EA031735B1 - ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ТИПА 2 - Google Patents

ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ТИПА 2 Download PDF

Info

Publication number
EA031735B1
EA031735B1 EA201790939A EA201790939A EA031735B1 EA 031735 B1 EA031735 B1 EA 031735B1 EA 201790939 A EA201790939 A EA 201790939A EA 201790939 A EA201790939 A EA 201790939A EA 031735 B1 EA031735 B1 EA 031735B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
butyl
triazolo
methyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
EA201790939A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790939A1 (ru
Inventor
Уве Гретер
Маттиас Неттекофен
Марк Роджерс-Эванс
Себастьен Шмитт
Бенджамин Джеймс Стентон
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51945710&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031735(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201790939A1 publication Critical patent/EA201790939A1/ru
Publication of EA031735B1 publication Critical patent/EA031735B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)где R-Rи n являются такими, как определено в описании и формуле изобретения. Соединение формулы (I) может применяться в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
031735 Bl
где Rx-R4 и η являются такими, как определено в описании и формуле изобретения. Соединение формулы (I) может применяться в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые являются селективными агонистами каннабиноидных рецепторов 2 типа.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
где n представляет собой 0, 1 или 2;
R1 представляет собой фенил, галофенил, алкилсульфонилфенил, алкилтетразолил, алкилоксидиазолил, галогидроксиалкил, оксоланил, оксетанил, галоалкил, галопиридинил или алкилоксетанил;
R2 представляет собой водород, гидроксил, галоген или галоалкил; и
R3 и R4 независимо выбраны из алкила; или
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, тиетанил, галоалкилциклоалкил или оксотиетанил;
или R2 отсутствует; и
R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют алкилфенил, галофенил, алкоксифенил, галопиридинил, алкилпиридинил, алкилпиразолил, фенил, алкилоксазолил, пиразолил, имидазолил, бензилтриазолил или циклоалкенил;
или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
Соединение формулы (I) особенно полезно при лечении или профилактике, например, боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита.
Каннабиноидные рецепторы являются классом рецепторов клеточной мембраны, относящимся к суперсемейству G-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно два подтипа, названных каннабиноидный рецептор 1 (CB1) и каннабиноидный рецептор 2 (CB2). CB1 рецептор в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в миндалине мозжечка, гиппокампе) и в меньшем количестве в периферической нервной системе. CB2, который кодируется геном CNR2, в основном экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и T-клетки (Ashton, ЕС. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A.M. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (Wright, K.L. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2), 263-70). CB2 рецепторы также широко распространены в головном мозге, где их обнаружили в основном в микроглие, а не в нейронах (Cabral, G.A. et al. Br. J. Pharmacol. 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецепторов CB2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из ранних соединений, как было показано, оказывают благотворное воздействие на доклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хроническую боль (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (Mach, F. et al. J. Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), регулирование костной массы (Bab, I. et al. Br. J. Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (Cabral, G.A. et al. J. Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), ишемические/реперфузионные повреждения (Pacher, P. et al. Br. J. Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (Julien, В. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J. Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).
Ишемическое/реперфузионное (E/R) повреждение является основной причиной повреждения тканей, происходящего в условиях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции и трансплантация органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточной оксигенации тканей. Реоксигенация, например реперфузия, является основным лечением для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из крови создает условия, при которых восстановление циркуляции приводит к дальнейшему повреждению тканей. Ущерб
- 1 031735 от реперфузионного повреждения является отчасти результатом воспалительной реакции поврежденных тканей. Белые клетки крови, собирающиеся в области по вновь возвращающейся крови, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение ткани. Восстановленный кровоток вновь вводит кислород в клетки, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC) отражает стратегию освоения эндогенных защитных возможностей организма от повреждений в результате ишемии и реперфузии. Она описывает интересный феномен, при котором временная несмертельная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду летального ишемического реперфузионного повреждения в удаленном органе или ткани. Реальный механизм, посредством которого временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту в настоящее время неизвестно, хотя существует несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, CGRP, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой еще не идентифицированный гуморальный фактор), генерируемое в удаленном органе или ткани, попадает в кровь и активирует свой соответствующий рецептор в целевой ткани и тем самым мобилизует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, причастные к ишемическому прекондиционированию.
Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности CB2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения посредством подавления воспалительного ответа (Pacher, P. et al. Br. J. Pharmacol 2008, 153(2), 25262). В частности, недавние исследования с использованием агонистов CB2 продемонстрировали эффективность этой концепции для уменьшения I/R повреждений в сердце (Defer, N. et al. Faseb J. 2009, 23(7), 2120-30), мозге (Zhang, M. et al. J. Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), печени (Batkai, S. et al. Faseb J. 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, за последние несколько лет все большее количество литературы показывает, что CB2 также может представлять интерес при субхронических и хронических условиях. Специфическая положительная регуляция CB1 и CB2, как было показано, ассоциирована, в животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85), с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Активация CB2 рецепторов селективными агонистами CB2, по сути, как было показано, оказывает антифиброзный эффект при диффузной системной склеродермии (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) и CB2 рецепторы рассматривали как критическую цель при экспериментальном кожном фиброзе (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) и в патофизиологии печени, в том числе фиброгенезе, связанном с хроническими заболеваниями печени (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol. 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br. J. Pharmacol 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связываются с и модулируют CB2 рецепторы и обладают сниженной активностью в отношении рецепторов CB1.
В настоящем описании термин алкил, самостоятельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-6 атомами углерода и, более конкретно, прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных или с разветвленной цепью Ci-Q-алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы, изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил. Конкретными примерами алкила являются метил, этил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил. Метил, этил, трет-бутил и изобутил являются конкретными примерами алкила в соединениях формулы (I).
Термин циклоалкил, самостоятельно или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо из 3-8 атомов углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо из 3-6 атомов углерода. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретными примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин циклоалкенил, самостоятельно или в комбинации, относится к циклоалкильной группе, как определено выше, где одна или более одиночных связей углерод-углерод заменена на двойную связь углерод-углерод. Примерами циклоалкенила являются циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Предпочтительной циклоалкенильной группой является циклопентенил.
Термин алкокси, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин алкил обладает данным ранее значением, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретными алкокси является метокси.
Термины галоген или гало, самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или
- 2 031735 йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин галоген в сочетании с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенные одним-пятью атомами галогена, в частности, одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами. Конкретным галофенилом являются хлорфенил и фторфенил и хлорофторфенил. Конкретным галоалкилом являются трифторпропил, трифторбутил, дифторметил и фторметил.
Термины гидроксил и гидрокси, самостоятельно или в комбинации, означают группу -OH.
Термин сульфонил, самостоятельно или в комбинации, означает -SO2-группу.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Nэтилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые эфиры означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.
Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются третбутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Teoc), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин асимметричный атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть R- или Sконфигурации. Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где R1 представляет собой фенил, галофенил, алкилтетразолил или алкилоксидиазолил;
соединению формулы (I), где R1 представляет собой фенил, хлорфенил, метилтетразолил или метилоксадиазолил;
соединению формулы (I), где R2 отсутствует, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют галопиридинил, алкилпиразолил или алкилоксазолил, или R2 представляет собой гидроксил, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил;
соединению формулы (I), где R2 отсутствует, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют фторпиридинил, метилпиразолил или метилоксазолил, или R2 представляет собой гидроксил, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил; и соединению формулы (I), где n представляет собой 1.
- 3 031735
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), выбранному из
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метилфенил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метоксифенил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(2-фторфенил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-7-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(5-метилпиридин-2-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-фенилтриазоло[4,5-с1]пиримидин;
4- [5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-5- метил-1,2-оксазол;
5- трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
3-[[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-3ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;
2-[[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-3ил]метил]-5-метил-1,3,4-оксадиазол;
1-[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-3-ил]4,4,4-трифторбутан-2-ол;
(25)-3-[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-3ил]-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-(оксолан-3-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-(оксетан-3-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-(3,3,3-трифторпропил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(2-метилпиразол-3ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;
1-[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-3-ил]-2метилпропан-2-ол;
- 4 031735
5-трет-бутил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-7-(2-метилпиразол-3ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-7-(1Н-пиразол-4ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-7-(1Н-пиразол-3ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;
4- [5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин·
7-ил]-5-метил-1,2-оксазол;
5- трет-бутил-7-(1Н-имидазол-2-ил)-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
7-(3-бензилтриазол-4-ил)-5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
3-[[5-трет-бутил-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5-с1]пиримидин-3- ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;
1-(3-бензил-5-трет-бутилтриазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил)циклобутан-1-ол;
3-бензил-5-трет-бутил-7-(1-фторциклобутил)триазоло[4,5-с1]пиримидин;
1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7ил]циклобутан-1-ол;
1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7ил]циклопентан-1-ол;
1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7ил]циклогексан-1-ол;
1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7ил]циклогептан-1-ол;
1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7ил]циклооктан-1-ол;
3-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7ил]пентан-3-ол;
3-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7ил]тиетан-3-ол;
1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-3(дифторметил)циклобутан-1-ол;
1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил]-3(дифторметил)циклобутан-1-ол;
- 5 031735
3-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-1оксотиетан-3-ол;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-[1(фторметил)циклопропил]триазоло[4,5-с1]пиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(циклопентен-1-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-циклопентил-триазоло[4,5фпиримидин; и
3-бензил-5-трет-бутил-7-циклопентил-триазоло[4,5-с1]пиримидин.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), выбранному из:
5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5фпиримидин;
3- [[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-б]пиримидин-3- ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол;
4- [5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-
7-ил]-5-метил-1,2-оксазол;
3-[[5-трет-бутил-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5-б]пиримидин-3ил]метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол; и 1-(3-бензил-5-трет-бутилтриазоло[4,5-с1]пиримидин-7-ил)циклобутан-1-ол.
Получение соединений формулы (I) может проводиться в соответствии с последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтез соединений согласно настоящему изобретению показан на следующих схемах. Навыки, необходимые для осуществления реакций и очистки полученных соединений, известны квалифицированным специалистам. Заместители и индикаторы, используемые в данных ниже описаниях способов получений, прежде всего, имеют значения, данные здесь, если не указано иного. Более детально соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие реакционные условия для индивидуальных реакций известны квалифицированным специалистам. Более подробно соединения формулы (I) могут быть получены способами, данными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Кроме того, для условий реакций, описанных в литературе, затрагивающих описанные реакции, см., например, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard С. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Авторами было обнаружено, что удобно проводить реакции в присутствии или в отсутствие растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или участвующие в ней реагенты, и что он может растворить реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне между -78°C и температурой кипения. Время, необходимое для реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Тем не менее, период времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточным для получения описанных промежуточных соединений и соединений. Последовательности реакций не ограничены показанными на схемах, однако, зависимость от исходного материала и их соответствующая химическая активность последовательности реакционных стадий может быть изменена без ограничений. Исходные материалы являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены согласно способам, аналогичным описанным здесь, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в уровне техники.
В следующем описании и схемах n и R1-R4 обладают значениями, как определено выше, если не указано иного.
В настоящем описании используются следующие сокращения:
MS = масс-спектрометрия; ESI = электроспрей; NMR = ядерный магнитный резонанс; DBU = 1,8диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДХМ= дихлорметан; DEAD = диэтилазодикарбоксилат; DIAD = диизопропилазодикарбоксилат; DIPEA = диизопропилэтиламин; DMA = диметилацетамид; ДМФ = диметилформамид; DMSO = диметилсульфоксид; ВЭЖХ = ЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; m-CPBA = метахлорпероксибензойная кислота; NMP = N-метилпирролидин; Ph = фенил; PMB = параметоксибензил; ТФУ = трифторуксусная кислота; ТГФ = тетрагидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография; CAN = регистрационный номер CAS.
- 6 031735
Получение соединений формулы (I) может проводиться в соответствии с последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтез соединений согласно настоящему изобретению показан на следующих схемах. Навыки, необходимые для осуществления реакций и очистки полученных соединений известны квалифицированным специалистам. Заместители и индикаторы, используемые в данных ниже описаниях способов получения, прежде всего, имеют значения, данные здесь, если не указано иное. Более детально соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие реакционные условия для индивидуальных реакций известны квалифицированным специалистам. Более подробно соединения формулы (I) могут быть получены способами, данными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Кроме того, для условий реакций, описанных в литературе, затрагивающих описанные реакции, см., например, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard С. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Авторами было обнаружено, что удобно проводить реакции в присутствии или в отсутствие растворителя. Нет особых ограничений в отношении природы используемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или участвующие в ней реагенты, и что он может растворить реагенты, по меньшей мере, в некоторой степени. Описанные реакции могут протекать в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне между -78°C и температурой кипения. Время, необходимое для реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно от реакционной температуры и природы реагентов. Тем не менее, период времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточным для получения описанных промежуточных соединений и соединений. Последовательности реакций не ограничены показанными на схемах, однако зависимость от исходного материала и их соответствующая химическая активность последовательности реакционных стадий может быть изменена без ограничений. Исходные материалы являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены согласно способам, аналогичным описанным здесь, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в уровне техники.
Схема 1
Y представляет собой хлорид или бромид.
a) Галиды II являются либо коммерчески доступными или могут быть синтезированы способами, известными в уровне техники. Эти галиды II удобно взаимодействуют с азидом натрия в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, этанол или ДМФ, с получением азидных производных III. Альтернативные предпочтительные условия включают применение растворителей, таких как DMA, NMP или ДМСО, наиболее предпочтительными являются NMP и ДМСО. В полярных апротонных растворителях, таких как NMP и ДМСО, алкилирования могут обычно быть выполнены при более низкой температуре, чем, например, в ацетонитриле, часто при комнатной температуре до 40°C (это подходит в случае, например, BnCl, 1-хлор-2-(хлорметил)бензола или PMB-Cl; это зависит, конечно, от реактивности галидов II), и, таким образом, это обеспечивает большее окно безопасности способа (осторожно, органические азиды являются, конечно, известными в качестве потенциально опасных, и безопасность способа всегда требовала повышенного внимания). Добавление воды может быть благоприятным, т.к. она увеличивает растворимость азида натрия.
b) Триазоловые производные IV могут быть получены циклоприсоединением [3+2] азидных производных III и 2-цианоацетамида в присутствии подходящего основания, такого как метоксид натрия или этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или ДМФ. Альтернативные предпочтительные условия включают взаимодействие азида с 2-цианоацетамидом в растворителях, таких как NMP или ДМСО, в присутствии гидроксида натрия.
c) Триазолы IV могут беспрепятственно взаимодействовать с подходящим хлорангидридом (ком
- 7 031735 мерчески доступным или известным из уровня техники) в присутствии основания (пиридин, DIPEA, NEt3 и т.д.), в присутствии или без растворителя (ДХМ, ДМФ и т.д.) с получением триазоловых производных V.
d) Циклизация триазола V может быть беспрепятственно проведена в щелочной среде. Было доказано, что предпочтительно проводить эту реакцию в водной среде в присутствии основания. Подходящими основаниями являются NaHCO3 или KHCO3 и т.д.. Это дает получение триазолопиримидиновых производных VI. Эти производные могут быть промежуточными соединениями, однако предпочтительно, когда R1 = замещенная или незамещенная фенильная группа, такая как п-метоксифенил, а n представляет собой 1, эти группы могут быть отщеплены с помощью ТФУ, CAN, гидрогенизирования и т.д. с получением производных I. Бензильная группа может быть отщеплена в стандартных условиях гидрогенолиза, также, например, в присутствии кислот.
Триазоловые производные VI (R1 = H) беспрепятственно взаимодействуют либо с галидом, сульфонатом или эпоксидом в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, DBU, K2CO3 или Cs2CO3, в растворителе, таком как ДМФ, диоксан или толуол, или альтернативно со спиртом в условиях реакции Мицунобу с использованием подходящего диазодикарбоксилата (DEAD, DIAD и т.д.) и фосфина, такого как PBu3 или PPh3, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, толуол, с получением промежуточных триазолопиримидиновых производных VI (где R1 # H).
e) Хлориды VII могут быть получены посредством взаимодействия VI с хлорирующим реагентом, таким как POCl3, SOCl2 или (COCl)2 в присутствии подходящего основания, такого как N,Nдиэтиланилин, лутидин или пиридин. Альтернативные предпочтительные условия включают применение реагента Вильсмейера в качестве хлорирующего реагента. Он также может быть получен in situ посредством взаимодействия оксалилхлорида с ДМФ. Хлорирование может быть проведено, например, в ацетонитриле, ДХМ или AcOEt, предпочтительно в ДХМ. Эти условия подходят для средних реакционных температур и, например, позволяют избежать гашения избытка POCl3 после обработки. Неочищенный продукт может быть использован на следующей стадии.
f) Соединения VII беспрепятственно взаимодействуют с различными бороновыми кислотами или эфирами с палладиевыми катализаторами с получением триазолопиримидиновых производных I.
Эти производные могут быть конечными соединениями, однако предпочтительно, когда R1 = замещенная или незамещенная фенильная группа, такая как п-метоксифенил, а n представляет собой 1, эти группы могут быть отщеплены с помощью ТФУ, CAN, гидрогенизации и т.д. с получением производных I (R1 = H). Бензильная группа может быть отщеплена в стандартных условиях гидрогенолиза, также, например, в присутствии кислот.
Триазоловые производные I (R1 = H) беспрепятственно взаимодействуют либо с галидом, сульфонатом или эпоксидом в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, DBU, K2CO3 или Cs2CO3, в растворителе, таком как ДМФ, диоксан или толуол, или альтернативно со спиртом в условиях реакции Мицунобу с использованием подходящего диазодикарбоксилата (DEAD, DIAD и т.д.) и фосфина, такого как PBu3 или PPh3, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДХМ, толуол, с получением конечных триазолопиримидиновых производных I.
Хлориды или бромиды VII могут, кроме того, подвергаться реакции обмена галоген-металл, с последующей обработкой электрофилом с получением конечных соединений I с использованием реакционных условий, хорошо известных квалифицированным специалистам. Например, обмен галоген-металл может быть выполнен с использованием н-бутиллития в ТГФ при -78°C. Последующий захват кетоном в качестве электрофила, предпочтительно при -78°C, также дает конечные соединения I с R2 = OH.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), содержащему одну из следующих стадий:
(а) взаимодействие соединения формулы (II)
в присутствии B(OH)2CR2R3R4 или B(OR)2CR2R3R4 в присутствии основания и палладиевого катализатора, где n и R1-R4 являются такими, как определено выше, Y представляет собой хлорид или бромид и B(OR)2 представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланил; или (b) взаимодействие соединения формулы (II), как определено выше, в присутствии н-бутиллития с последующим добавлением R3C(O)R4, где R3 и R4 являются такими, как определено выше.
На стадии (а) основание представляет собой, например, CS2CO3. На стадии (а) палладиевый катализатор представляет собой, например, катализатор, обычно применяемый при связывании по Сузуки, например Pd(PPh3)4.
- 8 031735
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), полученному в соответствии со способом по изобретению.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены фармацевтическая композиция или лекарственное средство, содержащие соединение по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений настоящего изобретения для получения такой композиции и лекарственного средства. В одном примере соединение формулы (I) может быть приготовлено путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем pH и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) готовится в ацетатном буфере при pH 5. В другом воплощении соединение формулы (I) является стерильным. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматриваемые в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перорально, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально, и, при желании для местного лечения, введение в очаг поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, таблетки, порошка, капсулы, раствора, дисперсии, суспензии, сиропа, спрея, суппозитория, геля, эмульсии, пластыря и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Howard С., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond С. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Настоящее изобретение также относится, в частности, к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита;
применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита;
- 9 031735 соединению формулы (I) для применения при лечении или профилактике боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита; и способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, ишемически-реперфузионного повреждения, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, тепловых травм, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, гингивита с лихорадкой, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, нейродегенерации, инсульта, транзиторных ишемических атак или увеита, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), полученному способом по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение далее иллюстрировано примерами, которые не являются ограничивающими.
Примеры
Пример 1. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метилфенил)триазоло[4,5-й]пиримидин
Смесь 1-(бромометил)-2-хлорбензола (5 г, 24.3 ммоль) и азида натрия (2.37 г, 36.5 ммоль) в ацетонитриле (48.7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере N2. Затем смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили в ДХМ, промыли с помощью H2O и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1-(азидометил)-2-хлорбензола. Остаток использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь вышеуказанного неочищенного остатка, 2-цианоацетамида (1.82 г, 21.7 ммоль) и этанолята натрия (1.47 г, 21.7 ммоль) в этаноле (43.3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере N2. Смесь сконцентрировали под вакуумом, разбавили с помощью 4М AcOH водн. и отфильтровали. Остаток промыли с помощью H2O и высушили под вакуумом с получением 5-амино-1-(2хлорбензил)-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамида в виде бледно-оранжевого осадка (5.10 г, 94% за 2 стадии). MS (m/e): 252.1 (MH4).
b) 5 -трет-Бутил-3 -(2-хлорбензил)-3 H-[1,2,3 ]триазоло[4,5 -d] пиримидин-7 (411)-о> ι
- 10 031735
Смесь 5-амино-1-(2-хлорбензил)-1И-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (2 г, 7.95 ммоль) и пивалоилхлорида (1.47 мл, 11.9 ммоль) в пиридине (3.98 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере N2. Затем в реакционную смесь добавили 8М водный гидроксид натрия (2.98 мл, 23.8 ммоль) и метанол (3.98 мл). После перемешивания при 80°C в течение 2 ч реакционную смесь влили в 1М водн. HCl, экстрагировали диэтиловым эфиром, промыли с помощью 2М HCl, водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением смеси неочищенного 1-(2-хлорбензил)-5пиваламидо-Ш-1,2,3-триазол-4-карбоксамида и №(1-(2-хлорбензил)-4-циано-Ш-1,2,3-триазол-5ил)пиваламида. Остаток использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Смесь вышеуказанного неочищенного остатка и KHCO3 (3.00 г, 30.0 ммоль) в H2O (60.0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь влили в 1М водн. HCl, экстрагировали с помощью EtOAc, промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 10-70% EtOAc в гептане) с получением 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7(4H)-она в виде белого осадка (1.03 г, 41% за 2 стадии). MS (m/e): 318.2 (MH+).
c) 5-трет-Бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин
Смесь 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7(4H)-она (12.3 г, 38.7 ммоль) и ХА'-диэтиланилина (12.3 мл, 77.4 ммоль) в POCl3 (252 мл, 2.73 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, влили на лед и экстрагировали с помощью ДХМ (2x250 мл). Объединенные органические экстракты сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией градиентом, образованным из этилацетата и гептана, с получением после эвапорации продуктсодержащих фракций 6.6 г (51%) соединения, указанного в заголовке. MS (m/e): 336.2 (MH+).
d) 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метилфенил)триазоло[4,5^]пиримидин.
Смесь 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина (33.6 мг, 0.1 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорид дихлорметанового комплекса (0.7 ммоль), Cs2CO3 (2М водн.) (150 мкл, 0.3 ммоль) и п-толилбороновой кислоты (20.4 мг, 0.15 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали до 100°C в течение 2 ч. Неочищенную смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Эвапорация продуктсодержащих фракций дала соединение, указанное в заголовке (11 мг, 0.028 ммоль, 28%). MS (m/e): 392.3 (MH+).
Пример 2. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)триазоло[4,5^]пиримидин
синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4По аналогии со способом, описанным для метилфенил)триазоло[4,5^]пиримидина (пример 1) соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина и 4-фторфенилбороновой кислоты. MS (m/e): 396.3 (MH+).
Пример 3. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метоксифенил)триазоло[4,5^]пиримидин
- 11 031735 синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-
По аналогии со способом, описанным для метилфенил)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1), соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина и 4-метоксифенилбороновой кислоты. MS (m/e): 408.3 (MH+).
Пример 4. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(2-фторфенил)триазоло[4,5-й]пиримидин
синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4По аналогии со способом, описанным для метилфенил)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1), соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина и 2-фторфенилбороновой кислоты. MS (m/e): 396.3 (MH+).
Пример 5.5-трет-Бутил-7-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидин
синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4По аналогии со способом, описанным для метилфенил)триазоло[4,5Л]пиримидина (пример 1), соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина и 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты. MS (m/e): 430.3 (MH+).
Пример 6. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5Л]пиримидин
синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4соединение, указанное в заголовке, получили из 5По аналогии со способом, описанным для метилфенил)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 1), трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3И-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидина и 6-фторпиридин-3-илбороновой кислоты. MS (m/e): 397.2 (MH+).
Пример 7. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(5-метилпиридин-2-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин
- 12 031735
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4метилфенил)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 1), соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3П-[1,2,3]триазоло[4,5-0]пиримидина и 5-метилпиридин-2-илбороновой кислоты. MS (m/e): 393.3 (MH+).
Пример 8. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4метилфенил)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1), соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. MS (m/e): 382.2 (MH').
Пример 9. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-й]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4метилфенил)триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 1), соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. MS (m/e): 382.2 (MH+).
