-3Н[1,2,3]триазоло [4,5-ά]пиримидин;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    - 107 023581 (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-метансульфонилбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7 -ил] пирролидин-3 -ол;
    5-трет-бутил-3 -(4-метил-фуразан-3-илметил)-7-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б] пиримидин;
    5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-7-((К)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-хлорбензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-(трифторметил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол;
    (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3-ол и (К)-1-(5-трет-бутил-3 -(2-(метилсульфонил)бензил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил)-3метилпирролидин-3 -ол.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол и имеющее формулу
  14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-7-(3,3,4,4тетрафторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин и имеющее формулу:
    ρ ρ
  15. 15. Соединение по п.1, представляющее собой 5-трет-бутил-3-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин и имеющее формулу
  16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой 5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)-7-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин и имеющее формулу
    - 108 023581
  17. 17. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-1-[5-трет-бутил-3-(4-метилфуразан-3-илметил)3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол и имеющее формулу
  18. 18. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-1-[5-трет-бутил-3-(3-хлорпиридин-2-илметил)3Н[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол и имеющее формулу
  19. 19. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-1-[5-трет-бутил-3-(2-хлорпиридин-3-илметил)3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол и имеющее формулу
  20. 20. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-1-[5-трет-бутил-3-(1-метил-1Н-тетразол-5илметил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил]пирролидин-3-ол и имеющее формулу
  21. 21. Соединение по п.1, представляющее собой (К)-1-(5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ол и имеющее формулу
  22. 22. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-1-(5-трет-бутил-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)-3-метилпирролидин-3-ол и имеющее формулу
    - 109 023581
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-22 в качестве терапевтически активного вещества.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 и терапевтически инертный носитель.
  25. 25. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита.
  26. 26. Применение соединения по любому из пп.1-22 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита.
  27. 27. Способ лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной макулярной дистрофии, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантанта, хронической нефропатии аллотрансплантанта, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термического повреждения, ожога, гипертрофических рубцов, келоидов, лихорадки при гингивите, цирроза печени или опухолей, регуляции костной массы, нейродегенерации, инсульта, преходящего нарушения мозгового кровообращения или увеита, включающий введение эффективного количества соединения, раскрытого в любом из пп.1-22, пациенту, который в этом нуждается.
EA201490912A 2011-11-08 2012-11-05 ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 EA023581B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11188333 2011-11-08
PCT/EP2012/071788 WO2013068306A1 (en) 2011-11-08 2012-11-05 [1, 2, 3] triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490912A1 EA201490912A1 (ru) 2014-09-30
EA023581B1 true EA023581B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=47116003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490912A EA023581B1 (ru) 2011-11-08 2012-11-05 ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8741906B2 (ru)
EP (1) EP2776442B1 (ru)
JP (1) JP6138141B2 (ru)
KR (1) KR102032337B1 (ru)
CN (1) CN103930426B (ru)
AR (1) AR088663A1 (ru)
AU (1) AU2012334173B2 (ru)
BR (1) BR112014011055B1 (ru)
CA (1) CA2850458C (ru)
CL (1) CL2014001174A1 (ru)
CO (1) CO6920295A2 (ru)
CY (1) CY1117147T1 (ru)
DK (1) DK2776442T3 (ru)
EA (1) EA023581B1 (ru)
ES (1) ES2553704T3 (ru)
HK (1) HK1194732A1 (ru)
HR (1) HRP20160052T1 (ru)
HU (1) HUE025543T2 (ru)
IL (1) IL231949A (ru)
MX (1) MX342309B (ru)
MY (1) MY170878A (ru)
PE (1) PE20141588A1 (ru)
PL (1) PL2776442T3 (ru)
PT (1) PT2776442E (ru)
RS (1) RS54436B1 (ru)
SG (1) SG11201402197UA (ru)
SI (1) SI2776442T1 (ru)
TW (2) TWI704150B (ru)
UA (1) UA111640C2 (ru)
WO (1) WO2013068306A1 (ru)
ZA (1) ZA201402905B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
US9067943B2 (en) * 2011-11-25 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. [1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine derivatives
PE20151539A1 (es) 2013-03-07 2015-10-28 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirazol
PE20151559A1 (es) 2013-03-26 2015-11-05 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina
KR102330794B1 (ko) 2013-05-02 2021-11-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체
EP2991988B1 (en) 2013-05-02 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists
EP3483163B1 (en) * 2013-09-06 2021-06-23 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor antagonists
WO2016020295A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
EP3215506B1 (en) * 2014-11-07 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
WO2016180691A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN105541738B (zh) * 2016-01-21 2018-04-06 西北师范大学 一种三氮唑取代的苯乙酮类化合物的制备方法
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CN109311886B (zh) 2016-06-23 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2017220516A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
MY197244A (en) * 2016-06-23 2023-06-07 Hoffmann La Roche [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor
WO2020041326A1 (en) * 2018-08-20 2020-02-27 Berkowitz Barry A Applications of known and novel cannabinoids
WO2020231723A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Ecolab Usa Inc. 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivative as copper corrosion inhibitor
AU2020405446A1 (en) 2019-12-20 2022-05-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
WO2022011171A1 (en) * 2020-07-08 2022-01-13 Klotho Therapeutics, Inc. Novel compounds and methods for increasing klotho gene expression
CA3193762A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag New process for the manufacture of tetrazole derivatives
AR127456A1 (es) 2021-10-28 2024-01-24 Hoffmann La Roche Sintesis de [1,2,3]triazol[4,5-d]pirimidinas
WO2023237460A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for preparing 1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5 -yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol
WO2024047078A1 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage regimen of vicasinabin
WO2024047079A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-cb2 antibodies and their use in a flow cytometry assay to measure cell surface cb2 expression

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011123372A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Eli Lilly And Company Purine compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4076711A (en) * 1976-04-05 1978-02-28 Schering Corporation Triazolo [4,5-d]-pyrimidines
US5204353A (en) * 1987-04-07 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation 3-benzyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines, compositions thereof, and method of treating epilepsy therewith
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
BR9407799A (pt) * 1993-10-12 1997-05-06 Du Pont Merck Pharma Composição de matéria método de tratamento e composição farmaceutica
ATE554092T1 (de) 2006-12-14 2012-05-15 Bristol Myers Squibb Co Azabicyclische heterocyclen als cannabinoid- rezeptormodulatoren
US7655685B2 (en) 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8598184B2 (en) * 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
US9067943B2 (en) * 2011-11-25 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. [1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011123372A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Eli Lilly And Company Purine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY170878A (en) 2019-09-11
JP6138141B2 (ja) 2017-05-31
CL2014001174A1 (es) 2014-09-12
MX2014005184A (es) 2014-05-28
US20130116236A1 (en) 2013-05-09
ES2553704T3 (es) 2015-12-11
TWI704150B (zh) 2020-09-11
TW201333011A (zh) 2013-08-16
RS54436B1 (en) 2016-06-30
AU2012334173A1 (en) 2014-04-03
CY1117147T1 (el) 2017-04-05
DK2776442T3 (en) 2015-11-09
IL231949A0 (en) 2014-05-28
SI2776442T1 (sl) 2015-12-31
HK1194732A1 (zh) 2014-10-24
SG11201402197UA (en) 2014-09-26
PL2776442T3 (pl) 2016-04-29
AU2012334173B2 (en) 2017-06-08
EP2776442A1 (en) 2014-09-17
NZ622652A (en) 2015-08-28
CA2850458A1 (en) 2013-05-16
WO2013068306A1 (en) 2013-05-16
JP2014532739A (ja) 2014-12-08
ZA201402905B (en) 2016-01-27
CN103930426B (zh) 2016-05-11
TWI639600B (zh) 2018-11-01
HRP20160052T1 (hr) 2016-02-12
IL231949A (en) 2016-02-29
BR112014011055B1 (pt) 2022-01-11
KR20140097289A (ko) 2014-08-06
CA2850458C (en) 2016-10-25
BR112014011055A2 (pt) 2017-05-02
MX342309B (es) 2016-09-26
US9056866B2 (en) 2015-06-16
US20140288046A1 (en) 2014-09-25
CN103930426A (zh) 2014-07-16
KR102032337B1 (ko) 2019-10-15
EP2776442B1 (en) 2015-10-21
EA201490912A1 (ru) 2014-09-30
UA111640C2 (uk) 2016-05-25
AR088663A1 (es) 2014-06-25
PE20141588A1 (es) 2014-10-25
HUE025543T2 (en) 2016-03-29
TW201825496A (zh) 2018-07-16
PT2776442E (pt) 2015-11-18
AU2012334173A8 (en) 2014-04-10
CO6920295A2 (es) 2014-04-10
US8741906B2 (en) 2014-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023581B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
TWI598350B (zh) 新穎［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］嘧啶衍生物
AU2014317229B2 (en) Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives
NZ622652B2 (en) [1,2,3] triazolo [4,5-d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2
BR122020008944B1 (pt) Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina
BR112016004934B1 (pt) Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina