JP4344607B2 - 蛋白キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン - Google Patents
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Description
et al.,Biochem.J.,1995,311,(Pt.2),p.471−478]。
2677−2691; Richardson A.and Parsons T.,C
ell,1997,97,221−231);更に、FAKアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与された腫瘍細胞はその付着性を消失し、アポトーシスを起こした(Xu et
al.,Cell Growth Differ.1996,4,412−418)。
FAKは前立腺、乳房、甲状腺、結腸および肺の癌において過剰発現されることが報告されている。FAKの発現濃度は最も旺盛な表現型を示す腫瘍と直接相関している。
R1は水素、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−SO2−NY1Y2、−SO2−R7、−C(=O)R7を示すか、または、R1はアルケニル、アルケニルオキシ、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示してよく、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−CHO(またはその5、6または7員の環状アセタール誘導体)、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−OR7、−C(=O)−R7、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシから選択される基1個以上で置換されており;
R2は水素、アシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R4、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−OR7、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−SO2−NY1Y2、および−ZR4から選択される基1個以上を示し;
R3はH、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、R4、NY1Y2、−ZR4、−C(=O)−OR5、−C(=O)−R7、−C(=O)−NY1Y2、−N(R8)−C(=O)−R4、−N(R8)−C(=O)−NY1Y2、−N(R8)−C(=O)−OR5、−SO2−NY3Y4または−N(R8)−SO2−R7を示すか、または、R3はアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルを示し、各々は場合によりアリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−OR7、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−SO2−NY1Y2、および−ZR4から選択される基1個以上で置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−CHO(またはその5、6または7員の環状アセタール誘導体)、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−OR7および−C(=O)−R7から選択される基1個以上で置換されており、ここでR4は場合によりO、S(O)nおよびNR6から選択される基で中断されており;
R5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールま
たはヘテロアリールアルキルを示し;
R6は水素または低級アルキルを示し;
R7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを示し;
R8は水素または低級アルキルを示し;
Y1およびY2は相互に独立して水素、アルケニル、アリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルただし場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−C(=O)−NY3Y4、−C(=O)−OR5、−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4または−OR7から選択される基1個以上で置換されているものであるか;または基−NY1Y2は環状アミンを形成して良く;
Y3またはY4は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;または基−NY3Y4は環状アミンを形成して良く;
ZはOまたはS(O)nを示し;
nは0または1または2の整数である]の化合物、または相当するN−オキシド、そのプロドラッグ、およびその酸生体同配体;およびそのような化合物の製薬上許容しうる塩または溶媒和物(例えば水和物)およびそのN−オキシドおよびそのプロドラッグおよびその酸生体同配体を、1種以上の製薬上許容しうる担体または賦形剤と組み合わせたものに関する。
メチルを包含する。
キル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
(i)水素、
(ii)C1-4アルキル[例えば−CH3または−CH2CH3];
(iii)ハロで置換されたC1-4アルキル[例えば−CH2CF3];
(iv)ヒドロキシで置換されたC1-4アルキル[例えば−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH];
(v)−N(R6)C(=O)−R7で置換されたC1-4アルキル[例えば−CH2CH2CH2NHC(=O)CH3];
(vi)−C(=O)−NY1Y2で置換されたC1-4アルキル[例えば、
(vii)ヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキル、[例えば、
(i)カルボkシまたは酸生体同配体(例えば、
(iii)カルボキシで置換されたアルキル[例えば−CH2CH2CO2H];
(iv)ヘテロアリール[例えば、
(v)R4がアルキルである−OR4[例えば−OCH3];
(vi)R4がヒドロキシ基1個以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである−OR4[例えば、
(viii)R4がカルボキシ基1個以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである
−OR4[例えば、
(xi)−C(=O)−NY1Y2[例えば、
(xii)−N(R6)C(=O)−R7[例えば、−NHC(=O)CH3];
を示す。
(i)水素;
(ii)シアノ;
(iii)場合により置換されたアリール(例えばフェニル);
(iv)場合により置換されたヘテロアリール(例えば場合により置換されたピリジルまたは場合により置換されたインドリル、特に、