Пример 10. 5 -трет-Бутил-3 -[(2-хлорфенил)метил] -7-фенилтриазоло[4,5^] пиримидин
Смесь 5-трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина (20 мг, 0.059 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (6.87 мг, 0.059 ммоль), карбоната натрия (12.6 мг, 0.12 ммоль) и фенилбороновой кислоты (10.9 мг, 0.089 ммоль) в диоксане/воде (2 мл/0.33 мл) нагревали до 100°C в течение 4 ч. Неочищенную смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Эвапорация продуктсодержащих фракций дала соединение, указанное в заголовке (3.6 мг, 16%). MS (m/e): 378.2 (MH+).
Пример 11. 4-[5 -трет-Бутил-3 -[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5 -d] пиримидин-7-ил] -5-метил-1,2 оксазол
- 13 031735 ci
N—О
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4метилфенил)триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 1), соединение, указанное в заголовке, получили из 5трет-бутил-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3П-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидина и 5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола. MS (m/e): 383.2 (MH+).
Пример 12. 5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5б]пиримидин
a) 3-Бензил-5-трет-бутил-7-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4метилфенил)триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 1), соединения, указанные в заголовке, получили из 3бензил-5-трет-бутил-7-хлор-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина (US 20130116236 A1) и 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола. MS (m/e): 348.2 (MH+).
b) 5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)-3H-триазоло [4,5 -d] пиримидин
Раствор 3-бензил-5-трет-бутил-7-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина (5.55 г, 16 ммоль) в 20 мл метанола гидрогенизировали с помощью H2 (10 бар) через Pd/C 10% в течение 16 ч при 100°C. Смесь отфильтровали и эвапорировали и соединение, указанное в заголовке, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (m/e): 299.2 (M+AcCN+H+).
c) 5 -трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)-3 -[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло [4,5 -d] пири- мидин.
Смесь 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина (56.1 мг, 0.22 ммоль), 1-(бромметил)-2-(метилсульфонил)бензола (70.6 мг, 0.28 ммоль) и DBU (79.7 мг, 0.523 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Неочищенную смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Эвапорация продуктсодержащих фракций дала соединение, указанное в заголовке (2.8 мг, 3%). MS (m/e): 426.1 (MH+).
Пример 13. 5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-
d]пиримидин
- 14 031735
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3Ы-триазоло[4,5-б]пиримидина и 5-(хлорометил)1-метил- 1И-тетразола. MS (m/e): 354.1 (Mil I').
Пример 14. 3-[[5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)триазоло [4,5 -d] пиримидин-3 -ил]метил] -4метил-1,2,5-оксадиазол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина и 3-(бромометил)4-метил-1,2,5-оксадиазола. MS (m/e): 354.1 (Mil I').
Пример 15. 2-[[5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин-3-ил]метил]-5метил-1,3,4-оксадиазол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина и 2-(хлорометил)5-метил-1,3,4-оксадиазола. MS (m/e): 354.1 (Mil I').
Пример 16. трифторбутан-2-ол
-[5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)триазоло [4,5-d] пиримидин-3 -ил] -4,4,4-
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина и 2-(2,2,2трифторэтил)оксирана. MS (m/e): 384.1 (Mil I').
Пример 17. (2S)-3-[5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-3 -ил]-1,1,1 трифторпропан-2-ол
- 15 031735
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-0]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3Ы-триазоло[4,5-0]пиримидина и (S)-2(трифторметил)оксирана. MS (m/e): 370.1 (MH+).
Пример 18. 5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-(оксолан-3-ил)триазоло[4,5-0]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2 метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина и 3-бромотетрагидрофурана. MS (m/e): 328.1 (MH4).
Пример 19. 5 -трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)-3 -(оксетан-3 -ил)триазоло [4,5 -d] пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3Н-триазоло[4,5^]пиримидина и 3-бромооксетана. MS (m/e): 314.1 (MH4).
Пример 20. 5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-(3,3,3-трифторпропил)триазоло[4,5^]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3Н-триазоло[4,5^]пиримидина и 3-бромо-1,1,1трифторпропана. MS (m/e): 314.1 (MH4).
Пример 21. 5-трет-Бутил-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5d]пиримидин
- 16 031735
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина и 3-хлор-2(хлорометил)пиридина. MS (m/e): 383.1 (MH+).
Пример 22. 1 -[5-трет-Бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)триазоло [4,5-d] пиримидин-3 -ил]-2 метилпропан-2-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина и 2,2-диметилоксирана. MS (m/e): 330.2 (MH+).
Пример 23. 5-трет-Бутил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5d]пиримидин
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 12), соединение, указанное в заголовке, получили из 5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3H-триазоло[4,5-d]пиримидина и 3-(бромометил)3-метилоксетана. MS (m/e): 342.2 (MH+).
Пример 24. 5-трет-Бутил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5d]пиримидин /
N-N
N—N /
a) 5-трет-Бутил-3,4-дигидротриазоло[4,5^]пиримидин-7-он
Раствор 3-бензил-5-трет-бутилтриазоло[4,5^]пиримидин-7-ола (US 20130116236) (7.47 г, 26.4 ммоль) в 100 мл метанола гидрогенизировали с помощью H2 (10 бар) через Pd/C 10% в течение 20 ч при 100°C. Смесь отфильтровали и эвапорировали и соединение, указанное в заголовке, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (m/e): 235.1 (M+AcCN+H+).
- 17 031735
b) 5-трет-Бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-4Н-триазоло[4,5-0]пиримидин-7-он и 5-третбутил-2-[( 1 -метилтетразол-5 -ил)метил] -4Н-триазоло[4,5 -0]пиримидин-7-он /
О
Смесь 5-трет-бутил-3,4-дигидротриазоло[4,5-0]пиримидин-7-она (2.5 г, 12.3 ммоль), 5-(хлорометил)-1-метил-1Н-тетразола (2.94 г, 22.2 ммоль) и DBU (4.1 г, 27.1 ммоль) в ДМФ (12 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь влили в 1М HCl (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2^150 мл). Объединенные органические слои высушили над MgSO4, абсорбировали на изолюте и очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюцией градиентом, образованным из этилацетата и гептана. Эвапорация продуктсодержащих фракций дала соединения, указанные в заголовке, 5-трет-бутил-2-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-2Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-7(4Н)-он и 5-трет-бутил-3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-70н)-он (1:1) (2.92 г, 5.05 ммоль, 41%). MS (m/e): 290.1 (МН+).
с) 5-трет-Бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин и 5-трет-бутил7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин /
CI
Смесь 5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-4Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-она и 5-третбутил-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-4Н-триазоло[4,5-й]пиримидин-7-она (2.92 г, 5.05 ммоль) в ДХМ (100 мл) обработали с помощью ДМФ (1.02 мл) и оксалилхлорида (1.28 г, 10.1 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 22°C. Смесь влили в 1М водн. NaIICO3 (200 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x150 мл). Объединенные органические слои высушили над MgSO4, эвапорировали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
d) 5-трет-Бутил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-й]пиримидин.
Смесь 5-трет-бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидина и 5-третбутил-7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидина (31.7 мг, 0.1 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорид дихлорметанового комплекса (5.72 мг, 0.07 ммоль), Cs2CO3 (58.6 мг, 0.018 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (27 мг, 0.13 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0.1 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Неочищенную смесь подвергли очистке с помощью препаративной ВЭЖХ на обратной фазе с элюцией градиентом, образованным из ацетонитрила, воды и муравьиной кислоты. Эвапорация продуктсодержащих фракций дала соединение, указанное в заголовке (7.4 мг, 21%). MS (m/e): 354.3 (Mil).
Пример 25. 5 -трет-Бутил-3 -[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил] -7-(1 Н-пиразол-4-ил)триазоло [4,5d]пиримидин /
N—N
N-N
Н
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-3-[(1метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидина (пример 24), соединение, указанное в заголовке, получили из смеси 5-трет-бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидина и 5трет-бутил-7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидина (пример 24с) и 1Н- 18 031735 пиразол-4-илбороновой кислоты. MS (m/e): 340.3 (MH+).
Пример 26. 5-трет-Бутил-3-[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил] -7-(1I Ι-ι 1иразо. ι-3 -ил)триазоло[4,5d]пиримидин /
N N
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-3-[(1метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина (пример 24), соединение, указанное в заголовке, получили из смеси 5-трет-бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина и 5трет-бутил-7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина (пример 24c) и 3-(4,4,5,5теΊраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола. MS (m/e): 340.3 (MH+).
Пример 27. 4-[5-трет-Бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидин-7-ил]-5метил-1,2-оксазол /
N—о
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(1 -метилпиразол-4-ил)-3-[(1метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина (пример 24), соединение, указанное в заголовке, получили из смеси 5-трет-бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина и 5трет-бутил-7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина (пример 24с) и 5-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола. MS (m/e): 355.3 (MH+).
Пример 28. 5 -трет-Бутил-7-(111-имидазо. ι-2 -ил)-3 -[(1 -метилтетразол-5-ил)метил]триазоло [4,5d]пиримидин /
N-N
\=/
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-3-[(1метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина (пример 24), соединение, указанное в заголовке, получили из смеси 5-трет-бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина и 5трет-бутил-7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидина (пример 24с) и 1Hимидазол-2-илбороновой кислоты гидрохлорида. MS (m/e): 340.3 (MH+).
Пример 29. 7-(3-Бензилтриазол-4-ил)-5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5d]пиримидин
a) 2-[5 -трет-Бутил-3 -[(1 -метилтетразол-5-ил)метил] триазоло [4,5-d] пиримидин-7-ил] этинилтриме- тилсилан и 2-[5-трет-бутил-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Щпиримидин-7-ил]этинил триметилсилан
- 19 031735
Смесь 5-трет-бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидина и 5-третбутил-7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (2.2 г, 6.1 ммоль), этинилтриметилсилана (1.1 г, 1.58 мл, 10.9 ммоль), триэтиламина (1.23 г, 1.69 мл, 12.2 ммоль), йодида меди(1) (116 мг, 608 мкмоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорида (218 мг, 304 ммоль) в диоксане (30 мл) дегазировали и продули аргоном. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, абсорбировали на изолюте и очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле в элюцией градиентом, образованным из этилацетата и гептана, с получением, после эвапорации продуктсодержащих фракций 1.65 г (73%) соединений, указанных в заголовке. MS (m/e): 370.3 (MH+).
b) 7-(3-Бензилтриазол-4-ил)-5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Д]пири мидин.
Смесь 2-[5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]этинилтриметилсилана и 2-[5-трет-бутил-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]этинилтриметилсилана (881 мг, 2.38 ммоль) и 1М TBAF в ТГФ (4.77 мл, 4.77 ммоль) в MeOH (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. (Азидометил)бензол (381 мг, 358 мкл, 2.86 ммоль) и йодид(1) меди (454 мг, 2.38 ммоль) добавили и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Неочищенную смесь очистили с помощью флеш-хроматографии на силикагеле в элюцией градиентом, образованным из этилацетата и гептана, с получением после эвапорации продуктсодержащих фракций 272 мг (27%) соединений, указанных в заголовке. MS (m/e): 431.3 (MH+).
Пример 30. 3-[[5-трет-Бутил-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин-3-ил]метил]-4 метил-1,2,5 -оксадиазол
а) 5-трет-Бутил-3-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-6H-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-он и 5трет-бутил-2-[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-6H-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-он и 5-трет-бутил1 -[(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3 -ил)метил] -6И-триазоло [4,5 -d] пиримидин-7-он
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]4Н-триазоло[4,5Д]пиримидин-7-она и 5-трет-бутил-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-4Н-триазоло[4,5d]пиримидин-7-она (пример 24b), соединения, указанные в заголовке, получили из 5-трет-бутил-3,4дигидротриазоло[4,5Д]пиримидин-7-она и 3-(бромометил)-4-метил-1,2,5-оксадиазола и использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
b) 3-[(5-трет-Бутил-7-хлортриазоло[4,5Д]пиримидин-3-ил)метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол и 3-[(5трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5Д]пиримидин-2-ил)метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол и 3-[(5-трет-бутил-7хлортриазоло[4,5^]пиримидин-1-ил)метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазол
- 20 031735
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-хлор-3-[(1-метилтетразол-5ил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидина и 5-трет-бутил-7-хлор-2-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло [4,5Д]пиримидина (пример 24b), соединения, указанные в заголовке, получили из 5-трет-бутил-3-[(4метил-1,2,5-оксадиазол-3 -ил)метил] -6H-триазоло [4,5-d] пиримидин-7-она и 5 -трет-бутил-2-[(4-метил1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил]-6H-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-она и 5-трет-бутил-1-[(4-метил-1,2,5оксадиазол-3-ил)метил]-6H-триазоло[4,5-d]пиримидин-7-она и оксалилхлорида. Смесь использовали неочищенной на следующей стадии.
c) 3- [[5-трет-Бутил-7-(6-фторпиридин-3 -ил)триазоло[4,5Д]пиримидин-3-ил]метил] -4-метил-1,2,5- оксадиазол.
По аналогии со способом, описанным для синтеза 5-трет-бутил-7-(1-метилпиразол-4-ил)-3-[(1метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидина (пример 24), соединение, указанное в заголовке, получили из смеси 3-[(5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5Д]пиримидин-3-ил)метил]-4-метил-1,2,5оксадиазола и 3-[(5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5Д]пиримидин-2-ил)метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола и 3-[(5-трет-бутил-7-хлортриазоло[4,5Д]пиримидин-1-ил)метил]-4-метил-1,2,5-оксадиазола и 1Hимидазол-2-илбороновой кислоты гидрохлорида. MS (m/e): 368.1 (MH').
Пример 31. 1-(3-Бензил-5-трет-бутилтриазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)циклобутан-1-ол
Смесь 3-бензил-5-трет-бутил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7(4H)-она (2 г, 7.06 ммоль; CAN 1433363-42-8), K2CO3 (2.93 г, 21.2 ммоль) и трибромида фосфорила (6.07 г, 21.2 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) нагревали до кипения в течение 19 ч, медленно влили в 50 мл насыщ. NaHCO3/лед и экстрагировали с помощью ДХМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли с помощью воды со льдом/солевого раствора (50 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением коричневого осадка, который очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 50 г, 0-5% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.99 г, 81%), в виде белого осадка. MS (m/e): 346.4 (MH+).
b) 1-(3-Бензил-5-трет-бутилтриазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил)циклобутан-1-ол.
Смесь молекулярных сит, 3-бензил-7-бромо-5-трет-бутил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5Д]пиримидина (647 мг, 1.87 ммоль) и циклобутанона (144 мг, 154 мкл, 2.06 ммоль) в безводном ТГФ (7.5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при КТ в течение 10 мин и затем охладили до -78°C. Н-бутиллитий (1.4 мл, 2.24 ммоль) добавили с помощью шприца в течение 20 мин. Раствор перемешивали при -78°C в течение 3 ч, погасили водой (2 мл), оставили нагреться до КТ, влили в насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промыли с помощью воды со льдом/солевого раствора, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением 727 мг желтого масла, которое очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 197 мг (31 %) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла. MS (m/e): 338.2 (MH+).
Пример 32. 3-Бензил-5-трет-бутил-7-(1-фторциклобутил)триазоло[4,5Д]пиримидин
- 21 031735
Диэтиламиносеры трифторид (21.5 мг, 17.6 мкл, 133 мкмоль) добавили в охлажденный на льду раствор 1-(3-бензил-5-трет-бутил-3И-[1,2,3]триазоло[4,5Щпиримидин-7-ил)циклобутанола (30 мг, 88.9 мкмоль, пример 31b) в ДХМ (445 мкл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 50 мин, влили в смесь льда/насыщ. NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ (2x20мл). Органические слои объединили, промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением зеленого масла, которое очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 10 г, 0-5% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (17 мг, 56%), в виде бесцветного масла. MS (m/e): 340.3 (MH+).
Пример 33. 1-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидин-7-ил]циклобутанол
5-Амино-1-(2-хлорбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (3.0 г, 11.9 ммоль; CAN 93444-91-8) объединили с ЦХ-диметилацетамидом (15 мл) и пиридином (1.45 мл) с получением белой суспензии. Реакционную смесь нагрели до 80°C и перемешивали в течение 1 ч. Пивалоилхлорид (2.18 г, 2.22 мл, 18.1 ммоль; CAN 3282-30-2) затем добавили по каплям в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Гидрокарбонат калия (6.01 г, 60.0 ммоль) затем добавили и температуру реакции повысили до 150°C в течение 21 ч. Смесь погасили ледяной водой и перемешивали в течение 1 ч. Преципитат отфильтровали, промыли с помощью ледяной воды и высушили при 40°C под вакуумом в течение 8 ч с получением 2.83 г (75%) соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): m/e рассчит. для C15H17ClN5O [M+H]: 318.1, обнаруженная: 318.1.
b) 7-Бромо-5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Щ]пиримидин
Cl
Br
В атмосфере аргона смесь 5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин7(4H)-она (500 мг, 1.57 ммоль), K2CO3 (435 мг, 3.15 ммоль) и трибромида фосфорила (1.9 г, 6.63 ммоль) нагревали в течение 2 ч при кипении с обратным холодильником в безводном ацетонитриле (5.5 мл). Реакционной смеси дали достичь комнатной температуры, затем охладили до —16°C в ванной со льдом/солью и погасили ледяным насыщенным раствором NaHCO3 (3 мл). Смесь влили в лед/насыщ. раствор Na2CO3 (100 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (2x100 мл). Органические слои промыли с помощью воды со льдом/солевого раствора (100 мл), объединили, высушили над Na2SO4, отфильтровали
- 22 031735 и эвапорировали под вакуумом с получением 529 мг неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого осадка, который очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, гептан/EtOAc 0-15%, 90 мин.) с получением 474 мг (79%) чистого соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка. Тпл. = 138.4°C; MS (ESI): m/e рассчит. для C15H16BrClN5 [M+H]: 380.0, обнаруженная: 380.0.
c) 1 -[5-трет-Бутил-3 -[(2-хлорфенил)метил] триазоло [4,5-й]пиримидин-7-ил] циклобутанол.
Смесь молекулярных сит, 7-бромо-5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5й]пиримидина (14 мг, 36.8 мкмоль) и циклобутанона (2.9 мг, 3.1 мкл, 41.4 мкмоль; CAN 1191-95-3) в безводном ТГФ (300 мкл) в атмосфере аргона перемешивали при КТ в течение 15 мин. Раствор охладили до -78°C и н-бутиллитий (0.1 мл, 160 мкмоль) добавили с помощью шприца в течение 10 мин с получением желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3.5 ч. Реакционную смесь погасили посредством покапельного добавления воды со льдом (2 мл) в течение 1 ч, нагрели до 0°C, затем оставил нагреваться до КТ. Остаток влили в лед/25% раствор NH4G (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2^40 мл). Органические слои промыли с помощью воды со льдом/солевого раствора (40 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением 23 мг неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1.0 мм, гептан/EtOAc 4:1) и элюировали ДХМ/EtOAc 1:1 (100 мл) с получением 6.8 мг (50%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. MS (ESI): m/e рассчит. для Ci9H23ClN5O [M+H]: 372.2, обнаруженная: 372.2.
Пример 34. 1 -[5-трет-Бутил-3- [(2-хлорфенил)метил] триазоло [4,5-d] пиримидин-7-ил] циклопентанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил) метил]триазоло [4,5^]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-1рет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидина (пример 33b) и циклопентанона. MS (ESI): m/e рассчит. для C20H25ClN5O [M+H]: 386.2, обнаруженная: 386.2.
Пример 35. 1 -[5-трет-Бутил-3- [(2-хлорфенил)метил] триазоло [4,5-d] пиримидин-7-ил] циклогексанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5^]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-1рет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]1риазоло[4,5^]пиримидина (пример 33b) и циклогексанона. MS (ESI): m/e рассчит. для C2iH27ClN5O [M+H]: 400.2, обнаруженная: 400.2.
Пример 36. 1 -[5-трет-Бутил-3- [(2-хлорфенил)метил] триазоло [4,5-d] пиримидин-7-ил] циклогептанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5^]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-1рет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]1риазоло[4,5^]пиримидина (пример 33b) и циклогептанона. MS (ESI): m/e рассчит. для C22H29ClN5O [M+H]: 414.2, обнаруженная: 414.2.
Пример 37. 1-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]1риазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]циклооктанол
- 23 031735
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5Л]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидина (пример 33b) и циклооктанона. MS (ESI): m/e рассчит. для C23H31ClN5O [M+H]: 428.2, обнаруженная: 428.2.
Пример 38. 3-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил]пентан-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5Л]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидина (пример 33b) и 3-пентанона. MS (ESI): m/e рассчит. для C20H27ClN5O [M+H]: 388.2, обнаруженная: 388.2.
Пример 39. 3-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил]тиетан-3-ол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5Л]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидина (пример 33b) и тиетан-3-она. MS (ESI): m/e = 390.1 [M+H]+.
Пример 40. транс-1-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил]-3(дифторметил)циклобутанол
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5Л]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидина (пример 33b) и 3-(дифторметил) циклобутанона. MS (ESI): m/e рассчит. для C20H23ClF2N5O [M+H]: 422.2, обнаруженная: 422.2.
Пример 41. цис-1-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Л]пиримидин-7-ил]-3(дифторметил)циклобутанол
- 24 031735
По аналогии со способом, описанным для синтеза 1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5-б]пиримидин-7-ил]циклобутанола (пример 33), соединение, указанное в заголовке, получили из 7бромо-5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидина (пример 33b) и 3-(дифторметил) циклобутанона. MS (ESI): m/e рассчит. для C20H23ClF2N5O [M+H]: 422.2, обнаруженная: 422.2.
Пример 42. 3-[5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5-б]пиримидин-7-ил]-1-оксотиетан-
3-ол
Суспензию 3-(5-трет-бутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)тиетан-3ола (10 мг, 25.6 мкмоль; пример 39) в безводном ДХМ (0.1 мл) перемешивали в течение 10 мин при 0°C. m-CPBA (13.3 мг, 76.9 мкмоль) добавили и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Затем реакцион ной смеси дали достичь комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь влили в 10% раствор Na2S2O3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Органические слои промыли с помощью воды со льдом/солевого раствора (30 мл). Органические слои объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением 28 мг желтого осадка. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1.0 мм, EtOAc) и элюировали с помощью CH2Cl2/EtOAc 1:1 с получением 2.9 мг (28%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла. MS (ESI): m/e рассчит. для C18H21ClN5O2S: 406.1, обнаруженная: 406.1.
Пример 43. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-[1-(фторметил)циклопропил]триазоло[4,5б]пиримидин
Диэтиламиносеры трифторид (6.5 мг, 5.33 мкл, 40.3 мкмоль) добавили в ледяной раствор (5-третбутил-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-7-ил)циклобутанола (3 мг, 8.07 мкмоль; пример 33) в безводном ДХМ (0.2 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, влили в воду со льдом/насыщенный раствор Na2CO3 (30 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x30 мл). Органические слои промыли с помощью воды со льдом/солевого раствора (30 мл), объединили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением 20 мг желтого осадка. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1.0 мм, гептан/EtOAc 4:1) и элюировали в ДХМ/EtOAc 1:1 (100 мл) с получением 6 мг соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. MS (ESI): m/e рассчит. для C19H22ClFN5 [M+H]: 374.154, обнаруженная: 374.154.
Пример 44. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(циклопентен-1-ил)триазоло[4,5Щ]пиримидин
- 25 031735
бис(Дифенилфосфино)ферроцен палладий(П) хлорид (17 мг, 20.8 мкмоль) добавили к суспензии 5(трет-бутил)-7-хлор-3-(2-хлорбензил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина (100 мг, 297 мкмоль, пример 1c), 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (69.3 мг, 357 мкмоль) и водного 2М раствора Cs2CO3 (149 мкл, 297 мкмоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 3 ч, влили в лед/насыщ раствор NaHCO3 (1 *25 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2*25 мл) и промыли с помощью воды со льдом/солевого раствора (1*25 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и высушили досуха при пониженном давлении с получением коричневого осадка, который очистили с помощью препаративной ТСХ (силикагель, 1.0 мм, 19:1 гептан/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке (95 мг, 87%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): m/e = 368.2 (MH+).
Пример 45. 5-трет-Бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-циклопентилтриазоло[4,5^]пиримидина и 3бензил-5-трет-бутил-7-циклопентилтриазоло [4,5-d] пиримидин
Палладий на угле (10%) (1.92 мг, 18.1 мкмоль) добавили в раствор 5-(трет-бутил)-3-(2-хлорбензил)7-(циклопент-1-ен-1-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидина (95 мг, 258 мкмоль, пример 44) в метаноле (5 мл) в атмосфере водорода. Суспензию перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, отфильтровали, промыли с помощью EtOAc и высушили досуха с получением смеси 5-трет-бутил-3-[(2хлорфенил)метил]-7-циклопентилтриазоло[4,5^]пиримидина и 3-бензил-5-трет-бутил-7-циклопентилтриазоло[4,5^]пиримидина (74 мг).
Пример 46. Фармакологические тесты.
Следующие тесты проводились для определения активности соединений формулы I.
Анализ связывания радиолиганда.
