TW201444850A - 巨環ｌｒｒｋ２激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關作為激酶抑制劑之巨環化合物及含有該化合物之組成物，尤其是作為LRRK2激酶之抑制劑，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療。此外，本發明提供使用該化合物之方法，例如作為藥物或診斷試劑。最後，本發明亦有關新穎之巨環化合物。

Description

巨環LRRK2激酶抑制劑
本發明係有關作為激酶抑制劑之新穎的巨環化合物及含有該化合物之組成物，尤其是作為LRRK2激酶(富白胺酸重複激酶2，Leucine-Rich Repeat Kinase 2)之抑制劑，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療。此外，本發明提供使用該化合物之方法，例如作為藥物或診斷試劑，尤其是用於特徵為LRRK2激酶活性之疾病的預防、治療及/或診斷，這些疾病如神經疾病，包括帕金森氏症及阿滋海默氏症。最後，本發明亦有關新穎之巨環化合物。
帕金森氏症為一中樞神經系統的退化性疾病。此疾病造成中腦多巴胺神經元死亡。在疾病早期階段，最明顯的症狀與運動有關，例如搖晃、動作緩慢及行走困難。後來，亦引起認知及行為問題，並於疾病進階階段常出現失智症。雖然帕金森氏症一般認為是偶發性的，但是在過去十年中，LRRK2(富白胺酸重複激酶2)基因的少數突變被認為與帕金森氏症相關(WO2006068492及WO2006045392)。LRRK2亦稱作震顫素(dardarin)，為富白胺酸重複激酶家族成員之一，具有 混系激酶活性(mixed-lineage kinase activity)，尤其是在腦部，但也出現在全身其他組織。研究人員已經在晚發型帕金森氏症家族中發現20種以上的LRRK2突變。舉例而言，G2019S突變可與體染色體顯性帕金森氏症共分離，而這在歐洲佔家族性帕金森氏症案例的約6%及偶發性帕金森氏症案例的約3%。G2019S突變發生在高度保留性激酶結構域，因此假設G2019S突變可能對激酶活性具有影響(WO2006068492)。此外，第二個殘基R1441的胺基酸取代亦與帕金森氏症有關，其亦顯示提升LRRK2激酶活性。在轉基因小鼠模型中，突變型LRRK2蛋白質R1441G的過度表現(Li,Y et al.2009,Nature Neuroscience 12：826-828)與帕金森氏症的症狀有關，並減少多巴胺釋放，暗示LRRK2抑制劑亦可有效調節多巴胺釋放，並具有治療特徵為多巴胺量減少的病況的潛在效用，這些病況如與藥物成癮相關的戒斷症狀/復發；Tau蛋白病變如阿滋海默氏症、嗜銀顆粒病(argyrophilic grain disease)、皮克氏病(Pick's disease)、皮質基底層退化(corticobasal degeneration)；遺傳性額顳葉失智症(inherited frontotemporal dementia)；以及帕金森氏症。另外兩種LRRK2突變在臨床上與由輕度認知障礙轉變為阿滋海默氏症有關(WO200714979)。這些數據進一步提供證據顯示，LRRK2激酶活性抑制劑可用於治療失智症及相關的神經退化性疾病。
因此，LRRK2激酶的藥學抑制對於神經退化性疾病(如帕金森氏症及阿滋海默氏症)之以機轉為主的 治療為有吸引力的策略。因此，本發明之目的在於提供作為LRRK2激酶抑制劑之化合物及含有該化合物之組成物。
至今，已提出數種(非巨環)吡唑并嘧啶類，以治療神經疾病，尤其是阿滋海默氏症及/或帕金森氏症(請見如EP1908764、US6194410、EP1354884、EP0729758及US6194410)。然而，這些參考文獻所揭示之化合物並未顯示具有LRRK2抑制活性。
此外，目前開發的LRRK2激酶抑制劑，尤其是用於治療神經疾病者，並未包含巨環吡唑并嘧啶部分(請見如WO2009127652、WO2011038572)。
仍需持續設計及開發LRRK2激酶抑制劑以治療神經疾病。發明人等目前發現，本發明之巨環吡唑并嘧啶類、咪唑并嗒類及醫藥上可接受之組成物適用於治療數種與LRRK2激酶活性相關的神經疾病。
發明人等意外發現，本文所述的巨環化合物可作為LRRK2激酶抑制劑，因此極適用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療。
在本發明之第一目的中，提供式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；
其中，A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代； R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3 個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2、Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N； m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
在第一具體實施例中，本發明提供式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中A1為C且A2為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6 烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2,Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
在又另一具體實施例中，本發明提供式I之 化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中A1為N且A2為C；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6 烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6 烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2、Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
在一特定具體實施例中，本發明提供用於 LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療的化合物，其中該化合物係選自於：
尤其，本發明化合物之吡唑并嘧啶或咪唑并嗒部分係連接至Z4或Z5位置之芳基或雜芳基部分，其係依據式I提供之編號。此外，本發明化合物之R1係較佳地連接至Z1、Z2或Z3位置之芳基或雜芳基部分，其係依據式I提供之編號。
在另一具體實施例中，本發明提供式(IIc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療；
其中，A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1係選自於下列，包含-H、-F、-CH3、及-CN；X1係選自於下列，包含-NH-及-O-；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
在一特定實施例中，本發明提供用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療的化合物，其中該化合物係選自於：
在一特定實施例中，LRRK2激酶相關疾病之係選自於克隆氏病、麻瘋、及神經疾病。較佳地，神經疾病為帕金森氏症或阿滋海默氏症。
本發明進一步提供用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療的醫藥組成物，其包含本發明之化合物。
本發明亦提供本發明化合物、或組成物之用途，其適用於抑制激酶活性；尤其是LRRK2激酶。
此外，本發明提供本發明化合物或組成物之用途，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療。
此外，本發明提供用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療的方法；該方法包含投予本發明之化合物或組成物至有需求之個體。
此外，本發明提供新穎之式(IIIc)化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，
其中，R1為-H且R7為-F；或者R7為-H且R1為-F。
在另一具體實施例中，本發明提供式(IVc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物：
其中，R1係選自於下列，包含-H、-F、-CH3、及-CN；X1及X2係各自獨立地選自於下列，包含-NH-及-O-；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4，其附帶條件為該化合物非
在另一方面，本發明提供本發明之化合物，以用作藥劑或診斷試劑。
本發明亦提供醫藥組成物，其包含本文所定義之化合物。
在另一具體實施例中，本發明提供式(Vc)之化合物
其中，R1係選自於下列，包含-H及-F；X1及X2係各自獨立地選自於下列，包含-NRx-及-O-；Rx為H或甲基；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4；Rn為H或甲基，其附帶條件為該化合物非
在另一具體實施例中，本發明提供選自於下列之化合物，包含：
本發明現將進一步說明。在下列章節中，將更詳細定義本發明之不同方面。所定義之各方面可與任何其他方面結合，除非有明確相反的指示。具體而言，任何指示為較佳或有利之態樣可與任何其他指示為較佳或有利之態樣結合。
除非本文另有指明，本文以星號指出所描述的單或二價基團連接至其相關之結構及基團所形成部分之結構之位置。
如前面所述，在第一方面，本發明提供式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；
其中，A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6 烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代； R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2、Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代； Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
除非另有說明，前面的所有基團可以兩種方式解讀。舉例而言，當A為-(C=O)-NR5-時，-(C=O)-可連接至X2且-NR5-連接至X1。或者，-(C=O)-可連接至X1且-NR5-連接至X1。所謂基團之「左邊部分」為例如當A為-(C=O)-NR5-時之-(C=O)-，且「右邊部分」為-NR5-。
較佳地，Y為例如Y之可能值之左邊部分(亦即，具體而言-CHR6-之-CH)連接至X1。或者，Y為例如Y之可能值之右邊部分(亦即，具體而言-CHR6-之-R6-)連接至X1。
較佳地，X1為例如X1之可能值之左邊部分(亦即，具體而言-O-C1-6烷基之-O、-S-C1-6烷基之-S、-NR3-(C=O)及-NR3-C1-6烷基之-NR3、-SO2-NR3之-SO2等)連接至Z1-Z5芳基或雜芳基部分。或者，X1為例如X1之可能值之右邊部分(亦即，具體而言-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR3-C1-6烷基之(C1-6烷基)-、-NR3-(C=O) 之-(C=O)、-SO2-NR3之(NR3)等)連接至Z1-Z5芳基或雜芳基部分。
較佳地，X2為例如X2之可能值之左邊部分(亦即，具體而言-O-C1-6烷基之-O、-S-C1-6烷基之-S、-(C=O)-NR2之-(C=O)、-NR2-C1-6烷基之-NR2、-SO2-NR2之-SO2等)連接至吡唑并嘧啶部分。或者，X2為例如X2之可能值之右邊部分(亦即，具體而言-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基及-NR2-C1-6烷基之(C1-6烷基)-、-(C=O)-NR2及-SO2-NR2之(NR2)-等)連接至吡唑并嘧啶部分。
本發明所有基團適用同樣原則，除非另有指明。
當描述本發明之化合物時，所使用之用語係依據下列定義進行解釋，除非文中另有說明：
用語「烷基」其本身或作為另一取代基之一部分是指完全飽和之烴基基團。一般而言，本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或支鏈且可經取代，如本文所示。當本文於碳原子後方使用下標時，該下標是指命名的基團所含的碳原子數目。因此，舉例而言，C1-6烷基意指含有1至6個碳原子的烷基。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構物(如正丁基、異丁基及三級丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物。C1-C6烷基包括所有具有1至6個碳原子之直鏈、支鏈、或環狀烷基，並因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構物(如正丁基、異丁基及三級丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「任意取代之烷基」是指烷基於任何可用的連接點任意地以一個以上的取代基(如1至3個取代基，如1、2、或3個取代基或1至2個取代基)取代者。此類取代基之非限定實例包括-鹵素、-OH、一級及二級醯胺類、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、雜芳基、芳基等。
用語「環烷基」其本身或作為另一取代基之一部分是指環狀烷基，亦即具有環狀結構的單價、飽和、或不飽和烴基。環烷基包括所有具有環狀結構的飽和或部分飽和(含有1或2個雙鍵)烴基。環烷基可於環上包含3個以上的碳原子且一般而言根據本發明，其包含3至6個原子。環烷基之實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
若所定義之烷基為二價，亦即具有二個單鍵連接至二個其他的基團，則稱作「伸烷基」。伸烷基之非限定實例包括亞甲基、伸乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、五亞甲基及六亞甲基。