(vi)ハロゲン原子1個以上で置換されたアルキル(例えばとリフルオロメチル);
(vii)−C(=O)−NY1Y2で置換されたアルキル、特に−CH2−CH2−C(=O)NHCH3;
(viii)−OR7で置換されたアルキル(例えば−CH2−CH2−OCH3);
(ix)−ZR4、特に−OCH3、−OCH2CH3、−OCF2Hまたは−OCH2−CH2−OCH3;
(x)−C(=O)−OR5、特に−C(=O)−OH;
(xi)−C(=O)−NY1Y2、特に−C(=O)−NCH3または−C(=O)−NH−C(CH3)2−CH2OH;および、
(xii)−NY1Y2、特に、
「有効量」とはSyk、FAK、KDRまたはAurora2のような蛋白キナーゼの触媒活性を阻害し、そしてこれにより所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を指す。
吸入による投与のためには、本発明の化合物をネブライザーまたは懸濁液または溶液のエアロゾル中で用いるための適当な担体中に溶解するか懸濁してよく、または、乾燥粉末吸入器で使用するための適当な固体担体に吸収または吸着させてよい。
を構成するようにしなければならない。当然ながら、数単位の剤型を同時に投与してよい。使用する用量は医師により決定され、そして、所望の治療効果、投与経路および投与期間、および、患者の症状に応じたものとする。
i)R3が−C(=O)−NY1Y2を示す式(I)の化合物または(ii)R2が−C(=O)−NY1Y2を示す式(I)の化合物の調製のために特に有用である。カップリングはまた、カルボキシ基を含む式(I)の化合物を、N−{(ジメチルアミノ)(1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イル)メチレン}−N−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシドと、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジメチルホルムミドのような不活性溶媒中、そして、概ね室温の温度で反応させ、その後、式HNY1Y2のアミンと反応させることにより行なってよい(塩化アンモニウムは−C(=O)−NH2基を含む式(I)の化合物の調製のために使用できる)。カップリングはまた、カルボキシ基を含む式(I)の化合物の乾燥ジメチルホルムミド中の2−(1H−ベンゾトリアゾールー1−イル)1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートとの反応、次いで、ジイソプロピルエチルアミン存在下の式HNY1Y2のアミンとの反応によって行なってもよい。
R4−X3 (XXX)
[式中R4は前述のとおり定義され、X3はハロゲン原子、好ましくはブロモまたはトシル基である]を用いて、標準的なアルキル化条件によりアルキル化することにより調製してよい。アルキル化は例えば、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばカリウムt−ブトキシド)またはアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)の存在下、ジメチルホルムミドまたはジメチルスルホキシド中、約0℃〜約100℃の温度で行なってよい。
R1−X4 (XXXI)
[式中R1はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−C(=O)−NY1Y2、−OR7、−C(=O)−OR7、−NY1Y2で置換されたアルキルであり、X4はハロゲン原子、好ましくは臭素である]の適切なハロゲン化物を用いて、例えば前述したもののような標準的なアルキル化条件によりアルキル化することにより調製してよい。
ような溶媒中のパーオキソ1硫酸水素カリウムを用いて、約0℃〜室温の温度で好都合に行なってよい。この後者の方法は酸不安定性基を含む化合物に好適である。
(i)トルエンのような不活性溶媒中、室温において、水性水酸化ナトリウムおよび硫酸テトラブチルアンモニウムの存在下、p−トルエンスルホニルクロリドと式(XXXII)の化合物を反応させること;
(ii)その後、得られた式(XXXIII)の化合物を、約−78℃の温度においてテトラヒドロフラン中のブチルリチウムで処理すること;
(iii)得られたアニオンをヨウ素と反応させること、
により調製してよい。
方法A:移動相の勾配として(A)0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水、および(B)0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの混合物(0.00分100%A:0%B;直線勾配により2分には100%Bとし;その後3.5分まで維持)の条件下に操作したHypersil BDS C−18カラム(4.6mm×50mm)逆相;流量1mL/分、質量スペクトルへのスプリット約0.25ml/分;注入量10μL;Hewlett Packard Model HP1100シリーズUV検出器波長200nm;蒸発光散乱(ELS)検出−温度46℃、窒素圧4barとする。
方法B:移動相の勾配として(A)0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水、および(B)0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルの混合物(0.00分95%A:5%B;直線勾配により4分には95%Bとし;その後4.5分で5%とし、その後6分まで維持)の勾配溶離条件下に操作したHypersil HyPURITY C−18−5μカラム(4.6mm×50mm)を用いたGilson215インジェクターモデル;注入量5μLおよび流量1mL/分でUV(DAD)検出器に送り、その後約0.100mL/分のスプリットで質量スペクトル(陽イオン電子スプレー)に送り、残りをELS検出器に送る。
方法C:マイクロマス装置、LTC型、HP1100型装置に接続。化合物群はHPモデルG1315A型光ダイオードアレイ検出器を用いて、200〜600nmの波長の範囲で、Sedex65型蒸発光散乱検出器で測定。質量スペクトルは180〜800の範囲で獲得した。データはMicromass MassLynxソフトウエアを用いて分析した。分離はHypersil BDS C18の3μm粒径カラム(50×4.6mm)上で行ない、溶離は0.05%(v/v)トリフルオロ酢酸含有水中の0.05%(v/v)トリフルオロ酢酸含有5〜90%アセトニトリルの勾配で、3.5分間、流量1ml/分で行なった。カラムの平衡化も含めた全運転時間は7分であった。
R1が下記:
(i) 約0℃でジクロロメタン中3−クロロ過安息香酸で7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(1)を処理し、7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン−N−オキシド(2
)とすること;
(ii) 約50℃でオキシ臭化リンに(2)を反応させて4−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(3)とすること;
(iii) トルエン中硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下4−トルエンスルホニルクロリドに(3)を反応させて4−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(4)とすること;
(iv) 約60℃でジメチルホルムミド中フッ化カリウムおよびヨウ化銅(I)の存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランに(4)を反応させて7−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(5)とすること;
(v) 約−78℃でテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで(5)を処理し、その後、得られたアニオンをヨウ素と反応させて、6−ヨード−7−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(
6)とすること;
(vi) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス(トリエニルホスフィン)パラジウム(0)および重炭酸ナトリウムの存在下1−t−ブチルオキシカルボニル−5−メトキシ−1H−インドール−3−ボロン酸に(6)をカップリングさせ、t−ブトキシカルボニル保護基を除去し、その後、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下ヨウ化メチルで処理して6−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−7−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(7)とすること;
(viii) メタノール中水酸化カリウムで処理することにより(7)中のトシル保護基を除去し、6−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−4−とリフルオロメチル−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(8)とすること;および、
(ix) ジメチルホルムミド中水素化ナトリウムの存在下4−(2−クロロアセチル)モルホリンで(8)をアルキル化し、2−[5−メトキシ−3−(4−トリフルオロメチル−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン−6−イル)−インドール−1−イル]−1−モルホリン−4−イル−エタノン(II)とすること]に示すとおり調製される。
R1が−CH3であり、R2が下記:
(i) トルエン中、硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下4−トルエンスルホニルクロリドに(9)を反応させて(10)とすること;
(ii) 約−78℃で、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで(10)
を処理し、その後得られたアニオンをヨウ素と反応させて(11)とすること;
(iii) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス(トリエニルホスフィン)パラジウム(0)および重炭酸ナトリウムの存在下1−t−ブチルオキシカルボニル−5−メトキシ−1H−インドール−3−ボロン酸(12)に(11)をカップリングさせ、t−ブトキシカルボニル保護基を除去し、その後、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムの存在下ヨウ化メチルで処理して6−[(1−メチル−5−カルボメトキシインドール)−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(13)とすること;
(iv) 還流下に水性メタノール性水酸化カリウムで(13)を処理することにより6−[(1−メチル−5−カルボキシインドール)−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(14)とすること;および、
(v) ジメチルホルムミド中O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミンに(14)をカップリングさせ、1−メチル−3−(7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン−6−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメHシル−エチル)−アミド(III)とすること]に示すとおり調製される。
R1が下記:
(i) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス(トリエニルホスフィン)パラジウム(0)および重炭酸ナトリウムの存在下6−ヨード−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(11)と1−t−ブチルオキシカルボニル−5−メトキシインドール−3−ボロン酸(15)をカップリングさせ、t−ブトキシカルボニル保護基を除去し、6−[(5−メトキシインドール)−3−イル)−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(16)とすること;
(ii) 還流下に水性メタノール性水酸化カリウムで(16)を処理することにより6−[(5−メトキシインドール)−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(17)とすること;および、
(iii) ジメチルホルムミド中水素化ナトリウムに(17)を反応させ、次いで2ブロモ酢酸モルホリンアミドと反応させることにより、2−{[5−メトキシ−3−(7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン−6−イル)−インドール−1イル]−1−モルホリン−4−イル}−エタノンとすること]に示すとおり調製される。
物、即ち、下記式(VII):
(i) 炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下(18)と(19)を反応させて(20)とすること;
(ii)エタノール中ナトリウムエトキシドの存在下チオ尿素に(20)を反応させて(21)とすること;
(iii) 概ね還流下にトルエン中加熱することにより(21)を環化させ(22)とすること;
(iv) オキシ臭化リンに(22)を反応させて4−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(23)とすること;
(v) 硫酸テトラブチルアンモニウムおよび水性水酸化ナトリウムの存在下、4−トルエンスルホニルクロリドに(23)を反応させて(24)とすること;
(vi)約−78℃で、テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで(24)を処理し、その後得られたアニオンをヨウ素と反応させて(25)とすること;
