UA76760C2 - Піролопіримідини як інгібітори протеїнкінази - Google Patents

Abstract

Винахід розкриває сполуки формули (І), N-оксиди, проліки, кислотні біоізостери, фармацевтично прийнятні солі або сольвати таких сполук, або N-оксиди, проліки або кислотні біоізостери таких солей або сольватів; композиції, що містять такі сполуки, і способи лікування, що включають введення пацієнту, який цього потребує, таких сполук і композицій.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до заміщених піролопіримідинів, їхнього одержання, фармацевтичних композицій, 2 що містять зазначені сполуки, а також до їхнього фармацевтичного застосування для лікування хворобливих станів, які можуть бути модульовані інгібуванням протеїнкіназ.

Протеїнкінази беруть участь у процесах передачі сигналів, що контролюють активацію, ріст і диференціацію клітин у відповідь на позаклітинні медіатори і на зміни в навколишньому середовищі. У цілому, зазначені кінази поділяються на декілька груп: кінази, що переважно фосфорилюють залишки серину і/або треоніну, і 70 кінази, що переважно фосфорилюють залишки тирозину |5.К. Напкз апа Т. Нипіег, РАЗЕВ. .)., 1995, 9, р.576-5961,.

Серин/гтреонінкінази включають, наприклад, ізоформи протеїнкінази С |А.С. Меумоп, 9. Віої. Спет., 1995, 270, р.28495-28498| і групу циклінзалежних кіназ, таких як сдс2 |). Ріпез, Тгепаз іп Віоспетіса! Зсіепсев, 1995, 18, р.195-197). Тирозинкінази включають рецептори фактора росту, сполучні мембрани, такі як рецептор епідермального фактора росту |5. Ммазийа апа М. Корауазвзні, СеїІшаг 5ідпаїйпо, 1992, 4, р.123-132), а також 12 цитозольні безрецепторні кінази, такі як робіск, рбоог/уп, 2АР-70 і с85К кінази |С. Спап еї аї.,, Апп. Кему.

Іттипо)., 1994, 12, р.555-592|.

Надмірно висока активність протеїнкінази спостерігається при багатьох захворюваннях, що виникають внаслідок ненормальної клітинної функції. Вона може виникнути прямо або опосередковано, наприклад, внаслідок збою правильних контрольних механізмів кінази, викликаного, наприклад, мутацією, надекспресією або неправильною активацією ферменту; чи надмірним або недостатнім продукуванням цитокінів або факторів росту, також беручи участь у трансдукції сигналів у прямому або зворотному напрямку від кінази. Очікується, що у всіх зазначених випадках селективне інгібування дії кінази може відігравати позитивну роль. зЗук являє собою 72-кДа цитоплазматичну протеїнтирозинкіназу, що експресується у багатьох кровотворних клітинах і яка є суттєвим елементом декількох каскадів, що зв'язують рецептори антигену з клітинними с відповідями. Таким чином, ЗУК відіграє центральну роль у сигналізації рецептора (ДЕ з високою афінністю, Ге)

ЕсеКІ, в тучних клітинах і в антигені рецептора, що сигналізує в Т- і В-лімфоцитах. Шляхи трансдукції сигналу в тучних, Т- і В-клітинах мають загальні ознаки. Лігандзв'язувальний домен рецептора не має внутрішньої активності тирозинкінази. Однак вони взаємодіють із трансдукуючими субодиницями, що містять тирозиновий імунорецептор на основі мотивів активації (ТАМ) ІМ. Кей, Маїцйге, 1989, 338, р.383-3841. о 3о Зазначені мотиви присутні як у р-, так і в у-субодиницях ЕсеКіЇ, в 4-субодиниці рецептора Т-клітини (ТСК),а також «(о у субодиницях Ідс о; і дор рецептора В-клітини (ВСК). (М.5. мап Оеєгв апа А. МУУеівв, Зетіпагв іп Іттипоіоду, М 1995, 7, р.227-236). Після зв'язування антигену і мультимеризації залишки ІТАМ фосфорилюються протеїнтирозинкіназами із родини бгсо. 5ук належить до унікального класу тирозинкіназ, що має двотандемні

З5 домени Згс гомології 2 (5Н2) і С-кінцевий каталітичний домен. Зазначені домени ЗН2 з високою афінністю чн зв'язуються з ІТАМ, і така 5Н2-опосередкована асоціація ЗукК з активованим рецептором стимулює активність зук кінази і локалізує ЗуК у плазматичній мембрані.

У мишей з дефіцитом 5УукК дегрануляція тучних клітин інгібується, дозволяючи висловити припущення про те, що вона є важливою метою для розробки агентів, що стабілізують тучні клітини ІР.5. Совіейіо, Опсодепе, 1996, « 20 13, р.2595-2605). Подібні дослідження показали важливу роль Бус в ВСК і ТОК сигналізації (А.М. Спепо, Майиге, з с 1995, 378, р.303-306, (1995), і О.Н. Спи еї аї, Іттипоіодіса! Кеміемув, 1998, 165, р.167-180). Виявляється, що зЗук також бере участь у виживанні еозинофілів у відповідь на ІЇ/-5 і ЗМ-С5Е |5. Моизеїї еї аї!., У. Ехр. Мед., :з» 1996, 183, р.1407-1414)ї. Незважаючи на ключову роль ЗуК у тучній клітині, ВСК і Т-клітинній сигналізації, є мало відомостей про механізм передачі Зук ефекторів у прямому напрямку. Виявилося, що два адаптерні білки,

ВІМК (лінкер-білок В-клітини, ЗІ Р-65) і 5І Р-76, є субстратами ЗУуК у В-клітинах і тучних клітинах, відповідно, -І і зумовлюють розподіл 5ук з ефекторами у прямому напрямку (М. Івпіаї еї аї!., Іттипйу, 1999, 10, р.117-125, і

Г.К. Непагіскв-Тауюг еї аї., У. Віої. Спет., 1997, 272, р.1363-1367|. Крім того, БУК, виявляється, відіграє (22) важливу роль у сигнальному шляху СО40, який, у свою чергу, відіграє важливу роль у проліферації В-клітин ІМ. - Еагів еї а!., У. Ехр. Меад., 1994, 179, р.1923-19311. зук також бере участь в активації тромбоцитів, що стимулюється через низьку афінність до рецептора (Ес (2) гамма-КІІА) або яка стимулюється колагеном |Е. Хапада еї а!., Віоспет. У, 1995, 311, (РІ. 2), р.471-4781. оз Фокальна адгезійна кіназа (БАК) являє собою безрецепторну тирозинкіназу, що бере участь в інтегринопосередкованих сигнальних трансдукційних шляхах. ГАК співлокалізується з інтегринами у фокальних контактних сайтах і активації РАК, при цьому виявилося, що фосфорилювання її тирозином у багатьох видах клітин залежить від інтегринів, що зв'язуються з їхніми позаклітинними лігандами. Результати декількох досліджень підтверджують гіпотезу про те, що інгібітори БАК можуть бути корисними при лікуванні раку. (Ф) Наприклад, клітини з дефіцитом РАК слабо мігрують у відповідь на хемотаксичні сигнали і надекспресія

ГІ С-кінцевого домену ГАК блокує клітинне розповсюдження, а також хемотаксичну міграцію (5іед еї аї., у. Сеї

Зсіепсе, 1999, 112, 2677-2691; Кіспагдзоп А. апа Рагвопз Т., СеїЇ, 1997, 97, 221-231); крім того, пухлинні во клітини, оброблені антизмістовими олігонуклеотидами РАК, втрачають здатність до приєднання і піддаються апоптозу (Хи еї аї., Се Огоумійп Оійег., 1996, 4, 413-418). Була описана надекспресія РАК при раку передміхурової залози, молочної залози, щитовидної залози, прямої кишки і легень. Рівень експресії РЕАК прямо корелює з пухлинами, що демонструють найагресивніший фенотип.

Ангіогенез або утворення нових кровоносних судин внаслідок росту з уже існуючої судинної сітки має д5 основне значення для ембріонального розвитку і органогенезу. Ненормальна підвищена неоваскуляризація спостерігається при ревматоїдному артриті, діабетичній ретинопатії і під час розвитку пухлини (БоЇКтап, Маї.

Меа., 1995, 1, 27-31). Ангіогенез є складним багатоступінчастим процесом, що включає активацію, міграцію, проліферацію і виживання ендотеліальних клітин. Численні дослідження в галузі пухлинного ангіогенезу протягом останніх двох десятиріч виявили ряд терапевтичних мішеней, включаючи кінази, протеази та інтегрини, що призвело до відкриття багатьох нових антиангіогенних агентів, включаючи інгібітори КОК, деякі з яких у даний час проходять клінічні випробування (ЧеКипеп еї аЇ,, Сапсег Тгеайтепі Кем., 1997, 23, 263-286).

Інгібітори ангіогенезу можуть бути використані як першочергові, допоміжні або навіть профілактичні засоби, що попереджують виникнення або повторний ріст злоякісних пухлин.

Декілька білків, що беруть участь у сегрегації хромосом і збиранні веретен, були ідентифіковані в /о дріжджах і дрозофілах. Розрив таких білків призводить до неправильної сегрегації хромосом і утворення монополярних або розірваних веретен. До зазначених кіназ відносяться Ір11 і ацгога кінази з 5. сегемівіає і дрозофіли, відповідно, які необхідні для розділення центросом і сегрегації хромосом. Один людський гомолог

ІрР11 дріжджів був недавно клонований та охарактеризований різними лабораторіями. Така кіназа, названа

Аєйгога?2, ЗТК1І5 або ВТАК, належить до родини серин/греонінкінази. Візспоїй еї аІ. показали, що Ацгога? є 7/5 онКОГенною й ампліфікується при колоректальному раку людини (ЕМВО .)., 1998, 17, 3052-3065). Її присутність також була підтверджена прикладами при ракових захворюваннях, що включають епітеліальні пухлини, таких як рак молочної залози.

Даний винахід передбачає заміщені піролопіримідини формули (І), здатні інгібувати одну або декілька протеїнкіназ, більш переважно, РАК, КОК, 5УукК кіназу або Аєцгога2, особливо 5УуК кіназу, 3

Е 4 5 в? й Ге

М й Х з о і | 7 | «в) зо 2 ій Ге;

Х М. м

Н 24 Ге) і - (І) в якій « дю В" являє собою водень, -С(-0)-МУ "2, -С(-О)85, -805-ММ1У2, -805-87, -С(-О)В7, або КЕ" може являти собою -о с алкеніл, алкенілокси, алкіл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, :з» галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, -СНО (або його 5-, 6- або 7--ленного циклічного ацетальпохідного), -с(х0)-Мм м? -с(50)-Ов5, -МУ М, -М(ВУ)-с(50)-87, -М(ВУ)-с(50)-МУ ЗУ, «(2 У) -505-87,. -М(2У-805-МУ ЗУ, 45.9, -с(50)-В7, гідрокси, алкокси і карбокси; - і 22 являє собою одну або декілька груп, вибраних із водню, ацилу, алкілендіокси, алкенілу, алкенілокси,

Ф алкінілу, арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, 7, -С(-0)-ММ"У2, -с(50)-ОБ5, -мУи7м2, -Щ(т5)-с(50)-87, -МЩ(89)-с(50)-мм ЗУ, -Щ(5)-с(50)-О8 7, -«Щ(295)-805-87, -«Щ)-802-МУ ЗУ, -ВОоМУУ2 їх і-2х87;

ФУ о ВЗ являє собою Н, ціано, галоген, гідрокси, нітро, В 7, МУ", -287, -С(50)-ОБ5, -С(50)-87, -С(50)-МУ "У, о -м(-28)-с(50)-87, -Щ(-8)-с(50)-Мм м, -М(28)-с(50)-ОВ5, -805-ММ ЗУ або -МЩ(28)-805-87, або КЗ являє собою арил, гетероарил, алкеніл або алкініл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, -С(-0)-МУ"У2, вв -б(5О)-ОВ5, -МУ ТУ, -М(В9)-с(-0)-8 7, -Щ(КУ-с(503-МУ ЗУ, «(2 9)-с(-0)-8 7, -Щ(К9)-505-К7, -М(У)-5025-МУ ЗУ, -505-МУ У? або -7827; о К являє собою алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або ко декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідрокси, -СНО (або його 5-, 6- або 7-членного циклічного ацетальпохідного), -С(-0)-МУ"М2, -С(-0)-ОК», 60 мим, -М(т9)-с(50)-87, -М(89)-с(50)-МУ ЗУ, -(5)-805-87, -Щ(29)-805-Ми3ми, -ОВ7 і -С(-0)-87; В" також може необов'язково перериватися групою, вибраною з О, 5(О)4, МА;

В? являє собою водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил або гетероарил алкіл;

ВЕ? являє собою водень або нижчий алкіл; 65 В' являє собою алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл;

ЕЗ являє собою водень або нижчий алкіл;

У У? незалежно являють собою водень, алкеніл, арил, циклоалкіл, гетероарил або алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, галогену, гетероарилу, гідрокси, -С(:0)-ММ ЗМ, -Ф(50)-Ов5, -МУЗмя, -«М(95)-с(-0)-87, «(В 9)-с(-50)-мм м, «(2 9)-505-87, -М(К9)-505-МУ ЗУ | -ОВ"; або група -МУ" у2 може утворювати циклічний амін;

УЗ ї у? незалежно являють собою водень, алкеніл, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; або група -МУЗУ" може утворювати циклічний амін; 70 7 являє собою О або (0); п дорівнює нулю або цілому числу 1 або 2; і їхні відповідні М-оксиди, і їхні проліки, і їхні кислотні біоїзостери; а також фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, гідрати) таких сполук, і їхні М-оксиди, і їхні проліки, і їхні кислотні біоізостери; разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.

У даному описі термін "сполуки даного винаходу" і подібні йому вирази означають описані вище сполуки формули (І) і включають також проліки, фармацевтично прийнятні солі і сольвати, наприклад, гідрати, там, де це дозволяє контекст. Подібним чином, посилання на проміжні сполуки, незалежно від того, чи є вони самі об'єктом домагань, відноситься також до їхніх солей і сольватів там, де це дозволяє контекст. Для уточнення, там, де це дозволяє контекст, в описі іноді наводяться конкретні випадки, однак такі випадки є чисто ілюстративними і не виключають інші випадки.

