CN1518552A - 作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、这些化合物的N－氧化物、前药、酸性等排物、药学上可接受的盐或溶剂化物或者这种盐或溶剂化物的N－氧化物、前药或酸性等排物，本发明还涉及含有这些化合物的组合物以及通过对需要这种治疗的患者施用这些化合物和组合物的治疗方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
本发明涉及取代的吡咯并嘧啶、它们的制备、含有这些化合物的药物组合物和它们在治疗可通过抑制蛋白激酶调节的疾病状态的药用用途。
蛋白激酶参与细胞应答胞外介质和环境中的变化时控制细胞的激活、生长和分化的信号事件。通常，这些激酶可归为几组：优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的激酶和优先磷酸化酪氨酸残基的激酶[S.K.Hanks和T.Hunter，FASEB.J.，1995，9，576-596页]。丝氨酸/苏氨酸激酶包括例如，蛋白激酶C同种型[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，28495-28498页]和一组细胞周期蛋白依赖的激酶，如cdc2 [J.Pines，Trends in BiochemicalSciences，1995，18，195-197页]。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体，如表皮生长因子受体[S.Iwashita和M.Kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，123-132页]和胞质非受体激酶，如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等，Ann.Rev.Immunol.，1994，12，555-592页]。
不适宜的高蛋白激酶活性和许多由异常细胞功能导致的疾病相关。这可能或者直接或者不直接的出现下列情况，例如由于该激酶正确的控制机制的失败而导致例如该酶的突变、过表达或不适当的活化；或者由于细胞因子或生长因子的生产过剩或不足，而所述细胞因子或生长因子也参与该激酶的上游或下游的信号转导。在所有这些例子中，选择性抑制该激酶的作用可能有有利的效果。
Syk是72 kDa的胞质蛋白酪氨酸激酶，它在多种造血细胞中表达，并且是一些将抗原受体和细胞应答反应结合起来的级联中的必需成分。这样，Syk在肥大细胞中高亲和性IgE受体FcεR1的信号中和T和B淋巴细胞中的受体抗原的信号中扮演着枢纽的角色。在肥大细胞、T细胞和B细胞中的该信号转导通路具有相同的特征。受体的配基结合区缺乏内在酪氨酸激酶活性。然而，它们和含有基于酪氨酸的免疫受体活化基元(ITAM)的转导亚基相互作用[M.Reth，Nature，1989，338，383-384页]。这些基元存在于FcεR1中的β和γ亚基、T细胞受体(TCR)的ξ亚基和B细胞受体(BCR)的IgGα和IgGβ亚基中[N.S.van Oers和A.Weiss，Seminars inImmunology，1995，7，227-236页]。当结合抗原并多聚化时，ITAM残基被Src家族的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk属于一个酪氨酸激酶的独特家族，该家族的酪氨酸激酶具有两个串连的Src同源物2(SH2)区和一个C末端催化区。这些SH2区高亲和性的结合ITAM并且该SH2介导的Syk与活化受体的结合刺激Syk激酶活性并将Syk定位到原生质膜。
在Syk缺陷的小鼠中，肥大细胞的脱粒受到抑制，表明Syk是开发肥大细胞稳定剂的一个重要的靶标[P.S.Costello，Oncogene，1996，13，2595-2605页]。类似的研究表明Syk在BCR和TCR的信号中的关键作用[A.M.Cheng，Nature，1995，378，303-306页，(1995)和D.H.Chu等，Immunological Reviews，1998，165，167-180页]。Syk似乎也参与应答IL-5和GM-CSF中的嗜酸性粒细胞的存活[S.Yousefi等.，J.Exp.Med.，1996，183，1407-1414页]。尽管Syk在肥大细胞、BCR和T细胞信号中起着关键的作用，对于Syk传输信号到下游效应子的机制还知之甚少。已表明两个连接蛋白，BLNK(B细胞连接蛋白，SLP-65)和SLP-76分别是B细胞和肥大细胞中Syk的底物，推测它们是Syk和下游效应子的接触面[M.Ishiai等，Immunity，1999，10，117-125页和L.R.Hendricks-Taylor等，J.Biol.Chem.，1997，272，1363-1367页]。此外，Syk似乎在CD40信号通路中起着重要的作用，而CD40信号通路在B细胞增殖中起着重要的作用[M.Faris等，J.Exp.Med.，1994，179，1923-1931页]。
Syk还参与通过低亲和性IgG受体(Fcγ-RIIA)或胶原刺激的血小板的活化[F.Yanaga等，Biochem.J.，1995，311，(Pt.2)471-478页]。
粘着斑激酶(FAK)是参与整合蛋白介导的信号转导通路的非受体酪氨酸激酶。FAK和整合蛋白共同定位于粘着斑位点，已经表明在许多细胞类型中FAK的激活和它的酪氨酸磷酸化依赖于整合蛋白结合到它们的胞外配体。一些研究的结果支持该假说，即FAK抑制剂可以用于癌症的治疗。例如，FAK缺陷细胞在应答趋化信号时迁移较差，过量表达FAK的C末端区阻滞了细胞的扩散和趋化迁移(Sieg等，J.Cell Science，1999，112，2677-2691；Richardson A.和Parsons T.，Cell，1997，97，221-231)；此外，用FAK反义寡核苷酸处理的肿瘤细胞丧失了粘附性并经历细胞凋亡(Xu等，Cell Growth Differ.1996，4，413-418)。已报道FAK在前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌和肺癌中过量表达。FAK的表达水平与表现最具侵占性表型的肿瘤直接相关。通过从预先存在的微管结构萌发的血管发生或者新血管的形成对于胚胎发育和器官发生非常重要。在风湿性关节炎、糖尿病性视网膜炎和在肿瘤发展中观察到异常增强的新血管形成(Folkman，Nat.Med.，1995，1，27-31.)。血管发生是一个复杂的多阶段的过程，包括内皮细胞的活化、迁移、增殖和存活。过去20年里在肿瘤的血管发生这一领域的广泛研究已经鉴定出了许多治疗治疗靶标，包括激酶、蛋白酶和整合蛋白，导致了许多新的抗血管发生剂的发现，这些抗血管发生剂包括KDR抑制剂，它们中的一些现今已处于临床评估阶段(Jekunen等，Cancer TreatmentRev.1997，23，263-286.)。血管发生抑制剂可用在肿瘤的出现或重新生长的一线的、辅助性或者甚至预防性治疗中。
在酵母和果蝇中已经鉴定了几种参与染色体分离和纺锤体装配的蛋白。这些蛋白的破坏导致染色体错误的分离和单极化或破坏的纺锤体。在这些激酶中有分别来自S.cerevisiae和果蝇的Ipl1和极光激酶(aurorakinase)，它们是中心体分开和染色体分离所需要的。不同实验室最近克隆并鉴定了一种酵母Ipl1的人同源物。该激酶被命名为Aurora 2、STK15或BTAK，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。Bischoff等证明Aurora 2是致癌的且在人结直肠癌中扩增(EMBO J，1998，17，3052-3065)。还证明它与上皮肿瘤(如乳腺癌)有关。
本发明涉及与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂结合的式(I)的取代的吡咯并嘧啶，其能够抑制一种或多种蛋白激酶，更具体地是抑制FAK、KDR、Syk激酶或Aurora 2，特别是Syk激酶：
和它们的相应N-氧化物、前药、酸性生物等排物(bioisostere)；和这些化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)和N-氧化物和它们的前药和它们的酸性生物等排物，其中
R1代表氢、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-SO2-NY1Y2、-SO2-R7、-C(＝O)R7，或者R1代表链烯基、链烯氧基、烷基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个选自芳基、环烷基、氰基、卤、杂芳基、杂环烷基、-CHO(或其5-、6-或7元的环缩醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7、C(＝O)-R7、羟基、烷氧基和羧基的基团所取代；
R2代表一个或多个选自下列的基团：氢、酰基、亚烷二氧基、链烯基、链烯氧基、炔基、芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、R4、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2和-ZR4；
R3代表H、氰基、卤素、羟基、硝基、R4、-NY1Y2、-ZR4、-C(＝O)-OR5、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-NY1Y2、-N(R8)-C(＝O)-R4、-N(R8)-C(＝O)-NY1Y2、-N(R8)-C(＝O)-OR5、-SO2-NY3Y4或-N(R8)-SO2-R7，或者R3代表芳基、杂芳基、链烯基或炔基，每个任选地被选自芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2或-ZR4的一个或多个基团取代；
R4代表烷基、环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个选自芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、羟基、-CHO(或其5-、6-或7元的环缩醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7和-C(＝O)-R7的基团取代；R4也可以任选地被选自O、S(O)n和NR6的基团间隔；
R5代表氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6代表氢或低级烷基；
R7代表烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8代表氢或低级烷基；
Y1和Y2是独立的氢、链烯基、芳基、环烷基、杂芳基或烷基，任选地被一个或多个选自芳基、卤素、杂芳基、羟基、-C(＝O)-NY3Y4、-C(＝O)-OR5、-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4和-OR7的基团取代；或者基团-NY1Y2可以形成环状胺；
Y3和Y4是独立的氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者基团-NY3Y4可以形成环胺；
Z代表O或S(O)n；
n为0或整数1或2。
在本说明书中，术语“本发明化合物”及其等价表述是指如此处前面描述的通式(I)的化合物，该表述包括根据上下文的内容可能存在的前药、可药用的盐和溶剂合物，如水合物。类似地，不管所述的中间体是否被要求保护，均包括根据上下文的内容可能存在的盐和溶剂合物。为了清楚起见，在上下文允许时，有时会在本文中说明特定的实例，但是这些例子是纯粹的说明性的而不是想在上下文允许时排除其他实例。
如上所述并且在本申请的整篇说明书中，除非另外说明，下面的术语将理解为具有下面的意思：
“患者”包括人和其他哺乳动物。
“酸性生物等排物”指在广义上能够产生与羧基类似的生物性质的具有化学和物理类似性的基团(见Lipinski，Annual Reports in MedicinalChemistry，1986，21，p283“Bioisosterism In Drug Design”；Yun HwahakSekye，1993，33，576-579页“Application of Bioisosterism To New DrugDesin”；Zhao，Huaxue Tongbao，1995，34-38页；“Bioisosteric ReplacementAnd Development of Lead Compounds In Drug Design”；Graham，Theochem，1995，343，105-109页“Theoretical Studies Applied To DrugDesign：ab Initio Electronic Distributions In Bioisosteres”)。合适的酸性生物等排物的例子包括：-C(＝O)-NHOH、-C(＝O)-CH2OH、-C(＝O)-CH2SH、-C(＝O)-NH-CN、硫代、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧-1，2，4-噁二唑烷基或杂环酚基，如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酰基”指H-CO-或烷基-CO-基团，其中烷基如本文所述。
“酰氨基”指酰基-NH-基团，其中酰基如此处所述。
“链烯基”指一种脂肪族烃基团，其含有一个碳-碳双键，可以是直链或支链，在链中有约2到约15个碳原子；优选的链烯基链中具有2-约12个碳原子，更优选地，在链中有2到约6个碳原子(例如，2到4个碳原子)。全文中所用的“支链的”指的是一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接于线性链上，这里是指线性链烯基链。“低级链烯基”指在链中有约2到约4个碳原子，该链可以是直链的或支链的。典型的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“链烯氧基”是链烯基-O-基团，其中链烯基定义如上。典型的链烯氧基包括烯丙氧基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如此处定义。典型的烷氧基包括二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”指烷基-O-CO-基团，其中烷基如此处定义。典型的烷氧基羰基包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。
除非另外说明，“烷基”指一种脂肪族烃基团，其可以是直链或支链，链中有约1到15个碳原子，任选地被一个或多个卤素原子取代。特定的烷基有1到约6个碳原子。除非另外说明，“低级烷基”基团本身或作为低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基一部分的“低级烷基”是指一种脂肪族烃基团，其可以是直链或支链，链中有1到约4个碳原子。典型的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。典型的被一个或多个卤素原子取代的烷基包括三氟甲基。
“亚烷基”指从直链或支链烷基衍生的脂肪族二价基，其中烷基如此处所述。典型的亚烷基包括亚甲基、1，2-亚乙基和1，3-亚丙基。
“亚烷二氧基”指-O-亚烷基-O-基团，其中亚烷基定义如上。典型的亚烷二氧基包括亚甲二氧基和亚乙二氧基。
“烷基亚磺酰基”指烷基-SO-基团，其中烷基如前面所描述的。优选的烷基亚磺酰基为其中烷基为C1-4烷基的那些烷基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”指烷基-SO2-基团，其中烷基如前面所描述的。优选的烷基磺酰基为其中烷基为C1-4烷基的那些烷基磺酰基。
“烷基磺酰基氨基甲酰基”指烷基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中烷基如前面所述。优选的烷基磺酰基氨基甲酰基是那些烷基为C1-4的烷基的烷基磺酰基氨基甲酰基。
“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基如前述。典型的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“炔基”指含有碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，链中有约2到约15个碳原子。优选的炔基在链中有2到约12个碳原子；更优选的，在链中有2到约6个碳原子(例如2到4个碳原子)。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。
“芳酰基”指芳基-CO-基团，其中芳基如此处所述。典型的芳酰基包括苯甲酰基和1-萘酰基和2-萘酰基。
“芳酰基氨基”是芳酰基-NH-基团，其中芳基如前述。
作为一个基团或基团的一部分的“芳基”指：(i)约6到约14个碳原子的任选地取代的单环或多环芳香碳环部分，如苯基或萘基；或(ii)任选地取代的部分饱和的多环芳香碳环部分，其中芳基和环烷基或环烯基稠合在一起形成环状结构，如四氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基环。除非另外定义，芳基可以用一个或多个芳基取代基取代，该取代基可以相同或不同，而“芳基取代基”包括，例如，酰基、酰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、亚烷二氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、羧基(或酸性等排物)、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、羟基、硝基、三氟甲基、-NY3Y4、-CONY3Y4、-SO2NY3Y4、-NY3-C(＝O)烷基、-NY3SO2烷基或任选地用芳基、杂芳基、羟基或-NY3Y4取代的烷基。
“芳基烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如前述。优选的芳基烷基含有C1-4烷基部分。典型的芳基烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷氧基”指芳基烷基-O-基团，其中芳基烷基如前述。典型的芳基烷氧基包括苄氧基和1-萘基甲氧基或2-萘基甲氧基。
“芳基烷氧基羰基”指芳基烷基-O-CO-基团，其中芳基烷基如前述。典型的芳基烷氧基羰基为苄氧基羰基。
“芳基烷硫基”指芳基烷基-S-基团，其中芳基烷基如前述。典型的芳基烷硫基为苄硫基。
“芳氧基”指芳基-O-基团，其中芳基如前述。典型的芳氧基包括苯氧基和萘氧基，每个任选的被取代。
“芳氧基羰基”指芳基-O-C(＝O)基团，其中芳基如前述。典型的芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亚磺酰基”指芳基-SO-基团，其中芳基如前述。
“芳基磺酰基”指芳基-SO2-基团，其中芳基如前述。
“芳基磺酰基氨基甲酰基”指芳基-SO2-NH-C(＝O)-基团，其中芳基如前述。
“芳硫基”指芳基-S-基团，其中芳基如前述、典型的芳硫基包括苯硫基和萘硫基。
“氮杂芳基”指约5到约10个环原子的芳香碳环部分，其中一个环原子为氮，其他环原子选自碳、氧、硫和氮。典型的氮杂芳基包括苯并咪唑基、咪唑基、吲唑啉基、吲哚基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹唑啉基和四氢中氮茚基。
“环状胺”指3到8元的单环环烷基环系，其中一个环碳原子被氮取代且(i)还可以含有选自O、S、SO2和NY5(其中Y5为氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7或-SO2R7)的含有杂原子的基团；和(ii)可以与另外的芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)、杂环烷基或环烷基环稠合形成二环或三环环系。典型的环状胺包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氢吲哚、吡啶并二氢吲哚(pyrindoline)、四氢喹啉等基团。
“环烯基”指非芳香族的含有至少一个碳-碳双键且有约3个到约10个碳原子的单环或多环系统。典型的单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
“环烷基”指具有约3个到约10个碳原子、并且可选的被氧取代的饱和的单环或二环系统。典型的单环环烷基环包括C3-8环烷基环，如环丙基、环戊基、环己基和环庚基。
“环烷基烷基”指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如前述。典型的单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选为氟和氯。
“杂芳酰基”指杂芳基-C(＝O)-基团，其中杂芳酰基如此处所述。典型的杂芳酰基包括吡啶羰基。
“杂芳酰基氨基”指杂芳酰基-NH-基团，其中杂芳酰基部分如前述。
作为基团或基团的一部分的“杂芳基”指：(i)有约5到约10个环原子的任选取代的芳香族单环或多环有机部分，其中环原子的一个或多个不是碳，例如为氮、氧或硫(这些基团的例子包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、  喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基，任选地被如上所定义(除了另外定义)的一个或多个芳基取代基所取代)；(ii)任选取代的部分饱和的多环杂碳环部分，其中一个杂芳基和环烷基或环烯基稠合形成环状结构(这些基团的例子包括吡啶并二氢化茚基(pyrindanyl)基团，任选地被一个或多个上述所定义的(除了另外定义)“芳基取代基”所取代)。任选的取代基包括(除非另外定义)如上所定义的一种或多种“芳基取代基”。
“杂芳基烷基”指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基部分如前述。优选的杂芳基烷基包含C1-4烷基部分。典型的杂芳基烷基包括吡啶基甲基。
“杂芳基烷氧基”指杂芳基烷基-O-基团，其中杂芳基烷基如前述。典型的杂芳基烷氧基包括任选取代的吡啶甲氧基。
“杂芳氧基”指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如前述。典型的杂芳氧基包括任选取代的吡啶氧基。
“杂芳基磺酰基氨基甲酰基”指杂芳基-SO2-NH-C(＝O)基团，其中杂芳基如前述。
“杂环烷基”指：(i)含有选自O、S和NY5的一个或多个杂原子或含杂原子的基团且可任选地被氧取代的3到7个环原子的环烷基；(ii)部分饱和的多环的杂碳环部分，其中芳(或杂芳)环(每个任选地被一个或多个“芳基取代基”取代)和杂环烷基稠合形成环状结构。(这种基团的示例包括苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基和吡啶并二氢吲哚基)。
“杂环烷基烷基”指杂环烷基-烷基-基团，其中杂环烷基和烷基部分如前述。
“前药”指通过代谢方式(例如通过水解)可体内转变成式(I)化合物的化合物，包括其N-氧化物。例如含有羟基的式(I)化合物的酯可以通过体内水解转变成母体分子。备选地，含有羧基的式(I)化合物的酯可以通过体内水解转变成母体分子。
含有羟基的式(I)化合物的合适的酯为，例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-p-甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