一般而言，本發明之伸烷基較佳為包含與其烷基對應體相同數量的碳原子。若存在伸烷基或伸環烷基二價基團，則可經由共同碳原子或不同碳原子連接至其形成之分子結構部位。用於說明本發明之星號命名之應用，例如C3伸烷基可為*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*、或*-CH2CH(-CH3)-*。同樣地，C3伸環烷基可為
本文所使用的用語「雜環」其本身或作為另一基團之一部分是指非芳族、完全飽和或部分不飽和之環狀基團(如3至6元單環系統、或8至10元雙環)，其於至少一含碳原子之環上具有至少一雜原子。含雜原子之雜環基之各環可具有1、2、3或4個雜原子，其選自於氮原子、氧原子及/或硫原子。任意取代之雜環是指雜環具有任意地一個以上的取代基(如1至4個取代基、或如1、2、3或4)者，該取代基選自於前面「取代之烷基」所定義者。
示例性之雜環基包括哌啶基、四氫吖唉基(azetidinyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、異唑啉基、唑啶基、異唑啶基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、哌啶基、琥珀醯亞胺基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、烯基、異基、基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、4H-喹基、4aH-咔唑基、2-側氧哌基(oxopiperazinyl)、哌基、高哌基(homopiperazinyl)、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、哌喃基、二氫-2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、呔基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、3-二氧環戊基(dioxolanyl)、1,3-二烷基(dioxanyl)、2,5-二氧基咪唑啶基(dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-側氧哌啶基(oxopiperidinyl)、2-側氧吡咯啶基(oxopyrrolodinyl)、2-側氧氮呯基(oxoazepinyl)、吲哚啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、硫代啉基 (thiomorpholinyl)、硫代啉基亞碸、硫代啉基碸、1,3-二氧環戊基、1,4-噻基(oxathianyl)、1,4-二噻基(dithianyl)、1,3,5-三基(trioxanyl)、6H-1,2,5-噻二基(thiadiazinyl)、2H-1,5,2-二噻基(dithiazinyl)、2H-氧雜環辛三烯基(oxocinyl)、1H-吡基(pyrrolizinyl)、四氫-1,1-二氧基噻吩基(dioxothienyl)、N-甲醯基哌基、及啉基；尤其是吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、二氧環戊基、二烷基、啉基、硫代啉基、哌基、四氫噻唑基、四氫哌喃基、及四氫呋喃基。
8至10元雜環基團亦指包括螺基團，其為雙環化合物，且兩個環經由單一原子連接，例如螺[4.5]癸烷，其為由環己烷環及環戊烷環組成的螺化合物。
本文所使用的用語「芳基」是指具有5至10個原子的多不飽和、芳族烴基。芳基亦指包括本文所列舉之碳環系統的部分氫化衍生物。芳基之非限定實例包含苯基、聯苯基、伸聯苯基、5-或6-四氫萘基(tetralinyl)、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-、或3-茚基、1-、2-、或9-蒽基、1-、2-、3-、4-、或5-苊烯基(acenaphtylenyl)、3-、4-、或5-苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-、或10-菲基、1-或2-并環戊二烯基、1-、2-、3-、或4-茀基、4-或5-二氫茚基、5-、6-、7-、或8-四氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基、二苯并[a,d]環庚烯基、及1-、2-、3-、4-、或5-芘基；尤其是苯基。
芳基環可任意地以一個以上的取代基取代。 「任意取代之芳基」是指芳基於任何可用的連接點具有任意地一個以上的取代基(如1至5個取代基，如1、2、3或4)者，該取代基選自於前面「取代之烷基」所定義者。
若以雜原子取代芳基之碳原子，則所得之環在此稱作雜芳環。
本文所使用的「雜芳基」其本身或作為另一基團之一部分是指但不限於5至10個碳原子之芳環，其中可以氧、氮或硫原子取代一個以上的碳原子。此類雜芳基之非限定實例包括：吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、基、二氧雜環己烯基(dioxinyl)、噻基、三基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]苯硫基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲基(indolizinyl)、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并苯硫基、異苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并唑基、1,2-苯并異唑基、2,1-苯并異唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、2,1-苯并異噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并二唑基、2,1,3-苯并二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-側氧-嗒-1(6H)-基、2-側氧吡啶(oxopyridin)-1(2H)-基、6-側氧-嗒-1(6H)-基、2-氧雜 吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹啉基、7-氮吲哚基(azaindolyl)、6-氮吲哚基、5-氮吲哚基、4-氮吲哚基。
「任意取代之雜芳基」是指雜芳基具有任意地一個以上的取代基(如1至4個取代基，如1、2、3或4)者，該取代基選自於前面「取代之烷基」所定義者。
用語「鹵素」，作為一基團或基團之一部分，為氟、氯、溴、或碘，及其任何適用的同位素之通稱。
每當本發明使用用語「取代」時，其意指所表達式之原子上一個以上的氫原子使用「取代」以替換成所選擇的指定基團，惟不超過指定原子的正常價數，且該取代產生化學穩定的化合物，亦即化合物足夠穩定，以繼續存在於反應混合物中、自反應混合物中分離出有用程度之純度、並配製成治療藥劑及/或診斷試劑。
若基團可經任意取代，則此類基團可經取代一次以上，且較佳為一次、二次或三次。取代基可選自於前面「取代之烷基」所定義者。
本文所使用的用語如「烷基、芳基、或環烷基，各自係任意地經取代」或「烷基、芳基、或環烷基，係任意地經取代」是指任意取代之烷基、任意取代之芳基及任意取代之環烷基。
更一般而言，由前面所述，本領域之技術人員應理解到，本發明之化合物可存在不同的異構物及/或互變異構物形式，包括但不限於，幾何異構物、構形異 構物、E/Z異構物、空間異構物(亦即，鏡像異構物及非鏡像異構物)及相應於在環的不同位置上存在相同取代基之本發明化合物的異構物。所有此類可能的異構物、互變異構物及其混合物皆涵蓋於本發明之範疇內。
此外，本發明包括同位素標記之化合物及鹽類，其與式(I)之化合物相同，惟以具有原子質量或質量數不同於自然界最常見原子質量或質量數之原子取代一個以上的原子。可併入式(I)化合物之同位素之實例為氫、碳、氮、氟之同位素，如3H、11C、13N、14C、15O及18F。此類同位素標記之式(I)化合物適用於藥物及/或受質之組織分佈試驗。舉例而言，11C及18F同位素尤其適用於PET(正子放射斷層造影)。PET適用於腦部顯影。同位素標記之式(I)化合物一般可藉由進行下述流程而製備，係以同位素標記之試劑取代現成的非同位素標記之試劑。
每當用語「本發明之化合物」或類似用語用於本發明時，是指包括通式I之化合物及其任何的子群體。該用語亦指表1所示之化合物、此等之衍生物、N-氧化物、鹽類、溶劑合物、水合物、立體異構物形式、外消旋體混合物、互變異構物形式、光學異構物、類似物、前藥、酯類、及代謝物，以及此等之四級化氮類似物。該化合物之N-氧化物形式是指所含化合物之一或數個氮原子氧化成所謂的N-氧化物。
本說明書及所附之申請專利範圍所使用的單數形式「一」、「一者」、及「該」包括複數者，除非文中 另有明確說明。舉例而言，「一化合物」是指一化合物或大於一之化合物。
熟習本領域之技術人員應可充分理解前述之用語及本說明書所使用之其他用語。
在一具體實施例中，本發明提供式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物；以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中應用下列一或多者：A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6 烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、 -(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2、Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及 -NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
具體而言，本文所使用的X1及X2代表二價基團，其與相連接之基團一起形成巨環吡唑并嘧啶化合物。該二價基團可以兩方向之任一者存在於巨環吡唑并嘧啶，但較佳為以下述之方向存在：參考式I：X1係選自於下列，包含*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-(C=O)-、*-NR3-(C=O)-、*-C1-6烷基-NR3-、*-NR3-、*-(C=O)-、*-NR3-(C=O)-NR37-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-SO2-、*-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、*-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-及*-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該二價基團較佳為經由*連接至芳基或雜芳基部分；X2係選自於下列，包含*-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-、*-S-C1-6烷基-、*-(C=O)-,、*-NR2-(C=O)-、*-C1-6烷基-NR2-、*-NR2-、*-(C=O)-、*-NR2-(C=O)-NR38-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-SO2-、*-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、*-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、*-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-及*-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該二價基團較佳為經由*連接至吡唑并嘧啶部分；在一較佳之具體實施例中，本發明提供式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代 謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為C且A2為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4； R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代； X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2,Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
在又另一具體實施例中，本發明提供化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前 藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中A1為N且A2為C；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3 個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、 -(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2、Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
較佳地，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療，其中A1為N且A2為C。
較佳地，本發明之式(I)化合物之R1及R7兩者皆為-H。
或者，本發明之式(I)化合物之R1為-鹵素且R7為-H。
較佳地，當R1為-鹵素時，R7為-F。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為N、A2為C；R1及R7兩者皆為-H；以及Z1、Z2、Z3、Z4及Z5之一者為N且其他者各自為C。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為N、A2為C；R1及R7兩者皆為-H；以及Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自為C。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為N、A2為C；R1為-F且R7為-H；以及Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自為C。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為N、A2為C；R1為-F且R7為-H；以及Z1、Z2、Z3、Z4及Z5之一者為N且其他者各自為C。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為C、A2為N；以及R1為-F且R7為-H。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之X1為-O-C1-6烷基或NR3-。
較佳地，X1為-O-C1-6烷基。或者，X1為NR3-。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之X2為NR2-或-O-C1-6烷基。
較佳地，X2為NR2-。或者，X2為-O-C1-6烷基，例如-O-CH2-、-O-CH2-CH2-或-O-CH2-CH2-。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之R2為-H。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之R3為-H。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之Y為-NR5或-O-。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之Y為-NR5。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之R5為-H或-C1-6烷基，更佳地，R5為-H。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之Y為-O-。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各自為C。或者，Z1、Z2、Z3、Z4及Z5之一者為N且其他者各自為C。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之m為1。或者，m為2。或者，m為3。或者，m為4。
較佳地，用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療之本發明式(I)化合物之n為1。更佳地，n為2。甚而更佳地，n為3。或者，n為4。
舉例而言，m為1或2且n為2或3。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為N、A2為C；X1為-O-C1-6烷基或NR3-；以及X2為NR2-或-O-C1-6烷基。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為N、A2為C；X1為-O-甲基；以及X2為NR2-。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中， A1為N、A2為C；X1為NR5-；以及X2為NR2-。
舉例而言，本發明提供式(I)之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中，A1為N、A2為C；X1為-O-甲基或NR3-；X2為NR2-或-O-甲基；以及n及m係各自獨立地為1、2或3。
具體而言，本發明提供化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療，其中該化合物係選自於：
具體而言，本發明化合物之吡唑并嘧啶部分係連接至Z4或Z5位置之芳基或雜芳基部分，其係依據式I提供之編號。此外，本發明化合物之R1較佳係連接至Z1、Z2或Z3位置之芳基或雜芳基部分，其係依據式I提供之編號。
在一具體實施例中，本發明提供式(IIc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療；
其中，A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1係選自於下列，包含-H、-F、-CH3、及-CN；X1係選自於下列，包含-NH-及-O-；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4。
具體而言，本發明提供化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療，其中該化合物係選自於：
在一具體實施例中，LRRK2激酶相關疾病為神經疾病，尤其是選自於下列，包含帕金森氏症或阿滋海默氏症。
本發明進一步提供用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療的醫藥組成物，其包含本發明之化合物。
本發明亦提供本發明化合物、或組成物之用途，其適用於抑制激酶活性；尤其是LRRK2激酶。
此外，本發明提供本發明化合物或組成物之用途，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療。
此外，本發明提供用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療的方法；該方法包含投予本發明之化合物或組成物至有需求之個體。
最後，本發明提供新穎之式(IIIc)化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，如通式(IIIc)：
其中，R1為-H且R7為-F；或者R7為-H且R1為-F。
在另一具體實施例中，本發明提供式(IIIc)之化合物，該化合物係或。
如前面所述，在另一方面，本發明提供式(IVc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物：
其中，R1係選自於下列，包含-H、-F、-CH3、及-CN；X1及X2係各自獨立地選自於下列，包含-NH-及-O-；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4,其附帶條件為該化合物非
較佳地，R1為-H或-F。
較佳地，R1為-H。
或者，R1為-F、-CH3或-CN。較佳地，R1為F。
較佳地，m及n係各自獨立地為2、3或4。
較佳地，n為2且m為3。或者，n為3且m為2。或者，n為4且m為3。或者，n為2且m為2。
在一具體實施例中，本發明提供式(IVc1)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中R1為-F、-CH3或-CN，且X1、X2、n及m係如前面所定義；
在一具體實施例中，本發明提供式(IVc2)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中R1為-F、-CH3或-CN，且X1、X2、n及m係如前面所定義；
在另一具體實施例中，本發明提供式(IVc3)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中R1為-F、-CH3或-CN，且X1、X2、n及m係如前面所定義；
在另一具體實施例中，本發明提供式(IVc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中X2為-NH-。
在另一具體實施例中，本發明提供式(IVc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中X2為-O-。
在另一具體實施例中，本發明提供式(IVc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中X1為-NH-。
在另一具體實施例中，本發明提供式(IVc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中X1為-O-。
較佳地，X1及X2為-NH-。
在一具體實施例中，本發明提供式(IVc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其係選自於下列，包含：
如前面所述，在另一方面，本發明提供式(Vc)之化合物，
其中，R1係選自於下列，包含-H及-F；X1及X2係各自獨立地選自於下列，包含-NRx-及-O-；Rx為H或甲基；m及n係各自獨立地為1、2、3、或4；Rn為H或甲基，其附帶條件為該化合物非
較佳地，R1為F。
較佳地，m及n係各自獨立地為2、3或4。
較佳地，n為2且m為3。或者，n為3且m為2。或者，n為4且m為3。或者，n為2且m為2。
在一具體實施例中，本發明提供式(Vc1)之化合物，其中R1為-F，且X1、X2、n及m係如前面所定義；
在一具體實施例中，本發明提供式(Vc2)之化合物，其中R1為-F，且X1、X2、n及m係如前面所定義；
在另一具體實施例中，本發明提供式(IV3)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中R1為-F、-CH3或-CN，且X1、X2、n及m係如前面所定義；
在另一具體實施例中，本發明提供式(Vc)之化合物，其中X2為-NRx-。
在另一具體實施例中，本發明提供式(Vc)之化合物，其中X2為-O-。
在另一具體實施例中，本發明提供式(Vc)之化合物，其中X1為-NRx-。
在另一具體實施例中，本發明提供式(Vc)之化合物，其中X1為-O-。
較佳地，X1及X2為-NRx-。
可依據後面實例所提供的反應流程圖製備本發明之化合物，不過本領域之技術人員應理解到，這些僅用於說明本發明，且熟習有機化學領域之技術人員可以一般使用之數種標準合成方法之任一者製備本發明之化合物。
式(I)、(IIc)、(IIIc)、(IVc)及(Vc)之化合物、其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物為LRRK2激酶活性之抑制劑，因此據信可用於神經疾病之預防及/或治療，這些疾病包括帕金森氏症、阿滋海默氏症、失智症(包括路易氏體失智症及血管性失智症)、年齡相關的記憶障礙、輕度認知障礙、嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底層退化、進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy)、與第17號染色體相關的遺傳性額顳葉失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、與藥物成癮相關的戒斷症狀/復發、L-多巴誘導的運動困難、及腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌及急性骨髓性白血病(AML)。
在本發明之上下文中，帕金森氏症之治療是指自發性帕金森氏症及家族性帕金森氏症之治療。在一具體實施例中，家族性帕金森氏症包括病患表現具有G2019S突變或R1441G突變之LRRK2激酶。帕金森氏症之治療可為症狀性或可為疾病緩解性。在一具體實施例中，帕金森氏症之治療是指症狀性治療。本發明之化合物亦可用於治療被認定為易發展成嚴重帕金森氏症的病患，該認定方式係藉由與疾病發展相關的多個細微特徵之一者，例如家族病史、嗅覺缺失、便秘、認知缺陷、步伐或自分子學、生化學、免疫學或造影技術取得的疾病進展之生物指標。在本文中，治療可為症狀性或疾病緩解性。
在本發明之上下文中，阿滋海默氏症之治療是指自發性阿滋海默氏症及家族性阿滋海默氏症之治療。阿滋海默氏症之治療可為症狀性或可為疾病緩解性。在一具體實施例中，阿滋海默氏症之治療是指症狀性治療。
同樣地，失智症(包括路易氏體失智症及血管性失智症)、年齡相關的記憶障礙、輕度認知障礙、嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底層退化、進行性核上性麻痺、與第17號染色體相關的遺傳性額顳葉失智症及帕金森氏症(FTDP-7)及腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌及急性骨髓性白血病(AML)之治療可為症狀性或疾病緩解性。在一具體實施例中，失智症(包括路易氏體失智症及血管性失智症)、年齡相關的記憶障礙、輕度認知障礙、 嗜銀顆粒病、皮克氏病、皮質基底層退化、進行性核上性麻痺、與第17號染色體相關的遺傳性額顳葉失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、及腎癌、乳癌、肺癌、前列腺癌及急性骨髓性白血病(A L)之治療是指症狀性治療。
在本發明之上下文中，與藥物成癮相關的戒斷症狀/復發及L-多巴誘導的運動困難之治療是指症狀性治療。
據此，本發明進一步提供用於神經疾病之預防及/或治療的方法，該疾病包括但不限於，帕金森氏症及阿滋海默氏症，該方法包含投予一治療有效量之本文所定義之化合物或組成物至有需求之個體。本發明之方法可用於多種設定，包括如用於選擇病患之最佳療程、預測當以特定療法治療個別病患之成功可能性、評估疾病進展、監測療效、確定個別病患之預後狀況及評估個體自特定治療獲益之素因。
在本發明中，式I化合物或其任何的子群體具有特定優勢，即在下述之LRRK2抑制試驗中能抑制激酶活性，其中IC50值低於10μM，較佳為低於1μM，最佳為低於100nM。
該抑制可於體外及/或體內作用，且當於體內作用時，較佳為以選擇性之方式作用，如前面所定義。
本文所使用的「LRRK2激酶媒介之病況」或「疾病」之用語是指已知LRKK2激酶於其中作用之任何疾病或其他有害病況。「LRRK2激酶媒介之病況」或「疾病」之用語亦指可藉由以LRRK2激酶抑制劑治療而緩解 的那些疾病或病況。據此，本發明之另一具體實施例係有關已知LRKK2激酶於其中作用之一種以上的疾病的治療或降低其嚴重程度。
在醫藥用途方面，本發明之化合物可作為游離酸或鹼、及/或醫藥上可接受之酸加成及/或鹼加成鹽類之形式(如藉由非毒性之有機或無機的酸或鹼而獲得)、水合物、溶劑合物及/或複合物之形式、及/或前藥之形式，如酯類。除非另有說明，本文所使用的用語「溶劑合物」包括由本發明之化合物與適用的無機溶劑(如水合物類)或有機溶劑(例如但不限於，醇類、酮類、酯類等)形成之任何結合物。這些鹽類、水合物類、溶劑合物類等及此等之製備為本領域之技術人員所詳知；就參考文獻而言，例如作成揭示於US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733之鹽類、水合物類、溶劑合物類等。
本發明化合物之醫藥上可接受之鹽類(亦即水溶性、油溶性、或可分散性產物)包括常規非毒性鹽類或四級銨鹽類，其由如無機或有機的酸或鹼形成。此酸加成鹽類之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸 鹽、2-萘-磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。鹼鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽類如鈉鹽及鉀鹽、鹼土金屬鹽類如鈣鹽及鎂鹽、有機鹼鹽類如二環己胺鹽、N-甲基-D-還原葡糖胺、及胺基酸鹽類如精胺酸、離胺酸等。此外，鹼性含氮基團可以如下試劑四級化：低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基、及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽類，如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物如芐基及苯乙基之溴化物及其他。其他醫藥上可接受之鹽類包括乙醇硫酸鹽及硫酸鹽類。
