ES2635021T3 - Inhibidores macrocíclicos de la LRRK2 quinasa - Google Patents

Inhibidores macrocíclicos de la LRRK2 quinasa Download PDF

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ES2635021T3 ES14709962.6T ES14709962T ES2635021T3 ES 2635021 T3 ES2635021 T3 ES 2635021T3 ES 14709962 T ES14709962 T ES 14709962T ES 2635021 T3 ES2635021 T3 ES 2635021T3
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Petra Blom
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Abstract

Un compuesto de fórmula I o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido, o solvato del mismo, en la que A1 y A2 se seleccionan entre C y N; en la que cuando A1 es C, entonces A2 es N; y en la que cuando A2 es C, entonces A1 es N; R1 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, - NR9R10, -(C>=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -cicloalquilo C3-6, y -Het6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -NR11R12, -Oalquilo C1-6, y -S-alquilo C1-6; R2 se selecciona entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C>=O)-alquilo C1-6, -(C>=O)-O-alquilo C1-6, -(C>=O)-NR27R28, -Het3, -(C>=O)-Het3, -SO2-alquilo C1-6, y -cicloalquilo C3-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het3, -Ar2, y -NR13R14; R3 se selecciona entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C>=O)-alquilo C1-6, -(C>=O)-O-alquilo C1-6, -Het2, -cicloalquilo C3-6 -(C>=O)-Het2, -(C>=O)-NR29R30, y -SO2-alquilo C1-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR15R16, -Het2, y -Ar3; R4 se selecciona independientemente entre -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR17R18, y -Het4; R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6; en la que cada uno de dicho alquilo C1-6 o -cicloalquilo C3-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het5, -CN y -NR31R32; R6 se selecciona entre -H, -OH, -halo, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR33R34, y -Het8; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 y R38 cada uno se selecciona independientemente entre -H, >=O, -alquilo C1-6, y -Het1; en la que cada uno de dicho - alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, - O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR35R36, -Het7, y -Ar4; R35 y R36 cada uno se selecciona independientemente entre -H, >=O, y -alquilo C1-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, y -S-alquilo C1-6; X1 se selecciona entre -alquilo C1-6-, -O-alquilo C1-6-, -S-alquilo C1-6-, -(C>=O)-, -NR3-(C>=O)-, -alquilo C1-6-NR3-, -NR3-, - (C>=O)-, -NR3-(C>=O)-NR37-, -NR3-alquilo C1-6-, -NR3-SO2-, -NR3(C>=O)-alquilo C1-6-, -(C>=O)-NR3-alquilo C1-6-, -O-alquilo C1- 6-O-alquilo C1-6- y -alquilo C1-6-NR3-alquilo C1-6-; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1- 6, -S-alquilo C1-6, -fenilo, y -NR23R24

Description

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En una realización particular, la enfermedad asociada con LRRK2-quinasa se selecciona entre enfermedad de Crohn, 5 lepra, y un trastorno neurológico. Preferiblemente, el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención.
10 La presente divulgación también proporciona el uso de un compuesto, o una composición de acuerdo con esta invención, apropiado para inhibir la actividad de una quinasa; en particular una LRRK2 quinasa.
Además, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto o una composición de acuerdo con esta invención, para el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa.
Aún más, la presente divulgación proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad 15 asociada con LRRK2-quinasa; dicho método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto o una composición de acuerdo con esta invención.
Además, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (IIIc) o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido, o solvato del mismo,
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20 en la que
R1 es -H y R7es -F; o
R7 es -H y R1es -F.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IVc) o un estereoisómero, tautómero,
racémico, sal, hidrato, forma N-óxido, o solvato del mismo:
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en la que R1 se selecciona entre la lista que comprende -H, -F, -CH3, y -CN X1 y X2 cada uno se selecciona independientemente entre la lista que comprende -NH-y -O m y n son cada uno independientemente 1, 2, 3, o 4. con la condición de que dicho compuesto no sea
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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con esta invención para uso como 10 un medicamento o agente de diagnóstico.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en este documento.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Vc)
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Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Het8 son cada uno independientemente un heterociclo monocíclico de 5-o 6miembros que tiene desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que cada uno de dicho Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Het8 opcionalmente se sustituye con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, y -NR21R22; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 opcionalmente se sustituye independientemente con desde 1 a 3 -halo;
Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 cada uno se selecciona independientemente entre C y N;
m y n son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, o 4.