Якщо не зазначено інакше, то у тексті опису даного винаходу нижченаведені терміни мають такі значення: "Пацієнт" відноситься до людей та інших ссавців. "Кислотна біоізостера" означає групу, що має хімічну і фізичну подібність, яка забезпечує явно подібні біологічні властивості, з карбоксигрупою |див. ІіріпеКку, Аппиа! Керогіз іп Меадісіпаї Спетізігу, 1986, 21, сч р.283, "Віоізовіегізт Іп Огид Оевідп"; Мип, Нуманак ЗеКуеє, 1993, 33, р.576-579, "Арріїсайоп ої Віоізовіегівт

То Мем Огид Оевідп"; 2пао, Ниахце Топдрао, 1995, р.34-38, "Віоізовіегіс Керіасетепі апа Оемеіортепі ОЇ І еай (о)

Сотроцпаз Іп Огид ЮОевідп"; Сгапйат, Тпеоспет., 1995, 343, р.105-109, "Тпеогейіса! 5іцаіїез Арріеій То Огид

Оезідп: ар іпйо ЕІесігопіс Оівігіршіопе по Віоізозіегев"ї Приклади відповідних кислотних біоізостер включають: -ФЩ4-0)-МНОН, --0)-СНоОН, -ФЩ-0)-СНОЗН, -ФЩ-0)-МН-СМ, сульфо, фосфоно, о алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл,

М-метоксикарбамоїл, З-гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, З,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл або гетероциклічні (Се) феноли, такі як З-гідроксіззооксазоліл і З-гідрокси-1-метилпіразоліл. їч- "Ацил" означає Н-СО- або алкіл-СО-групу, в якій алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. "Ациламіно" означає ацил-МН-групу, в якій ацил має зазначені в даному описі значення. (Се) "Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить подвійний зв'язок вуглець-вуглець, яка може їч- бути прямою або розгалуженою, що має від 2 до 15 атомів вуглецю в ланцюгу. Переважні алкенілгтрупи мають від 2 до 12 атомів вуглецю в ланцюгу; більш переважно - від 2 до 6 атомів вуглецю (наприклад, від 2 до 4 атомів вуглецю) в ланцюгу. "Розгалужений" в даному описі означає, що одна або декілька нижчих алкілгруп, таких як метил, етил або пропіл, приєднані до лінійного ланцюга; у цьому випадку - до лінійного алкенільного « 70 ланцюга. "Нижчий алкеніл" означає від 2 до 4 атомів вуглецю в ланцюгу, який може бути прямим або ш-в розгалуженим. Приклади алкенілгтруп включають етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізо-бутеніл, З-метилбут-2-еніл, с н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутеніл і деценіл. :з» "Алкенілокси" являє собою алкеніл-О-групу, в якій алкеніл має зазначені в даному описі значення.

Прикладом алкенілоксигруп є алілокси. "Алкокси" являє собою алкіл-О-групу, в якій алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. Приклади -1 алкоксигруп включають дифторметокси, метокси, трифторметокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси і гептокси. (2) "Алкоксикарбоніл" являє собою алкіл-О-СО-групу, в якій алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. - Приклади алкоксикарбонілгруп включають метокси- і етоксикарбоніл.

Якщо не зазначено інакше, "алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може мати прямий або б» розгалужений ланцюг, що має приблизно від 1 до 15 атомів вуглецю в ланцюгу, необов'язково заміщених одним о або декількома атомами галогену. Конкретні алкілтрупи мають від 1 до б атомів вуглецю. "Нижчий алкіл" як група або частина нижчої алкокси, нижчої алкілтіо, нижчої алкілсульфініл або нижчої алкілсульфонілгрупи означає, якщо не зазначено інакше, алірфатичну вуглеводневу групу, яка може мати прямий або розгалужений вв ланцюг, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілтруп включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, З-пентил, гептил, октил, ноніл, децил і додецил. Ілюстративні (Ф. алкілгрупи, заміщені одним або декількома атомами галогену, включають трифторметил.

ГІ "Алкілен" означає аліфатичний двовалентний радикал, одержаний з алкілгрупи з прямим або розгалуженим ланцюгом, в якому алкілгрупа має зазначені в даному описі значення. Приклади алкіленрадикалів включають бр Метилен, етилен і триметилен. "Алкілендіокси" означає -О-алкілен-О-групу, в якій алкілен має зазначені вище значення. Приклади алкілендіоксигруп включають метилендіокси та етилендіокси. "Алкілсульфініл" означає алкіл-ЗО-групу, в якій алкілтрупа має зазначені раніше значення. Переважними алкілсульфінілгрупами є такі групи, в яких алкілгрупа являє собою С. алкіл. 65 "Алкілсульфоніл" означає алкіл-ЗО»2-групу, в якій алкілгтрупа має зазначені раніше значення. Переважними алкілсульфонілгрупами є такі групи, в яких алкілгрупа являє собою С. далкіл.

"Алкілсульфонілкарбамоїл" означає алкіл-5305-МН-С(-О)-групу, в якій алкілтгрупа має зазначені раніше значення. Переважними алкілсульфонілкарбамоїлгрупами є такі групи, в яких алкілгрупа являє собою С. далкіл. "Алкілтіо" означає алкіл-5З-групу, в якій алкілтрупа має зазначені раніше значення. Приклади алкілтіогруп

Включають метилтіо, етилтіо, ізопропілтіо і гептилтіо. "Алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, що містить потрійний зв'язок вуглець-вуглець, яка може мати прямий або розгалужений ланцюг, що містить від 2 до 15 атомів вуглецю. Переважні алкінілгтрупи мають від 2 до 12 атомів вуглецю у ланцюгу, найбільш переважно - від 2 до 6 атомів вуглецю (наприклад, від 2 до 4 атомів вуглецю). Приклади алкініл гру П включають етиніл, пропініл, н-бутиніл, ізо-бутиніл, З-метилбут-2-иніл 7/0 | н-пентиніл. "Ароїл" означає арил-СО-групу, в якій арилгрупа має зазначені в даному описі значення. Приклади ароїлгруп включають бензоїл і 1- та 2-нафтоїл. "Ароїламіно" означає ароїл-МН-групу, в якій ароїл має зазначені раніше значення. "Арил" як група або частина групи означає: (і) необов'язково заміщений моноциклічний або поліциклічний /5 ароматичний карбоциклічний залишок, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, такий як феніл або нафтил; або (ії) необов'язково заміщений, частково насичений поліциклічний ароматичний карбоциклічний залишок, в якому арильна і циклоалкільна або циклоалкенільна група сконденсовані разом, утворюючи циклічну структуру, таку як тетрагідронафтильне, інденільне або інданільне кільце За винятком спеціально обумовлених випадків, арилгрупи можуть бути заміщені одним або декількома замісниками арилгруп, які можуть бути однаковими або 2о Візними, при цьому "замісник арилгрупи" включає, наприклад, ацил, ациламіно, алкокси, алкоксикарбоніл, алкілендіокси, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкілтіо, ароїл, ароїламіно, арил, арилалкілокси, арилалкілоксикарбоніл, арилалкілтіо, арилокси, арилоксикарбоніл, арилсульфініл, арилсульфоніл, арилтіо, карбокси (або кислотна біоізостера), ціано, галоген, гетероароїл, гетероарил, гетероарилалкілокси, гетероароїламіно, гетероарилокси, гідрокси, нітро, трифторметил, -МУЗУ?, -СОМУЗУ?, -502ММ3 с -МУ3З-С(хО)алкіл, -МУЗ-5Огалкіл або алкіл, необов'язково заміщений арилом, гетероарилом, гідрокси або -МУ ЗУ, о "Арилалкіл" означає арилалкілгрупу, в якій арильний і алкільний залишки мають зазначені раніше значення.

Переважні арил алкіл групи містять залишок С..4алкілу. Приклади арилалкілгруп включають бензил, 2-фенетил і нафталінметил. "Арилалкілокси" означає арилалкіл-О-групу, в якій арилалкілтрупи мають зазначені раніше значення. (ав)

Приклади арилалкілоксигруп включають бензилокси і 1- або 2-нафталінметокси. "Арилалкілоксикарбоніл" означає арилалкіл-О-СО-групу, в якій арилалкілтрупи мають зазначені раніше ї-о значення. Прикладом арилалкілоксикарбонілгрупи є бензилоксикарбоніл. - "Арилалкілтіо" означає арилалкіл-5-групу, в якій арилалкілгтрупа має зазначені раніше значення. Прикладом арилалкілтіогрупи є бензилтіо. ї-о "Арилокси" означає арил-О-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. Приклади арилоксигруп ї- включають фенокси і нафтокси, кожна з яких необов'язково заміщена. "Арилоксикарбоніл" означає арил-О-С(-О)-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. Приклади арилоксикарбонілгруп включають феноксикарбоніл і нафтоксикарбоніл. « "Арилсульфініл" означає арил-5О-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. "Арилсульфоніл" означає арил-5О»-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. - с "Арилсульфонілкарбамоїл" означає аргпі-5025-МН-С(-О)-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше а значення. "» "Арилтіо" означає арил-5-групу, в якій арилгрупа має зазначені раніше значення. Приклади арилтіогруп включають фенілтіо і нафтилтіо. "Азагетероарил" означає ароматичний карбоциклічний залишок, що має від 5 до 10 кільцевих членів, в якому -і одним із кільцевих членів є азот, а інші кільцеві члени вибрані з вуглецю, кисню, сірки і азоту. Приклади б азагетероарилгруп включають бензімідазоліл, імідазоліл, індазолініл, індоліл, ізохінолініл, піридил, піримідиніл, піроліл, хінолініл, хіназолініл і тетрагідроіндолізиніл. -і "Циклічний амін" означає 3-8--ленну моноциклічну циклоалкільну кільцеву систему, в якій один із кільцевих б 50 атомів вуглецю замінений на азот і яка (ї) може також містити додаткову гетероатомвмісну групу, вибрану з 0, 5, 505 або МУ? (де У? являє собою водень, алкіл, арил, арилалкіл, -С(-0)-В 7, -С(0)-ОВ" або -8О»К 7); і (ії) м) може бути сконденсована з додатковими арильними (наприклад, фенільними), гетероарильними (наприклад, піридильними), гетероциклоалкільними або циклоалкільними кільцями для одержання біциклічної або трициклічної кільцевої системи. Приклади циклічних амінів включають піролідин, піперидин, морфолін, піперазин, індолін, піріндолін, тетрагідрохінолін і тому подібні групи.

Ге! "Циклоалкеніл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну кільцеву систему, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, і що має від З до 10 атомів вуглецю. Приклади де моноциклічних циклоалкенільних кілець включають циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл. "Циклоалкіл" означає насичену моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що має від З до 10 атомів 60 вуглецю, необов'язково заміщену оксо. Приклади моноциклічних циклоалкільних кілець включають

Сз вциклоалкільні кільця, такі як циклопропіл, циклопентил, циклогексил і циклогептил. "Циклоалкілалкіл" означає циклоалкілалкілгтрупу, в якій циклоалкільні і алкільні залишки мають раніше зазначені значення. Приклади моноциклічних циклоалкілалкілтруп включають циклопропілметил, циклопентилметил, циклогексилметил і циклогептилметил. 65 "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Переважними є фтор і хлор. "Гетероароїл" означає гетероарил-С(-О)-групу, в якій гетероарилгрупа має зазначені в даній заявці значення. Приклади гетероарилгруп включають піридилкарбоніл. "Гетероароїламіно" означає гетероароїл-МН-групу, в якій гетероарильний залишок має зазначені раніше значення. "Гетероарил" як група або частина групи означає: (ії) необов'язково заміщений ароматичний моноциклічний або поліциклічний органічний залишок, що має приблизно від 5 до 10 кільцевих членів, в якому один або декілька кільцевих членів являє(-ють) собою елементі(-и), відмінні від вуглецю, наприклад, азот, кисень або сірку (приклади таких груп включають бензімідазоліл, бензтіазоліл, фурил, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, піразиніл, піридазиніл, піразоліл, піридил, 70 піримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл і триазолілгрупи, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками арилгруп, що мають вищезазначені значення, за винятком особливо обумовлених випадків); (ії) необов'язково заміщений, частково насичений полі циклічний гетерокарбоциклічний залишок, в якому гетероарил і циклоалкіл або циклоалкенілгрупа сконденсовані разом, утворюючи циклічну структуру (приклади таких груп включають пірінданілгрупи, необов'язково заміщені одним або декількома "замісниками арилгруп", що мають вищезазначені значення, за винятком особливо обумовлених випадків). Необов'язкові замісники включають один або декілька "замісників арилгруп", що мають вищезазначені значення, за винятком особливо обумовлених випадків. "Гетероарилалкіл" означає гетероарилалкілгрупу, в якій гетероарильні і алкільні залишки мають зазначені раніше значення. Переважні гетероарилалкілгрупи містять залишок С 4 далкілу. Приклади гетероарилалкілгруп 2о Включають піридилметил. "Гетероарилалкілокси" означає гетероарилалкіл-О-групу, в якій гетероарилалкілгрупа має зазначені раніше значення. Приклади гетероарилалкілоксигруп включають необов'язково заміщений піридилметокси. "Гетероарилокси" означає гетероарил-О-групу, в якій гетероарилгрупа має зазначені раніше значення.

Приклади гетероарилоксигруп включають необов'язково заміщений піридилокси. с "Гетероарилсульфонілкарбамоїл" означає гетероарил-505-МН-С(-О)-групу, в якій гетероарилгрупа має о зазначені раніше значення. "Гетероциклоалкіл" означає: (ї) циклоалкілтрупу, що має від З до 7 кільцевих членів і містить один або декілька гетероатомів або гетероатомвмісних груп, вибраних із О, 5 і МУ?, яка може бути необов'язково заміщена оксо; (ії) частково насичений поліциклічний гетерокарбоциклічний залишок, в якому арильне (або ав! гетероарильне) кільце, кожне з яких необов'язково заміщене одним або декількома "замісниками арилгруп", і гетероциклоалкілгрупа сконденсовані разом, утворюючи циклічну структуру. (Приклади таких груп включають і-й хроманіл, дигідробензофураніл, індолініл і піріндолініл групи). рч- "Гетероциклоалкілалкіл" означає гетероциклоалкілалкілгрупу, в якій залишки гетероциклоалкілу та алкілу мають зазначені раніше значення. і-й "Проліки" означають сполуку, яка перетворюється іп мімо метаболічними шляхами (наприклад, гідроліз) на - сполуку формули (І), включаючи її М-оксиди. Наприклад, складний ефір сполуки формули (І), що містить гідроксигрупу, може бути перетворений гідролізом іп мімо на батьківську молекулу. Альтернативно, складний ефір сполуки формули (І), що містить карбоксигрупу, може бути перетворений гідролізом іп мімо на батьківську « молекулу.

Придатні складні ефіри сполук формули (І), що містять гідроксигрупу, включають, наприклад, ацетати, - с цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, ц метилен-біс-р-гідроксинафтоати, гентисати, ізетіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, ,» етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати.

Придатні складні ефіри сполук формули (І), що містять карбоксигрупу, описані, наприклад, (Е.). І еіпулебег,

Юта Мегйар. Кез., 1987, 18, р.379). -і Придатні складні ефіри сполук формули (І), що містять у залишку -Ї 7-М як карбоксигрупу, так і

Фу гідроксигрупу, включають лактони, які утворюються внаслідок втрати води між зазначеними карбокси і гідроксигрупами. Приклади таких лактонів включають капролактони і бутиролактони. -і Особливо корисний клас складних ефірів сполук формули (І), що містять гідроксигрупу, може бути одержаний

Фу 50 з кислотних залишків, вибраних із залишків, описаних |Випддаага ей аїЇ., 9. Мей. Спет., 1989, 32, р.2503-2507|, які включають заміщені (амінометил)бензоати, наприклад, діалкіламіно-метилбензоати, в яких дві с2 алкілтрупи можуть бути з'єднані разом і/або перервані атомом кисню або необов'язково заміщеним атомом азоту, наприклад, алкілованим атомом азоту, більш конкретно, (морфолінометил)бензоати, наприклад, 3- або 4-(морфолінометил)бензоати, і (4-алкілпіперазин-1-іл)бензоати, наприклад, 3- або 4-(4-алкілпіперазин-1-іл)бензоати. о Якщо сполука даного винаходу містить карбоксигрупу або досить кислотну біоізостеру, то можуть бути одержані адитивні солі основи, які є просто більш зручною формою для застосування; на практиці застосування ко сольової форми за своєю суттю є рівносильним застосуванню вільної кислотної форми. Основи, які можуть бути використані для одержання їхніх адитивних солей, переважно включають такі основи, які після сполучення з бо вільною кислотою призводять до одержання фармацевтично прийнятних солей, тобто солей, катіони яких нетоксичні для пацієнта у фармацевтичних дозах, таким чином, що корисна інгібуюча дія, яку чинить вільна основа, не усувається побічними діями, які чинять катіони. Фармацевтично прийнятні солі, що включають солі, які одержують із солей лужних і лужноземельних металів, в обсязі даного винаходу включають солі, які одержують із таких основ: гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид 65 алюмінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, гідроксид цинку, аміак, етилендіамін, М-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, діетаноламін, прокаїн, М-бензилфенетиламін,

діетиламін, піперазин, трис(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію і т.п.

Деякі із сполук даного винаходу є основними, і такі сполуки можуть бути використані у вигляді вільної основи або у вигляді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.

Кислотно-адитивні солі є більш зручною формою для застосування; на практиці застосування сольової форми за своєю суттю є рівносильним застосуванню вільної основної форми. Кислоти, які можуть бути використані для одержання їхніх адитивних солей, переважно включають такі кислоти, які після сполучення з вільною основою призводять до одержання фармацевтично прийнятних солей, тобто солей, аніони яких нетоксичні для пацієнта в фармацевтичних дозах таким чином, що корисна інгібуюча дія, яку чинить вільна 7/0 основа, не усувається побічними діями, які чинять аніони. Незважаючи на те, що переважними є фармацевтично прийнятні солі зазначених основних сполук, всі кислотно-адитивні солі можуть бути використані як джерела вільної основної форми, навіть у тому випадку, якщо одержання конкретної солі рег зе бажане тільки у вигляді проміжного продукту, як, наприклад, у тому випадку, коли сіль одержують тільки з метою очищення та ідентифікації, або коли її застосовують як проміжну сполуку для одержання фармацевтично прийнятної солі іонообмінним способом. Фармацевтично прийнятні солі в обсязі даного винаходу включають солі, що одержують із мінеральних та органічних кислот, і включають гідрогалоїди, наприклад, гідрохлориди і гідроброміди, сульфати, фосфати, нітрати, сульфамати, ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-р-гідроксинафтоати, гентисати, ізетіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати і хінати.

Крім того, що вони можуть бути корисними як активні сполуки самі по собі, солі сполук даного винаходу можуть бути використані для очищення сполук, наприклад, завдяки використанню різної розчинності солей і батьківських сполук, побічних продуктів і/або вихідних матеріалів способами, добре відомими фахівцям у даній галузі техніки. с

З посиланням на вищенаведену формулу (І), наступні угруповання є конкретними і переважними:

ВЕ" може, зокрема, являти собою: о (Ї) водень; (і) С-.лалкіл |наприклад, -«СНуз або СНОСНУІ; (ії) С-.лалкіл, заміщений галогеном Інаприклад, -СНьЬСЕ з); ав) (ім) С.лалкіл, заміщений гідрокси |наприклад, -СНООН, -СНСНоОН або -«СНОСНЬОСНООНІ; со (М) Сі .далкіл, заміщений -М(К9)С(-0)-В 7" |наприклад, -«СНаСНоСНоМНС(-О)-СН і; (мі) Сі.далкіл, заміщений -0(-0)-ММ"У2 наприклад, в. або « (мії) циклоалкілалкіл, заміщений гідрокси Інаприклад, 2 с н.ис-сн, ;з» си, І т сн.он (22) - Особливо переважними є сполуки формули (І), в яких ЕК являє собою водень, -СНа, -«СНоСНа, -СНоСЕ»з або ву / М о 2 ; у /

Ще більш переважно В являє собою водень. о В? може, зокрема, являти собою: (ї) карбокси або кислотну біоізостеру (наприклад, з |. бо /лй - - ж | и (ії) гідрокси; бо (ії) алкіл, заміщений карбокси Інаприклад, -СНоСНоСО»НІ;

(ім) гетероарил наприклад, си або піридилі;

З зи 70 (М) -ОВУ, в якому КЕ" являє собою алкіл |наприклад, -«ОСНаІ; (мі) - ОКУ, в якому ЕК" являє собою алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома гідроксигрупами

Інаприклад, -ОСНЬСНоОН, -ОСНьСНьСНоОН, -ОСН(СНУІСНоОН, -«ОСН.СН(ОНСН», -ОСНоСН(ОНСН-ОН або нес- 2 | а " - 0 сс. зе і 27. 20 (мі) -ОК7, в якому К7 являє собою алкіл, заміщений однією або декількома алкоксигрупами Інаприклад, -ОСнН(СНьЗ)СНоОСсН»І; (мії) -ОВУ, в якому 27 являє собою алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома карбоксигрупами

Інаприклад, -«ОСНЬСОЗН, -ОСН(СНУ)СО-Н або Га 25 Н пиши -- СН. 1; ? о з сон Ф (4) -ОК7, в якому ЖК 7 являє собою циклоалкіл, заміщений -С(-0)-МУ 1у2 наприклад, -

Н чик Н або нн «ишлйни Н ісе) 5 НАВ, з-ФЕ, й -то-ф--сн, --о-0--сН,

СОоМН СсОоМнесН їх 40 2 ! І о, с я з» бо -С(-0)-К, в якому К являє собою алкіл |наприклад, -С(-0)-СНЗі; (хі) -С(-0)-ММ'У2 (наприклад, -СОМНо, -СОМНОСНзЗУ, -СОМНенН(СНоООН)», -СОМнНенНосСНоОонН, -сомМне(сн.),сНноон, -"СОоМнНенНЬснНооснН», -«СОМНСНоЬСНоСОМН», -«СОМНОНЬС(СНУЗ)»ОН або -І або і (22) з соМмн 5 ин 1; б 50 о (хії) -(29)-с(50)-В 7 |наприклад, -МНС(-О)СНАаІ.

Особливо переважними є сполуки формули (І), в яких В? являє собою -«ОСНаз або -«СОМНОС(СНІ»СНоОН.. Ще більш переважно В? являє собою -ОСН». ВЗ може, зокрема, являти собою: () водень; (ії) ціано; (Ф) (ії) необов'язково заміщений арил (наприклад, феніл); г (м) необов'язково заміщений гетероарил (наприклад, необов'язково заміщений піридил або необов'язково заміщений індоліл, особливо 60 б5 ше або Ме

Єашаль у; (М) алкіл (наприклад, метил або етил); (мії) алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену (наприклад, трифторметил); (мії) алкіл, заміщений -С(-0)-МУ "У2, особливо -«СНо-СНо-С(-О)МНОН а; (мії) алкіл, заміщений -ОК " (наприклад, -«СНо-СНо-ОСН»а); (їх) -782, особливо -ОСНа, -ОСНоСН», «ОСЕ»Н або -ОСНо-СНо-ОСН»; (2) -С(-0)-ОВ, особливо -С(-0)-ОН; (хі) -С(50)-МУ"У2, особливо -С(-О)МНСН» або -С(-0)-МН-С(СНаі)»-СНоОН; і (хі) -МУ"Н, особливо / ли . Особливо переважними є сполуки формули (І), в яких ВЗ Га зо являє собою водень, ціано, піридил, трифторметил, -СНо-СНо-С(5О)МНеОН з, -ОСЕ2Н, -С(50)-МН-С(СНаз)»-СНоОН о або /к . Ще більш переважно КЗ являє собою -ОСН». (Се) ча

Ї. тттттнй м.

В? переважно приєднаний у положення 5 індольного кільця.

Група З переважно приєднана у положення З індольного кільця. « ші с

І» М - щ

Ф Н

- Мають на увазі, що даний винахід включає всі придатні комбінації згадуваних тут конкретних і переважних б 20 угруповань.

Особливо переважними сполуками даного винаходу є такі сполуки: (42)

Ф) іме) 60 б5

70 и З к щи йо Ей Мк Я Бе й зи що з рин ь. -: ев ще ч Шк | Го) зо ншнею | ж о

І. ! у. -

Е:- ВИ ОО но. Ше саден ск с аа Й ще В ! -1 Ши сдхай , Е х з се,

Ф " ; мак І - бе .

Бак "й й уче А оо нний й св

ГФ) | З, й у АБ г Е; з й бо кн: УНН шк я 7 б5 ї і : І, У 4 Я її я я ; й Я : 15 Ян ! х 1 В З з : в КЕ я ЯМ ". - ло ЩО « щ шк - цьо не

ГІ | со. не | ї НИ. Я Не ; се тк. ЛЯ К ще р. я о. я ц | | я ж Ех (о) 60 щі їх Щи / ї , я й й жк - з й НЕ 65 ни -. 2. ня ше ак жену ашенй Я Ша Й 70 ; р Ре Но ЧЕ ! й я МД з !

Й ! бо зсснни . УНШШК З к.с щк опер -Ш ? що р ше Я як жк пай жк -к з Й й. тк ей Ж ; з зе

Ма 7 "о й ; ! у | г Щ

У че й о ї я ж - | «в) (ХУ СКУ Ге) і відповідні М-оксиди, і їхні про ліки; а також фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, М гідрати) таких сполук і їхні М-оксиди і проліки. Особливо переважними сполуками даного винаходу є:

Ре (Се) - ф 2 і М ж "» ь - . т (ХО) 4-метокси-6-(5-метокси-1-Н-індол-3-іл)-7Н-піроло|2,3-а|піримідин; - і і відповідні М-оксиди, і їхні проліки; а також фармацевтично прийнятні солі і сольвати (наприклад, б 50 гідрати) таких сполук і їхні М-оксиди і проліки.

Сполуки даного винаходу виявляють корисну фармакологічну активність і, відповідно, можуть бути введені у 62 фармацевтичні композиції і використані для лікування пацієнтів, що страждають на певні медичні порушення.

Таким чином, даний винахід передбачає, відповідно до подальшого аспекту, сполуки даного винаходу і композиції, що містять сполуки даного винаходу, для застосування в терапії.

Сполуки, що входять до обсягу даного винаходу, відповідно до тестів, описаних у літературі, а також о описуваних нижче методик іп міго, блокують каталітичну активність кінази, при цьому передбачається, що одержані результати тестів корелюють з фармакологічною активністю у людей та інших ссавців. Таким чином, іме) подальший варіант здійснення даного винаходу передбачає сполуки даного винаходу, а також композиції, що містять сполуки даного винаходу, для застосування при лікуванні пацієнта, схильного до або страждаючого від 60 станів, які можуть бути поліпшені введенням інгібіторів протеїнкінази (наприклад, ЗУК, РЕАК, КОК або Айгога?), зокрема, інгібітора 5ук кінази. Наприклад, сполуки даного винаходу є корисними при лікуванні запальних захворювань, наприклад, астми; запальних дерматозів (наприклад, псоріазу, герпетиформного дерматиту, екземи, некротизуючого і шкірного васкуліту, бульозної хвороби); алергічного риніту та алергічного кон'юнктивіту; запалення суглобів, включаючи артрит, ревматоїдний артрит та інших артритичних станів, таких 65 як ревматоїдний спондиліт, подагричний артрит, травматичний артрит, артрит корової краснухи, псоріатичний артрит і остеоартрит. Дані сполуки також корисні при лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ),

гострого синовіту, аутоїмунного діабету, аутоїмунного енцефаломієліту, коліту, атеросклерозу, захворювання периферичних судин, сердечно-судинного захворювання, розсіяного склерозу, рестенозу, міокардиту, лімфом

В-клітин, системного червоного вовчака, хвороби "трансплантат проти хазяїна" та інших захворювань, пов'язаних

З відторгненням трансплантата, різних видів раку і пухлин (таких як колоректальний рак, рак передміхурової, молочної, щитовидної залози, рак прямої кишки і легень), а також запального захворювання кишечнику. Крім того, дані сполуки корисні як пухлинні антиангіогенні агенти.

Особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування астми.

Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування псоріазу. 70 Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування запалення суглобів.

Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування запального захворювання кишечнику.

Іншим особливим варіантом здійснення терапевтичних способів даного винаходу є лікування різних видів /5 раку і пухлин.

Згідно з подальшими особливостями даного винаходу, передбачається спосіб лікування людини або тварини, схильної до або страждаючої від станів, які можуть бути поліпшені введенням інгібіторів протеїнкінази (наприклад, ЗУК, РЕАК, КОК або Айцгога?2), наприклад, вищеописаних станів, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки даного винаходу або композиції, що містить сполуки даного винаходу. "Ефективна кількість" означає кількість сполуки даного винаходу, що ефективно інгібує каталітичну активність протеїнкінази, такої як УК, РАК, КОК або Айгога?г, і таким чином забезпечує бажану терапевтичну дію.

Лікування відповідно до даного опису включає профілактичне лікування, а також лікування встановлених станів.

До обсягу даного винаходу також включені фармацевтичні композиції, що містять, щонайменше, одну сч г сполуку даного винаходу в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.

Сполуки даного винаходу можуть бути введені будь-якими відповідними способами. На практиці сполуки і) даного винаходу можуть бути введені парентерально, локально, ректально, перорально або інгаляційно, особливо пероральним способом.

Композиції даного винаходу можуть бути одержані відомими способами із застосуванням одного або о зо декількох фармацевтично прийнятних ад'ювантів або ексципієнтів. Ад'юванти включають, серед іншого, розріджувачі, стерильні водні середовища і різні нетоксичні органічні розчинники. Композиції можуть мати ісе) вигляд таблеток, пілюль, гранул, порошків, водних розчинів або суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів М або сиропів, і можуть містити один або декілька агентів, вибраних із групи, що включає підсолоджувачі, смакові речовини, барвники або стабілізатори для одержання фармацевтично прийнятних препаратів. Вибір ісе) носія і вмісту в ньому активної речовини звичайно визначають відповідно до розчинності і хімічних ї- властивостей активної сполуки, конкретного способу введення і запобіжних засобів, яких дотримуються у фармацевтичній практиці. Наприклад, для одержання таблеток можуть бути використані ексципієнти, такі як лактоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і дезінтегруючі агенти, такі як крохмаль, альгінова кислота і деякі складні силікати у поєднанні з лубрикантами, такими як стеарат магнію, « 0 лаурилсульфат натрію і тальк. Для одержання капсул переважним є використання лактози і високомолекулярних 7) с поліетиленгліколів. Одержувані водні суспензії можуть містити емульгувальні агенти або агенти, що полегшують . суспендування. Також можуть бути використані розріджувачі, такі як сахароза, етанол, поліетиленгліколь, и?» пропіленгліколь, гліцерин і хлороформ або їхні суміші.

Для парентерального введення застосовують емульсії, суспензії або розчини продуктів даного винаходу у рослинній олії, наприклад, кунжутній олії, арахісовій олії або оливковій олії, або водно-органічні розчини, -І такі як вода і пропіленгліколь, у складних органічних ефірах для ін'єкцій, таких як етилолеат, а також стерильних водних розчинах фармацевтично прийнятних солей. Розчини солей продуктів даного винаходу ме) особливо підходять при введенні внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій. Водні розчини, які також містять -І розчини солей у чистій дистильованій воді, можуть бути використані для внутрішньовенного введення за умови, 5о що їхній рН відповідним чином доведений, що вони правильно забуферені і перетворені на ізотонічні із

Ме, застосуванням достатньої кількості глюкози або хлориду натрію, і що вони піддані стерилізації нагріванням, о опроміненням або мікрофільтрацією.

Для місцевого застосування можуть бути використані гелі (на основі води або спирту), креми або мазі, що містять сполуки даного винаходу. Зазначені сполуки також можуть бути введені у гелеву або матричну основу св для застосування у вигляді пластиру, що забезпечує контрольоване вивільнення сполуки через трансдермальний бар'єр.

Ф) Для введення шляхом інгаляції сполуки даного винаходу можуть бути розчинені або суспендовані у ка придатному носії для використання у розпилювачі або аерозолі, суспензії або розчині, або можуть бути абсорбовані або адсорбовані на придатному твердому носії для використання в інгаляторі з сухим порошком. во Тверді композиції для ректального введення включають супозиторії, одержані згідно з відомими способами, які містять щонайменше одну сполуку даного винаходу.

Відсотковий вміст активного інгредієнта в композиціях даного винаходу може бути різним, при цьому необхідно, щоб він становив частину, яка забезпечує відповідне дозування. Очевидно, що приблизно в один і той же час можуть бути введені декілька одиничних дозованих форм. Доза, що застосовується, визначається 65 лікарем і залежить від бажаної терапевтичної дії, способу введення, тривалості лікування і стану пацієнта.

Для дорослих дози звичайно складають приблизно від 0,001 до 50, переважно - приблизно від 0,001 до Б5мг/кг маси тіла на добу при інгаляції; приблизно від 0,01 до 100, переважно - від 0,1 до 70, більш переважно - від 0,5 до 10Омг/кг маси тіла на добу при пероральному введенні; і приблизно від 0,001 до 10, переважно - від 0,01 до мг/кг маси тіла на добу при внутрішньовенному введенні. У кожному конкретному випадку дози визначають відповідно до чинників, властивих пацієнту, що піддається лікуванню, таких як вік, маса, загальний стан здоров'я та інші характеристики, які можуть вплинути на ефективність медичного продукту.

Сполуки даного винаходу можуть вводитися з необхідною частотою з метою одержання бажаного терапевтичного ефекту. Деякі пацієнти можуть швидко відповідати на більш високу або низьку дозу, при цьому для них набагато нижчі підтримуючі дози можуть виявитися адекватними. Для інших пацієнтів може знадобитися /о тривале лікування на рівні від 1 до 4 доз на добу, відповідно до фізіологічних потреб кожного конкретного пацієнта. Загалом, активний продукт може вводитися перорально від 1 до 4 разів на добу. Безумовно, для деяких пацієнтів може знадобитися не більше однієї або двох доз на добу.

Сполуки даного винаходу можуть бути одержані внаслідок застосування або адаптації відомих способів, що включають використовувані до цього часу або описані в літературі способи, наприклад, способи, описані (К.С.

І агоскК, Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапеїогтайопв, МСН РибіїзНегв, 1989).

У взаємодіях, що описуються нижче, може бути потрібним захист реакційноздатних функціональних груп, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбоксигруп, у тих випадках, коли їхня присутність бажана у кінцевому продукті, для того щоб уникнути їхньої небажаної участі у взаємодіях. Можуть бути використані відомі захисні групи відповідно до стандартної практики; приклади наведені в (Г.МУ. ОСгеепе, Р.О.М. УУцїв, "Ртоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Спетівігу", УХойп Уміеу апа зопв, 19911.

Сполуки формули (І), де КЕ", К2 і КЗ мають вищезазначені значення, одержують взаємодією сполук формули (ХХМІЇ): с щі 6) ях т? (ав)

Я 7 (Се)

М -

ЕК (Се) з (ХУ) Ж в якій КЗ має вищезазначені значення, а Хі! являє собою атом галогену, переважно йоду, або трифлатну групу, із сполуками формули (ХХІХ): « 4 ї 2 її ші с . "» 4 Гл (НО) в т . (о) 2 - М

Х

(е)) 1 й Кк ОО) в якій В! і К2 мають вищезазначені значення. Реакція сполучення може бути доцільно здійснена, наприклад, у присутності комплексного металічного каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) і (Ф) бікарбонат натрію, у водному диметилформаміді при температурі до температури дефлегмації. Дану реакцію

ГІ доцільно здійснювати з піролом МН у сполуці (ХХМІЇІ), захищеній, наприклад, тозилгрупою, та індолом МН у сполуці (ХХІХ), захищеній, наприклад, трет-бутоксикарбонілгрупою. во Сполуки формули (І), в яких К2 і КЗ мають вищезазначені значення, а Б являє собою необов'язково заміщений алкіл, одержують взаємодією відповідних сполук формули (І), в яких 2 і ВЗ мають вищезазначені значення, а В" являє собою водень, із відповідним галоїдалкілом В 2-Х, в якому 22 являє собою необов'язково заміщений алкіл, а Х2? являє собою галоген. Дана взаємодія особливо підходить для одержання сполук формули (І), в яких В' являє собою морфоліноацетил. б5 Сполуки даного винаходу можуть бути також одержані шляхом взаємного перетворення інших сполук даного винаходу.

Таким чином, наприклад, сполуки формули (І), що містять карбоксигрупу, можуть бути одержані гідролізом відповідного складного ефіру. Гідроліз може бути доцільно здійснений шляхом лужного гідролізу із застосуванням основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію, або карбонат лужного металу, такий як карбонат калію, у присутності суміші водного/органічного розчинника із застосуванням органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол, при температурі приблизно від температури навколишнього середовища до температури дефлегмації. Гідроліз складного ефіру може бути також здійснений у результаті кислотного гідролізу із застосуванням неорганічної кислоти, такої як 7/0 Хлористоводнева кислота, у присутності суміші водного/інертного органічного розчинника із застосуванням органічних розчинників, таких як діоксан або тетрагідрофуран, при температурі приблизно від 50 до 802С.

Як інший приклад, сполуки формули (І), що містять карбоксигрупу, можуть бути одержані внаслідок каталізованого кислотою видалення трет-бутилгрупи відповідних складних трет-бутилових ефірів із застосуванням стандартних реакційних умов, наприклад, взаємодії з трифтороцтовою кислотою при температурі, 7/5 близькій до кімнатної температури.

Як інший приклад, сполуки формули (І), що містять карбоксигрупу, можуть бути одержані внаслідок гідрогенізації відповідних складних бензилових ефірів. Взаємодія може бути здійснена у присутності форміату амонію і відповідного металічного каталізатора, наприклад, паладію, на підкладці з інертного носія, такого як вуглець, переважно у розчиннику, такому як метанол або етанол, і при температурі, близькій до температури 2о дефлегмації. Взаємодія може бути альтернативно здійснена у присутності відповідного металічного каталізатора, наприклад, платини або паладію, на підкладці з інертного носія, такого як вуглець, переважно у розчиннику, такому як метанол або етанол.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -С(-0)-ММУ 72, можуть бути одержані шляхом поєднання сполук формули (І), що містять карбоксигрупу, з аміном формули Ге

НМУ"У2 для одержання амідного зв'язку внаслідок звичайного процесу пептидного зв'язування, наприклад, о сполучення у присутності О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату ( триетиламіну (або діїізопропілетиламіну) в тетрагідрофурані (або диметилформаміді) при кімнатній температурі.

Дана методика особливо застосовна для одержання (ї) сполук формули (І), в яких БК З являє собою -С(50)-МУ 7У2, або (її) сполук формули (І), в яких ВК? являє собою -С(-0)-МУ 7У2, Сполучення також може бути здійснене взаємодією сполук формули (), що містять карбоксигрупу, з М-оксидомМ Ге)

М-«(диметиламіно)(1Н-1,2,3-триазолої|4,5-б|Іпіридин-1-ілуметилен)-М-метилметанамінію гексафторфосфату у присутності відповідної основи, такої як діїззопропілетиламін, в інертному розчиннику, такому як - диметилформамід, і при температурі, близькій до кімнатної температури, з подальшою взаємодією з аміном «о формули НМУ "У2 (хлорид амонію може бути використаний для одержання сполук формули (І), що містять групу

Зо -Ф(50)-МН»). Сполучення також може бути здійснене взаємодією сполук формули (І), що містять карбоксигрупу, з - 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфатом у сухому диметилформаміді з подальшою взаємодією з аміном формули НМУ "У? у присутності діїзопропілетиламіну.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -СНООН, можуть « бути одержані внаслідок відновлення відповідних сполук формули (І), що містять групу -СНО або -СОВ (де В 2 с являє собою нижчий алкіл). Наприклад, відновлення може бути доцільно здійснене взаємодією з літійалюміній гідридом в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і при температурі приблизно від кімнатної з температури до температури дефлегмації.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких Б 2 являє собою гідрокси,

Можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), в яких БК" являє собою метокси, з кислотою -І Льюїса, такою як трибромід бору, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, і при температурі приблизно б» від 02 до кімнатної температури.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких В? являє собою -ОВ7 (де В" - являє собою необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл або

Ф 20 гетероциклоалкілалкіл), можуть бути одержані алкілуванням відповідних сполук формули (І), в яких В ? являє собою гідрокси, із сполуками формули (ХХХ): (42) іх (ХХХ) в якій В" має зазначені вище значення, а Х? являє собою галоген, переважно, атом брому, або тозилгрупу, із о застосуванням стандартних умов алкілування. Алкілування, наприклад, може бути здійснене у присутності основи, такої як карбонат лужного металу (наприклад, карбонат калію або карбонат цезію), алкоксид лужного о металу (наприклад, третинний бутоксид калію) або гідрид лужного металу (наприклад, гідрид натрію), в диметилформаміді або диметилсульфоксиді при температурі приблизно від 0 до 10090. 60 Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких Б" являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або алкіл, заміщений -С(-О)ММ 72, -ОВ7, -С(50)-ОВ7, -МУ"У2, можуть бути одержані алкілуванням відповідних сполук формули (Іа), в яких ЕК! являє собою водень, із відповідним галоїдом формули (ХХХІ): 65 В'-ха (ХХХІ)

в якій Б являє собою алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл або алкіл, заміщений -С(-О)ММ ТУ, -ОВ 7, -С(50)-ОБ7, -МУ"М2, а Х? являє собою галоген, переважно, бром, із застосуванням стандартних умов алкілування, наприклад, описаних вище.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять сульфоксидні зв'язки, можуть бути одержані окисленням відповідних сполук формули (І), що містять -5-зв'язки. Наприклад, окислення може бути доцільно здійснене за допомогою взаємодії з пероксикислотою, наприклад, З-хлорпербензойною кислотою, переважно в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, переважно при кімнатній або близькій 7/0 до неї температурі, або, альтернативно, за допомогою вторинного кислого пероксомоносульфату калію в середовищі, такому як водний метанол, забуферений до приблизно рН 5, при температурі приблизно від 09С до кімнатної температури. Даний спосіб є переважним для сполук, що містять кислотно-лабільну групу.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять сульфонові зв'язки, можуть бути одержані окисленням відповідних сполук формули (І), що містять -5- або сульфоксидні зв'язки. 75 Наприклад, окислення може бути доцільно здійснене взаємодією з пероксикислотою, наприклад,

З-хлорпербензойною кислотою, переважно в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані, переважно при кімнатній або близькій до неї температурі.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять ціаногрупу, можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), що містять групу -С(-0)-МН», з пентахлоридом фосфору у присутності триетиламіну. Взаємодія може бути доцільно здійснена в інертному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі, близькій до температури дефлегмації.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -С(-0)-МН »5, можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), що містять ціаногрупу, з перекисом водню у присутності гідроксиду натрію. Взаємодія може бути доцільно здійснена в метанолі при температурі, близькійдо су

Кімнатної температури.

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких КЗ являє собою -МУ "М? (де о

У 1 Уу2 мають вищезазначені значення), можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), в яких

ВЗ являє собою галоген (наприклад, хлор), з аміном формули НМУ 72 (де У! і у? мають зазначені вище значення). о

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), в яких Б З являє собою ціано, Ге) можуть бути одержані взаємодією сполук формули (І), в яких Х' являє собою галоген, переважно, хлор, з ціанідом цинку у присутності порошку цинку, комплексу |1",1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладіюці!). і - дихлорметану (каталітична кількість) і М,М-диметилацетаміду при температурі приблизно до 15026. (Се)

Як інший приклад процесу взаємного перетворення, сполуки формули (І), що містять групу -«С(-0)-ОК 9 (в їм якій КЕ? має вищезазначені значення), можуть бути одержані взаємодією відповідних сполук формули (І), що містять групу -С(-0)-ОН, зі спиртами формули К ?-ОН. Наприклад, якщо К ? являє собою трет-бутил, то взаємодія може бути доцільно здійснена у присутності 1,1-карбонілдіїмідазолу і « 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ену при температурі, близькій до кімнатної температури.

Необхідно брати до уваги, що сполуки даного винаходу можуть містити асиметричні центри. Такіасиметричні щей с центри можуть незалежно один від одного перебувати в К- або 5-конфігурації. Фахівцям у даній галузі техніки ц зрозуміло, що певні сполуки даного винаходу можуть також мати геометричну ізомерію. Також мають на увазі, "» що даний винахід включає окремі геометричні ізомери і стереоізомери, а також їхні суміші, включаючи рацемічні суміші, сполук вищенаведеної формули (І). Такі ізомери можуть бути виділені з їхніх сумішей внаслідок застосування або адаптації відомих способів, наприклад, способів хроматографії і перекристалізації, або вони -І можуть бути одержані окремо з відповідних ізомерів їхніх проміжних сполук.

Згідно з подальшими особливостями даного винаходу, адитивні солі кислоти сполук даного винаходу можуть б бути одержані взаємодією вільної основи з відповідною кислотою внаслідок застосування або модифікації -І відомих способів. Наприклад, кислотно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані або шляхом розчинення вільної основи у воді або водному спиртовому розчині, або іншому придатному розчиннику, що б містить відповідну кислоту, і виділення солі внаслідок упарювання розчину, або шляхом взаємодії вільної с основи і кислоти в органічному розчиннику, у цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або може бути одержана внаслідок концентрації розчину.

Кислотно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані із солей внаслідок застосування або адаптації відомих способів. Наприклад, батьківські сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їхніх кислотно-адитивних солей внаслідок обробки лугом, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію або

ІФ) водним розчином аміаку. ко Сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їхніх основно-адитивних солей внаслідок застосування або модифікації відомих способів. Наприклад, батьківські сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їхніх бо основно-адитивних солей внаслідок обробки кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою.

Сполуки даного винаходу можуть бути доцільно одержані або утворені в ході процесу даного винаходу у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук даного винаходу можуть бути доцільно одержані перекристалізацією з суміші водного/органічного розчинника із застосуванням органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол. 65 Згідно з подальшими особливостями даного винаходу, основно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані взаємодією вільної кислоти з відповідною основою внаслідок застосування або модифікації відомих способів. Наприклад, основно-адитивні солі сполук даного винаходу можуть бути одержані або шляхом розчинення вільної кислоти у воді або водному спиртовому розчині, або іншому придатному розчиннику, що містить відповідну основу, і виділення солі внаслідок упарювання розчину, або шляхом взаємодії вільної

Кислоти і основи в органічному розчиннику, у цьому випадку сіль виділяється безпосередньо або може бути одержана внаслідок концентрування розчину.

Вихідні матеріали і проміжні сполуки можуть бути одержані внаслідок застосування або адаптації відомих способів, наприклад, способів, описаних у порівняльних прикладах або їхніх очевидних хімічних еквівалентах.

Проміжні сполуки формули (ХХМІЇ), в яких ЕЗ має вищезазначені значення, Х" являє собою йод, а пірол МН 70 захищений тозилгрупою, можуть бути одержані відповідно до схеми 1.

Схема 1 вд? з в ти ж: ша: сення | - юН-ПЯ -- | ї ще М о ще хі х і Х я Тозил ТтТозип (ХХХІ) т ОО)

Так, наприклад, сполуки формули (ХХХ/ІМ) можуть бути одержані: ря () взаємодією сполук формули (ХХМІЇ) з пара-толуолсульфонілхлоридом у присутності водного гідроксиду см натрію і сульфату тетрабутиламонію в інертному розчиннику, такому як толуол, при кімнатній температурі; (о) (її подальшою обробкою одержаної сполуки формули (ХХМІІЇ) бутиллітієм у тетрагідрофурані при температурі близько -789С; (ії) взаємодією одержаного аніона з йодом. о зо Проміжні сполуки формули (ХХМІЇІ), в якій КЗ являє собою гетероарил, можуть бути одержані взаємодією сполук формули (ХХМІЇЇ), в якій ВЗ являє собою галоген, наприклад, хлор, з бораном формули ЕК ЗВЕБ, в якій ВЗ о являє собою гетероарил. Взаємодія може бути доцільно здійснена у присутності рч- тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і карбонату калію в тетрагідрофурані при температурі до температури дефлегмації. Дана взаємодія особливо підходить для одержання сполук формули (ХХМІЇ), в якій ВЗ являє собою ї-о піридил. -

Проміжні сполуки формули (ХХМІІЇ), в якій КЗ являє собою гетероарил, можуть бути також одержані взаємодією сполук формули (ХХМІЇ), в якій В? являє собою галоген, наприклад хлор, з гетероарилбороновими кислотами формули ВЗВ(ОН)» у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і водного бікарбонату натрію « в диметилформаміді при температурі до температури дефлегмації. Дана взаємодія особливо підходить для - 70 одержання сполук формули (ХХМІЇЇ), в якій КЗ необов'язково являє собою заміщений індоліл. с Проміжні сполуки формули (ХХМІЇЇ), в якій КЗ являє собою ОВК", де К7 має вищезазначені значення, можуть ;» бути одержані взаємодією сполук формули (ХХМІІЇ), в якій КЗ являє собою галоген, наприклад хлор, із сполуками формули К"ОМа (одержані взаємодією спирту формули КОН з натрієм) при температурі близько 65еС. Дана взаємодія особливо підходить для одержання сполук формули (ХХМІЇ), в якій КЗ являє собою ОМе. -і Далі даний винахід проілюстрований прикладами, однак він не обмежується нижченаведеними бо ілюстративними і порівняльними прикладами.

Умови для здійснення високоефективної рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (І1С-М5) з метою -і визначення часу утримування (Кт) такі:

Фу 50 Спосіб А: колонка Нурегвії ВО5 С-18 (4,6ммх5Омм), що працює з оберненою фазою в умовах градієнтного елюювання сумішами (А) води, що містить 0,0595 трифтороцтової кислоти і (В) ацетонітрилу, що містить 0,0590 м) трифтороцтової кислоти, як градієнт рухомої фази: (0,00 хвилин 10095А:099В; лінійний градієнт до 100958 протягом 2 хвилин; потім утримання до 3,5 хвилин); швидкість потоку Тмл/хвилину з приблизно 0,25мл/хвилину розщепленням на мас-спектрометрі; об'єм впорскування 1Омкл; довжина хвилі детектора Неміей РасКага Модеї 29 НРІ1100 БЗегіез ОМ 200нм; визначення розсіювання світла при випаровуванні (ЕІ! 5) - температура 46 2С, тиск

ГФ! азоту 4бара.

Спосіб В: модель інжектора (іївоп 251 із застосуванням колонки Нурегзі НУРИМКІТМ С-18-5мкмМ о (4,6бммх5Омм), що працює в умовах градієнтного елюювання сумішами (А) води, що містить 0,05905 трифтороцтової кислоти і (В) ацетонітрилу, що містить 0,0595 трифтороцтової кислоти, як градієнт рухомої фази: 60 (0,00 хвилин 9595А:5958; лінійний градієнт до 959988 протягом 4 хвилин; потім до 5958 протягом 4,5 хвилин; потім утримання до 6 хвилин); об'єм впорскування бмкл і швидкість потоку 1 мл/хвилину до УФ детектора (АВ) з подальшим приблизно 0,100мл/хвилину розщепленням на мас-спектрометрі (позитивний електроспрей) із залишком - до детектора ЕЇ 5.

Спосіб С: прилад для визначення мікромаси, модель І СТ, з'єднаний із приладом моделі НР 1100. Надлишок бо сполуки визначають, застосовуючи НР фотодіодний антенно-гратчастий детектор, модель С1315А, в діапазоні довжин хвиль 200-60Онм, і детектор розсіювання світла при випаровуванні Зедех, модель 65. Дані мас-спектра одержують у діапазоні від 180 до 800. Дані аналізують, застосовуючи комп'ютерну програму Місготавзв

Маззі упх. Розділення здійснюють на колонці Нурегвії ВО С18 (4,6мм х5Омм) з розміром частинок Змкм, з елююванням лінійним градієнтом від 5 до 9095 ацетонітрилу, що містить 0,0590 (об./о6.) трифтороцтової кислоти, у воді, що містить 0,0595 (об./06б.) трифтороцтової кислоти, протягом 3,5 хвилин зі швидкістю потоку 1мл/хвилину. Загальна тривалість роботи, включаючи урівноваження колонки, становить 7 хвилин.

Приклад 1 2-(5-Метокси-3-(4--рифторметил-7Н-піроло|2,3-ВІпіримідин-б-іл)індол-1-іл|-1-морфолін-4-ілетанон 70 Сполуку формули (І), в якій КЕ" являє собою ге ,В2 являє собою - и в з «я -ОМе, КЗ являє собою -СЕ з, група й ще приєднана в положенні З індольного в й чи с. ад Ге

ШЕ т. й пий цк, во ! к Ка (о) г ї «о кільця, а група В? приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (І): со

І м че : ши ч м. ря Й ие й - т г, ЕЕ їх н Де ї ря 15 на ч і Есе. н й сі Ян й З Ї . а - й :. й (22) Бе : сприй -і о

ФО р одержують відповідно до наступної схеми:

Ф) іме) 60 б5 в || Я ши я с и фзове й: ке тн КОН перенесення. 70 т а

ДЕ у иа Б а и В Кі 1.

І Зесй: Не Е Ен В аж ее зі а с ! поло а х ща ї 25. Ми ИЕ, і 7 З рн ищкк Щи зо (її м о й лінк, Й ч-

Гея «й 5.

Й і " СА й з ц зр ї -й і | | « 7 й « ти вій се ; їй і. ; я р й й лінь я й РЕ їн ; шщ с З. м. Я

Е ч я, ши - й га. - бу () обробка 7Н-піроло|2,3-б|Іпіримідину (1) З-хлорпербензойною кислотою у дихлорметані при температурі близько 02 для одержання 7Н-піроло|2,3-б|піримідин-М-оксиду (2); -і (ї) взаємодія сполуки (2) з оксибромідом фосфору при температурі близько 50 С для одержання б 50 4-бром-7Н-піроло|2,3-б|Іпіримідину (3); (ії) взаємодія сполуки (3) з 4-толуолсульфонілхлоридом у присутності сульфату тетрабутиламонію і водного «2 гідроксиду натрію в толуолі для одержання 4-бром-7 Н-піроло|2,3-В|піримідину (4); (ім) взаємодія сполуки (4) з трифторметилтриметилсиланом у присутності фториду калію і йодиду міді (І) У диметилформаміді при температурі близько 60 для одержання 29 7-(толуол-4-сульфоніл)-4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-вБІпіримідину (5);

ГФ) (М) обробка сполуки (5) діїзопропіламідом літію у тетрагідрофурані при температурі близько -789С із юю подальшою взаємодією одержуваного аніона Кк! йодом для одержання 6-йод-7-(толуол-4-сульфоніл)-4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-б|піримідину (6); (мі) поєднання сполуки (6) з 1-трет-бутилоксикарбоніл-5--метокси-1Н-індол-З-бороновою кислотою Чу бо присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи з подальшою обробкою метилиодидом у присутності гідриду натрію в тетрагідрофурані для одержання 6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(толуол-4-сульфоніл)-4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-в|піримідину (7); (мі) видалення тозилзахисної групи у сполуці (7) обробкою гідроксидом калію в метанолі для одержання бо 6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-4А--рифторметил-7Н-піроло|2,3-б|Іпіримідину (8); і

(мії) алкілування сполуки (8) 4-(2-хлорацетил)морфоліном у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання 2-(5-метокси-3-(4-трифторметил-7Н-піроло|2,3-в|піримідин-б-іл)індол-1-іл|-1-морфолін-4-ілетанону (І).