一般而言，在醫藥用途方面，本發明之化合物可配製成醫藥製劑或醫藥組成物，其包含本發明之至少一化合物及至少一醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑、及任意地一個以上的其他醫藥上活性之化合物。
藉由非限定實例，此配方可為適用於口服投予、非口服投予(如靜脈、肌肉或皮下注射或靜脈輸注)、藉由吸入、皮膚貼劑、植入物、栓劑等投予的形式。此類適用的給藥形式可為固體、半固體或液體，取決於投予方式，以及用於其製備之方法及載體、稀釋劑及賦形劑，並為本領域之技術人員所詳知；參考文獻再次如 US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733，及如Remington’s Pharmaceutical Sciences最新版之標準手冊。
此類製劑之一些較佳但非限定實例包括碇劑、丸劑、粉末、口含錠劑、藥包、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑、軟膏劑、乳霜、藥液、軟與硬的明膠膠囊、栓劑、滴眼劑、注射用無菌溶液及無菌包裝粉劑(其通常於使用前配製)，以進行大量瞬時投予(bolus administration)及/或連續投予，其可與本身適合此類配方之載體、賦形劑、及稀釋劑一起配製，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、纖維素、(無菌)水、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、食用油、植物油及礦物油或此等之適用混合物。配方可任意地含有其他醫藥上活性物質(其與或不與本發明之化合物形成協同效應)及其他常用於醫藥配方之物質，如潤滑劑、潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、分散劑、崩解劑、增積劑、填充劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、流動調節劑、釋放劑等。組成物亦可配製成提供快速、持續或延遲釋放含於其之活性化合物，例如使用以天然凝膠或合成聚合物為主的微脂體或親水性聚合性基質。為了增進本發明醫藥組成物之化合物的溶解度及/或穩定性，採用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物是有利的。EP-A-721,331已提出一種以化合物結合環糊精 或其衍生物的令人感興趣的配製方式。具體而言，本發明涵蓋醫藥組成物，其包含一有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之環糊精。
此外，共溶劑如醇類可改進化合物之溶解度及/或穩定性。由於其水溶性增加，在製備水性組成物時，本發明化合物之鹽類的添加將更適用。
在局部投予方面，化合物可有利地用於噴霧、軟膏或經皮貼劑的形式或用於局部、經皮及/或皮內投予的其他適合的形式。
更具體而言，組成物可配製成醫藥配方，其包含一治療有效量之由本發明化合物之固體分散體組成的顆粒及一個以上的醫藥上可接受之水溶性聚合物。
用語「固體分散體」係指固態系統(相對於液態或氣態)，其包含至少二組分，其中一組分係大致上均勻分散在整個其他組分中。當該組分之分散致使整個系統呈化學性及物理性均勻或均質、或由熱動力學所定義之相組成時，此一固體分散體即稱作「固體溶液」。固體溶液較佳為物理系統，因組分通常於投予其之生物體內易於生物可利用。
將化合物配製成奈米顆粒形式亦具有便利性，該奈米顆粒具有足夠量的表面修飾劑吸附在其表面上，以維持其有效平均粒徑小於1000nm。適用的表面修飾劑較佳可選自習知之有機或無機醫藥賦形劑。此類賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳之表面修飾劑包括非離子及陰離子界面活性劑。
又另一配製本發明化合物之令人感興趣的方式係涉及醫藥組成物，其係藉由將化合物合併親水性聚合物並以此混合物作為塗層薄膜塗敷在許多小型珠粒上，因此產生具有良好生物可利用性之組成物，其可便於製造且其適於製備用於口服投予的醫藥劑型。有多種材料適合作為珠粒核心，惟該材料為醫藥上可接受並具有適當尺寸及硬度。此類材料之實例為聚合物、無機物質、有機物質、及醣類及其衍生物。
製劑可以本身習知之方式製備，其通常涉及混合本發明之至少一化合物與一個以上的醫藥上可接受之載體，並視需求於無菌條件下結合其他醫藥活性化合物。參考文獻再次如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733及前述之其他先前技術，及如Remington’s Pharmaceutical Sciences最新版之標準手冊。
本發明之醫藥製劑較佳為單位劑量形式，並可適當地包裝於如盒、泡殼(blister)、小瓶、瓶、藥包、安瓿或任何其他適用的單劑量或多劑量支架或容器(其可適當標示)；任意地具有一個以上的含有產品資訊及/或使用說明的單張。一般而言，此類單位劑量含有介於1與1000mg間，且通常介於5與500mg間之至少一本發明之化合物，例如每單位劑量約10、25、50、100、200、300或400mg。
化合物可以多種途徑投予，包括口服、直腸、眼內、經皮、皮下、靜脈、肌內或鼻內途徑，主要取決 於所用特定製劑及欲治療或預防之病況，且通常較佳為口服及靜脈投予。本發明之至少一化合物一般以「有效量」投予，係指任何量之通式化合物或其任何子群組於適當投予時，足以在投予個體達到所欲之治療或預防功效。通常而言，取決於欲預防或治療的病況及投予途徑，此有效量通常為介於每日病患每公斤體重0.01與1000mg間，更常為介於每日病患每公斤體重0.1與500mg間，如介於1與250mg間，如約5、10、20、50、100、150、200或250mg，其可以單一每日劑量、細分為一個以上的每日劑量、或基本上連續式如使用滴注等方式投予。治療醫師可決定欲投予量、投予途徑及進一步療法，取決於一些因素如病患之年齡、性別及身體狀況及欲治療疾病/症狀之性質及嚴重程度。參考文獻再次如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087及US-A-6,372,733及前述之其他先前技術，及如Remington’s Pharmaceutical Sciences最新版之標準手冊。
依據本發明之方法，該醫藥組成物在治療過程中可在不同時間分開投予或同時以分劑或單一組合形式投予。因此，本發明應理解為包括此類同時或交替治療之療法，而用語「投予」據此稱之。
在口服投予形式方面，本發明組成物可混合適當添加劑，如賦形劑、穩定劑、或惰性稀釋劑，並藉由常規方法已成為適當投予形式，如錠劑、膜衣錠、硬膠囊、水性、醇類、或油性溶液。適用的惰性載體之實 例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或澱粉，更具體而言，玉米澱粉。在此情況中，可將製劑製成乾式及濕式顆粒。適用的油性賦形劑或溶劑為植物油或動物油，如葵花子油或魚肝油。水性或醇類溶液之適用溶劑為水、乙醇、糖溶液、或此等之混合物。針對其他投予形式，聚乙二醇及聚丙二醇亦適合作為進一步之助劑。作為速釋碇劑，這些組成物可含本領域習知之微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。
當以鼻氣霧劑或吸入劑投予時，可依據醫藥配製領域習知之技術製備這些組成物，並可製成鹽類溶液，其使用本領域習知之苯甲醇或其他適用的防腐劑、用以提高生物利用率之吸收促進劑、氟碳化物、及/或其他增溶劑或分散劑。以氣霧劑或噴霧劑形式投予之適用醫藥配方為，例如本發明化合物之溶液、懸浮劑或乳劑或以此等生理上可耐受性鹽類溶於醫藥上可接受之溶劑，如乙醇或水、或此類溶劑之混合物。視需要，配方亦可額外含有其他醫藥助劑如界面活性劑、乳化劑及穩定劑及推進劑(propellant)。
在皮下投予方面，本發明化合物可視需要以常規物質如增溶劑、乳化劑或其他助劑而作成溶液、懸浮液、或乳液。本發明之化合物亦可經凍乾，且所得凍乾物可用於如生產注射或輸注製劑。適用的溶劑為，例如水、生理食鹽水溶液或醇類如乙醇、丙醇、甘油，此 外亦有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或任意地所述之各種溶劑的混合物。可依據習知技術配製可注射溶液或懸浮液，使用適用的無毒、非口服性可接受稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏液或等張氯化鈉溶液、或適用的分散劑或濕潤劑及懸浮劑，如無菌、無刺激性不揮發油，包括合成的單或二酸甘油酯、及脂肪酸，包括油酸。
當以栓劑形式經直腸投予時，可藉由混合本發明化合物與適用的非刺激性賦形劑以製備這些配方，該賦形劑如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其於常溫下為固體，但是在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。
在較佳之具體實施例中，係口服或非口服使用本發明之化合物及組成物。
本發明現將藉由下列的合成及生物樣本進行說明，其不以任何方式限定本發明之範疇。
[實施例]
<A.化合物合成與物理化學特性>
可以熟習有機化學領域者一般使用之數種標準合成方法之任一者製備本發明化合物。一般而言，由起始材料製備化合物，該起始材料為市售或依據熟習此領域者常用之標準方法製備。
針對一些經逆相高效能液相層析法(HPLC)純化的化合物，其使用之方法如下述(如HPLC方法A之化合物流程所指)。若有需要，這些方法可由熟習此技術領域者做些微調整，以獲得分離之最佳結果。
HPLC方法A
以逆相HPLC純化粗產物，其使用Gilson半製備級HPLC系統，並以Gilson UNIPOINT軟體操作。
在室溫下，以Phenomenex Luna管柱進行純化(100mm長x 21.2mm內徑；5μm顆粒)，其中恆定流速為20.0mL/min。梯度溶析係於20分鐘內以32%(25mM NH4HCO3水溶液)/68%(乙腈-甲醇1：1)至4%(25mM NH4HCO3水溶液)/96%(乙腈-甲醇1：1)進行。將UV偵檢器設定為226nm，其對應於觀察到之化合物最大吸收波長。
一般流程圖：
一般而言，可以下列流程圖1所示步驟製備式(I)化合物，其中式(II)之吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]嗒由於與式(III)化合物反應而轉換為式(IV)化合物，之後與式(V)之(雜-)芳基反應形成式(VI)化合物。隨後，式(VI)化合物可視需要於環化形成式(VII)化合物之前任意地去保護。式(VII)化合物可任意轉換為通式(I)化合物。
在上述流程圖中：LG1與LG2各自獨立地代表適當之離去基或官能基；X3與X4及其所連結之官能基部分代表未經保護或經保護之官能基，其在反應時(去保護之後)可共同產生如式I所定義之X1；E代表適當之官能基，其可用於形成(雜-)芳基與骨架間之直接鍵結。
D代表官能基，如Y或經保護之官能基，其於進一步反應及/或去保護時產生官能基，如式I所定義之Y；在上述式(II)化合物與式(III)化合物之反應中，離去基LG1與LG2較佳為鹵素基團，如氯基或溴 基。反應可藉由取代反應進行，例如在高溫如回流下，將有機溶劑如乙腈中之式(II)化合物與式(III)化合物，以適當的鹼如二異丙基乙胺處理。
可經由各種選擇性保護及去保護步驟取得式(III)化合物。保護反應係於高溫如回流下使用含有如異吲哚啉-1,3-二酮之溶劑如甲苯進行，或於室溫下於還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下使用含有如苯甲醛之溶劑如1,2-二氯乙烷進行，或可於室溫下使用含有如三級丁基二甲基矽基氯及三乙胺之溶劑如N,N-二甲基甲醯胺進行。可以常規方法進行去保護反應，係於高溫如回流下使用含有如聯胺之溶劑如乙醇進行。
可任意以常規方法以適當保護基如三級丁基氧基羰基胺基保護式(IV)化合物，例如於鹼性條件下以三級丁氧基羰基酸酐處理，其於高溫如回流下使用含有如三乙胺及4-(二甲基胺基)吡啶之溶劑如四氫呋喃進行。
所得式(IV)化合物與式(V)之(雜-)芳基化合物之反應，係有利地於鈴木(Suzuki)條件下經由硼酸E或(雜-)芳基化合物之硼酸酯E衍生物的耦合反應進行，其於高溫如回流下使用含有如肆(三苯基膦)鈀(0)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(Xphos)及磷酸三鉀之溶劑混合物如1,4-二烷/水。
可任意處理所得式(VI)化合物，以移除任何所欲保護基如矽基醚基，例如可將三級丁基二甲基矽基轉換為母游離羥基。可以常規方法進行此去保護，如於 室溫下使用含有四丁基氟化銨之四氫呋喃。亦可任意處理所得式(VI)化合物，以移除任何所欲保護基，例如可以常規方法移除苄基，如於室溫之溫度下，使用含有氫氣及活性炭鈀(10%)之溶劑如甲醇。可任意處理式(VI)化合物，以移除任何所欲保護基，例如可將三級丁基氧基羰基胺基轉換為母游離胺基。可以常規方法進行此去保護，例如於室溫酸性條件下，如使用含有4N乙醯氯溶液之溶劑如甲醇處理。
可在如光延(Mitsunobu)條件下進行式(VI)化合物之環化，其於高溫如90℃下，使用含有如偶氮二羧酸二異丙酯及三苯基膦之溶劑混合物如2-甲基-1,4-二烷及甲苯。
可任意處理所得式(VII)化合物，以移除任何所欲保護基，例如可將三級丁基氧基羰基胺基轉換為母游離胺基。可以常規方法進行此去保護，例如於室溫酸性條件下如使用含有4N鹽酸溶液之甲醇處理。
可根據流程圖1所述之合成，製備化合物C1、C2、D1、D3、D4、D5、G2、G4、G6、G7、G10、G12、G14、G15、G16、G17、G18、G20、G21、G22、G24、G25、G26、G27、G30、G32、G33、G34、G35、G37、G38、G39、G40、G41、G42、G43、G45、G46、G47、G48、G49及G50。
在前面式(II)化合物與式(VIII)化合物的反應中，離去基LG1與LG2有利地為鹵素基團，如氯基或溴基。反應可藉由取代進行，例如於高溫如回流下，以適當的鹼如二異丙基乙胺處理有機溶劑如乙腈中之式(II)化合物與式(VIII)化合物。
可由市售或經由各種選擇性保護或去保護步驟取得式(VIII)及(XI)之化合物。