(vii) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス(トリエニルホスフィン)パラジウム(0)および重炭酸ナトリウムの存在下1−t−ブチルオキシカルボニル−5−メトキシインドール−3−ボロン酸に(25)をカップリングさせ、t−ブトキシカルボニル保護基を除去し、4−ブロモ−6−[(5−メトキシインドール)−3−イル]−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(26)とすること;
(viii) テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムに(26)を反応させ、その後、2−トリフルオロ−ヨードエタンと反応させて(27)とすること;
(ix) 約140℃でN,N−ジメチルアニリン中のパラジウムの存在下、シアン化亜鉛に(27)を反応させて(28)とすること;および、
(X)還流下、水性メタノール性水酸化カリウムで(28)を処理することにより(VII)とすること]に示すとおり調製される。
(i) テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムに(26)を反応させ、その後、ヨウ化メチルと反応させて(29)とすること;
(ii) 還流下メタノール中のパラジウムの存在下一酸化炭素に(29)を反応させて(30)とすること;
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで(30)を処理して(31)とすること;および、
(iv) ジメチルホルムミド中O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,
3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミンに(31)をカップリングさせ、(IX)とすること]に示すとおり調製される。
(i) 約110℃で酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミン
の存在下、アクリル酸メチルに(26)を反応させて(32)とすること;
(ii) Pd/Cの存在下(32)を水素化して(33)とすること;
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで(33)を処理して酸(34)とすること;
(iv) ジメチルホルムミド中O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下、メチルアミンに(34)をカップリングさせて(35)とすること;および、
(v) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下に4−(2−クロロアセチル)モルホリンで(35)をアルキル化して(V)とすること]に示すとおり調製される。
(i) 概ね還流温度で、水性ジメチルホルムミド中、テトラキス(トリエニルホスフィン)パラジウム(0)および重炭酸ナトリウムの存在下ピリジン−3−ボロン酸に(26)をカップリングさせ4−(ピリジン−3−イル)−6−[(5−メトキシインドール)
−3−イル]−7−(トルエン−4−スルホニル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン(36)とすること;
(ii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで(36)を処理して(37、実施例9)とすること;および、
(iii) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下に4−(2−クロロアセチル)モルホリンで(37、実施例9)をアルキル化して2−[5−メトキシ−3−(4−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−b]ピリミジン−6−イル)−インドール−1−イル]−モルホリン−4−イル−エタノン(VI)とすること]に示すとおり調製される。
(i) ジメチルホルムミド中の水素化ナトリウムの存在下にヨウ化エチルで(26)をアルキル化して(38)とすること;
(ii) α,α,α−トリフルオロトルエン中約200℃で電子レンジ中モルホリンに(38)を反応させ(39)とすること;および、
(iii) 還流下水性メタノール性水酸化カリウムで(39)を処理して(VIII)とすること]に示すとおり調製される。
6−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
テトラヒドロフラン(20mL)中の7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[1g、参考実施例2]の溶液にヘキサン中のブチルリチウムの溶液(2mL、1.6M)を−78℃で不活性雰囲気下滴加した。溶液をその温度で1.5時間攪拌し、ヨウ素(796mg)を添加した。反応混合物を−78℃でさらに1時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配(50:50から100、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物(260mg)を得た。MS:477[MH]+。LCMS(方法B)RT=3.26分。
7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−ピリジン−3−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
テトラヒドロフラン(180mL)中の4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[4g、参考実施例3]およびジエチル−3−ピリジル−ボラン(2.1g)の溶液をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.65g)および炭酸カリウム(3.59g)で処理した。溶液を還流下に24時間攪拌し、減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとメタノールの混合物(90:10、v/v)および酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物(50:50、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに2回付し、不定形固体として標題化合物(2.5g)を得た。MS:351[MH]+。LCMS(方法B)RT=3.05分。
4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