Приклад 2 (2-Гідрокси-1,1-диметилетил)амід 1-метил-3-(7Н-троло|2,3-в|Іпіримідин-6б-іл)-1нН-індол-5-карбонової кислоти

Сполуку формули (І), в якій ВЕ" являє собою -СН з, КЕ? являє собою ,в3 й ДУ он

Н 2 з /5 Являє собою -Н, група З приєднана в положенні З індольного кільця, а група 2

І Со-

Н сч приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (ІП): о н

Ма о «со сн.он к (Се) і - й х М ч з ші с н ся, з (ІП) -і одержують відповідно до наступної схеми: (22) - Ї, пня ппатьнннняй б 50 о їз а т м10, с2) вв ,

Ф) соду, іме) 60 бос п б5 нн: 00 б ДВ. раса вжи

Й В. си; В є г я ЕК : «і "ан; сч сс... й о: К и Я ній о 7 Ен, се) що со (о а (ї) взаємодія сполуки (9) з 4-толуолсульфонілхлоридом у присутності сульфату тетрабутиламонію і водного Ге гідроксиду натрію в толуолі для одержання сполуки (10);

Зо (її обробка сполуки (10) діізопропіламідом літію в тетрагідрофурані при температурі близько -789С із ї- подальшою взаємодією одержуваного аніона з йодом для одержання сполуки (11); (її) поєднання сполуки (11) з і-трет-бутилоксикарбоніл-5--метокси-Ш-індол-З-бороновою кислотою (12) у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при « температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи з З подальшою обробкою метилиодидом у присутності гідриду натрію в тетрагідрофурані для одержання с 6-(1-метил-5-карбометоксіїндол)-3-ілІ|-7Н-піроло|2,3-Б|піримідину (13); "» (м) обробка сполуки (13) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання 6-|(1-метил-5-карбоксііндол)-3-іл|-7Н-піроло|2,3-бІпіримідину (14); і (М) поєднання сполуки (14) з 2-гідрокси-1,1-диметилетиламіном у присутності

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату і діізопропілетиламіну в - диметилформаміді для одержання (2-гідрокси-1,1-диметилетил)аміду б 1-метил-3-(7Н-піроло|2,3-б|піримідин-6б-іл)-1Н-індол-5-карбонової кислоти (ІП).

Приклад З

Ше 2-Ц5-Метокси-3-(7Н-піроло|2,3-в|Іпіримідин-б-іл)індол-1-іл|-1-морфолін-4-ілі-етанон

Ге) 50 Сполуку формули (І), в якій ВЕ являє собою , В? являє собою ОМе, К являє (42)

ГФ! о іме) 60 б5 собою -Н, група з приєднана в положенні З індольного кільця, а група КЕ? приєднана в

Со- 70 Н положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (ІМ): | шт Х чи " В; а с

У о чи о «со одержують відповідно до наступної схеми: шк ї-

Я да: зв зві (се)

ИРзвек: ВА ож - ща й ЧИ Я сід т" інші, З ке ка о Й «рік З вклав й г сдінітт зр г: 7я сн: й і з я Шо з лет ! що | 5 дитя о 2 В й до і че « ю же ря ! Шия ся " й х тя З г» о 45) (в)

З

(є) й Е во Я --й г.

Неси чі і ; м ен - 25 Еш. во (в (ї) сполучення 6-йод-7-(толуол-4-сульфоніл)-7Н-піроло|2,3-в|піримідину (11), 1-трет-бутилоксикарбоніл-5-метоксііндол-З-боронової кислоти (15) у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи для одержання бо 6-МК5-метоксіїндол)-3-ілІ|-7-(толуол-4-сульфоніл)-7Н-піроло|2,3-вб|Іпіримідину (16); (ї) обробка сполуки (16) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання 6-|(5-метоксіїндол)-3-іл|-7Н-піроло|2,3-б|піримідину (17); і (її) взаємодія сполуки (17) з гідридом натрію в диметилформаміді з подальшою взаємодією з морфолінамідом 2-бромоцтової кислоти для одержання 2-Ц5-метокси-3-(7Н-піроло|2,3-ВІпіримідин-б-іл)індол-1-іл|-1-морфолін-4-ілу-етанону (ІМ).

Приклад 4

Сполуку формули (І), в якій ВЕ" являє собою -СН оСЕз, В? являє собою -ОМе, К З являє собою -СМ, група

З приєднана в положенні З індольного кільця, а група К? приєднана в положенні 5 2-4 індольного кільця, представлену формулою (МІ):

ХК бнсніс Й в з Що я й І-й Е «о ну сн,

СЕ. ї-

Я. й (Се) зв (М). в одержують відповідно до наступної схеми: ші с ;» -І (22) -І б 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 с ее: Що є ов І 2 ' Бій ну я г що зу жк, 0 АОКТН й 0 же 00 Ж осн - в Б а ши сч

В Ще й Як; -ж-а о а ЩІ: чи Я г Вила Ко А ях ев о с С й С те ч х Н и; ї ї п Б.- и? Шк й. у Ше :

АН;

В. їй

Ге») (Ї) взаємодія сполук (18) і (19) у присутності карбонату калію і йодиду натрію для одержання сполуки (20); - (і) взаємодія сполуки (20) з тіосечовиною у присутності етоксиду натрію в етанолі для одержання сполуки (21);

Ге») 20 (ії) циклізація сполуки (21) шляхом нагрівання в толуолі за умов, близьких до дефлегмації, для одержання сполуки (22); с (ім) взаємодія сполуки (22) з оксибромідом фосфору для одержання 4-бром-7Н-піроло|2,3-бІпіримідину (23); (М) взаємодія сполуки (23) з 4-толуолсульфонілхлоридом у присутності сульфату тетрабутиламонію і водного гідроксиду натрію в толуолі для одержання сполуки (24); (мі) обробка сполуки (24) діззопропіламідом літію в тетрагідрофурані при температурі близько -789С з

ГФ) подальшою взаємодією одержуваного аніона з йодом для одержання сполуки (25); т (мії) поєднання сполуки (25) з і-трет-бутилоксикарбоніл-5-метоксііндол-3-бороновою кислотою у присутності тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі, близькій до температури дефлегмації, і видалення трет-бутилоксикарбонілзахисної групи для одержання 60 4-бром-6-(5-метоксіїндол)З-іл|-7(тоулол-4-сульфоніл)-7 Н-піроло|2,3-бІпіримідину (26); (мії) взаємодія сполуки (26) з гідридом натрію в тетрагідрофурані з подальшою взаємодією з 2-трифторйодетаном для одержання сполуки (27); (й) взаємодія сполуки (27) з ціанідом цинку у присутності паладію в М',М-диметиланіліні при температурі близько 1402С для одержання сполуки (28); і 65 СО обробка сполуки (28) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання сполуки формули (МІ).

Приклад 5

Сполуку формули (І), в якій К '" являє собою -СН 35, БК? являє собою -ОМе, К З являє собою в'я ; група З приєднана в положенні З індольного ю Н сн.он Со-

Н кільця, а група К2 приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (ІХ): - с (8) -е ХМ м о - їм

Е Ф і - одержують відповідно до наступної схеми: ШИ | шШ а ка со, меби шк їх -ДїЕ- б Й. Щ З й. є (БА о Е ожснатовяжхн З ши Й Е с дек З МИНЕ обо с. ДОБ ЛЕМИИНІЯ війн лн т, "та те Шк

ІКОН он; мен

Ме, 20 є ИН з Ії Й зу: щ С оо вжи Шу У й т С : НК Я - й и й я : й ї хх б. нку 60 (ї) взаємодія сполуки (26) з гідридом натрію в тетрагідрофурані з подальшою взаємодією з метилйодидом для одержання сполуки (29); (і) взаємодія сполуки (29) з оксидом вуглецю у присутності паладію в метанолі при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання сполуки (30); (її) обробка сполуки (30) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним бо холодильником для одержання сполуки (31); і (ім) поєднання сполуки (31) з 2-гідрокси-1,1-диметилетиламіном у присутності

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафтор-фосфату і діізопропілетиламіну в диметилформаміді для одержання сполуки (ІХ).

Приклад 6

Сполуку формули (І), в якій КЕ являє собою ,В2 являє собою 70 ши о 2 75 -ОМе, ВЗ являє собою ; група З р Соч, 2 сн 2 с

Н (8) приєднана в положенні З індольного кільця, а група В? приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (М): ав! 2 сОоциме Ф ча (Се) і - щ | х Х З с хх М 2» я -І

Ф» о -І

Фо о (42) зв (ХУ)

ГФ) одержують відповідно до наступної схеми: іме) 60 б5 ак мой Р плині н;

Ї, наналннтнннни лі ик тн с е са їх

Се) кон вн, мес

С

Ба Шан рол шт

Ман, тне нат см есА (5)

СЕ

С су ва їм () взаємодія сполуки (26) з метилакрилатом у присутності ацетату паладію, трифенілфосфіну і триетиламіну (3 зо при температурі близько 1102С для одержання сполуки (32); (ії) гідрогенізація сполуки (32) у присутності паладію на вуглеці для одержання сполуки (33); о (її) обробка сполуки (33) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним ї- холодильником для одержання кислоти (34); (ім) поєднання сполуки (34) з метиламіном у присутності о

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату і діізопропілетиламіну В зрча диметилформаміді для одержання сполуки (35); і (М) алкілування сполуки (35) 4-(2-хлорацетил)морфоліном у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання сполуки (М). «

Приклад 7

Сполуку формули (І), в якій КЕ" являє собою ,В? являє собою - с ;» --к ("Н - 2

Ф о; -І б 50 -ОМе, КЗ являє собою ; група З приєднана в положенні «2 - че) | й

Ф) іме) 60 чу

З індольного кільця, а група 2? приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (МІ): б5

; Ма і с: й ї їх с Х М ! А о ще

І сч о одержують відповідно до наступної схеми: о 7 Ї ій сі й " га . іч " й т й в І (Со) ки дій: й я І. Шви щ І" ь, й 52 о й ре До і . Я Ще Я ій че о сх. РА Я ща "Хі спині 2 п в: : т й сит

ЕР о тли А г й шо до | т з ва й « : ПУКо:пайлеликцня Щі 2 :з» се я зркдвтні оре і бехі в; пк -і г щи - І Ф . ! КЯ й "й іш: 2 2. Я св, Ку ' їв пе т Й. й Кк | р ко . 1 ль До КІ. й Як . вЩщ й в НО . т о щ У; Гн ЦД : 4. кю з щі | ч Ів «В щі др бо | с с (ї) поєднання сполуки (26) з піридин-3-бороновою кислотою у присутності б5 й й й бод й :. й тетракис(трифенілфосфін)паладію(0) і бікарбонату натрію у водному диметилформаміді при температурі,

близькій до температури дефлегмації, для одержання 4-(піридин-3-іл)-6-(5-метоксііндол)-3-іл|-7-(толуол-4-сульфоніл)-7Н-піроло|2,3-б|піримідину (36); (її обробка сполуки (36) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним /Холодильником для одержання сполуки (37) (приклад 9); і (ії) алкілування сполуки (37) (приклад 9) 4-(2-хлорацетил)морфоліном у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання 2-(5-метокси-3-(4-(піридин-3-іл)-7Н-піроло|2,3-в|піримідин-6б-іл)індол-1-іл)їморфолін-4-ілетанону (МІ).

Приклад 8

Сполуку формули (І), в якій Б являє собою -СН оСНз, Б? являє собою -ОМе, Б З являє собою /ГХ ; група З приєднана в положенні З індольного кільця, --о о

Ше Х

Щі а група К2 приєднана в положенні 5 індольного кільця, представлену формулою (МІ): о с (8)

Ома «в) - со

КЗ й

Х (Се)

Я У і - - п (У) з» одержують відповідно до наступної схеми: -І (22) -І б 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 жа, ман читач упищечо н а ро) ре, с (8)

КОН БИ, аОн

Ян пивна «со і - (Се) зв мя пе, в (ї) алкілування сполуки (26) з етил йодидом у присутності гідриду натрію в диметилформаміді для одержання сполуки (38); (її взаємодія сполуки (38) з морфоліном у мікрохвильовій печі при температурі близько 200 «С « 20 В озосо-трифтортолуолі для одержання сполуки (39); і -в с (її) обробка сполуки (39) водним метанольним гідроксидом калію при температурі кипіння із зворотним холодильником для одержання сполуки (МІІЇ). :з» Приклад 9 6-(5-Метокси-1Н-індол-3-іл)-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин

ПИ ш- Р В в. ей ха пр Кен сьвй кий

Ф І «4. х

Фо Ї й (Ф) Ек 5 я ч Кі 60 пт.

Розчин 6-йод-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-4-піридин-З-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (26бОмг, порівняльний приклад 11 і 1-трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-3-боронової кислоти |178мг, порівняльний приклад 1721 У диметилформаміді (1Омл) обробляють тетракистрифенілфосфіном паладію (1Змг) і двовуглекислим натрієм (вмг). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин і 65 дають їй можливість охолодитися до кімнатної температури. Розчин упарюють при зниженому тиску і залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу (95:5, об./об.) для одержання 6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (20мг) у вигляді аморфної твердої речовини. М5: 342 |МНІ", ГО-М5 (спосіб А) КТ-2,57 хвилини.

Приклад 10 4-Метокси-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин ш- Х я ї "Ме

Розчин 4-метокси-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)-сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (|Зб1мг, с порівняльний приклад 41 в метанолі (20мл) обробляють гідроксидом калію (1,53г). Реакційну суміш перемішують (У протягом 16 годин при кімнатній температурі і піддають кипінню із зворотним холодильником протягом години.

Розчин упарюють при зниженому тиску і залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок розтирають з діетиловим ефіром, одержуючи 4-метокси-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин (155мгГг) о 3о у вигляді твердої речовини з температурою плавлення 1842С. М: 309 ІМНІ. (Се)

Приклад 11 м 4-Метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-з-іл)-7Н-піроло|2,3-4)піримідин

Мао що і - і ші с Кх

І» Хв - зв х - КЕ

Ге» Розчин 4-метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7 Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (448мг, порівняльний приклад 5)| у метанолі (15мл) обробляють гідроксидом калію (1,96г). Реакційну суміш

Ш- перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок

Ге» 20 розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, ме, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (80:20, об./об.) для одержання 4-метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (32О0мг) у вигляді жовтої твердої речовини з температурою плавлення 22602С. М: 295 ІМНІ". 29 Приклад 12

ГФ) 4-(5-Метокси-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7Н-піроло|2,3-4Д|піримідин іме) 60 б5 уні '

Мао

Май Фі, й 70 . Й -- вх

А хх х "ма

Б

Розчин 4-(5-метокси-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7-(4-метилфеніл)с ульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|-піримідину (З9Змг, порівняльний приклад 9) у метанолі (5мл) обробляють гідроксидом калію (249мг). Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчин упарюють при зниженому тиску і залишок розподіляють між етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ, одержуючи 4-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-З3-іл)-7Н-піроло(2,3-Я|піримідин (ОУмг) у вигляді смоли. М: 424 МН)". ГО-М5 (Спосіб В) ЕТ-3,15 хвилини.

Порівняльний приклад 1 с 6-Йод-7-(4-метилфеніл)сульфоніл1-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4|піримідин о

До о розчину /7-К4-метилфеніл)сульфоніл|-4-піридин-3-іл-7Н-піроло|2,3-4Іпіримідину (г, порівняльний приклад 2) у тетрагідрофурані (20мл) при -782С по краплях додають розчин бутиллітію в гексані (2мл, 1,6М) в інертній атмосфері. Розчин перемішують при зазначеній температурі протягом 1,5 години і до нього додають йод (796мг). Реакційну суміш перемішують при температурі -782С протягом ще 1 години і дають їй можливість о нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водним розчином «я сульфіту натрію. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи градієнтом етилацетату - і циклогексану (50:50, до 100, об./06б.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (26Омг) у вигляді «я твердої аморфної речовини. М: 477 |МНІ". І С-М5 (Спосіб В) К-3,26 хвилини.

Порівняльний приклад 2 - 7-КА-Метилфеніл)сульфоніл|-4-піридин-3-іл-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин

Розчин 4-хлор-7-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (|4г, порівняльний приклад З) і діетил-З-піридилборану (2,1г) у тетрагідрофурані (18480мл) обробляють тетракистрифенілфосфіном паладію « (0,65г) і карбонату калію (3,59г). Розчин перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником З т0 протягом 24 годин і упарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між етилацетатом і розсолом. с Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок "з двічі піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і метанолу (90:10, об./об.), а також сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./06.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (2,5мг) у вигляді твердої аморфної речовини. М: 351 |МНІ". Г0-М5 (Спосіб В) КТ-3,05 35 хвилини. -і й -

Порівняльний приклад З (о) 4-Хлор-7-(4-метилфеніл)сульфоніл1-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин - Розчин 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (посилання: Сегвіег, допп Е.; Ніпепаму, Ваграга С; Кобіпз, Коїапа

К.; Томупзепі, Їегоу В. Бішау ої еІесігорпуїйс вирейшіоп іп (Ше ругтоіо|2,3-Ф|ругітідіпле гіпд. 3. (о) 20 Неїйегосусі. Спет. (1969), (2), 207-213) (20г) і пара-толуолсульфонілхлориду (28,6г) в толуолі (1л) обробляють о розчином гідроксиду натрію (50г) у воді (800мл), а також сульфатом тетрабутиламонію (462мг). Розчин енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і розподіляють між етилацетатом і розсолом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи градієнтом етилацетату і циклогексану (від 50:50 59 до 80:20, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (2,5г) у вигляді твердої речовини з

ГФ) температурою плавлення 14320. | С-М5 (Спосіб В) КТ-2,78 хвилини. г Порівняльний приклад 4 4-Метокси-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин во До розчину /4-метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)-сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|піримідину

І(448г, порівняльний приклад 5) у диметилформаміді (20мл) додають гідрид натрію (44мг, 6095 дисперсія в маслі) і метилиодид (15бмг) в інертній атмосфері. Розчин перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій ве флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (30:70, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (26Омг) у вигляді твердої аморфної речовини. М: 464 |МНІ". І С-М5

(Спосіб В) Кт-4,39 хвилини.

Порівняльний приклад 5 4-Метокси-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин

Розчин /6-йод-4-метокси-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|(2,3-4|Іпіримідину (1,98г, порівняльний приклад 6) і 1-трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-З-боронової кислоти (|1,26г, порівняльний приклад 121 у диметилформаміді (40мл) послідовно обробляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) і тетракистрифенілфосфіном паладію (165мг). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом З годин і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між 7/0 етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./06б.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (1,8г) у вигляді сірої твердої речовини з температурою плавлення 1312С. М: 450 МНІ".

Порівняльний приклад 6 6-Йод-4-метокси-7-(4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло(|(2,3-4|піримідин

До розчину 4-метокси-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (2,23г, порівняльний приклад 7| у тетрагідрофурані (ЗбБмл) при температурі -782С по краплях додають розчин бутиллітію в гексані (бмл, 1,6М) в інертній атмосфері. Розчин перемішують при температурі -709С протягом години і додають йод (2,05Гг).

Реакційну суміш перемішують при температурі -702С протягом ще 1 години, дають їй можливість нагрітися до кімнатної температури і розподіляють між етилацетатом і водним розчином сульфіту натрію. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (2,64г) у вигляді твердої аморфної речовини. МО: 430 |МНІ 7. І О-М5 (Спосіб В) Бт-4,15 хвилини.

Порівняльний приклад 7 с 4-Метокси-7-(4-метилфеніл)сульфоніл1-7Н-піроло|2,3-4|піримідин о

Розчин 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (1,2г, порівняльний приклад 8) і пара-толуолсульфонілхлориду (1,777) в толуолі (бОмл) обробляють розчином гідроксиду натрію (3,2г) у воді (ЗОмл), а також сульфатом тетрабутиламонію (27мг). Розчин енергійно перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин і розподіляють між етилацетатом і розсолом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та о упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, «о елююючи градієнтом етилацетату і циклогексану (від 50:50 до 80:20, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (2,23г) у вигляді аморфної твердої речовини. М5: 304 МН)". І С-М5 (Спосіб В) Кт-3,88 в хвилини. Ге)

Порівняльний приклад 8 3о 4-Метокси-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин в

До розчину метоксиду натрію, одержаного внаслідок поступового додавання натрію (2г) до метанолу (100мл) в інертній атмосфері, додають 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин (посилання: Сегв(ег, дойп Е.; Ніпзпаму, Ваграга

С; Кобріпз, Коїапа К.; Томупвепа, Іегоу В. 5їцау ої еїесігорпуїїс зирзійшіоп іп (пе руїгтоі9|2,3-4І|ругітіаіпе « гіпу. У. Нейегосусі. Спет. (1969), (2), 207-131 (3,5г). Розчин перемішують при температурі 652С протягом 16 годин, З 70 а потім розподіляють між етилацетатом і розсолом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом с магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі "з кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./об.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (1,2г) у вигляді аморфної твердої речовини. МО: 150 МНІ". І С-М5 (Спосіб В) Кт-2,39 хвилини. 15 Порівняльний приклад 9 -1 4-(5-Метокси-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1-метил-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфен іл)усульфоніл1-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин (22) До розчину 4-(5-метокси-1-((4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульфоніл 1-7/Н-піроло|2,3-д|Іпіримідину (27Омг, порівняльний приклад 10) у диметилформаміді (1Омл) додають гідрид натрію (22) 50 (1Омг, 6095 дисперсія в маслі) і метилиодид (0,025мл) в інертній атмосфері. Розчин перемішують протягом 16 о годин при кімнатній температурі і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою та етилацетатом. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (50:50, об./о06.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (9Змг) у вигляді твердої аморфної речовини. МО: 732 |МНІ". ГО-М5 (Спосіб В) Б-4,68 хвилини. (Ф) Порівняльний приклад 10 ко 4-(5-Метокси-1-(4-метилфеніл)сульфоніл|-1Н-індол-3-іл)-6-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)-7-(4-метилфеніл)сульф оніл|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин во Розчин 4-хлор-6-йод-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (1,72г, порівняльний приклад 11) ї 1-трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-3-боронової кислоти (1,26бг, порівняльний приклад 121 у диметилформаміді (36,5мл) послідовно обробляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію (9,1мл) і тетракистрифенілфосфіном паладію (0,3г). Реакційну суміш перемішують при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин, і розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між дб / етилацетатом і водою. Органічну фазу відділяють, потім сушать над сульфатом магнію та упарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю етилацетату і циклогексану (30:70, об./06б.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (27Омг) у вигляді смоли. М: 718 |МНІ. І С-М5 (спосіб В) К-4,44 хвилини.

Порівняльний приклад 11 4-Хлор-6-йод-7-((4-метилфеніл)сульфоніл|-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин

До розчину 4-хлор-7-(4-метилфеніл)сульфоніл)|-7 Н-піроло|2,3-4Іпіримідину (5,4г, порівняльний приклад 3) в тетрагідрофурані (9бмл) при температурі -782С по краплях додають розчин бутиллітію в гексані (12,1мл, 1,6М) в інертній атмосфері. Розчин перемішують при температурі -782С протягом З годин і додають йод (8,9Гг).

Реакційну суміш перемішують при температурі -782С протягом 2 годин і дають їй можливість нагрітися до 70 кімнатної температури. Реакційну суміш розподіляють між етилацетатом і водним розчином сульфіту натрію, сушать над сульфатом магнію, а розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок піддають колонковій флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи градієнтом етилацетату і циклогексану (50:50, до 100, об./о06.) для одержання зазначеної у заголовку сполуки (1,52г) у вигляді аморфної твердої речовини. М5: 434

ІМНІ". ГО-М5 (Спосіб В) Кт-4,26 хвилини.

Порівняльний приклад 12 1-Трет-бутилкарбоксил-5-метокси-1Н-індол-3-боронова кислота

Розчин складного трет-бутилового ефіру З3-бром-5-метоксіїндол-1-карбонової кислоти |50Ог, порівняльний приклад 13), що перемішується в тетрагідрофурані (80Омл), в атмосфері азоту обробляють трибутилборатом (49,5мл), потім охолоджують до температури -1002С, після чого обробляють розчином н-бутиллітію в гексанах (94мл, 2,5М), підтримуючи температуру нижче -902С. Закінчивши додавання, суміші дають можливість повільно нагрітися до кімнатної температури протягом години, а потім гасять її, додаючи лід (10г). Органічну фазу видаляють при зниженому тиску, а залишок розподіляють між етилацетатом (500мл) і водою (400мл). Органічний шар сушать над сульфатом магнію, а потім упарюють, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини кремового кольору (28г). М5: 314 |МН.-Ма)". І С-М5 (Спосіб С) К1-4,07 хвилини. сч 29 Порівняльний приклад 13 Ге)

Складний трет-бутиловий ефір З-бром-5-метоксііндол-1-карбонової кислоти

До розчину 5-метоксіндолу (10г) в сухому диметилформаміді (15Омл) при температурі навколишнього середовища по краплях додають бром (4мл), пересвідчившись у тому, що температура не підіймається вище приблизно 302С. Суміш відразу ж обробляють триетиламіном (28мл) і 4-диметиламінопіридином (0,5г), а потім розчином ди-трет-бутилдикарбонату (18г) у сухому диметилформаміді (ВОмл), продовжуючи перемішування ще «(О протягом 4 годин. Реакційну суміш упарюють, а залишок розподіляють між етилацетатом (25О0мл) і водою М (200мл). Водний шар екстрагують етилацетатом (100мл). Об'єднані органічні фази промивають водою (1О0Омл), потім розсолом (100мл), після чого сушать над сульфатом магнію та упарюють. Залишок піддають колонковій (Се) з флеш-хроматографії на двоокисі кремнію, елююючи сумішшю пентану та етилацетату (19:11, об./06.) для М одержання зазначеної у заголовку сполуки (23,4г) у вигляді безбарвної твердої речовини з температурою плавлення 111-11296.