Аффинность соединений настоящего изобретения в отношении каннабиноидных рецепторов CB1 определяли с использованием рекомендуемого количества препаратов мембран (PerkinElmer) клеток почек эмбриона человека (HEK), экспрессирующих рецепторы человека CNR1 или CNR2 в сочетании с 1.5 или 2.6 нМ [3H]-CP-55,940 (Perkin Elmer) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Трис, 5 мМ MgCl2, 2.5 нМ ЭДТА и 0.5% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, pH 7.4 для CB1 рецепторов и 50 мМ Трис, 5 мМ MgCl2, 2.5 мМ ЭГТА и 0.1% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, pH 7.4 для CB2 рецепторов) в общем объеме 0.2 мл в течение 1 ч при 30°C со встряхиванием. Реакцию остановили быстрой фильтрацией через микрофильтровальные планшеты покрытые 0.5% полиэтиленимином (UniFilter GF/B фильтровальный планшет; Packard). Связавшуюся радиоактивность анализировали для Ki с использованием нелинейного регрессионного анализа (Activity Base, ID Business Solution, Limited), с определением Kd значений для [3H]-CP55,940 из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) показали прекрасную аффинность в отношении CB2 рецепторов с аффинностью ниже 10 мкМ, более конкретно от 1 нМ до 3 мкМ и наиболее конкретно от 1 до 100 нМ.
цАМФ анализ.
Клетки CHO, экспрессирующие CB1 или CB2 рецепторы человека засеяли за 17-24 ч до эксперимента в размере 50.000 клеток на лунку в черные 96-луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Corning Costar #3904) в среде DMEM (Invitrogen No. 31331), поддержанной 1* HT, с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% CO2 и 37°C в инкубаторе с контролем влажности. Среду роста заменили на бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ IBMX и инкубировали при 30°C в течение 30 мин. Соединения добавили до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°C. Используя cAMP-Nano-TRF набор для детекции (Roche Diagnostics) анализ остановили
- 26 031735 добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Трис, NaCl, 1.5% Triton X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) и 50 мкл раствора для детекции (20 мкМ mAb Alexa700-cAMP 1:1, и 48 мкМ Ruthenium-2-AHA-cAMP) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Разрешенный во времени перенос энергии измеряли с помощью TRF-ридера (Evotec Technologies GmbH), оснащенного ND:YAG лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды при волне возбуждения при 355 нм и эмиссии с задержкой в 100 нс и промежутком 100 нс, общим временем экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. FRET сигнал рассчитывался следующим образом: FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645) с P=Ru730-B730/Ru645-B645, где T730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, T645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, B730 и B645 представляют собой контрольные буферы при 730 нм и 645 нм соответственно, содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, охватывающей от 10 мкМ до 0.13 нМ сАМФ.
Значения EC50 определяли с использованием анализа Activity Base (ID Business Solution, Limited). Значения EC50 для широкого диапазона агонистов каннабиноида согласно данному анализу согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе. Соединения по настоящему изобретению являются агонистами рецепторов CB2 со значением EC50 ниже 1 мкМ и по меньшей мере 10-кратной селективностью по отношению к CB1 в соответствующем анализе. Конкретные соединения изобретения являются агонистами рецепторов CB2 со значением EC50 ниже 0,05мкМ и по меньшей мере 500-кратной селективностью по отношению к CB1 в соответствующем анализе.
Например, следующие соединения показали следующие значения EC50 человека в функциональном цАМФ анализе, описанном выше
СВ2 ч СВ1 СВ2 ч СВ1
Пример цАМФ чцАМФ Пример цАМФ чцАМФ
ЕС50 мкМ ЕС50 мкМ ЕС50 мкМ ЕС50 мкМ
1 0.2055 >10 24 0.1564 >10
2 0.0285 >10 25 0.0320 >10
3 0.239 >10 26 0.5775 >10
4 0.0652 >10 27 0.5152 >10
5 0.0882 >10 28 0.0125 >10
6 0.0027 >10 29 0.0166 >10
7 0.4875 >10 30 0.6393 >10
8 0.0174 >10 31 0.0045 0.6454
9 0.0443 >10 32 0.024 >10
10 0.0802 >10 33 0.2334 >10
11 0.0765 >10 34 0.0353 >10
12 0.0030 >10 35 0.1723 >10
13 0.0333 >10 36 0.0173 >10
14 0.0013 >10 37 0.1260 >10
15 0.3170 >10 38 0.0453 >10
16 0.0424 >10 39 0.1676 >10
17 0.0772 >10 40 0.0098 1.8093
18 0.0860 >10 41 0.0305 >10
19 0.1895 >10 42 0.1097 >10
20 0.1312 >10 43 0.9028 >10
21 0.0395 >10 44 0.0040 >10
22 0.2055 >10 45а 0.09440 >10
23 0.4448 >10 45Ь 0.030 >10
Пример A.
Покрытые оболочкой таблетки, обычным способом содержащие следующие ингредиенты могут быть изготовлены
- 27 031735
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10.0 мг 200.0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23.5 мг 43.5 мг
Гидратированная лактоза 60.0 мг 70.0 мг
Повидон КЗО 12.5 мг 15.0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 12.5 мг 17.0 мг
Стеарат магния 1.5 мг 4.5 мг
(Вес ядра) 120.0 мг 350.0 мг
Оболочка:
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3.5 мг 7.0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0.8 мг 1.6 мг
Тальк 1.3 мг 2.6 мг
Оксид железа (желтый) 0.8 мг 1.6 мг
Диоксид титана 0.8 мг 1.6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с карбоксиметилкрахмалом натрия и стеаратом магния и прессуют с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутого выше пленочной оболочки.
Пример B.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25.0 мг
Лактоза 150.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Тальк 5.0 мг
Компоненты просеивают и смешивают и ими наполняют капсулы размера 2. Пример C.
Растворы для инъекций могут обладать следующим составом
Соединение формулы (I) 3.0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150.0 мг
Уксусная кислота до pH 5.0
Водя для инъекционных растворов до 1.0 мл
Активный ингредиент растворили в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). pH довели до 5,0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем довели до 1,0 мл посредством добавления остаточного количества воды. Раствор отфильтровали, разлили в пузырьки с помощью соответствующего оборудования и стерилизовали.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где n представляет собой 0, 1 или 2;
    R1 представляет собой фенил, галофенил, C1-C4-алкилсульфонилфенил, CrCi-алкилтетразолил, C1^-алкилоксадиазолил, галогидрокси-C1-C4-алкил, оксоланил, оксетанил, гало-C1-C8-алкил, галопиридинил или C1-C4-алкилоксетанил;
    R представляет собой водород, гидроксил, галоген или гало-C1-C8-алкил и
    - 28 031735
    R3 и R4 независимо выбраны из Ц-С8-алкила; или
    R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Cз-C8-циклоалкил, тиетанил, гало-C1-C8-алкил-Cз-C8-циклоалкил или оксотиетанил; или
    R2 отсутствует и
    R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Ci-C.-i-алкилфенил. га, С1-С4-алкоксифенил, галопиридинил, С1-С4-алкилпиридинил, С1-С4-алкилпиразолил, фенил, С1С4-алкилоксазолил, пиразолил, имидазолил, бензилтриазолил или С5-С7-циклоалкенил;
    или его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
  2. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, галофенил, С1-С4-алкилтетразолил или С1С4-алкилоксадиазолил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой фенил, хлорфенил, метилтетразолил или метилоксадиазолил.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 отсутствует, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют галопиридинил, С1-С4-алкилпиразолил или С1-С4-алкилоксазолил, или R2 представляет собой гидроксил, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С8-циклоалкил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где R2 отсутствует, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют фторпиридинил, метилпиразолил или метилоксазолил, или R2 представляет собой гидроксил, a R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклобутил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где n представляет собой 1.