トルエン(1L)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(Gerster,John F.;Hinshaw,Barbara C.;Robins,Roland K.;Townsend,Leroy B.Study of electrophylic substitutuion in the pyrrolo[2,3−d]pyrimidine ring.J.Heterocycl.Chem.(1969),−(2),207−213参照)(20g)およびパラ−トルエンスルホニルクロリド(28.6g)の溶液を水(800mL)中の水酸化ナトリウム(50g)の溶液および硫酸テトラブチルアンモニウム(462mg)で処理した。溶液を室温で2時間激しく攪拌し、酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配(50:50から80:20、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、固体として標題化合物(2.5g)を得た。融点=143℃。LCMS(方法B)RT=2.78分。
4−メトキシ−6−(5−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジン
ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−メトキシ−6−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[448mg、参考実施例5]の溶液に水素化ナトリウム(44mg、油中の60%分散液)およびヨウ化メチル(156mg)を不活性雰囲気下に添加した。溶液を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物(30:70、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物(260mg)を得た。MS:464[MH]+。LCMS(方法B)RT=4.39分。
4−メトキシ−6−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジメチルホルムアミド(40mL)中の6−ヨード−4−メトキシ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[1.98g、参考実施例6]および1−t−ブチル−カルボキシル−5−メトキシ−1H−インドール−3−ボロン酸[1.26g、参考実施例12]の溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(165mg)の順に処理した。反応混合物を還流下に3時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物(50:50、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、灰色固体として標題化合物(1.8g)を得た。融点=131℃。MS:450[MH]+。
6−ヨード−4−メトキシ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
テトラヒドロフラン(35mL)中の4−メトキシ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[2.23g、参考実施例7]の溶液にヘキサン中のブチルリチウム(5mL、1.6M)を不活性雰囲気下に−78℃で滴加
した。溶液を−70℃で1時間攪拌し、ヨウ素(2.05g)を添加した。反応混合物を−70℃でさらに1時間攪拌し、室温に戻し、酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間
に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させ、不定形固体として標題化合物(2.64g)を得た。MS:430[MH]+。LCMS(方法B)RT=4.15分。
4−メトキシ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
トルエン(60mL)中の4−メトキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[1.2g、参考実施例8]およびパラ−トルエンスルホニルクロリド(1.77g)の溶液を水(30mL)中の水酸化ナトリウム(3.2g)の溶液、および硫酸テトラブチルアンモニウム(27mg)で処理した。溶液を室温で4時間激しく攪拌し、酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配(50:50から80:20、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物(2.23g)を得た。MS:304[MH]+。LCMS(方法B)RT=3.88分。
4−メトキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
不活性雰囲気下にメタノール(100mL)中にナトリウム(2g)を少しずつ添加することにより調製したナトリウムメトキシドの溶液に4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(参考:Gerster,John F.;Hinshaw,Barbara C.;Robins,Roland K.;Townsend,Leroy B.Study of electrophylic substitutuion in the pyrrolo[2,3−d]pyrimidine ring.J.Heterocycl.Chem.(1969),−(2),207−13)(3.5g)を添加した。溶液を65℃で16時間攪拌し、その後酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸ナトリウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物(50:50、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物(1.2g)を得た。MS:150[MH]+。LCMS(方法B)RT=2.39分。
4−(5−メトキシ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−3−イル)−6−(5−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−(5−メトキシ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−3−イル)−6−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[270mg、参考実施例10]の溶液に水素化ナトリウム(10mg、油中の60%分散液)およびヨウ化メチル(0.025mL)を不活性雰囲気下に添加した。溶液を室温で16時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物(50:50、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物(93mg)を得た。MS:732[MH]+。LCMS(方法B)RT=4.68分。
4−(5−メトキシ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−