可任意地以常規方法以適當保護基如三級丁基氧基羰基胺基保護所得式(IX)化合物，例如於鹼性條 件下以三級丁氧基羰基酐處理，於高溫如回流下使用含有如三乙胺及4-(二甲基胺基)吡啶之溶劑如四氫呋喃。
所得化合物(IX)與式(V)之(雜-)芳基化合物之反應，有利地為於鈴木條件下經由硼酸E或(雜-)芳基化合物之硼酸酯E衍生物的耦合反應進行，係於高溫如80℃下，使用含有如肆(三苯基膦)鈀(0)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(Xphos)及磷酸三鉀之溶劑混合物如1,4-二烷/水。
所得式(X)化合物與式(XI)化合物之反應，其可有利地於威廉森(Williamson)條件下進行，係於高溫如回流下，使用含有鹼如碳酸鉀之溶劑如乙腈。此反應亦可在光延條件下進行，係於高溫如90℃下，使用含有如偶氮二羧酸二異丙酯及三苯基膦之溶劑如四氫呋喃。
可任意處理所得式(XII)化合物，以移除任何所欲保護基，例如可將三級丁基氧基羰基胺基轉換為母游離胺基及例如可將酯基轉換為母游離羧酸基。可以常規方法進行此去保護，例如於酸性條件下處理，如於高溫如60℃下使用含有6N鹽酸水溶液之溶劑如乙腈，或於如室溫下使用含有酸如三氟乙酸之溶劑如二氯甲烷。
可進行式(XII)化合物之環化，例如於室溫下以含有O-(苯并三唑并-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(tetramethyluronium hexafluorophosphate，HBTU)及N,N-二異丙基乙胺之溶劑如N,N-二甲基甲醯胺處理。亦可有利地於威廉森條件下進行式(XII)化合物之環化，係於高溫如回流下或於室溫下，使用含有鹼如碳酸 鉀之溶劑如乙腈。亦可在光延條件下進行此反應，係於高溫如90℃下，使用含有如偶氮二羧酸二異丙酯及三苯基膦之溶劑如四氫呋喃。
可任意處理所得式(VII)化合物，以形成式(I)化合物。
可根據流程圖1所述之合成，製備化合物G1、G3、G8、G11、G13、G19、G23、G28、G31、G36及G44。
上述之一般流程係描述於專利申請號WO2013/045653 A1及WO2013/046029 A1之特定流程。
取得實施例A18之流程係描述於專利申請號WO2013/045653。
[實施例C1]
按照一般流程圖1製備實施例C1。
根據專利申請號WO2013/045653所述之方法製備三級丁基N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[三級丁氧基羰基-[2-(三級丁基(二甲基)矽基)氧乙基]胺基]乙基]胺甲酸酯。
中間物1之製備
可依據專利申請號WO2013/045653所述之類似流程製備三級丁基N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[三級丁氧基羰基-[2-(三級丁基(二甲基)矽基)氧乙基]胺基]乙基]胺甲酸酯，以取得中間物23。
藉由將氮氣通入而將1,4-二烷與水(3：1，10,3ml)之混合物除氣。將三級丁基N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[三級丁氧基羰基-[2-(三級丁基(二甲基)矽基)氧乙基]胺基]乙基]胺甲酸酯(2.11g，3.43mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)酚(1.06g，4.46mmol)、參(二亞苄基乙酮)二鈀(0)(81mg，0.07mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(Xphos)(67mg，0.14mmol)及磷酸三鉀(3當量)加入混合物中，並於85℃、氮氣下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻並於減壓下移除1,4-二烷。將水加入並以乙酸乙酯萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下移除溶劑。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至20%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：950mg之中間物1(43%)。
LCMS方法1：MH+=546(MW-Boc)，RT=1.585min。
中間物2之製備
將四丁基氟化銨(461mg，1.76mmol)加入含有中間物1(950mg，1.47mmol)之四氫呋喃溶液(4.41ml)。於室溫下攪拌反應混合物72小時。在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至70%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：640mg之中間物C2(82%)。
LCMS方法1：MH+=532，RT=1.025min。
中間物3之製備
將含有中間物2(590mg，1.11mmol)之2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)溶液及含有偶氮二羧酸二異丙酯(660mg，3.33mmol)之甲苯(20ml/mmol)溶液同時逐滴加入含有三苯基膦(873mg，3.33mmol)之甲苯(75ml/mmol)溶液。在90℃下將混合物攪拌3小時。將反應 混合物冷卻並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至40%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：573mg之中間物3(100%)。
LCMS方法1：MH+=514，RT=5.132min。
實施例C1之製備
將中間物3(523mg，1.02mmol)溶解於含有4N鹽酸之甲醇(3ml)。於室溫下將混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑移除。將甲苯加入並在減壓下移除(2次)。取得呈鹽酸鹽之化合物。
產率：145mg之實施例C1(41%)。
LCMS方法2：MH+=314，RT=1.971min。
[實施例C2]
依據一般流程圖1製備實施例C2，且更具體而言依據所述之方法取得實施例C1。
[實施例D1]
按照一般流程圖1製備實施例D1。
中間物4之製備
藉由將氮氣通入而將1,4-二烷與水(3：1，68,46ml)之混合物除氣。將三級丁基N-(3-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-[2-[三級丁氧基羰基-[2-(三級丁基(二甲基)矽基)氧乙基]胺基]乙基]胺甲酸酯(14.025g，22.82mmol)、(3-胺基苯基)硼酸水合物(4.60g，29.67mmol)、參(二亞苄基乙酮)二鈀(0)(533mg，0.46mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(Xphos)(872mg，1.83mmol)及磷酸三鉀(3當量)加入並於85℃、氮氣下將混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻並在減壓下移除1,4-二烷。將水加入並以乙酸乙酯萃取水層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至60%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：13.741g之中間物4(96%)。
LCMS方法1：MH+=527(MH+-Boc)，RT=1.488min。
中間物5之製備
在0℃及氮氣環境下，將2-硝基苯磺醯氯(6.90g，31.14mmol)分批加入含有中間物4(13.013g，20.76mmol)、三乙胺(4.617ml，33.22mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(127mg，1.04mmol)之二氯甲烷溶液(62.28ml)。將反應混合物攪拌隔夜，使其達到室溫。在減壓下將溶劑移除。將乙酸乙酯加入，並以水及鹽水清洗有機層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至80%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：16.85g之中間物5(100%)。
LCMS方法1：MH+=713(MH+-Boc)，RT=1.544min。
中間物6之製備
將四丁基氟化銨(4.39g，15.12mmol)加入含有中間物5(8.184g，10.08mmol)之四氫呋喃溶液(30.24ml)。於室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將更多的四丁基氟化銨(2.93g，10.08mmol)加入，並於室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至70%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：3.78g之中間物6(54%)。
LCMS方法1：MH+=598(MH+-Boc)，RT=1.073min。
中間物7之製備
將含有中間物6(6.25g，8,96mmol)之2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)溶液及含有偶氮二羧酸二異丙酯(5.40g，26.88mmol)之甲苯(20ml/mmol)溶液同時逐滴加入含有三苯基膦(7.05g，26.88mmol)之甲苯(75ml/mmol)溶液。在90℃下將混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至70%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：3.02g之中間物7(50%)。
LCMS方法1：MH+=680，RT=1.348min。
中間物8之製備
將中間物7(3.02g，4.44mmol)溶解於含有4N鹽酸之甲醇(13.32ml)。於室溫下將混合物攪拌5小時。在減壓下將溶劑移除，並將殘餘物未經進一步純化而用於下一步驟。
實施例D1之製備
將中間物8(150mg，0.29mmol)及碳酸銫(377mg，1.16mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(0.87ml)。將硫酚(40μl，0.35mmol)加入並於室溫下將混合物攪拌18小時。將氫氧化鈉加入，並於減壓下將溶劑移除。將殘餘物懸浮於二氯甲烷與甲醇之混合物並過濾。以逆相管柱層析法(HPLC方法A)純化產物。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：25mg之實施例D1(29%)。
LCMS方法2：MH+=295，RT=1.753min。
可依據前述之合成而製備實施例D3、D4及D5。
[實施例G1]
按照一般流程圖2製備實施例G1。
中間物9之製備
將含有3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(6.0g，25.812mmol)、三級丁基N-(3-胺基丙基)胺甲酸酯(4.95g，28.39mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.27ml，30.97mmol) 之乙腈(77ml)混合物回流4小時。將更多的三級丁基N-(3-胺基丙基)胺甲酸酯(450mg，2.58mmol)加入並將反應混合物回流隔夜。將反應混合物冷卻並在減壓下將溶劑移除。將殘餘物溶解於乙酸乙酯，並以水及鹽水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(20%至100%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：6.99g之中間物9(73%)。
LCMS方法1：MH+=371，RT=0.792min。
中間物10之製備
將三級丁氧基羰基酐(8.93g，40.92mmol)、三乙胺(6ml，42.87mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(238mg，1.95mmol)加入含有中間物9(14.43g，38.97mmol)之四氫呋喃(117ml)混合物，並在回流下攪拌隔夜。在減壓下將溶劑移除。將殘餘物溶解於乙酸乙酯，並以水及鹽水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至33%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：14.53g之中間物10(79%)。
LCMS方法1：MH+=494，RT=1.184min。
中間物11之製備
藉由將氮氣通入而將1,4-二烷與水(3：1，53ml)之混合物除氣。將中間物10(4.00g，8.50mmol)、(3-胺基苯基)硼酸(1.71g，11.05mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(197mg，0.17mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(Xphos)(162mg，0.34mmol)及磷酸三鉀(5.41g，3當量)加入並在80℃、氮氣下將混合物攪拌5小時。將反應混合物冷卻、以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水清洗有機層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(20%至100%乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
LCMS方法1：MH+=483，RT=1.492min。
中間物12之製備
將2-硝基苯磺醯氯(3.24g，14.61mmol)加入含有中間物11(4.70g，9.74mmol)及三乙胺(4ml，29.22mmol)之二氯甲烷溶液(50ml)。將4-二甲基胺基吡啶(60mg，0.49mmol)加入並在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將更多的2-硝基苯磺醯氯(716mg，3.23mmol)加入並在室溫下將混合物攪拌2天。以二氯甲烷稀釋粗反應混合物並以飽和碳酸氫鈉水溶液及水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至50%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：4.40g之中間物12(68%)。
