CN105143232A - 大环的lrrk2激酶抑制剂 - Google Patents

大环的lrrk2激酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105143232A
CN105143232A CN201480014168.6A CN201480014168A CN105143232A CN 105143232 A CN105143232 A CN 105143232A CN 201480014168 A CN201480014168 A CN 201480014168A CN 105143232 A CN105143232 A CN 105143232A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
het
xuan
independently
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480014168.6A
Other languages
English (en)
Inventor
J·霍夫莱克
P·布洛姆
O·拉韦涅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oncology designs company limited
Original Assignee
Oncology Designs Co Ltd
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncology Designs Co Ltd, Ipsen Pharma SAS filed Critical Oncology Designs Co Ltd
Publication of CN105143232A publication Critical patent/CN105143232A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Abstract

本发明涉及大环化合物和包含所述化合物的组合物，所述化合物作为激酶抑制剂，尤其是作为LRRK2激酶抑制剂，用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。此外，本发明提供了使用所述化合物例如作为药物或诊断剂的方法。最后，本发明还涉及新的大环化合物。

Description

大环的LRRK2激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及新的大环化合物和包含所述化合物的组合物，所述化合物作为激酶抑制剂，尤其是作为LRRK2激酶(富含亮氨酸重复序列的激酶2)抑制剂，用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。此外，本发明提供了使用它们例如作为药物或诊断剂尤其是用于预防、治疗和/或诊断以LRRK2激酶活性为特征的疾病例如神经性障碍包括帕金森病和阿尔茨海默病的方法。最后，本发明还涉及新的大环化合物。
发明背景
帕金森病是一种中枢神经系统的退行性疾病。其起因于中脑的多巴胺能神经元的死亡。在疾病的早期，最明显的症状是运动相关的，例如震颤、运动缓慢以及行走困难。后来，还出现认知和行为问题，在疾病的晚期通常出现痴呆。虽然帕金森病普遍被认为是散发的，但是在最近十年，少数在LRRK2(富含亮氨酸重复序列的激酶2)基因突变已与帕金森病相联系(WO2006068492和WO2006045392)。LRRK2也被称为dardarin，其是尤其在脑中但也在遍及身体的其他组织中的具有混合谱系激酶活性的富含亮氨酸的重复序列激酶家族的一员。研究人员已经在患有迟发型帕金森病的家族中识别了超过20个LRRK2突变。例如G2019S突变与常染色体显性帕金森病共分离，并且其在欧洲导致约6％的家族性帕金森病病例和3％散发性帕金森病病例。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域，因此假定G2019S突变可能对激酶活性有影响(WO2006068492)。此外，在另一残基R1441上的氨基酸取代也与帕金森病有关，并且显示提高LRRK2激酶活性。在转基因小鼠模型中的突变体LRRK2蛋白R1441G的过度表达((Li,Y等人.2009,NatureNeuroscience12:826-828)与帕金森病的症状以及多巴胺释放减少有关，显示LRRK2抑制剂也能积极地调节多巴胺的释放并且在治疗以降低的多巴胺水平为特征的疾患中具有潜在效用，所述以降低的多巴胺水平为特征的疾患例如是与药物成瘾性相关的戒断症状/复发；Tau病(Tauopathydiseases)例如阿尔茨海默病、嗜银颗粒病(argyrophilicgraindisease)、匹克(Pick’s)病、皮质基底节变性；遗传性额颞叶痴呆；以及帕金森病。另外两个在LRRK2中的突变与从轻微的认知损害到阿尔茨海默病的转变在临床上相关(WO200714979)。这些数据进一步为LRRK2激酶活性抑制剂可用于治疗痴呆和相关的神经变性病症提供了证据。
因此，LRRK2激酶的药理学抑制对于在神经变性病症如帕金森病和阿尔茨海默病中基于机理的治疗是一个有吸引力的策略。因此，提供用作LRRK2激酶抑制剂的化合物和包含所述化合物的组合物是本发明的一个目的。
直到今天，几种(非大环的)吡唑并嘧啶类化合物已经被建议用于治疗神经元病症，特别是阿尔茨海默病和/或帕金森病(参见，例如EP1908764、US6194410、EP1354884、EP0729758和US6194410)。然而，所述参考文献中公开的化合物都没有表现出具有LRRK2抑制活性。
此外，目前开发的LRRK2激酶抑制剂，特别是用于治疗神经元病症的那些，不包括大环的吡唑并嘧啶部分(参见，例如WO2009127652、WO2011038572)。
尽管如此，有设计和开发用于治疗神经元病症的LRRK2激酶抑制剂的持续需求。现在我们已发现，根据本发明的大环的吡唑并嘧啶类、咪唑并哒嗪类及药学上可接受的组合物可用于治疗与LRRK2激酶活性相关的数种神经元病症。
发明概述
我们惊奇地发现，本文所述的大环化合物充当LRRK2激酶抑制剂，并因此在诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病中是非常有用的。
在第一个目的中，本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
A1和A2选自C和N；其中，当A1是C时，则A2为N；并且其中，当A2是C时，则A1为N；
R1和R7各自独立地选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自-卤素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、–NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、–(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代；
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、–NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键(directbond)、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中，所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是1、2、3或4。
其用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
在第一实施方案中，本发明提供了式I化合物或其的立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
A1是C并且A2是N
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、–NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、–(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、–NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是1、2、3或4。
其用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
在又一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
A1是N并且A2是C
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、–NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、–(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、–NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是1、2、3或4。
其用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
在一个具体实施方案中，本发明提供用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的化合物，其中所述化合物选自：
特别是，在本发明的化合物中，吡唑并嘧啶或咪唑并哒嗪基团在根据式I提供的编号的Z4或Z5位置上与芳基或杂芳基基团连接。此外，本发明化合物的R1优选在根据式I提供的编号的Z1、Z2或Z3位置上与芳基或杂芳基基团连接。
在进一步的实施方案中，本发明提供式(IIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；并且其中当A2是C时，则A1是N；
R1选自–H、-F、-CH3和–CN
X1选自–NH-和–O-
m和n各自独立地是1、2、3或4
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
在一个具体实施方案中，本发明提供用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的化合物，其中所述化合物选自：
在一个具体的实施方案中，所述LRRK2-激酶相关的疾病选自克罗恩病、麻风病和神经性障碍。优选地，所述神经性障碍是帕金森病或阿尔茨海默病。
本发明还提供用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的药物组合物，其包含本发明的化合物。
本发明还提供了适合用于抑制激酶特别是LRRK2激酶的活性的本发明的化合物或组合物的用途。
此外，本发明提供了本发明的化合物或组合物用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的用途。
此外，本发明提供了用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的方法；所述方法包括向有需要的个体施用本发明的化合物或组合物。
此外，本发明提供新的式(IIIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
R1是–H并且R7是–F；或
R7是–H并且R1是–F。
在另一个实施方案中，本发明提供式(IVc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物：
其中
R1选自–H、-F、-CH3和–CN
X1和X2各自独立地选自–NH-和–O-
m和n各自独立地是1、2、3或4，
前提是所述化合物不是
在进一方面，本发明提供了用作药物或诊断剂的本发明化合物。
本发明还提供了包含本文定义的化合物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Vc)化合物
其中
R1选自–H和–F，
X1和X2各自独立地选自–NRx-和–O-，
Rx是H或甲基基团，
m和n各自独立地是1、2、3或4，
Rn是H或甲基基团，
前提是所述化合物不是
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物，其选自：
发明详述
现在将进一步说明本发明。在以下段落中，对本发明的不同方面更详细地进行定义。除非明确地相反指明，这样限定的每个方面可以与任何其他一个或多个方面组合。特别是，任何指示为优选或有利的特征可以与指明为优选或有利的任何其它一个或多个特征组合。
除非上下文另外指示，星号在本文中用于指示所描绘的单-或二价基与它所相关的结构(所述基构成该结构的一部分)相连接的位点。
如上文已经提到的，在第一个方面，本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；并且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、-NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、-NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是1、2、3或4
其用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
除非另有说明，所有上述基团可以以两种方式读取。例如，当A是-(C＝O)-NR5-时，-(C＝O)-可以连接到X2并且-NR5-连接到X1。或者，-(C＝O)-可以连接到X1并且-NR5-连接到X1。例如当A为-(C＝O)-NR5-时，所称的基团的“左部分”是–(C＝O)-并且“右部分”是-NR5-。
优选地，Y是如此的：Y的可能值的左部分(即，特别是-CHR6-的–CH)连接到X1。或者，Y是如此的：Y的可能值的右部分(即，特别是-CHR6-的-R6-连接到X1。
优选地，X1是如此的：X1的可能值的左部分(即，特别是–O-C1-6烷基的–O、–S-C1-6烷基的-S、-NR3-(C＝O)和-NR3-C1-6烷基的-NR3、-SO2-NR3的-SO2等)连接到Z1-Z5芳基或杂芳基部分。或者，X1是如此的：X1的可能值的右部分(即，特别是–O-C1-6烷基、–S-C1-6烷基和-NR3-C1-6烷基的(C1-6烷基)-、-NR3-(C＝O)的-(C＝O)、-SO2-NR3的(NR3)-等)连接到Z1-Z5芳基或杂芳基部分。
优选地，X2是如此的：X2的可能值的左部分(即，特别是–O-C1-6烷基的–O、–S-C1-6烷基的-S、–(C＝O)-NR2的-(C＝O)和-NR2-C1-6烷基的-NR2、-SO2-NR2的-SO2等)连接到吡唑并嘧啶部分。或者，X2是如此的：X2的可能值的右部分(即，特别是–O-C1-6烷基、–S-C1-6烷基和-NR2-C1-6烷基的(C1-6烷基)-、–(C＝O)-NR2和-SO2-NR2的(NR2)-等)连接到吡唑并嘧啶部分。
除非另有规定，相同的原则适用于本发明的所有的基团。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另外指示，使用的术语按照以下定义解释：
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指完全饱和的烃基。通常，本发明的烷基基团包含1至6个碳原子。烷基基团可以是直链或支链的以及可如本文所示那样被取代。当文中在碳原子后使用下标时，下标指的是所称基团可能包含的碳原子数目。因此，例如C1-6烷基是指一至六个碳原子的烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和它的异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。C1-C6烷基包括所有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基基团，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和它的异构体(例如，正丁基、异丁基和叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“任选取代的烷基”是指任选被一个或多个取代基(例如1至3个取代基、例如1、2或3个取代基或1至2个取代基)在任何可用的连接点取代的烷基基团。该类取代基的非限制性实例包括-卤素、-OH、伯和仲酰胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、杂芳基、芳基等。
术语“环烷基”本身或作为另一取代基的部分是环状烷基基团，也就是说，具有环状结构的一价的、饱和的或不饱和的烃基。环烷基包括所有饱和或部分饱和(含有1或2个双键)的具有环状结构的烃基。环烷基基团在环中可包含3个或更多个碳原子，并通常根据本发明，包含3到6个原子。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
当所定义的烷基基团是二价的，即具有连接到其他两个基团的两个单键时，他们被称为“亚烷基”基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基(trimethylene)、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。