合适的含有羧基的式(I)化合物的酯为，例如，F.J.Leinweber，DrugsMetab.Res.，1987， 18，379页所描述的那些。
在-L1-Y部分不仅含有羧基而且含有羟基的式(I)化合物的合适的酯包括通过在所述羧基和羟基之间脱水形成的内酯。这些内酯的例子包括己内酯和丁内酯。
一类特别有用的含有羟基的式(I)化合物的酯可以从选自由Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507页所描述的酸部分形成，并且包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可以连接在一起和/或被氧原子或被任选取代的氮原子(例如烷基化氮原子，更特别地，(吗啉基甲基)苯甲酸酯，例如，3-或4-(吗啉基甲基)-苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯)所打断，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
当本发明化合物含有羧基或足够的酸性等排物，可以形成碱加成碱盐，并且它们是一种更方便地使用形式；实践中，盐形式的使用和游离酸形式的使用相当。可用于制备碱加成盐的碱包括优选地那些当和游离酸结合时形成药学上可接受的盐的碱，也就是说，在所述盐的药用剂量范围内，盐中的阳离子对患者是无毒的，这样游离碱的内在有益抑制作用不会被阳离子的副作用所破坏。本发明范围内药学上可接受的盐(包括那些衍生自碱金属或碱土金属的盐)包括衍生自下面碱的盐：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、氢氧化四甲基铵，等等。
本发明的一些化合物是碱性的，这些化合物可以游离碱形式或其药学上可接受的酸加成盐的形式使用。
酸加成盐是一种更方便使用的形式；实践中，使用盐的形式和使用游离碱的形式相当。可用于制备酸加成盐的酸包括优选地当和碱结合时产生药学上可接受的盐的那些酸，即药用剂量的盐的阴离子对病人无毒，从而有机碱内在的有利抑制作用不会被阴离子的副作用破坏。尽管优选所述碱性化合物的药学上可接受的盐，但是所有酸加成盐都可用作游离碱形式的来源，即使该特定盐本身仅可作为中间产物，例如，当生成该盐用于纯化和鉴定，或者当其用作通过离子交换方法制备药学上可接受的盐的中间体的时候。本发明范围内药学上可接受的盐包括衍生自无机酸或有机酸的盐，包括氢卤化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-p-甲苯甲酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
本发明化合物的盐除了它们本身可用作活性化合物外，还可用于例如，通过本领域技术人员熟知的技术利用盐和母化合物、副产物和/或起始物质的溶解度不同纯化化合物。
对于上面的式(I)，具体优选下面的定义：
R1具体可以代表：
(i)氢；
(ii)C1-4烷基[例如-CH3或-CH2CH3]；
(iii)卤代C1-4烷基[例如-CH2CF3]；
(iv)羟基取代的C1-4烷基[例如-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH]；
(v)-N(R6)C(＝O)-R7取代的C1-4烷基[例如-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH3]；
(vi)-C(＝O)-NY1Y2取代的C1-4烷基[例如
Figure A0281193200221
或
(vii)羟基取代的环烷基烷基[例如
Figure A0281193200222
]。
特别优选R1代表氢、-CH3、CH2CH3-CH2CF3或
Figure A0281193200223
的式(I)化合物。R1更特别地代表氢。
R2可特别地代表：
(i)羧基或酸性等排物(例如 )；
(ii)羟基；
(iii)羧基取代的烷基[例如-CH2CH2CO2H]；
(iv)杂芳基[例如
Figure A0281193200225
或吡啶基]；
(v)-OR4，其中R4为烷基[例如-OCH3]；
(vi)-OR4，其中R4为被一个或多个羟基取代的烷基或环烷基烷基[例如-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH3、
Figure A0281193200226
或-OCH2CH(OH)CH2OH]；
(vii)-OR4，其中R4是被一个或多个烷氧基取代的烷基[例如-OCH(CH3)CH2OCH3]；
(viii)-OR4，其中R4是被一个或多个羧基取代的烷基或环烷基[例如-OCH2CO2H、-OCH(CH3)CO2H或
Figure A0281193200231
(ix)-OR4，其中R4是被-C(＝O)-NY1Y2取代的环烷基[例如
或
Figure A0281193200233
(x)-C(＝O)-R，其中R为烷基[例如-C(＝O)-CH3]；
(xi)-C(＝O)-NY1Y2[例如-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH(CH2OH)2、-CONHCH2CH2OH、-CONHC(CH3)2CH2OH、-CONHCH2CH2OCH3、-CONHCH2CH2CONH2、-CONHCH2C(CH3)2OH或
Figure A0281193200234
]或
(xii)-N(R6)-C(＝O)-R7[例如-NHC(＝O)CH3]。
特别优选R2代表-OCH3或-CONHC(CH3)2CH2OH的式(I)化合物。R2更优选地代表-OCH3。
R3可特别地代表：
(i)氢；
(ii)氰基；
(iii)任选取代的芳基(例如苯基)；
(iv)任选取代的杂芳基(例如任选取代的吡啶基或任选取代的吲哚基，特别地
或
Figure A0281193200242
(v)烷基(例如甲基或乙基)；
(vi)被一个或多个卤素原子取代的烷基(如三氟甲基)；
(vii)被-C(＝O)-NY1Y2、特别是被-CH2-CH2-C(＝O)NHCH3取代的烷基；
(viii)被-OR7取代的烷基(例如-CH2-CH2-OCH3)；
(ix)ZR4，特别是-OCH3、-OCH2CH3、-OCF2H或-OCH2-CH2-OCH3；
(x)-C(＝O)-OR5，特别是-C(＝O)-OH；
(xi)-C(＝O)-NY1Y2，特别地是-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)-NH-C(CH3)2-CH2OH；和
(xii)-NY1Y2，特别地
优选R3代表氢、氰基、吡啶基、三氟甲基、-CH2-CH2-C(＝O)NHCH3、-OCF2H、-C(＝O)-NH-C(CH3)2-CH2OH或 的式(I)化合物。更特别地，R3代表-OCH3。
R2优选地连接于吲哚环的5位。
基团
Figure A0281193200245
优选地连接于吲哚环的3位。
应该理解，本发明涵盖此处所提及的特定的和优选的基团的所有适当的组合。
本发明特别优选的化合物为：
Figure A0281193200251
Figure A0281193200271
和相应的N-氧化物，以及它们的前药，这些化合物与N-氧化物和前药的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如，水合物)。
特别优选的本发明化合物为：
Figure A0281193200281
4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
和相应的N-氧化物，以及它们的前药，这些化合物与N-氧化物和前药的药学上可接受的盐和溶剂合物(例如，水合物)。
本发明化合物显示出有用的药理活性，因此可加入药物组合物中，用于治疗患某些疾病的病人。这样，根据另外一方面，本发明提供了用于治疗的本发明化合物和含有本发明化合物的组合物。
根据文献中描述的试验和下面描述的体外方法，发现本发明范围内的化合物可以阻断激酶催化活性，并且相信试验结果和人类与其他哺乳动物中的药理学活性相关。这样，在再一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患者的本发明化合物和含有本发明化合物的组合物，所述患者患有或者易患有的症状可以通过施用蛋白激酶(例如Syk、FAK、KDR或Aurora 2)抑制剂、特别是Syk激酶抑制剂而得到改善。例如，本发明化合物可用于治疗炎性疾病，例如，哮喘、炎性皮肤病(例如，牛皮癣、疱疹样皮炎、湿疹、坏死性血管炎和皮肤性血管炎、大泡性疾病)；过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；关节发炎，包括关节炎、类风湿性关节炎和其他关节炎症状如类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。这些化合物也可用于治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、急性滑膜炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎、结肠炎、动脉粥样硬化、外周血管病、心血管疾病、多发性硬化症、再狭窄、心肌炎、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主疾病和其他移植相关的排斥反应、癌症和肿瘤(如结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌和肺癌)和炎性肠疾病。此外，这些化合物可用作肿瘤抗血管生成剂。
本发明治疗方法的一个特定实施方案是治疗哮喘。
本发明治疗方法的另一个特定实施方案是治疗牛皮癣。
本发明治疗方法的另一个特定实施方案是治疗关节炎症。
本发明治疗方法的另一个特定实施方案是治疗炎性肠疾病。
本发明治疗方法的另一个特定实施方案是治疗癌症和肿瘤。
根据本发明的再一个方面，提供了治疗患有或易患可以通过施用蛋白激酶(例如Syk、FAK、KDR或Aurora 2)抑制剂改善的症状(例如本文前面描述的症状)的人或动物患者的方法，该方法包括对患者施用有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的组合物。“有效量”指有效抑制蛋白激酶如Syk、FAK、KDR或Aurora 2的催化活性的本发明化合物的量，因此可以产生有益的治疗效果。
应该理解，此处所指的治疗包括预防性治疗和已确诊的症状的治疗。
本发明还包括药物组合物，该药物组合物含有至少一种本发明化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。
可通过适宜方法施用本发明化合物。实践中，本发明化合物可以肠胃外地、局部地、直肠地、口服或吸入施用，特别是口服施用。
根据本发明的组合物可根据惯用方法，用一种或多种药学上可接受的辅助剂或赋形剂制备。辅助剂本身包括稀释剂、无菌含水介质和各种无毒有机溶剂。组合物可以以片剂、丸剂、散剂、粉剂、含水溶液或混悬液、注射液、酏剂或糖浆剂的形式提供，并且可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和稳定剂的物质，由此得到药学上可接受的制剂。载体的选择和载体中活性物质的含量根据活性化合物的溶解度和化学特性、特定施用模式和药学实践中需要遵守的规定来确定。例如，赋形剂(如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙)和崩解剂(如淀粉、藻酸和一些硅酸盐复合物)与润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)可用于制备片剂。为了制备胶囊，有利的是使用乳糖和高分子量的聚乙二醇。当使用含水混悬液时，它们可含有乳化剂或利于悬浮的试剂。也可使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对于肠胃外施用，可以采用溶于植物油(例如芝麻油、花生油或橄榄油)或含水有机溶剂溶液(如水和丙二醇)、注射用有机酯(如油酸乙酯)以及药学上可接受的盐的无菌含水溶液中的本发明产物的乳剂、混悬剂和溶液。根据本发明的产物的盐溶液特别适合用于肌内或皮下注射施用。含水溶液(还包含溶于纯蒸馏水的盐溶液)可用于静脉内施用，条件是对它们的pH适当地调节，以使它们被足够量的葡萄糖或氯化钠良好地缓冲并且使其等渗，可以通过加热、照射或微滤使它们无菌。