中間物13之製備
於室溫下，將含有中間物12(4.40g，6.59mmol)、碳酸銫(5.37g，16.48mmol)及1-溴-3-氯-丙烷(1.31ml，13.18mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20ml)混合物攪拌隔夜。將更多的1-溴-3-氯-丙烷(650μl，6.59mmol)及碳酸銫(1.15g，6.59mmol)加入並在75℃下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。以乙酸乙酯稀釋殘餘物並以水清洗有機層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。將產物未經進一步純化而用於下一步驟。
產率：1.82g之中間物13(37%)。
LCMS方法1：MH+=644(MW-Boc)，RT=1.278min。
中間物14之製備
將中間物13(1.82g，2.45mmol)溶解於含有4N鹽酸之甲醇(7.35ml)。於室溫下將混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑移除。取得呈鹽酸鹽之化合物，並未經進一步純化而用於下一步驟。
中間物15之製備
將2-硝基苯磺醯氯(0.60g，2.69mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(2ml)，並在0℃下逐滴加入含有中間物14(2.45mmol)及三乙胺(1.70ml，12.25mmol)之N,N-二甲基乙醯胺攪拌溶液(5.35ml)。在0℃下將反應 混合物攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋粗反應混合物並以水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：1.618g之中間物15(91%)。
LCMS方法1：MH+=730，RT=1.844min。
中間物16之製備
在90℃下將含有中間物15(1.618g，2.22mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(166ml)逐滴加入含有碳酸銫(3.61g，11.10mmol)之N,N-二甲基甲醯胺攪拌懸浮液(56ml)。在90℃下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下將溶劑移除。將產物未經進一步純化而用於下一步驟。
實施例G1之製備
將中間物16(2.22mmol)及碳酸銫(2.886g，8.88mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(6.7ml)。將硫酚(500μl，4.88mmol)加入並在室溫下將混合物攪拌2小時。將三級丁氧基羰基酐(1.06g，2.20mmol)加入並在室溫下將混合物攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物並以鹽水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。將殘餘物溶解於含有4N鹽酸之甲醇(10ml)。在室溫下將混合物攪拌1小時。將固體過濾並以乙醚及甲醇清洗。所取得產物呈HCl鹽。
產率：0.470g之實施例G1(82%)。
LCMS方法1：MH+=323，RT=0.416min。
[實施例G2]
可按照一般流程圖1製備實施例G2，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G3]
按照一般流程圖2製備實施例G3。
中間物17之製備
將氫化鈉(於礦物油為60%，2.58g，64.53mmol)及三級丁基N-(3-羥丙基)胺甲酸酯(30.15g，172.08mmol)溶解於無水四氫呋喃並於室溫下攪拌30分鐘。將3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.00g，43.02mmol)分批加入，並於室溫下將反應混合物攪拌1小時。將水加入並在減壓下將四氫呋喃移除。以二氯甲烷稀釋殘餘物並以水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(10%至80%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。以乙醚將產物磨碎、過濾並在減壓下乾燥。
產率：14.06g之中間物17(88%)。
LCMS方法2：MH+=315，RT=3.401min。
中間物18之製備
藉由將氮氣通入而將1,4-二烷與水(3：1，65ml)之混合物除氣。將中間物17(4.00g，10.77mmol)、(3-胺基苯基)硼酸(2.17g，14.00mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(255mg，0.22mmol)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(Xphos)(205mg，0.43mmol)及磷酸三鉀(85g，3當量)加入並在80℃、氮氣下將混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻、以乙酸乙酯稀釋並以水及鹽水清洗 有機層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(30%至100%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：3.12g之中間物18(76%)。
LCMS方法1：MH+=384，RT=1.012min。
中間物19之製備
將2-硝基苯磺醯氯(3.38g，15.52mmol)分批加入含有中間物18(3.90g，10.17mmol)及三乙胺(4.24ml，30.51mmol)之二氯甲烷溶液(42ml)。將4-二甲基胺基吡啶(62mg，0.51mmol)加入並在室溫下將反應混合物攪拌18小時。以二氯甲烷稀釋反應混合物並以飽和碳酸氫鈉水溶液及水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至40%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：5.71g之中間物19(99%)。
中間物20之製備
將2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(360mg，1.68mmol)加入含有中間物19(716mg，1.53mmol)及碳酸銫(600mg，1.84mmol)之N,N-二甲基甲醯胺混合物(4.6ml)。在75℃下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(10%至60%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：560mg之中間物20(58%)。
LCMS方法2：MH+=627，RT=4.960min。
中間物21之製備
將中間物20(3.42g，4.70mmol)溶解於含有4N鹽酸之甲醇(14.1ml)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。在減壓下將溶劑移除，將甲苯加入二次並在減壓下移除二次。將殘餘物未經進一步純化而用於下一步驟。
LCMS方法2：MH+=513，RT=2.276min。
中間物22之製備
在0℃下將溶於N,N-二甲基乙醯胺(8.2ml)之2-硝基苯磺醯氯(510mg，2.29mmol)加入含有中間物21(2.29mmol)及三乙胺(1.592ml，11.45mmol)之N,N- 二甲基乙醯胺溶液(6.9ml)。在0℃下將反應混合物攪拌1小時。將更多的三乙胺(1.0ml，7.19mmol)加入並於室溫下將混合物攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋粗混合物並以水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(30%至80%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：1.40g之中間物22(88%)。
LCMS方法1：MH+=698，RT=2.011min。
中間物23之製備
藉由將氮氣通入而將含有中間物22(1.40g，2.01mmol)之2-甲基四氫呋喃(20ml/mmol)溶液混合物除氣。在90℃下將含有偶氮二羧酸二異丙酯(1.20g，6.03mmol)之甲苯(20ml/mmol)除氣溶液同時逐滴加入含有三苯基膦(1.582g，6.03mmol)之甲苯(75ml/mmol)除氣溶液。在90℃下將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻並在減壓下將溶劑移除。將甲醇加入，將固體過濾並以乙醚清洗。在減壓下將殘餘物乾燥，並未經進一步純化而用於下一步驟。
產率：1.05g之中間物23(77%)。
LCMS方法2：MH+=680，RT=3.810min。
中間物24之製備
將中間物23(1.05g，1.54mmol)及碳酸銫(2.00g，6.16mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(4.6ml)。將硫酚(350μl，3.39mmol)加入並於室溫下將混合物攪拌隔夜。將三級丁氧基羰基酐(740mg，3.39mmol)加入並在室溫下將混合物攪拌4小時。將1N氫氧化鈉水溶液加入並以乙酸乙酯萃取混合物。以水及鹽水清洗有機層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(30%至80%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：392mg之中間物24(62%)。
LCMS方法2：MH+=410，RT=3.502min。
實施例G3之製備
將中間物24(392mg，0.96mmol)溶解於含有4N鹽酸之二烷(2.88ml)。在室溫下將混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑移除，將甲苯加入二次並在減壓下移除二次。所取得產物呈HCl鹽。
LCMS方法2：MH+=310，RT=1.940min。
[實施例G4]
可按照一般流程圖1製備實施例G4，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G5]
可按照一般流程圖2製備實施例G5。
中間物25之製備
依據專利申請號WO2013/0460029所述之方法製備三級丁基N-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-N-[3-(3-羥苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]胺甲酸酯。在80℃下將含有三級丁基N-[2-(三級丁氧基羰基胺基)乙基]-N-[3-(3-羥苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]胺甲酸酯(1.65g，3.51mmol)、2-溴丙酸乙酯(690μl，5.26mmol)及碳酸鉀(970mg，7.02mmol)之N,N-二甲基甲醯胺混合物(10.5ml)攪拌2小時。在減壓下將溶劑移除，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯。以水及鹽水清洗有機層。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用庚烷及乙酸乙酯作為溶析液(0%至50%之乙酸乙酯之梯度溶析)。收集產物分液並在減壓下將溶劑移除。
產率：1,60g之中間物25(80%)。
LCMS方法1：MH+=470(=MH+-Boc)，RT=1.320min。
中間物26之製備
將中間物25(1.60g，2.81mmol)溶解於四氫呋喃、甲醇與水(2；2；1,8.43ml)之混合物，並將氫氧化鋰單水合物(340mg，8.43mmol)加入。在50℃下將 反應混合物攪拌4小時。在減壓下將溶劑移除，並將殘餘物未經進一步純化而用於下一步驟。
LCMS方法1：MH+=542，RT=1.129min。
中間物27之製備
將中間物26(2.81mmol)溶解於含有4N鹽酸之二烷(8.43ml)。在室溫下將混合物攪拌72小時。在減壓下將溶劑移除，將甲苯加入二次並在減壓下移除二次。所取得產物呈HCl鹽。
LCMS方法1：MH+=342，RT=0.391min。
中間物28之製備
將含有中間物27(2.81mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.4ml，5當量)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(93ml)逐滴加入含有O-(苯并三唑并-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)(3.21g，8.43mmol)及N,N'-二異丙 基甲烷二亞胺(4.9ml，10當量)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(188ml)。完成添加後，在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在減壓下將溶劑移除。將殘餘物溶解於乙酸乙酯，並以水及鹽水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用二氯甲烷及甲醇作為溶析液(2%至10%之甲醇之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。以逆相管柱層析法(HPLC方法A)純化殘餘物。
產率：150mg之中間物28(17%)。
LCMS方法2：MH+=324，RT=2.126min。
實施例G5之製備
將中間物28(130mg，0.4mmol)溶解於含有2N硼烷二甲硫醚之四氫呋喃(1ml)。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。將更多的含有2N硼烷二甲硫醚之四氫呋喃(0.5ml)加入。在室溫下將反應混合物攪拌24小時。將2N鹽酸水溶液加入，並在100℃下將反應混合物攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物中和為pH 7。以二氯甲烷與甲醇(9：1)之混合物萃取產物。在減壓下將有機層之溶劑移除。以逆相管柱層析法(HPLC方法A)純化殘餘物。
產率：14mg之實施例G5(1%)。
LCMS方法2：MH+=310，RT=1.990min。
[實施例G6]
可按照一般流程圖1製備實施例G6，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G7]
可按照一般流程圖1製備實施例G7，並依據上述流程製備實施例D1。
[實施例G8]
可按照一般流程圖2製備實施例G8，並依據上述流程製備實施例G3。
[實施例G10]
可按照一般流程圖1製備實施例G10，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G11]
可按照一般流程圖2製備實施例G11，並依據上述流程製備實施例G5。
[實施例G12]
可按照一般流程圖1製備實施例G12，並依據上述流程製備實施例D1。
[實施例G13]
可按照一般流程圖2製備實施例G13，並依據上述流程製備實施例G5。
[實施例G14]
可按照一般流程圖1製備實施例G14，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G15]
可按照一般流程圖1製備實施例G15，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G16]
可按照一般流程圖1製備實施例G16。
中間物29之製備
將實施例G6(HCl鹽，400mg，1.10mmol)及三乙胺(306μl，2.20mmol)懸浮於四氫呋喃(3.3ml)。將三級丁氧基羰基酐(0.38g，1.65mmol)加入，並在室溫下將混合物攪拌4小時。在減壓下將溶劑移除。將殘餘物溶解於二氯甲烷並以水清洗。將有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用二氯甲烷及甲醇作為溶析液(0%至3%之甲醇之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：389mg之中間物29(83%)。
LCMS方法1：MH+=428，RT=1.084min。
中間物30之製備
將氫化鈉(於礦物油為60%，180mg，4.60mmol)一次性加入含有中間物29(460mg，0.195mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺溶液(5ml)。在室溫下將混合物攪拌50分鐘。將碘甲烷(33μl，0.53mmol)加入，並在室溫下將混合物攪拌2小時。將更多的碘甲烷(0.2當量)加入，並在室溫下將混合物攪拌90分鐘。將更多的氫化鈉(於礦物油為60%，180mg，4.60mmol)及碘甲烷(33μl，0.53mmol)加入，並於室溫下將混合物攪拌隔夜。將反應混合物倒入冷的飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取產物。將收集的有機層乾燥、過濾並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用二氯甲烷及甲醇作為溶析液(0%至2%之甲醇之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：133mg之中間物30(65%)。
LCMS方法2：MH+=442，RT=4.471min。
實施例G16之製備
將中間物30(133mg，0.30mmol)溶解於含有4N鹽酸之二烷(0.90ml)。在50℃下將混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑移除，將乙醚加入二次並在減壓下移除二次。在55℃、減壓下將產物乾燥。所取得產物呈HCl鹽。
產率：112mg之實施例G16(99%)。
LCMS方法2：MH+=342，RT=1.907min。
[實施例G17]
可按照一般流程圖1製備實施例G17，並依據上述流程製備實施例G16。
[實施例G18]
可按照一般流程圖1製備實施例G18。
實施例G18之製備
將實施例G6(157mg，0.48mmol)及甲醛(37%水溶液)懸浮於二氯甲烷/甲醇(1：1，1.44ml)混合物，並在室溫下將混合物攪拌1小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(203mg，0.96mmol)分批加入。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。將乙酸乙酯加入並以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗有機層。將有機層乾燥並在減壓下將溶劑移除。藉由快速管柱層析法經由矽膠純化殘餘物，其使用二氯甲烷及甲醇作為溶析液(0%至5%之甲醇之梯度溶析)。收集產物分液並將溶劑蒸發。
產率：119mg之實施例G18(73%)。
LCMS方法2：MH+=342，RT=1.865min。
將實施例G18(119mg，0.35mmol)溶解於二氯甲烷/甲醇(4：1,1.05ml)混合物，並將含有4N鹽酸之二烷(0.13ml，0.52mmol)加入。在室溫下將反應混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑移除，將乙醚加入二次並在減壓下移除二次。在60℃、減壓下將產物乾燥8小時。所取得產物呈HCl鹽。
產率：117mg之實施例G18之HCl鹽(883%)。
LCMS方法2：MH+=342，RT=1.853min。
[實施例G19]
可按照一般流程圖2製備實施例G19，並依據上述流程製備實施例G3。
[實施例G20]
可按照一般流程圖1製備實施例G20，並依據上述流程製備實施例G18。
[實施例G21]
可按照一般流程圖1製備實施例G21，並依據上述流程製備實施例D1。
[實施例G22]
可按照一般流程圖1製備實施例G22，並依據上述流程製備實施例G16。
[實施例G23]
可按照一般流程圖2製備實施例G23，並依據上述流程製備實施例G5。
[實施例G24]
可按照一般流程圖1製備實施例G24，並依據上述流程製備實施例G16。
[實施例G25]
可按照一般流程圖1製備實施例G25，並依據上述流程製備實施例G18。
[實施例G26]
可按照一般流程圖1製備實施例G26，並依據上述流程製備實施例G16。
[實施例G27]
可按照一般流程圖1製備實施例G27，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G28]
可按照一般流程圖2製備實施例G28，並依據上述流程製備實施例G5。
[實施例G30]
可按照一般流程圖1製備實施例G30，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G31]
可按照一般流程圖2製備實施例G31，並依據上述流程製備實施例G5。
[實施例G32]
可按照一般流程圖1製備實施例G32，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G33]
可按照一般流程圖1製備實施例G33，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G34]
可按照一般流程圖1製備實施例G34，並依據上述流程製備實施例G16。
[實施例G35]
可按照一般流程圖1製備實施例G35。
[實施例G36]
可按照一般流程圖2製備實施例G36，並依據上述流程製備實施例G3。
[實施例G37]
可按照一般流程圖1製備實施例G37，並依據上述流程製備實施例D1。
[實施例G38]
可按照一般流程圖1製備實施例G38。
[實施例G39]
可按照一般流程圖1製備實施例G39。
[實施例G40]
可按照一般流程圖1製備實施例G40，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G41]
可按照一般流程圖1製備實施例G41。
[實施例G42]
可按照一般流程圖1製備實施例G42，並依據上述流程製備實施例C1。
[實施例G43]
可按照一般流程圖1製備實施例G43，並依據上述流程製備實施例D1。
[實施例G44]
可按照一般流程圖2製備實施例G44。
[實施例G45]
可按照一般流程圖1製備實施例G45。
[實施例G46]
可按照一般流程圖1製備實施例G46，並依據上述流程製備實施例D1。
[實施例G47]
可按照一般流程圖1製備實施例G47。
[實施例G48]
可按照一般流程圖1製備實施例G48。
[實施例G49]
可按照一般流程圖1製備實施例G49。
[實施例G50]
可按照一般流程圖1製備實施例G50。
依據上述流程之一者製備表1之化合物。
<化合物鑑定>
熔點
在本發明化合物之熔點測定方面，係使用下列方法。
[熔點方法]
針對許多化合物，以Mettler FP62儀器上之開放式毛細管測定熔點(m.p.)。以50℃至300℃溫度範圍測量熔點，係使用每分鐘10℃之梯度。由數位顯示器讀取熔點值且不進行校正。
LCMS
在本發明化合物之LCMS特性分析方面，係使用下列方法。
[一般流程LCMS]
所有的分析使用Agilent 6110系列LC/MSD四極連接至Agilent 1290系列液相層析(LC)系統進行，其由具有除氣器之二元泵、自動進樣器、恆溫管柱腔及二極體陣列偵檢器組成。在正離子模式下以大氣壓力離子化電噴霧(API-ES)源操作質譜儀(MS)。將毛細電壓設定為3000V、碎裂器電壓(fragmentor voltage)設定為70V且四極溫度維持在100℃。乾燥氣流及溫度值分別為12.0L/min及350℃。使用氮氣作為噴霧器氣體，其壓力值為35psig。以Agilent Chemstation軟體進行數據擷取。
[LCMS方法1]
除了一般流程LCMS1：在60℃下以Phenomenex Kinetex C18管柱(50mm長x 2.1mm內徑；1.7μm粒徑)進行分析，其流速為1.5mL/min。梯度溶析係於1.50分鐘內以90%(水+0.1%甲酸)/10%乙腈至10%(水+0.1%甲酸)/90%乙腈進行，且最後移動相組成物額外持續0.40min。標準注射體積為2μL。其擷取範圍在UV-PDA偵檢器設定為254nm，而在MS偵檢器設定為80-800m/z。
[LCMS方法2]
除了一般流程LCMS1：在35℃下以YMC pack ODS-AQ C18管柱(50mm長x 4.6mm內徑；3μm粒徑)進行分析，其流速為2.6mL/min。梯度溶析係於4.80分鐘內以95%(水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5%(水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行，且最後移動相組成物額外持續1.00min。標準注射體積為2μL。其擷取範圍在UV-PDA偵檢器設定為190-400nm，而在MS偵檢器設定為100-1400m/z。
<激酶活性試驗>
在以體外胜肽為基準之激酶試驗中，使用LRRK2重組型蛋白質評估LRRK2激酶之抑制。
[步驟]
以放射測量的蛋白質激酶試驗(33PanQinase® Activity Assay)測定激酶活性。所有試驗於Perkin Elmer之96孔FlashPlatesTM進行，其反應體積為50μl。反應混合液依下列四步驟順序，以吸量管移至各孔：
10μl非放射活性ATP溶液(溶於H2O中)
25μl試驗緩衝液/[γ-33P]-ATP混合物
5μl待測樣本，係溶於10% DMSO中
10μl酵素/受質混合物
LRRK2試驗組含有70mM HEPES-NaOH pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na-正釩酸鹽、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、ATP(0.3μM)、[γ-33P]-ATP(每孔約4 x 1005cpm)、蛋白質激酶LRRK2(7,3nM)及受質(GSK3(14-27)，1,0μg/50μl)。
激酶購自Invitrogen Corporation。
在30℃下將反應混合液培養60分鐘。以50μl之2%(v/v)H3PO4終止反應，吸除並以200μl 0.9%(w/v)NaCl清洗二次。以微孔盤閃爍計數器測定33Pi結合量(計數「cpm」)。
化合物
將化合物(10mM)溶於DMSO。若有需要，以浴槽式超音波振盪器振盪溶液。
表2係提供本發明化合物之pIC50值，其由上述激酶試驗取得。
+代表IC50>1μM、++代表IC50介於100nM與1μM間、及+++代表IC50<100nM。

Claims (20)

  1. 一種式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其係用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療； 其中，A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代； R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-CN、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代； X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2、Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、 Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  2. 一種式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療；其中A1為C且A2為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代；R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6 烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-CN、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代； X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2,Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、 Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  3. 一種式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療；其中A1為N且A2為C；A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C=O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6環烷基、及-Het6；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；R2係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-(C=O)-NR27R28、-Het3、-(C=O)-Het3、-SO2-C1-6烷基、及-C3-6環烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2、及-NR13R14之取代基取代； R3係選自於-H、-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6環烷基-(C=O)-Het2、-(C=O)-NR29R30、及-SO2-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2、及-Ar3之取代基取代；R4係獨立地選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18、及-Het4；R5係選自於-H、-C1-6烷基、-C3-6環烷基；其中該C1-6烷基或-C3-6環烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5、-CN、及-NR31R32之取代基取代；R6係選自於-H、-OH、-鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34、及-Het8；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R37及R38係各自獨立地選自於-H、=O、-C1-6烷基、及-Het1；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7、及-Ar4之取代基取代；R35及R36係各自獨立地選自於-H、=O、及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代； X1係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-、-C1-6烷基-NR3-、-NR3-、-(C=O)-、-NR3-(C=O)-NR37-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-SO2-、-NR3-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR3-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR3-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR23R24之取代基取代；X2係選自於-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-、-S-C1-6烷基-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-、-C1-6烷基-NR2-、-NR2-、-(C=O)-、-NR2-(C=O)-NR38-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-SO2-、-NR2-(C=O)-C1-6烷基-、-(C=O)-NR2-C1-6烷基-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、及-C1-6烷基-NR2-C1-6烷基-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-鹵素、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-苯基、及-NR25R26之取代基取代；Y係選自於直接鍵結、-CHR6-、-O-、-S-、及-NR5-；Ar2、Ar3、及Ar4係各自獨立地為5-或6-元芳族雜環，其任意地包含1或2個選自於O、N及S之雜原子；其中該Ar2、Ar3、及Ar4各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、及-S-C1-6烷基之取代基取代；Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7及Het8係各自獨立地為5-或6-元單環雜環，其具有1至3個選自於O、N及S之雜原子，其中該Het1、Het2、Het3、 Het4、Het5、Het6、Het7及Het8各自係任意地以1至3個選自於-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、及-NR21R22之取代基取代；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個-鹵素取代；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  4. 一種式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療；其中A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、及-C1-6烷基；R2係選自於-H及-C1-6烷基；R3為-H；R5係選自於-H及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基可任意地以-CN取代；X1係選自於-O-C1-6烷基-及-C1-6烷基-NR3-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-C1-6烷基之取代基取代；X2係選自於-O-C1-6烷基-及-C1-6烷基-NR2；Y係選自於-O-及-NR5-；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  5. 一種式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療；其中A1為N且A2為C；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、及-C1-6烷基；R2係選自於-H及-C1-6烷基；R3為-H；R5係選自於-H及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基可任意地以-CN取代；X1係選自於-O-C1-6烷基-及-C1-6烷基-NR3-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-C1-6烷基之取代基取代；X2係選自於-O-C1-6烷基-及-C1-6烷基-NR2；Y係選自於-O-及-NR5-；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  6. 一種式I之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療；其中A1為C且A2為N；R1及R7係各自獨立地選自於-H、-鹵素、及-C1-6烷基； R2係選自於-H及-C1-6烷基；R3為-H；R5係選自於-H及-C1-6烷基；其中該-C1-6烷基可任意地以-CN取代；X1係選自於-O-C1-6烷基-及-C1-6烷基-NR3-；其中該-C1-6烷基各自係任意地且獨立地以1至3個選自於-C1-6烷基之取代基取代；X2係選自於-O-C1-6烷基-及-C1-6烷基-NR2；Y係選自於-O-及-NR5-；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5係各自獨立地選自於C及N；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  7. 一種如請求項1至6中任一項定義之化合物，其係用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療，其中該化合物係選自於以下所列者，包含：
  8. 一種如請求項1至7中任一項定義之化合物，其係用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中吡唑并嘧啶或咪唑并嗒(imidazopyridazine)部分係連接至Z4或Z5位置之芳基或雜芳基部分，其依據式I提供之編號。
  9. 一種如請求項1至7中任一項定義之化合物，其係用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療；其中 R1係連接至Z1、Z2或Z3位置之芳基或雜芳基部分，其依據式I提供之編號。
  10. 一種如請求項1至7中任一項定義之化合物，其係用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療，其中LRRK2激酶相關疾病為神經疾病，尤其是選自於下列，包含帕金森氏症或阿茲海默氏症。
  11. 一種式(IIc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之預防及/或治療； 其中，A1及A2係選自於C及N；其中當A1為C時，則A2為N；且其中當A2為C時，則A1為N；R1係選自於下列，包含-H、-F、-CH3、及-CN；X1係選自於下列，包含-NH-及-O-；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4。
  12. 如請求項1至11中任一項定義之化合物，以用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療，其中該化合物係選自於以下所列者，包含：
  13. 一種醫藥組成物，其係用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療，其包含如請求項1至12中任一項定義之化合物。
  14. 一種如請求項1至12中任一項定義之化合物或如請求項13定義之組成物的用途，適用於抑制激酶之活性，尤其是LRRK2激酶。
  15. 一種如請求項1至12中任一項定義之化合物或如請求項13定義之組成物的用途，其係用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療。
  16. 一種用於LRRK2激酶相關疾病之診斷、預防及/或治療的方法，該方法包含投予如請求項1至12中任一項定義之化合物或如請求項13定義之組成物至有需求之個體。
  17. 一種依據通式(IIIc)之化合物或其立體異構物、互變異構物、外消旋體、代謝物、前藥、鹽類、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物； 其中，R1為-H且R7為-F；或者R7為-H且R1為-F。
  18. 一種如請求項17之化合物，其中該化合物為：
  19. 一種式(Vc)之化合物； 其中，R1係選自於下列，包含-H及-F；X1及X2係各自獨立地選自於下列，包含-NRx-及-O-；Rx為H或甲基；m及n係各自獨立地為0、1、2、3、或4；Rn為H或甲基；其附帶條件為該化合物非
  20. 一種化合物，其選自於以下所列者，包含：
TW103109451A 2013-03-15 2014-03-14 巨環ｌｒｒｋ２激酶抑制劑 TW201444850A (zh)

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150133765A (ko) * 2013-03-15 2015-11-30 온코디자인 에스.에이. 거대고리 rip2 키나제 억제제
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
JP7092405B2 (ja) * 2018-04-16 2022-06-28 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジ（ヘテロ）アリール大環状化合物
AU2021214866A1 (en) * 2020-01-31 2022-09-22 Oncodesign Precision Medicine (OPM) Macrocyclic RIP2-kinase inhibitors
US11858940B2 (en) * 2020-03-21 2024-01-02 Arvinas Operations, Inc. Selective modulators of mutant LRRK2 proteolysis and associated methods of use
BR112023012947A2 (pt) 2021-10-27 2024-04-30 H Lundbeck As Inibidores de lrrk2
WO2023222005A1 (zh) * 2022-05-18 2023-11-23 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其中间体、药物组合物和用途
WO2024051631A1 (zh) * 2022-09-07 2024-03-14 苏州朗睿生物医药有限公司 一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途
US11958865B1 (en) 2022-09-15 2024-04-16 H. Lundbeck A/S Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201008134D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
GB201015949D0 (en) * 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
KR101649610B1 (ko) * 2011-04-21 2016-08-19 오리제니스 게엠베하 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
JP6082397B2 (ja) * 2011-09-30 2017-02-15 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
BR112014007622A2 (pt) * 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos

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