通常，本发明的亚烷基优选包含与其烷基相似物相同数量的碳原子。当亚烷基或亚环烷基二基存在时，可以通过一个共同的碳原子或不同碳原子连接至分子结构(其形成分子结构的一部分)。为了说明这个，应用本发明的星号命名法，C3亚烷基可以是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同样地，C3亚环烷基可以是
本文所用的术语"杂环"本身或作为另一基团的部分是指非芳族的、完全饱和的或部分不饱和的环状基团(例如3至6元的单环体系或8-10元二环)，其在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。任选取代的杂环是指任选具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基、或例如1、2、3或4个)的杂环，该取代基选自上面对于取代的烷基所定义的那些。
杂环基团的示例包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异唑啉基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、色烯基、异色满基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、3-二氧戊环基、1,3-二烷基、2,5-二氧杂咪唑烷基、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氧杂环己烷基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-氧杂环辛三烯基(2H-oxocinyl)、1H-吡咯里嗪基(1H-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基；特别是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧戊环基、二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。
8-10元杂环基团也意欲包括螺环-基团，其是具有通过单个原子连接的两个环的双环化合物，例如螺[4.5]癸烷，其是由环己烷环和环戊烷环组成的螺环化合物。
如本文所用的术语“芳基”是指具有5-10个原子的多不饱和、芳香族烃基。芳基也意在包括本文列举的碳环系统的部分氢化的衍生物，芳基的非限制性实例包括苯基、联苯基、亚联苯基(biphenylenyl)、5-或6-四氢萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-、或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-2-、3-、4-、或5-acenaphtylenyl、3-、4-、或5-acenaphtenyl、1-、2-、3-、4-、或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基、1、2-、3-或4-芴基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-、或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯并[a,d]环庚烯和1-、2-、3-、4-、或5-芘基；特别是苯基。
芳基环可以任选被一个或多个取代基取代。“任选取代的芳基”是指在任何可用的连接点任选具有一个或多个取代基(例如1至5个取代基，例如1、2、3或4个)的芳基，所述取代基选自上面对于取代的烷基所定义的那些。
当芳基中的碳原子被杂原子替换时，所得到的环在本文中称为杂芳基环。
本文所用的术语“杂芳基”(本身的或作为另一个基团的一部分)是指但不限于其中一个或多个碳原子可被氧、氮或硫原子替代的5-10个碳原子的芳族环。这种杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、嗪基、二英基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并唑基、1,2-苯并异唑基、2,1-苯并异唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并二唑基、2,1,3-苯并二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。
“任选取代的杂芳基”是指任选具有一个或多个(例如1-4个取代基，例如1、2、3或4个)取代基的杂芳基，所述取代基选自上面对于取代的烷基所定义的那些。
术语“卤代”或“卤素”作为基团或基团的部分是氟、氯、溴或碘以及任何合适的同位素的统称。
每当在本发明中使用术语“取代的”时，它意在表明在使用“取代的”的表述中所指定的原子上的一个或多个氢被选自指定基团的基团替换，条件是指定的原子的正常价不被超过，而且取代产生化学上稳定的化合物，即足够稳固能够从下述情况中幸存的化合物：以有用的纯度从反应混合物中分离和配制成治疗剂和/或诊断剂。
当基团可被任选取代时，所述基团可以被取代一次或多次，优选为一次、两次或三次。取代基可以选自上面对于取代的烷基所定义的那些。
如本文所用的术语诸如“烷基、芳基或环烷基，各自任选地被…取代”或“任选被...取代的烷基、芳基或环烷基”是指任选取代的烷基、任选取代的芳基和任选取代的环烷基。
更一般地，根据上面，对于本领域技术人员清楚的是，本发明的化合物可以以不同的异构体和/或互变异构体的形式(包括但不限于几何异构体、构象异构体、E/Z异构体、立体化学异构体(即对映体和非对映体)和对应于本发明的化合物中存在的环的不同位置上存在相同取代基的异构体)存在。所有这些可能的异构体、互变异构体及其混合物均包括在本发明的范围之内。
此外，本发明包括同位素标记的化合物及其盐，其等同于式(I)化合物但一个或多个原子被具有与在自然界中最常见的原子量或质量数不同的原子量或者质量数的原子替代。可以掺入式(I)化合物的同位素的实例是氢、碳、氮、氟的同位素，如3H、11C、13N、14C、15O和18F。此类同位素标记的式(I)化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。例如11C和18F同位素在PET(正电子发射断层扫描)中特别有用。PET可用于脑成像。同位素标记的式(I)化合物一般可通过实施以下所公开的操作但是用同位素标记的试剂代替容易获得的非同位素标记的试剂来制备。
在本发明中使用时，术语“本发明化合物”或类似的术语是指包括通式I和其任何亚组的化合物。此术语也指如表1中所描述的化合物，它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物、前药、酯和代谢产物以及它们的季铵化氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式是指包括其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物。
如在说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/种(a/an)”，和“该(the)”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。例如，“一种化合物(acompound)”是指一种化合物或多种化合物。
上述的术语和在说明书中使用其他的术语是本领域技术人员很好理解的。
在一个具体的实施方案中，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物；其用于诊断预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病；其中适用下列中的一个或多个：
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；并且其中当A2是C是，则A1是N；
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、–NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、–(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、–NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是1、2、3或4。
特别是，如本文所用的X1和X2代表双基，其与它们连接的基团一起形成大环的吡唑并嘧啶化合物。所述双基可以以两个方向之一存在于大环吡唑并嘧啶，但优选以下述方向存在：
对于式I：
X1选自*–C1-6烷基-、*–O-C1-6烷基-、*–S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、*-NR3-(C＝O)-、*-C1-6烷基-NR3-、*-NR3-、*-(C＝O)-、*-NR3-(C＝O)-NR37-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-SO2-、*-NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、*-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、*–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中所述双基优选经由*连接到芳基或杂芳基部分；
X2选自*–C1-6烷基-、*–O-C1-6烷基-、*–S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、*-NR2-(C＝O)-、*-C1-6烷基-NR2-、*-NR2-、*-(C＝O)-、*-NR2-(C＝O)-NR38-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-SO2-、*-NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、*-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、*–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中所述双基优选经由*连接到吡唑并嘧啶部分；
在一个优选的实施方案中，本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病，其中
A1是C且A2是N
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、–NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、–(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、–NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是1、2、3或4。
在又一个具体实施方案中，本发明提供了化合物或者其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其用于诊断、预防和/或治疗与LRRK2-激酶相关的疾病，其中
A1是N并且A2是C
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、–NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、–(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、–NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是1、2、3或4。
优选地，本发明提供用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中A1是N并且A2是C。
优选地，本发明的式(I)化合物是这样的：R1和R7都是-H。
或者，本发明的式(I)化合物是这样的：R1是卤素且R7是-H。
优选地，当R1是–卤素时，R7是–F。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
R1和R7都是–H，
并且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个是N并且其它的各自是C。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
R1和R7都是–H；
并且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
R1是-F且R7是–H；
并且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
R1是-F且R7是–H；
并且Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个是N并且其它各自是C。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是C，A2是N；
并且R1是-F且R7是–H。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：X1是–O-C1-6烷基或NR3-。
优选地，X1是–O-C1-6烷基。或者，X1是NR3-。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：X2是NR2-或–O-C1-6烷基。
优选地，X2是NR2-。或者，X2是–O-C1-6烷基，例如–O-CH2-、–O-CH2-CH2-或–O-CH2-CH2-。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：R2是–H。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：R3是–H。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：Y是–NR5或–O-。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：Y是–NR5。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：R5是–H或-C1-6烷基，更优选地R5是–H。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：Y是–O-。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。或者，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个是N并且其它各自是C。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：m是1。或者，m是2。或者，m是3。或者，m是4。
优选地，本发明的用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物是这样的：n是1。更优选地，n是2。甚至更优选地，n是3。或者，n是4。
例如，m是1或2且n是2或3。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
X1是–O-C1-6烷基或NR3-；并且
X2是NR2-或–O-C1-6烷基。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
X1是–O-甲基；并且
X2是NR2-。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
X1是NR5-；并且
X2是NR2-。
例如，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的式(I)化合物，其中
A1是N，A2是C；
X1是–O-甲基或NR3-；
X2是NR2-或–O-甲基；并且
n和m各自独立地是1、2或3。
特别是，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的化合物，其中所述化合物选自：
特别是，在本发明的化合物中，吡唑并嘧啶在根据式I提供的编号的Z4或Z5位置上与芳基或杂芳基基团连接。此外，本发明化合物的R1优选在根据式I提供的编号的Z1、Z2或Z3位置上与芳基或杂芳基基团连接。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(IIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物，N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；并且其中当A2是C时，则A1是N；
R1选自–H、-F、-CH3和–CN
X1选自–NH-和–O-
m和n各自独立地是1、2、3或4
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
特别是，本发明提供了用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的化合物，其中所述化合物选自：
在一个具体的实施方案中，LRRK2-激酶相关的疾病是神经性障碍，特别是选自帕金森病或阿尔茨海默病。
本发明还提供用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的药物组合物，其包含本发明的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物或组合物适用于抑制激酶特别是LRRK2激酶的活性的用途。
此外，本发明还提供了本发明的化合物或组合物用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的用途。
另外，本发明提供了用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的方法；所述方法包含向有需要个体施用本发明的化合物或组合物。
最后，本发明提供了新的式(IIIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
根据通式(IIIc)
其中
R1是–H并且R7是–F；或
R7是–H并且R1是–F。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IIIc)化合物，所述化合物是
正如上文已提到的，在另一方面，本发明提供了式(IVc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物：
其中
R1选自–H、-F、-CH3和–CN
X1和X2各自独立地选自–NH-和–O-
m和n各自独立地是1、2、3或4，
前提是所述化合物不是
优选地，R1是-H或-F。
优选地，R1是-H。
或者，R1是-F、-CH3或-CN。优选地，R1是F。
优选地，m和n各自独立地是2、3或4。
优选地，n是2且m是3。或者，n是3且m是2。或者，n是4且m是3。或者，n是2且m是2。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(IVc1)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中R1是-F、-CH3或-CN并且X1、X2、n和m如上文定义
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(IVc2)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中R1是-F、-CH3或-CN并且X1、X2、n和m如上文定义
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IVc3)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中R1是-F、-CH3或-CN并且X1、X2、n和m如上文定义
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IVc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中X2是-NH-。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IVc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中X2是-O-。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IVc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中X1是-NH-。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IVc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中X1是-O-。
优选地，X1和X2是–NH-。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(IVc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其选自:
正如上文已经提到的，在另一方面，本发明提供了式(Vc)化合物
其中
R1选自–H和–F，
X1和X2各自独立地选自–NRx-和–O-，
Rx是H或甲基基团，
m和n各自独立地是1、2、3或4,
Rn是H或甲基基团，
前提是所述化合物不是
优选地，R1是F。
优选地，m和n各自独立地是2、3或4。
优选地，n是2且m是3。或者，n是3且m是2。或者，n是4且m是3。或者，n是2且m是2。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(Vc1)化合物，其中R1是-F并且X1、X2、n和m如上文定义
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(Vc2)化合物，其中R1是-F并且X1、X2、n和m如上文定义
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IV3)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中R1是-F、-CH3或-CN并且X1、X2、n和m如上文定义
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Vc)化合物其中X2是-NRx-。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Vc)化合物其中X2是-O-。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Vc)化合物其中X1是-NRx-。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Vc)化合物其中X1是-O-。
优选地，X1和X2是–NRx-。
本发明的化合物可以根据在下文中实施例所提供的反应流程来制备，但本领域技术人员将理解，这些仅是对本发明的说明，并且本发明的化合物可以通过通常被有机化学领域技术人员通常使用的数种标准合成方法中的任何一种制备。
式(I)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)和(Vc)化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物是LRRK2激酶活性的抑制剂，并且因而被认为是在预防和/或治疗下列疾病中有潜在用途：神经性障碍包括帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆(包括路易体痴呆、血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损害、嗜银颗粒病、皮克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与染色体17(FTDP-17)有关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森症、与药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱导的运动障碍和肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)。
在本发明的上下文中，帕金森病的治疗是指特发性帕金森病和家族性帕金森病的治疗。在一个实施方案中，家族性帕金森病包括表达载有G2019S突变或R1441G突变的LRRK2激酶的患者。帕金森病的治疗可以是对症的或可能是疾病改善的。在一个实施方案中，帕金森病的治疗是指对症治疗。本发明的化合物还可用于治疗借助与疾病恶化相关的一种或多种细微特征被识别为易于恶化成重度帕金森症的患者，所述特征诸如家族史、嗅觉障碍、便秘、认知缺陷、步态或从分子、生物化学、免疫学和成像技术得到的疾病恶化的生物指标。在上下文中，治疗可以是对症的或疾病改善的。
在本发明的上下文中，阿尔茨海默病的治疗指特发性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病的治疗。阿尔茨海默病的治疗可以是对症的或可以是疾病改善的。在一个实施方案中，阿尔茨海默病的治疗指对症治疗。
同样地，痴呆(包括路易体体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损害、嗜银颗粒病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与染色体17(FTDP-7)相关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森症以及肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)的治疗可以是对症的或疾病改善的。在一个实施方案中，痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损害、嗜银颗粒病、匹克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与染色体17(FTDP-17)相关的遗传性额颞叶痴呆和帕金森症以及肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AL)的治疗是指对症治疗。
在本发明的上下文中，与药物成瘾相关的戒断症状/复发和L-多巴诱导的运动障碍的治疗指对症治疗。
因此，本发明还提供用于预防和/或治疗神经性障碍例如但不限于帕金森病和阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的如本文所定义的化合物或组合物。本发明的方法可以以多种设置利用，包括，例如，选择患者的最佳治疗疗程，当用特定的治疗方案治疗个体患者时预测成功的可能性，评估疾病的发展，监测治疗功效，确定个体患者的预后和评估个体从特定治疗中获益的倾向。
在本发明中，特别优选的是在下面所述的LRRK2的抑制测定中以小于10μM、优选小于1μM、最优选小于100nM的IC50值抑制激酶活性的式I或其任何亚组的化合物。
所述抑制可在体外和/或体内进行，并且当在体内进行时，优选如上述所定义以选择性方式进行。
术语“LRRK2激酶介导的疾患”或“疾病”，如本文所使用，意指其中已知LRKK2激酶起作用的任何疾病或者其他有害疾患。术语“LRRK2激酶介导的疾患”或“疾病”还意指用LRRK2激酶抑制剂治疗而缓解的那些疾病或疾患。因此，本发明另一实施方案涉及治疗或减轻其中已知LRRK2激酶起作用的一种或多种疾病的严重程度。
对于药物用途，本发明的化合物可作为游离酸或碱使用，和/或以药学上可接受的酸加成盐和/或碱加成盐(例如与无毒的有机或无机酸或碱获得的)的形式使用，以水合物、溶剂化物和/或复合物的形式使用，和/或以前药或前体药物如酯的形式使用。如本文所用且除非另有说明，术语“溶剂化物”包括可以通过本发明的化合物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂例如但不限于醇、酮、酯等形成的任何组合。这样的盐、水合物、溶剂化物等以及它们的制备对于技术人员将是清楚的；对于盐、水合物、溶剂化物等，参考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733。
本发明的化合物的药学上可接受的盐(即水溶性、油溶性或可分散的产物形式的)包括例如由无机或有机酸或碱形成的常规的无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、palmoate、pectinate、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱的盐如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等等。此外，碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基以及二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。其他药学上可接受的盐包括硫酸盐乙醇盐(ethanolate)和硫酸盐。
通常，对于药物应用，本发明的化合物可以配制成药物制剂或药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅助剂，和任选的一种或多种其它药物活性化合物。
通过非限制性实例，这样的制剂可以是适合于口服施用、肠胃外施用(诸如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注)、吸入施用、皮肤贴剂、植入物、栓剂等等形式的。这些合适的施用形式－取决于施用的方式－可以是固体、半固体或液体，所述施用形式以及用于制备其的方法和载体、稀释剂和赋形剂是技术人员清楚的；再次参考例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，以及标准手册，诸如最新版本的Remington’sPharmaceuticalSciences。
此类制剂的一些优选的但非限制性的实例包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴眼剂、无菌注射液和无菌包装散剂(其通常在使用之前重构)，用于推注施用和/或连续施用，其可以与本身适合上述制剂的载体、赋形剂和稀释剂配制，所述载体、赋形剂和稀释剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸的甲基酯和丙基酯、滑石粉、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或它们的适合的混合物。制剂可以任选含有其它药物活性物质(其可以或可以不导致与本发明化合物的协同作用)和在药物制剂中常用的其他物质，如润滑剂、湿润剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、填充剂、填料、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、释放剂等等。该组合物也可被配制以提供包含在其中的活性化合物的迅速、持续或延迟释放，例如，使用基于天然凝胶或合成聚合物的脂质体或亲水性聚合物基质。为了提高本发明的药物组合物的化合物的溶解性和/或稳定性，也可以有利地应用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物。将化合物与环糊精或其衍生物组合配制的有趣的方式已在EP-A-721,331中描述。特别是，本发明包括包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的环糊精的药物组合物。
另外，共溶剂如醇类可改善化合物的溶解性和/或稳定性。在含水组合物的制备中，加入本发明化合物的盐可能是更适合的，因为它们增加水溶性。
对于局部施用，所述化合物可以有利地以喷雾剂、软膏剂或透皮贴剂或用于局部、经皮和/或真皮内施用的其他合适形式使用。
更具体地，组合物可以配制在包含治疗有效量颗粒的药物制剂中，所述颗粒由本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体构成。
术语“固体分散体”定义为固态(相对于液体或气体状态)的体系，其包含至少两种组分，其中一种组分大致上均匀分散在整个其它一种或多种组分中。当所述的组分的分散体是这样的：该体系整个是化学和物理均匀的或同质的或由热力学所定义的一个相构成，此类固体分散体被称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系，因为在其中的组分对于施用它们的生物体通常是容易生物利用的。
可能更便利的是配制具有足以维持小于1000nm的有效平均颗粒大小的量的吸附在其表面上的表面改性剂的纳米颗粒形式的化合物。合适的表面改性剂可优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。所述赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。
然而配制本发明化合物的另一有趣的方式涉及一种药物组合物，其中所述化合物被掺入亲水性聚合物中并且将这种混合物作为包衣膜应用在许多小珠上，从而得到具有良好的生物利用度的组合物，其可以方便地制造，并且适合制备用于口服施用的药物剂型。适合用作珠粒的核的材料是多样的，条件是该材料是药学上可接受的并且具有适当的尺寸和硬度。这样的材料的实例是聚合物、无机物、有机物、及糖类及其衍生物。
所述制剂可以以本身已知的方式制备，这通常包括将至少一种本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，并且如果需要的话，与其它药物活性化合物组合，如果需要时在无菌条件下混合。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及上面提到的其它现有技术，以及标准手册，例如最新版的Remington’sPharmaceuticalSciences。
本发明的药物制剂优选为单位剂型并且可以适当地包装在例如盒子、泡罩、小瓶、瓶子、小袋、安瓿中或在任何其他合适的单剂量或多剂量支持物或容器(它们可以被适当地标记)中；任选具有含有产品信息和/或使用说明的一个或多个传单。通常，这种单位剂量将包含1至1000mg，且通常为5至500mg的至少一种本发明的化合物，例如约10、25、50、100、200、300或400mg/单位剂量。
化合物可通过各种途径包括口服、直肠、眼、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径施用，这主要取决于所使用的具体制剂和待治疗或预防的疾患，口服和静脉内施用通常是优选的。所述的至少一种本发明化合物将通常以“有效量”施用，这是指式或其任何亚组的化合物在合适施用时足以在施用其的个体中实现期望的治疗或预防效果的任何量。通常，取决于预防或治疗的疾患、施用途径，这样的有效量通常将是0.01至1000mg/千克患者体重天/天，更经常是每天每千克患者体重天0.1至500mg、例如1至250mg，例如约5、10、20、50、100、150、200或250mg，其可以作为单一日剂量、分成一个或多个日剂量、或基本上连续地如使用点滴来施用。待施用的量、施用的途径和另外的治疗方案可以由治疗医生来确定，这取决于各种因素，如年龄、性别和患者的一般状况和待治疗的疾病/症状的性质和严重程度。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及上面提到的其它现有技术，以及标准手册，例如最新版的Remington’sPharmaceuticalSciences。
根据本发明的方法，所述药物组合物可以在治疗期间在不同的时间分开地施用或以分开的或单一组合形式同时施用。本发明因此应理解为包括所有此类同时或交替治疗的方案，并且术语“施用”将被相应地解释。
对于口服施用形式，本发明的组合物可以与适当的添加剂例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂进行混合，并通过常规方法制成合适的施用形式例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。合适的惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，可以作为干颗粒和作为湿颗粒进行制备。适宜的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。对于水溶液剂或醇溶液剂的合适的溶剂是水、乙醇、糖溶液或它们的混合物。对于其它施用形式，聚乙二醇和聚丙二醇还可用作另外的辅助剂。作为立即释放片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域中已知的其他赋形剂、粘合剂、补充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当通过鼻腔气雾剂或吸入剂施用时，这些组合物可以根据药物制剂领域中的公知技术制备，并且可以在盐水中制备为溶液，使用苄醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。以气雾剂或喷雾剂的形式施用的合适的药物制剂是例如本发明化合物或它们的生理上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要的话，该制剂还可以另外含有其它药用辅助剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。
对于皮下施用，如果需要的话，本发明的化合物与惯用的物质如增溶剂、乳化剂或其它辅助剂被制为溶液剂、混悬剂或乳剂。本发明的化合物也可被冷冻干燥，将得到的冻干物用于例如生产注射或输注制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或所提到的各种溶剂的混合物。所述可注射溶液剂或混悬剂可根据已知技术使用下列物质进行配制：合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液、或适合的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如无菌、温和的不挥发油包括合成的单-或二-甘油酯和脂肪酸包括油酸。
当以栓剂的形式直肠施用时，这些制剂可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇(它们在常温下是固体但在直肠腔中液化和/或溶解释放药物)混合来制备。
在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物被口服或肠胃外使用。
借助下面的合成和生物学实施例说明本发明，但它们不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
A.化合物的合成和理化性质
本发明的化合物能够通过有机化学领域技术人员通常使用的数种标准合成方法中的任何一种制备。化合物通常由商业可购的或本领域技术人员明显知晓的标准手段制备的起始原料制备。
对于通过反相高效液相色谱法(HPLC)纯化的一些化合物，下面描述了使用的方法(在化合物操作中采用HPLC方法A指明。当需要时，这些方法可以由本领域的技术人员稍微调整以得到分离的更理想的结果。
HPLC方法A
粗产物通过反相HPLC采用经GilsonUNIPOINT软件操作的Gilson半制备HPLC系统纯化。
纯化是在PhenomenexLuna柱(100mm长x21.2mmi.d.；5μm颗粒)上、室温下以20.0mL/min恒定流速进行。从32％(25mMNH4HCO3水溶液)/68％(乙腈-甲醇1:1)至4％(25mMNH4HCO3水溶液)/96％(乙腈-甲醇1:1)历经20分钟进行梯度洗脱。UV检测器设置为226nm，其相应于化合物的观察到的最大吸收波长。
一般流程:
一般来说，式(I)化合物可以如下面流程1所示制备，其中通过与式(III)化合物反应将式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪转化为式(IV)化合物，然后使其与式(V)的(杂-)芳基反应形成式(VI)化合物。然后如果需要的话，在环化形成式(VII)化合物前，可以将式(VI)化合物任选脱保护。式(VII)化合物可以任选地被转化为通式(I)化合物。
流程1
在上面的流程中：
LG1和LG2各自独立地表示适当的离去基或官能团；
X3和X4与它们所连接的官能部分一起代表未保护或保护的官能团，其一旦反应(脱保护后)一起产生如式I所定义的X1；
E表示可被用来在(杂-)芳基和支架间形成直接键的合适的官能团；
D表示如Y的官能团或保护的官能团，其在进一步反应和/或脱保护后产生如式I所定义的Y的官能团；
在上面式(II)化合物与式(III)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地是卤素基团例如氯或溴基团。该反应可以通过取代进行，例如在含有适当的碱例如二异丙基乙胺的有机溶剂如乙腈中在升高的温度例如回流下用式(III)化合物处理式(II)化合物。
式(III)化合物可以通过各种选择性保护和脱保护步骤来获得。保护反应可以使用例如异吲哚啉-1,3-二酮在溶剂例如甲苯中在升高的温度例如回流下进行，或其可以使用例如苯甲醛在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下、在溶剂如1,2-二氯乙烷中在室温下进行，或者其可以使用例如叔丁基二甲基硅烷基氯和三乙胺在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在室温下进行。脱保护反应可以以常规方式使用例如肼在溶剂如乙醇中在升高的温度如回流下进行。
式(IV)化合物可以任选地用适当的保护基团如叔丁基氧基羰基氨基基以常规方式保护，例如在碱性条件下采用例如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度如回流下用叔丁氧基羰基酐处理。
得到的化合物(IV)与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应通过(杂-)芳基化合物的硼酸E或硼酸酯E衍生物在Suzuki条件(采用例如四(三苯基膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸钾在溶剂混合物如1,4-二氧六环/水在升高的温度如回流下)下的偶联有利地进行。
得到的式(VI)化合物可以任选地被处理以除去任何期望的保护基团，例如硅烷基醚基团如叔丁基二甲基甲硅烷基可以转化为母体游离羟基基团。该类脱保护可以以常规的方式例如使用氟化四丁铵在四氢呋喃中在室温下进行。得到的式(VI)化合物也可任选地被处理以除去任何期望的保护基团，例如苄基可以以常规方式如使用氢气和活性炭上的钯(10％)在溶剂如甲醇中在如室温的温度下除去。式(VI)化合物可任选被处理以除去任何期望的保护基团，例如叔丁基氧基羰基氨基可以转化为母体游离氨基基团。该类脱保护可以以常规的方式例如在酸性条件如使用4N乙酰氯溶液在溶剂如甲醇在例如室温下处理来进行。
式(VI)化合物的环化可以例如在Mitsunobu条件下使用如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦在溶剂混合物如2-甲基-1,4-二氧六环和甲苯中在升高的温度如90℃下进行。
得到的式(VII)化合物可以任选被处理来除去任何期望的保护基团，例如叔丁基氧基羰基氨基基团能转化为母体游离氨基基团。该类脱保护可以以常规的方式如在酸性条件下例如使用如4N盐酸溶液在甲醇中在室温下处理来进行。
化合物C1、C2、D1、D3、D4、D5、G2、G4、G6、G7、G10、G12、G14、G15、G16、G17、G18、G20、G21、G22、G24、G25、G26、G27、G30、G32、G33、G34、G35、G37、G38、G39、G40、G41、G42、G43、G45、G46、G47、G48、G49和G50可以根据如流程1所述的合成制备。
流程2
在上面的式(II)化合物与式(VIII)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地是卤素基团例如氯或溴基团。反应能够通过取代进行，例如在含有适当的碱例如二异丙基乙胺的有机溶剂例如乙腈中在升高的温度例如回流下用式(VIII)化合物处理式(II)化合物。
式(VIII)和式(XI)化合物可以是商业上获得的或通过各种选择性保护和脱保护步骤中得到的。
得到的式(IX)化合物可任选被适合的保护基团例如叔丁基氧基羰基氨基保护以常规方式保护，例如在碱性条件下使用例如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶在溶剂例如四氢呋喃中在升高的温度例如回流下用叔丁氧基羰基酐处理。
得到的式(IX)化合物与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应通过(杂-)芳基化合物的硼酸E或硼酸酯E衍生物在Suzuki条件下采用例如四(三苯基膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷酸钾在溶剂混合物例如1,4-二氧六环/水在升高的温度例如80℃下有利地进行。
得到的式(X)化合物与式(XI)化合物的反应能够在Williamson条件下采用碱例如碳酸钾在溶剂例如乙腈中在升高的温度例如回流下有利地进行。该反应还可以在Mitsunobu条件下采用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦在溶剂例如四氢呋喃在升高的温度例如90℃下进行。
得到的式(XII)化合物可任选被处理以除去任何期望的保护基，例如叔丁基氧基羰基氨基可以被转化为母体游离氨基基团，例如酯基团可以被转化为母体游离羧酸基团。此类脱保护可以以常规方式进行，例如通过在酸性条件例如采用6N盐酸水溶液在溶剂例如乙腈中在升高的温度例如60℃下处理或采用酸例如三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷在例如室温下处理。
式(XII)化合物的环化可以例如通过用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和N,N-二异丙基乙胺在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中在例如室温下处理来进行。式(XII)化合物的环化也可有利地在Williamson条件下使用碱如碳酸钾在溶剂如乙腈中在升高的温度如回流或室温下进行。该反应也可以在Mitsunobu条件下使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中在升高的温度如90℃下进行。
得到的式(VII)化合物可以任选被处理形成式(I)化合物。
化合物G1、G3、G8、G11、G13、G19、G23、G28、G31、G36和G44可以根据流程1所述的合成制备。
上述的一般方法被专利申请WO2013/045653A1和WO2013/046029A1中所述的具体方法阐明。
得到实施例A18的方法描述在专利申请WO2013/045653中。
实施例C1
按照一般流程1制备实施例C1。
根据专利申请WO2013/045653所述方法制备N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
中间体1的制备
可以根据如专利申请WO2013/045653所述的用于得到中间体23的类似方法制备N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。
通过将氮气鼓泡通入混合物中，将1,4-二氧六环和水(3:1,10,3ml)的混合物脱气。加入N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.11g,3.43mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯酚(1.06g,4.46mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(81mg,0.07mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(67mg,0.14mmol)和磷酸钾(3eq.)，并将混合物在氮气、85℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并将1,4-二氧六环在减压下除去。加入水并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至20％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：950mg的中间体1(43％)
LCMS方法1:MH+＝546(MW-Boc)、RT＝1.585min
中间体2的制备
将氟化四丁铵(461mg,1.76mmol)加入到中间体1(950mg,1.47mmol)的四氢呋喃(4.41ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至70％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：640mg的中间体C2(82％)
LCMS方法1:MH+＝532、RT＝1.025min
中间体3的制备
将中间体2(590mg,1.11mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(660mg,3.33mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液同时滴加到三苯膦(873mg,3.33mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至40％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：573mg的中间体3(100％)
LCMS方法1:MH+＝514，RT＝5.132min
实施例C1的制备
将中间体3(523mg,1.02mmol)溶解在4N氢氯酸的甲醇溶液(3ml)中。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。加入甲苯并在减压下除去(2次)。得到为盐酸盐的化合物。
产量：145mg的实施例C1(41％)
LCMS方法2:MH+＝314，RT＝1.971min
实施例C2
根据一般流程1且更特别是根据对于获得实施例C1所述的方法制备实施例C2。
实施例D1
根据一般流程1制备实施例D1。
中间体4的制备
通过将氮气鼓泡通入混合物，将1,4-二氧六环和水(3:1,68,46ml)的混合物脱气。加入N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[叔丁氧基羰基-[2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(14.025g,22.82mmol)、(3-氨基苯基)硼酸水合物(4.60g,29.67mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(533mg,0.46mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(872mg,1.83mmol)和磷酸钾(3eq.)，并将混合物在氮气、85℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却并将1,4-二氧六环在减压下除去。加入水并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至60％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：13.741g的中间体4(96％)
LCMS方法1:MH+＝527(MH+-Boc)，RT＝1.488min
中间体5的制备
在0℃、氮气气氛下，将2-硝基苯磺酰氯(6.90g,31.14mmol)分次加入到中间体4(13.013g,20.76mmol)、三乙胺(4.617ml,33.22mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(127mg,1.04mmol)的二氯甲烷(62.28ml)溶液中。将反应混合物搅拌过夜，使其达到室温。将溶剂在减压下除去。加入乙酸乙酯并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至80％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：16.85g的中间体5(100％)
LCMS方法1:MH+＝713(MH+-Boc)，RT＝1.544min
中间体6的制备
将氟化四丁铵(4.39g,15.12mmol)加入到中间体5(8.184g,10.08mmol)的四氢呋喃(30.24ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入更多的氟化四丁铵(2.93g,10.08mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至70％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：3.78g的中间体6(54％)
LCMS方法1:MH+＝598(MH+-Boc)，RT＝1.073min
中间体7的制备
将中间体6(6.25g,8,96mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(5.40g,26.88mmol)的甲苯(20ml/mmol)的溶液同时滴加到三苯膦(7.05g,26.88mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液中。将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至70％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：3.02g的中间体7(50％)
LCMS方法1:MH+＝680，RT＝1.348min
中间体8的制备
将中间体7(3.02g,4.44mmol)溶解在4N氢氯酸的甲醇溶液(13.32ml)中。将混合物在室温下搅拌5小时。将溶剂在减压下除去，并且该残留物没有进一步纯化即用于下一步骤。
实施例D1的制备
将中间体8(150mg,0.29mmol)和碳酸铯(377mg,1.16mmol)混悬在N,N-二甲基甲酰胺(0.87ml)中。加入苯硫酚(40μl,0.35mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。加入氢氧化钠并将溶剂在减压下除去。将残留物混悬在二氯甲烷和甲醇的混合物中并过滤。将产物通过反相柱色谱法(HPLC方法A)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：25mg的实施例D1(29％)
LCMS方法2:MH+＝295，RT＝1.753min
实施例D3、D4和D5可以根据上述的合成来制备。
实施例G1
根据一般流程2制备实施例G1。
中间体9的制备
将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(6.0g,25.812mmol)、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.95g,28.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.27ml,30.97mmol)的乙腈(77ml)混合物回流4小时。再加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(450mg,2.58mmol)，并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却并将溶剂在减压下除去。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从20％至100％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：6.99g的中间体9(73％)
LCMS方法1:MH+＝371，RT＝0.792min
中间体10的制备
向中间体9(14.43g,38.97mmol)的四氢呋喃(117ml)混合物中加入叔丁氧基羰基酐(8.93g,40.92mmol)、三乙胺(6ml,42.87mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(238mg,1.95mmol)，回流下搅拌过夜。将溶剂在减压下除去。将残留物溶解在乙酸乙酯并用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至33％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：14.53g的中间体10(79％)
LCMS方法1:MH+＝494，RT＝1.184min
中间体11的制备
通过将氮气鼓泡通入混合物中，将1,4-二氧六环和水(3:1,53ml)的混合物脱气。加入中间体10(4.00g,8.50mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(1.71g,11.05mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(197mg,0.17mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(162mg,0.34mmol)和磷酸钾(5.41g,3eq.)，并将混合物在氮气、80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从20％至100％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
LCMS方法1:MH+＝483，RT＝1.492min
中间体12的制备
将2-硝基苯磺酰氯(3.24g,14.61mmol)加入到中间体11(4.70g,9.74mmol)和三乙胺(4ml,29.22mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。加入4-二甲基氨基吡啶(60mg,0.49mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入2-硝基苯磺酰氯(716mg,3.23mmol)并将混合物在室温下搅拌2天。将粗反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：4.40g的中间体12(68％)
中间体13的制备
将中间体12(4.40g,6.59mmol)、碳酸铯(5.37g,16.48mmol)和1-溴-3-氯-丙烷(1.31ml,13.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物在室温下搅拌过夜。再加入1-溴-3-氯-丙烷(650μl,6.59mmol)和碳酸铯(1.15g,6.59mmol)，并将反应混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释并将有机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。该产物没有进一步纯化即用于下一步骤。
产量：1.82g的中间体13(37％)
LCMS方法1:MH+＝644(MW–Boc)，RT＝1.278min
中间体14的制备
将中间体13(1.82g,2.45mmol)溶解在4N氢氯酸的甲醇溶液(7.35ml)中。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下除去。得到为盐酸盐的化合物，没有进一步纯化即用于下一步骤。
中间体15的制备
将2-硝基苯磺酰氯(0.60g,2.69mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(2ml)并在0℃下滴加到搅拌的中间体14(2.45mmol)和三乙胺(1.70ml,12.25mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5.35ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将粗反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：1.618g的中间体15(91％)
LCMS方法1:MH+＝730，RT＝1.844min
中间体16的制备
在90℃下，向搅拌的碳酸铯(3.61g,11.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(56ml)混悬物中滴加中间体15(1.618g,2.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(166ml)溶液。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将溶剂在减压下除去。该产物没有进一步纯化即用于下一步骤。
实施例G1的制备
将中间体16(2.22mmol)和碳酸铯(2.886g,8.88mmol)混悬在N,N-二甲基甲酰胺(6.7ml)中。将加入苯硫酚(500μl,4.88mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。加入叔丁氧基羰基酐(1.06g,2.20mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物溶解在4N氢氯酸的甲醇溶液(10ml)中。将混合物在室温下搅拌1小时。将固体过滤并用乙醚和甲醇洗涤。得到为HCl盐的产物。
产量：0.470g的实施例G1(82％)
LCMS方法1:MH+＝323，RT＝0.416min
实施例G2
可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备实施例G2。
实施例G3
根据一般流程2制备实施例G3。
中间体17的制备
将氢化钠(60％在矿物油中,2.58g,64.53mmol)和N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(30.15g,172.08mmol)溶解在无水四氢呋喃中并在室温下搅拌30分钟。分次加入3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.00g,43.02mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水并在减压下除去四氢呋喃。将残留物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从10％至80％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。将产物用乙醚研磨，过滤并在减压下干燥。
产量：14.06g的中间体17(88％)
LCMS方法2:MH+＝315，RT＝3.401min
中间体18的制备
通过将氮气鼓泡通入混合物中，将1,4-二氧六环和水(3:1,65ml)的混合物脱气。加入中间体17(4.00g,10.77mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(2.17g,14.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(255mg,0.22mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(205mg,0.43mmol)和磷酸钾(85g,3eq.)，并将混合物在氮气、80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从30％至100％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：3.12g的中间体18(76％)
LCMS方法1:MH+＝384，RT＝1.012min
中间体19的制备
将2-硝基苯磺酰氯(3.38g,15.52mmol)分次加入到中间体18(3.90g,10.17mmol)和三乙胺(4.24ml,30.51mmol)的二氯甲烷(42ml)溶液中。加入4-二甲基氨基吡啶(62mg,0.51mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至40％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：5.71g的中间体19(99％)
中间体20的制备
将2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷(360mg,1.68mmol)加入到中间体19(716mg,1.53mmol)和碳酸铯(600mg,1.84mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4.6ml)混合物中。将反应混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从10％至60％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：560mg的中间体20(58％)
LCMS方法2:MH+＝627，RT＝4.960min
中间体21的制备
将中间体20(3.42g,4.70mmol)溶解在4N氢氯酸的甲醇溶液(14.1ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下除去，加入甲苯两次并在减压除去两次。将残留物没有进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS方法2:MH+＝513，RT＝2.276min
中间体22的制备
在0℃下，将溶解在N,N-二甲基乙酰胺(8.2ml)中的2-硝基苯磺酰氯(510mg,2.29mmol)加入到中间体21(2.29mmol)和三乙胺(1.592ml,11.45mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(6.9ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。再加入三乙胺(1.0ml,7.19mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将粗混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从30％至80％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：1.40g的中间体22(88％)
LCMS方法1:MH+＝698，RT＝2.011min
中间体23的制备
通过将氮气鼓泡通入混合物中，将中间体22(1.40g,2.01mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)的溶液脱气。在90℃下滴加脱气的偶氮二甲酸二异丙酯(1.20g,6.03mmol)的甲苯(20ml/mmol)溶液并同时滴加脱气的三苯膦(1.582g,6.03mmol)的甲苯(75ml/mmol)溶液。将混合物在90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却并将溶剂在减压下除去。加入甲醇，将固体过滤并用乙醚洗涤。将残留物在减压下干燥，没有进一步纯化即用于下一步骤。
产量：1.05g的中间体23(77％)
LCMS方法2:MH+＝680，RT＝3.810min
中间体24的制备
将中间体23(1.05g,1.54mmol)和碳酸铯(2.00g,6.16mmol)混悬在N,N-二甲基甲酰胺(4.6ml)中。加入苯硫酚(350μl,3.39mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。加入叔丁氧基羰基酐(740mg,3.39mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。加入1N氢氧化钠的水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从30％至80％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：392mg的中间体24(62％)
LCMS方法2:MH+＝410，RT＝3.502min
实施例G3的制备
将中间体24(392mg,0.96mmol)溶解在4N氢氯酸的二氧六环溶液(2.88ml)中。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，加入甲苯两次并在减压除去两次。得到为HCl盐的产物。
LCMS方法2:MH+＝310，RT＝1.940min
实施例G4
实施例G4可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G5
实施例G5可以根据一般流程2制备。
中间体25的制备