对于局部施用，可以使用含有本发明化合物的凝胶剂(基于水或醇)、霜剂或软膏剂。本发明化合物也可以加入凝胶或基质中以贴剂形式使用，这将使得化合物经过皮肤屏障有控制地释放。
对于吸入性施用，可将本发明化合物溶于或悬浮于合适的载体以用于喷雾器或悬浮剂或气溶胶中或者吸收或吸附于合适的固相载体以用于干粉吸入器。
直肠施用的固相组合物包括根据已知方法制备并且含有至少一种本发明化合物的栓剂。
本发明组合物中活性成分的百分比可以改变，该百分比应为足以得到合适的剂量所必需的比例。显然，可以在大致相同的时间施用数个单位剂型。所使用的剂量将由医生确定，并且取决于所需的治疗效果、施用途径和治疗时间以及病人状况。
对于成年人而言，吸入剂量通常为每天约0.001到约50、优选约0.001到约5mg/kg体重，口服施用为每天约0.01到约100、优选0.1到70、更优选0.5到10mg/kg体重，静脉内施用为约0.001到约10、优选0.01到1mg/kg体重。对于每个特定的病例，将根据所要治疗的对象的不同因素，如年龄、体重、一般健康状态和其他能够影响该医药产品的功效的特征来确定。
可根据需要经常性地施用本发明化合物以得到所需的疗效。有些病人可能对或高或低的剂量反应迅速，并且随后用更低的维持剂量就足够了。而对于其他病人，可能需要长期的治疗，根据每个特定病人的生理需求，可每天给予1到4个剂量。通常而言，该活性产物可以口服施用，每天1到4次。当然，对于某些病人，可能需要每天不超过1到2个剂量。
可以通过实施或修改已知的方法制备本发明化合物，这些方法指迄今所使用或文献中描述的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive OrganicTransformations，VCH publishers，1989中所描述的方法。
在下文描述的反应中，可能需要对反应性功能基团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(这些基团是终产物中所需的)进行保护以避免它们参与不需要的反应。可根据标准惯例使用常用的保护性基团，例如，见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons，1991。
通过式(XXVIII)化合物(R3如前定义，X1为卤素原子(优选碘)或三氟甲磺酸根)
与式(XXIX)化合物(其中R1和R2如前定义)
反应制备式(I)化合物(其中，R1、R2和R3如前面所定义)。在例如复合金属催化剂如四(三苯基膦)钯(0)和碳酸氢钠的存在下，在含水二甲基甲酰胺中，在最高温度为回流温度下可方便地进行该偶合反应。用例如甲苯磺酰基保护化合物(XXVIII)中的吡咯NH，用例如叔丁氧基羰基保护化合物(XXIX)中的吲哚NH可以方便地进行本反应。
通过相应的式(I)化合物(其中R2和R3如前定义，R1为氢)与适宜的烷基卤化物R2-X2(其中R2为任选取代的烷基，X2为卤素)的反应制备式(I)化合物(其中R2和R3如前定义，R1为任选取代的烷基)。该反应特别适于制备式(I)化合物(其中R1为吗啉基乙酰基)。
也可以通过本发明其他化合物的互变制备本发明化合物。
这样，例如，通过相应酯的水解制备含有羧基的式(I)化合物。通过碱性水解(用碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠)在水/有机溶剂混合物的存在下，用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇，在从约环境温度到约回流温度的温度下，可方便地进行水解。也可以在水/惰性有机溶剂混合物的存在下，用有机溶剂如二噁烷或四氢呋喃，在温度从约50℃到约80℃下用无机酸(如盐酸)酸性水解进行酯的水解。
作为含有羧基的式(I)化合物的另一个例子可以通过用标准反应条件(例如用三氟乙酸在约室温时)，酸催化除去相应叔丁基酯的叔丁基来制备。
作为含有羧基的式(I)化合物的另一个例子可以通过氢化相应苄基酯来制备。可以在甲酸铵与负载于惰性载体(如碳)上的合适的金属催化剂(例如钯)的存在下，优选在溶剂(如甲醇或乙醇)中、于约回流温度下进行该反应。或者，也可以在任选负载于惰性载体(如碳)上的合适的金属催化剂(例如铂或钯)的存在下，优选地在溶剂(如甲醇或乙醇)中进行该反应。
作为互变方法的另一个实例，可以通过标准肽偶合方法(例如在溶于四氢呋喃(或二甲基甲酰胺)中的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和三乙胺(或二异丙基乙胺)的存在下，于室温偶合)，将含有羧基的式(I)化合物与式HNY1Y2的胺偶合得到酰氨键，从而制备含有-C(＝O)-NY1Y2基团的式(I)化合物。该方法特别适合用于制备：(i)式(I)化合物，其中R3代表-C(＝O)-NY1Y2，或(ii)式(I)化合物，其中R2代表-C(＝O)-NY1Y2。也可以通过使含有羧基的式(I)化合物与N-{(二甲基氨基)(1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)亚甲基}-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物，在合适的碱(如二异丙基乙胺)的存在下、于惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中、在约室温下反应，然后与式HNY1Y2的胺反应(氯化铵可用于制备含有-C(＝O)-NH2基团的式(I)化合物)反应进行该偶合反应。也可以通过使含有羧基的式(I)化合物与2-(1H-苯并三唑-1-基)1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐在干燥二甲基甲酰胺中反应，然后在二异丙基乙胺存在下与式HNY1Y2的胺反应进行该偶合反应。
作为互变方法的另一个实例，可通过还原含有-CHO或-CO2R7(其中R7是低级烷基)的相应式(I)化合物，来制备含有-CH2OH的式(I)化合物。例如，通过在惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在从约室温到约回流温度下，使其与氢化铝锂反应方便地进行还原反应。
作为互变方法的另一个实例，可通过在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在从约0℃到约室温的温度下，使相应的式(I)化合物(其中R1为甲氧基)与路易斯酸(如三溴化硼)反应制备式(I)化合物(其中R2为羟基)。
作为互变方法的另一个实例，可采用标准烷基化条件通过用式(XXX)化合物使相应的式(I)化合物(其中R2为羟基)烷基化：
      R4-X3                     (XXX)其中R4如前定义，X3为卤素原子(优选溴)或甲苯磺酰基)制备式(I)化合物，其中R2为-OR4(其中R4为任选取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)。可以在例如碱(如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾或碳酸铯)和碱金属醇盐(例如叔丁醇钾)或碱金属氢化物(例如氢化钠))的存在下，于二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在从约0℃到约100℃的温度下进行该烷基化反应。
作为互变方法的另一个实例，可通过用例如前面描述的那些标准烷基化条件，用适宜的式(XXXI)卤化物：
        R1-X4         (XXXI)
其中R1为烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基，或被-C(＝O)NY1Y2、-OR7、-C(＝O)-OR7、-NY1Y1取代的烷基，X4为卤素原子，优选溴，将相应的式(Ia)化合物(其中R1为氢)烷基化，来制备式(I)化合物，其中R1为烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基，或被-C(＝O)NY1Y2、-OR7、-C(＝O)-OR7、-NY1Y1取代的烷基。
作为互变方法的另一个实例，可通过氧化含有-S-键的相应化合物制备含有亚砜的式(I)化合物。例如，通过优选地在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，优选地在或接近室温下、与过氧酸(例如3-氯过苯甲酸)反应，或者通过溶于介质(如含水甲醇，缓冲到pH约为5)的过氧单硫酸氢钾，在约0℃和室温的温度之间反应，方便地进行氧化反应。对于含有酸性易变基团的化合物而言，优选采用后一种方法。
作为互变方法的另一个实例，可通过氧化含有-S-或亚砜键的相应化合物制备含有砜键的式(I)化合物。例如，优选在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，优选在或接近室温下与过氧酸(例如，3-氯过苯甲酸)反应，方便地进行氧化反应。
作为互变方法的另一个实例，可通过在三乙胺的存在下，通过使含有-C(＝O)-NH2基团的相应式(I)化合物与五氯化磷反应制备含有氰基的式(I)化合物。可以在惰性溶剂(如四氢呋喃)，在约回流温度下方便地进行该反应。
作为互变方法的另一个实例，可通过在氢氧化钠存在下，使含有氰基的相应式(I)化合物与过氧化氢反应，来制备含有-C(＝O)-NH2基团的式(I)化合物。可以在约室温的温度下、在甲醇中方便地进行该反应。
作为互变方法的另一个实例，可通过使相应的式(I)化合物(其中R3为卤素(例如氯)与式HNY1Y2的胺(其中Y1和Y2如前述)反应，来制备式(I)化合物(其中R3为-NY1Y2(其中Y1和Y2如前定义的))。
作为互变方法的另一个实例，可通过在锌粉、[1’1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)复合物和二氯甲烷(催化量)以及N，N-二甲基乙酰胺存在下，在最高约150℃下，使式(I)化合物(其中X1为卤素，优选氯)和氰化锌反应制备式(I)化合物(其中R3为氰基)。
作为互变方法的另一个实例，可通过使含有-C(＝O)-OH基团的相应式(I)化合物与式R5-OH的醇反应制备含有-C(＝O)-OR5基团(其中R5如前面定义)的式(I)化合物。例如，当R5为叔丁基时，可以在1，1’-羰基二咪唑和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，在约室温的温度下方便地进行该反应。
可以理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出几何异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应该理解，本发明包括此处上面的式(I)化合物的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
根据本发明的再一个方面，可通过实施或修改已知的方法，使游离碱与适宜的酸反应，来制备本发明化合物的酸加成盐。例如，可以通过将游离碱溶解于含有适宜的酸的水或含水醇溶液或其他合适的溶剂中，并通过蒸发溶液分离盐，或者通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应(此时盐可以直接分离或者可以通过浓缩溶液得到)，来制备本发明化合物的酸加成盐。
通过实施或修改已知方法，可以从盐中再生本发明化合物的酸加成盐。例如，通过用碱(例如，碳酸氢钠或氨水溶液)处理可以从酸加成盐中再生本发明母体化合物。