En particular, X1 y X2 como se usa en este documento, representan birradicales, que junto con los radicales a los que están unidos forman un compuesto de pirazolopirimidina macrocíclico. Dichos birradicales pueden estar presentes en cualquiera de las dos direcciones en la pirazolopirimidina macrocíclica, pero están preferiblemente presentes en la dirección como se describe a continuación:
Con referencia a la fórmula I:
X1 se selecciona entre la lista que comprende *-alquilo C1-6-, *-O-alquilo C1-6-, *-S-alquilo C1-6-, *-(C=O)-, *-NR3-(C=O)-, *-alquilo C1-6-NR3-, *-NR3-, *-(C=O)-, *-NR3-(C=O)-NR37-, *-NR3-alquilo C1-6-, *-NR3-SO2-, *-NR3-(C=O)-alquilo C1-6-, *(C=O)-NR3-alquilo C1-6-, *-O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-y *-alquilo C1-6-NR3-alquilo C1-6-; en la que dicho birradical está preferiblemente unido a la unidad estructural arilo o heteroarilo vía *;
X2 se selecciona entre la lista que comprende *-alquilo C1-6-, *-O-alquilo C1-6-, *-S-alquilo C1-6-, *-(C=O)-, *-NR2-(C=O)-, *-alquilo C1-6-NR2-, *-NR2-, *-(C=O)-, *-NR2-(C=O)-NR38-, *-NR2-alquilo C1-6-, *-NR2-SO2-, *-NR2(C=O)-alquilo C1-6-, *(C=O)-NR2-alquilo C1-6-, *-O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-y *-alquilo C1-6-NR2-alquilo C1-6-; en la que dicho birradical está preferiblemente unido a la pirazolopirimidina unidad estructural vía *;
En una realización preferida, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido, o solvato del mismo, para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa en la que
A1 es C y A2es N
R1 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -cicloalquilo C3-6, y -Het6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -NR11R12, -Oalquilo C1-6, y -S-alquilo C1-6;
R2 se selecciona entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-O-alquilo C1-6, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-alquilo C1-6, y -cicloalquilo C3-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het3, -Ar2, y -NR13R14;
R3 se selecciona entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-O-alquilo C1-6, -Het2, -cicloalquilo C3-6 -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, y -SO2-alquilo C1-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR15R16, -Het2, y -Ar3;
R4 se selecciona independientemente entre -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR17R18, y -Het4;
R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6; en la que cada uno de dicho alquilo C1-6 o -cicloalquilo C3-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het5, y -NR31R32;
R6 se selecciona entre -H, -OH, -halo, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR33R34, y -Het8;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 y R38 cada uno se selecciona independientemente entre -H, =O, -alquilo C1-6, y -Het1; en la que cada uno de dicho alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR35R36, -Het7, y -Ar4;
R35 y R36 cada uno se selecciona independientemente entre -H, =O, y -alquilo C1-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, y -S-alquilo C1-6;
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X1 se selecciona entre -alquilo C1-6-, -O-alquilo C1-6-, -S-alquilo C1-6-, -(C=O)-, -NR3-(C=O)-, -alquilo C1-6-NR3-, -NR3-, (C=O)-, -NR3-(C=O)-NR37-, -NR3-alquilo C1-6-, -NR3-SO2-, -NR3(C=O)-alquilo C1-6-, -(C=O)-NR3-alquilo C1-6-, -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-y -alquilo C1-6-NR3-alquilo C1-6-; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C16, -S-alquilo C1-6, -fenilo, y -NR23R24
X2 se selecciona entre -alquilo C1-6-, -O-alquilo C1-6-, -S-alquilo C1-6-, -(C=O)-, -NR2-(C=O)-, -alquilo C1-6-NR2-, -NR2-, (C=O)-, -NR2-(C=O)-NR38-, -NR2-alquilo C1-6-, -NR2-SO2-, -NR2-(C=O)-alquilo C1-6-, -(C=O)-NR2-alquilo C1-6-, -O-alquilo C1-6-O-alquilo C1-6-y -alquilo C1-6-NR2-alquilo C1-6-; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C16, -S-alquilo C1-6, -fenilo y -NR25R26;
Y se selecciona entre un enlace directo, -CHR6-, -O-, -S-, y -NR5-;
Ar2, Ar3, y Ar4 son cada uno independientemente un heterociclo aromático de 5-o 6-miembros que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; en la que cada uno de dicho Ar2, Ar3, y Ar4 opcionalmente se sustituye independientemente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -NR19R20, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, y -S-alquilo C1-6;
Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Het8 son cada uno independientemente un heterociclo monocíclico de 5-o 6miembros que tiene desde 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que cada uno de dicho Het1, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Het8 opcionalmente se sustituye con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, y -NR21R22; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 opcionalmente se sustituye independientemente con desde 1 a 3 -halo;
Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 cada uno se selecciona independientemente entre C y N;
m y n son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, o 4.
En incluso otra realización particular, la presente invención proporciona un compuesto o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido, o solvato del mismo, para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa, en la que
A1 es N y A2es C
R1 y R7 cada uno se selecciona independientemente entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR9R10, -(C=O)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, -cicloalquilo C3-6, y -Het6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -NR11R12, -Oalquilo C1-6, y -S-alquilo C1-6;
R2 se selecciona entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-O-alquilo C1-6, -(C=O)-NR27R28, -Het3, -(C=O)-Het3, -SO2-alquilo C1-6, y -cicloalquilo C3-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het3, -Ar2, y -NR13R14;
R3 se selecciona entre -H, -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, -(C=O)-O-alquilo C1-6, -Het2, -cicloalquilo C3-6 -(C=O)-Het2, -(C=O)-NR29R30, y -SO2-alquilo C1-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR15R16, -Het2, y -Ar3;
R4 se selecciona independientemente entre -halo, -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR17R18, y -Het4;
R5 se selecciona entre -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6; en la que cada uno de dicho alquilo C1-6 o -cicloalquilo C3-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -Het5, y -NR31R32;
R6 se selecciona entre -H, -OH, -halo, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR33R34, y -Het8;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R37 y R38 cada uno se selecciona independientemente entre -H, =O, -alquilo C1-6, y -Het1; en la que cada uno de dicho alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, O-alquilo C1-6, -S-alquilo C1-6, -NR35R36, -Het7, y -Ar4;
R35 y R36 cada uno se selecciona independientemente entre -H, =O, y -alquilo C1-6; en la que cada uno de dicho -alquilo C1-6 es opcional e independientemente sustituido con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halo, -OH, -Oalquilo C1-6, y -S-alquilo C1-6;
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Por ejemplo, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa en la que A1 es N, A2 es C; R1 es -F y R7 es -H;
y uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N y los otros son cada uno C. Por ejemplo, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa en la que
A1 es C, A2 es N; y R1 es -F y R7es -H. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una
enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que X1 es -O-alquilo C1-6 o NR3-. Preferiblemente, X1 es -O-alquilo C1-6. Alternativamente, X1 es NR3-. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una
enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que X2 es NR2-u -O-alquilo C1-6. Preferiblemente, X2 es NR2-. Alternativamente, X2 es -O-alquilo C1-6, por ejemplo, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-u -O-CH2-CH2-. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una
enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que R2 es -H.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que R3 es -H. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una
enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que Y es -NR5 u -O-.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que Y es -NR5. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una
enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que R5 es -H o -alquilo C1-6, más preferiblemente R5
es -H. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que Y es -O-.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son cada uno C. Alternativamente, uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N y los otros son cada uno C.
Preferiblemente los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que m es 1. Alternativamente, m es 2. Alternativamente, m es 3. Alternativamente, m es 4.
Preferiblemente los compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa de la invención son tales que n es 1. Más preferiblemente, n es 2. Incluso más preferiblemente, n es 3. Alternativamente, n es 4.
Por ejemplo, m es 1 o 2 y n es 2 o 3.
Por ejemplo, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa en la que A1 es N, A2 es C; X1 es -O-alquilo C1-6 o NR3-; y
25
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imagen71
imagen72
imagen73
Compuesto D3, Ejemplo D3
Compuesto D4, Ejemplo D4
Compuesto D5, Ejemplo D5
Compuesto G1, Ejemplo G1
Compuesto G2, Ejemplo G2
Compuesto G3, Ejemplo G3
Compuesto G4, Ejemplo G4
Compuesto G5, Ejemplo G5
75
Compuesto G6, Ejemplo G6
Compuesto G7, Ejemplo G7
Compuesto G8, Ejemplo G8
Compuesto G10, Ejemplo G10
Compuesto G11, Ejemplo G11
Compuesto G12, Ejemplo G12
Compuesto G13, Ejemplo G13
Compuesto G14, Ejemplo G14
Compuesto G15, Ejemplo G15
Compuesto G16, Ejemplo G16
76
Compuesto G17, Ejemplo G17
Compuesto G18, Ejemplo G18
Compuesto G19, Ejemplo G19
Compuesto G20, Ejemplo G20
Compuesto G21, Ejemplo G21
Compuesto G22, Ejemplo G22
Compuesto G23, Ejemplo G23
Compuesto G24, Ejemplo G24
77
Compuesto G25, Ejemplo G25
Compuesto G26, Ejemplo G26
Compuesto G27, Ejemplo G27
Compuesto G28, Ejemplo G28
Compuesto G30, Ejemplo G30
Compuesto G31, Ejemplo G31
Compuesto G32, Ejemplo G32
Compuesto G33, Ejemplo G33
78
Compuesto G34, Ejemplo G34
Compuesto G35, Ejemplo G35
Compuesto G36, Ejemplo G36
Compuesto G37, Ejemplo G37
Compuesto G38, Ejemplo G38
Compuesto G39, Ejemplo G39
Compuesto G40, Ejemplo G40
Compuesto G41, Ejemplo G41
79
Compuesto G42, Ejemplo G42
Compuesto G43, Ejemplo G43
Compuesto G44, Ejemplo G44
Compuesto G45, Ejemplo G45
Compuesto G46, Ejemplo G46
Compuesto G47, Ejemplo G47
Compuesto G48, Ejemplo G48
Compuesto G49, Ejemplo G49
80
imagen74
Identificación del compuesto Puntos de fusión Para la determinación del punto de fusión de los compuestos de la presente invención, se usó el siguiente método. Método del punto de fusión Para un número de compuestos, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) en tubos capilares abiertos en un aparato
Mettler FP62. Los puntos de fusión se midieron con una temperatura que varía de 50ºC a 300ºC, usando un gradiente de 10ºC/minuto. El valor del punto de fusión se leyó desde una pantalla digital y no se corrigió. Tabla 2: Puntos de fusión
NÚMERO DE COMPUESTO
PUNTO DE FUSIÓN (°C)
A33
> 300
C1
> 300
C2
> 300
D1
> 300
D3
> 300
D4
296,8
D5
146,9
G1
280,0
G2
> 300
G3
280
G4
> 300
G5
215
G6
197,6
G7
> 300
G8
276,7
G10
> 300
81
G11
245,9
G12
> 300
G13
283,3
G14
> 300
G15
ND*
G16
> 300
G17
297,5
G18
> 300
G19
279,1
G20
ND*
G21
> 300
G22
286,4
G23
> 300
G24
> 300
G25
168,8
G26
> 300
G27
> 300
G28
> 300
G30
> 300
G31
ND*
G32
> 300
G33
> 300
G34
> 300
G35
284,8
G36
> 300
G37
> 300
G38
286,8
G39
> 300
G40
> 300
G41
263,8
G42
296,8
G43
> 300
82
imagen75
D4
309,2 1,782 2
D5
338,2 2,030 2
G1
323,2 0,416 2
G2
310,2 1,971 2
G3
310,2 1,940 2
G4
310,2 1,154 2
G5
310,2 1,990 2
G6
327,2 2,023 2
G7
313,2 1,927 2
G8
310,2 1,708 2
G10
328,2 2,122 2
G11
310,2 2,045 2
G12
326,2 1,360 2
G13
311,2 1,690 2
G14
324,2 1,790 2
G15
328,1 1,180 2
G16
342,2 1,907 2
G17
324,2 1,113 2
G18
342,2 1,853 2
G19
328,2 1,860 2
G20
324,2 1,787 2
G21
327,2 1,587 2
G22
324,1 1,859 2
G23
324,2 1,827 2
G24
342,2 1,240 2
G25
342,2 1,980 2
G26
342,2 1,973 2
G27
344,1 1,907 2
G28
342,2 1,940 2
G30
344 2,020 2
G31
324,1 1,887 2
84
G32
310,2 1,167 2
G33
328,2 1,273 2
G34
342,2 1,313 2
G35
341,2 1,913 2
G36
328,2 1,100 2
G37
327 1,100 2
G38
327 1,853 2
G39
341,2 1,700 2
G40
342,1 1,917 2
G41
341,1 0,359 2
G42
324,1 1,855 2
G43
327,2 2,768 2
G44
342,2 1,360 2
G45
341,2 1,120 2
G46
341,2 1,773 2
G47
366,2 2,330 2
G48
355,3 1,151 2
G49
328,1 2,004 2
G50
341,1 1,180 2
Ensayo de actividad de la quinasa La inhibición de la LRRK2 quinasa se evaluó usando la proteína recombinante LRRK2 en un ensayo de quinasa basado en péptidos in vitro. 5 Protocolo Se usa un ensayo radiométrico de proteína quinasa (33PanQinase® Activity Assay) para medir la actividad quinasa. Todos los ensayos se realizan en FlashPlates™ de 96 pozos de Perkin Elmer en un volumen de reacción de 50 l. El cóctel de reacción se transfirión con pipeta en 4 etapas en el siguiente orden: 10 l de solución de ATP no radiactiva (en H2O) 10 25 l de solución reguladora de ensayo/mezcla [y-33P] -ATP 5 l de muestra de ensayo en DMSO al 10% 10 l de mezcla de enzima/sustrato El ensayo para LRRK2 contiene HEPES-NaOH 70 mM pH 7.5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, ortovanadato de Na 3 M, DTT 1.2 mM, PEG20000 50 g/ml, ATP (0.3 M), [-33P]-ATP (aproximadamente 4 x 1005 cpm por pozo), proteína 15 LRRK2 quinasa (7,3 nM) y sustrato (GSK3 (14-27), 1,0 g/50 l). La quinasa se obtiene de Invitrogen Corporation.
85
Los cócteles de reacción se incubaron a 30ºC, durante 60 minutos. La reacción se detuvo con 50 l de H3PO4 al 2% (v/v), se aspiraron las placas y se lavaron dos veces con 200 l de NaCl al 0.9% (p/v). Se determinó la incorporación de33Pi (conteo de "cpm") con un contador de centelleo de microplacas.
Compuestos
Los compuestos se disuelven a 10 mM en DMSO. Cuando sea necesario, las soluciones son sonicadas en un baño sonicador.
La tabla 2 proporciona los valores de pIC50 de los compuestos de acuerdo con la invención, obtenidos usando el ensayo de quinasa mencionado anteriormente.
Tabla 2
Compuesto N°
IC50 para LRRK2
A33
+++
C1
+++
C2
+++
D1
+++
D3
+++
D4
+++
D5
+++
G1
+++
G2
+++
G3
+++
G4
+++
G5
+++
G6
+++
G7
+++
G8
+++
G10
+++
G11
+++
G12
+++
G13
+++
G14
+++
G15
+++
G16
+++
G17
+++
86
G18
+++
G19
+++
G20
+++
G21
+++
G22
+++
G23
+++
G24
+++
G25
++
G26
+++
G27
+++
G28
+++
G30
++
G31
+++
G32
+++
G33
+++
G34
+++
G35
+++
G36
+++
G37
+++
G38
+++
G39
+++
G40
+++
G41
+++
G42
++
G43
+++
G44
+++
G45
+++
G46
+++
G47
+++
G48
++
87
imagen76

Claims (3)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    96
    imagen9
    imagen10
    en la que A1 y A2 se seleccionan entre C y N; en la que cuando A1 es C, entonces A2 es N; y en la que cuando A2 es C, entonces A1 es N;
    5 R1 se selecciona entre la lista que comprende -H, -F, -CH3, y -CN
    X1 se selecciona entre la lista que comprende -NH-y -O
    m y n son cada uno independientemente 1, 2, 3, o 4
    para uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa.
  2. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el diagnóstico, prevención y/o
    10 tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa; en la que dicho compuesto se selecciona entre la lista que comprende
    imagen11
  3. 13. Una composición farmacéutica para uso en el diagnóstico, prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con LRRK2-quinasa que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
    15 14. Un compuesto o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato, forma N-óxido, o solvato del mismo, de acuerdo con la fórmula general (IIIc)
    imagen12
    en la que R1 es -H y R7es -F; o
    98
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2015012526A (es) * 2013-03-15 2016-04-26 Oncodesign Sa Inhibodores macrociclicos de cinasa rip2.
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
US11358973B2 (en) * 2018-04-16 2022-06-14 Shenzhen Targetrx, Inc. Di(hetero)aryl macrocyclic compound for inhibiting protein kinase activity
MX2022009285A (es) * 2020-01-31 2022-11-09 Oncodesign Prec Medicine Opm Inhibidores macrocíclicos de la quinasa rip2.
WO2021194878A1 (en) * 2020-03-21 2021-09-30 Arvinas Operations, Inc. Selective modulators of mutant lrrk2 proteolysis and associated methods of use
BR112023012947A2 (pt) * 2021-10-27 2024-04-30 H Lundbeck As Inibidores de lrrk2
CN117425660A (zh) * 2022-05-18 2024-01-19 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其中间体、药物组合物和用途
CN117659043A (zh) * 2022-09-07 2024-03-08 苏州朗睿生物医药有限公司 一种大环咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其制备方法和用途
US11958865B1 (en) 2022-09-15 2024-04-16 H. Lundbeck A/S Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201008134D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
GB201015949D0 (en) * 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
EA034193B1 (ru) * 2011-04-21 2020-01-15 Оригенис Гмбх Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназ
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
KR20140078710A (ko) * 2011-09-30 2014-06-25 온코디자인 에스.에이. 거대고리 flt3 키나제 억제제
ES2583477T3 (es) * 2011-09-30 2016-09-21 Ipsen Pharma S.A.S. Inhibidores macrocíclicos de cinasa de LRRK2

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