根据专利申请WO2013/0460029所述的方法制备N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-N-[3-(3-羟基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯。将N-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]-N-[3-(3-羟基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(1.65g,3.51mmol)、2-溴丙酸乙酯(690μl,5.26mmol)和碳酸钾(970mg,7.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.5ml)的混合物在80℃下搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂在减压下除去。
产量：1,60g的中间体25(80％)
LCMS方法1:MH+＝470(＝MH+-Boc)，RT＝1.320min
中间体26的制备
将中间体25(1.60g,2.81mmol)溶解在四氢呋喃、甲醇和水(2；2；1,8.43ml)的混合物中并加入氧化锂的一水合物(340mg,8.43mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌4小时。将溶剂在减压下除去，并将残留物没有进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS方法1:MH+＝542，RT＝1.129min
中间体27的制备
将中间体26(2.81mmol)溶解在4N氢氯酸的二氧六环溶液(8.43ml)中。将混合物在室温下搅拌72小时。将溶剂在减压下除去，加入甲苯两次并在减压除去两次。得到为HCl盐的产物。
LCMS方法1:MH+＝342，RT＝0.391min
中间体28的制备
将中间体27(2.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.4ml,5eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(93ml)的溶液滴加到O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(3.21g,8.43mmol)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(4.9ml,10eq.)的N,N-二甲基甲酰胺(188ml)溶液中。滴加完成后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下除去。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从2％至10％的甲醇梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。将残留物通过反相柱色谱法(HPLC方法A)纯化。
产量：150mg的中间体28(17％)
LCMS方法2:MH+＝324，RT＝2.126min
实施例G5的制备
将中间体28(130mg,0.4mmol)溶解在2N硼烷二甲基硫醚的四氢呋喃(1ml)中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。再加入2N硼烷二甲基硫醚的四氢呋喃(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入2N盐酸水溶液，并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH7。将产物用二氯甲烷和甲醇(9:1)的混合物萃取。将有机层的溶剂在减压下除去。将残留物通过反相柱色谱法(HPLC方法A)纯化。
产量：14mg的实施例G5(1％)
LCMS方法2:MH+＝310，RT＝1.990min
实施例G6
实施例G6可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G7
实施例G7可以按一般流程1并根据上述实施例D1的制备阐明的方法制备。
实施例G8
实施例G8可以按一般流程2并根据上面对于实施例G3的制备阐明的方法制备。
实施例G10
实施例G10可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G11
实施例G11可以按一般流程2并根据上面对于实施例G5的制备阐明的方法制备。
实施例G12
实施例G12可以按一般流程1并根据上面对于实施例D1的制备阐明的方法制备。
实施例G13
实施例G13可以按一般流程2并根据上面对于实施例G5的制备阐明的方法制备。
实施例G14
实施例G14可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G15
实施例G15可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G16
实施例G16可以根据一般流程1制备。
中间体29的制备
将实施例G6(HCl盐,400mg,1.10mmol)和三乙胺(306μl,2.20mmol)混悬在四氢呋喃(3.3ml)中。加入叔丁氧基羰基酐(0.38g,1.65mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂在减压下除去。将残留物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。将有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至3％的甲醇梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：389mg的中间体29(83％)
LCMS方法1:MH+＝428，RT＝1.084min
中间体30的制备
将氢化钠(60％在矿物油中,180mg,4.60mmol)一次性加入到中间体29(460mg,0.195mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌50分钟。加入碘甲烷(33μl,0.53mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。再加入碘甲烷(0.2eq)并将混合物在室温下搅拌90分钟。再加入氢化钠(60％在矿物油中,180mg,4.60mmol)和碘甲烷(33μl,0.53mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冷的饱和的氯化铵水溶液中并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至2％的甲醇梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：133mg的中间体30(65％)
LCMS方法2:MH+＝442，RT＝4.471min
实施例G16的制备
将中间体30(133mg,0.30mmol)溶解在4N氢氯酸的二氧六环溶液(0.90ml)中。将混合物在50℃下搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，加入乙醚两次并在减压除去两次。将产物在55℃、减压下干燥。得到为HCl盐的产物。
产量：112mg的实施例G16(99％)
LCMS方法2:MH+＝342，RT＝1.907min
实施例G17
实施例G17可以按一般流程1并根据上面对于实施例G16的制备阐明的方法制备。
实施例G18
实施例G18可以根据一般流程1制备。
实施例G18的制备
将实施例G6(157mg,0.48mmol)和甲醛(37％水溶液)混悬在二氯甲烷/甲醇(1:1,1.44ml)的混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(203mg,0.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并将溶剂在减压下除去。将残留物通过快速柱色谱法经硅胶使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至5％的甲醇梯度洗脱)纯化。收集产物流分并将溶剂蒸发。
产量：119mg的实施例G18(73％)
LCMS方法2:MH+＝342，RT＝1.865min
将实施例G18(119mg,0.35mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(4:1,1.05ml)的混合物中并加入4N氢氯酸的二氧六环溶液(0.13ml,0.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下除去，加入乙醚两次并在减压除去两次。将产物在60℃、减压下干燥8小时。得到为HCl盐的产物。
产量：117mg的为HCl盐的实施例G18(883％)
LCMS方法2:MH+＝342，RT＝1.853min
实施例G19
实施例G19可以按一般流程2并根据上面对于实施例G3的制备阐明的方法制备。
实施例G20
实施例G20可以按一般流程1并根据上面对于实施例G18的制备阐明的方法制备。
实施例G21
实施例G21可以按一般流程1并根据上面对于实施例D1的制备阐明的方法制备。
实施例G22
实施例G22可以按一般流程1并根据上面对于实施例G16的制备阐明的方法制备。
实施例G23
实施例G23可以按一般流程2并根据上面对于实施例G5的制备阐明的方法制备。
实施例G24
实施例G24可以按一般流程1并根据上面对于实施例G16的制备阐明的方法制备。
实施例G25
实施例G25可以按一般流程1并根据上面对于实施例G18的制备阐明的方法制备。
实施例G26
实施例G26可以按一般流程1并根据上面对于实施例G16的制备阐明的方法制备。
实施例G27
实施例G27可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G28
实施例G28可以按一般流程2并根据上面对于实施例G5的制备阐明的方法制备。
实施例G30
实施例G30可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G31
实施例G31可以按一般流程2并根据上面对于实施例G5的制备阐明的方法制备。
实施例G32
实施例G32可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G33
实施例G33可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G34
实施例G34可以按一般流程1并根据上面对于实施例G16的制备阐明的方法制备。
实施例G35
实施例G35可以根据一般流程1制备。
实施例G36
实施例G36可以按一般流程2并根据上面对于实施例G3的制备阐明的方法制备。
实施例G37
实施例G37可以按一般流程1并根据上面对于实施例D1的制备阐明的方法制备。
实施例G38
实施例G38可以根据一般流程1制备。
实施例G39
实施例G39可以根据一般流程1制备。
实施例G40
实施例G40可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G41
实施例G41可以根据一般流程1制备。
实施例G42
实施例G42可以按一般流程1并根据上面对于实施例C1的制备阐明的方法制备。
实施例G43
实施例G43可以按一般流程1并根据上面对于实施例D1的制备阐明的方法制备。
实施例G44
实施例G44可以根据一般流程2制备。
实施例G45
实施例G45可以根据一般流程1制备。
实施例G46
实施例G46可以按一般流程1并根据上面对于实施例D1的制备阐明的方法制备。
实施例G47
实施例G47可以根据一般流程1制备。
实施例G48
实施例G48可以根据一般流程1制备。
实施例G49
实施例G49可以根据一般流程1制备。
实施例G50
实施例G50可以根据一般流程1制备。
表1中的化合物根据上面描述的方法之一制备。
表1
化合物鉴定
熔点
对于本发明的化合物的熔点的测定，使用下列方法。
熔点法
对于许多的化合物，熔点(m.p.)是用开放的毛细管在MettlerFP62仪器上测定的。以50℃到300℃的温度范围，使用10℃/分钟的梯度测量熔点。从数字显示器读取熔点值并且没有进行校正。
表2：熔点
化合物编号 熔点(℃)
A33 ＞300
C1 ＞300
C2 ＞300
D1 ＞300
D3 ＞300
D4 296,8
D5 146,9
G1 280,0
G2 ＞300
G3 280
G4 ＞300
G5 215
G6 197,6
G7 ＞300
G8 276,7
G10 ＞300
G11 245,9
G12 ＞300
G13 283,3
G14 ＞300
G15 ND＊
G16 ＞300
G17 297,5
G18 ＞300
G19 279,1
G20 ND＊
G21 ＞300
G22 286,4
G23 ＞300
G24 ＞300
G25 168,8
G26 ＞300
G27 ＞300
G28 ＞300
G30 ＞300
G31 ND＊
G32 ＞300
G33 ＞300
G34 ＞300
G35 284,8
G36 ＞300
G37 ＞300
G38 286,8
G39 ＞300
G40 ＞300
G41 263,8
G42 296,8
G43 ＞300
G44 242,3
G45 289,1
G46 270,4
G47 262,6
G48 289,4
G49 ND＊
G50 ND＊
*没有测定
LCMS
对于本发明的化合物的LCMS-鉴定，使用下面的方法。
一般程序LCMS
所有的分析采用与由具有脱气器的二元泵、自动进样器、恒温柱室、和二极管阵列检测器组成的Agilent1290系列液相色谱(LC)系统偶联的Agilent6110系列LC/MSD四极杆进行。质谱仪(MS)采用大气压电喷雾103电离(API-ES)源以阳离子模式运行。毛细管电压设置为3000V，碎片器电压设置为70V，并且四极杆温度保持在100℃。干燥气流和温度值分别是12.0L/min和350℃。氮气用作喷雾器气体，压力35psig。采用AgilentChemstation软件进行数据采集。
LCMS方法1
除了一般程序LCMS1外：在PhenomenexKinetexC18柱(50mm长x2.1mmi.d.；1.7μm颗粒)上在60℃采用1.5mL/min的流速进行分析。进行梯度洗脱：1.50分钟内从90％(水+0.1％甲酸)/10％乙腈至10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈，然后将最终流动相组成保持另外0.40min。标准进样体积是2μL。采集范围对于UV-PDA检测器设定为254nm，对于MS检测器设定为80-800m/z。
LCMS方法2
除了一般程序LCMS1外：在YMCpackODS-AQC18柱(50mm长x4.6mmi.d.；3μm颗粒)上在35℃采用2.6mL/min的流速进行分析。进行梯度洗脱：4.80分钟内从95％(水+0.1％甲酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈，然后将最终流动相组成保持另外1.00min。标准进样体积是2μL。采集范围对于UV-PDA检测器设定为190-400nm，对于MS检测器设定为100-1400m/z。
表3:LCMS数据
激酶活性测定
使用LRRK2重组蛋白质在体外的基于肽的激酶测定中评估LRRK2激酶的抑制。
方案
放射性测量的蛋白激酶测定(ActivityAssay)用于测量激酶的活性。所有的测定在96孔FlashPlatesTM中从PerkinElmer以50μl反应体积进行。以下面的顺序以4步106移液管吸取反应混合物：
10μl非放射性ATP溶液(在H2O中)
25μl测定缓冲液/[γ-33P]-ATP混合物
5μl在10％DMSO中的测试样品
10μl酶/底物混合物
LRRK2的测定包含70mMHEPES-NaOHpH7.5、3mMMgCl2、3mMMnCl2、3μM原钒酸钠、1.2mMDTT、50μg/mlPEG20000、ATP(0.3μM)、[γ-33P]-ATP(约4x1005cpm/孔)、蛋白激酶LRRK2(7,3nM)和底物(GSK3(14-27),1,0μg/50μl)。
所述激酶获得自InvitrogenCorporation。
将反应混合物在30℃温育60分钟。用50μl2％(v/v)H3PO4停止反应，对板进行吸取并用200μl0.9％(w/v)NaCl洗涤2次。用微孔板闪烁计数器测定33Pi的掺入(“cpm”计数)。
化合物
将化合物在DMSO中溶解至10mM。需要时，将溶液在浴超声器中超声处理。
表2提供了本发明化合物的pIC50值，其采用上面所述的激酶测定获得。
表2
化合物编号 LRRK2的IC50
A33 +++
C1 +++
C2 +++
D1 +++
D3 +++
D4 +++
D5 +++
G1 +++
G2 +++
G3 +++
G4 +++
G5 +++
G6 +++
G7 +++
G8 +++
G10 +++
G11 +++
G12 +++
G13 +++
G14 +++
G15 +++
G16 +++
G17 +++
G18 +++
G19 +++
G20 +++
G21 +++
G22 +++
G23 +++
G24 +++
G25 ++
G26 +++
G27 +++
G28 +++
G30 ++
G31 +++
G32 +++
G33 +++
G34 +++
G35 +++
G36 +++
G37 +++
G38 +++
G39 +++
G40 +++
G41 +++
G42 ++
G43 +++
G44 +++
G45 +++
G46 +++
G47 +++
G48 ++
G49 +++
G50 +++
+表明IC50>1□M，++表明IC50在100nM和1□M之间，且+++表明IC50<100nM。

Claims (20)

1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；并且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-CN和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、-NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代；
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、-NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元单环杂环，其中，所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
2.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
A1是C且A2是N
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-CN和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、-NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、-NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
3.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
A1是N并且A2是C
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N，并且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
R2选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基取代；
R3选自–H、-卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基取代；
R4独立地选自–卤素、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；
R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中，所述C1-6烷基或-C3-6环烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-CN和-NR31R32的取代基取代；
R6选自-H、-OH、-卤素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37和R38各自独立地选自–H、＝O、-C1-6烷基和-Het1；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基取代；
R35和R36各自独立地选自–H、＝O和-C1-6烷基；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR3-、-NR3-、–(C＝O)-、–NR3-(C＝O)-NR37-、–NR3-C1-6烷基-、–NR3-SO2-、–NR3-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR3-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和-NR23R24的取代基取代
X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-、–C1-6烷基-NR2-、-NR2-、–(C＝O)-、–NR2-(C＝O)-NR38-、–NR2-C1-6烷基-、–NR2-SO2-、–NR2-(C＝O)-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自–卤素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基和–NR25R26的取代基取代；
Y选自直接键、-CHR6-、–O-、–S-和-NR5-；
Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是任选包含1或2个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元芳香杂环；其中，所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选和独立地被1至3个选自–NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基取代；
Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元单环杂环，其中所述Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8中的每一个任选被1-3个选自–C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR21R22的取代基取代；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1-3个卤素取代；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
4.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；并且其中当A2是C时，则A1是N；
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素和-C1-6烷基；
R2选自–H和-C1-6烷基；
R3是–H；
R5选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基可以任选被-CN取代
X1选自–O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自-C1-6烷基的取代基取代；
X2选自–O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2；
Y选自-O-和-NR5-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
5.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
A1是N并且A2是C
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素和-C1-6烷基；
R2选自–H和-C1-6烷基；
R3是–H；
R5选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基可以任选被-CN取代
X1选自–O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自-C1-6烷基的取代基取代；
X2选自–O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2；
Y选自-O-和-NR5-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
6.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，其中
A1是C且A2是N
R1和R7各自独立地选自–H、–卤素和-C1-6烷基；
R2选自–H和-C1-6烷基；
R3是–H；
R5选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基可以任选被-CN取代
X1选自–O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR3-；其中，所述-C1-6烷基中的每一个任选和独立地被1至3个选自-C1-6烷基的取代基取代；
X2选自–O-C1-6烷基-和-C1-6烷基-NR2；
Y选自-O-和-NR5-；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4，
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
7.用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的权利要求1-6中任何一项所定义的化合物；其中所述化合物选自：
8.用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的权利要求1-7中任何一项所定义的化合物；其中吡唑并嘧啶或咪唑并哒嗪部分在根据式I提供的编号的Z4或Z5位置与芳基或杂芳基部分连接。
9.用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的权利要求1-7中任何一项所定义的化合物；其中R1在根据式I提供的编号的Z1、Z2或Z3位置与芳基或杂芳基部分连接。
10.用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的权利要求1-7中任何一项所定义的化合物；其中LRRK2-激酶相关的疾病是神经性障碍，特别是选自帕金森病或阿尔茨海默病。
11.式(IIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物，
其中
A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；并且其中当A2是C时，则A1是N；
R1选自–H、-F、-CH3和–CN
X1选自–NH-和–O-
m和n各自独立地是1、2、3或4，
其用于预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病。
12.用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的权利要求1-11中任何一项中所定义的化合物；其中所述化合物选自下列化合物：
13.用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的药物组合物，其包含权利要求1-12中任何一项所定义的化合物。
14.权利要求1-12中任何一项所定义的化合物或权利要求13中所定义的组合物适用于抑制激酶特别是LRRK2激酶的活性的用途。
15.权利要求1-12中任何一项所定义的化合物或权利要求13中所定义的组合物用于诊断、预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的用途。
16.预防和/或治疗LRRK2-激酶相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-12中任何一项所定义的化合物或权利要求13中所定义的组合物。
17.通式(IIIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢物、前药或前体药物、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物
其中
R1是–H并且R7是–F；或
R7是–H并且R1是–F。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是
19.式(Vc)化合物
其中
R1选自–H和–F，
X1和X2各自独立地选自–NRx-和–O-，
Rx是H或甲基基团，
m和n各自独立地是1、2、3或4，
Rn是H或甲基基团，
前提是所述化合物不是
20.化合物，其选自：
CN201480014168.6A 2013-03-15 2014-03-14 大环的lrrk2激酶抑制剂 Pending CN105143232A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13305314.0 2013-03-15
EP13305314 2013-03-15
EP13305311 2013-03-15
EP13305311.6 2013-03-15
PCT/EP2014/055049 WO2014140235A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105143232A true CN105143232A (zh) 2015-12-09

Family

ID=50277239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480014168.6A Pending CN105143232A (zh) 2013-03-15 2014-03-14 大环的lrrk2激酶抑制剂

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20160031905A1 (zh)
EP (1) EP2970333B1 (zh)
JP (1) JP2016510793A (zh)
KR (1) KR20150129016A (zh)
CN (1) CN105143232A (zh)
AU (1) AU2014230485A1 (zh)
BR (1) BR112015019873A2 (zh)
CA (1) CA2904462A1 (zh)
DK (1) DK2970333T3 (zh)
EA (1) EA201591698A1 (zh)
ES (1) ES2635021T3 (zh)
HK (1) HK1219481A1 (zh)
MX (1) MX2015011359A (zh)
PL (1) PL2970333T3 (zh)
PT (1) PT2970333T (zh)
SG (1) SG11201506357RA (zh)
TW (1) TW201444850A (zh)
WO (1) WO2014140235A1 (zh)
ZA (1) ZA201506327B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024051631A1 (zh) * 2022-09-07 2024-03-14 苏州朗睿生物医药有限公司 一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014230111A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Oncodesign S.A Macrocyclic RIP2 kinase inhibitors
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
EP3770161B1 (en) * 2018-04-16 2022-08-24 Shenzhen TargetRx, Inc. Di(hetero)aryl macrocyclic compound for inhibiting protein kinase activity
AR124556A1 (es) * 2020-01-31 2023-04-12 Oncodesign Sa Inhibidores macrocíclicos de rip2-cinasa
US11858940B2 (en) * 2020-03-21 2024-01-02 Arvinas Operations, Inc. Selective modulators of mutant LRRK2 proteolysis and associated methods of use
WO2023073013A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 H. Lundbeck A/S Lrrk2 inhibitors
CN117425660A (zh) * 2022-05-18 2024-01-19 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其中间体、药物组合物和用途
US11958865B1 (en) 2022-09-15 2024-04-16 H. Lundbeck A/S Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011141756A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Medical Research Council Technology Pyrazolopyridines as inhibitors of the kinase lrrk2
WO2012038743A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Medical Research Council Technology Pyrazolopyridines as inhibitors of the kinase lrrk2
WO2012143143A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
WO2013046029A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
CN103930427A (zh) * 2011-09-30 2014-07-16 昂科迪塞恩股份有限公司 大环flt3 激酶抑制剂

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011141756A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-17 Medical Research Council Technology Pyrazolopyridines as inhibitors of the kinase lrrk2
WO2012038743A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Medical Research Council Technology Pyrazolopyridines as inhibitors of the kinase lrrk2
WO2012143143A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
WO2013046029A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
CN103930427A (zh) * 2011-09-30 2014-07-16 昂科迪塞恩股份有限公司 大环flt3 激酶抑制剂
CN104023728A (zh) * 2011-09-30 2014-09-03 益普生制药股份有限公司 大环lrrk2激酶抑制剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024051631A1 (zh) * 2022-09-07 2024-03-14 苏州朗睿生物医药有限公司 一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
DK2970333T3 (en) 2017-08-21
US20160031905A1 (en) 2016-02-04
WO2014140235A1 (en) 2014-09-18
HK1219481A1 (zh) 2017-04-07
JP2016510793A (ja) 2016-04-11
TW201444850A (zh) 2014-12-01
EA201591698A1 (ru) 2016-02-29
AU2014230485A1 (en) 2015-09-24
PT2970333T (pt) 2017-08-01
CA2904462A1 (en) 2014-09-18
EP2970333A1 (en) 2016-01-20
KR20150129016A (ko) 2015-11-18
ZA201506327B (en) 2017-02-22
ES2635021T3 (es) 2017-10-02
EP2970333B1 (en) 2017-05-03
MX2015011359A (es) 2015-12-16
BR112015019873A2 (pt) 2017-07-18
PL2970333T3 (pl) 2017-12-29
SG11201506357RA (en) 2015-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105143232A (zh) 大环的lrrk2激酶抑制剂
CN103930427B (zh) 大环flt3激酶抑制剂
TWI827646B (zh) Ptpn11抑制劑
CN101547924B (zh) 抑制有丝分裂的化合物
CN102933572B (zh) 吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
JP5280357B2 (ja) Ｐｄｅ４の二環式ヘテロアリール阻害剤
CN101516850B (zh) 适用作e1活化酶抑制剂的杂芳基化合物
CN103874686B (zh) 用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nampt)的哌啶衍生物和组合物
CN101970440A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类
CN103261196A (zh) 作为激酶lrrk2抑制剂的吡唑并吡啶
CN101128440A (zh) 作为mTOR抑制剂的肼基甲基、亚肼基甲基和5元杂环化合物及其用作抗癌剂的应用
CN107108611A (zh) 四氢‑吡啶并[3,4‑b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
CN109311876A (zh) 杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
CN104520290A (zh) 酰氨基螺环酰胺和磺酰胺衍生物
CN101379061A (zh) E1活化酶抑制剂
CN103476767A (zh) 作为pi3激酶抑制剂的杂环化合物
CN104023728A (zh) 大环lrrk2激酶抑制剂
CN107278203A (zh) 作为JANUS激酶抑制剂的4,6‑取代的吡唑并[1,5‑a]吡嗪
CN105209040A (zh) 大环的盐可诱导的激酶抑制剂
BR112020019824A2 (pt) Composto de fórmula estrutural i ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, método de inibição de cbp, método de inibição de p300, método de tratamento de uma doença mediada por cbp, método de tratamento de uma doença mediada por p300 e método para alcançar um efeito em um paciente
CN105461694A (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN105377845A (zh) 取代的吡唑并嘧啶基氨基-吲唑类
CN105228625A (zh) 大环rip2激酶抑制剂
CN105814053A (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN110167941A (zh) 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170707

Address after: Dijon

Applicant after: Oncology designs company limited

Address before: French Boulogne Billancourt

Applicant before: Ipsen Pharma S. A. S.

Applicant before: Oncology designs company limited

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151209