3−イル)−6−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
ジメチルホルムアミド(36.5mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[1.72g、参考実施例11]および1−t−ブチル−カルボキシル−5−メトキシ−1H−インドール−3−ボロン酸[1.26g、参考実施例12]の溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(9.1mL)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.3g)の順に処理した。反応混合物を還流下に2時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物(30:70、v/v)を溶離剤とするシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付し、ガム状物として標題化合物(270mg)を得た。MS:718[MH]+。LCMS(方法B)RT=4.44分。
4−クロロ−6−ヨード−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
テトラヒドロフラン(96mL)中の4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン[5.4g、参考実施例3]の溶液にヘキサン中のブチルリチウム溶液(12.1mL、1.6M)を不活性雰囲気下に−78℃で滴加した。溶液を−78℃で3時間攪拌し、ヨウ素(8.9g)を添加した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物を酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液の間に分配し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物を酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配(50:50から100、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、不定形固体として標題化合物(1.52g)を得た。MS:434[MH]+。LCMS(方法B)RT=4.26分。
1−t−ブチル−カルボキシル−5−メトキシ−1H−インドール−3−ボロン酸
テトラヒドロフラン(800mL)中の3−ブロモ−5−メトキシ−インドール−1−カルボン酸、t−ブチルエステル[50g、参考実施例13]の攪拌溶液を窒素下にホウ酸トリブチル(49.5mL)で処理し、その後−100℃に冷却し、その後温度を−90℃より低温に保持しながらヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(94mL、2.5M)で処理した。添加完了後、混合物を1時間かけてゆっくり室温に戻し、氷(10g)を添加してクエンチングした。有機物を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチル(500mL)と水(400mL)の間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させてクリーム色固体(28g)として標題化合物を得た。MS:314[M+Na]+。LCMS(方法C)RT=4.07分。
3−ブロモ−5−メトキシ−インドール−1−カルボン酸、t−ブチルエステル
周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド(150mL)中の5−メトキシインドール(10g)の溶液を温度が30℃より上昇しないように留意しながら臭素(4mL)を滴下処理した。混合物をトリエチルアミン(28mL)および4−ジメチルアミノピリジン(0.5g)、次いで乾燥ジメチルホルムアミド(80mL)中のジ−t−ブチルジカーボネート(18g)の溶液で直ちに処理し、さらに4時間攪拌を継続した。反応混合物を蒸発させ、残存物を酢酸エチル(250mL)と水(200mL)の間に分配した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、その後塩水(100mL)で洗浄し、その後硫酸マグネシウム上に乾燥し、その後蒸発させた。残存物をペンタンと酢酸エチルの混合物(19/1、v/v)を溶離剤とするシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、無色固体として標題化合物(23.4g)を得た。融点111〜112℃。
1.Sykキナーゼに対する化合物の阻害作用
Sykキナーゼに対する化合物の阻害作用を時間分割(time−resolved)蛍光試験により測定した。
2.1 細胞培養、RBL−2H3細胞の標識および試験の実施
RBL−2H3細胞を37℃5%CO2条件下にT75フラスコ中で維持し、3〜4日おきに継代する。細胞を採取するために、5mlのトリプシン−EDTAを用いてフラスコを1回洗浄し、次に5mlのトリプシンを各フラスコに添加し、2分間室温でインキュベートする。細胞を培地14mlを用いて試験管に移し、5分間室温で1100rpmで遠沈し、2×105/mlで再懸濁した。細胞各10mlに対してDNP特異的IgE1μlを添加することにより細胞を感作する。細胞200μlを平底96穴プレートの各ウェルに添加し(40,000個/ウェル)、プレートを37℃5%CO2条件下に位置やインキュベートする。翌日10mMの濃度で100%DMSO中に化合物を調製する。次に各化合物を試験緩衝液で1:100希釈し、次に更に1%DMSO試験緩衝液で希釈して終濃度0.03〜30μMとする。各ウェルに試験緩衝液80μlを添加し、その後希釈した化合物10μlを添加する。5分間インキュベートする。DNP−HSA(100ng/ml)10μLを各ウェルに添加し、30分間37℃(CO2非存在下)にインキュベートする。1つの対照として、1%DMSOのみ(化合物非含有)をウェルのセットに添加し、総放出を測定する。別の対照として、DNP−HSAの代わりに緩衝液をウェルの別のセットに添加し、試験のバックグラウンドを側定する。30分インキュベートした後、上澄みを新しい96穴プレートに移す。試験プレートの各ウェルに上澄み50μLを添加する。基質溶液100μlを各ウェルに添加し、37℃で90分間インキュベートする。0.4Mグリシン溶液50μlを添加して反応を停止し、Molecular Devices SpectraMax 250プレートリーダー上で405nmでプレートを読み取る。
(i)3連のウェルの各セットの平均±SDを計算した。
(ii)最大応答は抗原(100ng/ml)は含有するが化合物は含有しない陽性対照
ウェルとした。
(iii)最小応答は緩衝液(抗原非含有)を含有し、化合物を含有しない対照ウェルとした。
(iv)最大(100%)および最小(0%)値としてそれぞれこれらの値を用いて実験データを計算し、最大応答のパーセント(%対照で表示)を得た。
(v)用量応答曲線をプロットし、化合物のIC50をPrism GraphPadソフトウエアおよび非一次最小自乗回帰分析を用いて計算した。
Claims (14)
- 下記式I:
R1は水素、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−SO2−NY1Y2、−SO2−R7、−C(=O)R7を示すか、または、
R1はアルケニル、アルケニルオキシ、アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示し、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−CHOまたはこのような−CHOの5、6または7員の環状アセタール誘導体、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−OR7、−C(=O)−R7、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシから選択される基1個またはそれ以上で置換されており;
R2は水素、アシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R4、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−OR7、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−SO2−NY1Y2、および−ZR4から選択される基1個またはそれ以上を示し;
R3はH、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、R4、−NY1Y2、−ZR4、−C(=O)
−OR5、−C(=O)−R7、−C(=O)−NY1Y2、−N(R8)−C(=O)−R4、−N(R8)−C(=O)−NY1Y2、−N(R8)−C(=O)−OR5、−SO2−NY3Y4または−N(R8)−SO2−R7を示すか、または、
R3はアリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルを示し、各々は場合によりアリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−OR7、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−SO2−NY1Y2、および−ZR4から選択される基1個またはそれ以上で置換されており;
R4はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、各々は場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−CHOまたはこのような−CHOの5、6または7員の環状アセタール誘導体、−C(=O)−NY1Y2、−C(=O)−OR5、−NY1Y2、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4、−OR7および−C(=O)−R7から選択される基1個またはそれ以上で置換されており、ここでR4は場合によりO、S(O)nおよびNR6から選択される基で中断されており;
R5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを示し;
R6は水素または低級アルキルを示し;
R7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを示し;
R8は水素または低級アルキルを示し;
Y1およびY2は相互に独立して水素、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルただし場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−C(=O)−NY3Y4、−C(=O)−OR5、−NY3Y4、−N(R6)−C(=O)−R7、−N(R6)−C(=O)−NY3Y4、−N(R6)−SO2−R7、−N(R6)−SO2−NY3Y4または−OR7から選択される基1個またはそれ以上で置換されているものであるか、または基−NY1Y2は環状アミンを形成して良く(但し、R 3 がNY 1 Y 2 である場合は、環状アミンを形成することのみを意味する);
Y3またはY4は相互に独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか;または基−NY3Y4は環状アミンを形成して良く;
ZはOまたはS(O)nを示し;
nは0または1または2の整数である]の化合物、またはそのような化合物のN−オキシド、製薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物;そのような塩もしくは溶媒和物のN−オキシド。 - R1が水素、C1-4アルキル、ハロで置換されたC1-4アルキル、ヒドロキシで置換され
たC1-4アルキル、−N(R6)C(=O)−R7で置換されたC1-4アルキル、−C(=O)−NY1Y2で置換されたC1-4アルキルまたはヒドロキシで置換されたシクロアルキルアルキルである請求項1記載の化合物。 - R1が水素である請求項1記載の化合物。
- R2がカルボキシ、ヒドロキシ、カルボキシで置換されたアルキル、ヘテロアリールで
あるか、またはR2はR4がアルキルである−OR4、R4がヒドロキシ基1個またはそれ以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルアルキルである−OR4、R4がアルコキシ基1個またはそれ以上で置換されたアルキルである−OR4、R4がカルボキシ基1個またはそれ以上で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである−OR4、R4が−C(=O)−NY1Y2で置換されたシクロアルキルである−OR4であるか、または、R2はRがアルキルである−C(=O)−Rであるか、またはR2は−C(=O)−NY1Y2または−N(R6)−C(=O)−R7である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が−OCH3または−CONHC(CH3)2CH2OHである請求項1〜4のいずれか
1項に記載の化合物。 - R2が−OCH3である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素、シアノ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロア
リール、アルキル、ハロゲン原子1個またはそれ以上で置換されたアルキル、−C(=O)−NY1Y2で置換されたアルキル、−OR7で置換されたアルキルであるか、または、R3は−ZR4、−C(=O)−OR5、−C(=O)−NY1Y2または−NY1Y2である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - R3が−OCH3である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がインドール環の5位に結合している請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合
物。
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