Методика тестів іп міго для ЗУуК 1. Інгібуюча дія сполук на ЗукК кіназу « 20 Інгібуючу дію сполук на ЗуК кіназу визначають, застосовуючи флуоресцентний аналіз із розділенням у часі. з с Каталітичний домен 5уК кінази (залишки АЗ40-Мб635) експресують у вигляді злитого білка у дріжджових клітинах і очищають до гомогенного стану. Активність кінази визначають у 50мМ Трис-НСІ буфера, рН 7,0, що :з» містить 50мМ Масі, 5мМ МаосСі», 5мММ МписСіІ», їмкМ аденозинтрифосфату і 1ОмМкМ синтетичного пептиду

Біотин-(р-аланін)у--ОЕЕОУЕЇІРР-МН ». Ферментативні реакції припиняють, додаючи буфер, що містить 0,4М КЕ, 133ММ ЕДТА, рН 7,0, що містить кон'югат стрептавідину-ХІ. 665 і моноклональне фосфоспецифічне антитіло, -І кон'юговане з криптатом європію (Еш-К). Опис обох флуорофорів, ХІ -665 і Еи-К, наведений в (б. Маїййіз еї аї.,

Апіісапсег Кезеагсі, 1997, 17, р.3011-3014). Специфічний довготривалий сигнал Хі -665, одержуваний тільки при

Ме фосфорилюванні синтетичного пептиду ЗУК, вимірюють на апараті для прочитання планшетів ІЛ Віозувіетв -І Апаїузі АЮ. Інгібування активності зук сполуками даного винаходу виражають у вигляді відсоткової величини 5р інгібування контрольної активності, що виявляється при відсутності досліджуваних сполук. Конкретні переважні

Ме сполуки даного винаходу інгібують активність зук з ІСб5о в інтервалі від 100 мікромолів до 100 наномолів. о Особливо переважні сполуки даного винаходу інгібують активність зук з ІС5о в інтервалі від 1 мікромоля до 100 наномолів. 2. Антигеніндукована дегрануляція клітин базофільного лейкозу у щурів (КВІ) 2.1. Клітинна культура, мічення клітин КВІ -2НЗ і здійснення дослідження

Клітини КВІ-2НЗ тримають у колбах Т75 при температурі 372С і 595 СО» і пересіюють кожні 3-4 дні. Для

Ф, збирання клітин використовують 5мл трипсину-ЕДТА, промиваючи колбу один раз, потім у кожну колбу додають ко по бмл трипсину та інкубують при кімнатній температурі протягом 2 хвилин. Клітини переносять у пробірку з 14-мл середовищем, центрифугують зі швидкістю 1100об./хв. при кімнатній температурі протягом 5 хвилин і 60 знову піддають суспендуванню до 2х105/мл. Клітини сенсибілізують, додаючи до кожних 1Омл клітин мкл

ОМР-специфічного ІДЕ. У кожну ямку плоскодонного 9б-ямкового планшета (4000Оклітин/ямку) додають по 200мкл клітин, після чого планшет інкубують протягом ночі при температурі 37 С і 596 СО». Наступного дня сполуки одержують у 10095 ДМСО при 10мМ. Потім кожну сполуку розводять 1:100 у буфері для аналізів, а потім знову розводять у 195 ДМСО-буфері для аналізів для одержання кінцевої концентрації, що становить 65 0,03-3ЗОмМкМ. У кожну ямку додають по 8Омкл буфера для аналізів, а потім по їОмкл розведених сполук, після чого протягом 5 хвилин здійснюють інкубування. У кожну ямку додають по їОмкл ОМР-НЗА (10Онг/мл) та інкубують при температурі 372С (без СО) протягом 30 хвилин. Як один вид контролю до ряду ямок додають тільки 195 ДМСО (без сполуки) для визначення загального рівня вивільнення. Як інший вид контролю до іншого ряду ямок замість ОМР-НБА додають буфер для визначення величини фону аналізу. Через 30 хвилин надосадові рідини переносять у новий 96-ямковий планшет. У кожну ямку планшета для досліджень додають по

БОмкл над осадової рідини. У кожну ямку додають по 100мкл розчину субстрату та інкубують при температурі 372С протягом 90 хвилин. З метою припинення реакції додають 5Омкл 0,4М розчину гліцину і планшет прочитують при 405нм на апараті для прочитання планшетів МоіІесціаг Оемісез ЗресігаМах 250. 2.2. Підрахунок результатів () Підраховують середнє 4-50 (стандартне відхилення) кожного набору ямок із трьох повторів. (ії) Максимальна відповідь означає позитивні контрольні ямки, що містять антиген (10Онг/мл) без сполуки. (ії) Мінімальна відповідь означає контрольні ямки, що містять буфер (без антигену) і не містять сполуки. (м) Застосовуючи дані величини як максимум (100905) і мінімум (095), відповідно, одержують експериментальні дані для визначення відсоткової величини максимальної відповіді (позначеної як о контролю). (М) Будують криву залежності відповіді від дози і підраховують ІСво сполуки, використовуючи комп'ютерну програму Ргізт СгарпРавє і нелінійний регресійний аналіз найменших квадратів.

Сполуки даного винаходу інгібують антигеніндуковану дегрануляцію клітин базофільного лейкозу щурів (КВІ) з ЕСьо в інтервалі від 100 до 1 мікромолів.

Claims (25)

Формула винаходу

1. Сполука формули Ез с вг с щ-е8их З й о

Її. | хх й Б М 2 х (ав) Н в! с в якій м В" являє собою водень, -С(-0)-МУ"м2, -С(50)-85, -802-МУ "У, -805-87, -С(О)В7, або о В являє собою алкеніл, алкенілокси, алкіл, алкініл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, циклоалкіл або че циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, -СНО, або 5-, 6- або 7-ч-ленним циклічним ацетальпохідним такого -СНО, -С(50)-МЖ"М2, -с(-0)-О85, -МУ7м2, -Щ(Т9)-с(50)-87,. -Щ(К9)-С(50)-МУ ЗУ, « -ж(25)-805-87, -Щ(89)-805-МУ ЗУ, -ОВ 7, -С(50)-87, гідрокси, алкокси і карбокси; в с В2 являє собою одну або декілька груп, вибраних з водню, ацилу, алкілендіокси, алкенілу, алкенілокси, :з» алкінілу, арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, 7, -С(-0)-ММ"У2, -с(50)-ОБ5, -ми7м2, -МЖ(9У-с(-0)-87, -МЩ(29)-с(-0)-Ми3мя, -М(В9)-с(-0)-087, 0 -Щ(9)-505-57, -Щ(У)-502-МУ ЗУ, 45-30 МУ М? -2ВУ; -іІ ВЗ являє собою Н, ціано, галоген, гідрокси, нітро, Б 7, ММ"М2, -287, -С(50)-ОБ, -С(50)-87, -С(50)-МУ"У2, о -МЩ(К8)-с(50)-87, -МЩ(88)-с(50)-Мм "У2, -М(88)-с(50)-О85, -805-МУ ЗУ або -М(28)-505-87, або - ВЗ являє собою арил, гетероарил, алкеніл або алкініл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, ціано, галогену, гідрокси, гетероарилу, гетероциклоалкілу, нітро, (22) 20 -Ф(50)-мм м, -с(-0)-ОВ5, -МУ м, -М(9-с(-:03-87,. -(29)-с(-0)-ми 3, -(29)-с(-0)-08 7, -Щ(29)-505-87, о -МЩ(5)-5025-Ми ЗУ, -805-МММ2 і -287; ВЕ" являє собою алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, кожен із яких необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, циклоалкілу, ціано, галогену, гетероарилу, гетероциклоалкілу, гідрокси, -СНО, або 5-, 6- або 7-ч-ленним циклічним ацетальпохідним такого -СНО, -С(-0)-ММ 72, -с(50)-ОБУ, о -мУи7м2, -ж(89)-с(50)-87, -Щ(9)-с(50)-Ми ЗУ, -щ(У-805-87, -МЩ(29)-805-МУ3Уй, ОВ" і -6(50)-В7, де В? необов'язково переривається з групою, вибраною з 0, 5(О) і МЕ; о 2? являє собою водень, алкіл, алкеніл, арил, арилалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; бо В являє собою алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; Е8 являє собою водень або нижчий алкіл; У У? незалежно являють собою водень, алкеніл, арил, циклоалкіл, гетероарил або алкіл, необов'язково 65 заміщений однією або декількома групами, вибраними з арилу, галогену, гетероарилу, гідрокси, -С(50)-МУ ЗУ, -с(50)-О85, -«мУЗУя, «(В 9)-с(50)-8.7, «(2 )-с(50)-МУ ЗУ, «(2 9)-805-87, -Щ(29)-505-МУ ЗУ, і -ОВК "7; або група

-ММ У? може утворювати циклічний амін; УЗ Її м? незалежно являють собою водень, алкеніл, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероарилалкіл; або група -МУЗУ" може утворювати циклічний амін; 7 являє собою О або (0); п дорівнює нулю або цілому числу 1 або 2; або М-оксид, проліки, кислотна біоїзостера, фармацевтично прийнятна сіль або сольват такої сполуки; або М-оксид, проліки або кислотна біоізостера такої солі або сольвату.

2. Сполука за п. 1, в якій В являє собою водень, С 1--алкіл, Сі. лалкіл, заміщений галогеном, С..далкіл, заміщений гідрокси, С.іалкіл, заміщений -М(К9)С(-0)-К", С.ідалкіл, заміщений -С(-0)-МУ"М2 або циклоалкілалкіл, заміщений гідрокси.

3. Сполука за п. 1, в якій В! являє собою водень, -СНа, -«СНоСНаз, -«СНоСЕ»з або ЯК - сни - се О)-А-1 4 ЩВ Ки

4. Сполука за п. 1, в якій В! являє собою водень.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій Б ? являє собою карбокси або кислотну біоізостеру, гідрокси, 2р алкіл, заміщений карбокси, гетероарил, або 2 являє собою -ОК 7, де К7 являє собою алкіл, -ОВ7, де К7 являє собою алкіл або циклоалкілалкіл, заміщений однією або декількома гідроксигрупами, -ОК7, де В? являє собою алкіл, заміщений однією або декількома алкоксигрупами, -ОК7, де БК? являє собою алкіл або циклоалкіл, заміщений однією або декількома карбоксигрупами, -ОБК7, де БК" являє собою циклоалкіл, заміщений -6(50)-МУ "У, або В? являє собою -С(-0)-В, де В являє собою алкіл, або В 2 являє собою -С(-0)-МУ У? або «СМ 29 (В5)-с(-0)-87. о

6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій 2? являє собою -ОСНУз або -«СОМНСТснаіз»сноон.

7. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, в якій КБ? являє собою -ОСН»а.

8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій БК З являє собою водень, ціано, необов'язково заміщений арил, о зо необов'язково заміщений гетероарил, алкіл, алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену, алкіл, заміщений -С(-0)-МУ"У2, алкіл, заміщений -ОК", або КЗ являє собою -78. 7, -С(-0)-ОВ5, -С(50)-МУ"У2 або о -МУТУ2, М

9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій К З являє собою водень, ціано, піридил, трифторметил, «со

-сн.-сН.-Ф(О)МНеН», -ОСЕЗН, -Ф(50)-МН-С(СНз)»-СНоОН або І - чі ГО «

10. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій КЗ являє собою -ОСН»а. З 70

11. Сполука за будь-яким із пп. 1-10, в якій В? приєднаний у положенні 5 індольного кільця. с

12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11, в якій група з ік приєднана у положенні З індольного кільця. пе бр -І с мМ (е)) н -І

13. Сполука за п. 1, що являє собою мес ; б 50 Й «2 СЕЗ Ж з с ь - й ще | й ми а ФІ ко бо б5

Н ; а М Ме де х Ме й стон м їх КІ вд м 1 сь Н ОмМе ; М Ка | З с ОМ мМ В Н Що) ма Ї о СсОоМНнМе мес ; с о Мч

І. Їм о ке І М у, і (Се) й ма м о (се) сем Ме ; ї- ше « м | КЕ - с у М з В, "з ї и Н а пк о -І бу Ме ; - см бу 20 мить с | М ом М ї: І; ї й СЕЗ (Ф) (8) Ме , 6 ІІ 60 чи Щ ЇО- мМ і, Н 65 сон ; й Ме Оу АМН М До м 70 Н М Ме ' шле че х Щ | ОМ, м" М н Н Ме , я с М 5 | М ке ц зем, о МІ і Ме Н Ме ; (ав) ОомМе Ф М п М М Н в. Н щ- що Ме ' « Ми ло МО я з с з» ще п ІІ Ех т М, їн М Ме - Н (е)) Ме ; -І ОСНЕ»2 Ге) п о ій п у мМ н Нн Ф! Ме ; й ОСНЕ, 60 ех х

К З.М, мМ н Н 65 -До-

ме ; мео(сназо п- Гм, м" М Н Н 70 Ме ; 2 щи 5 М ой я х Н Ме ; СНУ І 5 см І Ка м з. я 5) М х Н Ме ; о 9 сс о я ї- ме

І. 0-5 М, с ї М Н ї- Н Ме ; « сна ОомМе дю зе, - с т з ОМ пе том Н і Ме ; Ге) СЕз -І до їй ІЙ Їм, мМ Н Н сн.он : Ме о г г) а МН бо щи їх з. М. Н 65 -д1-

Ме ; а МНеНУ М їх Ко | м з М, І 1 Н Н ме ; СІ щи

І. | і! ОМ, ІМ ї Н Н снОн; (8) МН ОМ ся в о м тт І | се М, М М Н (ав) На: Ф ї- (Се)

о м. ОомМе « щу

7 Ї. | р М щі с ще 4 "н "» Н нн ; 15 -о М оМме - І о мео7 5 я -і й щ | У ШИ! Ф і М чн с Н або М-оксид, проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої сполуки; або М-оксид або проліки такої солі або сольвату.

14. Сполука за п. 1, що являє собою в , Ф) Мео іме) ОоМмМе 60 М і Щ | ЦИ ш, м Н 65 М-оксид, проліки, фармацевтично прийнятну сіль або сольват такої сполуки; або М-оксид або проліки такої солі або сольвату,

15. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-14, разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами.

16. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені внаслідок введення інгібітора каталітичної активності ЗуУК, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.

17. Спосіб лікування запального захворювання у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично /о ефективної кількості композиції за п. 15.

18. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені внаслідок введення інгібітора каталітичної активності БАК, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.

19. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені внаслідок введення інгібітора каталітичної активності КОК, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.

20. Спосіб лікування пацієнта, схильного до або страждаючого від станів, які можуть бути поліпшені 2о внаслідок введення інгібітора каталітичної активності Айцгога2, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.

21. Спосіб лікування раку у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або фармацевтично ефективної кількості сч ов Композиції за п. 15. Й | Й о

22. Спосіб за п. 17, в якому запальне захворювання являє собою астму, запальний дерматоз, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт або запалення суглобів.

23. Спосіб за п. 17, в якому запальне захворювання являє собою астму, псоріаз, герпетиформний дерматит, екзему, некротизуючий васкуліт, шкірний васкуліт, бульозну хворобу, алергічний риніт, алергічний (3 Зо Кон'юнктивіт, артрит, ревматоїдний артрит, артрит корової краснухи, псоріатичний артрит або остеоартрит.

24. Спосіб лікування хронічної обструктивної хвороби легень у пацієнта, який цього потребує, що включає ісе) введення зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-14, або М фармацевтично ефективної кількості композиції за п. 15.

25. Спосіб за п. 21, в якому види раку, що піддаються лікуванню, включають колоректальний рак, рак ісе) передміхурової, молочної, щитовидної залози, рак шкіри, рак прямої кишки або рак легень. ї- Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 9, 15.09.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. «

-

. и? -і (о) -і (о) (42) іме) 60 б5