通过实施或修改已知方法，可以从它们的碱加成盐中再生本发明化合物。例如，通过用酸(例如盐酸)处理，可以从它们的碱加成盐中再生本发明母体化合物。
在本发明方法中，可以方便地制备或形成溶剂合物(例如水合物)形式的本发明化合物。用有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或甲醇，从含水/有机溶剂混合物中通过重结晶方便地制备本发明化合物的水合物。
根据本发明再一个方面，通过实施或修改已知方法，使游离酸与合适的碱反应，制备本发明化合物的碱加成盐。例如，通过将游离酸溶解于含有合适的碱的水或含水醇溶液或其它合适的溶剂中，蒸发溶液分离盐，或者通过使游离酸和碱在有机溶剂中反应(此时可以直接分离盐或通过浓缩溶液得到盐)，制备本发明化合物的碱加成盐。
通过实施或修改已知方法(例如在参考实施例中描述的方法或者它们明显的化学等同方法)，可以制备起始物质和中间体。
可以如方案1所示制备式(XXVIII)的中间体(其中R3如此前定义，X1为碘代，吡咯NH用甲苯磺酰基保护)。
                       方案1
Figure A0281193200361
这样，例如，可以通过下列步骤制备式(XXXIV)化合物：
(i)室温下、在惰性溶剂(如甲苯)中、在氢氧化钠和四丁基硫酸铵水溶液存在下，使式(XXXII)化合物与对甲苯磺酰化氯反应；
(ii)然后在约-78℃下、在四氢呋喃中，用丁基锂处理产生的式(XXXIII)化合物；
使碘与产生的阴离子反应。
通过使式(XXXIII)化合物(其中R3为卤素，例如氯)与式R3BEt2的硼烷(其中R3为杂芳基)反应，制备式(XXXIII)中间体(其中R3为杂芳基)。也可以在最高温度为回流温度下、在四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾存在下、在四氢呋喃中，方便地进行该反应。该反应特别适于制备式(XXXIII)(其中R3为吡啶基)化合物。
也可以在最高温度为回流温度下、在四(三苯基膦)钯(0)和碳酸氢钠水溶液存在下、于二甲基甲酰胺中，使式(XXXIII)化合物(其中R3为卤素，例如氯)与式R3B(OH)2的杂芳基硼酸反应，制备式(XXXIII)中间体(其中R3为杂芳基)。该反应特别适于制备式(XXXIII)化合物(其中R3为任选取代的吲哚基)。
可以在温度最高约65℃下，使式(XXXIII)化合物(其中R3为卤素，例如氯)与式R4ONa化合物(通过式R4OH的醇与钠反应制备)反应，制备式(XXXIII)中间体(其中R3为OR4，  R4如此前定义)。该反应特别适于制备式(XXXIII)(其中R3为OMe)化合物。
用下面的说明性实施例和参考实施例对本发明进行进一步阐明，但本发明的范围并不受这些实施例和参考实施例的任何限制。
确定保留时间(RT)的高压液相层析-质谱(LC-MS)的条件如下：
方法A：Hypersil BDS C-18柱(4.6mm×50mm)反相操作，梯度洗脱条件为：(A)含有0.05％三氟乙酸的水和(B)含有0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物作为流动相进行梯度洗脱：0.00分钟100％A：0％B；2分钟时线性梯度到100％B；然后保持直到3.5分钟；流速1mL/min，约0.25ml/min分流进入质谱仪；注射体积10μL；Hewlett Packard Model HP1100系列UV检测器，波长200nm；蒸发光散射(ELS)检测-温度46℃，氮气压4巴。
方法B：用HyPURITY C-18-5μ柱(4.6mm×50mm)Gilson 215注射器型操作，梯度洗脱条件为：(A)含有0.05％三氟乙酸的水和(B)含有0.05％三氟乙酸的乙腈的混合物作为流动相进行梯度洗脱：0.00分钟95％A：5％B；4分钟时线性梯度到95％B；然后在4.5分钟时到5％，然后保持直到6分钟；注射体积5μL；流速1mL/min进入UV(DAD)检测器，约0.100ml/min分流进入质谱仪(正性电喷雾)，剩余的进入ELS检测器。
方法C：与HP 1100型连接的Micromass LCT型。用HP G1315A型光电二极管阵列检测器在200-600nm波长范围和Sedex 65型蒸发光散射检测器检测化合物丰度。在180到800范围内得到质谱。采用MicromassMassLynx软件分析数据。在Hypersil BDS C18，3μm颗粒柱(50×4.6mm)上进行分离，用含有0.05％(v/v)三氟乙酸的5到90％乙腈的含有0.05％(v/v)三氟乙酸的水溶液线性梯度洗脱3.5分钟，流速为1ml/min。总运行时间(包括柱再平衡的时间)为7分钟。
                     实施例1
2-[5-甲氧基-3-(4-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-6-基)-吲哚-1-基-吗 啉-4-基-乙酮
由下面式(II)
Figure A0281193200381
代表的式(I)化合物(其中R1为
R2为-OMe，R3为-CF3，基团
连接于吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照如下的方案制备：
Figure A0281193200391
(i)在约0℃、在二氯甲烷中，用3-氯过苯甲酸处理7-H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(1)，得到7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-N-氧化物(2)；
(ii)在约50℃，使三溴氧化磷与(2)反应，得到4-溴-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(3)；
(iii)在四丁基硫酸铵和氢氧化钠水溶液的存在下、在甲苯中，使(3)与4-甲苯基磺酰氯反应，得到4-溴-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(4)；
(iv)在氟化钾和碘化铜(I)存在下、在二甲基甲酰胺中、于约60℃下，使(4)与三氟甲基三甲基硅烷反应，得到7-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(5)；
(v)在约-78℃、在四氢呋喃中，用二异丙基氨化锂处理(5)，然后使所得阴离子与碘反应，得到6-碘代-7-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(6)。
(vi)在约回流温度下、于二甲基甲酰胺水溶液中、在四(三苯基膦)钯(0)和碳酸氢钠存在下，使(6)与1-叔-丁氧基羰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸偶合，脱除叔-丁氧基羰基保护基团后，在氢化钠存在下、在四氢呋喃中，用碘代甲烷处理，得到6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-(甲苯-4-磺酰基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(7)；
(vii)在甲醇中，用氢氧化钾处理脱除(7)中甲苯磺酰基保护基团，得到6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(8)；和
(viii)在氢化钠存在下、在二甲基甲酰胺中，用4-(2-氯乙酰基)吗啉使(8)烷基化，得到2-[5-甲氧基-3-(4-三氟甲基-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-6-基)-吲哚-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮(II)。
                       实施例2
1-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-羟基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺
由式(III)：
Figure A0281193200401
表示的式(I)化合物(其中R1为-CH3，R2为
R3为-H，基团
Figure A0281193200412
连接到吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照如下的方案制备：
Figure A0281193200413
(i)在四丁基硫酸铵和氢氧化钠水溶液存在下、在甲苯中，使(9)与4-甲苯磺酰氯反应，得到(10)；
(ii)在约-78℃下、在四氢呋喃中，用二异丙基氨化锂处理(10)，然后使所得阴离子与碘反应，得到(11)；
(iii)在约回流温度下、于二甲基甲酰胺水溶液中、在四(三苯基膦)钯(0)和碳酸氢钠存在下，使(11)和1-叔-丁氧基羰基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸(12)偶合，脱除叔-丁氧基羰基保护基团后，在氢化钠存在下、在四氢呋喃中，用碘代甲烷处理，得到6-[(1-甲基-5-甲酯基吲哚)-3-基]-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(13)；
(iv)于回流下，用含水甲醇制氢氧化钾处理(13)，得到6-[(1-甲基-5-甲氧基吲哚)-3-基]-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(14)；和
(v)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙胺存在下、在二甲基甲酰胺中，使(14)和2-羟基-1，1-二甲基乙胺偶合，得到1-甲基-3-(7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-6-基)-1H-吲哚-5-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(III)。
                         实施例3
2-{[5-甲氧基-3-(7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-6-基)-吲哚-1-基]-吗啉-4-基}-乙 酮
由式(IV)：
Figure A0281193200421
表示的式(I)化合物(其中R1为
Figure A0281193200431
，R2为-OMe，R3为-H，基团
Figure A0281193200432
连接到吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照如下方案制备：
(i)在约回流温度下、于二甲基甲酰胺水溶液中、在四(三苯基膦)钯(0)和碳酸氢钠存在下，使6-碘代-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(11)和1-叔-丁氧基羰基-5-甲氧基吲哚-3-硼酸(15)偶合，脱除叔-丁氧基羰基保护基团，得到6-[(5-甲氧基吲哚)-3-基]-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(16)；
(ii)在回流下，用含水甲醇制氢氧化钾处理(16)，得到6-[(5-甲氧基吲哚)-3-基]-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(17)；和
(iii)在二甲基甲酰胺中，使(17)与氢化钠反应，然后与2-溴乙酸吗啉酰胺反应，得到2-{[5-甲氧基-3-(7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-6-基)-吲哚-1-基]-1-吗啉-4-基}-乙酮(IV)。
                         实施例4
由式(VII)：
表示的式(I)化合物(其中R1为-CH2CF3，R2为-OMe，R3为-CN，基团
Figure A0281193200442
连接到吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照如下方案制备：
(i)在碳酸钾和碘化钠存在下，使(18)和(19)反应，得到(20)；
(ii)在乙醇钠存在下、在乙醇中，使(20)和硫脲反应，得到(21)；
(iii)在约回流下、在甲苯中，加热使(21)环化，得到(22)；
(iv)使(22)和三溴氧化磷反应，得到4-溴-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(23)；
(v)在四丁基硫酸铵和氢氧化钠水溶液存在下、在甲苯中，使(23)和4-甲苯磺酰氯反应，得到(24)；
(vi)在约-78℃、在四氢呋喃中，用二异丙基氨化锂处理(24)，然后使所得阴离子和碘反应，得到(25)；
(vii)在约回流温度下、于二甲基甲酰胺水溶液中、在四(三苯基膦)钯(0)和碳酸氢钠存在下，使(25)和1-叔-丁氧基羰基-5-甲氧基吲哚-3-硼酸(15)偶合，脱除叔-丁氧基羰基保护基团，得到4-溴-6-[(5-甲氧基吲哚)-3-基]-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(26)；
(viii)在四氢呋喃中，使(26)和氢化钠反应，然后与2-三氟-碘代乙烷反应，得到(27)；
(ix)在钯存在下、在N’，N-二甲基苯胺中、约140℃下，使(27)和氰化锌反应，得到(28)；和
(x)在回流下，用含水甲醇制氢氧化钾处理(28)，得到(VII)。
                         实施例5
由式(IX)：
Figure A0281193200461
表示的式(I)化合物(其中R1为-CH3，R2为-OMe，R3为
基团
连接到吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照下面的方案制备：
Figure A0281193200472
(i)在四氢呋喃中，使(26)和氢化钠反应，然后和碘代甲烷反应，得到(29)；
(ii)在钯存在下、在甲醇中、于回流下，使(29)与一氧化碳反应，得到(30)；
(iii)于回流下，用含水甲醇制氢氧化钠处理(30)，得到(31)；和
(iv)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙酰胺存在下、在二甲基甲酰胺中，使(31)与2-羟基-1，1-二甲基乙胺偶合，得到(IX)。
                         实施例6
由式(V)：
表示的式(I)化合物(其中R1为
Figure A0281193200482
，R2为-OMe，R3为
基团
Figure A0281193200484
连接到吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照如下方案制备：
(i)在乙酸钯、三苯基膦和三乙胺存在下、于约110℃下，使(26)和丙烯酸甲酯反应，得到(32)；
(ii)在披钯炭存在下，氢化(32)，得到(33)；
(iii)于回流下，用含水甲醇制氢氧化钾处理(33)，得到酸(34)；
(iv)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙胺存在下、在二甲基甲酰胺中，使(34)和甲胺偶合，得到(35)；和
(v)在氢化钠存在下、在二甲基甲酰胺中，用4-(2-氯乙酰基)吗啉使(35)烷基化，得到(V)。
                         实施例7
由式(VI)：
Figure A0281193200501
表示的式(I)化合物(其中R1为
，R2为-OMe，R3为
Figure A0281193200503
，基团
Figure A0281193200504
连接到吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照下面的方案制备：
Figure A0281193200511
(i)在约回流温度下、在四(三苯基膦)钯(O)和碳酸氢钠水溶液存在下、在二甲基甲酰胺水溶液中，使(26)和吡啶-3-硼酸偶合，得到4-(吡啶-3-基)-6-[(5-甲氧基吲哚)-3-基]-7-(甲苯-4-磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶(36)；
(ii)于回流下，用含水甲醇制氢氧化钠处理(36)，得到(37，实施例9)；和
(iii)在氢化钠存在下、在二甲基甲酰胺中，用4-(2-氯乙酰基)吗啉使(37，实施例9)烷基化，得到2-[5-甲氧基-3-(4-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-b]嘧啶-6-基)-吲哚-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮(VI)。
                         实施例8
由式(VIII)：
表示的式(I)化合物(其中R1为-CH2CH3，R2为-OMe，R3为
，基团
Figure A0281193200523
连接到吲哚环的3位，基团R2连接到吲哚环的5位)按照如下方案制备：
(i)在氢化钠存在下、在二甲基甲酰胺中，用乙基碘使(26)烷基化，得到(38)；
(ii)在微波炉中、于约200℃下、于α，α，α-三氟甲苯中，使(38)和吗啉反应，得到(39)；和
(iii)于回流下，用含水甲醇制氢氧化钾处理(39)，得到(VIII)。
                         实施例9
6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A0281193200531
用四(三苯基膦)钯(13mg)和碳酸氢钠(8mg)处理溶于二甲基甲酰胺(10mL)的6-碘代-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[260mg，参考实施例1]和1-叔-丁基-羧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸[178mg，参考实施例12]溶液。于回流下，搅拌反应混合物2小时，冷却至室温。减压蒸发溶液，残渣在水和乙酸乙酯间分配。将有机相分离并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(95∶5，v/v)洗脱，得到无定形固态的 6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。MS：342[MH]+，LCMS(方法A)RT＝2.57分钟。
                         实施例10
4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
溶于甲醇(20mL)中的4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[361mg，参考实施例4]的溶液用氢氧化钾(1.53g)处理。在室温下搅拌反应混合物16小时，并回流1小时。减压蒸发溶液，残渣在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，经硫酸镁干燥并减压蒸发。用乙醚研磨残渣，得到固态 4-甲氧基-6-(5-甲氧基 -1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(155mg)，熔点＝184℃。MS：309[MH]+。
                         实施例11
4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure A0281193200542
溶于甲醇(15mL)中的4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[448mg，参考实施例5]的溶液用氢氧化钾(1.96g)处理。在室温下搅拌反应混合物2小时并减压蒸发溶液，残渣在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，经硫酸镁干燥并减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(80∶20，v/v)洗脱，得到黄色固态 4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶(320mg)，熔点＞260℃。MS：295[MH]+。
                         实施例12
4(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶
Figure A0281193200551
溶于甲醇(5mL)中的4-(5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[93mg，参考实施例9]的溶液用氢氧化钾(249mg)处理。室温搅拌反应混合物16小时。减压蒸发溶液，残渣在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，然后经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。用HPLC纯化残渣，得到胶状4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(9mg)。MS：424[MH]+。LCMS(方法B)RT＝3.15分钟。
                      参考实施例1
6-碘代-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在-78℃、在惰性环境中，向溶于四氢呋喃(20mL)中的7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[1g，参考实施例2]逐滴加入溶于己烷的丁基锂溶液(2mL，1.6M)。在该温度下搅拌1.5小时，然后加入碘(796mg)。在-78℃下再搅拌反应混合物1小时，使其达到室温。反应混合物在乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液之间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50-100，v/v)梯度洗脱，得到无定形固态的标题化合物(260mg)。MS：477[MH]+。LCMS(方法B)RT＝3.26分钟。
                       参考实施例2
7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将溶于四氢呋喃(180mL)中的4-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[4g，参考实施例3]和二乙基-3-吡啶基-硼烷(2.1g)溶液用四(三苯基膦)钯(0.65g)和碳酸钾(3.59g)处理。于回流下搅拌溶液24小时并减压蒸发。残渣在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行两次闪柱层析，用乙酸乙酯与甲醇的混合物(90∶10，v/v)和乙酸乙酯与环己烷的混合物(50∶50，v/v)洗脱，得到无定形固态的 标题化合物(2.5g)。MS：351[MH]+。LCMS(方法B)RT＝3.05分钟。
                       参考实施例3
4-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将溶于甲苯(1L)中的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参考：Gerster，JohnF.；Hinshaw，Barbara C.；Robins，Roland K.；Townsend，Leroy B.Study ofelectrophylic substitution in the pyrrolo[2，3-d]pyrimidine ring.J.Heterocycl.Chem.(1969)，-(2)，207-213)(20g)和对-甲苯磺酰氯(28.6g)的溶液用溶于水(800mL)中的氢氧化钠(50g)溶液和四丁基硫酸铵(462mg)处理。在室温下剧烈搅拌溶液2小时，溶液在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50，v/v)梯度洗脱，得到固态的 标题化合物(2.5g)。熔点＝143℃。LCMS(方法B)RT＝2.78分钟。
                       参考实施例4
4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在惰性环境中，向溶于二甲基甲酰胺(20mL)中的4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[448mg，参考实施例5]溶液加入氢化钠(44mg，60％分散于油中)和碘代甲烷(156mg)。室温下搅拌溶液1小时并减压蒸发溶剂。残渣在水和乙酸乙酯间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(30∶70，v/v)洗脱，得到无定形固态标题化合物(260mg)。MS：464[MH]+。LCMS(方法B)RT＝4.39分钟。
                       参考实施例5
4-甲氧基-6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶
将溶于二甲基甲酰胺(40mL)中的6-碘代-4-甲氧基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[1.98g，参考实施例6]和1-叔-丁基-羧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸[1.26g，参考实施例12]溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和四(三苯基膦)钯(165mg)依次处理。于回流下搅拌反应混合物3小时，减压蒸发溶剂，残渣在水和乙酸乙酯间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50，v/v)洗脱，得到灰色固态 标题化合物(1.8g)。熔点＝131℃。MS：450[MH]+。
                       参考实施例6
6-碘-4-甲氧基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在惰性环境中、-78℃下，向溶于四氢呋喃(35mL)中的4-甲氧基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[2.23g，参考实施例7]溶液逐滴加入溶于己烷的丁基锂溶液(5mL，1.6M)。在-70℃下搅拌溶液1小时并加入碘(2.05g)。在-70℃下再搅拌反应混合物1小时，使其升至室温并在乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液之间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发，得到无定形固态 标题化合物(2.64g)。MS：430[MH]+。LCMS(方法B)RT＝4.15分钟。
                       参考实施例7
4-甲氧基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将溶于甲苯(60mL)中的4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[1.2g，参考实施例8]和对甲苯磺酰氯(1.77g)用溶于水(30mL)的氢氧化钠(3.2g)溶液和四丁基硫酸铵(27mg)处理。室温下剧烈搅拌溶液4小时，溶液在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物梯度(50∶50到80∶20，v/v)洗脱，得到无定形固态标题化合物(2.23g)。MS：304[MH]+。LCMS(方法B)RT＝3.88分钟。
                       参考实施例8
4-甲氧基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在惰性环境中，向甲醇(100mL)中逐份加入钠(2g)制备甲醇钠溶液，向该溶液中加入4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(参考：Gerster，John F.；Hinshaw，Barbara C.；Robins，Roland K.；Townsend，Leroy B.Study of electrophylicsubstitution in the pyrrolo[2，3-d]嘧啶环。J.Heterocycl.Chem.(1969)，-(2)，207-13.)(3.5g)。将溶液在65℃下搅拌16小时，溶液在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50，v/v)洗脱，得到无定形固态 标题化合物(1.2g)。MS：150[MH]+。 LCMS(方法B)RT＝2.39分钟。
                       参考实施例9
4-(5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基)-6-(5-甲氧基-1-甲基 -1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在惰性环境中，向溶于二甲基甲酰胺(10mL)的4-(5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基)-6-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[270mg，参考实施例10]溶液加入氢化钠(10mg，60％分散于油中)和碘代甲烷(0.025mL)。室温搅拌溶液16小时并减压蒸发溶剂。残渣在水和乙酸乙酯间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50，v/v)洗脱，得到无定形固态标题化合物(93mg)。MS：732[MH]+。LCMS(方法B)RT＝4.68分钟。
                       参考实施例10
4-(5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-基)-6-(5-甲氧基-1H-吲 哚-3-基)-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将溶于二甲基甲酰胺(36.5mL)的4-氯-6-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[1.72g，参考实施例11]和1-叔-丁基-羧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸[1.26g，参考实施例12]溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(9.1mL)和四(三苯基膦)钯(0.3g)处理。回流下搅拌反应混合物2小时并减压蒸发溶剂。残渣在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相并经硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(30∶70，v/v)洗脱，得到胶状标题化合物(270mg)。MS：718[MH]+。LCMS(方法B)RT＝4.44分钟。
                       参考实施例11
4-氯-6-碘-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
在惰性环境中、-78℃下，向溶于四氢呋喃(96mL)的4-氯-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶[5.4g，参考实施例3]逐滴加入溶于己烷中的丁基锂(12.1mL，1.6M)。-78℃下搅拌溶液3小时并加入碘(8.9g)。-78℃下搅拌反应混合物2小时，使其达到室温。反应混合物在乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液中分配，将反应混合物经硫酸镁干燥并减压蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50到100，v/v)洗脱，得到无定形固态 标题化合物(1.52g)。MS：434[MH]+。LCMS(方法B)RT＝4.26分钟。
                       参考实施例12
1-叔-丁基-羧基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-硼酸
于氮气下，将溶于四氢呋喃(800mL)的3-溴-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯[50g，参考实施例13]溶液用硼酸三丁基酯(49.5mL)处理，然后冷却到-100℃，随后用溶于己烷的正-丁基锂溶液(94mL，2.5M)处理，同时保持温度在-90℃以下。一旦加入完成，用1小时使混合物逐渐恢复到室温，然后加入冰(10g)使其骤冷。减压除去有机物，残渣在乙酸乙酯(500mL)和水(400mL)之间分配。经硫酸镁干燥有机层，然后蒸发得到奶油色的固态 标题化 合物(28g)。MS：314[M+Na]+。LCMS(方法C)RT＝4.07分钟。
                       参考实施例13
3-溴-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸叔丁酯
于室温下，将溶于无水二甲基甲酰胺(150mL)的5-甲氧基吲哚(10g)溶液通过逐滴加入溴(4mL)处理，确保温度不上升到30℃以上。立刻用三乙胺(28mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.5g)处理混合物，然后用溶于无水二甲基甲酰胺(80mL)的二碳酸二-叔丁酯(18g)溶液处理，继续搅拌4小时。蒸发反应混合物，残渣在乙酸乙酯(250mL)和水(200mL)之间分配。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。用水(100mL)、然后用盐水(100mL)洗涤混合的有机相，随后经硫酸镁干燥，接着蒸发。将残渣在硅胶上进行闪柱层析，用戊烷和乙酸乙酯的混合物(19/1，v/v)洗脱，得到无色固态 标题化合物(23.4g)，熔点111-112℃。
                    对Syk的体外试验方法
1. 化合物对Syk激酶的抑制作用
用时间分辨(time-resolved)荧光分析法测定化合物对Syk激酶的抑制作用。
Syk激酶的催化区(A340-N635残基)在酵母细胞中以融合蛋白形式表达，将其纯化至均一。在含有50mM NaCl、5mM MgCl2、5mM MnCl2、1μM三磷酸腺苷和10μM合成肽生物素-(β-丙氨酸)3-DEEDYEIPP-NH2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)中测定激酶活力。加入含有0.4M KF、133mM EDTA，pH7.0、含有链霉抗生物素蛋白-XL665缀合物和结合到铕穴状化合物(Eu-K)的单克隆磷特异抗体的缓冲液终止酶反应。两种荧光团XL-665和Eu-K的特征在G.Mathis等，Anticancer Research，1997，17，3011-3014页给出。XL-665的特异长时间信号(只有当合成肽被Syk磷酸化时才产生)在LJL Biosystems Analyst AD微量测定板读板仪上测定。本发明化合物对Syk活力的抑制以在不加入测试化合物的情况下对照活力的抑制百分数表示。本发明具体优选的化合物抑制Syk活力的IC50在100mM到100nM的范围内。本发明特别优选的化合物抑制Syk活力的IC50在1mM到100nM的范围内。
2. 大鼠嗜碱性白血病(RBL)细胞的抗原诱导的脱粒
2.1细胞培养、RBL-2H3细胞的标记和分析
将RBL-2H3细胞保存在37℃、5％CO2的T75烧瓶中，并且每3-4天传代一次。为了收获细胞，用5ml胰蛋白酶-EDTA洗烧瓶一次，然后每只烧瓶中加5ml胰蛋白酶并在室温孵育2分钟。用14ml培养液将细胞转移到试管中，以1100rpm RT旋转5分钟，以2×105/ml重新悬浮。向每10ml细胞中加入1μl DNP-特异IgE使细胞致敏。向平底96孔板的每孔中加入200μl细胞(40,000个细胞/孔)，将平板在37℃和5％CO2下孵育过夜。第二天，制备10mM化合物的100％DMSO溶液。用分析缓冲液将每种化合物以1∶100稀释，然后在1％DMSO分析缓冲液中进一步稀释以使终浓度为0.03-30μM。向每孔中加入80μl分析缓冲液，然后加入10μl稀释的化合物。接着孵育5分钟。向每孔中加入10μl DNP-HAS(100ng/ml)并在37℃(无CO2)孵育30分钟。作为一个对照，向一组孔中只加入1％DMSO(无化合物)以测定总的释放。作为另一个对照，向另一组孔中加入DNP-HAS缓冲液测定分析背景。孵育30分钟后，将上清液转移到新的96孔板中。向分析板的各孔中加入50μl上清液。向每孔中加入100μl底物溶液并在37℃孵育90分钟。加入50μl 0.4M甘氨酸溶液中止反应，将平板在Molecular Devices SpectraMax 250平板读板仪上于405nm测定。
2.2结果计算
(i)计算每组三份的平均值±SD。
(ii)最大的应答是含有抗原(100ng/ml)、但无化合物的阳性对照孔。
(iii)最小的应答是含有缓冲液(无抗原)、但无化合物的对照孔。
(iv)分别利用这些值作为最大值(100％)和最小值(0％)，计算实验数据，得到产生最大应答的百分率(称为对照％)。
(v)绘制剂量应答曲线并用Prism GraphPad软件和非线性最小平方回归分析计算化合物的IC50。
本发明化合物抑制大鼠嗜碱性白血病(RBL)细胞的抗原诱导的脱粒的EC50为100mM到1mM。

Claims (25)

1.下式的化合物及其N-氧化物、前药、酸性等排物、药学上可接受的盐或溶剂化物；或者这种盐或溶剂化物的N-氧化物、前药或酸性等排物：
其中R1代表氢、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-SO2-NY1Y2、-SO2-R7、-C(＝O)R7，或者R1代表链烯基、链烯氧基、烷基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个选自芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、-CHO或其5-、6-或7元环缩醛衍生物、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7、-C(＝O)-R7、羟基、烷氧基和羧基的基团所取代；
R2代表一个或多个选自下列的基团：氢、酰基、亚烷二氧基、链烯基、链烯氧基、炔基、芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、R4、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2和-ZR4；
R3代表H、氰基、卤素、羟基、硝基、R4、-NY1Y2、-ZR4、-C(＝O)-OR5、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-NY1Y2、-N(R8)-C(＝O)-R4、-N(R8)-C(＝O)-NY1Y2、-N(R8)-C(＝O)-OR5、-SO2-NY3Y4或-N(R8)-SO2-R7，或者
R3代表芳基、杂芳基、链烯基或炔基，每个任选地被一个或多个选自下列的基团取代：芳基、氰基、卤素、羟基、杂芳基、杂环烷基、硝基、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-OR7、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2NY3Y4、-SO2-NY1Y2或-ZR4；
R4代表烷基、环烷基或环烷基烷基，每个任选地被一个或多个选自下列的基团取代：芳基、环烷基、氰基、卤素、杂芳基、杂环烷基、羟基、-CHO或其5-、6-或7元环缩醛衍生物、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR5、-NY1Y2、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4、-OR7和-C(＝O)-R7；其中R4任选地被选自O、S(O)n和NR6的基团间隔；
R5代表氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R6代表氢或低级烷基；
R7代表烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R8代表氢或低级烷基；
Y1和Y2独立地是氢、链烯基、芳基、环烷基、杂芳基或烷基，任选地被一个或多个选自下列的基团取代：芳基、卤素、杂芳基、羟基、-C(＝O)-NY3Y4、-C(＝O)-OR5、-NY3Y4、-N(R6)-C(＝O)-R7、-N(R6)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R6)-SO2-R7、-N(R6)-SO2-NY3Y4和-OR7；或者基团-NY1Y2形成环状胺；
Y3和Y4独立地是氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者基团-NY3Y4形成环状胺；
Z代表O或S(O)n；
n为0或整数1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、-N(R6)C(＝O)-R7取代的C1-4烷基、-C(＝O)-NY1Y2取代的C1-4烷基或者羟基取代的环烷基烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢、-CH3、CH2CH3、-CH2CF3或
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢。
5.根据权利要求1到4中任一项的化合物，其中R2为羧基或酸性等排物、羟基、羧基取代的烷基、杂芳基，或者R2为-OR4，其中R4为烷基；R2为-OR4，其中R4为被一个或多个羟基取代的烷基或环烷基烷基；R2为-OR4，其中R4是被一个或多个烷氧基取代的烷基；R2为-OR4，其中R4是被一个或多个羧基取代的烷基或环烷基；R2为-OR4，其中R4是被-C(＝O)-NY1Y2取代的环烷基，或者R2为-C(＝O)-R，其中R为烷基，或者R2为-C(＝O)-NY1Y2或者-N(R6)-C(＝O)-R7。
6.根据权利要求1到4中任一项的化合物，其中R2为-OCH3或-CONHC(CH3)2CH2OH。
7.根据权利要求1到4中任一项的化合物，其中R2为-OCH3。
8.根据权利要求1到7中任一项的化合物，其中R3为氢、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、烷基、被一个或多个卤素原子取代的烷基、被-C(＝O)-NY1Y2取代的烷基、被-OR7取代的烷基；或者R3为ZR4、-C(＝O)-OR5、-C(＝O)-NY1Y2或-NY1Y2。
9.根据权利要求1到7中任一项的化合物，其中R3为氢、氰基、吡啶基、三氟甲烷基、-CH2-CH2-C(＝O)NHCH3、-OCF2H、-C(＝O)-NH-C(CH3)2-CH2OH或
10.根据权利要求1到7中任一项的化合物，其中R3为-OCH3。
11.根据权利要求1到10中任一项的化合物，其中R2连接到吲哚环的5位。
12.根据权利要求1到11中任一项的化合物，其中基团
连接到吲哚环的3位。
13.根据权利要求1的化合物，所述化合物为
Figure A0281193200061
或其N-氧化物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物；或者这种盐或溶剂合物的N-氧化物或前药。
14.根据权利要求1的化合物，所述化合物为
Figure A0281193200072
或其N-氧化物、前药、药学上可接受的盐或溶剂合物；或者这种盐或溶剂合物的N-氧化物或前药。
15.药物组合物，该药物组合物含有药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
16.一种治疗患有或易患可以通过施用Syk催化活力抑制剂而改善的症状的患者的方法，该方法包括对所述患者施用药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物或药用有效量的根据权利要求15的组合物。
17.一种治疗患者炎性疾病的方法，该方法包括对所述患者施用药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物或药用有效量的根据权利要求15的组合物。
18.一种治疗患有或易患可以通过施用FAK催化活力抑制剂而改善的症状的患者的方法，该方法包括对所述患者施用药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物或药用有效量的根据权利要求15的组合物。
19.一种治疗患有或易患可以通过施用KDR催化活力抑制剂而改善的症状的患者的方法，该方法包括对所述患者施用药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物或药用有效量的根据权利要求15的组合物。
20.一种治疗患有或易患可以通过施用Aurora 2催化活力抑制剂而改善的症状的患者的方法，该方法包括对所述患者施用药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物或药用有效量的根据权利要求15的组合物。
21.一种治疗患者癌症的方法，该方法包括对所述患者施用药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物或药用有效量的根据权利要求15的组合物。
22.根据权利要求17的方法，其中所述炎性疾病为哮喘、炎性皮肤病、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎或关节发炎。
23.根据权利要求17的方法，其中所述炎性疾病为哮喘、牛皮癣、疱疹样皮炎、湿疹、坏死性血管炎、皮肤性血管炎、大泡性疾病、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、关节炎、类风湿性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎或骨关节炎。
24.一种治疗患者慢性阻塞性肺部疾病的方法，该方法包括对所述患者施用药用有效量的根据权利要求1到14中任一项的化合物或药用有效量的根据权利要求15的组合物。
25.根据权利要求21的方法，其中所治疗的癌症为结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、直肠癌或肺癌。
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