  7. 7. Соединение, выбранное из следующих:
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метилфенил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-фторфенил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(4-метоксифенил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(2-фторфенил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(5-метилпиридин-2-ил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-фенилтриазоло[4,5^]пиримидин;
    4- [5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидин-7-ил]-5-метил-1,2-оксазол;
    5- трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(2-метилсульфонилфенил)метил]триазоло[4,5^]пиримидин;
    5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5^]пиримидин;
    3-[[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5оксадиазол;
    2-[[5 -трет-бутил-7-(2 -метилпиразол-3 -ил)триазоло [4,5 -d] пиримидин-3 -ил] метил] -5 -метил-1,3,4 оксадиазол;
    1-[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин-3-ил]-4,4,4-трифторбутан-2-ол; (2S)-3-[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-1,1,1-трифторпропан-
    2-ол;
    5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)-3-(оксолан-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин;
    5 -трет-бутил-7 -(2-метилпиразол-3 -ил)-3 -(оксетан-3 -ил)триазоло [4,5 -d] пиримидин; 5-трет-бутил-7 -(2-метилпиразол-3 -ил)-3 -(3,3,3-трифторпропил)триазоло [4,5^]пиримидин; 5-трет-бутил-3-[(3-хлорпиридин-2-ил)метил]-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин; 1-[5 -трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3 -ил)триазоло [4,5 -d] пиримидин-3 -ил] -2 -метилпропан-2-ол; 5-трет-бутил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5^]пиримидин; 5-трет-бутил-7 -(1 -метилпиразол-4-ил)-3-[( 1 -метилтетразол-5-ил)метил]триазоло [4,5^]пиримидин; 5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]-7-(1H-пиразол-4-ил)триазоло[4,5-d]пиримидин;
    5 -трет-бутил-3 -[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил] -7-(Ш-пиразол-3 -ил)триазоло [4,5 -d] пиримидин;
    4-[5 -трет-бутил-3 -[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил]триазоло [4,5 -d] пиримидин-7-ил] -5 -метил-1,2 оксазол;
    5-трет-бутил-7-(1H-имидазол-2-ил)-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5-d]пиримидин; 7-(3 -бензилтриазол-4-ил)-5 -трет-бутил-3 -[(1 -метилтетразол-5 -ил)метил]триазоло [4,5 -d] пиримидин;
    3-[[5-трет-бутил-7-(6-фторпиридин-3 -ил)триазоло [4,5-d]пиримидин-3 -ил]метил] -4-метил-1,2,5 оксадиазол;
    1-(3 -бензил-5 -трет-бутилтриазоло [4,5 -d] пиримидин-7 -ил)циклобутан- 1-ол;
    3 -бензил-5 -трет-бутил-7 -(1 -фторциклобутил)триазоло [4,5 -d] пиримидин;
    1-[5 -трет-бутил-3 - [(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5 -d] пиримидин-7-ил] циклобутан-1 -ол;
    1-[5 -трет-бутил-3 - [(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5 -d] пиримидин-7-ил] циклопентан-1 -ол;
    - 29 031735
    1-[5 -трет-бутил-3 - [(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5 -d] пиримидин-7-ил] циклогексан-1 -ол;
    1-[5 -трет-бутил-3 - [(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5 -d] пиримидин-7-ил] циклогептан-1 -ол;
    1-[5 -трет-бутил-3 - [(2-хлорфенил)метил]триазоло [4,5 -d] пиримидин-7-ил] циклооктан-1 -ол;
    3-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]пентан-3-ол;
    3-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]тиетан-3-ол;
    1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]-3 -(дифторметил)циклобутан-1-ол;
    1-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]-3 -(дифторметил)циклобутан-1-ол;
    3-[5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]-1-оксотиетан-3-ол; 5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-[1-(фторметил)циклопропил]триазоло[4,5Д]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(циклопентен-1-ил)триазоло[4,5Д]пиримидин;
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-циклопентил-триазоло[4,5Д]пиримидин и 3-бензил-5-трет-бутил-7-циклопентил-триазоло[4,5Д]пиримидин.
  8. 8. Соединение, выбранное из следующих:
    5-трет-бутил-3-[(2-хлорфенил)метил]-7-(6-фторпиридин-3-ил)триазоло[4,5Д]пиримидин;
    3- [[5-трет-бутил-7-(2-метилпиразол-3-ил)триазоло[4,5Д]пиримидин-3-ил]метил]-4-метил-1,2,5оксадиазол;
    4- [5-трет-бутил-3-[(1-метилтетразол-5-ил)метил]триазоло[4,5Д]пиримидин-7-ил]-5-метил-1,2оксазол;
    3-[[5 -трет-бутил-7-(6 -фторпиридин-3 -ил)триазоло [4,5-d] пиримидин-3 -ил] метил] -4 -метил-1,2,5оксадиазол и
    1-(3 -бензил-5 -трет-бутилтриазоло [4,5 -d] пиримидин-7 -ил)циклобутан- 1-ол.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-8 в качестве терапевтически активного вещества, представляющего собой агонист каннабиноидных рецепторов 2 типа (CB2 рецептора).
  10. 10. Фармацевтическая композиция, являющаяся агонистом каннабиноидных рецепторов 2 типа, содержащая соединение по любому из пп.1-8 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для модуляции CB2 рецептора.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для модуляции СВ2 рецептора.
  13. 13. Способ модуляции CB2 рецептора, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-8 нуждающемуся в этом пациенту.
EA201790939A 2014-11-07 2015-11-04 ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ТИПА 2 EA031735B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14192245 2014-11-07
PCT/EP2015/075654 WO2016071375A1 (en) 2014-11-07 2015-11-04 Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790939A1 EA201790939A1 (ru) 2017-08-31
EA031735B1 true EA031735B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=51945710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790939A EA031735B1 (ru) 2014-11-07 2015-11-04 ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ТИПА 2

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10183946B2 (ru)
EP (1) EP3215506B1 (ru)
JP (1) JP6669743B2 (ru)
KR (1) KR20170078781A (ru)
CN (1) CN107074864B (ru)
AR (1) AR102539A1 (ru)
AU (1) AU2015341811A1 (ru)
BR (1) BR112017009629A2 (ru)
CA (1) CA2960794A1 (ru)
CL (1) CL2017001100A1 (ru)
CO (1) CO2017003004A2 (ru)
EA (1) EA031735B1 (ru)
IL (1) IL250983A0 (ru)
MX (1) MX2017005857A (ru)
PE (1) PE20170683A1 (ru)
PH (1) PH12017500839A1 (ru)
SG (1) SG11201703416WA (ru)
TW (1) TW201625631A (ru)
WO (1) WO2016071375A1 (ru)
ZA (1) ZA201701814B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3215506B1 (en) 2014-11-07 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
IL292015B2 (en) 2016-06-23 2024-07-01 Hoffmann La Roche History of a [3,2,1]triazolo[5,4–D]pyrimidine with affinity for the type 2 cannabinoid receptor
CN109311886B (zh) 2016-06-23 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 [1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
EP3475280B1 (en) 2016-06-23 2020-04-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2023237460A1 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for preparing 1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5 -yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011123372A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Eli Lilly And Company Purine compounds
WO2013068306A1 (en) * 2011-11-08 2013-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag [1, 2, 3] triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008076810A2 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7655685B2 (en) 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US9067943B2 (en) 2011-11-25 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. [1,2,3]triazolo[4,5-D]pyrimidine derivatives
UA116801C2 (uk) * 2013-05-02 2018-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА CB2
MX2015014757A (es) * 2013-05-02 2016-03-11 Hoffmann La Roche Derivados de purina como agonistas del receptor de cannabinoides 2 (cb2).
CN105555788B (zh) 2013-09-06 2018-11-23 豪夫迈·罗氏有限公司 三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
EP3215506B1 (en) 2014-11-07 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011123372A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Eli Lilly And Company Purine compounds
WO2013068306A1 (en) * 2011-11-08 2013-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag [1, 2, 3] triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2

Also Published As

Publication number Publication date
JP6669743B2 (ja) 2020-03-18
US20170204103A1 (en) 2017-07-20
JP2017533918A (ja) 2017-11-16
KR20170078781A (ko) 2017-07-07
TW201625631A (zh) 2016-07-16
AR102539A1 (es) 2017-03-08
PE20170683A1 (es) 2017-05-22
PH12017500839A1 (en) 2017-10-30
EP3215506B1 (en) 2019-01-02
SG11201703416WA (en) 2017-05-30
CN107074864A (zh) 2017-08-18
US10183946B2 (en) 2019-01-22
MX2017005857A (es) 2017-06-26
CN107074864B (zh) 2019-12-27
CA2960794A1 (en) 2016-05-12
IL250983A0 (en) 2017-04-30
BR112017009629A2 (pt) 2017-12-19
WO2016071375A1 (en) 2016-05-12
ZA201701814B (en) 2018-05-30
EP3215506A1 (en) 2017-09-13
CL2017001100A1 (es) 2018-01-05
AU2015341811A1 (en) 2017-03-30
CO2017003004A2 (es) 2017-07-19
EA201790939A1 (ru) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031735B1 (ru) ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ТИПА 2
AU2014317229B2 (en) Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives
TWI598350B (zh) 新穎［１，２，３］三唑并［４，５－ｄ］嘧啶衍生物
DK2991988T3 (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
NZ756513B2 (en) Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
NZ715085B2 (en) Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
BR112016004934B1 (pt) Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina
BR122020008944B1 (pt) Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU