PL185635B1 - Nowe sulfonamidy-inhibitory proteazy aspartylowej i kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe sulfonamidy - Google Patents

Nowe sulfonamidy-inhibitory proteazy aspartylowej i kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe sulfonamidy

Info

Publication number
PL185635B1
PL185635B1 PL93307858A PL30785893A PL185635B1 PL 185635 B1 PL185635 B1 PL 185635B1 PL 93307858 A PL93307858 A PL 93307858A PL 30785893 A PL30785893 A PL 30785893A PL 185635 B1 PL185635 B1 PL 185635B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
syn
hydroxy
phenyl
butyl
Prior art date
Application number
PL93307858A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307858A1 (en
Inventor
Roger D. Tung
Mark A. Murcko
Govinda Rao Bhisetti
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL307858A1 publication Critical patent/PL307858A1/xx
Publication of PL185635B1 publication Critical patent/PL185635B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. N owe sulfonamidy o wzorze I: w którym: A jest wybrane z g r u py obejmujacej -R1-Het; -R1-C 1 -C6alkil, który m oze byc ewentualnie podstawiony jedna lub w iecej grupami wybrany- mi z nastepujacych: C 1 -C4 alkoksylowa, Het, -O-Het, -NR2-CO-N(R2) (R2) i -CO-N(R2) (R 2); i -R1-C2-C6alkenyl, ewentualnie podstawiony jedna lub wiecej niz jedna grupa C1 -C4 alkoksylowa; kazdy R1 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej -C(O)-, -S(O)2-, -O-C(O)-, -N R2-S(O)r , -NR2-C (O)- i -N R2-C(O )-C(O)-; kazda grupa Het jest niezaleznie wybrana z nastepujacych: C6-C 1 0 aryl; i 5-7-czlonowy nasycony lub nienasycony pierscien heterocykliczny, zawierajacy jeden lub wiecej heteroatomów wybranych sposród N ,N (R 2), O i S, przy czym pierscien heterocykliczny m oze byc ewentualnie skondensowany z pierscieniem benzenowym; i kazda z powyzszych grup Het m oze byc ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej niz jednym podstawnikiem wybranym z grupy obe mujacej okso, -OR2 , -R2 , -N(R2 ) (R2), -CN, -CO2 R2 , -S(O)2-N(R2 ) (R2), -N(R2)-C(O)-R2 , -OCF3 , -S(O)n-Ar, metyle nodioksy, chlorowiec, -CF3, -NO2 i Ar; kazdy R2 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej H i C 1 -C3alkil ewentualnie podstawiony Ar; B, jesli wystepuje, oznacza -N (R 2)-C (R3) (R3 )-C (O)-; x oznacza 0 lub 1 ; kazdy R3 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej H i C 1 -C6alkil ewentualnie podstawiony jednym lub w iecej niz jednym podstawni- kiem -C(O)-NH-R2; kazde n oznacza niezaleznie 1 lub 2 ; D i D1 sa niezaleznie wybrane z grupy obe mujacej C 1 -C4 alkil, który m oze byc ewentualnie podstawiony jedna lub w iecej grupami wybra- nymi z C 3-C6cykloalkilow ych, -R3 i A r, C 2-C4alkenyl, który moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub w iecej grupami -R3; C3-C6cykloalkil; kazdy Ar jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej fenyl; 3-6-czlonowy pierscien karbocykliczny i 5-6-czlonow y pierscien heterocy- kliczny zawierajacy jeden lub w iecej heteroatomów wybranych sposród O, N, przy czym pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny moze byc nasycony lub nienasycony, E jest wybrany z g r u py obejmujacej Het; Het-Het; -NR2R3 i C1 -C6alkil, któr y moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub wiecej niz jedna grupa Het; C3 -C6 nasycony pierscien karbocykliczny, który moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub wiecej niz jedna grupa wybrana z R4 i Het; a kazdy R4 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej -OR2, -S(O)-NHR2 , chlorowiec, NR2-C(O)-R2 i -C N i ich farmaceutycznie do- puszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy, które są inhibitorami proteazy aspartylowęj zwłaszcza proteazy aspartylowęj HIV oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki.
Związki i kompozycja farmaceutyczna według wynalazku są szczególnie odpowiednie do hamowania aktywności proteazy HIV-1 i HIV-2 i w konsekwencji zatem, mogą być z powodzeniem stosowane jako środki przeciwwirusowe przeciw wirusom HIV-1 i HIV-2.
Ludzki wirus upośledzenia odporności („HIV”) jest czynnikiem przyczynowym zespołu nabytego upośledzenia odporności („AIDS”), choroby charakteryzującej się uszkodzeniem układu odpornościowego, zwłaszcza limfocytów T CD4+> z towarzyszącą podatnością na zakażenia oportunistyczne, oraz jego prekursora, objawów związanych z AIDS („ARC”), zespołu charakterystyzującego się takimi symptomami jak przewlekła uogólniona limfadenopatia, gorączka i spadek wagi.
Jak w przypadku kilku innych prekursorów, HIV koduje produkcję proteazy, która po translacji rozszczepia prekursorowe polipeptydy w procesie niezbędnym dla tworzenia zakaźnych wirionów (S. Crawford i in., „A Deletion Mutation in the 5' Part of the poi Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and poi Polyproteins”, J. Virol.. 53, str. 889 (1985)). Takie produkty genowe obejmują poi, który koduje polimerazę DNA wiriona zależną od RNA (odwrotną transkryptazę), endonukleazę, proteazę HIV i gag, który koduje białko rdzenia wiriona (H. Toh i in., „Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and poi gene product of Moloney Murine Leukemia Virus”, EMBO J..4. str. 1267 (1985); L.H. Pearl i in., „A Structural Model for the Retroviral Proteases”, Naturę, str. 329-351 (1987); M.D.
185 635
Power i in., „Nucleotide Seąuence of SRV-1, a Type D Siminian Acquired Immune Deficieny Syndrome Retrovirus”, Science. 231, str. 1567 (1986)).
Opracowano kilka syntetycznych środków przeciwwirusowych, które działają w różnych etapach cyklu replikacyjnego HIV. Środki te obejmują związki, które blokują wiązanie się wirusa z CD4 + limfocytów T (np. rozpuszczalnej CD4) i związki, które zakłócają replikację wirusa przez hamowanie wirusowej odwrotnej transkryptazy (np. didanozyna i zydowudyna (AZT)) oraz hamują integrację wirusowego DNA z komórkowym DNA (M.S. Hirsh i R.T. D'Aquilia, „Therapy for Humań Immunodeficiency Virus Infection”, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Jednak takie środki, które są głównie skierowane na wczesne etapy replikacji wirusa, nie zapobiegają produkcji zakaźnych wirionów w chronicznie zakażonych komórkach. Ponadto, podawanie niektórych z tych środków w skutecznych ilościach prowadzi do toksyczności komórkowej i niepożądanych efektów ubocznych, takich jak anemia i supresja szpiku kostnego.
Ostatnio, badania nad lekiem przeciwwirusowym zogniskowały się na wytworzeniu związków, które hamują powstawanie zakaźnych wirionów przez zakłócanie obróbki wirusowych prekursorów poliproteinowych. Obróbka tych białek prekursorów wymaga działania proteaz kodowanych przez wirusa, które jest bardzo istotne dla replikacji (N.E. Kohl i in., „Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Hamowanie proteazy HIV demonstrowano stosując inhibitory peptydowe. Jednak takie związki peptydowe są zwykle dużymi i złożonymi cząsteczkami, które wykazują słabą biodostępność i na ogół nie nadają się do podawania doustnego. Patrz międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO-A-92 08701 i J. R. Juff, Journal of Medicinal Chemistry. 34(8), str. 2305-14 (1991). Istnieje zatem w dalszym ciągu potrzeba związków, które mogą skutecznie hamować działanie proteaz wirusowych, nadających się do stosowania jako środki zapobiegające i leczące chroniczne i ostre zakażenia wirusowe.
Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są użyteczne jako inhibitory proteaz aspartylowych, zwłaszcza proteazy aspartylowej HIV. Związki te można stosować do leczenia lub w profilaktyce zakażeń wirusowych same lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, takimi jak środki przeciwwirusowe, antybiotyki, immunomodulatory lub szczepionki.
Związki według wynalazku są zdolne do hamowania replikacji HIV w ludzkich limfocytach T CD4 +. Związki te są użyteczne jako środki lecznicze i profilaktyczne do leczenia lub zapobiegania zakażeniom HIV-1 i pokrewnymi wirusami, które mogą powodować zbliżone zakażenia, zespół objawów związanych z AIDS („ARC”), zespół nabytego upośledzenia odporności lub podobne choroby układu odpornościowego.
Ta nowa klasa sulfonamidów według wynalazku przedstawiona jest wzorem I:
D
A-(B) -N-CH-CH-CH,-N-SO-E(I) K I iI
H OHD’ w którym:
A jest wybrane z grupy obejmującej -R^Het; -R’-Ci-C6alkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z następujących: Ci-C4alkoksylowa, Het, -Ο-Het, -NR-CO-N(R2)(R2) i -CO-N(R2)(R2); i -R1-C2-C6alkenyl, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą Ci -C4alkoksylową;
każdy R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)-, -S(O)2-, -O-C(O)-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- i -NR2-C(O)-C(O)-;
każda grupa Het jest niezależnie wybrana z następujących: Cg-Cioaryl; i 5-7-członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, N(R2), O i S, przy czym pierścień heterocykliczny może być ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; i każda z powyższych grup Het może być ewentualnie podstawiona jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym
185 635 z grupy obejmującej okso, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -CN, -CO2R2, -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, metylenodioksy, chlorowiec, -CF3, -NO2 i Ar;
każdy R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i Ci-C3alkil ewentualnie podstawiony Ar;
B, jeśli występuje, oznacza -N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;
x oznacza 0 lub 1;
każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i Ci-C6alkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem -C(O)-NH-R2;
każde n oznacza niezależnie 1 lub 2;
D i D' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ci-C4alkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z C3-C6cykloaklilowych, R3 i Ar; C2-C4alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami -R3; C3-C6cykloalkil;
każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl; 3-6-członowy pierścień karbocykliczny i 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N, przy czym pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny może być nasycony lub nienasycony;
E jest wybrane z grupy obejmującej Het; Het-Het; -NR2R3 i Ci-Cgalkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą Het; C3-C6nasycony pierścień karbocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą wybraną z R4 i Het;
a każdy R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -OR2, -S(O)2-NHR2, chlorowiec, NR2-C(O)-R2 i -CN.
Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną przeciwko zakażeniom wirusowym zawierającą farmaceutycznie skuteczną ilość sulfonamidu o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub podłoże.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia przestrzenny rysunek niskoenergetycznej konformacji związku 140, przewidzianej metodą modelowania komputerowego.
Figura 2 przedstawia przestrzenny rysunek faktycznej struktury krystalicznej związku 140, obserwowanej metodą rentgenokrystalograficzną.
Figura 3 przedstawia przestrzenny rysunek współzależności między przewidywaną (cienka linia) i obserwowaną (gruba linia) konformacją związku 140.
W celu pełniejszego zrozumienia opisanego tu wynalazku dalej przedstawiony jest szczegółowy opis. W opisie stosowano następujące skróty:
Oznaczenia Reagent lub fragment
Ac acetyl
Me metyl
Et etyl
Bzl benzyl
Trityl trifenylometyl
Asn D- lub L-asparagina
De D- lub L-izoleucyna
Phe D- lub L-fenyloalanina
Val D- lub L-walina
Boc tert-butoksykarbonyl
Cbz benzyloksjkarbonyl (karbobenzyloksyl)
Fmoc 9-fluorenylometoksykarbonyl
DCC dicykloheksylokarbodiimid
DIC diizopropylokarbodiimid
EDC chlorowodorek 1 -(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
HOBt 1 -hydroksybenzotriazol
HOSu 1 -hydroksysukcynoimid
185 635
TFA kwas trifluorooctowy
DIEA diizopropyloetyloamina
DBU l,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en
EtOAc octan etylu
Stosuje się również następujące terminy:
Jeśli nie stwierdzono wyraźnie, że jest inaczej, stosowany tu termin „-SO2-” i ,,-S(O2)- ” odnosi się do sulfonu lub pochodnej sulfonu (tzn. obie towarzyszące grupy są związane z S) , a nie do estru sulfinianowego.
W związkach o wzorze I i ich półproduktach stereochemia wyraźnie wskazanej grupy hydroksylowej jest określona w stosunku do D na sąsiadującym atomie węgla, gdy cząsteczka jest narysowana jako rozciągnięty zygzak (jak na rysunku przedstawiającym związki o wzorach XI, XV, ΧΧΠ, ΧΧΙΠ i XXXI). Jeżeli i OH i D leżą po tej samej stronie płaszczyzny określonej przez wydłużony łańcuch główny związku, stereochemię grupy hydroksylowej określa się jako „syn”. Jeżeli OH i D leżą po przeciwnych stronach tej płaszczyzny, stereochemię grupy hydroksylowej określa się jako „anty”.
Termin „heterocykliczny” dotyczy trwałego 5-7-członowego monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego, nasyconego lub nienasyconego, który może być ewentualnie skondensowany z benzenem. Pierścień heterocykliczny składa się z atomów węgla i z od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę. Stosowane tu terminy „heteroatomy azotu i siarki” obejmują dowolną wysyconą tlenem formę azotu i siarki i czwartorzędowaną formę każdego zasadowego azotu. Pierścień heterocykliczny może być związany przez każdy heteroatom, który wiążąc daje stabilną strukturę. Korzystne heterocykle określone powyżej, obejmują na przykład: benzimidazolil, imidazolil, imidazolinoil, imidazolidynyl, chinolil, izochinolil, indolil, pirydyl, pirolil, pirolinyl, pirazolil, pirazynyl, chinoksolil, piperydynyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, furyl, tienyl, triazolil, tiazolil, β-kafbolinyl, tetrazolil, tiazolidynyl, benzofuranoil, tiamorfolinylosulfon, benzoksazolil, oksopiperydynyl, oksopirolidynyl, oksoazepinyl, azepinyl, izoksazolil, tetrahydropiranyl, tetrahydrofiiranyl, tiadiazoil, benzodioksolil, tiofenyl, tetrahydrotiofenyl i sulfolanyl.
Terminy „proteaza HIV” i „proteaza aspartylowa HIV” stosowane są wymiennie i odnoszą się do proteazy aspartylowej kodowanej przez ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1 lub 2. W korzystnym wykonaniu wynalazku terminy te dotyczą proteazy aspartylowej ludzkiego wirusa upośledzenia odporności typu 1.
Termin „hydrofobowy” odnosi się do reszty, która nie rozpuszcza się łatwo w wodzie i często jest rozpuszczalna w tłuszczu. Reszty hydrofobowe obejmują, ale nie są do nich ograniczone, następujące reszty: węglowodorowe, takie jak reszty alkanów, alkenów, alkinów, cykloalkanów, cykloalkenów, cykloalkinów i węglowodorów aromatycznych, takich jak aryle, pewne nasycone i nienasycone heterocykle i reszty, które są zasadniczo podobne do bocznych łańcuchów hydrofobowych naturalnych i nienaturalnych α-aminokwasów, obejmujących walinę, leucynę, izoleucynę, metioninę, fenyloalaninę, kwas α-aminoizomasłowy, alloizoleucynę, tyrozynę i tryptofan.
Termin „zasadniczo hydrofobowa” dotyczy reszty hydrofobowej, która może ewentualnie zawierać polarne atomy lub grupy, które są eksponowane na rozpuszczalnik, gdy związek jest związany z aktywnym centrum proteazy aspartylowej.
Termin „znacznie bardziej polaryzowalna niż karbonyl” odnosi się do reszty, której polaryzowalność (a) jest większa niż grupy kafbonylowej w odpowiedniej reszcie aldehydowej, ketonowej, estrowej lub amidowej.
Termin „farmaceutycznie skuteczna ilość” odnosi się do ilości skutecznie działającej przy leczeniu pacjenta z zakażeniem HIV. Termin „profilaktycznie skuteczna ilość” odnosi się do ilości, która skutecznie zapobiega zakażeniu pacjenta HIV. Stosowany tu termin „pacjent” odnosi się do ssaków, w tym do ludzi.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” lub „substancja pomocnicza” odnosi się do nietoksycznego nośnika lub substancji pomocniczej, który może być podawany pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku i który nie niszczy jego farmakologicznej aktywności.
185 635
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują sole, które są pochodnymi farmaceutycznie dopuszczalnych nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad, przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, chociaż same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być stosowane do wytwarzania soli użytecznych jako półprodukty dla związków według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Sole pochodne odpowiednich zasad obejmują sole metali alkalicznych (np. sodu), metali ziem alkalicznych (np. magnezu), amonowe i sole z kationem N-(Ci-4alkil)4+.
Termin „tiokarbaminiany” odnosi się do związków zawierających grupę funkcyjną N-SO2-O.
Związki według wynalazku zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, a zatem występują jako racematy i mieszaniny racemiczne, pojedyncze enancjomery, mieszaniny diastereomeryczne i pojedyncze diastereomery. Wszystkie taicie izomeryczne formy tych związków wyraźnie wchodzą w zakres niniejszego wynalazku. Każdy stereogenny atom węgla może mieć konfigurację R lub S. Grupa hydroksylowa we wzorze I korzystnie ma stereochemię syn w stosunku do D w wydłużonej konformacji zygzaka między atomami azotu.
Zgodnie z wynalazkiem możliwe są tylko takie kombinacje podstawników i grup, które prowadzą do uzyskania trwałych związków. Stosowany tu termin „trwały” odnosi się do związków, które są wystarczająco trwałe, aby można byłoby je wytworzyć i podawać ssakom metodami znanymi w technice. Typowo, takie związki są trwałe w temperaturze 40°C łub niższej w nieobecności wilgoci lub innych chemicznie reaktywnych warunków, przez co najmniej tydzień.
Związki według wynalazku można stosować w postaci soli pochodzących od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Wśród takich soli kwasów są następujące: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukohcptanian, glicerofosforan, półsiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian.
Wynalazek obejmuje także związki, w których grupy zawierające zasadowy azot są czwartorzędowane. Zasadowy azot można czwartorzędować za pomocą znanych, stosowanych do tego celu środków, np. niższych halogenków alkilowych, takich jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczanów dialkilowych, w tym siarczanu dimetylowego, dietylowego, dibutylowego i diamylowego; długołańcuchowych halogenków, takich jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; i halogenki aralkilowe, w tym bromek benzylu i fenetylu. Przez takie czwartorzędowanie można wytworzyć produkty rozpuszczalne lub dyspergujące się w wodzie lub oleju.
Korzystną podklasę związków według wynalazku stanowią te związki o wzorze I, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których:
A oznacza grupę wybraną spośród następujących: -R'-Het; -RLCi-Cealkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z grupy obejmującej Ci-C4alkoksyl, Het i -Ο-Het; oraz oznacza R1-C2-C6alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami Ci-C4alkoksylowymi;
każdy R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)-, -S(O)2-, -O-CO- i -NR-S(O)2-;
każda Het jest niezależnie wybrana z grupy obejmującej C6-Cioaryl i 5-7-członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, O i S, który może być ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; przy czym każda grupa stanowiąca Het może być ewentualnie podstawiona jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej okso, -OR2, -R2, -N(R2)2, -CN, -CO2R* i -S(O)2-N(R2)2;
każdy R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i Ci-C3alkil;
185 635
B, gdy występuje, oznacza -NH-CH(R3)-C(O);
x oznacza 0 lub 1;
R3 jest wybrany z grupy obejmującej Ci-Cgalkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą-C(O)-NH-R, n oznacza 1 lub 2;
D i D' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ci-C4alkil, który może być ewentualnie podstawiony Cj-Cecykloalkilem lub Ar· C2-C4alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą-R3; C3-C6cykloalkil;
Ar jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 3-6-członowy pierścień karbocykliczny i 5-6członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych z O i N, przy czym i pierścień karbocykliczny i heterocykliczny może być nasycony lub nienasycony,
E jest wybrane z grupy obejmującej Het; -NR2R5, Ci-Cgalkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami Het; C3-C6 nasycony pierścień karbocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą wybraną z R4 i Het;
każdy R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -OR2, -S(O)2-NHR2, chlorowiec i -CN; a 3 e >
każdy R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i R .
Korzystną podklasę związków według wynalazku stanowią te związki o wzorze I, które mają ciężar cząsteczkowy niższy niż około 700 g/mol. Bardziej korzystna podklasa związków o wzorze I ma ciężar cząsteczkowy niższy niż około 600 g/mol.
Inne korzystne podklasy związków według wynalazku stanowią te związki o wzorach XXII, XXIII i XXXI:
H OH D'
I ΐ I
(XXXI) w których A, R3, Het, D, D', x i E mają znaczenia jak określone powyżej dla związków o wzorze I. W celu ułatwienia zapisu i powoływania dwie reszty R3 występujące we wzorze XXXI i innych zostały tutaj oznaczone jako R3 i R3.
Wśród związków o wzorze XXII najkorzystniejsze są te, w których A oznacza R'-Het, a D' oznacza C1-C3alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z na
185 635 stępujących: Cj-C^cykloalkil, Ar i Cjalkenyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą R , przy czym wszystkie inne grupy i podstawniki w tych związkach mają znaczenia jak określone powyżej dla związków o wzorze I. Wśród związków o wzorze XXIII najkorzystniejsze są te, w których R3 jest wybrany z grupy obejmującej Ci-Cealkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą -C(O)-NH-R2, a D' jest wybrany z grupy obejmującej Cj-Csalkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z następujących: Cj-Cócykloalkil i Ar; oraz C3alkenyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą R3, przy czym wszystkie inne grupy i podstawniki w tych związkach mają znaczenia jak określone powyżej dla związków o wzorze I.
Wśród związków o wzorze XXXI najkorzystniejsze są te, w których A oznacza R^Het, każdy R3 niezależnie oznacza Cj-Cćalkil, który może być ewentualnie podstawiony grupą -C(O)-NH-R2; D' oznacza Ci-Cąalkil, który może być ewentualnie podstawiony grupą wybraną z następujących: C3-C6cykloalkil i Ar; a E oznacza Het, Het-Het lub -NR2R3.
Sulfonamidy według wynalazku obejmują następujące konkretne związki przedstawione w tabelach I-VL W tabelach I-IV i VI grupa A jest połączona przez najbardziej na prawo położone wiązanie, jeśli nie zaznaczono wyraźnie inaczej. Wszystkie inne podstawniki w tabelach I-VI są połączone przez najbardziej na lewo położone wiązanie, jeśli nie zaznaczono wyraźnie inaczej.
Tabela I
185 635 ciąg dalszy tabeli I
185 635 ciąg dalszy tabeli I
185 635 ciąg dalszy tabeli I
1 16 o o CHg /-CH3 ^^HCOCH,
1 17 o o _cłpcH’ --y^^COCHł
1 18 O CH3 /CH, ^.S^^NHCOCHj cŃs
1 19 o O pen, -CH2 ^WCOCHł
I 20 O CH3 /-CH3 ^0^
1 21 O CH, /-CH, -CHj CH, CH,
185 635 ciąg dalszy tabeli I
1 22 H O CFjCOO' CH3 /-CH3 -Cł4 —NHCOCH3
1 23 CFjCOcr CHa -^CHa CH, j-CH, -cf4 -^y-NHCOCHj
1 24 H O CH3 ^^CHa CH3 /-CH3 /CH3
CFjCOOT -CH2 CH3
1 25 A CFjCCKT £ CH3 CHa /-CH3 -CHj
1 26 H O ^pA CH3 /-Uh, ’ ^· F
CF^ocr ^CHa -cf4
185 635
Tabela Π
OH D’
Zwięzek A E
27 O -CHz ^-—wcocHą
28 0 CH3 /-CH3 -CH2 nhcochj
29 ' 0 CH3 j-CHj -Cb4 —NKCOCK,
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
1 36 H 0 CH3 -ci4 —NHC0CH3
1 37 /---\ 0 CH, CH3 -CHj CJ —
1 38 o pcH, -CH2 ——p
I 39 • o CHa -0¾ —NHCOCH3
I 40 o i i H O -Cf4 —-^~y~NHCCX;H3
1 41 H 0 >rY PcHs -C^ —KHC0CH3
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
42 O O en. /-CH3 —NHCOCHą
43 0 CH3 /-CH3 -CHs —nkcoch3
44 O CHa /-CM3 -^^-404000¾
45 ’ O CH3 /-CHa -CH2 ——
46 ’ O C«3 2-CH3 -CH2 K^CHą CH3
47 • 0 CH, /-CH3 -C14
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
1 48 \' 0 CH3 /-CH3 -C^ —^^-ΝΗΟΟΟΗ,
1 49 ' 0 /^CH, -CHj F
1 50 ' o /—CHj -CHj
1 51 <nr CH3 /^«3 -CH,
1 52 ^=0 o ιΔ. CHa /-CH3 -CH2 —p
1 53 0 '—' 0 CH, /-CHj -CHj --^^—NHCOCHą Cl
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
54 CHj 2~CH3 -CHa NHCOCHj
55 CH3 /“CHj -CHa C.
56 -CHa ~v
57 o CHg
58 -ci4 ~Q
59 ^CH, -cf4 _”v
185 635 ciąg dalszy tabeli II
1 60 w CH, /-CH, -CH2 ~v I
1 61 o CH3 /-CHj -CH2 —i
1 62 -CHj 1
1 63 o -CHj 1
1 64 • 0 CH3 /-CHj -CHj 1
1 65 CHj /“CHj CHj 1
185 635 ciąg dalszy tabeli II
66 O O=/ CH3 /-CH3 0
67 γ''' O CH3 /-CH3 -cb4 --NHCOCHą
68 ’ o CH3 2~CH3 CH3 ”^CHa
69 ύΎ CH3 /-€«3 -Cl·^ CH3 CH3
70 NHCOCH, SO2~ -ej”0”3 NHCOCHj
71 CH3 N-SO2ch3 CH3 j-CH, -CH2 ~v
185 635 29 ciąg dalszy tabeli Π
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
84 -CH2— Cl
85 /-CHg -ch2 Cl ---Cl
86 /—। 0 CH3 -c J-0”3 ---^ NHCOChb
87 CH3 J-CHj -CH2 NHCOCH,
88 /---1 0 oi k A χ · CH3 -C }-CH3 NHCOCHs
89 0 CH3 J-CHa -CH2 Cl ---Cl
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
90 Y CH3 /-CH3 -CK, --NHCOClb Cl
91 /---y 0 CH3 /-CH3 -c^ NHCOCbij
92 0Π3 /-CH3 -CH2 --NHCOCHj
93 /—\ ° CH3 /-CH, -CH2
94 /---y 0 °A^ CH3 /-CH3 -CH2 —IMCOCl^
95 OJ. CH3 /“CH, -CH2 Cl
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
1 96 CH3 /-CH3 -CHz ---NHCOCHą
1 97 CH3 -c
1 98 CH3 —
I 99 CH3 —Cl
1 100 <ά A. Jl X ^0 CH3 )—CH3 -cł4
I 101 /—i 0 θΐ JL \ · 0 CH3 —KHCOCH3
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
I 102 0 CH3 /-CHa -CH2 —y~nhcoch3
I 103 CH3 /-CH3 -CH2 Cl ---Cl
I 104 /A -ci4 - ....^ , p
I 105 0 CH3 )~CU, -CH2 --NHCOCHj
I 106 aa CHo )—CHa Cl
0 / *3 —CHŹ —
I 107 >Α / CHa U™
0 / *3 -Chi,
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
I 108 H O CF3COO' CHg }-CH3 -CHj
I 109 °yw CH3 /-CH3 -CHa 1Γ
1 110 °Ύ~ΝΗ CH3 /-CHa -CHj --NHCOCH)
1 ni CHg p·
I 112 /—\ 0 CH3 /-CH3 -CH2
1 113 /—\ 0 xaA CH3 /-CH, ~CH^
185 635
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
126 γγ 1 0 CH3 Cl —C
127 CH, —F
128 CH3 --NbCC^Ha
129 -Γ
130 * 0 ęwj >ΧχΧΗ3 ^....,. ..p
131 Χ^/θχ^/ ' 0 CH2 ^^CHj —^^—NHCOCHj
185 635 ciąg dalszy tabeli U
132 /---y 0 - Q|^_ '
133 O \ O Q[·^.—. --NHCOCHą
134 o=/ p CHz —^2^—NHCOCHj
135 /—\ ° ——P
136 /°^Ί Ό ——ρ
137 0===^ p —^2^—nhcochj
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
185 635 ciąg dalszy tabeli II
185 635 ciąg dalszy tabeli II
185 635 ciąg dalszy tabeli II
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
185 635 ciąg dalszy tabeli Π
185 635
Tabela ΠΙ
185 635
Tabela IV
190
185 635
Tabela V
185 635
Tabela VI
OH D*
CH3
185 635
Jak wiadomo fachowcom z tej dziedziny, w określaniu nazw związków chemicznych stosuje się wiele różnych konwencji. Ze względu na możliwe rozbieżności w nomenklaturze chemicznej wzory przedstawione w tabelach I-VI mają służyć sprawdzeniu definicji związków 1-195 według wynalazku.
Do korzystnych związków według wynalazku należą:
(S)-N-1 -(3-((3-acetyloamino-4-fluorobenzenosulfonylo)-benzylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid i (S)-N-l-(3-((4-acetyloamino-3-fluorobenzenosulfonylo)-benzylo-amino)-(l S,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid (związki 2);
(S)-N-l-(3-((5-acetyloamino-3-metylo-tiazolo-2-sulfonylo)-benzylo-amino)-(lS,2 syn)-1 -benzyio-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoainid (związek 5);
(S)-N-l -(1 -benzylo-3-(benzylo-(5-izoksazol-3-ilo-tiofeno-2-sulfonylo)-ammo-(l S,2 syn)-2-hydroksy-propylo)-2-((chmolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoainid (związek 6);
(S)-N-1 -(3-((benzo(l ,2,5)oksadiazolo-4-sulfonylo)-benzylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoainid (związek 9);
N-1 -(1 -(S)-benzylo-3-(benzylo-(3-sulfamoilo-benzenosulfonylo)-amino-2-(syn)-łiydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 10);
(S)-N-1 -(1 -(S)-benzylo-2-(syn)-hydroksylo-3 -(izobutylo)-(5-pirydyn-2-ylo-tiofeno-2-sulfonylo)-amino)-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 12);
(S)-N-1 -(3-((4-benzenosulfonylo-tiofeno-2-sulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 13);
(S)-N-1 -(1 -(S)-benzylo-3-((4-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-2-(syn)-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 14);
(S)-N-l-(3-((4-acetyloamino-3-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-l-(lS, 2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 15);
(S)-N-1 -(3-((3-acetyloamino-4-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-ammo)-( 1S, 2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-ammo)sukcynoainid (związek 16);
(S)-N-l -(1 -(S)-benzylo-3-((4-acetyloamino-benzcnosulfonylo)-izobutylo-amino)-2-(syn)-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid (związek 17);
(S)-N-l-(3-((5-acetyloamino-3-metylo-tiazolo-2-sulfonyio)-izobutylo-amino)-(lS,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 18);
(S)-N-l -(3-((3-acetyloamino-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-(l S,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolmo-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 19);
(S)-N-1 -(3-((benzo( 1,2,5)oksadiazolo-4-sulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 20);
N-1 -((1S-2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-3-(1 -izobutjdo-3,3-dimetylosulfonamido)-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid (związek 21);
N-l-(3-((4-acetyloamino-benzenosulfonyIo)-izobutylo-amino)-(lS,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-(pirydyn-2-ylo-metoksykarbonylo-amino)-3-S-metylo-butyroamid (związek 22);
N-1 -(3-((4-acetyloamino-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-(pirydyn-4-ylo-metoksykarbonylo-amino)-3-S-metylo-butyroamid (związek 23);
N-1 -(3 -((4-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-(pirydyn-2-ylo-metoksykarbonylo-amino)-3-S-metylo-butyroamid (związek 26);
4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 35);
3,4-dichloro-N-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 37);
N-(4-(((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 44);
(1,1 -dimetylo-etoksykarbonyloarnino)-(2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-izobutylo-amid kwasu 2,4-dimetylo-tiazolo-5-sulfonowego (związek 46);
N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tctrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 48);
185 635
4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid i 4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związki 52);
((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylometoksykarbonyloamino)-butylo)-izobutyloamid kwasu benzo( 1,2,5)oksadiazolo-5-sulfonowego (związek 82);
N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo-fenylo)-acetamid i N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofiiran-3-yloksykaibonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związki 86);
N-(2-fluoro-5-(((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 88);
Ν-(3-(((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 91);
4-fluoro-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 93);
N-4-(((syn)-2-hydroksy-(S)-4-fenylo-3-((tetrahydro-furan-(R)-3-ylo)-oksykarbonyioamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 94);
4-fluoro-Ń-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fcnylo-3-((tetrahydrofuran-(R)-3-ylometoksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid i 4-fluoro-N-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((tetrahydro-furan-(S)-3-ylometoksykarbonyIoamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związki 97);
4-fluoro-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 98);
4-chloro-N-((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenyIo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 99);
N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-Ń-izobutylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 100);
4-fluoro-N-(2-(syn)-hydroksy-3-((oksazolidon-(S)-4-ylo)-metoksykaibonyloamino)-4-(S)-fenylo-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 109);
3-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(3-(S)-tetrahydrofiiran-3-yloksykarbonyloainino)-butylo)-izobutyloamid kwasu benzeno-l,3-disulfonowego (związek 112);
(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu furano-3-sulfonowego (związek 113);
N-((3-alliloksykarbonyloamino)-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-N-cyklopentylometylo-4-fluoro-benzenosulfonamid (związek 114);
N-cyklopentylometylo-N-((3-etoksykarbonyloamino)-(2 syn, 35)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-4-fluoro-benzenosulfonamid (związek 115);
4-chloro-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 116);
4-chloro-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykaibonylo)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 118);
N-(4-(cyklopentylometylo)-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 125);
3-chloro-N-((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 138);
4-chloro-N-cyklopentylometylo-N-(2-(syn)-hydroksy-3-((2-oksazolidon-4-(S)-ylo-metylo)-oksykarbonyloamino)-4-fenylo-butylo)-benzenosulfonamid (związek 139);
N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenyio-3-((S)-tetrahydrofiiran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonainid (związek 140);
N-((3-alliloksjkafbonyloamino)-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-N-cyklopentylometylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 141);
N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(3-pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 142);
185 635 ((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu pirydyno-3-sulfonowego, sól z kwasem trifluorooctowym (związek 144);
((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu 5-izoksazol-3-ilo-tiofeno-2-sulfonowego (związek 145);
N-(4-((3 -(alliloksykaibonyloamino)-(2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-cyklopentylometylosulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 146);
N-(4-(cyklopentylometylo)-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 147);
N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 148);
cyklopentylometylo-((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-amid kwasu pirydyno-3-sulfonowego (związek 149);
((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu piperydyno-1-sulfonowego (związek 150);
N-4-((2-(syn)-hydroksy-3-((2-metoksymetylo-alliloksykarbonyloamino)-4-(S)-fenylo-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 155);
((aniloksykaibonyloamino)-(2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-cyklopentylometylo-amid kwasu l-acetylo-2,3-dihydro-lH-indolo-6-sulfonowego (związek 156);
cyklopentylometylo-((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-amid kwasu 1 -acetylo-2,3-dihydro-1 H-indolo-6-sulfonowego (związek 157);
N-cykloheksylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetraliydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 158);
N-cy4doheksylometylo-4-fluoio-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykaibonyloamino)-butylo)-benzenosulfonaniid (związek 159);
N-(4-(cykloheksylometylo)-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetraliydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-sulfamoilo-fenylo)-acetamid (związek 160);
N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-4-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 163);
N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-4-metylobenzenosulfonamid (związek 165);
N-cyklopentylometylo-4-hydroksy-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-yio-metoksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 166);
N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-4-nitro-benzenosulfonamid (związek 167);
4-amino-N-((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 168);
N-cyklopentylometylo-4-hydroksy-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 169);
N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykaibonyloamino)-butylo)-4-nitro-benzenosulfonamid (związek 170);
4-amino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 171);
2,4-diamino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrałiydrofuran-3-yIoksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 173);
4-hydroksy-N-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 175);
N-cyklopentylometylo-4-fluoro-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 182);
3,4-dichloro-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 183);
benzyloksykarbonylo-(L)-izoleucyno-N-(5-((3-amino-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-2-fluoro-fenylo)-acetamid (związek 187); oraz
185 635
N-((2 syn,3S)-4-cykloheksylo-2-hydroksy-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-cyklopentylometylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 195).
Do bardziej korzystnych związków według wynalazku należą:
(S)-N-l-(l-(S)-benzylo-2-(syn)-hydroksylo-3-(izobutylo)-(5-pirydyn-2-ylo-tiofeno-2-sulfonylo)-amino)-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 12);
(S)-N-1 -(1 -(S)-benzylo-3 -((4-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-2-(syn)-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 14);
(S)-N-l-(3-((4-acetyloamino-3-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-l-(lS, 2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 15);
(S)-N-l -(3-((benzo(l ,2,5)oksadiazolo-4-sulfonylo)-izobutylo-amino)-(l S,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 20);
N-1 -((1S-2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-3 -(1 -izobutylo)-3,3 -dimetylosulfonyloureido)-propylo)-2-((chinolino-2“karbonylo)-amino)-sukcynoamid (związek 21);
N-(4-(((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-ylokaibonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 48);
N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloainino)-butylo)-N-izobutylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 100);
4-chloro-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofiiran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 116);
N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 140);
N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(3-pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 142);
N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 148);
N-cykloheksylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydroftiran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 158);
N-(4-(cykloheksylometylo)-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykaibonyloamino)-butylo)-sulfamoilo-fenylo)-acetamid (związek 160);
N-cyklopentylometylo-4-hydroksy-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 166);
4-amino-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofiiran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 168);
4-amino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 171);
2,4-diamino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn,3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 173);
4-hydroksy-N-(2 syn,3S)-2-hydroksy-4-fenyło-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 175); oraz
N-((2 syn,3S)-4-cyk!oheksylo-2-hydroksy-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-cyklopentylometylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 195).
Sulfonamidy według wynalazku, mogą być syntetyzowane z użyciem konwencjonalnych technik. Korzystnie, związki te dogodnie syntetyzuje się z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych.
Związki według niniejszego wynalazku zalicza się do najłatwiej syntetyzowanych inhibitorów proteazy HIV.
Opisane wcześniej inhibitory proteazy HIV często zawierają cztery lub więcej centrów chiralnych, kilka wiązań peptydowych i/lub wymagają do przeprowadzenia syntezy reagentów wrażliwych na powietrze (takich jak kompleksy metaloorganiczne). Łatwość syntetyzowania związków według wynalazku oznacza ogromne korzyści w produkcji tych związków w dużej skali.
Na ogół, sulfonamidy o wzorze I wytwarza się dogodnie z pochodnych a-aminokwasów o wzorze ogólnym A(B)X-NH-CH(D)-COOH, w którym A, B, x i D mają znaczenia jak określone powyżej dla związków o wzorze I. Takie pochodne α-aminokwasów są często dostępne
185 635 w handlu lub mogą być łatwo wytworzone z dostępnych w handlu pochodnych a-aminokwasów, znanymi metodami, patrz, np. T.W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organie Synthesis”, wyd. 2, John Wiley and Sons (1991). Aczkolwiek wynalazek obejmuje stosowanie mieszanin racemicznych jako materiałów wyjściowych, to gdy x = 0, korzystny jest pojedynczy enancjomer w konfiguracji S.
Pochodna α-aminokwasu o wzorze ogólnym A(B)X-NH-CH(D)-COOH może być łatwo przeprowadzona znanymi metodami w pochodną aminoketonową o wzorze ogólnym A(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X, w którym X oznacza grupę opuszczającą, która odpowiednio aktywuje α-węgiel (tj. sprawia, źe grupa metylenowa jest wrażliwa na atak nukleofilowy). Odpowiednie grupy opuszczające są dobrze znane w technice i obejmują halogenki i sulfoniany, takie jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian lub 4-toluenosulfonian. X może także oznaczać grupę hydroksylową, którą przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą (np. przez działanie trialkilo- lub triarylofosfiną w obecności dialkiloazodikarboksylanu). Sposoby wytwarzania takich aminoketonowych pochodnych są dobrze znane fachowcom (patrz np. S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, str. 1037 (1973)). Alternatywnie, niektóre pochodne aminoketonowe są dostępne w handlu (np. firmy Bachem Biosciences, Inc., Filadelfia, Pennsylvania).
Pochodną aminoketonową można następnie zredukować do odpowiedniego aminoalkoholu o wzorze A(B)x-NH-CH(D)-CH(OH)-CH2-X. Wiele metod redukcji pochodnych aminoketonowych takich jak A(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X, jest dobrze znanych w technice (R.C. Larock, „Comprehensive Organie Transformations”, str. 527-547, VCH Publishers, Inc., 1989 i cytowane tam publikacje). Korzystnym środkiem redukującym jest borowodorek sodu. Reakcję redukcji prowadzi się w temperaturze od około -40°C do około 40°C (korzystnie w około 0°C do około 20°C), w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim jak np. tetrahydrofiiran lub niższy alkohol, taki jak metanol lub etanol w wodnym roztworze lub nierozcieńczony. Chociaż wynalazek obejmuje zarówno stereospecyficzną jak i niestereospecyficzną redukcję aminoketonowej pochodnej A(B)x-NH-CH(D)-CO-CH2-X, korzystna jest redukcja stereoselektywna.
Stereoselektywną redukcję można przeprowadzić stosując znane w technice reagenty chiralne. Według wynalazku, stereoselektywną redukcję można np. dogodnie przeprowadzić w warunkach redukujących niechelatujących, gdzie indukcja chiralna nowoutworzonej grupy hydroksylowej jest ustalona przez stereochemię wobec grupy D (tj. przez addycję FelkinAhna wodorku). Szczególnie zalecana jest stereoselektywną redukcja, w której wytworzony hydroksyl jest w położeniu syn w stosunku do D. Stwierdziliśmy, że gdy grupa hydroksylowa ma stereochemię syn wobec D końcowy produkt sulfonamidowy jest inhibitorem proteazy HIV o wyższej aktywności niż diastereomer anty.
Grupę hydroksylową aminoalkoholu można ewentualnie ochronić dowolną znaną grupą ochronną dla tlenu (taką jak trialkilosililowa, benzylowa lub alkiloksymetylowa) i otrzymać chroniony aminoalkohol o wzorze
A(B)x-NH-CH(D)-C(OR6)-CH2-X, w którym R6 oznacza H lub dowolną odpowiednią grupę ochronną dla grupy hydroksylowej. Kilka użytecznych grup ochronnych jest opisanych w T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, wyd. 2, John Wiley and Sons (1991).
Aminoalkohol można następnie zredukować za pomocą nukleofilowego związku aminowego do związku przejściowego o wzorze III:
D
I a-b-nh-ch-ch-ch2-nh
Ir6 (III) w którym D i R6 mają znaczenia jak opisane powyżej, a L oznacza D' (o znaczeniu podanym dla związków o wzorze I) lub wodór.
W szczególnie korzystnym schemacie syntezy równoczesną aktywację grupy metylenowej i zabezpieczenie grupy hydroksylowej można prowadzić przez wytworzenie N
185 635 chronionego aminoepoksydu z tlenu i sąsiadującego metylenu, który jest związkiem przejściowym o wzorze II:
w którym A, B i D mają znaczenia jak określone powyżej dla związków o wzorze I. Układy rozpuszczalników, które są odpowiednie do wytwarzania N-chronionego aminoepoksydu, obejmują etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid itp. (włącznie z ich mieszaninami). Zasady odpowiednie do wytwarzania epoksydu obejmują wodorotlenki metali alkalicznych, t-butanolan potasu, DBU itp. Korzystną zasadą jest wodorotlenek potasu.
Reakcję N-chronionego aminoepoksydu lub innych odpowiednio aktywowanych związków przejściowych z aminą prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w obecności polarnego rozpuszczalnika, takiego jak niższe alkohole, woda, dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylu. Reakcję można dogodnie prowadzić w temperaturze w zakresie około 0°C - 120°C, korzystnie około 20°C - 100°C. Alternatywnie, reakcję można prowadzić w obecności czynnika aktywującego, takiego jak aktywowany tlenek glinu, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze, takim jak eter etylowy, tetrahydroftiran, dioksan lub eter t-butylowometylowy, dogodnie w temperaturze od około pokojowej do około 110°C, jak opisali Posner i Rogers w J. Am. Chem. Soc., 99, str. 8208 (1977). Inne odczynniki aktywujące obejmują związki trialkiloglinowe z niższym alkilem, takie jak trietyloglin lub halogenek dialkiloglinu, taki jak chlorek dietyloglinu (Overman i Flippin, Tetrahedron Letters, str, 195 (1981)). Reakcje, w których biorą udział te związki dogodnie przeprowadza się w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan, toluen lub acetonitryl, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 110°C. Inne metody zastąpienia grup opuszczających lub otwarcia epoksydów za pomocą amin lub ich równoważników takich jak azydki lub cyjanek trimetylosililu (Gassman i Guggenheim, J. Am. Soc., 104, str. 5849 (1982)), są znane i oczywiste dla znawcy.
Związki o wzorach II i III i ich pochodne z chronionymi grupami funkcyjnymi są użyteczne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze I. W tych przypadkach, gdy L oznacza D' związki o wzorze ΠΙ można przeprowadzić w związki o wzorze I przez reakcję z aktywowanymi związkami sulfonylowymi, w której wytwarza się sulfonamidy, sulfonylomoczniki, tiokarbaminiany itp. Metody wytwarzania takich aktywowanych związków sulfonylowych są dobrze znane przeciętnemu specjaliście. Typowo, do wytworzenia sulfonamidu stosuje się halogenki sulfonylu. Wiele halogenków sulfonylu jest dostępnych w handlu; inne można łatwo wytworzyć stosując konwencjonalne metody (E.E. Gilbert, „Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation”, Synthesis 1969: 3 (1969) i cytowane tam publikacje; R.V. Hoffman „M-Trifluoromethylbenzenosulfonyl Chloride”, Org. Synth. Coli. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); G.D. Hartman i in. „4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors”, J. Med. Chem., 35, str. 3822 (1992) i cytowane tam publikacje). Sulfonylomoczniki zwykle wytwarza się przez reakcję aminy z chlorkiem sulfuiylu lub odpowiednim równoważnikiem, takim jak sulfurylo-bisimidazol lub sulfurylo-bis-N-metyloimidazol. Tiokarbaminiany typowo wytwarza się przez reakcję alkoholu z chlorkiem sulfurylu lub z odpowiednim równoważnikiem takim jak sulfurylo-bis-imidazol lub sulfurylo-bis-N-metyloimidazol.
W przypadku związków o wzorze III, w którym L oznacza wodór, konwersję wytworzonej pierwszorzędowej aminy do drugorzędowej aminy można przeprowadzić znanymi metodami. Takie metody obejmują reakcję z halogenkiem alkilu lub sulfonianem alkilu lub przez redukujące alkilowanie aldehydem lub kwasem karboksylowym lub jego aktywowaną pochodną, stosując np. katalityczne uwodornienie lub cyjanoborowodorek sodu (Borch i in., J. Am. Chem. Soc., 93, str. 2897 (1971)). Alternatywnie, pierwszorzędową aminę można acylować, następnie prowadzić redukcję boranem lub innym odpowiednim odczynnikiem redukującym,
185 635 np. jak opisano w publikacji Cushmana iin., J. Org. Chem., 56, str. 4661 (1991). Taka technika jest szczególnie użyteczna w przypadku związków o wzorze ΙΠ, w którym B nie występuje, a A oznacza grupę ochronną, takąjak t-butoksykarbonyl (Boc) lub benzyioksykarbonyl (Cbz).
Jeżeli grupa A w danym związku o wzorze I oznacza grupę ochronną dającą się usunąć, wówczas w wyniku usunięcia takiej grupy przez reakcję wytworzonej aminy z odpowiednim aktywowanym reagentem, otrzymuje się inny związek o wzorze I. Np. reakcja z aktywną pochodną karboksylową taką jak halogenek acylowy (np. fluorki, chlorki i bromki kwasowe) i aktywny ester taki jak ester nitrofenylowy lub ester 1-hydroksysukcynoimidu (HOSu), bezwodnik taki jak bezwodnik symetryczny lub bezwodnik izobutylu lub mieszane bezwodniki węglowo-fosforanowe lub węglowo-fosfonowe, prowadzi do odpowiedniego amidu. Moczniki można wytworzyć przez reakcję z izocyjanianami lub aminami w obecności aktywnych pochodnych kwasu bis-karbonowego, takich jak fosgen lub karbonylodiimidazol. Karbaminiany można wytworzyć przez reakcję chlorowęglanów z węglanami estryfikowanymi grupami opuszczającymi, takimi jak 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) lub HoSu, lub z alkoholami w obecności bis-aktywowanych pochodnych kwasu węglowego, takich jak fosgen lub karbonylodiimidazol. Można łatwo zauważyć, że w celu ułatwienia konkretnych reakcji może być potrzebne zabezpieczenie jednej lub więcej potencjalnie reaktywnych grup i następnie ich usunięcie. Taka modyfikacja reakcji, której schemat zarysowano powyżej, jest w zakresie wiedzy przeciętnego fachowca.
Jeżeli w danym związku o wzorze I nie występuje grupa B, a grupa A oznacza dającą się usunąć grupę ochronną usunięcie tej grupy, reakcja wytworzonej aminy z aminokwasem lub jego odpowiednią N-chronioną pochodną i następnie reakcja wolnej grupy a-aminowej, jeśli jest obecną prowadzi do jeszcze innego związku o wzorze I. Dodawanie aminokwasów i ich pochodnych przeprowadza się metodami dobrze znanymi w syntezie peptydów. Niektóre z tych metod są ogólnie zestawione w książce Bodanszky i Bodanszky, „The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag; Berlin, Niemcy (1984) i „The Peptides” Gross iMeinhofer (wyd.); Academis Press, 1979, Vol. I-III.
Typowo, gdy przeprowadza się syntezę peptydów w roztworze, grupę a-aminową w aminokwasie, który ma być sprzęgany, chroni się grupą Boc, Cbz, alliloksykarbonylową (Alloc) lub 9-fluorenylometoksykarbonylową (Fmoc), natomiast wolną grupę karboksylową aktywuje się przez reakcję z karbodiimidem, takim jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) lub diizopropylokarbodiimid (DIC), ewentualnie w obecności katalizatora takiego jak HOBT, HOSu lub dimetyloaminopirydyna (DMAP). Odpowiednie są także inne metody, które prowadzi się z pośrednictwem aktywowanych estrów, halogenków kwasowych, aminokwasów aktywowanych enzymami i bezwodników, w tym N-karboksy-bezwodników, symetrycznych bezwodników, mieszanych bezwodników węglowych, węglowo-fosfinowych i węglowo-fosforanowych. Po wytworzeniu peptydu grupy ochronne można usunąć metodami opisanymi w powołanej powyżej literaturze, takimi jak uwodornienie w obecności palladu, platyny lub rodu jako katalizatora, działanie sodem w ciekłym amoniaku, kwasem solnym, fluorowodorowym, bromowodorowym, mrówkowym, trifluorometanosulfonowym lub trifluorooctowym, drugorzędowymi aminami, jonem fluorkowym, halogenkami trimetylosililowymi, w tym bromkiem i jodkiem lub. alkaliami.
Jeden szczególnie użyteczny schemat syntezy sulfonianów o wzorze XV jest przedstawiony poniżej:
185 635
Związki o wzorze X można korzystnie zsyntetyzować z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych (patrz D.P. Getman, J. Med. Chem., 36, str. 288 (1993)). Każdy etap w powyższym schemacie syntezy można prowadzić tak jak to ogólnie opisano powyżej.
Szczególnie użyteczny schemat syntezy korzystnych sulfonamidów o wzorze XXII jest przedstawiony poniżej:
XXII
185 635
Związki o wzorze XX można korzystnie zsyntetyzować z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych (patrz B.E. Evans i in., J. Org. Chem., 50, str. 4615 (1985)). Każdy etap w powyższym schemacie syntezy można prowadzić tak jak to ogólnie opisano powyżej.
Po przekształceniu związku o wzorze XX w związek o wzorze XXI, jak to szczegółowo przedstawiono na poprzednim schemacie reakcji, związek o wzorze XXI można alternatywnie poddać reakcji z aminokwasem lub pochodną aminokwasu, jak ogólnie opisano powyżej, i otrzymać korzystny związek o wzorze XXXI. Szczególnie użyteczny schemat syntezy, w której stosuje się taką strategie, jest przedstawiony poniżej:
XXXI
Jak to specjalista może stwierdzić, powyższe schematy syntezy nie obejmują wyczerpującej listy wszystkich środków, za pomocą których można syntetyzować związki opisane i zastrzeżone w niniejszym zgłoszeniu. Inne metody są oczywiste dla przeciętnego specjalisty w tej dziedzinie.
Związki według wynalazku można modyfikować przez dołączenie odpowiednich grup funkcyjnych w celu wzmocnienia selektywnych właściwości biologicznych.’Takie modyfikaqe znane są w technice i obejmują takie, które zwiększają wnikanie biologiczne do danego układu biologicznego (np. krew, układ limfatyczny, ośrodkowy układ nerwowy), zwiększają dostępność przy podawaniu doustnym, zwiększają rozpuszczalność, umożliwiając podawanie przez iniekcję, zmieniają metabolizm i zmieniają szybkość wydalania.
Związki o wzorze I charakteryzują się nadzwyczajną zdolnością do hamowania aktywności proteazy i replikacji wirusowej. Uważamy, że wynika to ze specyficznych sferycznych i elektronowych interakcji między proteazą i związkami o wzorze I. Taki wniosek wynika z przeprowadzonej przez nas analizy podstawy strukturalnej aktywności związków o wzorze I, w świetle znanych struktur krystalicznych proteazy HIV i związanych inhibitorów, takich jak struktura, o której donosił Miller i in. w „Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease with a Substrate-Based Inhibitor at 3.2 A Resolution”, Science, vol. 246, str. 1149-1152 (1989), jak również struktur określonych w naszych laboratoriach. W tych strukturach centrum aktywne proteazy aspartylowej HIV jest określone przez głęboki rowek, w którym znajdują się podkieszonki mieszczące różne boczne łańcuchy substratu dla proteazy, które zgodnie z konwencjonalną nomenklaturą określa się jako Pi-Pn i Pi -Pn'. W centrum rowka leżą dwie reszty kwasu asparaginowego (Asp25 i Asp25', oznaczane zgodnie z systemem numeracji Millera i in.) typowo dla aktywnych miejsc dla asparaginianów w znanych proteazach aspartylowych, które uważane są za katalityczne reszty enzymu. Rowek jest polóyty przez
185 635 dwie „klapy” rozmieszczone symetrycznie wobec C2, które także tworzą różne pośrednie i bezpośrednie kontakty ze związanymi substratami.
Uważamy, że podstawniki A, D, D' i E w związkach o wzorze I łączą się z proteazą HIV za pomocą sił hydrofobowych w kieszonkach wiążących enzymu. Uważamy także, że wodór z grupy sulfonamidowej wiąże się ściśle z cząsteczką wody utrzymywaną przez wiązania wodorowe z „klapami” proteazy („cząsteczka wody z klapami”, ang. „the flap water molecule”, cząsteczka wody 511 zgodnie z systemem numeracji Millera i in.).
W związku z powyższym odryciem stwierdziliśmy, że związki, które mają następującą kombinację cech są zadziwiająco skutecznymi inhibitorami proteazy HIV:
(1) zawierają pierwszą i drugą resztę, która jest akceptorem w wiązaniu wodorowym, z których co najmniej jedna jest znacznie bardziej polaryzowalna niż karbonyl, przy czym reszty te mogą być takie same lub różne i są zdolne do tworzenia wiązania wodorowego z atomami wodoru cząsteczki wody związanej z „klapami” proteazy („flap” woda), gdy związek wiąże się z proteazą;
(2) zawierają zasadniczo hydroforowe reszty, które łączą się z kieszonkami wiążącymi Pi i Pi> proteazy aspartylowej HIV, gdy związek wiąże się z proteazą;
(3) zawierają trzecią resztę tworzącą wiązanie wodorowe, która może być albo donorem albo akceptorem, zdolną do równoczesnego utworzenia wiązania wodorowego zAsp25 i Asp25' proteazy aspartylowej HIV, gdy związek wiąże się z proteazą;
(4) objętość dodatkowej zajmowanej przestrzeni wynosi co najmniej 10 nm3, gdy związek jest związany z aktywnym centrum proteazy aspartylowej HIV, przy czym przestrzeń ta pokrywa się z objętością przestrzeni, która mogłaby być wypełniona przez natywny substrat proteazy aspartylowej HIV lub jego nie ulegający hydrolizie izoster;
(5) energia deformacji przy wiązaniu się związku z proteazą aspartylową HIV nie jest większa niż 10 kcal/mol i (6) obojętnym lub korzystnym udziałem entalpii z sumy wszystkich elektrostatycznych interakcji między związkiem i proteazą, zachodzących gdy związek wiąże się z proteazą.
Związki, które mają powyższe cechy, mogą być łatwo zidentyfikowane lub oznaczone przez fachowca w tej dziedzinie przy wykorzystaniu kombinacji analiz chemicznych i metod obliczeniowych. Np. fachowiec może łatwo zidentyfikować lub wybrać wiązanie wodorowe i reszty hydrofobowe lub grupy określone w cechach (1)-(3), natomiast cechy (4)-(6) można ustalić stosując dobrze znane obliczeniowe metody określania strukturalnych (np. konformacyjnych) i energetycznych własności cząsteczek.
Ponadto, związki charakteryzujące się cechami (1) do (6) wymienionymi powyżej, można otrzymać stosując konwencjonalne techniki, w tym syntezę chemiczną i wydzielanie produktu naturalnego. Korzystne są schematy syntez przedstawione szczegółowo powyżej dla związków o wzorze I.
Odkryliśmy, że gdy inhibitor proteazy HIV tworzy wiązania wodorowe, z „cząsteczką wody z klapami” poprzez dwie reszty tworzące wiązanie wodorowe, z których co najmniej jedna jest znacznie bardziej polaryzowalna niż karbonyl, zdolność takich związków do hamowania aktywności proteazy HIV jest rewelacyjnie polepszona w porównaniu z konwencjonalnymi inhibitorami proteazy HIV.
Nie wiążąc się żadną teorią uważamy, że silne wiązania wodorowe, które tworzą się między cząsteczką wody z klapami i dwiema resztami wiążącymi wodór, z których co najmniej jedna jest znacznie bardziej polaryzowalna niż karbonyl, obniżają ogólną energię wiązania inhibitora. Większość znanych w technice inhibitorów proteazy HIV wykorzystuje tylko grupy karbonylowe do wiązania wodorowego z cząsteczką wody z klapami i zatem są gorsze w stosunku do tych według wynalazku. Uważamy, że zwiększona polaryzacja, która wynika z dużego momentu dipolowego wysoce polaryzowalnej reszty tworzącej wiązanie wodorowe (w porównaniu z momentem dipolowym reszty karbonylowej) tworzy silniejsze wiązanie wodorowe z cząsteczką wody z klapami. Korzystne jest wykorzystanie jako wysoce polaryzowalnej reszty tworzącej wiązanie wodorowe czterowartościowej siarki wysyconej tlenem, sześciowartościowej siarki wysyconej tlenem i pięciowartościowego fosforu wysyconego tlenem. Szczególnie korzystne jako takie grupy są: cztero wartościowa siarka wysycona tle
185 635 nem i sześciowartościowa siarka wysycona tlenem. Najkorzystniejsza jest sześciowartościowa siarka wysycona tlenem (-SO2-).
Stwierdziliśmy, że gdy wysoce polaryzowalną resztą tworzącą wiązanie wodorowe jest reszta sulfonamidowa, ogólna energia wiązania inhibitora jest szczególnie niska. Uważamy, że zwiększona stabilność wynika ze szczególnej charakterystyki konformacji sulfonamidowego wiązania S-N. Konkretnie, sulfonamidowe wiązanie S-N występuje tylko w dwóch niskoenergetycznych rotamerach (patrz J.B, Nicolas i in. J. Phys. Chem., 95, str. 9803 (1991) i R.D. Bindal i in., J. Am. Chem. Soc., 112, str. 7861 (1990)). Daje to efekt zamknięcia tej części cząsteczki w korzystnej konformacji, w której jeden lub oba wysoce spolaryzowane tleny S=O mogą wziąć udział w interakcjach tworzenia wiązania wodorowego z cząsteczką wody z klapami.
Pozostałe pięć cech strukturalnych i fizykochemicznych cytowanych powyżej (tj. cechy (2) do (6)) zwykle uważa się w technice za poprawiające zdolność związku do hamowania kompetycyjnego aktywności proteazy HIV. Chociaż jest kilka innych cech, które uważa się za zwiększające własności inhibitujące (takie jak wiązanie łańcucha głównego inhibitora z enzymem), stwierdziliśmy, że kombinacja samych pięciu wyżej wymienionych elementów z nowym elementem (1) daje skuteczne inhibitory proteazy HIV.
Zwykle energia wiązania danego inhibitora proteazy jest niższa, gdy reszty hydrofobowe na inhibitorze są tak rozmieszczone, że łączą się z hydrofobowymi kieszonkami wiążącymi enzymu. W przypadku proteazy HIV-1 rozmieszczenie i charakter kieszonek wiążących Pi i Pr, są znane specjalistom (patrz np. M. Miller i in., cyt. powyżej). Zasadniczo hydrofobowe łańcuchy boczne, które pasują do dobrze zdefiniowanych kieszonek wiążących Pi i Pr są także znane w technice. Korzystne łańcuchy boczne są umieszczone w obszarze 0,4 nm enzymu, gdy wiąże się z proteazą HIV. Korzystne hydrofobowe łańcuchy boczne obejmują łańcuchy podobne zasadniczo do hydrofobowych naturalnych i nienaturalnych α-aminokwasów, obejmujących alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, metioninę, fcnyloalaninę, kwas a-aminoizomasłowy, alloizoleucynę, tyrozynę i tryptofan. O ile część tego bocznego łańcucha jest w kontakcie z rozpuszczalnikiem lub wystaje z enzymu, uważa się, że nie znajduje się on całkowicie w obrębie Pi lub Pi- i może zawierać polarną grupę funkcyjną taką jak naładowana grupa aminowa w tym położeniu.
W stanie techniki ustalono, że obecność grupy hydroksylowej w bliskości wiązania wodorowego z dwiema katalitycznymi resztami kwasu asparaginowego proteazy HIV (Asp25 i Asp25') jest ważną cechą skutecznego inhibitora proteazy HIV (patrz np. R. Bonę i in. „Xray Crystal Structure of the HIV Protease Complex with L-700,417, an Inhibitor with Pseudo C2 Symetry”, J. Am. Chem. Soc., 113, str. 9382-84 (1991)). Zrozumiałe jest, że geometria reszty wiążącej jest szczególnie ważna. Aczkolwiek uważamy, iż korzystne jest stosowanie grupy hydroksylowej w tej pozycji, dopuszczalne jest jednak każde ugrupowanie tworzące wiązanie wodorowe, które jest zdolne do tworzenia wiązań wodorowych z resztami Asp. Takie reszty tworzące wiązanie wodorowe są znane w technice (np. kwas fosfinowy (D. Grobelny i in., Biochem. Biophys. Res. Commun.. 169, str. 1111 (1990)).
Zrozumiałe jest także, że wiązanie się inhibitorów kompetycyjnych z proteazą HIV jest optymalne, gdy inhibitor zajmuje objętość pokrywającą się z objętością zajmowaną przez natywny substrat polipeptydowy, gdy jest on związany z aktywnym centrum enzymu. Skuteczne inhibitory proteazy HIV typowo wykazują stosunkowo małą różnicę energii między stanem związanym i wolnym (tj. małą energię odkształcania podczas wiązania). Najkorzystniejsze inhibitory proteazy HIV według niniejszego wynalazku mają energię odkształcania podczas wiązania nie większą niż 10 kcal/mol (korzystnie, nie większą niż 7 kcal/mol). Należy jednak zauważyć, że inhibitory proteazy HIV mogą reagować z proteazą HIV w więcej niż jedna konformacjach, które mają podobną ogólną energię wiązania (patrz K.H.M. Murthy, J. Biol. Chem., 267 (1992)). W tych przypadkach energia odkształcania podczas wiązania jest różnicą między energią wolnego związku i średnią energią konformacji, którą zauważa się, gdy inhibitor wiąże się z enzymem.
Ponadto, zrozumiałe jest, że większość skutecznych inhibitorów proteazy nie wchodzi w odpychającą interakcję elektrostatyczną z docelową proteazą gdy są w formie związanej.
185 635
Takie niekomplementame (np. elektrostatyczne) interakcje obejmują odpychające interakcje ładunek-ładunek, dipol-dipol i ładunek-dipol. Konkretnie, dla większości korzystnych inhibitorów proteazy HIV według wynalazku udział entalpii wiązania z sumy wszystkich elektrostatycznych interakcji między związkiem i enzymem, gdy związek wiąże się z proteazą HIV, jest obojętny lub korzystny.
Korzystnymi związkami, które charakteryzują się powyższymi cechami (1)-(6) są związki o wzorze XL:
Ζ^ζ^-ίΛΜ-ΐΛ-ί^-Ζ2 (XL) w którym:
Q* i Q7 oznaczają niezależnie reszty akceptorowe w wiązaniu wodorowym zdolne do wiązania się z atomami wodoru cząsteczki wody z klapami proteazy aspartylowej HIV, z zastrzeżeniem, że co najmniej jedna reszta, Q' lub Q2, jest znacznie bardziej polaryzowalna niż karbonyl;
M oznacza resztę tworzącą wiązanie wodorowe, która może być donorem lub akceptorem, zdolną do równoczesnego tworzenia wodorowego z Asp25 i Asp25' proteazy aspartylowej HIV;
L i L oznaczają niezależnie acykliczne i cykliczne reszty łączniki, a każdy z Z1 i Zrmoże ewentualnie być obecny i jeżeli jest obecny, jest niezależnie wybrany z grup, które zajmują objętość obszaru pokrywającą się z objętością, którą wypełniłby natywny substrat proteazy aspartylowej HIV.
Bardziej korzystne związki o wzorze XL zawierają co najmniej jedną grupę Q* i Q2 stanowiącą -SOa-· Najkorzystniejsze związki o wzorze XL zawierają co najmniej jedną grupę Q* lub Q2 stanowiącą podstawiony sulfonamid.
Związki o wzorze XL można jeszcze bardziej usztywnić przez „konformacyjne zamki”, takie jak struktura pierścienia makrocyklicznego. Takie ograniczenie swobody jest dobrze znane w technice związków peptydonaśladowczych i może dać związki o silnej aktywności biologicznej. Patrz np. D.S. Dhanoa i in. „The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors”, Tetrahedron Lett., 33, 1725 i G.A. Flynn i in. „An Acyl-Iminium łon Cyclization Route to aNovel Conformationally Restricted Dipeptide Mimie: Application to AngiotensinConverting Enzyme Inhibition”, J. Am. Chem. Soc., 109, 7914, (1989)).
Jak omawiano powyżej nowe związki według wynalazku są doskonałymi Ugandami dla proteaz aspartylowych, zwłaszcza proteaz HIV-1 i HIV-2. Związki te są zdolne do inhibitowania zjawisk zachodzących w późnym etapie replikacji HIV, tj. obróbki wirusowych poliprotein przez proteazy kodowane przez HIV. Takie związki hamują proteolityczną obróbkę wirusowych prekursorów poliproteinowych przez hamowanie proteazy aspartylowej. Ponieważ proteaza aspartylowa jest istotna dla produkcji dojrzałych wirionów, zahamowanie tej obróbki skutecznie blokuje rozprzestrzenianie się wirusa przez hamowanie produkcji zakaźnych wirionów, zwłaszcza z chronicznie zakażonych komórek. Związki według wynalazku korzystnie hamują zdolność wirusa HIV-1 do zakażania nieśmiertelnych ludzkich limfocytów T przez pewien czas, jak określono za pomocą testu z pozakomórkowym antygenem p24, specyficznym markerem replikacji wirusowej. Inne testy przeciwwirusowe potwierdziły siłę działania tych związków.
Związki według wynalazku można stosować w konwencjonalnym sposobie leczenia zakażeń wirusami takimi jak HIV i HTLV, w których cyklu życia konieczne procesy zależą od proteaz aspartylowych. Takie sposoby leczenia, poziom ich dawek i wymagania specjalista może dobrać spośród dostępnych metod i technik. Na przykład, związek według wynalazku może być połączony z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i podawany pacjentowi zakażonemu wirusem w sposób farmaceutycznie dopuszczalny i w ilości skutecznie zmniejszającej groźny przebieg zakażenia wirusowego.
Alternatywnie, związki według wynalazku można stosować w szczepionkach i sposobach ochrony przed zakażeniem wirusowym w dłuższym czasie. W takich szczepionkach można stosować same związki lub razem z innymi związkami według wynalazku w sposób zgodny z konwencjonalnym stosowaniem inhibitorów proteazy w szczepionkach. Na przykład, związek według wynalazku można łączyć z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami kon
185 635 wencjonalnie stosowanymi w szczepionkach i podawać w ilościach skutecznych profilaktycznie aby zabezpieczyć osobniki przez dłuższy czas przed zakażeniem HIV. Nowe inhibitory proteazy według wynalazku można podawać jako środki do leczenia lub zapobiegania zakażeniu HIV u ssaków.
Związki o wzorze I, zwłaszcza te o ciężarze cząsteczkowym poniżej około 700 g/mol, mogąbyć łatwo absorbowane przez strumień krwi ssaków po podaniu doustnym. Związki o wzorze I, które mają ciężar cząsteczkowy poniżej około 600 g/mol najlepiej demonstrują dostępność przy podawaniu doustnym. Ta nieoczekiwana, nadzwyczajna dostępność przy podawaniu doustnym sprawia, że związki te są doskonałymi środkami do leczenia i zapobiegania zakażeniom HIV przez podawanie doustne.
Związki według wynalazku można podawać zdrowemu lub zakażonemu HIV pacjentowi jako jeden środek lub w kombinacji z innymi środkami przeciwwirusowymi, które zakłócają cykl replikacji HIV. Przez podawanie związków według wynalazku razem z innymi środkami przeciwwirusowymi, które są skierowane na inne zdarzenia w cyklu życiowym wirusa, wzmacnia się terapeutyczne działanie tych związków. Na przykład, podawany razem środek przeciwwirusowy może być skierowany na wczesne zdarzenia w cyklu życiowym wirusa, taicie jak wniknięcie do komórki, odwrotna transkrypcja i integracja wirusowego DNA z komórkowym DNA. Takie środki przeciwwirusowe działające na wczesne etapy cyklu życiowego obejmują didanozynę (ddl), alcitabinę (ddc), d4T, zydowudynę (AZT), polisiarczanowane polisacharydy, sT4 (rozpuszczalne CD4), ganiklowir, dideoksycytydynę, fosfonomrówczan trisodu, eflomitynę, rybawirynę, acyklowir, α-interferon i trimenotreksat. Ponadto do wzmocnienia działania związków według wynalazku można stosować nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak TIBO lub newirapina oraz inhibitory wirusowe niepowlekane, inhibitory białek transaktywujących, takie jak tat lub rev lub inhibitory wirusowej integrazy.
Kombinowana terapia ma działanie synergistyczne w hamowaniu replikacji HIV, ponieważ każdy składnik kombinacji działa na inne miejsce replikacji H1V. Zastosowanie takich kombinacji także korzystnie zmniejsza dawkę podawanego konwencjonalnego środka przeciw-retrowirusowego, potrzebną do uzyskania żądanego działania terapeutycznego lub profilaktycznego w porównaniu z dawką tego środka podawaną w monoterapii. Takie kombinacje mogą zmniejszać lub eliminować efekty uboczne występujące w konwencjonalnych terapiach pojedynczym środkiem przeciwwirusowym nie zakłócając aktywności przeciw retrowirusom tych środków. Takie kombinacje zmniejszają potencjalną oporność na terapię pojedynczym środkiem i zmniejszają do minimum towarzyszącą toksyczność. Mogą także zwiększać skuteczność środka konwencjonalnego bez zwiększania towarzyszącej toksyczności. Szczególnie odkryliśmy, że związki te działają synergistycznie w zapobieganiu replikacji HIV w ludzkich limfocytach T. Korzystne terapie kombinowane obejmują podawanie związku według wynalazku z AZT, ddl, ddC lub d4T.
Alternatywnie, związki według wynalazku można też podawać razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, takimi jak Ro 31-8959 (Roche), L-735,524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck) i A-80,987 (Abbott) w celu zwiększenia efektu terapii lub profilaktyki przeciwko różnym wirusowym mutantom lub członkom innych quasi gatunków HI V.
Korzystne jest podawanie związków według wynalazku jako pojedynczych środków lub w kombinacji z inhibitorami odwrotnej transkryptazy retrowirusowej, takimi jak pochodne AZT lub z innymi inhibitorami proteazy aspartylowej HIV. Uważamy, że takie łączne podawanie związków według wynalazku z inhibitorami retrowirusowej odwrotnej transkryptazy lub z inhibitorami proteazy aspartylowej HIV, może mieć zasadniczy efekt synergistyczny, zapobiegając, zasadniczo redukując lub całkowicie eliminując wirusową zakaźność i towarzyszące jej objawy. Związki według wynalazku można także podawać w kombinacji z immunomodulatorami (np. bropiryminą, przeciwciałem przeciw ludzkiemu a-interferonowi, IL-2, GM-CSF, enkefaliną metioniny, α-interferonem, ditiokarbaminianem dietylu, nekrotycznym czynnikiem nowotworowym, naltreksonem i rEPO); i antybiotykami (np. izetioranem pentamidyny) w celu zapobieżenia lub zwalczenia zakażenia i chorób związanych z zakażeniem HIV, takich jak AIDS i ARC.
185 635
Gdy związki według wynalazku podaje się z innymi środkami w terapii kombinowanej, można je podawać pacjentowi kolejno lub równocześnie.
Aczkolwiek związki według wynalazku stosuje się głównie do zapobiegania i leczenia zakażeń HIV, można je także stosować jako inhibitory dla innych wirusów, w których cyklu życiowym zajście koniecznych zdarzeń jest zależne od podobnych proteaz aspartylowych. Wirusy te obejmują, ale nie ograniczają się do nich, małpie wirusy upośledzenia odporności, takie jak HTLV-1 i HTLV-IL Ponadto, związki według wynalazku mogą być stosowane do inhibicji innych proteaz aspartylowych, a zwłaszcza innych ludzkich proteaz aspartylowych, w tym reniny i proteaz aspartylowych, które działają na prekursory endoteliny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dowolny związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, substancją pomocniczą lub podłożem. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substanqe pomocnicze i podłoża, które można stosować w środkach farmaceutycznych według wynalazku, obejmują ale nie ograniczają się do następujących: żywice jonowymienne, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytyną białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyną kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych kwasów roślinnych, wodą sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen -polioksypropylen i lanolina.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub stosując wszczepiany zbiorniczek. Korzystne jest podawanie doustne lub przez iniekcję. Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze lub podłoża. Stosowany tu termin „pozajelitowe” obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórne, śródskóme, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, do miejsc zmienionych chorobowo i wewnątrzczaszkowe.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci jałowych preparatów do iniekcji, w postaci jałowej wodnej lub oleistej zawiesiny do iniekcji. Taką zawiesinę można wytwarzać według metod znanych w technice stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak np. Tween 80) i zawieszające. Jałowe preparaty do iniekcji mogą być także jałowymi roztworami lub zawiesinami do iniekcji w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowe rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników można wymienić mannit, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający stosuje się zwykle jałowe, nielotne oleje. W tym celu może być stosowany każdy łagodny nielotny olej, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do iniekcji nadają się kwasy tłuszczowe, takie jak kwas olejowy i jego pochodne glicerydowe, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w ich polietoksylowanej wersji. Te olejowe roztwory lub zawiesiny mogą także zawierać dhigołańcuchowy alkoholowy rozcieńczalnik lub środek dyspergujący, taki jak określone w Pharmacopoeia Helvetica lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie w postaci użytkowej odpowiedniej do podawania doustnego, w tym, ale nie wyłącznie, w postaci kapsułek, tabletek i wodnych zawiesin i roztworów. W przypadku tabletek do stosowania doustnego, zwykle stosowane nośniki obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą. lipowo dodaje się także środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do podawania doustnego użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i wysuszoną skrobię kukurydzianą W wodnych zawiesinach do podawania doustnego substancja czynna występuje łącznie ze środkiem emulgującym i zawieszającym. W razie potrzeby można dodać środków słodzących i/lub smakowo-zapachowych i/łub barwiących.
185 635
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można także podawać w postaci czopków doodbytniczych. Takie środki można wytwarzać przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednią niedrażniącą substancją pomocniczą, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytnicy, zatem topi się w odbytnicy i uwalnia związki czynne. Takie materiały obejmują masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe, ale nie ograniczają się do tych substancji.
Stosowanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest szczególnie użyteczne, gdy leczenie obejmuje obszary lub organy, na które łatwo można nanosić środek. Gdy środek jest przeznaczony do stosowania miejscowo na skórę, powinien być przygotowany jako odpowiednia maść zawierająca składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do wytwarzania środków do stosowania miejscowego obejmują olej mineralny, ciekłą parafinę, wazelinę, glikol propylenowy, związek polioksyetylenopolioksypropylenowy, wosk emulgujący i wodę, ale nie są ograniczone tylko do tych substancji. Alternatywnie, kompozycja farmaceutyczna może mieć postać lotionu lub kremu zawierającego związek czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Odpowiednie nośniki obejmują olej mineralny, monostearynian sorbitu, polisorbat 60, wosk typu estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę, ale nie ograniczają się do nich. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także być stosowane miejscowo na dolne odcinki przewodu jelitowego poprzez stosowanie czopków doodbytniczych lub preparatów do wlewów. Wynalazek obejmuje też miejscowe przezskóme plasterki.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą, być podawane donosowo z aerozolu lub przez inhalację. Takie kompozycje wytwarza się dobrze znanymi metodami i można je przygotowywać jako roztwory w solance, stosując alkohol benzylowy lub inne odpowiednie środki konserwujące, promotory absorpgi wzmacniające biodostępność, związki fluorowęglowe i/lub inne znane środki solubilizujące lub dyspergujące.
W zapobieganiu i leczeniu zakażeń wirusowych, w tym zakażeń HIV, użyteczne są dawki w zakresie około 0,01 do około 100 mg związku czynnego/kg wagi ciała dziennie, korzystnie około 0,5 - 50 mg/kg wagi ciała dziennie. Typowo środki farmaceutyczne według wynalazku podaje się od około 1 do około 5 razy dziennie lub alternatywnie, jako ciągły wlew. Taki sposób podawania można stosować jako terapię przewlekłą lub ostrą. Ilość substancji czynnej, którą można łączyć z nośnikiem aby wytworzyć jednostkową dawkę w postaci użytkowej, zmienia się w zależności od leczonego osobnika i sposobu podawania. Typowy preparat zawiera od około 5% do około 95% związku czynnego (wag./wag.). Korzystnie takie preparaty zawierają od około 20% do około 80% związku czynnego.
Po poprawie stanu pacjenta, w razie konieczności, można podawać dawkę podtrzymującą związku lub kompozycji według wynalazku. Następnie, dawkę lub częstość podawania lub oba parametry, można zmniejszyć jako funkcję objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się lepszy stan, a gdy objawy zmniejszyły się, leczenie należy przerwać. Pacjenci mogąjednak wymagać leczenia okresowego w dłuższym czasie, jeśli objawy choroby nawracają
Dla specjalisty jest zrozumiałe, że mogą być wymagane niższe lub wyższe dawki niż te przedstawione powyżej. Konkretne dawki i tryb leczenia dla danego pacjenta będą zależeć od różnych czynników, w tym od aktywności stosowanych konkretnych związków, wieku, ciężaru ciałą ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu podawanią szybkości wydalanią kombinacji leków, ciężkości i przebiegu zakażenią podatności pacjenta na zakażenie i oceny lekarza prowadzącego.
Związki według wynalazku są także użyteczne jako handlowe odczynniki, które skutecznie wiążą się z proteazą aspartylową zwłaszcza proteazą aspartylową HIV. Jako takie odczynniki, związki według wynalazku i ich pochodne można stosować do blokowania proteolizy peptydu docelowego lub można wytwarzać z nich pochodne do wiązania z trwałą żywicą służące jako związane substraty dla chromatografii powinowactwa.
Te i inne zastosowanią charakterystyczne dla handlowych inhibitorów proteazy aspartylowej będą oczywiste dla fachowca.
Dla pełniejszego zrozumienia wynalazku, przedstawiono następujące przykłady, które mają wynalazek ilustrować, ale nie stanowią ograniczenia jego zakresu.
185 635
Ogólne materiały i metody
Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Chromatografię cienkowarstwową prowadzono stosując płytki z żelem krzemionkowym E. Mercka 60 F254 o grubości 0,25 mm, a elucję przeprowadzano wskazanym układem rozpuszczalników. Związki wykrywano traktując płytkę odpowiednim środkiem wywołującym, takim jak 10% roztwór kwasu fosfonomolibdenowego w etanolu lub 0,1% roztwór ninhydryny w etanolu, następnie ogrzewano i/lub poddawano ekspozycji na UV lub pary jodu. Grubowarstwową chromatografię na żelu krzemionkowym także prowadzono stosując płytki E. Mercka F254 („prep plates”) o grubości 0,5, 1,0 lub 2,0 mm. Po rozwinięciu płytki pasmo krzemionki zawierające żądany związek izolowano i eluowano odpowiednim rozpuszczalnikiem.
Analityczną HPLC prowadzono stosując kolumnę z odwróconymi fazami Ci8, Watefs Delta Pak, krzemionka 5 μιη, 3,9 mm ID x 15 cm L i szybkość przepływu 1,5 ml/min., stosując następujące parametry:
Faza ruchoma: A = 0,1 % CF3CO2H w H2O
B = 0,1% CF3CO2H w CH3CN
Gradient: T = 0 min, A (95%), B (5%)
T = 20 min, A (0%), B (100%)
T = 22,5 min, A (0%), B (100%)
Preparatywną HPLC także prowadzono stosując kolumnę z odwróconymi fazami Ci8. Czasy retencji HPLC zapisywano w minutach. Dane widma NMR uzyskano stosując aparat Broker ΑΜΧ 500, wyposażony w sondę odwrotną lub QNP, przy częstości 500 MHz, z użyciem wskazanego rozpuszczalnika.
Zmierzyliśmy stałe inhibicji każdego związku wobec proteazy HIV-1 stosując metodę opisaną głównie przez M.W. Penningtona i in., Peptides 1990, E· Gimet i D. Andrews, wyd. Escom; Leiden, Holandia (1990).
Związki o wzorze I były badane na moc przeciwwirusową w kilku testach wirusologicznych. W pierwszym teście związki w postaci roztworu w sulfotlenku dimetylu (DMSO) dodano do badanej kultury komórkowej komórek CCRM-CEM, komórek chłoniaka ludzkiego wywodzącego się z limfocytów T CD4+, uprzednio ostro zakażonych HIVnib, stosując standardowy protokół (patrz T.D. Meek i in., „Inhibition of H1V-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues”, Naturę, 343, str. 90 (1990)). Korzystne są te związki, które mogą hamować w 90% zakaźność wirusową w stężeniu 1 μΜ lub niższym. Bardziej korzystne są te związki, które mogą hamować w 90% zakaźność wirusową w stężeniu 100 nM lub niższym.
Wpływ związków na hamowanie replikacji wirusa mierzono przez oznaczenie stężenia pozakomórkowego antygenu p24 HIV stosując handlowy enzymatyczny test immunologiczny (firmy Coulter Corporation, Hialeah, FC).
W zależności od rodzaju komórki i żądanego odczytu, jako miernik przeciwwirusowęj aktywności można stosować tworzenie się syncytiów, aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) lub efekt cytopatyczny, określony metodą pochłaniania barwnika. Patrz H. Mitsuya i S. Bioder,,,Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type ΙΠ/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, str. 1911-1915 (1986). Wpływ związków o wzorze I na kliniczne izolaty innych szczepów HIV-1 określono przez otrzymanie niskopasażowanego wirusa od pacjentów zakażonych HIV i ocenę działania inhibitorów w zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV w świeżo uzyskanych ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.
O ile związki o wzorze I są zdolne do hamowania replikacji wirusa HIV w ludzkich limfocytach T, a ponadto mogą być podawane ssakom doustnie, są w sposób oczywisty użyteczne klinicznie do leczenia zakażeń HIV. Testy te pozwalają na stwierdzenie zdolności związków do hamowania proteazy HIV in vivo.
Przykład 1
A. Związek XI ((syn)-OH, D' = benzyl). 184 g obojętnego tlenku glinu gatunku Brockman Super I zawieszono w ilości eteru dietylowego wystarczającej do utworzenia gęstej, nadającej się do mieszania zawiesiny i dodano 7,48 ml benzyloaminy. Po mieszaniu przez 5 minut dodano 7,28 g (lS,2S)-(N-benzyloksykarbonylo)-amino-2-fenyloetylo-oksiranu i mieszaninę
185 635 mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę traktowano 15,28 g pirowęglanu di-tert-butylu i 4,70 ml diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3,5 godz., po czym dodano 600 ml metanolu, pozostawiono do odstania na 3,5 godziny i przesączono uzyskując żółty olej, który oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient 0,5 do 1,5% metanolu w chlorku metylenu i otrzymano 3,88 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej.
Po przemyciu placka filtracyjnego metanolem i 3% wodorotlenkiem amonu w metanolu uzyskano 2,2 g 4-benzyloamino-2-N-benzyloksykarbonyloamino-3-hydroksy-l-fenylobutanu w kilku porcjach. Każdą z tych porcji, w postaci roztworu w chlorku metylenu, traktowano oddzielnie 1,1 równoważnikiem molowym pirowęglanu di-tert-butylu i diizopropyloetyloaminy, po czym poddano obróbce wodą 10% wodnym roztworem KHSO4 i solanką wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Połączone produkty tych reakcji oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient 5% do 15% eteru dietylowego w chlorku metylenu, uzyskane czyste frakcje zebrano i połączono z uprzednio oczyszczonym produktem i otrzymano 5,49 g białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,56, 5% metanol/CILCh; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XII ((syn)-OH, D'= benzyl). Roztwór 5,49 g związku otrzymanego w przykładzie 1A w 40 ml etanolu uwodorniano przez 16 godzin w warunkach nieznacznego nadciśnienia wodoru w obecności 380 mg 10% palladu na węglu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią uzyskano 4,03 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,21 CH2C12/metanol/stężony ΝΉ4ΟΗ 95:5:0,5.
C. Związek XIII ((syn-OH, A = benzyloksykarbonyl, D' = benzyl)). Do roztworu 3,02 g związku wytworzonego w przykładzie IB w 150 ml chlorku metylenu dodano 4,35 g N“-CbzN6-trityloasparaginy, 1,16 g hydratu hydroksybenzotriazolu i 1,64 g chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym rozcieńczono 3 objętościami eteru dietylowego i przemyto kolejno wodą nasyconym roztworem NaHCO3, 10% roztworem KHSO4 i solanką. Po wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pod próżnią otrzymano żółty olej, który oczyszczano metodą chromatografii na kolumnie Florisil stosując gradient 0% do 25% EtOAc w CH2CI2 jako eluent i uzyskano 8,00 g związku tytułowego w postaci białej piany. TLC: Rf = 0,51, 5% metanol/CH2C12; (lH) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
D. Związek XIV ((syn)-OH, A = H, D' = benzyl). Roztwór 7,90 g związku wytworzonego w przykładzie 1C w 150 ml etanolu uwodorniano przez 2,5 godziny w warunkach nieznacznego nadciśnienia wodoru i w obecności 550 mg 10% palladu na węglu, po czym dodano jeszcze około 50 mg 10% palladu na węglu. Następnie mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią i uzyskano 6,66 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,26, CH2C12/metanol/stężony NH4OH 95:5:0,5.
E. Związek XIV ((syn)-OH, A = chinolino-2-karbonyl, D' = benzyl). Do zawiesiny 1,51 g kwasu chinaldynowego i 6,17 g związku wytworzonego w przykładzie ID w 150 ml acetonitrylu dodano 1,52 ml diizopropyloetyloaminy i 3,58 g reagenta BOP. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, po czym zatężono pod próżnią Żywiczną pozostałość rozdzielono pomiędzy eter i wodę, a warstwę organiczną przemyto kolejno solanką nasyconym roztworem NaHCO3, wodą 10% roztworem KHSO4 i solanką a następnie wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią Po kolejnym oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem gradientu 0% do 8,5% rozpuszczalnika A w chlorku metylenu (gdzie rozpuszczalnik A stanowi chlorek metylenu/metanol/stężony wodorotlenek amonowy 90:10:1), uzyskano 5,79 g związku tytułowego w postaci białej piany z około 600 mg nieznacznie zanieczyszczonych frakcji ubocznych. TLC: Rf = 0,41,5% metanoI/CH2C12; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
F. Związek 1. Do porcji 58 mg związku wytworzonego w przykładzie 1E dodano 1 ml 90% wodnego roztworu TFA i pozostawiono do odstania na 17 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią i do pochłoniętej w 3 ml CH2CI2 pozostałości dodano 100 μΐ DIEA i oziębiono do 0°C. Do roztworu tego dodano 26 μΐ chlorku benzenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemion
185 635 kowym stosując jako eluent 5% MeOH/CH2C12, a następnie za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 40% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 8,3 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,50, 5% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 17,8 min NMR (DMSO-de): δ 2,62 (dd, 1H); 2,76 (9d, 2H); 2,80 (dd, 1H); 3,11 (d, 2H); 3,34 (dd, 1H); 4,59 (szeroki s, 1H), 4,68 (szeroki s, 1H), 3,97 (m, 1H); 4,20 (d, 1H), 4,35 (d, 1H); 4,68 (dd, 1H); 6,39 (d, 1H); 6,74 (t, 1H); 6,81 (t, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,12-7,24 (m, 6H); 7,51 (t, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,77 (t, 2H), 7,96 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,53 (d, 1H).
Przykład 2
Związek 2. Porcję 150 mg związku otrzymanego w przykładzie 1E rozpuszczono w 1 ml 90% wodnego roztworu TFA i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, po czym zatężono pod próżnią Surową pozostałość w postaci soli TFA rozpuszczono w 7 ml suchego chlorku metylenu i pH roztworu nastawiono na 8 za pomocą IN NaOH. Dodano 56 mg mieszaniny chlorku 4-fluoro-3-acetamidobenzenosulfonylu i chlorku 3-fluoro-4-acetamidobenzenosulfonylu (ok. 1:1) i mieszaninę energicznie mieszano przez 3 godziny, po czym dodano jeszcze 25 mg i reakcję kontynuowano przez 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml chlorku etylenu i warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką wysuszono nad MgSO4 i-zatężono pod próżnią. Surową pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując gradient 3% do 5% MeOH w chlorku metylenu jako eluent i uzyskano 60 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,50, 10% MeOH/CH2CI2; HPLC: Rt = 13,93 min NMR (CDC13): δ 9,05 (s, 1H); 8,65 (d, 0,5H); 8,58 (t, 0,5H); 8,20 (dd, 0,5H), 7,85 (d, 1H); 7,75 (m, 0,5H); 7,45-7,63 (m, 1,5H), 7,14-7,25 (m, 6H), 6,78-6,95 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,41 (s, 0,5H), 6,25 (s, 0,5H), 6,18 (s, 0,5H), 6,10 (s, 0,5H), 4,88 (m, 0,5H), 4,81 (m, 0,5H), 4,37 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,46 (m, 0,5H), 3,35 (m, 0,5H), 3,27 (d, 0,5H), 3,16 (d, 0,5H), 3,14 (d, 1H), 2,45-2,75 (m, 5H); 2,16, 2,20 (2s, 3H całkowity).
Przykład 3
Związek 3. Do porcji 23 mg związku wytworzonego w przykładzie 1E dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 15 godz. Mieszaninę zatężono pod próżnią a do pochłoniętej w 2 ml CH2CI2 pozostałości dodano 6 μΐ DEEA i oziębiono do 0°C. Do roztworu tego dodano 23 mg chlorku 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonylu i mieszaninę mieszano przez 18. godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA i otrzymano 1,1 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,55, 10% MeOH/CH2C12. HPLC: Rt = 14,5 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 4
Związek 4. Do porcji 33 mg związku wytworzonego w przykładzie 1E dodano 1 ml 90% wodnego roztworu TFA i pozostawiono do odstania na 15 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią a do pochłoniętej w 3 ml CH2CI2 pozostałości dodano 16 μΐ DIEA i oziębiono do 0°C. Do roztworu tego dodano 10 μΐ chlorku 3-trifluorometylobenzenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA i otrzymano 1,1 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,55, 10% MeOH/CH2C12. HPLC: Rt = 14,5 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 5
Związek 5. Do porcji 20 mg związku wytworzonego w przykładzie 1E dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią i pozostałość pochłonięto w 1 ml CH2O2, dodano 10 μΐ DIEA i oziębiono do 0°C. Do roztworu tego dodano 13 mg chlorku 2-acetamido-4-metylo-5-tiazolosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 17 godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA
185 635 i otrzymano 0,40 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,5, 10% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,8 min; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 6
Związek 6. Do porcji 33 mg związku wytworzonego w przykładzie 1E dodano 1 ml 90% wodnego roztworu TFA i pozostawiono do odstania na 16 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a do pochłoniętą w 2 ml CH2CI2 pozostałości dodano 16 μΐ DIEA i oziębiono do 0°C. Do roztworu tego dodano 11 mg chlorku 5-(izoksazol-3-ilo)tiofeno-2-sulfonylu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA i otrzymano 1,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,7, 10% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 14,7 min; (lH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 7
Związek 7. Do porcji 35,5 mg związku wytworzonego w przykładzie 1E dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią a do pochłoniętej w 3 ml CH2C12 pozostałości dodano 16 μΐ DIEA i oziębiono do 0°C. Do roztworu tego dodano 10 mg kwasu 3-chlorosulfonylobenzoesowego i mieszaninę mieszano przez 16 godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA i otrzymano 1,6 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,7,10% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,6 min; (*Η)NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 8
Związek 8. 0,04 mmola związku wytworzonego w przykładzie 10A przekształcono w wolną zasadę rozdzielając pomiędzy EtOAc i nasycony NaHCCh. Po obróbce otrzymanego związku nadmiarem 1% HCl/MeOH i zatężeniu pod próżnią otrzymano chlorowodorek w postaci białej substancji stałej. Związek ten zawieszono w CH2O2 i potraktowano ilością DIEA wystarczającą do uzyskania pH > 10 (wilgotny papierek lakmusowy). Do roztworu dodano 7 równoważników molowych chlorotrimetylosilanu i mieszano przez 15 godzin pod azotem, po czym dodano 0,06 mmola chlorku metanosulfonylu i mieszano przez 1 godzinę. Uzyskaną mieszaninę zatężono do małej objętości i naniesiono bezpośrednio na płytkę z grubą warstwą żelu krzemionkowego i przemywano 7% MeOH/CH2C12. Wydzielono podstawowe pasmo wygaszające UV i oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, uzyskując związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,65, 10% CH3OH/CH2CI2, HPLC: Rt =12.3 min; (łH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą:
Przykłady 9i 186
A. Związek XIV ((syn, anty-OH, A = chinolino-2-karbonyl, D' = izobutyl). Do roztworu 317 mg (0,425 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B i 0,11 ml (0,637 mmola) diizopropyloetyloaminy w 7 ml dichlorometanu dodano 139,1 mg (0,637 mmola) diwęglanu di-tert-butylu. Po 24 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Mieszaninę przemyto wodą 5% NaHCO3, 0,5N HC1, solanką i następnie wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% octan etylu/dichlorometan i otrzymano 81,2 mg szybko przesuwającego się diastereomeru hydroksylowego, 65,8 mg wolniej przesuwającego się diastereomeru hydroksylowego i 65,8 mg mieszanych diastereomerów. TLC: Rf = 0,60, 0,67, 40% EtOAc/CH2Cl2; 0H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związki 9 i 192. Do roztworu 35,1 mg (0,041 mmola) wytworzonej w przykładzie 9/186A mieszaniny diastereomerów (ok. 1:1) w 0,8 ml dichlorometanu dodano 0,8 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią. TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2CI2. Do roztworu uzyskanej soli kwasu trifluorooctowego (do całej ilości) w 1 ml dichlorometanu dodano kolejno 0,3 ml nasyconego roztworu NaHCOs, niewielką ilość stałego NaHCOs i 11,8 mg (0,054 mmola) chlorku benzofurazano-4-sulfonylu. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy, a warstwę wodną
185 635 ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC i uzyskano 2,0 mg związku 9 w postaci białej substancji stałej: TLC: Rf = 0,20, 5% CH3OH/CH2CI2; HPLC, RT 14,2 min Otrzymano również 2,7 mg związku 192 w postaci białej substancji stałej i za pomocą NMR i HPLC stwierdzono, że jest on w około 25% zanieczyszczony związkiem 9: TLC: Rf = 0,20, 5% CH3OH/CH2CI2; HPLC, Rt = 14,2 min ('H)-NMR zgodne ze strukturą.
Przykład 10
A. Związek XV ((syn)-OH, A = chinolino-2-karbonyl, D' = benzyl; sól TFA). Do roztworu o temperaturze 0°C 1,027 g porcji związku wytworzonego w przykładzie 1E w 5 ml CH2CI2 dodano 5 ml TFA i pozostawiono do odstania na 3 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano 0,95 g związku tytułowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
B. Związek 10. Do roztworu 30,2 mg związku z przykładu 10A w 3 ml CH2CI2 dodano 0,33 ml DIEA i 31,1 mg chlorku m-benzenodisulfonylu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym dodano 2 ml stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Dwufazową mieszaninę mieszano przez dalsze 16 godzin, zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod próżnią i oczyszczano metodą cienkowarstwowej preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 3% MeOH/CH2C12. Otrzymano 4,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,5, 3% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,4 min; (*H)NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 11
Związek 11. Do roztworu 57,9 mg związku otrzymanego w przykładzie 10A w 5 ml CH2O2 dodano 30 μΐ DIEA i 9,3 μΐ chlorku dimetylosulfamoilu. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin, a następnie dodano jeszcze 30 μΐ DIEA i 9,3 μΐ chlorku dimetylosulfamoilu i pozostawiono na dalsze 12 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NH4CI, warstwę wodną przemyto CH2CI2, a połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano pozostałość, którą poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 2,5% MeOH/EtOAc. Otrzymany nieznacznie zanieczyszczony produkt dalej oczyszczano metodą preparatywnęj HPLC stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. HPLC: Rt = 13,0 minut NMR (CDC13): δ 9,15 (d, IH), 8,34 (d, IH), 8,22 (d, IH), 8,18 (d, IH), 7,90 (d, IH), 7,80 (t, IH), 7,65 (t, IH), 7,16-7,38 (m, 5H), 7,05 (d, IH), 6,95 (t, IH), 6,87 (t, IH), 5,85 (szeroki s, IH), 5,62 (szeroki s, IH), 4,87 (m, IH), 4,46 (s, 2H), 4,08 (m, IH), 3,66 (m, IH), 3,30 (m, 2H), 2,59-2,94 (m, 4H), 2,81 (s, 6H).
Przykład 12
A. Związek XIV ((syn)-OH, A = chinolino-2-karbonyl, D' = benzyl, trifluorooctan). Do roztworu 1,027 g (1,164 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 1E w CH2CI2 (5 ml) w temperaturze 0° do 5°C dodano kwasu trifluorometanosulfonowego (5 ml). Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano 0,95 g jasnożółtego, żywicznego produktu, zawierającego jeden równoważnik trifenylometanolu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
B. Związek 12. Do roztworu 30,2 mg (0,038 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 12A w CH2CI2 (3 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (0,33 ml, 0,189 mmola) i 13 mg (0,249 mmola) chlorku 2-(piryd-2-ylo)-tiofeno-5-sulfonylu. Po 14 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii z odwróconymi fazami, stosując jako eluent gradient 5% do 100% H2O/acetonitryl i otrzymano tytułowy produkt.
Przykład 13
Związek 13. Do roztworu 30 mg (0,038 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 12A w CH2CI2 (3 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (0,33 ml, 0,189 mmola) i chlorku 2-(3fenylo-sulfonylo)tiofenosulfonylu (0,113 mmola). Po mieszaniu przez 2 godziny i w wyniku dodania 30% roztworu wodorotlenku amonu (2 ml), mieszanina reakcyjna stała się dwufazo
185 635 wa. Po mieszaniu przez dodatkowe 16 godzin wytworzoną mieszaninę zatężono pod próżnią, odtworzono w octanie etylu, przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą cienkowarstwowej preparatywnęj chromatografii uzyskano żądany związek.
Przykład 14
Związek 14. Do 170 mg związku wytworzonego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią i do pozostałości dodano 5 ml suchego CH2CI2. Do roztworu tego dodano 3 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 50 mg chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią oczyszczono część pozostałości metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 3 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,25, 5% CH3OH w CH2C12. HPLC: Rt = 14,78 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 15
Związek 15. Próbkę mieszaniny chlorku 4-fluoro-3-acetamidobenzenosulfonylu i chlorku 3-fluoro-4-acetamidobenzenosulfonylu (w przybliżeniu 1.1, z firmy Maybridge Chemicals) rozdzielono na odpowiednie regioizomery metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 10% alkohol izopropylowy/heksan. Roztwór 30 mg chlorku 4-acetamido-3-fluorobenzenosulfonylu i związku wytworzonego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B (80 mg) w 10 ml CH2CI2 poddano reakcji w sposób opisany w przykładzie 14. Po obróbce i oczyszczeniu części produktu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 1,2 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,25, 5% CH3OH w CH2C12. HPLC: Rt = 12,91 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 16
Związek 16. 80 mg związku wytworzonego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B poddano reakcji z 45 mg .chlorku 3-acetamido-4-fluorobenzenosulfonylu w sposób opisany w przykładzie 14. Po obróbce i oczyszczeniu części produktu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami C^, z zastosowaniem jako eluentu liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 1,4 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,25, 5% CH3OH w CH2CI2. HPLC: Rt = 12,91 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 17
A. (2S)-2-((lS,2R, syn, anty)-3-(2-metylopropylo)amino-l-benzylo-2-hydroksypropylo-N1-((chinolino-2-karbonyl o)-amino) -iN-tritylosukcynoamid. Roztwór 683,1 mg (0,96mmola) związku wytworzonego w przykładzie 184D i 1,9 ml (19,2mmola) izobutyloaminy w 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze 90-100°C w szczelnie zamkniętej kolbie przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano dichlorometanu, przemyto wodą, solanką, następnie wysuszono nad MgSC>4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 783,8 mg produktu w postaci mieszanych diastereomerów. TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2CI2; (IH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XIII, ((syn, anty)-OH, A = chinolino-2-karbonyl, D' = izobutyl). Do roztworu 583,8 mg związku wytworzonego w przykładzie 17A i 0,2 ml diizopropyloetyloaminy w 10 ml dichlorometanu dodano 256 mg diwęglanu di-tert-butylu. Po 24 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Mieszaninę przemyto wodą, 5% NaHCCh, 0,5 N HC1, solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% octan etylu/dichlorometan i otrzymano 154,6 mg szybko przesuwającego się diastereomeru A, zidentyfikowanego później jako posiadającego konfigurację anty w centrum hydroksylowym; oraz 98,8 mg wolniej przesuwającego się diastereomeru B, mają
185 635 cego konfigurację syn przy centrum hydroksylowym i 204,6 mg mieszanych diastereomerów A i B. TLC: Rf= 0,60, 0,67, 40% EtOAc/CH2Cl2.
C. Związek 17. Do roztworu 64,6 mg związku wytworzonego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B, w 1,5 ml dichlorometanu dodano 1,5 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano trifluorooctan aminy. TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2C12. Do roztworu 17,8 mg wytworzonego trifluorooctanu w 1 ml dichlorometanu dodawano kolejno 0,3 ml nasyconego NaHCO3, niewielką ilość stałego NaHCO3 i 10,7 mg chlorku 4-acetamidobenzenosulfonylu. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 14,4 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,54, 10% CH3OH/CH2C12; HPLC: Rt = 13,58 min; (’H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
Przykład 18
Związek 18. Do roztworu 20,8 mg (0,041 mmola) surowego trifluorooctanu wytworzonego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B, w 1 ml dichlorometanu dodano kolejno 0,3 ml nasyconego NaHCO3, niewielką ilość stałego NaHCO3 i 13,6 mg (0,054 mmola) chlorku 2-acetamido-4-metylo-5-tiazolosulfonylu. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną raz ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 4,8 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,50, 10% CH3OH/CH2C12; HPLC: Rt = 13,35 min; (1H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
Przykład 19
A. 3-acetamidobenzenosulfonian sodu. Do roztworu 118,6 mg (0,55 mmola) kwasu 3-acetamidobenzenosulfonowego w 0,5 ml wody dodano w 0°C 0,55 ml (0,55 mmola) 1,0 N NaOH. Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę zatężono do suchości i stosowano bez dalszego oczyszczania.
B. Chlorek 3-acetamidobenzenosulfonylu. Surową mieszaninę z przykładu 19A oziębiono do 0°C i dodano 0,29 g (1,38 mmola) pentachlorku fosforu. Mieszaninę substancji stałych mieszano przez 3 godziny, po czym dodano 5 ml dichlorometanu. Po 24 godzinach zawiesinę przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 81,4 mg stałego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf= 0,50,40% EtOAc/CH2Cl2.
C. Związek 19. Do roztworu 82,7 mg (0,098 mmola) diastereomeru B wytworzonego w przykładzie 17B w 2 ml dichlorometanu dodano 2 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano trifluorooctan aminy, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2C12. Do roztworu tej soli (do całej ilości) w 2 ml dichlorometanu dodano kolejno 0,5 ml nasyconego NaHCHO3, niewielką ilość stałego NaHCO3 i roztwór 81,4 mg (0,046 mmoli) związku wytworzonego w przykładzie 19B. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 24,7 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf =0,42, 10% CH3OH/CH2C12; HPLC: Rt = 13,8 min; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
Przykład 20
Związek 20. Do roztworu 209,0 mg (0,24 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B, w 5 ml dichlorometanu dodano 5 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2C12. Do roztworu tej pozostałości w 2 ml dichlorometanu dodano kolejno 0,5 ml nasyconego NaHCO3, niewielką ilość stałego NaHCO3 i 70,2 mg (0,32 mmola) chlorku benzofurazano-4-sulfonylu. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią.
185 635
Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 108,0 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,60, 10% CH3OH/CH2CI2; HPLC: Rt = 14,95 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 21
Związek 21. Związek wytworzony w przykładzie 17B, diastereomer B, (228 mg, 0,27 mmola) rozpuszczono w 1:1 CH2CI2/TFA (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3,5 godziny, po czym zatężono do suchości i uzyskano trifluorooctan w postaci żółtej substancji stałej, który stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania. Do roztworu tej pozostałości (34,7 mg, 0,05 mmola) w CH2CI2 dodano zasadę Heuniga (41 μΐ, 0,24 mmola) i chlorku dimetylosulfamoilu (11 μΐ, 0,09 mmola) i mieszaninę mieszano przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 i przemyto nasyconym NH4CI a warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano pozostałość, którą poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent 8% CH3OH/CH2CI2. Otrzymano żądany związek, który dalq poddano oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC. HPLC: Rt = 13,8 minut. TLC: Rf = 0,40, 8% CH3OH/CH2CI2; (*H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 22
A. Ester metylowy N“-izocyjano-L-waliny. Do soli HC1 estru metylowego waliny (2,08 g, 12,40 mmola) w toluenie (20 ml) dodano 20% roztwór fosgenu w toluenie (32 ml, 62,00 mmoli) i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią uzyskując bladoźółtą ciecz, którą stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania. TLC: Rf = 0,88, 50% heksan/EtOAc; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Ester metylowy Na-(2-pirydylometylo)-oksykarbonylo-L-waliny. Mieszaninę 2-pirydylokarbinolu (941 μΐ, 9,75 mmoli) i związku wytworzonego w przykładzie 22A (1,28 g, 8,12 mmoli) mieszano WCH2CI2 (7 ml) przez 12 godzin, po czym zatężono, a pozostałość poddano chromatografii z 50% heksanem/EtOAc. Uzyskano 2,03 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. TLC: Rf = 0,26, 50% heksan/EtOAc; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Na-(2-pirydylometylo)-oksykarbonylo-L-walina. Roztwór związku wytworzonego w przykładzie 22B (634 mg, 2,38 mmoli) w mieszaninie 1/1 1 N HC1/THF (6 ml), zawierającej 12 N HC1 (0,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, ale TLC wykazywała obecność sporej ilości substancji wyjściowej. Tak więc, dodano więcej 12 N HC1 (1 ml) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 48 godzin, po czym zatężono do suchości i rozcieńczono CH2CI2. Otrzymano żądany kwas karboksylowy w postaci nierozpuszczalnej żywicy, który przemyto dodatkową ilością CH2CI2 i uzyskano związek 22C, który zawierał mniejsze ilości związku 22B. Substancję tę stosowano w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,11, 8% CH3OH/CH2C12; (*H) -NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
D. Związek XXX (A = (2-pirydylometylo)-oksykarbonyl, R3= izopropyl, R3' = H, D' = izobutyl, A' = tert-butoksykarbonyl). Do związku wytworzonego w przykładzie 21B (277 mg, 0,82 mmola) WCH2CI2 (5 ml) dodano chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (210 mg, 1,10 mmola), kwasu 22C (402 mg, 1,10 mmola) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (148 mg, 1,10 mmola). Reakcja przebiegała przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę rozcieńczono CH2CI2 i przemyto kolejno nasyconym NH4CI i NaHCOs, a warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano pozostałość, którą poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 17% THF/CH2CI2 i uzyskano 396 mg produktu. TLC: Rf = 0,26, 17% THF/CH2CI2; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
E. Związek 22. Związek wytworzony w przykładzie 22D (396 mg, 0,69 mmola) rozpuszczono w 90% wodnym roztworze TFA (11 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono do suchości. Do roztworu tej pozostałości (231 mg, 0,33 mola) w CH2CI2 (5 ml) dodano nadmiar stałego NaHCCh (w przybliżeniu 1 gram) i nasyconego wodnego NaHĆC>3 (20 μΐ) , a następnie chlorku N-acetylosulfanililu (116 mg, 0,50 mmola). Reakcja przebiegała 12 godzin w temperaturze pokojowej.
185 635
Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NaHCO3, a warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano pozostałość, którą poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując 8% CH3OH/CH2CI2 jako eluent. Otrzymano żądany związek, który poddawano dalszemu oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC (otrzymano 76,1 mg związku 22) . HPLC: Rt = 12,1 minut. TLC: Rf= 0,46, 8% CH3OH/CH2C12; NMR (CDC13): 8,76 (d, 1H) , 8,40 (szeroki s, 1H),, 8,26 (t, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,16 (szeroki d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,68-3,10 (m, 3H), 2,22 (m, 3H), 2,0 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 0,85 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 0,71 (d, 3H), 0,65 (d, 3H).
Przykład 23
Związek 23. Wytworzono tym samym sposobem, jak opisany w przykładzie 22, ale w reakcji z produktem z przykładu 22A stosowano 4-pirydylokarbinol. HPLC: Rt = 12,0 minut. TLC: Rf= 0,50 (8% CH3OH/CH2C12); (A-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 24
Związek 24. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 22D odblokowanego za pomocą kwasu trifluorooctowego (jak opisano w przykładzie 22E; 215 mg, 0,31 mmola) w CH2CI2 w temperaturze pokojowej przez 12 godzin dodawano diizopropyloetyloaminy (214 ąd, 1,23 mmola) i chlorku dimetylosulfamoilu (40 μΐ, 0,37 mmola) w CH2CI2. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując 5% CH3OH/CH2C12 jako eluent. Otrzymano żądany związek, który poddano dalszemu oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC (9,5 mg). HPLC: Rt = 14,4 minuty. TLC: Rf = 0,88,11% CH3OH/CH2CI2; ( H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 25
Związek 25. Związek ten wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 22, z tym wyjątkiem, że do reakcji ze związkiem uzyskanym w przykładzie 22A stosowano 3-pirydylokarbinol, a w reakcji odpowiadającej 22E produkt odblokowany za pomocą trifluorooctanu poddano reakcji z chlorkiem benzofurazano-4-sulfonylu. HPLC: Rt = 9,4 minuty. TLC: Rf = 0,10, 11% CH3OH/CH2CI2; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 26
Związek 26. Roztwór związku uzyskanego w wyniku usunięcia grupy ochronnej za pomocą’ kwasu trifluorooctowego z przykładu 22D (jak opisano w przykładzie 22E; 27 mg, 0,14 mmola) WCH2CI2 potraktowano nadmiarem stałego NaHCOs (około 1 grama) i nasyconym wodnym roztworem NaHCCh (7 μΐ), po czym mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zdekantowano znad substancji stałej, zatężono, po czym pozostałość oczyszczano bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC (otrzymano 3,0 mg białej substancji stałej). HPLC: Rt = 14,7 minut; ('Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 27
Związek 27. Do roztworu 33 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 20 mg N,N-diizopropyloetyloaminy i 9,3 mg chloromrówczanu allilu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 2:1 (NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85):eter dietylowy.
Otrzymano 24 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,53, NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85. HPLC: Rt = 14,53 minut; (*H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 28
Związek 28. Do roztworu 47,5 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2O2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 28,7 mg N,N-diizopropyloetyloaminy i 15,2 mg chloromrówczanu izobutylu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1
185 635 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 2:1 (NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85) : eter dietylowy. Otrzymano 45 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,60, NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85. HPLC: Rt = 15,58 minut; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 29
Związek 29. Do roztworu 35,6 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A WCH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 21,5 mg N,N-diizopropyloetyloaminy i 0,083 nl 1,0 M chloromrówczanu izopropylu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią.
Do pozostałości dodano octanu etylu i przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 2:1 (NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85):eter dietylowy. Otrzymano 32,2 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,56, NH4OH/CH3OH/CH2C12 5:10:85. HPLC: Rt = 14,81 minut; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 30
A. Węglan 2-pirolidynonylo-hydroksyetylo-N-hydroksysukcynoimidylu. Do roztworu 572 mg l-(2-hydroksyetylo)-2-pirolidynonu i 1,70 g węglanu N,N'-disukcynoimidylu w acetonitrylu dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 1717 mg N,N-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w octanie etylu i przemyto nasyconym NaHCOs, nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Otrzymano 200 mg białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,56, 10% izopropanol WCH2CI2. ('Η) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
B. Związek 30. Do roztworu 32 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A i 39 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy WCH2CI2 dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, roztworu 68 mg związku wytworzonego w przykładzie 30A WCH2CI2. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NaHCOs i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 2:1 NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85:eter dietylowy. Około 20 mg tej pozostałości oczyszczano metodą preparatywnej HPLC, otrzymując 13,5 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,47, NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85. HPLC: Rt = 12,79 minut; (Ή) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 31
Związek 31. Do roztworu 39,7 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A WCH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 24 mg N,N-diizopropyloetyloaminy i 14,5 mg chloromrówczanu fenylu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano octanu etylu i przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 2:1 (NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85) :eter dietylowy. Otrzymano 39,7 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,53,
NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85. HPLC: Rt = 15,22 minut; (‘H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 32
Związek 32. Do roztworu 391 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w mieszaninie 4:1 CH2C12/nasycony wodny roztwór NaHCOs dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 271 mg chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu i 117 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krze
185 635 mionkowym, stosując 5% eter dietylowy w CH2CI2 jako eluent. Otrzymano 420 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,20, 5% eter dietylowy w CH2CI2. HPLC: Rt =17,41 minut; (rH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 33
Związek 33. Do roztworu 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 18,1 mg N,N-diizopropyloetyloaminy i 9,3 mg izocyjanianu benzylu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano octanu etylu i przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografu cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85. Otrzymano 30,2 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,56, NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85. HPLC: Rt = 14,36 minut; (Ή) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 34
Związek 34. Do roztworu 55 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 33,3 mg N,N-diizopropyloetyloaminy i 17,8 mg chloromrówczanu 2-metoksyetylu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano octanu etylu i przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 2:1 (NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5 :10 : 85): eter dietylowy. Otrzymano 48,1 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,56, NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85. HPLC: Rt = 13,43 minut; (*H)NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 35
A. Związek XXI (D' = izobutyl, A' = 4-fluorofenyl, A = -C(O)-OH, chlorowodorek). Roztwór 398 mg związku wytworzonego w przykładzie 32 w octanie etylu poddano działaniu gazowego HC1 w -20°C. Przez mieszaninę w ciągu 20 minut barbotowano HC1 i w tym czasie temperatura wzrosła do 20°C. Następnie przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano azot, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 347 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,82, NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85; (Ή) NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 35. Do roztworu 111 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2 dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, roztworu 118 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A i 133 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w CH2CI2. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NaHCO3 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując 5% CH3OH w CH2CI2. Otrzymano 98,8 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,48, 5% CH3OH wCH2C12· HPLC: Rt = 15,18 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 36
Związek 36. Do roztworu 48 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 29,0 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 15,1 mg chloromrówczanu 3-butenylu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano octanu etylu i przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 2:1 (NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85):eter dietylowy. Otrzymano 43,8 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,83, NH4OH/CH3OH/CH2CI2 5:10:85; TLC: Rf = 0,24, 5% eter dietylowy w CH2C12. HPLC: Rt = 14,76 minut; (’H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
185 635
Przykład 37
Związek 37. Do roztworu 99 mg związku wytworzonego w przykładzie 51D w mieszaninie 4:1 CH2CI2 nasycony wodny roztwór NaHCCh dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 83,2 mg chlorku 3,4-dichlorobenzenosulfonylu i 29 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując 5% CH3OH WCH2CI2. Otrzymano 107 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,35, 5% CH3OH w CH2C12. HPLC: Rt = 17,27 minut; (’H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 38
Związek 38. Do roztworu 32 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2 dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 14 mg chloromrówczanu benzylu i 21 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NaHCO3 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując 10% eter dietylowy WCH2CI2. Otrzymano 33 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,62, 10% eter dietylowy w CH2CI2. HPLC: Rt = 17,27 minut; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 39
A. Związek XXI (D' = izobutyl, A = tert-butoksykarbonyl, A' = H). Do roztworu 4,1 g związku epoksydowego XX (A = Boc) w 30 ml etanolu dodano 22,4 ml izobutyloaminy i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz. Mieszaninę zatężono i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. NMR (CDCI3) : δ 0,91 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,68 (szeroki s, 2H); 2,40 (d, 2H); 2,68 (d, 2H); 2,87 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,75 (szeroki s, 1H); 3,80 (szeroki s, 1H); 4,69 (d, 1H); 7,19-7,32 (m, 4H).
B. Związek 39. Do roztworu 514,1 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w dichlorometanie (10 ml) dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) i chlorku N-acetylosulfanililu (428,4 mg). Po 14 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodorowęglanem sodu i nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 20% roztwór octanu etylu w dichlorometanie jako eluent. Otrzymano 714,4 mg produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,63, 60% octan etylu/dichlorometan, HPLC: Rt = 15,3 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 40
A. Związek XXII (D'= izobutyl, A H, E = 4-acetamidofenyl, chlorowodorek). Przez roztwór 691,4 mg (1,296 mmola)związku wytworzonego w przykładzie 39B w octanie etylu (20 ml) przez 10 minut barbotowano bezwodny gazowy HC1. Usunięto kąpiel lodową i po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, po czym zatężono pod próżnią, uzyskując 610 mg związku tytułowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
B. Związek 40. Do roztworu 41,5 mg surowego związku wytworzonego w przykładzie 40A w 5 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 18,1 mg kwasu L-dihydroorotowego, 0,031 ml (0,176 mmola) diizopropyloetyloaminy, 15,5 mg (0,115 mmola) hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i 22 mg (0,115 mmola) EDC. Po upływie 1 godziny do zawiesiny dodano 1 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto wodą i nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent (1/2/17 obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan). Otrzymano 34,2 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,33, 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan 1/2/17 obj./obj./obj. HPLC: Rt = 11,3 minut; ('HJ-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
185 635
Przykład 41
Związek 41. Do roztworu 42,8 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w 5 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 17,2 mg kwasu N-tert-butyloglioksalowego, 0,032 ml diizopropyloetyloaminy, i 16 mg hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i 22,6 mg EDC. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto wodą 0,5 N kwasem solnym, wodorowęglanem sodu, nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 40% roztwór octan etylu w dichlorometanie. Otrzymano 14,9 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,47, 40% octan etylu/dichlorometan, HPLC: Rt = 15,2 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 42
Związek 42. Do roztworu 43,5 mg surowego związku wytworzonego w przykładzie 40A w 5 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 13,0 mg kwasu aminobursztynowego, 0,024 ml diizopropyloetyloaminy, 15,0 mg hydratu 1-hy-droksybenzotriazolu i 21,3 mg EDC. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano octanu etylu i przemyto wodorowęglanem sodu, nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę (1/2/11 obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan). Otrzymano 35,3 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,25, 1/2/11 obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan, HPLC: Rt = 11,6 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 43
Związek 43. Do roztworu 42,8 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w 5 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 14,1 mg kwasu L-piroglutaminowego, 0,024 ml diizopropyloetyloaminy, 14,8 mg hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i 20,9 mg EDC. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałość dodano octanu etylu i przemyto wodą 0,5 N kwasem solnym, wodorowęglanem sodu, nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę (1/2/11 obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan). Otrzymano 29,9 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,33, 1/2/11 obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan, HPLC: Rt = 11,7 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 44
A. Węglan 3-pirydylometylo-N-hydroksysukcynoimidylu.
Do roztworu 181,0 mg 3-pirydynokarbinolu w 5 ml acetonitrylu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,72 ml N,N-diizopropyloetyloaminy i 354,1 mg węglanu Ν,Ν'-disukcynoimidylu. Po 4 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią i uzyskano żółtą substancję stałą którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
B. Związek 44. Do roztworu 58,1 mg surowego związku wytworzonego w przykładzie 40A w 3 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,075 ml diizopropyloetyloaminy i 46,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 44A. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano eteru dietylowego i ekstrahowano 3 x 25 ml 0,5 N HC1. pH połączonych ekstraktów nastawiono na 8 za pomocą stałego wodorowęglanu sodu i ekstrahowano 3 x 25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę (1/2/17/20 obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan/eter dietylowy). Otrzymano 10,3 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,4, 1/2/17/20 obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/dichlorometan/eter dietylowy, HPLC: Rt = 11,8 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
185 635
Przykład 45
Związek 45. Do roztworu 28,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w 4 ml dichlorometanu dodano 1 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, 9,2 mg wodorowęglanu sodu i 0,013 ml chlorku benzenosulfonylu. Po 14 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 10% eter dietylowy/dichlorometan. Otrzymano 19,3 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,84, 25% eter dietylowy/dichlorometan, HPLC: Rt = 17,2 minut; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 46
Związek 46. Do roztworu 47,0 mg (0,140 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39A w 4 ml dichlorometanu dodano 1 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, 17,6 mg stałego wodorowęglanu sodu i 41,4 mg chlorku 2,4-dimetylotiazolo-5-sulfonylu. Po 14 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad MgSOą, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 25% octan etylu/dichlorometan. Otrzymano 34,6 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,44, 25% eter dietylowy/dichlorometan, HPLC: Rt = 16,4 minut; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 47
Związek 47. Do roztworu 50,7 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w 4 ml dichlorometanu dodano Iml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, 15,2 mg stałego wodorowęglanu sodu i 35,2 mg chlorku 2-fluorobenzenosulfonylu. Po 14 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 10% eter dietylowy/dichlorometan. Otrzymano 40,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,44, 25% eter dietylowy/dichlorometan, HPLC: Rt = 17,2 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 48
A. Węglan N-sukcynoimidylo-(S)-3-tetrahydrofurylu.
Do roztworu 12,5 ml 1,93 M fosgenu w toluenie w temperaturze 0-5°C dodano 1,3 g (S)-(+)-3-hydroksytetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem i zatężono do suchości pod próżnią otrzymując 1,486 g surowego chloromrówczanu. Do produktu tego dodano 10 ml acetonitrylu i kolejno dodawano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 1,17 g N-hydroksysukcynoimidu i 1,41 ml trietyloaminy. Po mieszaniu przez 14 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano 3,44 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
B. Związek 48. Do roztworu 87,2 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w 5 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,113 ml diizopropyloetyloaminy i 68 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto wodą 0,5 N HC1, nasyconym wodorowęglanem sodu, nasyconą solanką wysuszono nad MgSC>4 przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3/6/20/65 obj./obj./obj./obj. 30% wodorotlenek amonu/metanol/eter dietylowy/dichlorometan. Po krystalizacji z mieszaniny dichlorometanu, eteru dietylowego i heksanów otrzymano 58 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,17, 75% octan etylu/dichlorometan, HPLC: Rt = 13,1 minut; ( H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 49
Związek 49. Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 83, roztwór związku wytworzonego w przykładzie 39A WCH2CI2 poddano reakcji z chlorkiem 2,4-difluorobenzenosulfonylu w obecności wody i NaHCOs- Po rozcieńczeniu dodatkową ilością CH2CI2 i obróbce wodnej otrzymany produkt wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Następnie pozostałość
185 635 oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując odpowiedni układ rozpuszczalników i otrzymano produkt tytułowy.
Przykład 50
Związek 50. Roztwór 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 58 i 9 μΐ chlorku dimetylosulfamoilu w 10 ml CH2CI2 poddano reakcji w sposób opisany w przykładzie 14. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cie, przy użyciu jako eluentu liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 6,5 mg związku tytułowego.
TLC: Rf = 0,2, 3% CH3OH wCH2C12. HPLC: Rt = 15,96 min; ('H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
Przykład 51
A. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, A' = benzyloksykarbonyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 39A (2,5 g, 7,43 mmola) w CH2CI2 (50 ml) dodano trietyloaminy (2,1 ml, 14,9 mmola), a następnie chloromrówczanu benzylu (1,2 ml, 8,1 mmola). Mieszaninę pozostawiono do wymieszania na 6 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór rozcieńczono 1 1 CH2CI2 i przemyto wodą. Warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Stosowano gradientowy układ rozpuszczalników: CH2CI2, a następnie mieszaninę 3:97 metanol/CH2Cl2. Otrzymano 2,97 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju, TLC: Rf = 0,14, 3:97 metanol/CH2C12; (*H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
B. Związek XXI (A = H, D' = izobutyl, A' = benzylokarbnyl, chlorowodorek). Przez roztwór 1,5 g (3,187 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 51A w octanie etylu (25 ml) w temperaturze -20°C w ciągu 10 minut barbotowano bezwodny gazowy HC1. Usunięto łaźnię lodową i po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, po czym zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,29 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: Rf = 0,14, 10% metanol/CH2Cl2.
C. Związek XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryloksykarbonyl, D' = izobutyl, A' = benzyloksykarbonyl). Do roztworu 1,077 g (2,647 mmola) surowego związku wytworzonego w przykładzie 5IB w acetonitrylu (10 ml) dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 1,61 ml (9,263 mmola) diizopropyloetyloaminy i 910 mg (3,97 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48A. Po mieszaniu przez 3 godziny dodano dalsze 223 mg (0,973 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48A. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto wodą 0,5 N HC1, nasyconym wodorowęglanem sodą nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując gradient 10% do 25% octanu etylu WCH2CI2 jako eluent. Otrzymano 1,025 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,10, 10% octan etyhiOLCL; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
D. Związek XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryloksykarbonyl, D' = izobutyl, A' = H). Do zawiesiny 87 mg (10% wagowych) 10% palladu na węglu w alkoholu etylowym (5 ml) dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, roztworu 872 mg (1,799 mmola) związków wytworzonych w przykładzie 51C w alkoholu etylowym (10 ml), po czym uwodorniano przez 16 godzin pod nieznacznym nadciśnieniem wodoru. Mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 553,2 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej szklistej substancji, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: Rf = 0,46, 10% metanol/CH2Cl2.
E. Związek 51. Do roztworu 72,7 mg (0,207 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 5ID w CH2CI2 (4 ml) dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (1 ml), 22,6 mg (0,27 mmola) stałego wodorowęglanu sodu i 64,6 mg (0,249 mmola) chlorku 2-(piryd-2-ylo)-tiofeno-5-sulfonylu. Po 14 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią.
185 635
Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 15 do 30% octan etylu/CH2C12 i otrzymano 53 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,25, 25% octan etylu/CH2C12, HPLC: Rt = 15,3 minut; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 52
A. Węglan N-hydroksysukcynoimidylo-(RS)-3-hydroksylotetrahydrofurylu. Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 48A wychodząc z 1,0 g (RS)-3-hydroksy-tetrahydrofuranu i otrzymano 2,33 g białej substancji stałej.
B. Związek 52. Do roztworu 105 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2 dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 112 mg związku wytworzonego w przykładzie 52A i 126 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym NaHCOs i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% CH3OH w CH2CI2 i otrzymano 101,4 mg produktu. TLC: Rf = 0,52, 5% CH3OH w CH2CI2. HPLC: Rt = 15,05 minut; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 53
Związek 53. Do roztworu 73,2 mg (0,19 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 5ID w CH2CI2 (4 ml) dodano wodnego wodorowęglanu sodu (1 ml), 19,2 mg (0,228 mmola) stałego wodorowęglanu sodu i 61,1 mg (0,228 mmola) chlorku 4-acetamido-3-chlorobenzenosulfonylu. Po 14 godzinach mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 20% do 45% EtOAc/CH2C12 i otrzymano 49,1 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,29, 50% EtOAc/CH2Cl2, HPLC: Rt = 13,9 minut; (YH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 54
Związek 54. Roztwór 260 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A i 45 mg chlorku 3-acetamido-4-fluorobenzenosulfonylu w 10 ml CH2CI2 poddano reakcji w sposób opisany w przykładzie 14. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cu i przy użyciu jako eluenta liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 1,4 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,25, 5% CH3OH w CH2CI2. HPLC: Rt = 15,63 min; (JH)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 55
Związek 55. Do 35,0 mg związku wytworzonego w przykładzie 54 dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a do pochłoniętej w 10 ml suchego CH2CI2 dodano 34 μΐ (0,23 mmola) DIEA i 20 mg chlorku l-benzylo-3-tert-butylo-lH-pirazolo-5-karbonylu. Mieszaninę mieszano przez 1,5 godz., po czym rozcieńczono CH2CI2 i przemyto IN HC1. Po wysuszeniu nad MgSC>4 i zatężeniu pod próżnią, część mieszaniny oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cu, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 1,1 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,8, 5% CH3OH w CH2CI2. HPLC: Rt - 18,25 min; (‘H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 56
A. Węglan S(-)-l-fenyloetylo-N-hydroksysukcynoimidylu. Związek tytułowy wytworzono z 9,5 μΐ S(-)-l-fenyloetanolu i 30 mg węglanu Ν,Ν-disukcynoimidylu, jak opisano w przykładzie 44A. Wytworzony produkt stosowano bez dalszego oczyszczania; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 56. Do 45,0 mg związku wytworzonego w przykładzie 58 dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, a do pozostałości dodano 15 ml suchego CH2CI2, po czym dodano powyższego mieszanego bezwodnika i 65 μΐ trietyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Część mie
185 635 szaniny oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami C^, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 1,1 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,5, 3% CH3OH WCH2CI2. HPLC: Rt = 17,44min; (H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 57
Związek 57. Do 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 58 dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią i do pozostałości dodano 25 ml suchego CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Do roztworu 14 mg wytworzonej wolnej aminy w 10 ml CH2CI2 dodano 6 μΐ chlorku fenoksyacetylu i 12 μΐ trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w obojętnej atmosferze przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono CH2CI2 i przemyto 1 N HC1. Po wysuszeniu nad MgSO4 zatężono pod próżnią, część mieszaniny oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 16,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,25, 3% MeOH WCH2CI2. HPLC: Rt = 16,6 min; (YH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 58
Związek 58. Roztwór 500 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A i 370 mg chlorku benzofurano-4-sulfonylu w 10 ml CH2CI2 poddano reakcji w ten sam sposób, jak opisano w przykładzie 14. Po obróbce i krystalizacji z gorącego etanolu otrzymano związek tytułowy. Po dalszym oczyszczaniu tego produktu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami C|g, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 2,0 mg tytułowego związku. TLC: Rf = 0,35, 3% CH3OH w CH2CI2. HPLC: Rt = 17,00 min; fH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 59
A. Węglan R(+)-l-fenyloetylo-N-hydroksysukcynoimidylu. Związek tytułowy wytworzono z R(+)-l-fenyloetanolu, jak opisano w przykładzie 56A, i otrzymano białą substancję stałą. Wytworzony produkt stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 59. Porcję 36 mg związku wytworzonego w przykładzie 58 i 0,21 pmola związku wytworzonego w przykładzie 59 poddano reakcji w sposób opisany w przykładzie 56B. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, z zastosowaniem jako eluentu liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 1,0 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,45, 3% MeOH w CH2CI2. HPLC: Rt = 17,34 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 60
Związek 60. Do roztworu 70 mg związku wytworzonego w przykładzie 5ID w 10 ml CH2CI2 dodano 3 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, 50 mg stałego wodorowęglanu sodu i 53 mg chlorku benzofurazano-4-sulfonylu. Mieszaninę energicznie mieszano przez 4 godziny, po czym wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczono metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% MeOH/CH2C12 i uzyskano 80 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,80, 5% MeOH w CH2CI2. HPLC: Rt = 14,96 min; (lH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
P rzykład 61
Związek 61. Do roztworu 35,5 mg (0,076 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 16 w 1 ml dichlorometanu dodano kolejno 27,6 μΐ (0,159 mmola) diizopropyloetyloaminy i 12 μΐ (0,083 mmola) chloromrówczanu benzylu. Po 1 godzinie mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 50% octan etylu/dichlorometan i otrzymano 38,7 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,63, 50% octan etylu/dichlorometan; HPLC: Rt = 15,45 min; (‘H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
185 635
Przykład 62
A. Kwas benzofurazano-4-sulfonowy. Do roztworu 252,0 mg (1,05 mmola) soli sodowej kwasu o-nitroanilino-m-sulfonowego w 1 ml wody dodano 0,52 ml 2,0 N HC1. Po upływie l/2godz. dodano 0,68 ml (1,05 mmola) wodorotlenku tetrabutyloamoniowego (40% roztwór w wodzie). Po 2 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią. Do roztworu pozostałości w 7 ml kwasu octowego dodano 488,5 mg (1,10 mmola) tetraoctanu ołowiu.
Po 24 godzinach osad przesączono i przemyto niewielką ilością kwasu octowego. Następnie substancję stałą wysuszono pod próżnią i otrzymano 267,9 mg produktu. TLC: Rf = 0,09, 10% CH3OH/CH2CI2.
B. Chlorek benzofurazano-4-sulfonylu. Do roztworu 137,0 mg (0,522 mmola) trifenylofosfiny w 0,5 ml dichlorometanu dodano powoli, w temperaturze 0°C, 47 μΐ (0,594 mmola) chlorku sulfurylu. usunięto łaźnię wodno-lodową i dodano powoli roztworu surowego związku wytworzonego w przykładzie 62A w 0,5 ml dichlorometanu. Po 3 godzinach do mieszaniny dodano 30 ml 50% roztworu eter/heksan. Supematant zdekantowano w suchej kolbie i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono przesączając przez wkładkę z żelem krzemionkowym, stosując 25% octan etylu jako eluent i otrzymano 23 mg produktu. TLC: Rf = 0,6, 10% CH3OH/CH2CI2; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek 62. Do roztworu 55,7 mg (0,166 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39A w 1 ml dichlorometanu kolejno dodano 0,5 ml nasyconego NaHCO3, niewielką ilość stałego NaHCOs i związek wytworzony w przykładzie 62B. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 5,3 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej; TLC: Rf = 0,40, 5% octan etylu/dichlorometan; HPLC: Rt = 16,5 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 63
A. Roztwór 3,0 mg (0,0058 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 62 w 2 ml octanu etylu przez 3 minuty poddawano działaniu gazowego HC1 (umiarkowany strumień). Mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano surowy chlorowodorek aminy. TLC: Rf = 0,20, 10% CH3OH/CH2CI2.
B. Związek 63. Do roztworu surowego związku wytworzonego w przykładzie 63 A w 1 ml dichlorometanu dodano kolejno 2,1 μΐ (0,0121 mmola) diizopropyloetyloaminy i 0,9 μΐ (0,0064 mmola) chloromrówczanu benzylu. Po upływie 1 godziny, mieszaninę zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii ci’enkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 90% dichlorometan/metanol i otrzymano 2,6 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej; TLC: Rf = 0,34, 50% octan etylu/dichlorometan; HPLC: Rt = 17,1 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 64
A. 5-(dimetyloamino)tioksometoksy)-benzofurazan. Do roztworu 500 mg (3,67 mmola) 5-hydroksybenzofurazanu w 10 ml DMF dodawano 140 mg (4,59 mmola) NaH w małych porcjach. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej aż przestał wydzielać się gaz. Następnie kolbę zanurzono w zimnej kąpieli wodnej i dodano 540 mg (4,41 mmola) chlorku dimetylotiokarbamoilu (z firmy Aldrich). Po 5 minutach kąpiel wodną usunięto i mieszaninę ogrzewano do 80°Ć przez 1 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano trzy razy do 20 ml 0,5 N NaOH i trzy razy do wody. Substancję stałą wysuszono pod próżnią i uzyskano 580 mg produktu, który stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania; TLC: Rf = 0,20, 20% octan etylu/heksan; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. 5-((dimetyloamino)karbonylo)tio)-benzofixrazan. 510 mg (2,28 mmola) surowego produktu z przykładu 64A ogrzewano do 190°C w uszczelnionej kolbie. Po 5 godzinach produkt oziębiono do temperatury pokojowej i dodano octanu etylu. Roztwór przesączono przez wkładkę z krzemionki i zatężono pod próżnią uzyskując 360 mg produktu, który stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,20, 20% octan etylu/heksan.
185 635
C. 5-merkaptobenzofurazan. Do roztworu 357,4 mg (1,60 mmola) związku wytworzonego W przykładzie 64B w 2 ml metanolu dodano 7 ml 6 N NaOH. Mieszaninę ogrzewano do 90°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę wylano do 100 ml lodu i zakwaszono stężonym HCl. Zawiesinę przesączono i przepłukano trzy razy wodą. Pozostałość wysuszono pod próżnią i uzyskano 145,6 mg produktu; TLC: Rf = 0,70, 20% octan etylu/heksan; (')-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
D. Chlorek benzofurazano-5-sulfonylu. Przez roztwór 39,9 mg (0,26 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 64C w mieszaninie 1 ml octanu etylu i 0,5 ml wody przez 3 minuty barbotowano gazowy chlor. Następnie mieszaninę przemyto szybko solanką, aż przestał tworzyć się osad. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, uzyskując 30 mg produktu (52%). TLC: Rf = 0,22, 20% octan etylu/heksan.
E. Związek 64. Roztwór związków z przykładów 64D i 39A (całkowite ilości) w mieszaninie 1 ml dichlorometanu, 0,3 ml nasyconego NaHCO3 i niewielkiej ilości stałego NaHCO3 mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór rozcieńczono 30 ml dichlorometanu i oddzielono dwie warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano raz chlorkiem dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 90% dichlorometan/eter i otrzymano 30 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,46, 10% Et2O/CH2C12, HPLC: Rt = 17,6 min; (*H)-NMR (CDC13) : δ 8,45 (s), IH, 7,96(d), IH; 7,65 (d), IH; 7,25 (m), 5H; 4,65(d), IH; 3,85 (m), IH; 3,78(m), IH; 3, 30(d), 2H; 3,10(m), 2H; 2,90(m), 2H; l,90(m), IH; l,40(s), 9H; 0,90(d), 6H.
Przykład 65
Związek 65. Roztwór 13,1 mg (0,025 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 64E w 1,5 ml octanu etylu poddawano .działaniu gazowego HCl (umiarkowany strumień), w temperaturze 0°C przez 3 minuty. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano stałą i pozostałość, którą stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania; TLC: Rf = 0,52, 10% CH3OH/CH2C12. Do roztworu tego chlorowodorku (do całej wytworzonej ilości) w 1 ml dichlorometanu dodawano kolejno 9,2 μΐ (0,053 mmola) diizopropyloetyloaminy i 4,0 μΐ (0,028 mmola) chloromrówczanu benzylu. Po 3 godzinach mieszaninę zatężono i oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 90% dichlorometan/eter i uzyskano 11,7 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej; TLC: Rf = 0,65, 10% Et2O/CH2C12; HPLC: Rt = 17,6 min; (’)-NMR (CDC13): δ 8,45 (s), IH; 7,96 (d), IH; 7,65 (d), IH; 7,25 (m), 10H; 5,00(m), 2H; 4,85(d), IH; 3,86(m), 2H; 3,60(bs), IH; 3,25(m), 12H; 3,05(d), 2H; 2,96(m), IH; 2,98(m), IH; l,88(m), IH; 0,90(dd), 6H.
Przykład 66
Związek 66. Roztwór 100 mg (0,46 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 64D i 101 mg (0,286 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48 A w mieszaninie 2 ml dichlorometanu, 0,5 ml nasyconego NaHC03 i niewielkiej ilości stałego NaHCO3 mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór ten rozcieńczono 50 ml dichlorometanu i oddzielono dwie warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 20% octan etylu/heksan i otrzymano 82 mg produktu tytułowego w postaci nieznacznie zanieczyszczonej bladożółtej substancji stałej. Substancję tę dalej oczyszczano przez ponad 80 min metodą preparatywnej HPLC stosując liniowy gradient układu rozpuszczalników 35% do 80% acetonitryl/woda (0,1% TFA). Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 50 mg białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,46, 10% Et2O/CH2C12; HPLC, Rt = 17,6 min; (’H)NMR (CDC13) : δ 8,45 (s), IH; 7,96(d), IH; 7,65 (d), IH; 7,25(m), 5H; 5,15(m), IH; 4,85(d), IH; 3,82(m), 4H; 3,68(d), IH; 3,20(m), 2H; 3, 05(d), 2H; 2,96(m), IH; 2,88(m), IH; 2,14(m), IH; l,92(m), 2H; l,50(bs) IH; 0,90(dd), 6H.
185 635
Przykład 67
Związek 67. Powtarzając procedurę opisaną w przykładzie 40B, do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodano mieszaninę kwasu bis-((karboksamido)-amino)-octowego, diizopropyloaminy, HOBt i EDC w stosunku molowym 1:1:1:1:1 i mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, zabezpieczając przed wilgocią, po czym rozcieńczono dodatkową ilością CH2CI2 i przemyto kolejno H2O, nasyconym roztworem NaHCCh, solanką następnie wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując odpowiedni eluent, i otrzymano tytułowy produkt.
Przykład 68
Związek 68. Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 26, ale zamiast aminy w reakcji stosowano związek wytworzony w przykładzie 39A (146 mg, 0,43 mmola) i chlorek 4-fluorofenylosulfonylu (27 mg, 0,14 mmola) jako czynnik acylujący. Po chromatograficznym oczyszczeniu kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu jako eluentu mieszaniny 8% CH3OH/CH2CI2, otrzymano 92,8 mg związku tytułowego. HPLC: Rt = 15,9 minut. TLC: Rf = 0,54, 8% MeOH/CH2Cl2; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 69
A. Związek wytworzony w przykładzie 68 (72,1 mg, 0,167 mmola) rozpuszczono w 90% wodnym roztworze TFA (3,3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatężono do suchości. TLC: Rf = 0,29, 8% MeOH/CH2C12.
B. Związek 69. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 69A (41,7 mg, 0,09 mmola) w CH2CI2 (2 ml) dodano diizopropyloetyloaminę (47 μΐ, 0,27 mmola) i związek wytworzony w przykładzie 48A (33 mg, 0,15 mmola). Reakcja przebiegała przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono, a pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 8% THF/CH2CI2. Otrzymano żądany związek, który dalej poddawano oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC, uzyskując 7,8 mg białej substancji stałej. HPLC: Rt = 13,5 minuty. TLC: Rf = 0,36, 8% THF/CH2C12; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 70
Związek 70. Roztwór 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 54 i 17,6 mg chlorku 3-acetamido-4-fluorobenzenosulfonylu w 10 ml CH2CI2 poddawano reakcji w sposób opisany w przykładzie 14. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 2,0 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,5, 10% CH3OH W CH2CI2. HPLC: Rt = 13,74 min; (Ή)-ΝΜΕ (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 71
Związek 71. Z porcji 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 58 usunięto grupę ochronną za pomocą kwasu triflurooctowego i wytworzony związek poddano reakcji z 9 μΐ chlorku dimetylosulfamoilu w 10 ml CH2CI2 w sposób opisany w przykładzie 14. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8, stosując liniowy gradient 35% do 100% CH3ĆN/H2O z 0,1% TFA jako eluent, otrzymano 6,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,2, 3% MeOH wCH2C12. HPLC: Rt = 15,96 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 72
Związek 72. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 69A w wyniku usunięcia grupy ochronnej za pomocą kwasu trifluorooctowego (31 mg, 0,07 mmola) w CH2C12 (2 ml) dodano diizopropyloetyloaminy (47 μΐ, 0,27 mmola) i chlorku dimetylosulfamoilu (22 μΐ, 0,20 mmola) i reakcja przebiegała przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość chromatografowano na płytce z cienką warstwą żelu krzemionkowego (1,0 mm), stosując jako eluent mieszaninę 5% THF/CH2CI2. Uzyskano żądany związek, który dalej poddawano oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 7,8 mg białej substancji stałej. HPLC: Rt = 14,8 minut. TLC: Rf = 0,44, 5% THF/CH2CI2.
185 635
Przykład 73
Związek 73. Do porcji 43 mg związku wytworzonego w przykładzie 54 dodano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią i do pozostałości dodano 5 ml CH2CI2. Do roztworu tego dodano 3 ml nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu i 25 mg chlorku 2,5-dimetoksybenzenosulfonylu i mieszaninę mieszano przez 12 godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczano za pomocą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 3% MeOH/CH2C12 jako eluent, a następnie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, z liniowym gradientem 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA jako eluentem. Otrzymano 5,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,20,3% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,15 min; (’H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 74
A. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopropylometyl, A' = H). Do roztworu związku XX (A = tert-butoksykarbonyl) (0,8 g, 2,67 mmola) w etanolu (30 ml) dodano roztworu KOH (0,18 g, 3,2 mmola) w etanolu (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. W oddzielnej kolbie do roztworu chlorowodorku cyklopropylometyloaminy (1,44 g, 13,3 mmola) w etanolu (20 ml) dodano KOH (0,75 g, 13,3 mmola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwory te połączono i ogrzewano w temperaturze 85°C przez 3 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w eterze dietylowym i przesączono. Warstwę eterową zatężono i otrzymano 0,32 g białej substancji stałej; (’H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
B. Związek 74. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 74A (0,1 g, 0,30 mmola) w CH2CI2 (20 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie stałego wodorowęglanu sodu (30 mg, 0,36 mmola), a po nim chlorku fluorobenzenosulfonylu (0,07 g, 0,36 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Warstwy organiczne ekstrahowano 250 ml CH2CI2, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 0,5:99,5 i po nim metanol/CH2C12 1:99. Uzyskano 35 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany. HPLC: Rt = 16,8 min TLC: Rf = 0,32, 3:97 metanol/CH2C12; fH)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 75
A. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izopropyl, A' = H). Do roztworu związku XX (A = tert-butoksykarbonyl) (1,67 mmola) w etanolu (10 ml) dodano izopropyloaminę (10 ml). Roztwór ogrzewano do 85°C przez 72 godziny. Roztwór przesączono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,56 g związku tytułowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania. (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
B. Związek 75. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 75A (0,2 g, 0,65 mmola) w CH2CI2 (10 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), po czym stałego wodorowęglanu sodu (0,11 g, 1,31 mmola) i następnie chlorku p-fluorobenzenosulfonylu (0,25 g, 1,28 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Warstwy organiczne ekstrahowano 100 ml CH2CI2, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99. Otrzymano 200 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany. TLC: 0,22, 3:97 metanol/CH2Cl2, HPLC: Rt =16,48 min; (!H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 76
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3,4-dichlorofenyl). Do roztworu 316 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w mieszaninie 4:1 CH2Cl2/nasycony wodny roztwór NaHCO3 dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 276 mg chlorku 3,4-dichlorobenzenosulfonylu i 95 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Po
185 635 zostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2C12 i otrzymano 490 mg produktu. TLC: Rf = 0,26, 5% eter dietylowy w CH2C12. HPLC: Rt = 18,92 min (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 3,4-dichlorofenyl, chlorowodorek). Roztwór 467 mg związku wytworzonego w przykładzie76A w octanie etylu poddawano działaniu gazowego HC1 w temperaturze -20°C. HC1 barbotowano przez mieszaninę przez około 20 minut, po którym to czasie temperatura mieszaniny wzrosła do 20°C. Następnie przez mieszaninę barbotowano azot przez około 15 minut i pod próżnią usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano 412 mg produkt w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
C. Związek 81. Do roztworu 91 mg związku wytworzonego w przykładzie 76B w CH2CI2 dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 25 mg chloromrówczanu allilu i 52 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HO i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią otrzymując 89 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,53, 5% eter dietylowy w CH2CI2. HPLC: Rt = 17,95 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 77
A. Węglan (3-pirydylo)-metylo-4-nitrofenylu. Do roztworu 3,65 g węglanu bis(nitrofenylu) w 25 ml CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze 0°C, 0,97 ml 3-pirydylokarbinolu i l,3ml 4-metylomorfiny. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 100 ml CH2CI2, przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu, wodą i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przesączając przez wkładkę z żelu krzemionkowego stosując jako eluent mieszaninę 0-40% EtOAc/CH2C12. Otrzymano 1,68 g tytułowego produktu. TLC: Rf = 0,19, 50% EtOAc/heksan.
B. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3, 4-benzofurazan). Do roztworu 498,6 mg związku wytworzonego w rzykładzie 39A w 10 ml CH2CI2 dodano kolejno 2 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, niewielką ilość stałego wodorowęglanu sodu i 518,4 mg związku wytworzonego w przykładzie 64D. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 60 ml CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanem sodu i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% eter dietylowy/heksan i otrzymano 300 mg białej substancji stałej. TLC: -Rf = 0,80, 50% EtOAc/heksan.
C. Związek ΧΧΠ (A = H, D' = izobutyl, E = 3,4-benzofurazan, chlorowodorek). Roztwór 60,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 77B w 3 ml EtOAc w temperaturze -20°C przez 5minut poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1. Po dalszych 10 minutach usunięto łaźnię lodową. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem i następnie zatężono pod próżnią a wytworzoną białą substancję stałą stosowano w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
D. Związek 82. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 77C (do całej ilości) w 2 ml CH2CI2 dodano kolejno 45 μΐ diizopropyloetyloaminy i 35,1 związku wytworzonego w przykładzie 77A. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej przy użyciu mieszaniny 60% eter/CH2C12 jako eluentu, po czym dalej oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cle, stosując jako eluent liniowy gradient 40% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Wytworzoną sól TFA tytułowego związku przemyto nasyconym wodorowęglanem sodu i uzyskano 6,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,15, 20% EtOAc/CH2C12. HPLC: Rt = 13,52 min; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 78
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D = izobutyl, E = 4-acetamido-3-chlorofenyl). Do roztworu 339 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w mieszaninie 4:1 CH2C12/nasycony wodny roztwór NaHCOs dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia
185 635 i w atmosferze azotu, 324 mg chlorku 4-acetamido-3-chlorobenzenosulfonylu i 102 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% eter dietylowy w CH2CI2 i otrzymano 498 mg produktu. TLC: Rf = 0,27 (20% eter dietylowy w CH2CI2) . HPLC: Rt = 16,20 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
B. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 4-acetamido-3-chlorofenyl, chlorowodorek). Roztwór 474 mg związku wytworzonego w przykładzie 78A w octanie etylu poddano działaniu gazowego HC1 w temperaturze -20°C. HC1 barbotowano przez mieszaninę przez około 20 minut i w tym czasie temperatura wzrosła do 20°C. Następnie przez mieszaninę barbotowano azot przez 15 minut i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując 421 mg produktu w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
C. Związek 83. Do roztworu 92 mg związku wytworzonego w przykładzie 78B w CH2CI2 dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 24 mg chloromrówczanu allilu i 52 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 106 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,38 (20% eter dietylowy w CH2C12) . HPLC: Rt = 15,28 min (lH)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 79
Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3,4-dichlorofenyl). Do rozworu związku wytworzonego w przykładzie 5ID (220 mg, 0,61 mmola) w CH2CI2 (10 ml) dodano chlorku 3,4-dichlorobenzenosulfonylu (330 mg, 1,22 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), po czym 0,1 g stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 100 ml CH2CI2, warstwy organiczne rozdzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono je pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,17 g surowego produktu. Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując jako układ rozpuszczalników CH2CI2, następnie mieszaninę metanol/CH2C12 0,5:99,5, a potem metanol/CH2C12 1:99. Otrzymano 103 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,56 (3:97 metanol/CH2C12), HPLC: Rt = 19,78 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 80
A. Węglan (3-tetrahydrofurylo)-metylo-4-nitrofenylu. Do roztworu 1,21 g chloromrówczanu p-nitrofenylu w 20 ml CH2CI2, w temperaturze 0°C, dodano kolejno 0,51 g tetrahydro3-furanometanolu i 0,66 ml 4-metylomorfoliny. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano przesączając przez wkładkę z żelu krzemionkowego i stosując jako eluent mieszaninę 0-50% EtOAc/CH2C12. Otrzymano 1,17 g tytułowego produktu w postaci bladożółtej substancji stałej. TLC: Rf = 0,20, 50% EtOAc/heksan.
B. Związek 85. Do roztworu 70 mg związku wytworzonego w przykładzie 76B w 1 ml THF dodano kolejno, 56 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 46,6 mg związku wytworzonego w przykładzie 80A w 1 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pozostałość rozcieńczono 60 ml CH2CI2, przemyto 5% roztworem wodorowęglanem sodu i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 120 mg surowego produktu. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 20% EtOAC/CH2CI2 i otrzymano 82 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,4, 20% EtOAc/CH2C12. HPLC: Rt = 17,08 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 81
Związek 86. Do roztworu 42 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 41 mg produktu z przykładu 52A i 46 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, roz
185 635 cieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roz tworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu jako eluent, i uzyskano 43 mg produktu. TLC: Rf = 0,44, (20% octan etylu). HPLC: Rt = 13,14 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 82
A. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 4-acetamido, 3-fluoro). Roztwór 25 mg związku wytworzonego w przykładzie 54 w EtOAc w temperaturze 0°C poddawano działaniu bezwodnego gazowego chlorowodoru przez 10 minut, po czym pozostawiono do odstania na 12 godzin, w którym to czasie ogrzał on się do temperatury otoczenia. Wytworzoną mieszaninę zatężono pod próżnią, uzyskując związek w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji.
B. Związek 87. Porcję 0,045 mmola związku wytworzonego w przykładzie 82A pochłonięto w 5 ml CH2CI2. Do roztworu tego dodano, w temperaturze 0°C, 40 μΐ diizopropyloetyloaminy i 6 μΐ chloromrówczanu allilu i mieszaninę mieszano przez 12 godzin, w którym to czasie ogrzała się ona do temperatury otoczenia. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po zatężeniu pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Clg, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA.
Otrzymano 11,6 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,20, 5% Me-OH/C^Cty. HPLC: 14,6 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 83
Związek 88. Porcję 0,033 mmola związku wytworzonego w przykładzie 82A pochłonięto w 5 ml CH2CI2. Do roztworu tego dodano 26 μΐ trietyloaminy i 12 mg związku wytworzonego w przykładzie 48 A i mieszano przez 12 godzin. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią pozostałość oczyszczano najpierw metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent -mieszaninę 5% MeOH/CH2C12, a potem metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Clg, z liniowym gradientem 35% do 100% CH3CN/H2O jako eluentem. Otrzymano 7,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,30, 5% MeOH/CH2C12HPLC: Rt = 13,38 min; (*H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 84
Związek 89. Do roztworu 28 mg związku wytworzonego w przykładzie76B w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 8 mg chloromrówczanu npropylu i 17 mg N,N-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 31 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,35 (5% eter dietylowy w CH2CI2) . HPLC: Rt = 18,12 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 85
Związek 90. Do roztworu 28 mg związku wytworzonego w przykładzie 78B w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 7 mg chloromrówczanu npropylu i 15 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 30 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,47 (20% eter dietylowy w CH2CI2). HPLC: Rt = 15,41 min CH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 86
A. Kwas 3-acetamidobenzenosulfonowy. Do roztworu 1,48 g kwasu 3-aminobenzenosulfonowego w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuran/woda dodano, w temperaturze 0°C, 1,43 g wodorowęglanusodu. Po 5 minutach dodano, wkraplając, 1,30 g bezwodnika octowego i reakcję pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia w atmosferze azotu na
185 635 godzin. Mieszaninę reakcyjną przepuszczono przez kolumnę z żywicą jonowymienną Amberlyst 15, wymyto wodą i zatężono pod próżnią uzyskując olej, z którego po obróbce benzenem i azeotropowym usunięciu wody uzyskano 1,8 g związku tytułowego w postaci krystalicznego ciała stałego. (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Sól sodowa kwasu 3-acetamidobenzenosulfonowego. Doroztworu związku wytworzonego w przykładzie 86A w wodzie dodano w 0°C 8,5 ml 1 N wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny i zatężono pod próżnią uzyskując olej, z którego po obróbce benzenem i azeotropowym usunięciu wody pod próżnią otrzymano produkt tytułowy w postaci brązowej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
C. Chlorek 3-acetamidobenzenosulfonylu. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 86B w CH2CI2 dodano w 0°C i w atmosferze azotu 4,5 g pentachlorku fosforawego. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, ekstrahowano CH2CI2 i zatężono pod próżnią uzyskując 1,7 g produktu tytułowego w postaci brunatnego oleju. TLC: Rf = 0,21 (1:1 toluen/eter dietylowy). (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
D. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3-acetamidofenyl). Do roztworu 280 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w mieszaninie 4:1 CH2Cl2/nasycony wodny roztwór NaHCC/ dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 252 mg związku wytworzonego w przykładzie 86C i 105 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 60 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSC>4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% eter dietylowy w CH2C12 i uzyskano 156 mg produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,14 (20% eter dietylowy w CH2C12) . HPLC: Rt = 15,39 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
E. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 3-acetamidofenyl, chlorowodorek). Roztwór 123 mg związku wytworzonego w przykładzie 86D w octanie etylu w -20°C poddano działaniu gazowego HC1. HC1 barbotowano przez mieszaninę przez 20 minut, po którym to czasie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 20°C. Następnie mieszaninę przez 15 minut przedmuchiwano azotem i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią uzyskując 118 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
F. Związek 91. Do roztworu 48 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A i 54 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w CH2C12 dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, roztwór 49 mg związku wytworzonego w przykładzie 86E w CH2CI2.
Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCOs i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując 5% CH3OH w CH2CI2 i otrzymano 42 mg produktu. TLC: Rf = 0,32 (5% CH3OH w CH2C12). HPLC: Rt = 13,27 min (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 87
Związek 92. Do roztworu 63,5 mg związku wytworzonego w przykładzie 17B w postaci diastereomeru B, w 1 ml THF dodano kolejno 52 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 43,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 80A w 1 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 60 ml CH2C12, przemyto 5% wodorowęglanem sodu i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 70,7 mg surowego produktu. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując jako eluent liniowy gradient 30% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA i otrzymano 43,9 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,29, 100% EtOAc. HPLC: Rt = 13,24 min; (‘Hj-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 88
A. Węglan N-hydroksysukcynoimidylo-(R)-3-hydroksytetra-hydrofurylu. Związek tytułowy wytworzono jak opisano w przykładzie 48A, wychodząc z 81 mg (R)-3-hydro
185 635 ksytetrahydrofuranu i otrzymano 56 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 93. Do roztworu 43 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2 dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 27 mg związku z przykładu 88A i 39 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 14godz., rozcieńczono CH2CI, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 2% CH3OH w CH2CI2 i otrzymano 45 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,52 (5% CH3OH w CH2CI2). HPLC: Rt = 14,94 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 89
Związek 94. Do roztworu 47 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 28 mg produktu z przykładu 88A i 39 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 14 godz., rozcieńczono CH2C12, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% metanol w CH2C12 i otrzymano 40 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,38 (octan etylu). HPLC: Rt = 13,09 min (’H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 90
Związek 95. Do roztworu 72,0 mg (0,189 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 5ID w CH2C12 (4 ml) dodano wodnego wodorowęglanu sodu (1 ml), 19,1 mg stałego wodorowęglanu sodu (0,227 mmola) i 57,1 mg (0,227 mmola) chlorku 2,3-dichlorotiofenosulfonylu. Po 14 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5 do 12% EtOAc/CH2Cl2 i otrzymano 49,1 mg tytułowego produktu. TLC: Rf = 0,62, 25% EtOAc/CH2Cl2, HPLC: Rt = 17,3 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 91
A. Węglan (4-acetamido)-fenylometylo-4-nitrofenyłu. Do roztworu 242,8 mg chloromrówczanu p-nitrofenylu w 5 ml acetonitrylu, w 0°C, dodano kolejno 165,2 mg alkoholu 4-acetamidobenzylowego i 0,13 ml 4-metylomorfoliny. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny i zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w CH2C12. pozostałość przemyto 5% wodorowęglanem sodu i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 320 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,23, 50% EtOAc/heksan.
B. Związek 96. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 40A w 1 ml THF dodano kolejno 56 μΐ diizopropyloetyloaminy i 63 mg związku wytworzonego w przykładzie 91 A. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 10% metanol/CH2Cl2, po czym metodą preparatywnej HPLC z odwróco nymi fazami Cis, przy użyciu jako eluentu liniowego gradientu 30% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 50,2 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,43, 10% metanol/CH2Cl2. HPLC: Rt =13,54 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 92
Związek 97. Do roztworu 60 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w 1 ml THF dodano kolejno 54 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 48,9 mg związku wytworzonego w przykładzie 80A w 1 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 60 ml CH2C12, przemyto 5% wodorowęglanem sodu i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent mieszaninę 20% EtOAc/CH2Cl2 i uzyskano 46,9 mg związku tytułowego. TLC:
185 635
Rf = Q,31, 20% EtOAc/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,18 min (*H) -NMR (CDC13) zgodne ze strukturą,
Przykład 93
Związek 98. Do roztworu 61,0 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w 1 ml THF dodano kolejno 49 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 44 mg związku wytworzonego w przykładzie 77A w 1 ml THE Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej stosując mieszaninę 5% metanol/CH2Cl2 jako eluent i otrzymano 61,0 mg białej substanqi stałej. TLC: Rt = 0,19, 5% metanol/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,28 min (JH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 94
Związek 99. Roztwór 75 mg związku wytworzonego w przykładzie 51D i 45 mg chlorku 4-chlorobenzenosulfonylu poddawano reakcji w sposób opisany w przykładzie 60. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8, przy użyciu jako eluentu liniowego gradienta 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 24,6 mg związku tytułowego. TLC: Rt = 0,3, 4% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,87 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 95
Związek 100. Roztwór 40 mg związku wytworzonego w przykładzie 5ID i 45 mg chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu poddawano reakcji w sposób opisany w przykładzie 60. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8, przy użyciu jako eluentu liniowego gradienta 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA, otrzymano 21,4 mg związku tytułowego. TLC: Rt = 0,2,4% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 14,85 min (’H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 96
Związek 101. Związek ten wytworzono ze związku wytworzonego w przykładzie 123, poddając go działaniu gazowego chlorowodoru i następnie reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie 48A sposobem opisanym w przykładzie 127. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, przy użyciu jako eluentu liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA na porcję surowej mieszaniny, otrzymano 4,2 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rt = 0,2, 4% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt =11,53 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 97
Związek 102. Do roztworu 36 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2C12 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 8 mg chloromrówczanu metylu i 22 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 30% eter dietylowy w CH2C12 jako eluent i uzyskano 27 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,10 (30% eter dietylowy w CH2C12). HPLC: Rt = 13,49 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 98
Związek 103. Do roztworu 29 mg związku wytworzonego w przykładzie 76B w CH2C12 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 6 mg chloromrówczanu metylu i 17 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 5% eter dietylowy w CH2C12 jako eluent i uzyskano 29 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,24 (5% eter dietylowy w CH2C12) HPLC: Rt = 17,07 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
185 635
Przykład 99
Związek 104. Do roztworu 31 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2, dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 8 mg chloromrówczanu metylu i 21 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią.
Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 5% eter dietylowy w CH2CI2 jako eluent i uzyskano 24 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,23 (5% eter dietylowy w CH2CI2) HPLC: Rt = 15,41 min (*H)-NMR(CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 100
A. Węglan N-hydroksysukcynoimidylometallilu. Do roztworu 2,9 ml 1,93 M fosgenu w toluenie w-10°C dodano 857 mg alkoholu metałlilowego. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w -10°C i wytworzono 1,9 M roztwór związku tytułowego, który stosowano bezpośrednio w następnych reakcjach.
B. Związek 105. Do roztworu 39 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,05 ml związku wytworzonego w przykładzielOOA i 24 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pozostałość zebrano w octanie etylu i przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu jako eluent i uzyskano 18 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,67 (octan etylu). HPLC: Rt = 14,97 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 101
Związek 106. Do roztworu 31 mg związku wytworzonego w przykładzie 76B w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,04 ml związku wytworzonego w przykładzie 100A i 18 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% eter dietylowy w CH2CI2 i uzyskano 19 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,34 (5% eter dietylowy w CH2CI2) HPLC: Rt = 18,24 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 102
Związek 107. Do roztworu 28 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,05 ml związku wyworzonego w przykładzie 100A i 19 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pozostałość zebrano w octanie etylu i przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując 5% eter dietylowy w CH2CI2 jako eluent i uzyskano 18 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,25 (5% eter dietylowy w CH2CI2) HPLC: Rt = 16,68 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 103
Związek 108. Do roztworu 62,5 mg związku wytworzonego w przykładzie 119B w 1 ml THF dodano kolejno 56 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 49,6 mg związku wytworzonego w przykładzie 77A w THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaninę 50% EtOAc/CH2C12 jako eluent, a następnie na drodze preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując jako eluent liniowy gradient 30% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA na porcję surowej mieszaniny. Otrzymano 4,2 mg tytułowego
185 635 związku w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf =0,16, 10% metanol/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,67 min CH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 104
A. (S)-4-metoksykarbonylo-oksazolidyn-2-on. Do roztworu 4,88 g estru metylowego chlorowodorku seryny w 25 ml wody dodano 6,94 g węglanu potasu. Mieszaninę oziębiono do 0°C iwkroplono 19,5 ml fosgenu. Po mieszaniu wO°C przez 3 godziny usunięto wodę i otrzymano białą substancję stałą, którą przemyto obficie CH2CI2. Następnie roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, uzyskując 3,26 g produktu tytułowego w postaci klarownego oleju. (‘H)-NMR (D2O): δ = 3,82 (s, 3H), 4,43 (dd, IH), 4,53 (dd, IH), 4,67 (t, IH), 6,29 (s, IH).
B. (S)-4-hydroksymetylo-oksazolidyn-2-on. Do roztworu 3,26 g związku wytworzonego w przykładzie 104 A w 20 ml etanolu i w temperaturze 0°C dodano 0,85 g borowodorku sodu w małych porcjach. Łaźnię lodową usunięto i po dalszych 3 godzinach do mieszaniny dodano 20 ml 2,0 N chlorowodoru, po czym mieszaninę zatężono uzyskując olej. Pozostałość ekstrahowanoEtOAc a roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, otrzymując 2,50 związku tytułowego/!H)-NMR (CDCI3) : δ = 2,48 (s, IH) , 3,69 (dd, IH), 4,08 (m, IH), 4,31 (t, IH), 4,57 (t, IH).
C. Węglan 4-nitrofenylo-((S)-4-oksazolidyn-2-onylo)metylu. Do roztworu 1,04 g chloromrówczanu p-nitrofenylu w 20 ml CH2CI2 w 0°C dodano kolejno 0,5 g związku wytworzonego w przykładzie 104B i 0,6 ml 4-metylomorfoliny. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 20% EtOAc w CH2CI2 jako eluent i otrzymano 0,57 g związku tytułowego. TLC: Rf = 0,10, 50% EtOAc/heksan.
D. Związek 109. Do roztworu 60 mg związku wytworzonego w przykładzie 35 A w 1 ml THF dodano kolejno 56 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 51,1 mg związku wytworzonego w przykładzie 104C w 1 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaninę 5% metanol/CH2C12 jako eluent i otrzymano 60,4 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,38, 5% metanol/CH2C12. HPLC: Rt = 14,11 min ('Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 105
Związek 110. Do roztworu 60 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w 1 ml acetonitrylu dodano kolejno 51 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 46,8 mg związku wytworzonego w przykładzie 104C w 1 ml acetonitrylu. Mieszaninę miesza no przez 48 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaninę 10% metanol/CH2Cl2 jako eluent, a następnie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując jako eluent liniowy gradient 30% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 16 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,28,50% metanol/CH2Cl2. HPLC: Rt = 12,47 min (*Η) (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 106
Do roztworu 0,067 mmola związku wytworzonego w przykładzie 109A w 5 ml teterahydrofuranu dodano 20 μΐ diizopropyloetyloaminy, po czym przez 1 godzinę wkraplano roztwór związku wytworzonego w przykładzie 77A w 5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Surową pozostałość oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% MeOH/CH2Cl2 i otrzymano 21,8 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,45, 5% MeOH/CH2C12; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 107
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3-sulfonamidofenyl). Do roztworu 96,6 mg (0,287 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39A wCH2Cl2 (4 ml) dodano wodnego wodorowęglanu sodu (1 ml), 36,2 mg (0,431 mmola) stałego wodorowęglanu sodu i 86,9 mg (1,08 mmola) chlorku m-benzenodisulfonylu. Po mieszaniu przez 1 godz. dodano 30% wodorotlenek amonu (10 ml). Po 14 godzinach wytworzoną mieszaninę
185 635 rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę 0% do 10% metanol/CH2C12 i otrzymano 49,3 mg produktu tytułowego. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A= H, D' = izobutyl, E = 3-sulfonamidofenyl, chlorowodorek). Roztwór 49,3 mg (0,089 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 107 A wEtOAc (10 ml) w temperaturze -20°C przez 10 minut poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1. Łaźnię lodową usunięto i po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, po czym zatężono pod próżnią i otrzymano 53,1 mg związku tytułowego w postaci soli HC1. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek 112. Do roztworu 53,1 mg związku wytworzonego w przykładzie 107B (0,089 mmola) w CH2CI2 (3 ml) dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,031 ml (0,177 mmola) diizopropyloetyloaminy i 24,3 mg (0,106 mmola) związku wytworzonego w przykładzie48A. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą CH2CI2 pozostałość przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano za pomocą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent liniowy gradient 5% do 20% EtOAc w CH2CI2 i otrzymano 10,8 mg tytułowego produktu. TLC: Rf = 0,4, 25% EtOAc wCH2C12. HPLC: Rt = 13,3 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 108
A. Chlorek 3-furanosulfonylu. W naczyniu szklanym wysuszonym płomieniem w atmosferze azotu do roztworu 428 mg (2,909 mmola) 3-bromofuranu w bezwodnym tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C dodano 2,0 ml n-butylolitu (3,2 mmola przy 1,6 mola w heksanie). Po 45 minutach wytworzony roztwór dodano przez rurkę do roztworu chlorku sulfurylu w eterze dietylowym o temp. 20°C (5 ml plus 2 ml do przemycia). Po 1 godzinie reakcję przerwano nagle dodając 0,5 N kwasu solnego i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując 158 mg tytułowego produktu. (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3-furyl). Do roztworu 289,7 mg (0,861 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39A w CH2CI2 dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (2 ml), 108 mg (1,292 mmola) stałego wodorowęglanu sodu i 157,8 mg (1,08 mmola) produktu uzyskanego w przykładzie 108 A. Po 1 godzinie mieszania dodano 30% wodorotlenek amonu (1 ml). Po 14 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii stosując mieszaninę 1% do 15% EtOAc/CH2C12.
C. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 3-fiityl, chlorowodorek). Roztwór 217,3 mg (0,581 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 108B wEtOAc (15 ml) w20°C poddawanoprzez 10 minut działaniu bezwodnego gazowego HC1. Łaźnię lodową usunięto i po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, po czym zatężono pod próżnią i otrzymano 228 mg związku tytułowego w postaci soli HC1 TLC: Rf = 0,52,10% metanol/CH2Cl2.
D. Związek 113. Do roztworu 65,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 108C (0,162 mmola) w CH2CI2 (3 ml) dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,056ml (0,324 mmola) diizopropyloetyloaminy i 44,6 mg (0,194 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48 A. Mieszaninę mie szano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w CH2CI2 pozostałość przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano za pomocą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent gradient 3% do 20% EtOAc w CH2CI2. Otrzymano 10,8 mg tytułowego produktu. TLC: Rf = 0,6,25% EtOAc/CH2C12. HPLC: Rt = 13,9 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
185 635
Przykład 109
A. Aminometylocyklopentan. Do roztworu L1AIH4 (38 g, 1,0 mol) w eterze dietylowym (2 1) dodano cyklopentanokarbonitrylu (73,2 g, 0,77 mola) w postaci roztworu w 250 ml eteru. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze otoczenia i następnie reakcję nagle przerwano dodatkiem do 3 1 nasyconego roztworu winianu potasu, sodu. Aminę ekstrahowano 3 ml eteru, wysuszono nad bezwodnym K2CO3 i zatężono przez destylację do całkowitej objętości około 400 ml. Surowy produkt oczyszczono metodą destylacji i uzyskano 58,2 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
B. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, A' = H). Do związku wytworzonego w przykładzie 109A (20 g, 0,2 mola) dodano związku XX (A = Boc) (5,84 g) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heksanem, a substancję stałą zebrano przez sączenie próżniowe i przemyto heksanem, uzyskując 7,08 g białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,59 (1:10:90 stężony NH4OH/metanol/CH2C12) , (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
C. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = fluorofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 109B (200 mg, 0,55 mmola) WCH2CI2 (10 ml) dodano chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu (210 mg, 1,1 mmola), po czym dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 100 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, i zatężono warstwy organiczne pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,33 g surowego produktu. Produkt ten oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 0,5:99,5, a potem metanol/CH2C12 1:99. Otrzymano 120 mg (wydajność 42%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,48 (3:; 97 metanol/CH2C12) ; HPLC: Rt = 18,22 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
D. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E = fluorofenyl, chlorowodorek). Roztwór 266 mg związku wytworzonego w przykładzie 109C w octanie etylu poddano działaniu gazowego HC1 w -20°C przez 20 min i w ciągu tego czasu mieszanina ogrzała się do 20°C. Przez mieszaninę 15 minut barbotowano azot i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią uzyskując 224 mg białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
E. Związek 114. Do roztworu 31 mg związku wytworzonego w przykładzie 109D w CH2CI2 dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 9 mg chloromrówczanu allilu i 19 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 34 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,34 (5% eter dietylowy WCH2CI2) . HPLC: Rt = 17,21 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 110
Związek 115. Do roztworu 31 mg związku wytworzonego w przykładzie 109B w CH2O2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 8 mg chloromrówczanu etylu i 19 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 35 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,32 (5% eter diety!owy/CH2Cl2) . HPLC: Rt = 16,86 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 111
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 4-chlorofenyl). Związek wytworzony w przykładzie 109B (252 mg) poddano reakcji z chlorkiem 4-chlorobenzenosulfonylu (175 mg) w sposób opisany w przykładzie 160A. Po obróbce i oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem jako eluentu miesza
185 635 niny EtOAc/CH2Cl2 uzyskano produkt w postaci białej substancji stałej; ('Hj-NMR (CDC1) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E =4-chlorofenyl, chlorowodorek). Roztwór 320 mg związku wytworzonego w przykładzie 111A w 20 ml EtOAc przez 5 minut poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1. Mieszaninę rekcyjną przedmuchano azotem, po czym zatężono pod próżnią i uzyskano białą substancję stałą, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
C. Związek 116. Do roztworu 63,5 mg związku wytworzonego w przykładzie 11 IB w 1 ml THF dodano kolejno 54 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztwór 39,9 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A w 1 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% EtOAc w CH2C12 i uzyskano 0,62 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,71, 40% EtO-Ac/CH2Cl2. HPLC: Rt = 16,88 min (lH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 112
Związek 117. Do roztworu 66,1 mg związku wytworzonego w przykładzie 11 IB w 1 ml THF dodano kolejno 56 μΐ diizopropyloetyloaminy i 19,3 μΐ chloromrówczanu allilu. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny i następnie zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w 50 ml EtOAc pozostałość przemyto 1,0 N HO, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Po zostałość oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 20% EtOAc w heksanie i uzyskano 69,7 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,20, 20% EtOAc/heksan. HPLC: Rt = 17,83 min (lH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 113
Związek 118. Do roztworu 65,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 11 IB w 1 ml THF dodano kolejno 55 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztworu 49,2 mg związku wytworzonego w przykładzie 77A w 1 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 40% EtOAc w CH2CI2, a potem metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cie, stosując do elucji liniowy gradient 40% do 80% CH3CN/H2O. Uzyskano 70,7 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,27, 40% EtOAc/CH2Cl2. HPLC: Rt = 14,85 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 114
Związek 119. Do roztworu 26 mg związku wytworzonego w przykładzie 76B w 1 ml CH2C12 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 6 mg chloromrówczanu etylu i 15 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny i następnie zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaĆl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2Cl2 i uzyskano 26 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,19, (5% eter dietylowy w CH2C12). HPLC: Rt = 17,50 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 115
Związek 120. Do roztworu 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A w 1 ml CH2C12 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 8 mg chloromrówczanu etylu i 18 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny i następnie zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaĆl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krze mionkowym, stosując jako eluent octan etylu i uzyskano 25 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC:
Rf = 0,60, (octan etylu). HPLC: Rt = 13,86 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
185 635
P rzykład 116
Związek 121. Do roztworu 26 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 7 mg chloromrówczanu etylu i 17 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny i następnie zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2C12 i uzyskano 22 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,14, (5% eter dietylowy/CH2C12). HPLC: Rt = 15,95 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 117
Związek 122. Do roztworu 27 mg związku wytworzonego w przykładzie 35A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 8 mg chloromrówczanu alillu i 18 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny i następnie zatężono pod próżnią Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość przemyto 0,5 N HC1 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2C12 i uzyskano 23 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,33, 5% eter dietylowy w CH2CI2. HPLC: Rt = 16,28 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 118
A. Związek XXII (A - tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3,4-dimetoksyfenyl). Do roztworu 401 mg (1,192 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39A WCH2CI2 (12 ml) dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), 130 mg (1,549 mmola) stałego wodorowęglanu sodu i 33,8 mg (1,43 mmola) chlorku 3,4-dirnetoksybenzenosulfonylu. Po 14 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii, stosując mieszaninę 5% do 25% EtOAc/CH2C12 jako eluent i uzyskano 440,1 mg produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,72,20% EtOAc/CH2Cl2.
B. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 3,4-dimetoksyfenyl, chlorowodorek). Roztwór 440 mg (0,820 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 118A w EtOAc (15 ml) przez 10 minut w -20°C poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1. Łaźnię lodową usunięto i po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem i zatężono pod próżnią otrzymując 610 mg produktu tytułowego w postaci soli HC1. TLC: Rf =0,44 10% metanol/CH2Cl2.
C. Związek 123. Do roztworu 38,9 mg (0,170 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 118B WCH2CI2 (3 ml) dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,049 ml (0,283 mmola) diizopropyloetyloaminy i 66,9 mg (169,6 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48A. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin i następnie zatężono pod próżnią Pochłoniętą w CH2CI2 pozostałość przemyto nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent gradient 10% do 25% eter dietylowy w CH2CI2 i uzyskano 57,6 mg produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,39, 25% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 14,3 min ((‘H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 119
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 3,4-difluorofenyl). Do roztworu 332,7 mg (0,989 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39A w CH2CI2 (12 ml) dodano wodnego wodorowęglanu sodu (3 ml), 125 mg (1,483 mmola) stałego wodorowęglanu sodu i 231 mg (1,088 mmola) chlorku 3,4-difluorobenzenosulfonylu. Po 14 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę 5% do 25% eter dietylowy /CH2CI2 i uzyskano 313,6 mg tytułowego produktu. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
185 635
B. Związek ΧΧΠ (A = Η, D' = izobutyl, E = 3,4-difluorofenyl, chlorowodorek). Roztwór 312,6 mg (0,610 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 119A w EtOAc (15 ml) w-20°C przez 10 minut poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1. Łaźnię lodową usunięto i po dalszych 15 min mieszaninę przedmuchano azotem, a następnie zatężono pod próżnią uzyskując 280 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,46, 10%metanol/CH2Cl2.
C. Związek 124. Do roztworu 64,7 mg (0,144 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 119B wCH2C12 (3 ml) dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,050 ml diizopropyloetyloaminy i 39,6 mg (172,9 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48A. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin i następnie zatężono pod próżnią. Pozostałość zebrano w CH2C12 i przemyto nasyconą solanką wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono za pomocą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent gradient 5% do 20% eter dietylowy w CH2C12 i uzyskano 44 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf= 0,54, 25% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,4 min (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
Przykład 120
Związek 125. Związek ten wytworzono ze związku uzyskanego w przykładzie 140B w sposób opisany w przykładzie 83. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC zodwrócnymi fazami C^ i liniowym gradientem 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA jako eluentem, otrzymano 10,5 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,4, 4% Me-OH/CH2C12. HPLC: Rt = 14,06 min (1H)-NMR (CDCł3) zgodne ze strukturą
Przykład 121
A. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = metyl, A' = H). Do roztworu XX (1,7 mmola) w etanolu (20 ml) dodawano gazową metyloaminę , w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Roztwór mieszano przez noc, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 0,47 g związku tytułowego, który stoso wano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,19, NH4OH/metanol/CH2Cl21:10:90, (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
B. Do roztworu produktu z przykładu 121A (0,15 g, 0,51 mmola) w CH2C12 (10 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (90 mg, 1,1 mmola), po czym chlorku 3,4-dichlorobenzenosulfonylu (0,25 g, 1,0 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Warstwy organiczne ekstrahowano do 100 ml CH2C12, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient CH2C12 i następnie układ rozpuszczalników eter/CH2Cl2 5:95.
Otrzymano 210 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnej piany. TLC: Rf = 0,42 (3:97 metanol/CH2Cl2), HPLC: Rt = 17,2 min; *(H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 122
Związek 127. Do roztworu produktu z przykładu 121A (0,15 g, 0,51 mmola) w CH2C12 (10 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (100 mg, l,0mmol), po czym chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu (0,20g, l,0mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Warstwy organiczne ekstrahowano do 100 ml CH2C12, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient CH2C12 i następnie układ rozpuszczalników eter/CH2Cl2 5:95. Otrzymano 104 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,36, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 15,86 min^Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 123
Związek 128. Do roztworu produktu z przykładu 121A (0,15 g, 0,51 mmola) w CH2C12 (6 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (90 mg, l,0mmol), po czym chlorku acetamidobenzenosulfonylu (0,24g, 1,02 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Warstwy organiczne ekstrahowano w 100 ml CH2C12, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniej
100
185 635 szonym ciśnieniem i oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient CH2CI2 i następnie układ rozpuszczalników eter/CH2C12 5:95, po czym EtOAc/CH2C12 10:90. Otrzymano 244 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,13, metanol/CH2C12 3:97, HPLC: Rt = 13,47 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 124
A. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = (2-tetrahydrofurylo)-metyl, A' = H). Do roztworu związku XX (3,3mmola) w etanolu (30 ml) dodano tetrahydrofurfuryloaminę (1,03 ml, 10 mmoli). Mieszaninę ogrzano do 85°C i mieszano przez noc. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,29 g związku tytułowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,52, NH4OH/metanol/CH2C12 1:10:90.
B. Związek 129. Do roztworu produktu z przykładu 124A (200 mg, 0,55 mmola) w CH2CI2 (6 ml) dodano chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu (320 mg, 1,6 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 100 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono warstwy organiczne pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2CI2 i następnie układ rozpuszczalników eter/CH2C12 5:95, a po nim eter/CH2C1210:90. Otrzymano 130 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,35, 3:97 metanoVCH2Cl2, HPLC: Rt = 16,37 min^Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 125
A. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutenyl, A' = H). Do roztworu XX (A = tert-butoksykarbonyl) (2,6 mmola) w etanolu (30 ml) dodano roztwór chlorowodorku 2metyloalliloaminy (1,34 g, 12,5 mmola) i KOH (0,70 g, 12,5 mmola)w etanolu (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Roztwory połączono i ogrzewano do 85°Cprzez 24 godziny. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,82 g związku tytułowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf - 0,45, stężony NH4OH/metanol/CH2C12 1:10:90.
B. Związek 130. Do roztworu produktu z przykładu 125A(0,20g, 0,60 mmola) WCH2CI2 (6 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola), po czym chlorku p-fluorobenzenosulfonylu (0,35 g, 1,78 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godz. Warstwy organiczne ekstrahowano do 100 ml CH2CI2, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient CH2CI2 i następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2Cl2 1:99. Otrzymano 180 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,35, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt - 16,82 min; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 126
Związek 131. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 125 A (200 mg, 0,60 mmola) WCH2CI2 (6 ml) dodano chlorku 4-acetamidobenzenosulfonylu (410 mg, 1,76 mmola), po czym nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 100 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2CI2 i następnie układ rozpuszczalników EtOAc/CH2C12 30:70. Otrzymano 140 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,19, metanol/CH2C12 3:97, HPLC: Rt = 15,06 min; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 127
A. Związek XXII (A = H, D' = (2-tetrahydrofurylo)-metyl, E = 4-fluorofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 124B (30 mg, 0,057 mmola) w EtOAc (3 ml) dodano 30% HC1 obj./obj. w EtOAc (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc
185 635
101 w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 16 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf= 0,60 (NH4OH/metanol/CH2Cl2 1:10:90).
Związek 132. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 127A (16 mg) w CH2C12 (5 ml) dodano trietyloaminę (0,1 ml, 0,72 mmola), po czym związku z przykładu 48A (20 mg, 0,09 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując układ rozpuszczalników EtOAc/CH2C12 20:80. Otrzymano 7,4 mg produktu. Rf = 0,37 (metanol/CH2C17 3:97), HPLC: Rt = 14,19 min (!H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 128
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = (2-tetrahydrofurylo)-metyl, E = 4-acetamidofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 124A (200 mg, 0,55 mmola) w CH2C12 (6 ml) dodano chlorku 4-acetamidobenzenosulfonylu (380 mg, 1,6 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 100 ml CH2C12, warstwy organiczne oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2C12 i następnie układ rozpuszczalników EtOAc/CH2Cl2 10:90, po czym EtOAc/CH2Cl2 30:70. Otrzymano 120 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,13, metanol/CH.Cl 3:97, (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = (2-tetrahydrofurylo)-metyl, E = 4-acetamidofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 128A (120 mg, 0,22 mmola) w EtOAc (5ml) dodano 30% obj./obj. HO w EtOAc (2 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,50, NH4OH/metanol/CH2Cl2 1:10:90.
C. Związek 133. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 128B wCH2C12 (5 ml) dodano trietyloaminy (0,2 ml, 1,4 mmola), po czym związku z przykładu 48A (73 mg, 0,32 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2C12, po czym układ rozpuszczalników metanol/CH2Cl21:99 i następnie metanol/CH2Cl2 3:97. Otrzymano 87,8 mg produktu. Rf = 0,09, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 12,53 min;(’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 129
A. Związek XXII (A = H, D' = izobutenyl, E = 4-acetamidofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 126 (40 mg, 0,075 mmola) w EtOAc (5 ml) dodano 30% HCL obj./obj. w EtOAc (2 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano związek tytułowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,38 NH4OH/metanol/CH2Cl2 1:10:90.
B. Związek 134. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 129A wCH2C12 (5 ml) dodano trietyloaminę (0,1 ml, 0,72 mmola), po czym związku z przykładu 48A (26 mg, 0,11 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2C12, po czym układ rozpuszczalników metanol/CH2Cl2 1:99 i następnie metanol/CH2Cl2 3:97. Otrzymano 10,1 mg produktu. Rf = 0,11 (metanol/CH2Cl2 3:97)/ HPLC: Rt = 12,86 min; fH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 130
A. Związek XXII (A = H, D' = izobutenyl, E = 4-fluorofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 125B (50 mg, 0,10 mmola) w EtOAc (5 ml) dodano 30% HC1 obj./obj. w EtOAc (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano związek tytułowy,
102
185 635 który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,48 (NH4OH/metanol/CH2C12 1:10:90).
B. Związek 135. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 130A WCH2CI2 (5 ml) dodano trietyloaminy (0,1 ml, 0,72 mmola), po czym związku z przykładu 48A (35 mg, 0,15 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografu kolumnowej, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników EtOAc/CH2C12 20:80. Otrzymano 12 mg produktu. Rf = 0,34 (3:97 metanol/CH2C12), HPLC: Rt = 14,64 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 131
A. Związek XXI (A = tert-butoksykarbonyl, D' = 2-furfuryl, A' = H). Do rozworu związku XX (2,5 mmola) w etanolu (30ml) dodano furfuryloaminę (0,67 ml, 7,5 mmola) i mieszaninę ogrzewano do 85°C przez 24 godziny. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,80 g związku tytułowego, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,38, zatężony NfLOH/metanol/Cł^Ch 1:10:90.
B. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = 2-furyl,
E = 2-fluorofenyl). Do roztworu produktu z przykładu 131A (0,20 g, 0,60mmoli) w CH2CI2 (6 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml), po czym stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola), a następnie chlorku p-fluorobenzenosulfonylu (0,32 g, 1,6 mmola). Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 24 godziny. Warstwy organiczne ekstrahowano do 100 ml CH2CI2, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszczono na dro dze średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując gradient CH2CI2, a następnie metanoVCH2Cl21:99.
Otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (86,1 mg). TLC: Rf = 0,17, metanol/CH2C12 3:97, HPLC: Rt = 16,5 min;(*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek XXII (A - H, D' = 2-furyl, E = 4-fluorofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 13 IB (16 mg, 0,031 mmola) w EtOAc (3 ml) dodano 30% obj./obj. HC1 w EtOAc (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,48, NH4OH/metanol/CH2C121:10:90.
. D. Związek 136. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 131C w CH2CI2 (5 ml) dodano trietyloaminy (0,1 ml, 0,72 mmola), po czym związku wytworzonego w przykładzie 48A (11 mg, 0,05 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2CI2, po czym układ rozpuszczalników EtOAc/CH2C12 20:80. uzyskano 4,9 mg produktu. TLC: Rf = 0,28 (metanol/CH2Cl 3:97). HPLC: Rt = 14,57, (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 132
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = 2-furyl, E = 4-acetamidofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 13 IB (200 mg, 0,55 mmola) w CH2CI2 (6 ml) dodano chlorku 4-acetamidobenzenosulfonylu (390 mg, 1,7 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór rozcieńczono 100 ml CH2CI2, warstwy organiczne oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, po czym zatężono je pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowęj chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszalników EtOAc/CH2C12, po czym EtO-Ac/CH2C12 30:70. Otrzymano 100 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,19, metanol/CH2C12 3:97. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = 2-furyl, E = 4-acetamidofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 132A (30 mg, 0,054 mmola) w EtOAc (3 ml) dodano 30% obj./obj. roztwór HCL w EtOAc (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze oto
185 635
103 czenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano związek tytułowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf =0,37 (NH4OH/metanol/CH2Cl2 1:10:90).
C. Związek 137. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 132A wCH2Cl2 (5 ml) dodano trietyloaminy (0,1 ml, 0,72 mmola) a następnie związku wytworzonego w przykładzie 48A (19 mg, 0,083 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99 i po nim metanol/CH2C12 3:97. Otrzymano 8,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,11, metanol/CH2C12 3:97. HPLC: Rt = 12,69 minj^Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 133
Związek 138. Roztwór 75 mg związku wytworzonego w przykładzie 51D i 45 mg chlorku 3-chlorobenzenosulfonylu poddawano reakcji w sposób opisany w przykładzie 60. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA otrzymano 29,7 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,3, 4% MeOH/CH2Cl2, HPLC: Rt = 15,83 min; (’H) (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 134
Związek 139. Do roztworu 67,9 mg związku wytworzonego w przykładzie 11 IB w 1 ml THF dodawano kolejno 57 μΐ diizopropyloetyloaminy i roztwór 52,6 mg związku wytworzonego w przykładzie 104C w 1 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godzin i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 7% metanol w CH2CI2 i otrzymano 70,0 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,30, 5% metanol/CH2Cl2. HPLC: 15,78 min(lH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 135
A. Mrówczan 3(S)-amino-2(syn)-hydroksy-4-fenyło-l-chlorobutanu. Do zawiesiny 16,33 g 10% palladu na węglu (25% wagowych) w metanolu i tetrahydrofuranie (400 ml, 1:1) dodano, pod N2, 65,35 g 3(S)-N-(benzyloksykarbonylo)-amino-l-chloro-2(syn)-hydroksy-4-fenylobutanu (195,77 mmola) w postaci roztworu w metanolu i tetrahydrofuranie (1,2 1) . Do zawiesiny tej dodano 540 ml kwasu mrówkowego. Po 15 godzinach, mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i zatężono do suchości. Wytworzony olej zawieszono w toluenie i odparowano, po czym roztarto kolejno z eterem dietylowym i CH2CI2 i uzyskano 47,64 g produktu w postaci ziarnistej brunatnej substancji stałej. TLC: Rf = 0,17, 5% kwas octowy/octan etylu.
B. 3(S)-N-(3(S)-tetrahydrofuryloksykarbonylo)-amino-l-chloro-2(syn)-hydroksy-4-fenylobutan. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 135A (1,97 g, 7,95 mmola) w CH2CI2 (20 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), po czym stałego wodorowęglanu sodu (1,33 g, 17,9 mmola) i związku wytworzonego w przykładzie 48A (2,0 g, 8,7 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2CI2, warstwy organiczne oddzielono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu/hek sanu, uzyskując 1,01 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,35, metanol/CH2C12 3:97. f H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek XX (A = 3(s)-tetrahydrofuryloksykarbonyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 135B (1,0 g, 3,2 mmola) w absolutnym etanolu (15 ml) dodano stałego KOH (0,2Ig, 3,8 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez l,0godz. Roztwór przesączono przez wkładkę z Celitu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zebrano w eterze (100 ml), przemyto solanką wysuszono nad MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 0,88 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,49 (metanol/CH2Cl2 3:97). (’H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
D. Związek XXI (A = (S)-3-tetrahydrofuryloksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, A' = H). Do związku wytworzonego w przykładzie 109 (5,0 g, 50,4 mmola) dodano związku wy
104
185 635 tworzonego w przykładzie 135C (0,88 g, 3,2 mmola) i mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heksanem i substancję stałą zebrano przez sączenie przez filtr próżniowy i przemyto heksanem, uzyskując 0,93 g związku tytułowego. TLC: Rf = 0,44, stężony NH4OH/metanol/CH2Cl2 1:10:90; (Ή) -NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
E. Związek 140. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 135D (0,93 mg, 2,47 mmola) w CH2C12 (20 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), po czym stałego wodorowęglanu sodu (0,42 g, 4,94 mmola) i chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu (0,61 g, 2,96 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2C12, warstwy organiczne oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, po czym zatężono je pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując jako eluent CH2C12, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2Cl2 1:99. Otrzymano 1,28 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,26, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 15,66 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 136
A. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E =4-metoksyfenyl, chlorowodorek). Roztwór 71,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 160A w EtOAc (25 ml) w 0°C poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1 przez 10 minut, po czym pozostawiono do odstania na 12 godzin, w którym to czasie ogrzał się do temperatury otoczenia, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną białą substancję stałą stosowano bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji.
B. Związek 141. Związek wytworzony w przykładzie 136A (0,134 mmola) poddano reakcji z chloromrówczanem allilu w sposób opisany w przykładzie 82B. Po zatęźeniu mieszaniny pod próżnią i obróbce, pozostałość oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% MeOH/CH2Cl2, a następnie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Uzyskano 21,6 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,45, 5% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 16,96 min
Przykład 137
Związek 142. Do roztworu 4,0 g związku wytworzonego w przykładzie 136A w 45 ml THF dodano kolejno 1,96 ml diizopropyloetyloaminy i roztworu 2,68 g związku wytworzonego w przykładzie 77A w 45 ml THF. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny i zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano CH2C12, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanem sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując 20% do 40% EtOAc w heksanie jako eluent i otrzymano 3,69 g związku tytułowego. TLC: Rf = 0,41, 50% EtOAc/CH2Cl2.
Przykład 138
Związek 143. Roztwór 3,69 g związku wytworzonego w przykładzie 137 w 100 ml eteru etylowego poddawano działaniu bez wodnego gazowego HO przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, po czym przesączono. Substancję stałą pochłonięto w metanolu i zatężono, uzyskując 3,71 g związku tytułowego. TLC: Rf = 0,62, CH2Cl2/MeOH/AcOH 90/10/1, HPLC: Rt = 13,87 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 139
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 2-(5-izoksazo-3-ilo)tiofen). Do roztworu 342,5 g (1,02 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39A w CH2C128 ml) dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (2 ml), 257 mg (3,1 mmola) stałego wodorowęglanu sodu i 254,2 mg (1,02 mmola) chlorku 5-(izoksazol-3-ilo)tiofenosulfonylu. Po 14 godzinach, wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2C12, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatgrafii stosując jako eluent 5% do 25% EtOAc/CH2Cl2 i rekrystalizowano z układu eter/CH2Cl2, uzyskując 228,6 mg produktu tytułowego. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
185 635
105
B. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 2-(5-izoksazo-3-ilo)tiofen, chlorowodorek). Roztwór 228,6 mg (0,416 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 139A w EtOAc (15 ml) w-20°C poddawano przez 10 minut działaniu bezwodnego gazowe go HC1. Łaźnię lodową usunięto i po dalszych 15 minutach, mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, a następnie zatężono pod próżnią uzyskując 223,6 mg związku tytułowego w postaci soli HC1. TLC: Rf = 0,48, 10% metanol/CH2Cl2.
C. Związek 145. Roztwór 78,5 mg (0,162 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 139B w CH2C12 (3 ml) w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu kolejno poddano reakcji z 0,07 ml (0,408 mmola) diizopropyloetyloaminy i 55,6 mg (0,243 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48A. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w CH2C12 pozostałość przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze preparatywnej HPLC i uzyskano 48,7 mg produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,36, 25% EtOAc/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,2 min; (Ή) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 140
A. Związek XXI (A = tert-butóksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 4-acetamidofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 109B (300 mg, 0,83 mmola) wCH2C12 (15 ml) dodano chlorku 4-acetamidobenzenosulfonylu (580 . mg, 2,48 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (4 ml) i stałego wodorowęglanu sodu (0,14 g, 1,67 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 150 ml CH2C12, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano oczyszczaniu metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2C12, a następnie układ rozpuszczalników EtOAc/CH2Cl2 5:95, a po nim EtOAc/CH2Cl2 10:90, uzyskując 310 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,10, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 15,96 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E =4-acetamidofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 140A (210 mg, 0,38 mmola) dodano 30%wag./wag. HC1 w EtOAc (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 180 mg związku tytułowego ,który stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf - 0,14,NH4OH/metanol/CH2Cl2 10:10:90.
C. Związek XXII (A = alliloksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 4-acetamidofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 140B (100 mg, 0,20 mmola) w CH2C12 (10 ml) dodano trietyloaminę (0,1 ml, 0,72 mmola), a następnie- chloromrówczan allilu (0,04 ml, 0,3 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozcieńczono 150 ml CH2C12, przemyto wodą wysuszono nad bezwodnym MgSC>4, a warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient rozpuszczalników CH2C12, a następnie metanoI/CH2Cl2 1:99 i metanol/CH2Cl2 3:97 i otrzymano 103 mg produktu. Rf = 0,22, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 15,29 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 141
Związek 147. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 140B (80 mg, 0,16 mmola) w CH2C12 (5 ml) dodano trietyloaminę (0,07 ml, 0,48 mmola), po czym przez 3 godziny powoli dodawano związek wytworzony w przykładzie77A (53 mg, 0,19 mmola) w postaci roztworu w CH2C12 (3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozcieńczono 100 ml CH2C12, przemyto wodą wysuszono nad bezwod nym MgSO4, a warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano oczyszczaniu na drodze średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej stosując gradient CH2C12, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:98, a po nim metanol/CH2Cl2 2:98 i otrzymano 71,7 mg produktu. Rf = 0,06, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 12,61 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
106
185 635
Przykład 142
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = fenyl). Do roztworu 297 mg związku wytworzonego w przykładzie 109B w mieszaninie 4:1 CH2Cl2/nasycony wodny NaHCOa dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 217 mg chlorku benzenosulfonylu i 103 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 6 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 426 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,32, 5% eter dietylowy/CH2C12. (!H)NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D - cyklopentylometyl, E = fenyl, chlorowodorek). Roztwór 400 mg związku wytworzonego w przykładzie 142 A w octanie etylu poddawano przez 20 minut, w -20°C działaniu gazowego HC1, po którym to czasie temperatura wzrosła do 20°C. Przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano azot, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią uzyskując 349 mg białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
C. Związek 148. Do roztworu 31 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A i 35 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w CH2CI2, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano roztworu 40 mg związku wytworzonego w przykładzie 142B w CH2C12.
Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCCh i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 20% eter dietylowy/CH2C12 i otrzymano 45 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,46, 20% eter dietylowy/CH2C12- HPLC: Rt = 15,78 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 143
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 3-pirydyl). Do roztworu 153 mg (0,422 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 109B w CH2CI2; (4 ml) dodano wodnego wodorowęglanu sodu (1 ml), stałego wodorowęglanu sodu 141,7 mg (1,69 mmola) i 156,1 mg (0,879 mmola) chlorku 3-pirydylosulfonylu. Po 14 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii, stosując jako eluent 20% do 40% EtOAc/CH2C12 i otrzy mano 64,7 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,24, 20% EtOAc/CH2C12.
B. Związek ΧΧΠ (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 3-pirydyl, chlorowodorek). Roztwór 273,1 mg (0,572 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 143 A w EtOAc (15 ml) przez 10 minut w -20°C poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1. Łaźnię lodową usunięto i po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, po czym zatężono pod próżnią. Do roztworu wytworzonej pozostałości w CH2CI2 (3 ml) dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,076 ml (0,437 mmola) diizopropyloetyloaminy i 34,3 mg (0,150 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 48A. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią Pochłoniętą w CH2CI2 pozostałość przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując gradient 20% do 50% EtOAc w CH2CI2 jako eluent i uzyskano 11,3 mg produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,15, 40% EtOAc/CH2C12. HPLC: Rt = 13,7 min; (lH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 144
A. Chlorek 1-piperydynosulfonylu. Do roztworu 4 g chlorku sulfurylu w acetonitrylu, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, wkroplono 861 mg piperydyny. Po zakończeniu dodawanią mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią uzyskując produkt tytułowy w postaci czerwonego oleju. TLC: Rf = 0,86, CH2CI2. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
B. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = piperydynyl). Do roztworu 73 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w CH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 121 mg związku wytworzonego w przykładzie 144Ai 84 mg
185 635
107
Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano oczyszczaniu na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 5% eter dietylowy/CH2C12 ·. i otrzymano 70 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,21 (5% eter dietylowy w CH2CI2) . HPLC: Rt = 17,40 min ('Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
C. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = piperydynyl, chlorowodorek). Roztwór 70 mg związku wytworzonego w przykładzie 144B w octanie etylu przez 20 minut w -20°C poddano działaniu gazowego HC1, po którym to czasie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 20°C. Przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano azot i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią uzyskując lepki olej, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
D. Związek 150. Do roztworu 50 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A i 56 mg diizopropyloetyloaminy w CH2CI2 dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, roztworu związku wytworzonego w przykładzie 144C w CH2CI2. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCOs, nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 20% eter dietylowy/CH2C12 i otrzymano 16 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,45 (0% eter dietylowy/CH2C12). HPLC: Rt = 15,00 min (*H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 145
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = trifluorometoksyfenyl). Roztwór 71 mg związku wytworzonego w przykładzie 109B w mieszaninie 4:1 CH2C12/nasycony wodny roztwór NaHCOs w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu poddano reakcji kolejno z 76 mg chlorku 4-trifluorometoksybenzenosulfonylu i 25 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2C12 jako eluent i otrzymano 92 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,34, 5% eter dietylowy/CH2C12. ( HjNMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E =4-trifluorometoksyfenyl, chlorowodorek). Roztwór 92 mg związku wytworzonego w przykładzie 145A w octanie etylu poddawano działaniu gazowego HC1 w -20°C i przez 20 minut, po którym to czasie temperatura wzrosła do 20°C. Przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano azot i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią uzyskując 83 mg białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
C. Związek 151. Do roztworu 15 mg związku wytworzonego w przykładzie 48 A i 16 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy WCH2CI2, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano roztworu 22 mg związku wytworzonego w przykładzie 145B w CH2CI2. Mieszaninę mieszano przez 60 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCOs i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 20% eter dietylowy/CH2C12 jako eluent i otrzymano 23 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,44, 20% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 16,99 min (JH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 146
A. Związek ΧΧΠ (A = tert-butoksykarbonyl, D* = izobutyl, E = 4-trifluorometoksyfenyl). Do roztworu 97 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w mieszaninie 4:1 CH2C12/nasycony wodny roztwór NaHCCh dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 113 mg chlorku 4-trifluorometoksybenzenosulfonylu i 36 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionko
108
185 635 wym, stosując mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2Cl2 jako eluent i otrzymano 120 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,34, 5% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 18,54 min (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII. (A = H, D' = izobutyl, E = trifluorometoksyfenyl, chlorowodorek). Roztwór 100 mg związku wytworzonego w przykładzie 146 A w octanie etylu w-20°C i przez 20 minut poddawano działaniu gazowego HC1, po którym to czasie temperatura wzrosła do 20°C. Przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano azot i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, uzyskując 89 mg białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
C. Związek 152. Do roztworu 28 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A i 32 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w CH2CI2, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano roztworu 41 mg związku wytworzonego w przykładzie 146B w CH2C12.
Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2C12, przemyto nasyconym roztworem NaHĆO3 i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2Cl2 i otrzymano 30 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,08 (5% eter dietylowy/CH2Cl2). HPLC: Rt = 16,52 min (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
Przykład 147
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = 4-metoksyfenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 39A (600 mg, 1,77 mmola) wCH2Cl2 (10 ml) dodano chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu (0,55 g, 2,66 mmola), po czym dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i 0,30 g stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2CI2, warstwy organiczne oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując roztwór eter/CH2Cl2 5:95 i uzyskano 630 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,48, 3:97 metanol/CH2C12. (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 4-metoksyfenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 147A (0,63 g, 1,24 mmola) wEtOAc (5 ml) dodano 30% wag./wag. HC1 w EtOAc (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,59 g białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC:Rf = 0,12, 3:97 metanol/CH2CI2.
C. Związek XXII (A = (3-pirydylo)-metyloksykarbonyl, D' = izobutyl, E = metoksyfenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 147B (100 mg, 0,23 mmola) wCH2Cl2 (5 ml) dodano trietyloaminy (0,1 ml, 0,72 mmola), po czym powoli przez 3 godziny dodawano związku wytworzonego w przykładzie 77A (75 mg, 0,27 mmola) w postaci roztworu w CH2C12 (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2C12, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2Cl2 1:99, po czym metanol/CH2Cl2 3:97. Otrzymano 43,9 mg związku tytułowego. Rf = 0,33, metanol/CH2Cl2 3:97. HPLC = 13,18 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 148
Związek 154. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 147B (100 mg, 0,20 mmola) w CH2C12 (5 ml) dodano trietyloaminy (0,25 ml, 1,8 mmola), po czym chloromrówczanu allilu (0,1 ml, 0,94 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczano na drodze średnio ciśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2C12, po czym układ rozpuszczalników metanol/CH2Cl2 1:99, uzyskując 94 mg związku tytułowego.
185 635
109
Rf = 0,71, metanol/CH2Cl2 3:97. HPLC: Rt = 16,12 min (’H) -NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 149
A. 1-metoksypropanowęglan N-hydroksysukcynimidylu. Do roztworu 355 mg 2-metyleno-l,3-propanodiolu w acetonitrylu (30 ml) dodano kolejno, w temperaturze otoczenia, 65 mg wodorku sodu i 25 ml jodometanu. Mieszaninę mieszano przez 12 godzin i zatężono pod próżnią. Pozostałość zebrano w 15 ml acetonitrylu i kolejno poddano działaniu, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 1,3 g węglanu Ν,Ν-disukcynimidylu i 1,6 ml trietyloaminy. Po mieszaniu przez 14 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią a pozostałość rozcieńczono CH2C12, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent EtOAc i uzyskano 95 mg związku tytułowego. (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
B. Związek 155. Roztwór 0,056 mmola związku wytworzonego w przykładzie40A poddano reakcji ze związkiem uzyskanym w przykładzie 149A w sposób opisany w przykładzie 127. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią i obróbce, pozostałość poddano oczyszczaniu metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 7% MeOH/CH2Cl2, a następnie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA. Otrzymano 3,7 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,45, 7% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,78 min
Przykład 150
A. Chlorek l-acetyloindolino-5-sulfonylu. Porcję 1,02 g 1-acetyloindoliny poddano działaniu 2 ml kwasu chlorosulfonowego w 0°C. Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 2 godziny, a następnie dodano pokruszonego lodu, przesączono i wysuszono, otrzymując 1,3 g związku tytułowego, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: Rt = 0,18, 50% EtOAc/heksan. (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 5-(N-acetylo)-indolina). Do roztworu 60 mg związku wytworzonego w przykładzie 109B w 15 ml CHC12 dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), 50,0 mg wodorowęglanu sodu i 60 mg związku wytworzonego w przykładzie 150A. Po 4 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CHC12, przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią uzyskując żądany produkt, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. uH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek 156. Roztwór 37 mg związku wytworzonego w przykładzie 150B w EtOAc (15 ml) przez 10 minut w 0°C poddawano działaniu bezwodnego gazowego chlorowodoru, po czym pozostawiono do odstania na 12 godzin, w czasie których ogrzał się on do temperatury otoczenia. Ten surowy produkt poddano następnie reakcji z chloromrówczanem allilu w sposób opisany w przykładzie 82B. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią i obróbce, pozostałość oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 7% MeOH/CH2C12, po czym oczyszczano na drodze preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, przy użyciu liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA jako eluentu. Otrzymano 10,5 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,75,10% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,78 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 151
Związek 157. Roztwór 37 mg związku wytworzonego w przykładzie 150B w EtOAc (15 ml) przez 10 minut w 0°C poddawano działaniu bezwodnego gazowego chlorowodoru, po czym pozostawiono do odstania na 12 godzin, w czasie których ogrzał się on do temperatury otoczenia. Ten surowy produkt poddano następnie reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie 48A w sposób opisany w przykładzie 83. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią i obróbce, pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC Cis z odwróconymi fazami, przy użyciu liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA jako eluentu.
110
185 635
Otrzymano 17,9 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,6, 10% MeOH/CH2C12, HPLC: Rt = 14,68 min; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 152
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cykloheksylometyl, E = H). Do roztworu związku XX (A = Boc) (5,0 mmoli) w etanolu (20 ml) dodano cykloheksyloaminy (3,25 ml, 2,83 mmola) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,49 g białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: Rf = 0,14, metanol/CH2C12 3:97. (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D1 = cykloheksylometyl, E = 4-metoksyfenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 152A (400 mg, 1,06 mmola) w CH2CI2 (10 ml) dodano chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu (0,66 g, 3,1 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i 0,18 g stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2C12, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bez wodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99 i uzyskano 340 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,39, metanol/CH2C12 3:99, (Ή)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek XXI (A = H, D' - cykloheksylometyl, E = metoksyfenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 152B (0,34 g, 0,62 mmola) w EtOAc (10 ml) dodano 30% HC1 wag./wag. w EtOAc (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 0,3 g białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: 0,12 3:97 metanol/CH^Ch.
D. Związek 158. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 152C (100 mg, 0,21 mmola) w CH2CI2 (8 ml) dodano trietyloaminy (0,2 ml, 1,44 mmola), a następnie związku wytworzonego w przykładzie 48A (71 mg, 0,31 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Roztwór rozcieńczono CH2CI2 (200 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml), oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt poddano oczyszczaniu na drodze średnio ciśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2C12, a następnie układ rozpuszczalników EtOAc/CH2C12 10:90. Uzyskano 84,9 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,48, metnol/CH2C12 3:97, HPLC: Rt = 16,35 min; ('H)NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 153
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cykloheksylometyl, E = 4-fluorofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 152A (400 mg, 1,06 mmola) w CH2C12 (10 ml) dodano chlorku 4-fluorobenzenosulfonylu (0,62 g, 3,2 mmola), po czym nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i 0,18 g stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2C12, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99 i uzyskano 280 mg białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,47, metanol/CH2C12 3:97, ('Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cykloheksylometyl, E = 4-fluorofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 153 A (0,28 g, 0,52 mmola) dodano 30% HC1 wag./wag. w EtOAc (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 0,23 g białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: Rf = 0,13 (metanol/CH2C12 3:97), (rH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek 159. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 153B (100 mg, 0,21 mmola) w CH2CI2 (8 ml) dodano trietyloaminy (0,2 ml, 1,44 mmola), a następnie związ
185 635
111 ku wytworzonego w przykładzie 48A (73 mg, 0,32 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Roztwór rozcieńczono CH2C12 (200 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml), wysuszono nad bezwodnym MgSO4, warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2C12, po czym układ rozpuszczalników EtOAc/CH2Cl2 10:90 i otrzymano 54 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,46, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: 16,48 min; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 154
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' cykloheksylometyl, E = 4-acetamidofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 152A (400 mg, 1,06 mmola) wCH2Cl2 (10 ml) dodano chlorku 4-acetamidobenzenosulfonylu (0,75 g, 3,2 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i 0,18 g stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2C12, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując CH2C12, po czym układ rozpuszczalników metanol/CH2Cl2 1:99, a po nim metanol/CH2Cl2 2:98. Otrzymano 290 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,14, metanol/CH2Cl2 3:97, (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cykloheksylometyl, E = 4-acetamidofenyl, chlorowodorek). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 154A (0,29 g, 0,51 mmola) dodano 30% HCl wag./wag. w EtOAc (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 0,28 g białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: Rf = 0,10, metanol/CH2Cl2 3:97.
C. Związek 160. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 154B (100 mg, 0,20 mmola) wCH2Cl2 (8 ml) dodano trietyloaminy (0,2 ml, 1,44 mmola), po czym związku wytwoizonego w przykładzie 48A (67 mg, 0,30 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Roztwór rozcieńczono CH2C12 (200 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml), wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono warstwy organiczne pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2C12, po czym układ rozpuszczalników EtOAc/CH2Cl2 10:90, a następnie EtOAc/CH2Cl2 2:80. Otrzymano 56,8 mg białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,17, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC; Rt = 14,65 min; (*Η)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 155
A. Chlorek 4-morfolinosulfonylu. Do roztworu 4,6 g chlorku sulfurylu w acetonitrylu, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, wkroplono 996 mg morfoliny. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej, zatężono pod próżnią i uzyskano produkt tytułowy w postaci czerwonego oleju. TLC: Rf = 0,65, CH2C12. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
B. Związek XXII (A= tert-butoksykarbonyl, D' = izobutyl, E = morfolinyl). Do roztworu 98 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w mieszaninie 4:1 CH2Cl2/nasycony wodny roztwór NaHCO3 dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 270 mg związku wytworzonego w przykładzie 155A i 122 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2C12, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując CH2C12 jako eluent, a następnie metodą preparatywnej HPLC. Uzyskano 22 mg związku tytułowego w postaci oleistej substancji stałej. TLC: Rf = 0,46, 20% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,50 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = morfolinyl, chlorowodorek). Roztwór 22 mg związku wytworzonego w przykładzie 155B w octanie etylu poddawano reakcji w temperaturze -20°C. Następnie przez mieszaninę przez 15 minut barbotowano azot i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując oleistą półstałą substancję, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
112
185 635
D. Związek 161. Do roztworu 16 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A i N,N-diizopropyloetyloaminy w CH2CI2, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano roztworu związku wytworzonego w przykładzie 155C w CH2CI2. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2C12, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC i uzyskano 21 mg produktu tytułowego w postaci oleistej substancji stałej. TLC: Rf = 0,22, 20% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,01 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 156
Związek 162. Z roztworu 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 160A usunięto grupę ochronną za pomocą gazowego chlorowodoru i wytworzony związek poddano reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie 149A w sposób opisany w przykładzie 149B. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią i obróbce pozostałość oczyszczano na drodze cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% MeOH/CH2Cl2, a następnie metodąpreparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8, stosując jako eluent liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/H2 z 0,1% TFA. Otrzymano 6,2 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,65, 5% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,93 min; (!H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 157
Związek 163. Porcję 120,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 147B poddano reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie 77A, jak opisano w przykładzie 77B. Po obróbce i zatężeniu pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując eluent 50% EtOAc wCH2Cl2, po czym metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 40% do 100% acetonitryl/woda i otrzymano 44,3 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,18,50 EtOAc/CH2Cl2. HPLC: Rt = 13,13 min; (*H) -NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 158
A. Węglan N-hydroksysukcynimidylo-(2-fenylo)etylu. Do roztworu 306 mg alkoholu fenetylowego i 535 mg węglanu Ν,Ν'-disukcynimidylu, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano 810 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 60 godzin i zatężono pod próżnią Do pozostałości dodano octanu etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując tytułowy produkt w postaci żółtego oleju. TLC: Rf = 0,40 (5% metanol w CH2C12). CHj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 164. Do roztworu 41 mg związku wytworzonego w przykładzie 40A i 45 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w CH2C12, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano roztworu 81 mg związku wytworzonego w przykładzie 158A wCH2Cl2. Mieszaninę mieszano przez 4 godziny, rozcieńczono CH2C12, przemyto nasyconym roztworem NaHCOs i nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość poddano preparatywnej HPLC i otrzymano 18 mg produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,83 (NH4OH/CH3OH/CH2C12 5:10:85). HPLC: Rt = 15,78 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 159
Związek 165. Roztwór 36 mg związku wytworzonego w przykładzie 5ID w mieszaninie 4:1 CH2Cl2/nasycony wodny NaHCCh, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, poddawano reakcji kolejno z 20 mg chlorku p-toluenosulfonylu i 18 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, rozcieńczono CH2C12, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu mieszaniny 5% eter dietylowy/CH2Cl2 i otrzymano 38 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,15, 5% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,27 min; ^Hj-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
185 635
113
Przykład 160
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 4-metoksyfenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 109B (1,8 g, 4,96 mmola) WCH2CI2 (10 ml) dodano chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu (2,10 g, 9,93 mmola), a następnie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (3 ml) i 0,83 g stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99, a po nim metanol/CH2Cl2 2:98. Otrzymano 1,49 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,37, metanol/CH2C12 3:97; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E - 4-hydroksyfenyl). Do roztworu tribromku boru WCH2CI2 (1,0 M, 10,4 ml) dodano roztwór związku wytworzonego w przykładzie 160A (1,11 g, 2,08 mmola) WCH2CI2 (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór wylano do 40 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ekstrahowano 250 ml CH2CI2, a następnie 250 ml EtOAc.
Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym MgSO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99, metanol/CH2C12 9:98, a po nim stężony NH4OH/metanol/CH2C12 1:5:95. Otrzymano 0,38 g związku tytułowego. TLC: Rf = 0,18, metanol/CH2C12 3:97, (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek 166. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 160B (300 mg, 0,69 mmola) w CH2CI2 (5 ml) dodano trietyloaminy (0,12 ml, 8,6 mmola), a następnie powoli przez 3 godziny dodawano związku wytworzonego w przykładzie 77A (0,21 g, 0,77 mmola) w postaci roztworu w CH2CI2 (5 ml).
Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozcieńczono 250 ml CH2CI2, przemyto wodą wysuszono nad bezwodnym MgSO4, a warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99, a po nim metanol/CH2C12 2:98. Otrzymano 110 mg białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,14 (metanol/CH2C12 3:97), HPLC: Rt = 12,69 min; ('H)NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 161
Związek 167. Roztwór 102 mg związku wytworzonego w przykładzie 5 ID w mieszaninie CH2C12/nasycony wodny roztwór NaHCOs 4:1 traktowano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 65 mg chlorku p-nitrobenzenosulfonylu i 51 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Po zostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 20% eter dietylowy/CH2C12 jako eluent i uzyskano 124 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,36, 20% eter dietylowy/CH2C12. HPLC: Rt = 15,15 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 162
Związek 168. Roztwór 124 mg związku wytworzonego w przykładzie 161 w octanie etylu poddano reakcji, w temperaturze otóczenią z 13 mg 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin w atmosferze wodoru, przesączono przez wkładkę celitową z materiałem filtrującym i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej HPLC, uzyskując 82 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: 0,10, 20% eter/CH2C12. HPLC: Rt = 13,16 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
114
185 635
Przykład 163
Związek 169. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 160B (80 mg, 0,18 mmola) WCH2CI2 (15 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), a następnie związku wytworzonego w przykładzie 48A (55 mg, 0,24 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2CI2, warstwy organiczne oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99 i uzyskano 56 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,24, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 14,29 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 164
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 4-nitrofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 109B (250 mg, 0,69 mmola) WCH2CI2 (15 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,12 mg, 1,37 mmola) i chlorku 4-nitrobenzenosulfbnylu (200 mg, 0,9 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99. Uzyskano 360 mg związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej. TLC: Rf = 0,45, metanol/CH2Cl2 3:97. (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E = 4-nitrofenyl, chlorowodorek). Do związku wytworzonego w przykładzie 164A (360 mg, 0,66 mmola) dodano 10% wag./wag. HC1 w EtOAc (15 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 310 mg związku tytułowego w postaci pomarańczowej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji. TLC: Rf = 0,70, NH4OH/metanol/CH2C12 1:10:90.
C. Związek 170. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 164B (310 mg, 0,64 mmola) WCH2CI2 (15 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,11 g, 1,3 mmola) i związku wytworzonego w przykładzie 48 A (0,18 g, 0,77 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozcieńczono 150 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99. Otrzymano 0,32 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,28, metanol/CH2C12 3:97, HPLC: Rt = 16,06 min; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 165
Związek 171. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 164C (0,19 mg, 0,34 mmola) w EtOAc (10 ml) dodano w temperaturze otoczenia 50 mg 10% palladu na węglu i przez 72 godziny uwodorniano w warunkach nieznacznego nadciśnienia wodoru. Mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią a surowy produkt poddano oczyszczaniu na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99, po czym metanol/CH2C12 3:97 i w końcu metanol/CH2C12 10:90. Uzyskano 97 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,25, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 14,28 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 166
A. Związek XXII (A = tert-butoksykarbonyl, D' = cyklopentylometyl, E = 2,4-dinitrofenyl). Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 109B (500 mg, 1,38 mmola) WCH2CI2 (15 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (15 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,23 g, 2,76 mmola) i chlorku 2,4-dinitrobenzenosulfonylu (440 mg, 1,65 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny.
185 635
115
Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99 i uzyskano 700 mg związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej. TLC: Rf = 0,48, metanol/CH2Cl2 3:97, CH)-NMR-(CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = H, D' = cyklopentylometyl, E = 2,4-dinitrofenyl, chlorowodorek). Do związku wytworzonego w przykładzie 166A (700 mg, 1,18 mmola) dodano 10% wag./wag. HC1 w EtOAc (20 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 590 mg związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf = 0,55, NH4OH/metanol/CH2Cl2 1:10:90.
C. Związek 172. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 164B (590 mg, 1,11 mmola) WCH2CI2 (15 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,19 g, 2,2 mmola) i związku wytworzonego w przykładzie 48A (0,31 g, 1,3 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór rozcieńczono 150 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono je pod zmniejszonynm ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując gradient CH3OH/CH2CI2 jako eluent. Uzyskano 0,59 g produktu w postaci białej substancji stałej. HPLC: Rt = 16,36 min; (łH)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 167
Związek 173. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 166C (0,20 g, 0,33 mmola) w EtOAc (10 ml), w temperaturze otoczenia, dodano 50 mg 10% palladu na węglu i uwodorniano przez 17 godziny w warunkach nieznacznego nadciśnienia wodoru. Mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią a surowy produkt oczyszczano na drodze średniociśnieniowej chromatografii cieczowej, stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99, metanol/CH2C12 3:97 i metanol/CH2C12 1:90. Otrzymano 120,2 mg związku tytułowego w postaci jasnobrązowej substancji stałej. TLC: Rf = 0,17, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 13,47 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 168
A. Chlorek 4-benzyloksybenzenosulfonylu. Do 0,87 g dimetyloformamidu, w 0°C i w atmosferze azotu, dodano 1,61 g chlorku sulfurylu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano 2,00 g eteru benzylowofenylowego. Następnie mieszaninę przez 1,5 godziny ogrzewano do 100°C, oziębiono do około 40°C, wylano na lód, ekstrahowano CH2CI2, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 10% octan etylu w heksanie i uzyskano 0,78 g produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,46, 10% octan etylu w heksanie. (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 174. Do roztworu 30 mg związku wytworzonego w przykładzie 51D w mieszaninie CH2C12/nasycony wodny NaHCCL 4:1 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 24 mg związku wytworzonego w przykładzie 168A i 18 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 20% eter dietylowy/CHzCh i otrzymano 14 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,43, 20% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 17,01 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 169
Związek 175. Roztwór 11 mg związku wytworzonego w przykładzie 168B w octanie etylu w temperaturze otoczenia traktowano 2 mg 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin w atmosferze azotu, przesączono przez wkładkę celitową i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 10% metanol w CH2CI2 i uzyskano 9 mg pro
116
185 635 duktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,38, 10% metanol w CH2CI2. HPLC: Rt = 13,37 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 170
A. Chlorek l,3-benzodioksolo-5-sulfonylu. Do 3,50 g dimetyloformamidu wO°C i w atmosferze azotu dodano 6,47 g chlorku sulfurylu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut i dodano 5,32 g 1,3-benzodioksolu. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 45 minut, oziębiono do około 40°C, wylano na lód, ekstrahowano CH2CI2, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszeninę 40% CH2CI2 w heksanie jako eluent i otrzymano 2,70 g tytułowego produktu w postaci żółtej substancji stałej. TLC: Rf = 0,37,40% CH2CI2 w heksanie. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek XXII (A = tert-butoksyl, D' = izobutyl, E = 3,4-benzodioksol). Do roztworu 49 mg związku wytworzonego w przykładzie 39A w mieszaninie CH2C12/nasycony wodny roztwór NaHCOs 4:1 dodawano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu 45 mg związku wytworzonego w przykładzie 170A i 28 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 20% eter dietylowy/CH2C12 jako eluent i otrzymano 71 mg produktu tytułowego w postaci woskowatej substancji stałej. TLC: Rf = 0,65, 20% eter dietylowy/CH2C12. (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
C. Związek XXII (A = H, D' = izobutyl, E = 3,4-benzodioksol, chlorowodorek). Roztwór 71 mg związku wytworzonego w przykładzie 170B w octanie etylu poddawano działaniu gazowego HC1 w -20°C. HC1 barbotowano przez mieszaninę przez 20 minut, po którym to czasie temperatura wzrosła do 20°C. Następnie przez 15 minut przez mieszaninę barbotowano azot i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, uzyskując 66 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
D. Związek 176. Do roztworu 13 mg związku wytworzonego w przykładzie 48A i 14 mg Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy WCH2CI2, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano roztwór 18 mg związku wytworzonego w przykładzie 170C WCH2CI2. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCOs i nasyconym NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 5% eter dietylowy/CH2C12 jako eluent i uzyskano 9 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,14, 5% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 15,52 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 171
A. Węglan (4-metoksyfenylo)-metylo-4-nitrofenylu. Do roztworu 1,50 g chloromrówczanu p-nitrofenylu w 30 ml CH2CI2 w temperaturze 0°C dodano kolejno 0,77 ml alkoholu 4-metoksybenzylowego i 0,82 ml 4-metylomorfoliny. Po mieszaniu przez pół godziny w temperaturze otoczenia wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskano bladożółtą substancję stałą, którą roztarto z mieszaniną CH2Cl2/heksan i przesączono, otrzymując 1,51 g związku tytułowego. TLC: Rf = 0,40, 20% EtOAc/heksan.
B. Związek 177. Do roztworu 96,7 mg związku wytworzonego w przykładzie 136A w 2 ml CH2CI2 dodano kolejno 90 μΐ diizopropyloetyloaminy i 81,3 mg związku wytworzonego w przykładzie 171 A. Po mieszaniu przez 24 godziny, mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaninę 5% metanol WCH2CI2 jako eluent. Otrzymano 104,8 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,4, 20% EtOAc/heksan, HPLC: Rt = 17,66 min; ('H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
185 635
117
Przykład 172
A. Węglan (3-metoksyfenylo)-metylo-4-nitrofenylu. Wytworzono w ten sam sposób, jak opisano w przykładzie 171 A, ale w reakcji z chloromrówczanem p-nitrofenylu stosowano alkohol 3-metoksybenzylowy. Uzyskano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej. TLC: Rf = 0,40, 20% EtOAc/heksan.
B. Związek 178. Do roztworu 97,8 mg związku wytworzonego w przykładzie 136A w 2 ml CH2CI2 dodano kolejno 91 μΐ diizopropyloetyloaminy i 82,2 mg związku wytworzonego w przykładzie 172A. Po mieszaniu przez 24 godziny, mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano na drodze preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaninę 5% metanol w CH2CI2 jako eluent. Otrzymano 25,7 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,4, 20% EtOAc/heksan, HPLC: 17,75 min; (^-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 173
A. Węglan (2-metoksyfenylo)-metylo-4-nitrofenylu. Wytworzono w ten sam sposób, jak opisano w przykładzie 171 A, ale w reakcji z chloromrówczanem p-nitrofenylu stosowano alkohol 2-metoksybenzylowy. Uzyskano związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej. TLC: Rf = 0,40, 20% EtOAc/heksan.
B. Związek 179. Do roztworu 97,8 mg związku wytworzonego w przykładzie 136A w 2 ml CH2CI2 dodano kolejno 99 μΐ diizopropyloetyloaminy i 89,2 mg związku wytworzonego w przykładzie 173 A. Po mieszaniu przez 24 godziny, mieszaninę rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując mieszaninę 5% metanol WCH2CI2 jako eluent. Otrzymano 107,0 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,4, 20% EtOAc/heksan, HPLC: Rt = 17,58 min; (‘H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 174
A. Chlorek 2,3-dihydrobenzofurano-5-sulfonylu. Do roztworu 3,35 g dimetyloformamidu w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu dodano 6,18 g chlorku sulfurylu. Mieszaninę mieszano przez 15 min i dodano 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranu. Następnie mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 1,5 godz., oziębiono do około 40°C, wylano na lód, ekstrahowano CH2CI2, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pochłoniętą w octanie etylu pozostałość oziębiano do 5°C przez 16 godzin i wytworzone różowe kryształy zebrano poprzez filtrację próżniową uzyskując 6,12 g produktu tytułowego. TLC: Rf = 0,41, 10% octan etylu w heksanie. ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 180. Roztwór 32 mg związku wytworzonego w przykładzie 135D w mieszaninie CH2C12/nasycony wodny roztwór NaHCCh 4:1 traktowano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 22 mg związku wytworzonego w przykładzie 174A i 18 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano przez 14 godzin, rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze niskociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 20% eter dietylowy/CH2C12 jako eluent i otrzymano 20 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,52, 20% eter dietylowy/CH2C12. HPLC: Rt = 15,49 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 175
Związek 181. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 135D (150 mg, 0,4 mmola) WCH2CI2 (10 ml) dodano nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml), a następnie stałego wodorowęglanu sodu (0,1 g, 1,2 mmola) i chlorku 4-cyjanobenzenosulfonylu (0,1 g, 0,48 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Roztwór rozcieńczono 200 ml CH2CI2, oddzielono warstwy organiczne, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono je pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej stosując CH2CI2, a następnie układ rozpuszczalników metanol/CH2C12 1:99. Otrzymano 0,19 g (66% wydajności) związku tytułowego
118
185 635 w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,40, metanol/CH2Cl2 3:97, HPLC: Rt = 15,02 min ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykładl76
Związek 182. Związek ten wytworzono ze związku wytworzonego w przykładzie 109D i związku wytworzonego w przykładzie 48A, w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 83. Po obróbce i oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8 i przy użyciu liniowego gradientu 35% do 100% CH3CN/H2O z 0,1% TFA jako eluentu, otrzymano 32,8 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,25, 4% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 16,06 min (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 177
Związek 183. Związek ten wytworzono ze związku wytworzonego w przykładzie 79, poddając go działaniu gazowego chlorowodoru i następnie reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie 48A w sposób opisany w przykładzie 127. Po obróbce i oczyszczaniu na drodze krystalizacji z EtOAc otrzymano 33,0 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,25, 4% MeOH/CH2Cl2. HPLC: Rt = 17,71 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 178
A. Węglan (N-tert-butoksykarbonylo)-(R)-3-pirolidynylo-N-hydroksysukcynimidylu. Do roztworu 1,0 g (R)-3-hydroksypirolidyny w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano kolejno w temperaturze otoczenia 3,75 g diwęglanu di-tert-butylu i 1 ml 2 N wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano przez 1 godz., przesączono i zatężono pod próżnią. Wytworzony związek poddano reakcji z węglanem Ν,Ν-disukcynimidylu w sposób opisany w przykładzie 149A. Po obróbce i oczyszczaniu na drodze cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując EtOAc jako eluent, otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej. (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
B. Związek 184. Z roztworu 350 mg związku wytworzonego w przykładzie 160A usunięto grupę ochronną za pomocą gazowego chlorowodoru i wytworzony związek poddano reakcji ze związkiem wytworzonym w przykładzie 178A w sposób opisany w przykładzie 83. Po zatężeniu mieszaniny pod próżnią i obróbce, pozostałość oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 7% MeOH/CH2CI2 i otrzymano 120 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,45, 5% MeOH/CH2C12. HPLC: Rt = 16,97 min; (‘H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 179
Związek 185. Roztwór 120 mg związku wytworzonego w przykładzie 178B w EtOAc (25 ml) w0°C traktowano bezwodnym gazowym chlorowodorem przez 10 minut, po czym pozostawiono do odstania na 12 godzin, w czasie których ogrzał się on do temperatury otoczenia Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 110 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,35, 10% MeOH/89% CH2C12/1% NH4OH. HPLC: Rt = 13,72 min; (‘H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
Przykład 180 t
A. Związek XXX ((syn, anty)-OH, A = karbobenzyloksy, R3 - (s)-sec-butyl, R3 = H, D- benzyl, A' = tert-butoksykarbonyl). Do roztworu 1,37 g związku wytworzonego w przykładzie IB w 150 ml chlorku metylenu dodano 1,03 Cbz-Ile, 523 mg HOBT-H2O i 742 mg EDC. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, po czym rozcieńczono 3 objętościami eteru dietylowego i przemyto kolejno wodą nasyconym roztworem NaHCOj, 10% roztworem KHSO4 i solanką. Po wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent gradient 1% do 1,5% MeOH w CH2C12 i otrzymano 2,10 g związku tytułowego w postaci białej piany. TLC: Rf = 0,51, 5% metanol/CH2C12. ,
B. Związek XXX ((syn, anty)-OH, A = karbobenzyloksy, R3 = (S)-sec-butyl, R3 = H, D' = benzyl, A' = H), chlorowodorek. Roztwór 650 mg związku wytworzonego w przykładzie 12A w 12 ml octanu etylu oziębiono w łaźni lód/wodą po czym traktowano powolnym strumieniem HC1 przez około 6 minut, energicznie mieszając. Mieszaninę przykryto i mieszano przez dalsze 10 minut, po czym przedmuchiwano 15 minut strumieniem azotu i zatężono pod
185 635
119 próżnią. Uzyskano białą substancję stałą którą stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf= 0,18, CH2Cl2/metanol/stężony NH4OH 95:5:0,5.
C. Związek 186. Roztwór 20 mg związku wytworzonego w przykładzie 180A w 0,8 ml chlorku metylenu oziębiono w łaźni lód/metanol (do około 15°C), po czym traktowano 13,8 μΐ DIEA, a następnie 7,6 chlorku α-toluenosulfonylu. Mieszaninę mieszano przez 15 godzin, ogrzewając powoli do temperatury otoczenia. Mieszaninę zatężono do małej objętości, stosując płytkę preparatywną o grubości 0,5 mm i eluowano 3,5% MeOH/CH2CI2. Wydzielono pasmo zawierające żądany diastereomer i eluowano mieszaniną 8% MeOH/CH2CI2, uzyskując 4,8 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,42, 15% eter dietylowy/CH2Cl2. HPLC: Rt = 17,81 min; NMR (CDCI3) : 0,78 (dd, 6H) , 0,84 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,49 (dd, 1H); 3,87 (dd, 1H); 3,58 (m, 1H); 4,01 (d, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,26 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 4,90 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,97 (d, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,207,40 (m, 17H).
P rzykład 181
Związek 187. 100 mg związku wytworzonego w przykładzie 54A traktowano 1 ml 90% wodnego TFA i pozostawiono do odstania na 12 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią a pozostałość pochłonięto w 10 ml suchego CH2CI2 i dodano 65 mg (0,235 mmola) N-Cbz-L-izoleucyny, 50 μΐ (0,27 mmola) DIEA, 30 mg (0,22 mmola) HOBt i 42 mg (0,22 mmola) chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropyIo)-3-etylokarbodiimidu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny, po czym rozcieńczono CH2C12, przemyto kolejno wodą nasyconym roztworem NaHCOs i solanką. Po wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pod próżnią mieszaninę oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 5% CH3OH w CH2CI2 i otrzymano związek tytułowy. Porcję tego związku oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Ci8, stosując liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/CH2CI2 w 0,1% TFA do elucji. Otrzymano 36,0 mg związku o czystości 99%. TLC: Rf = 0,25, 5% CH3OH w CH2CI2. HPLC: Rt = 16,45 min; ('Hj-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 182
Związek 188. Roztwór 51 mg związku wytworzonego w przykładzie 181 w 15 ml metanolu przez 14 godzin poddawano uwodornianiu w warunkach nieznacznego nadciśnienia wodoru i w obecności 10 mg 10% Pd(OH)2. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią surową mieszaninę pochłonięto w 10 ml CH2CI2 i dodano 0,203 ml DIEA i 19,0 mg chlorku 2-chinoksaloilu. Mieszaninę mieszano przez 6 godzin, po czym rozcieńczono CH2C12 i przemyto wodą. Po wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pod próżnią porcję mieszaniny oczyszczano metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami Cis, stosując do elucji liniowy gradient 35% do 100% CH3CN/CH2C12 z 0,1% TFA i otrzymano 2,1 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,25, 6% CH3OH wCH2C12. HPLC: Rt = 16,21 min; (*H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 183
A. Związek XXII (D' = izobutyl, a = Η, E = 4-acetamidofenyl, trifluorooctan). Do roztworu 89,3 mg (0,167 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 39B WCH2CI2 (1 ml) w temperaturze 0° do 5°C dodawano kwasu trifluorometanosulfonowego (1 ml). Po mieszaniu przez 0,5 godz. wytworzoną mieszaninę zatężono pod próżnią i uzyskaną żółtą żywicę stosowano bez dalszego oczyszczania.
B. Związek 189. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 183 A (0,167 mmola) WCH2CI2 dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 44,2 mg (0,217 mmola) kwasu N-Boc-a-aminoizomasłowego, 0,44 ml (0,251 mmola) diizopropyloetyloamin;y, 27,1 mg (0,201 mmola) hydratu hydroksybenzotriazolu i 38,5 mg (0,201 mmola) chlorowodorku l-(3-dimetyloamin;opropyło)-3-etylokarbodiimidu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w octanie etylu, przemyto wodą 0,5 N kwasem solnym, wodorowęglanem sodu, nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując gradient 10% do 35% octan etylu/CH2Cl2 jako eluent i uzyskano 69,3 mg
120
185 635 produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,46, 60% octan etyIU/CH2CI2, HPLC: Rt = 15,0 min; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 184
A. Związek XXXI (A H, R3 metyl, R3 = metyl, D' -- izobutyl, E = 4-aceta-midofenyl, chlorowodorek). Do roztworu 60,1 mg związku wytworzonego w przykładzie 183B w CH2CI2 (1 ml) w temperaturze 0° do 5°C dodano kwasu trifluorometanosulfonowego (1 ml). Po mieszaniu przez 0,75 godz. wytworzoną mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymaną białą substancję stałą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
B. Związek 190. Do roztworu 37 mg (0,059 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 190A WCH2CI2 (3 ml) dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu 15,4 mg (0,089 mmola) hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i 17,8 mg (0,089 mmola) EDC. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin, po czym zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano EtOAc i przemyto nasyconą solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą cienkowarstwowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 50% EtOAc w CH2CI2 jako eluent i otrzymano 32,5 mg tytułowego produktu. TLC: Rf = 0,35, 50% EtOAc/CH2Cl2, HPLC: Rt = 15,65 min; (rH)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
Przykładl85 '
A (2S, 3RS)-S-amino-l-chloro-hydroksy-4-fenylobutan. Do zawiesiny 0,22 (10% wagowych) 10% palladu na węglu w 60 ml metanolu, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, dodano roztworu 2,24 g (6,71 mmola) (1S, 2RS)-N-(l-benzylo-3-chloro-2-hydroksypropylo)-benzyloksykarbonylo aminy, w 5 ml metanolu i przez 24 godziny poddawano uwodornianiu w warunkach nieznacznego nadciśnienia wodoru. Mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 1,34 g mieszanych produktów diastereomerycznych. TLC: Rf = 0,33,10% CH3OH/CH2CI2.
B. ^S^-benzyloksykarbonyloamino-N1-^ 1S, 2RS)-1 -benzylo-3 -chloro-2-hydroksypropylo) -N-tritylosukcynamid. Do roztworu 1,34 g (6,71 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 185A w 60 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 3,59 g (7,05 mmola) Cbz-N4-tritylo-asparaginy, 0,95 g (7,05 mmola) hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i 1,35 g (7,05 mmola) EDC. Mieszaninę mieszano przez 24 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w octanie etylu i przemyto wodą nasyconym roztworem NaHCOs, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSC>4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano za pomocą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 10% octan etylu/dichlorometan i otrzymano 3,08 g mieszanych produktów diastereomerycznych. TLC: Rf = 0,75, 0,83, 40% EtOAc/CH2C12; (’H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
C. (2S)-amino-N1- ((1 S,2RS)-1 -benzylo-3-chloro-2-hydroksypropylo)-N4-tritylosukcynamid. Do zawiesiny 0,28 g (10% wagowych) 10% palladu na węglu w 100 ml metanolu dodano, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, roztworu 2,80 g (4,06 mmola) związków wytworzonych w przykładzie 185B w 5 ml metanolu i przez 24 godziny poddawano uwodornianiu w warunkach nieznacznego nadciśnienia wodoru. Mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 2,26 g mieszanych produktów diastereomerycznych. TLC: Rf = 0,42,10% CH3OH/CH2CI2.
D. (2S)-2-((l S,2RS)-1 -benzylo-3-chloro-2-hydroksypropylo)-N1-((cliinolino-2-karbonylo)-amino-N4- tritylosukcynamid. Do roztworu 2,26 g (4,06 mmola) związków wytworzonych w przykładzie 185C w 60 ml dichlorometanu dodano kolejno, w temperaturze otoczenia i w atmosferze azotu, 0,74 g (4,27 mmola) kwasu chinaldynowego, 0,58 g (4,27 mmola) hydratu 1-hydroksybenzotriazolu i 0,82 g (4,27 mmola) EDC. Po 24 godzinach dodano 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę przemyto wodą 5% roztworem NaHCOs, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 50% octanie etylu/heksanie i przesączono przez wkładkę z żelu krzemionkowego. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano 2,30 g mieszanych produktów diastereomerycznych. TLC: 0,53, 0,58,40% EtOAc/CH2Cl2; (’H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
185 635
121
E. (2S)-2-(( 1S, 2RS)-1 -benzylo-2-hydroksy-3-jodopropylo)-N1-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-N-tritylosukcynamid. Roztwór 1,05 g (1,48 mmola) związków wytworzonych w przykładzie 185D i 0,36 g (2,37 mmola) jodku sodu w 15 ml ketonu metylowoetylowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w dichlorometanie i przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 1.3 g mieszanych produktów diastereomerycznych. TLC: Rf = 0,58,0,65,40% EtOAc/CH2Cl2; ( H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
F. (2S)-2-((lS, 2 syn, anti)-3-(2-metylopropylo) amino-1 -benzylo-2-hydroksypropylo)-N'-( (chinolino-2-karbonylo)-amino)-N4-tritylosukcynamid. Roztwór 207,6 mg (0,26 mmola) związków wytworzonych w przykładzie 185E i 0,5 ml (5,17 mmola) izobutyloaminy w 9 ml acetonitrylu ogrzewano do wrzenia w szczelnie zamkniętej kolbie pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono pod próżnią. Do pozostałości dodano dichlorometanu i przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, otrzymując 209,2 mg mieszanych produktów diastereomerycznych. TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2C12; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
G. Związek XIV ((syn, anti)-OH, A = chinolino-2-karbonyl, D' = izobutyl). Do roztworu 192,9 mg (0,26 mmola) związków wytworzonych w przykładzie 185F i 0,07 ml (0,388 mmola) diizopropyloetyloamin;y w 5 ml dichlorometanu dodano 112,9 mg (0,517 mmola) di węglanu ditert-butylu. Po 24 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przemyto wodą, 5% roz tworem NaHCO3, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 40% octan etylu/dichlorometan. Otrzymano 147,3 mg mieszanych produktów diastereomerycznych. TLC: Rf = 0,60, 0,67, 40% EtOAc/CH2Cl2; (TI)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą,
H. Związek 191. Roztwór 147,2 mg (0,174 mmola) związków wytworzonych w przykładzie 185G w 2 ml dichlorometanu traktowano 2 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2C12. Do roztworu wytworzonego związku w 2 ml dichlorometanu dodano kolejno 0,5 ml nasyconego roztworu NaHCO3, niewielką ilość stałego NaHCO3 i 67 mg (0,226 mmola) mieszaniny chlorku 4-acetamido-3fluorobenzenosulfonylu i chlorku 3-acetamido-4-fluorobenzenosulfonylu. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 2% metanol/dichlorometan i uzyskano 64 mg mieszanych diastereomerów i regioizomerów, które dalej oczyszczano metodą preparatywnej HPLC i uzyskano 18,9 mg mieszanych regioizomerów, zawierających związki 191 w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,15, 5% CH3OH/CH2C12; HPLC: Rt = 13,36 min; (‘Hj-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 186
Sposób postępowania prowadzący do związku 192 podany jak w przykładzie 9.
Przykład 187
Związek 193. Do roztworu 81,2 mg (0,096 mmola) diastereomeru o mniejszym Rf wytworzonego w przykładzie 9/186A w 3 ml dichlorometanu dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego. Po 4 godzinach mieszaninę zatężono pod próżnią. TLC: Rf = 0,11, 10% CH3OH/CH2C12. Do roztworu 20,6 mg (0,0431 mmola) wytworzonej pozostałości w 1 ml dichlorometanu kolejno dodano 0,3 ml nasyconego NaHCO3, niewielką ilość stałego NaHCO3 i 12,4 mg (0,053 mmola) chlorku 4-acetamidobenzenosulfonylu. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 8,3 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rt = 0,10,5% CH3OH/CH2C12. HPLC: Rt = 12,7 min; ('H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą
122
185 635
Przykład 188
Związek 194. Do roztworu 13,0 mg (0,026 mmola) produktu usuwającego grupę ochronną kwasu trifluorooctowego, opisanego w przykładzie 187 w 1 ml dichlorometanu dodano kolejno 0,3 ml nasyconego NaHCOj, niewielką ilość stałego NaHCOa i 8,4 mg (0,033 mmola) chlorku 5-(izoksazol-3-ilo)tiofeno-2-sulfonylu. Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem. Oddzielono dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahowano raz dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, po czym wysuszono nad MgSO^, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczano na drodze preparatywnej HPLC i uzyskano 5,1 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,27, 5% CH3OH/CH2C12; HPLC: Rt = 14,4 min; (*H)-NMR (CDC13) zgodne ze strukturą.
Przykład 189
A. Związek ΧΧΠ (A = (S)-3-tetrahydrofuryl, D' = cyklopentylometyl, A' = tert-butoksykarbonyl). Do roztworu 264 mg związku wytworzonego w przykładzie 135D w 10 ml CH2C12 dodano 0,14 ml diizopropyloetyloamin;y i 175 mg pirowęglanu di-tert-butylu. Po mieszaniu przez 4 godziny mieszaninę rozcieńczono 50 ml CH2C12, przemyto 0,5 N HC1 i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując 364 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej, którą stosowano bez dalszego oczyszczania. TLC: Rf - 0,58, 40% EtOAc/CH2Cl2.
B. Roztwór 334 mg związku wytworzonego w przykładzie 189A w 5 ml etanolu przez 24 godziny poddawano uwodornianiu pod ciśnieniem 206,8 kPa wodoru i w obecności 80 mg tlenku platyny (IV). Mieszaninę przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę 20% EtOAc w CH2C12 jako eluent i otrzymano 268 mg związku tytułowego. TLC: Rf = 0,55, 40% EtOAc/CH2Cl2. ( H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą
C. Roztwór 268 mg związku wytworzonego w przykładzie 189B w 10 ml EtOAc przez 5 minut poddawano działaniu bezwodnego gazowego HC1. Mieszaninę reakcyjną przedmuchano azotem, po czym zatężono pod próżnią i wytworzoną białą substancję stałą stosowano bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji.
D. Związek 195. Do roztworu 233 mg surowego produktu wytworzonego w przykładzie I89C w 10 ml CH2C12 dodano 2 ml nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu i 149 mg chlorku 4-metyloksybenzenosulfonylu. Po 3 godzinach wytworzoną mieszaninę rozcieńczono CH2C12, przemyto wodorowęglanem sodu i solanką wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią Pozostałość oczyszczano metodą niskociśnieniowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, uzyskując 225 mg związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. TLC: Rf = 0,40, 20% EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,65 min; ('H)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 190
A. (1S, 2S)-N-(I -izobutylo-3-chloro-2-hydroksypropylo)benzyloksykarbonyloamina. Do roztworu ketonu chloro-metylowego N-Cbz-leucyny (2,0 g) w 20 ml metanolu dodano, w temperaturze 0°C 1,0 g borowodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość podzielono między 20 ml nasyconego wodnego NH4CI i 500 ml eteru dietylowego. Oddzielono frakcje organiczne, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią a pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując 1,8 g białej substancji stałej.
B. (lS)-l-(l(S)(karbobenzyloksy)amino-2-izobutylooksiran. Do roztworu związku wytworzonego w przykładzie 190A (300 mg) w absolutnym etanolu dodano 67 mg sproszkowanego KOH. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenią przesączono przez ziemię okrzemkową i zatężono pod próżnią Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując 230 mg bezbarwnego oleju, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
C. (2R,3S)-N3-karbobenzyloksy-N1-izobutylo-l,3-diamino-2-hydroksy-5-metyloheksan. Porcję 230 mg związku wytworzonego w przykładzie 190B zawieszono w 5 ml izobutyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę zatężono pod
185 635
123 próżnią i uzyskano produktu tytułowy w postaci 179 mg białej substancji stałej, którą stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
D. Związek I (A = tert-butoksykarbonyl, x = 0, D = izobutyl, D' = izobutyl, E = 4-metoksyfenyl, (s)-hydroksyl). Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 76, roztwór związku z przykładu 190C (170 mg) WCH2CI2 poddano reakcji z chlorkiem 4-metoksybenzenosulfonylu (150 mg) w obecności wodnego roztworu NaHCO3. Po obróbce i chromatografii na żelu krzemionkowym uzyskano 90 mg produktu w postaci białej substancji stałej.
E. Związek I (A = Η, x = 0, D = izobutyl, D' = izobutyl, E = 4-metoksyfenyl, (S)-hydroksyl). Roztwór związku wytworzonego w przykładzie 190D (90 mg) w etanolu poddano działaniu 50 mg 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią, uzyskując 60 mg związku tytułowego, który stosowano bezpośrednio w następnej reakcji.
F. Związek 196. Roztwór związku wytworzonego w przykładzie 190E (60 mg) w CH2CI2 poddano reakcji z produktem wytworzonym w przykładzie 48A (150 mg), jak opisano uprzednio. Po obróbce wodnej, wysuszeniu nad MgSO4 i zatężeniu pod próżnią pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent metanol/CH2C12· Uzyskano 40 mg produktu tytułowego w postaci białej substancji stałej. (Ή)-NMR (CDCI3) zgodne ze strukturą.
Przykład 191
Zmierzyliśmy stałe inhibicji przeciwko proteazie HIV-1 związków wymienionych w tabeli VII, stosując cytowaną powyżej metodę Pennington'a i in.
Zmierzyliśmy również przeciwwirusową aktywność związków w komórkach CCRM-CEM, stosując cytowaną powyżej metodę Meek'a i in. W poniższych tabelach wartości Ki i IC90 są wyrażone w nM.
W tabeli VII zastosowano następujące klasyfikacje:
A: hamuje replikację HIV w stężeniu 100 nM lub mniejszym.
B: hamuje replikację HIV w stężeniu w zakresie pomiędzy 101 i 1000 nM.
C: hamuje replikację HIV w stężeniu w zakresie pomiędzy 1001 i 10 000 nM.
D: hamuje replikację HIV w stężeniu w zakresie pomiędzy 10 001 i 40 000 nM.
ND: nie badano.
Tabela VII
Związek Ki i Związek K Związek Ki
1 4,0 1 16 <0,1 31 ND
2 2,0 17 <0,1 1 32 2,5
3 32 18 <0,1 | 33 80
4 19 19 <0,1 1 34 17
5 2,0 20 0,1 35 4,0
6 3,0 21 0,7 36 19
7 8,0 22 1,0 37 0,1
8 850 23 1,5 38 1,5
9 4,0 24 32 500 39 17
10 4,0 25 3 000 40 1 100
11 34 26 0,1 41 220
12 0,1 27 8.0 42 46
13 0,2 1 28 17 43 4 200
14 0,1 29 17 1 44 5,0
15 <0,! 1 30 61 1 45 6,0
124
185 635 ciąg dalszy tabeli VII
Związek Ki Związek Ki Związek Ki
46 154 91 2,5 131 60
47 4,0 92 20 132 6,0
48 1,4 93 0,8 133 24
49 9,0 94 1,7 134 8,4
50 11 95 1,3 135 2,7
51 ND 96 8,0 1 136 18
52 0,4 97 2,5 1 137 26
53 27 98 0,5 138 1,4
54 22 99 0,24 139 1,2
55 430 100 0,16 140 <0,1
56 60 101 250 141 0,1
57 200 102 33 142 <0,1
58 34 103 4,5 1 143 <0,1
59 206 104 5,5 144 8,0
60 4,0 105 7,5 145 1,4
61 4,0 106 1,4 146 2,0
62 72 107 1,4 147 1,6
63 7,0 108 2,0 148 0,2
64 3,0 109 6,0 149 1,7
65 0,7 110 28 150 6,0
66 0,4 111 0,3 151 0,8
67 7 400 112 4,0 152 2,5
68 120 113 3,0 153 0,2
69 42 114 0,35 154 0,5
70 25 115 0,5 155 1,7
71 470 116 <0,1 156 2,8
72 4000 117 0,26 157 0,7
73 140 118 <0,1 158 <0,1
74 11 119 1,8 159 0,2
75 290 120 11 160 1,0
81 2,3 121 2,0 161 20
82 1,5 122 1,2 162 0,5
83 ND 1 123 10 163 0,5
84 1,4 124 1,1 164 130
85 4,0 125 0,3 165 0,4
86 5,0 126 310 166 <0,1
87 10 127 650 167 0,45
88 1,4 128 >5000 168 0,6
89 2,0 129 19 169 <0,1
90 93 li 130 14 170 °·2
185 635
125 ciąg dalszy tabeli VII
Związek K Związek K, Związek K
171 0,2 180 <0,1 189 5 500
172 21 181 0,3 190 ND
173 0,6 182 0,2 191 33
174 10 183 0,1 192 67
175 0,1 184 5,0 193 400
176 <0,1 185 3,5 194 350
177 <0,1 186 140 195 0,2
178 0,1 187 0,3 196 ND
179 0,4 188 11,5
TabelaVm
Związek 1 Zakres IC90 | Związek Zakres IC90 Związek Zakres IC9q ND
C 29 C 57
2 B 30 ND 58 ND
3 C 31 ND 59 ND
4 C 32 C 60 C
5 B 33 ND 61 C
6 B 34 ND 62 ND
7 D 35 B 63 C
8 ND 36 ND 64 C
9 B 37 B 65 C
10 B 38 C 66 B
11 ND 39 c 67 ND
12 A 40 ND 68 ND
13 A 41 ND 69 ND
14 A 42 ND 70 ND
15 A 43 ND 71 ND
16 B 44 B 72 ND
17 B 45 C 73 ND
18 B 46 ND 74 ND
19 B 47 C 75 ND
20 A 48 Β 1 81 C
21 A | 49 C 1 82 C
22 Β 1 50 C £ 83 ND
23 Β 1 51 e 1 84 C
24 ND 52 B | 85 C
25 ND 53 ND | 86 B
26 B i 54 c 1 87 C
27 C 55 ND [ 88 B
28 ND | 56 ND | 89 C
126
185 635 ciąg dalszy tabeli VIII
Związek Zakres IC^ Związek Zakres IC^ Związek Zakres ΙΟχ,
90 ND 126 ND 162 C
91 B 127 ND 163 B
92 ND 128 ND 164 ND
93 B 129 ND 165 B
94 B 130 ND 166 A
95 C 131 ND 167 B
96 ND 132 ND 168 A
97 B 133 ND 169 A
98 B 134 ND 170 B
99 B 135 C 171 A
100 A 136 ND 172 ND
101 ND 137 ND 173 A
102 ND 138 B 174 ND
103 C 139 B 175 A
104 C 140 A 176 ND
105 ND 141 B 177 ND
106 C 142 A 178 ND
107 C 143 A 179 ND
108 c 144 B 180 ND
109 B 145 B 181 ND
110 ND 146 B 182 B
111 C 147 B 183 B
112 B 148 A 184 ND
113 B 149 B 185 ND
114 B 150 B 186 ND
115 B 151 C 187 B
116 A 152 ND 188 C
117 C 153 ND 189 ND
118 B 154 ND 190 ND
119 C 155 B 191 C
120 ND 156 B 192 C
121 C 157 B 193 ND
122 C 158 A 194 ND
123 ND 159 B 195 A
124 D 160 A 196 ND
125 b 1 161 ND
Jak przedstawiono w tabeli VII i VIII wszystkie badane związki mają aktywność inhibitującą i przeciwwirusową. Ponadto, kilka z tych związków wykazuje poziom aktywności dużo wyższy niż poziom znanych inhibitorów proteazy HIV.
185 635 127
Opisaliśmy kilka sposobów realizacji wynalazku, ale oczywiste jest, że nasze podstawowe konstrukcje mogą być zmienione i będą wówczas przedstawiać inne sposoby realizacji wynalazku. Zakres wynalazku zatem jest określony przez załączone zastrzeżenia a nie konkretne sposoby realizacji, które przedstawiono jedynie przykładowo.
185 635
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe sulfonamidy o wzorze I:
    D
    I
    A—(Β)χ-Ν—CH—CH—CHz-N—SO2-E {I)
    H OH D' w którym:
    A jest wybrane z grupy obejmującej -R‘-Het; -RkCi-Cealkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z następujących: Ci-C4alkoksylowa, Het, -Ο-Het, -NR -CO-N(R2) (R2) i -CO-N(R2) (R2); i -R'-C2-C6alkenyl, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą Ci-C4alkoksylową;
    każdy R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)-, -S(O)2-, -O-C(O)-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- i -NR2-C(O)-C(O)-;
    każda grupa Het jest niezależnie wybrana z następujących: Ce-Cioaryl; i 5-7-członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N,N(R2), O i S, przy czym pierścień heterocykliczny może być ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; i każda z powyższych grup Het może być ewentualnie podstawiona jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej okso, -OR2, -R2, -N(R2) (R2), -CN, -CO2R2, -S(O)2-N(R2) (R2), -N(R2)-C(O)-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, metylenodioksy, chlorowiec, -CF3, -NO2 i Ar;
    każdy R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i C1-C3alkil ewentualnie podstawiony Ar;
    B, jeśli występuje, oznacza -N (R2)-C (R3) (R3)-C (O)-;
    x oznacza 0 łub 1;
    każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i Cj-Cóalkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem -C(O)-NH-R2;
    każde n oznacza niezależnie 1 lub 2;
    D i D' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ci-C4alkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z Ca-Cecykloalkilowych, -R3 i Ar, C2-C4alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami -R3; C3-Cgcykloalkil;
    każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl; 3-6-członowy pierścień karbocykliczny i 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N, przy czym pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny może być nasycony lub nienasycony,
    E jest wybrany z grupy obejmującej Het; Het-Het; -NR2R3 i Ci-Cealkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą Het; C3-Ce nasycony pierścień karbocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą wybraną z R4 i Het;
    a każdy R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -OR2, -S(O)-NHR2, chlorowiec, NR2-C(O)-R2 i -CN i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    185 635
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma strukturę przedstawioną wzorem XXII:
    H OH D' ! * । —so2-e
    AZ £
    (XXII) w którym A, D' i E mają znaczenia jak określone w zastrz. 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma strukturę przedstawioną wzorem XXIII:
    (XXIII) w którym x, Het, R3, D' i E mają znaczenia jak określone w zastrz. 1.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma strukturę przedstawioną wzorem XXXI:
    (XXXI) w którym A, R , D’ i, E mają znaczenia jak określone w zastrz. 1.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma strukturę o wzorze I, w którym
    A oznacza grupę wybraną spośród następujących: -R^Het; -R^Ci-Cćalkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z grupy obejmującej Ci-C4alkoksyl, Het i -Ο-Het; oraz oznacza R1-C2-C6alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami Ci-C4alkoksylowymi;
    każdy R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)-, -S(O)2-, -O-CO- i -NR -S(O)2-;
    każda Het jest niezależnie wybrana z grupy obejmującej Cć-Cioaryl i 5-7-członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, O i S, który może być ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; przy czym każda grupa stanowiąca Het może być ewentualnie podstawiona jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej okso, -OR2, -R2, -N(R2)2, -CN, -CO2R2 i -S(O)2-N(R2)2;
    każdy R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i Ci-Cjalkil;
    185 635
    B, gdy występuje, oznacza -NH-CH (R3)-C (O) ;
    x oznacza 0 lub 1;
    R3 jest wybrany z grupy obejmującej Ci-Cgalkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą -C(O)-NH-R ,
    D i D' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Ci-C4alkil, który może być ewentualnie podstawiony Cj-C^cykloalkilem lub Ar; C2-C4alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą-R3; C3-C6cykloalkil;
    Ar jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 3-6-członowy pierścień karbocykliczny i 56-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych z O i N, przy czym i pierścień karbocykliczny i heterocykliczny może być nasycony lub nienasycony,
    E jest wybrany z grupy obejmującej Het; -NR2R5, Cj-Cealkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami Het; C3-Cć nasycony pierścień karbocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą wybraną z R4 i Het;
    każdy R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -OR2, -S(O)2-NHR2, chlorowiec i-CN;a każdy R5 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i R3.
  6. 6. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza R'-Het, a D' oznacza C1-C3alkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z następujących: C3-Cćcykloalkil, Ar, Csalkenyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą R3.
  7. 7. Związek według zastrz. 3, w którym R3 jest wybrany z grupy obejmującej Ci-Cealkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą -C(O)-NH-R2, a D' jest wybrany z grupy obejmującej Ci-Cjalkil ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z następujących: Cs-Cgcykloalkil i Ar; oraz Csalkenyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą R3.
  8. 8. Związek według zastrz. 4, w którym A oznacza R'-Het, każdy R3 niezależnie oznacza Ci-Cgalkil, który może być ewentualnie podstawiony grupą -C(O)-NH-R2; D' oznacza Cr -Cłalkil, który może być ewentualnie podstawiony grupą wybraną z następujących: C3-Cócykloalkil i Ar; a E oznacza Het, Het-Het lub -NR2R .
  9. 9. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    (S)-N-l-(3-((3-acetyloamino-4-fluorobenzenosulfonylo)-benzylo-amino)-(l S,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid i (S)-N-l-(3-((4-acetyloamino-3-fluorobenzenosulfonyIo)-benzylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid (związki 2);
    (S)-N-1 -(3-((5-acetyloamino-3 -metylo-tiazolo-2-sulfonylo)-benzylo-amino)-( 1 S,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-kaibonylo)-anuno)-sukcynoamid (związek 5);
    (S)-N-l -(1 -benzylo-3-(benzylo-(5-izoksazol-3-ilo-tiofeno-2-sulfonylo)-amino-( 1 S,2 syn)-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 6);
    (S)-N-l-(3-((benzo(l,2,5)oksadiazolo-4-sulfonylo)-benzylo-amino)-(lS, 2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 9);
    N-1 -(1 -(S)-benzylo-3 -(benzylo-(3 -sulfamoilo-benzenosulfonylo)-amino-2-(syn)-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 10);
    (S)-N-l-(I-(S)-benzylo-2-(syn)-hydroksylo-3-(izobutylo)-(5-pirydyn-2-ylo-tiofeno-2-sulfonylo)-amino)-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 12);
    (S)-N-1 -(3-((4-benzenosulfonylo-tiofeno-2-sulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 13);
    (S)-N-1 -(1 -(S)-benzylo-3 -((4-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-2-(syn)-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 14);
    185 635 (S)-N-1 -(3-((4-acetyloamino-3-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-1 -(1S, 2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 15);
    (S)-N-1 -(3-((3-acetyloamino-4-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-(l S, 2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 16);
    (S)-N-1 -(l-(S)-benzylo-3 -((4-acetyloamino-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-2-(syn)-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid (związek 17);
    (S)-N-l-(3-((5-acetyloamino-3-metylo-tiazolo-2-sulfonylo)-izobutylo-amino)-(lS,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo-2-((chinolino-2-karbonylo)-arnino)sukcynoarnid (związek 18);
    (S)-N-1 -(3-((3-acetyloamino-benzenosulfonylo)-izobutylo-ainino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 19);
    (S)-N-l -(3-((benzo(l ,2,5)oksadiazolo-4-sulfonylo)-izobutyIo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2- hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 20);
    N-1 -((1S-2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-3-( 1 -izobutylo-3,3-dimetylosulfamido)-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-ainino)-sukcynoamid (związek 21);
    N-1 -(3-((4-acetyloamino-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-(pirydyn-2-ylo-metoksykarbonylo-amino)-3-S-metylo-butyroamid (związek 22);
    N-1 -(3-((4-acetyloainino-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1S ,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-(pirydyn-4-ylo-metoksykarbonylo-arnino)-3-S-metylo-butyroamid (związek 23);
    N-1 -(3-((4-fluoro-benzenosulfonylo)-izobutydo-amino)-( 1 S,2 syn)-1 -benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-(pirydyn-2-ylo-metoksykarbonylo-amino)-3-S-metylo-butyroamid (związek 26);
    4-fluoro-N-((2 s^ n, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butyio)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 35);
    3,4-dichloro-N-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 37);
    N-(4-(((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 44);
    (l,l-dimetyio-etoksykarbonyloamino)-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-izobutylo-amid kwasu 2,4-dimetylo-tiazolo-5-sulfonowego (związek 46);
    N-(4-(((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrdhydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 48);
    4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonylo-amino)-butydo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid i 4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonaniid (związki 52);
    ((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -(pirydyn-3 -ylometoksykarbonyloamino)-butylo)-izobutyloamid kwasu benzo(l,2,5)oksadiazo!o-5-sulfonowego (związek 82);
    N-(4-(((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo-fenylo)-acetamid i N-(4-(((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydro-furan-3-j4oksykarbonjdoamino)-butylo)-izobutylo-sulfanioilo)-fenylo)-acetainid (związki 86);
    N-(2-fluoro-5-(((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 88);
    N-(3-(((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 91);
    4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((R)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 93);
    N-4-(((syn)-2-hydroksy-(S)-4-fenylo-3-((tetrahydro-furan-(R)-3-ylo)-oksykarbonyloarnino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 94);
    185 635
    4-fluoro-N-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((tetrahydro-furan-(R)-3-ylometoksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid i 4-fluoro-N-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((tetrahydro-ftiran-(S)-3-ylometoksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-ben2:enosulfo-namid (związki 97);
    4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 98);
    4-chloro-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 99);
    N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 100);
    4-fluoro-N-(2-(syn)-hydroksy-3-((oksazolidon-(S)-4-ylo)-metoksykarbonyIoamino)-4-(S)-fenylo-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 109);
    3-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(3-(S)-tetrahydrofiiran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutyloamid kwasu benzeno-l,3-disulfonowego (związek 112);
    (2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloaniino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu furano-3-sulfonowego (związek 113);
    N-((3-alUloksykarbonyloamino)-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-N-cyklopentylometylo-4-fluoro-benzenosulfonamid (związek 114);
    N-cyklopentylometylo-N-((3-etoksykarbonyloamino)-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-4-fluoro-benzenosulfonamid (związek 115);
    4-chloro-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 116);
    4-chloro-N-cykIopentylometyIo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -(pirydyn-3 -ylo-metoksykarbonylo)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 118);
    N-(4-(cyklopentylometylo)-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 125);
    3-chloro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 138);
    4-chloro-N-cyklopentylometylo-N-(2-(syn)-hydroksy-3-((2-oksazolidon-4-(S)-ylo-metylo)-oksykarbonyIoamino)-4-fenylo-butylo)-benzenosulfonamid (związek 139);
    N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 140);
    N-((3-alliloksykarbonyloamino)-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-N-cyklopentylometylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 141);
    N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -(3 -pirydyn-3 -ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 142);
    ((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu piiydyno-3-sulfonowęgo, sól z kwasem trifluorooctowym (związek 144);
    ((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenyIo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu 5-izoksazol-3-ilo-tiofeno-2-suIfonowego (związek 145);
    N-(4-((3-(alliloksykarbonyioamino)-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-cyklopentylometylosulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 146);
    N-(4-(cyklopentylometylo)-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3 -ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 147);
    N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 148);
    cyklopentyloinetylo-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofiiran-3-yloksy-karbonyloamino)-butylo)-amid kwasu piiydyno-3-sulfonowego (związek 149);
    185 635 ((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-amid kwasu piperydyno-1-sulfonowego (związek 150);
    NM-((2-(syn)-hydroksy-3-((2-metoksymetylo-alliloksykarbonyloamino)-4-(S)-fenylo-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 155);
    ((alliloksykarbonyloamino)-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-cyklopentylometylo-amid kwasu 1-acetylo-2,3-dihydro-lH-indolo-6-sulfonowego (związek 156);
    cyklopentylometylo-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butjdo)-amid kwasu l-acetylo-2,3-dihydro-lH-indolo-6-sulfonowego (związek 157);
    N-cykloheksylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 158);
    N-cykloheksylometylo-4-fluoro-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 159);
    N-(4-(cykloheksylometylo)-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykaibonyloamino)-butylo)-sulfamoilo-fenylo)-acetamid (związek 160);
    N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-4-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 163);
    N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((syn)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-4-metylobenzenosulfonamid (związek 165);
    N-cyklopentylometylo-4-hydroksy-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 166);
    N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-4-nitro-benzenosulfonamid (związek 167);
    4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 168);
    N-cyklopentylometylo-4-hydroksy-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 169);
    N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-nitro-benzenosulfonamid (związek 170);
    4-amino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 171);
    2,4-diamino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 173);
    4-hydroksy-N-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 175);
    N-cyklopentylometylo-4-fluoro-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 182);
    3,4- dichloro-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 183);
    benzyloksykarbonylo-(L)-izoleucyno-N-(5-((3-amino-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-2-fluoro-fenylo)-acetamid (związek 187); oraz
    N-((2 syn, 3S)-4-cykloheksylo-2-hydroksy-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-cyklopentylometylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 195).
  10. 10. Związek według zastrz. 9 wybrany z grupy obejmującej:
    (S)-N-1 -(1 -(S)-benzylo-2-(syn)-hydroksylo-3-(izobutylo)-(5-piiydyn-2-ylo-tiofeno-2-sulfonylo)-amino)-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 12);
    (S)-N-l-(l-(S)-benzylo-3-((4-iluoro-benzenosulfonylo)-izobutylo-amino)-2-(syn)-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 14);
    185 635 (S)-N-1-(3-((4-acetyloamino-3-fluoro-benzenosulfbnylo)-izobutylo-amino)-l -(1S, 2 syn)-l-benzjdo-2-hydroksy-propylo)-2-((chinolino-2-kaibonylo)-amino)sukcynoamid (związek 15);
    (S)-N-1 -(3-((benzo( 1,2,5)oksadiazo!o-4-sulfonylo)-izobutylo-amino)-( 1 S,2 syn)-l-benzylo-2-hydroksy-propylo)-2-((chmolino-2-karbonylo)-amino)sukcynoamid (związek 20);
    N-l-((lS-2 syn)-l -benzylo-2-hydroksy-3-(l -izobutylo)-3,3-dimetylosuIfonyloureido)-propylo)-2-((chinolino-2-karbonylo)-amino)-sukcynoamid (związek 21);
    N-(4-(((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-ylokarbonyloamino)-butylo)-izobutylo-sulfamoilo)-fenylo)-acetamid (związek 48);
    N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fcnyio-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloarnino)-butylo)-N-izobutylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 100);
    4-chloro-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 116);
    N-cyklopentylometyIo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenyIo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 140);
    N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(3-pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 142);
    N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 148);
    N-cykloheksylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 158);
    N-(4-(cykloheksylometylo)-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3 -yloksykarbonyloamino)-butylo)-sulfamoilo-fenylo)-acetamid (związek 160);
    N-cyklopentylometylo-4-hydroksy-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-(pirydyn-3-ylo-metoksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 166);
    4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-izobutylo-benzenosulfonanrid (związek 168);
    4-amino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3 S)-2-hydroksy-4-fenylo-3 -((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 171);
    2,4-diamino-N-cyklopentylometylo-N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-benzenosulfonamid (związek 173);
    4-hydroksy-N-(2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenylo-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo-N-izobutylo-benzenosulfonamid (związek 175); oraz
    N-((2 syn, 3S)-4-cykloheksylo-2-hydroksy-3-((syn)-tetrahydrofuran-3-yloksykarbonyloamino)-butylo)-N-cyklopentylonietylo-4-metoksy-benzenosulfonamid (związek 195).
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma ciężar cząsteczkowy mniejszy lub równy około 700 g/mol.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, znamienny tym, że ma ciężar cząsteczkowy mniejszy lub równy około 600 g/mol.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna skuteczna przeciwko zakażeniom wirusowym, zwłaszcza zakażeniom HIV, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub podłoże, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera farmaceutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli:
    D
    I €H—CH2-N—SOz-E (J)
    H OH D'
    185 635 w którym to wzorze:
    A jest wybrane z grupy obejmującej -R*-Het; -R^Ci-Cgalkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z następujących: Cj-C4alkoksylowa, Het, -Ο-Het, -NR2-CO-N(R2) (R2) i -CO-N (R2) (R2); i -R’-C2-C6alkenyl, ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą Ci-C4alkoksylową;
    każdy R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -C(O)-, -S(O)2-, -O-C(O)-, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- i -NR2-C(O) -C(O)-;
    każda grupa Het jest niezależnie wybrana z następujących: Ce-Cioaryl; i 5-7-członowy nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród N, N(R2), O i S, przy czym pierścień heterocykliczny może być ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; i każda z powyższych grup Het może być ewentualnie podstawiona jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej okso, -OR2, -R2, -N (R2) (R2), -CN, -CO2R2, -S(O)2-N(R2) (R2), -N (R2)-C (O)-R2, -OCF3, -S(O)n-Ar, metylenodioksy, chlorowiec, -CF3, -NO2 i Ar;
    każdy R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i Ci-C3alkil ewentualnie podstawiony Ar;
    B, jeśli występuje, oznacza -N(R2)-C(R3) (R3)-C(O)-;
    x oznacza 0 lub 1;
    każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej H i Ci-Cćalkil ewentualnie podstawiony jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem -C(O)-NH-R2;
    każde n oznacza niezależnie 1 lub 2;
    D i D' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej Cj^alkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami wybranymi z Cj-Cńcykloalkilowych, -R3 i Ar, C2-C4-alkenyl, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami -R3; C3-C6cykloalkil;
    każdy Ar jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej fenyl; 3-6-członowy pierścień karbocykliczny i 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, N, przy czym pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny może być nasycony lub nienasycony;
    E jest wybrany z grupy obejmującej Het; Het-Het; -NR R i Ci-Cgalkil, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż jedną grupą Het; C3-C6nasycony pierścień karbocykliczny, który może być ewentualnie podstawiony jedną lub więcej niż’jedną grupą wybraną z R4 i Het;
    a każdy R4 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -OR2, -S(O)2-NHR2, chlorowiec, NR2-C(O)-R2 i -CN
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze XXII
    H OH D’
    I 7 । —SO2-E
    AZ i
    (XXII) w którym A, D1 i E mają znaczenia jak określone dla wzoru I.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze XXIII
    185 635
    (XXIII) w którym x, Het, R , D' i E mają znaczenia jak określone dla wzoru I.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze XXXI
    (XXXI) >
    w którym A, R , D' i E mają znaczenia jak określone dla wzoru I.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera jeszcze dodatkowy środek przeciwwirusowy.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 13 albo 17, znamienna tym, że ma postać odpowiednią do podawania doustnego lub do iniekcji.
    * * *
PL93307858A 1992-09-08 1993-09-07 Nowe sulfonamidy-inhibitory proteazy aspartylowej i kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe sulfonamidy PL185635B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94198292A 1992-09-08 1992-09-08
PCT/US1993/008458 WO1994005639A1 (en) 1992-09-08 1993-09-07 Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307858A1 PL307858A1 (en) 1995-06-26
PL185635B1 true PL185635B1 (pl) 2003-06-30

Family

ID=25477403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93307858A PL185635B1 (pl) 1992-09-08 1993-09-07 Nowe sulfonamidy-inhibitory proteazy aspartylowej i kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe sulfonamidy

Country Status (40)

Country Link
US (7) US5585397A (pl)
EP (2) EP0659181B1 (pl)
JP (1) JP3012002B2 (pl)
KR (1) KR100262056B1 (pl)
CN (1) CN1061339C (pl)
AP (1) AP390A (pl)
AT (2) ATE241602T1 (pl)
AU (1) AU691160B2 (pl)
BG (1) BG62488B1 (pl)
BR (1) BR1100824A (pl)
CA (1) CA2143208C (pl)
CO (1) CO4870779A1 (pl)
CY (1) CY2164B1 (pl)
CZ (1) CZ289475B6 (pl)
DE (3) DE10199024I2 (pl)
DK (2) DK0885887T3 (pl)
ES (2) ES2131589T3 (pl)
FI (1) FI120685B (pl)
GE (1) GEP20012579B (pl)
GR (1) GR3030719T3 (pl)
HU (1) HU228198B1 (pl)
IL (1) IL106927A (pl)
IS (1) IS2334B (pl)
LT (1) LT3302B (pl)
LU (1) LU90736I2 (pl)
MX (1) MXPA03010538A (pl)
MY (1) MY142901A (pl)
NL (1) NL300039I2 (pl)
NO (2) NO303444B1 (pl)
NZ (2) NZ314376A (pl)
PH (1) PH31251A (pl)
PL (1) PL185635B1 (pl)
PT (1) PT885887E (pl)
RO (1) RO118747B1 (pl)
RU (1) RU2135496C1 (pl)
SG (1) SG43862A1 (pl)
SK (1) SK281360B6 (pl)
TW (1) TW254927B (pl)
UA (1) UA44694C2 (pl)
WO (1) WO1994005639A1 (pl)

Families Citing this family (305)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
ATE199109T1 (de) * 1992-03-27 2001-02-15 Akiko Itai Verfahren zur analyse der struktur von stabilen zusammengesetzten biopolymerligandmolekuelen
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2177868T3 (es) 1992-08-25 2002-12-16 Searle & Co Hidroxietilaminosulfonamidas de alfa- y beta-aminoacidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU5665194A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU5547094A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US7831470B1 (en) * 1996-09-04 2010-11-09 Walker Digital, Llc Method and apparatus for facilitating electronic commerce through providing cross-benefits during a transaction
US5750648A (en) * 1993-08-20 1998-05-12 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5602119A (en) * 1993-10-29 1997-02-11 Vazquez; Michael L. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
AU4700896A (en) 1995-01-20 1996-08-07 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6140505A (en) 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US7339078B2 (en) * 1995-03-10 2008-03-04 G.D. Searle Llc Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP1188766A1 (en) 1995-03-10 2002-03-20 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
EP0815124B1 (en) * 1995-03-10 2002-12-04 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6407134B1 (en) 1995-03-10 2002-06-18 G. D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6143788A (en) * 1995-03-10 2000-11-07 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5776971A (en) 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6861539B1 (en) * 1995-03-10 2005-03-01 G. D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5767316A (en) 1995-11-17 1998-06-16 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing 3-amino-2-oxo-1-halogenopropane derivatives
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6730679B1 (en) 1996-03-22 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical formulations
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
NZ331645A (en) * 1996-03-22 2000-02-28 Glaxo Group Ltd Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as VX 478 and a water soluble vitamin E compound such as vitamin E-TPGS
US5958905A (en) * 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
CA2262765A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv
CA2258956A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
IN183408B (pl) * 1996-11-20 1999-12-25 Kuraray Co
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
JP2002515051A (ja) 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
TR200202738T2 (tr) 1997-04-28 2003-03-21 Texas Biotechnology Corporation Endotelin ile ilgili hastalıkların tedavisinde kullanılan sülfanoamidler
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
HUP0002951A3 (en) * 1997-05-08 2002-10-28 Smithkline Beecham Corp Bis-aminomethylcarbonyl compounds as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
GB9712253D0 (en) * 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
RU2199532C2 (ru) 1997-06-27 2003-02-27 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Сульфонамидное соединение
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6576231B2 (en) * 1997-09-12 2003-06-10 Schering Ag Methods for treating HIV-Infected Patients by the Administration of GM-CSF and a protease inhibitor
US6180634B1 (en) * 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
AU2012199A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
ID25551A (id) * 1997-12-24 2000-10-12 Vertex Pharma Bahan baku obat penghambat protease aspartil
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US6251906B1 (en) 1998-05-15 2001-06-26 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP1085853A1 (en) 1998-06-03 2001-03-28 GPI NIL Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
CA2334002A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
PT1086076E (pt) * 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
ES2362404T5 (es) * 1998-06-23 2015-11-25 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Ensayo de aptitud y métodos para reducir la resistencia del VIH a terapia
AU4862799A (en) * 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
KR100310935B1 (ko) 1998-07-24 2001-10-18 박영구 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 연속적 제조방법
US6713290B2 (en) 1998-07-24 2004-03-30 Samsung Fine Chemicals Co., Ltd. Process for preparing optically pure (S)-3-hydroxy-γ-butyrolactone
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
TWI260322B (en) 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
WO2000047551A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
GB9914821D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
PL204924B1 (pl) * 1999-10-06 2010-02-26 Tibotec Pharm Ltd Heksahydrofuro [2,3-b] furanylo-3-N-{3(1,3-benzodioksolilo-5-sulfonylo) (izobutylo) amino] -1-benzylo-2-hydroksypropylo} karbaminian oraz jego zastosowanie
EP2314563A3 (en) 1999-12-23 2012-04-04 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6391919B1 (en) 2000-01-12 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors
SI1248600T1 (sl) 2000-01-19 2008-08-31 Abbott Lab Izboljšane farmacevtske formulacije inhibitorjev proteaze HIV
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
CA2438304C (en) * 2001-02-14 2011-04-12 Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
AU2002257774B2 (en) * 2001-04-09 2007-08-30 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
WO2003064406A1 (en) * 2002-01-07 2003-08-07 Sequoia Pharmaceuticals Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
NZ535828A (en) 2002-04-26 2007-10-26 Gilead Sciences Inc Cellular accumulation of phosphonate analogs of HIV protease inhibitor compounds and the compounds as such
ATE371652T1 (de) * 2002-05-17 2007-09-15 Tibotec Pharm Ltd Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
MXPA05001792A (es) * 2002-08-14 2005-04-25 Tibotec Pharm Ltd Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro.
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
DK1546088T3 (en) * 2002-10-03 2015-03-30 Novaremed Ltd RELATIONSHIPS FOR USING THE TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASES, IMMUNOALLERGIC DISEASES AND ORGAN OR TISSUE TRANSPLANT AID
AU2005225239B2 (en) * 2002-10-03 2012-06-14 Novaremed Ltd Compounds for treating AIDS and other diseases
US6713639B1 (en) 2002-10-28 2004-03-30 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing enantiomerically pure (S)-3-hydroxy-gamma-butyrolactone
ATE443043T1 (de) 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
MXPA05005649A (es) * 2002-11-27 2005-08-16 Elan Pharm Inc Ureas y carbamatos sustituidos.
US7432261B2 (en) * 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) * 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
WO2004096287A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) * 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
CN101410120A (zh) * 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2004096285A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
EA200501676A1 (ru) * 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
US7452901B2 (en) * 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US20090247488A1 (en) * 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) * 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US20050261237A1 (en) * 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CN100432038C (zh) * 2003-09-19 2008-11-12 宇部兴产株式会社 腈化合物、羧酸化合物或羧酸酯化合物的制备方法
JP4788343B2 (ja) 2003-09-19 2011-10-05 宇部興産株式会社 ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法
US7427624B2 (en) * 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US7432273B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
CN1906196A (zh) * 2003-12-22 2007-01-31 吉里德科学公司 具有hiv和hcv抗病毒活性的4＇－取代的卡波韦－和阿巴卡韦－衍生物以及相关化合物
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
RS51073B (sr) 2003-12-23 2010-10-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro│2,3-b│ furan-3-il (1s,2r)-3-││(4-aminofenil) sulfonil│(izobutil) amino │-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
AU2005330489B2 (en) 2004-07-27 2011-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents
US20060135510A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of amprenavir as a radiation sensitizer
US20060116397A1 (en) * 2004-10-13 2006-06-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of saquinavir as a radiation sensitizer
MX2007006109A (es) 2004-12-01 2007-10-04 Devgen Nv Derivados de tiazol sustituidos en 5-carboxamido que interactuan con canales de iones, en particular con canales ionicos de la familia de kv.
ES2387927T3 (es) * 2004-12-17 2012-10-04 Devgen Nv Composiciones nematicidas
US20080194554A1 (en) * 2005-03-11 2008-08-14 Mclean Ed W Hiv Protease Inhibitors
US20080009517A1 (en) * 2005-10-13 2008-01-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of nelfinavir as a radiation sensitizer
AU2007246779B2 (en) * 2006-05-09 2013-11-28 Novaremed Ltd Compounds for the treatment of cell proliferative disorders
CN101631568B (zh) 2007-03-12 2012-08-22 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
ES2360654T3 (es) 2007-04-27 2011-06-08 Tibotec Pharmaceuticals Métodos para la preparación de derivados de n-isobutil-n-(2-hidroxi-3-amino-4-fenilbutil)-p-nitrobencenosulfonilamida.
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
GB2452952A (en) * 2007-09-20 2009-03-25 Npil Pharmaceuticals N-[2-Hydroxy-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-sulphonamide derivatives via N-[2-oxo-3-(hydroxycarbonylamino)-3-methyl]-N-methyl-imine skeleton
EP2203420A1 (en) * 2007-09-25 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
GB0804213D0 (en) * 2008-03-06 2008-04-16 New Era Biotech Ltd A method of printing or preventing pain
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
EP2116236A1 (en) 2008-04-21 2009-11-11 Université de Mons-Hainaut Bisbenzamidine derivatives for use as antioxidant
CN102056897B (zh) * 2008-06-05 2014-05-07 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其用途
EP2307345A4 (en) * 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
PE20110219A1 (es) 2008-07-08 2011-03-31 Gilead Sciences Inc Sales del compuesto n-[(s)({[(2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2-il]oxi}metil)fenoxifosfinoil]-l-alaninato de etilo como inhibidores de vih
WO2010138338A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
US8802734B2 (en) * 2009-09-09 2014-08-12 Novaremed Limited Method of treating or preventing pain
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
EP2533793B1 (en) 2010-02-12 2015-12-09 Emory University GAL-4 for use in the treatment of infectious diseases
AU2011222900B2 (en) 2010-03-02 2016-09-29 Ph Pharma Co., Ltd. Heterocyclic amides as ROCK inhibitors
CN102190638A (zh) * 2010-03-16 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用
CN114010776A (zh) 2010-06-09 2022-02-08 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
JP2013533239A (ja) 2010-06-25 2013-08-22 ファキュルテ ユニヴェルシテール ノートル−ダム ド ラ ペ 増殖性疾患の治療に有用なβカルボリン誘導体
US8785648B1 (en) 2010-08-10 2014-07-22 The Regents Of The University Of California PKC-epsilon inhibitors
CN103153352B (zh) 2010-08-18 2015-07-15 爱默蕾大学 用于骨化的化合物和组合物以及其相关的方法
WO2012022780A1 (en) 2010-08-19 2012-02-23 Université Libre de Bruxelles 18-beta-glycyrrhetinic acid derivatives with anti-tumor activity
US8877947B2 (en) 2010-09-10 2014-11-04 Lupin Limited Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2886120B1 (en) 2010-10-29 2019-06-19 Emory University Quinazoline derivatives, compositions and uses related thereto
GB201019043D0 (en) 2010-11-10 2010-12-22 Protea Biopharma N V Use of 2',5'-oligoadenylate derivative compounds
AU2011336397B2 (en) 2010-12-03 2016-12-15 Emory University Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto
CN102584748B (zh) * 2011-01-13 2015-02-11 浙江九洲药业股份有限公司 夫沙那韦中间体的制备方法
US8691777B2 (en) 2011-01-27 2014-04-08 Emory University Combination therapy
WO2012116135A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
CA2826773C (en) 2011-02-24 2019-07-16 Emory University Jab1 blocking compositions for ossification and methods related thereto
US9365523B2 (en) 2011-03-31 2016-06-14 Emory University Imidazolyl amide compounds and uses related thereto
EP2699539B1 (en) 2011-04-21 2019-03-06 Emory University Cyclopropyl derivatives and methods of use
GB201107223D0 (en) 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors
WO2012152807A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Universiteit Antwerpen Activity-based probes for the urokinase plasminogen activator
GB201108225D0 (en) 2011-05-17 2011-06-29 Amakem Nv Novel KBC inhibitors
US9518044B2 (en) 2011-06-20 2016-12-13 Emory University Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2013011485A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
GB201113689D0 (en) 2011-08-09 2011-09-21 Amakem Nv Novel PDE4 inhibitors
WO2013028543A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Emory University Bax agonist, compositions, and methods related thereto
GB201114854D0 (en) 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
BR112014004545A2 (pt) 2011-08-31 2017-04-04 Amakem Nv inibidores leves de rock
EA025881B1 (ru) 2011-09-30 2017-02-28 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы flt3-киназы
UA113186C2 (xx) 2011-09-30 2016-12-26 Макроциклічні інгібітори lrrk2 кінази
WO2013059928A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
GB201119358D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Lewi Paulus J Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases
WO2013113722A1 (en) 2012-01-30 2013-08-08 Universiteit Gent Anti-invasive compounds
GB201204756D0 (en) 2012-03-19 2012-05-02 Lewi Paulus J Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections
US20150110723A1 (en) 2012-05-31 2015-04-23 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
EP2877461B1 (en) 2012-07-27 2018-05-09 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
JP2015527403A (ja) 2012-09-11 2015-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US9877981B2 (en) 2012-10-09 2018-01-30 President And Fellows Of Harvard College NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
WO2014071134A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Emory University 7,8-dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
KR102275616B1 (ko) 2013-01-29 2021-07-09 레드엑스 파마 피엘씨 연성 rock 저해제로서 피리딘 유도체
KR20150133767A (ko) 2013-03-15 2015-11-30 온코디자인 에스.에이. 거대고리 염-유도성 키나아제 억제제
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
SI3043803T1 (sl) 2013-09-11 2022-09-30 Emory University Nukleotidne in nukleozidne sestave in njihova uporaba
JP6595463B2 (ja) 2013-10-16 2019-10-23 ユニベルシテ リブレ デ ブリュッセル 気道に影響する増殖性疾患の処置に有用な製剤
KR102396589B1 (ko) 2013-11-12 2022-05-10 브리제 유니버시타이트 브루셀 Rna 전사 벡터 및 이의 용도
WO2015095276A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015134366A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
AU2015239108A1 (en) 2014-04-01 2016-10-20 Institut Jules Bordet New strategies for treating melanoma
WO2015150337A1 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Amakem Nv Lim kinase inhibitors
WO2015171589A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Emory University Bh4 antagonists and methods related thereto
EP3143005B1 (en) 2014-05-16 2021-07-07 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
EP3180003B1 (en) 2014-07-01 2022-01-12 The Regents of the University of California Pkc-epsilon inhibitors
WO2016005340A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 Universiteit Gent Hamamelitannin analogues and uses thereof
DK3194405T3 (en) 2014-09-17 2019-04-15 Oncodesign Sa MACROCYCLIC LRRK2 KINase INHIBITORS
SI3194407T1 (sl) 2014-09-17 2020-03-31 Oncodesign S.A. Makrociklični inhibitorji RIP2-kinaze
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
WO2016083490A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Remynd Nv Compounds for the treatment of amyloid-associated diseases
IL280459B2 (en) 2014-12-15 2023-03-01 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
WO2016176437A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Newsouth Innovations Pty Limited Targeting nad+ to treat chemotherapy and radiotherapy induced cognitive impairment, neuropathies and inactivity
EP3804706B1 (en) 2015-05-29 2023-08-23 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
US10716869B2 (en) 2016-02-29 2020-07-21 Oncodesign Sa Radiolabeled macrocyclic EGFR inhibitor
WO2017157882A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Université Catholique de Louvain Serine biosynthetic pathway inhibitors
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALKYNOUS THERAPEUTIC NUCLEOTIDE AND NUCLEOSIDE COMPOSITIONS AND RELATED APPLICATIONS
JP2019516715A (ja) 2016-05-19 2019-06-20 ユニバーシタット アントウェルペン Ｐａｒ関連疾患の予防および／または治療における使用のためのビス（アセトアミドフェニル）グアニジノフェニルエチルホスホネート
BE1023757B1 (nl) 2016-06-30 2017-07-12 Yun NV Bewaring van micro-organismen
WO2018065387A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Universiteit Gent Novel hamamelitannin analogues and uses thereof
US20190256573A1 (en) 2016-10-14 2019-08-22 Emory University Nanoparticles Having Molecules That Bind or Block PD-L1 and Uses In Treating Cancer
CN110049866B (zh) 2016-10-26 2022-04-05 爱默蕾大学 多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途以及该药物组合物
WO2018096088A1 (en) 2016-11-24 2018-05-31 Universiteit Antwerpen Halogenated benzotropolones as atg4b inhibitors
WO2018111580A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Emory University Polypeptides for managing viral infections
US20190388426A1 (en) 2017-01-30 2019-12-26 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
IL309069A (en) 2017-02-21 2024-02-01 Univ Emory CXCR4 cytokine receptor modulators and related uses
WO2018206757A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Remynd N.V. Inhibitors of pde6delta for use in the prevention and/or treatment of epilepsy and/or neurodegenerative disorders
WO2018206760A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Remynd N.V. Compounds for the treatment of epilepsy, neurodegenerative disorders and other cns disorders
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
CA3081553C (en) 2017-11-17 2022-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of eye disorders
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
US20210145838A1 (en) 2018-04-05 2021-05-20 Universiteit Hasselt Selective pde4d inhibitors against demyelinating diseases
EP3813882B1 (en) 2018-06-29 2023-08-09 Rejuvenate Biomed Pharmaceutical combination comprising a biguanid and an acetylcholinesterase inhibitor for use in age-related and/or degenerative diseases
EP3833343B1 (en) 2018-08-07 2024-02-21 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
EP3941916B1 (en) 2019-03-20 2025-10-01 Emory University Prostaglandin receptor ep2 antagonists, derivatives, and uses related thereto
CN114206864B (zh) 2019-05-14 2024-05-24 苏州四体康宸医药科技有限公司 喹唑啉-2.4-二酮衍生物作为parp抑制剂
BR112022016733A2 (pt) 2020-02-24 2022-10-11 Univ Leuven Kath Compostos antivirais de pirrolpiridina e imidazopiridina
GB202003240D0 (en) 2020-03-05 2020-04-22 Ecosynth Nv Antiviral treatment
EP4121121A4 (en) 2020-03-16 2024-09-25 Emory University RADIONUCLIDE TRACERS OF 1-AMINO-3,4-DIFLUOROCYCLOPENTAN-1-CARBOXYLIC ACID, DERIVATIVES AND USES THEREOF
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
WO2022157381A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Universiteit Hasselt Phloretin for use in the treatment of neurodegenerative and demyelinating diseases
EP4377307A1 (en) 2021-07-30 2024-06-05 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling
EP4387629A1 (en) 2021-08-18 2024-06-26 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development 6-substituted- and 6,7-disubstituted-7-deazapurine ribonucleoside analogues
EP4405357A1 (en) 2021-09-23 2024-07-31 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Ribonucleoside analogues against -sars-cov-2
WO2023105283A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Fundacio Privada Institut De Recerca De La Sida - Caixa Nucleoside reverse transcriptase inhibitors for use in down syndrome and alzheimer`s disease therapy
US11541071B1 (en) 2021-12-16 2023-01-03 Ascletis BioScience Co., Ltd Nucleoside derivatives and methods of use thereof
WO2023111683A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Ascletis Bioscience Co., Ltd. N4-hydroxycytidine derivatives and use thereof as antiviral agent
WO2023139402A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11760722B2 (en) 2022-01-18 2023-09-19 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2023180567A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Fundacion Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Cyclodextrins for use in coronavirus infection therapy
WO2023241799A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Université Libre de Bruxelles Flavanols for use in the treatment of retroviral infections
WO2024009120A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Ascletis Bioscience Co., Ltd. Triazine derivatives and methods of use thereof
CN116514783A (zh) 2022-11-21 2023-08-01 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物
WO2024193451A1 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Ascletis BioScience Co., Ltd Triazine derivatives, method of making and method of using thereof
WO2025104221A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Université Libre de Bruxelles Uses of protein tyrosine phosphatase receptor kappa inhibitors

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) * 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (pl) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
WO1992008700A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ATE155779T1 (de) * 1990-11-19 1997-08-15 Monsanto Co Retrovirale protease-inhibitoren
CA2096407C (en) 1990-11-19 2007-10-02 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
DK0813868T3 (da) * 1990-11-19 2005-10-03 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitorer
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2195027C (en) 1991-11-08 2000-01-11 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
KR100290516B1 (ko) * 1992-05-20 2001-09-17 죤 에이치. 뷰센 레트로바이러스프로테아제억제인자의합성에유용한중간생성물의제조방법
EP0957093A3 (en) * 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors
ES2177868T3 (es) * 1992-08-25 2002-12-16 Searle & Co Hidroxietilaminosulfonamidas de alfa- y beta-aminoacidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
CA2142998C (en) * 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU5547094A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
AU5665194A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (pl) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
JP3012002B2 (ja) 2000-02-21
IL106927A (en) 2001-01-11
RO118747B1 (ro) 2003-10-30
US5856353A (en) 1999-01-05
AU4852093A (en) 1994-03-29
NZ314376A (en) 1998-10-28
JPH08501299A (ja) 1996-02-13
CZ58795A3 (en) 1995-12-13
ATE241602T1 (de) 2003-06-15
AU691160B2 (en) 1998-05-14
SK29395A3 (en) 1995-09-13
IL106927A0 (en) 1993-12-28
EP0885887A3 (en) 1999-02-03
CA2143208A1 (en) 1994-03-17
DE10199024I1 (de) 2001-07-12
DE69333012D1 (de) 2003-07-03
NL300039I2 (nl) 2001-09-03
KR100262056B1 (ko) 2000-07-15
PL307858A1 (en) 1995-06-26
DE69333012T2 (de) 2004-04-01
NO950876D0 (no) 1995-03-07
LTIP917A (en) 1994-11-25
HUT71892A (en) 1996-02-28
CO4870779A1 (es) 1999-12-27
DK0885887T3 (da) 2003-09-22
RU95109928A (ru) 1997-03-20
US20100210603A1 (en) 2010-08-19
EP0659181B1 (en) 1999-04-07
FI951059A0 (fi) 1995-03-07
CN1061339C (zh) 2001-01-31
HU228198B1 (en) 2013-01-28
FI120685B (fi) 2010-01-29
US20060189810A1 (en) 2006-08-24
ES2200243T3 (es) 2004-03-01
SG43862A1 (en) 1997-11-14
TW254927B (pl) 1995-08-21
GEP20012579B (en) 2001-11-26
CZ289475B6 (cs) 2002-01-16
HK1012631A1 (en) 1999-08-06
RU2135496C1 (ru) 1999-08-27
AP390A (en) 1995-08-02
ES2131589T3 (es) 1999-08-01
MY142901A (en) 2011-01-31
SK281360B6 (sk) 2001-02-12
PH31251A (en) 1998-05-05
CY2164B1 (en) 2002-08-23
MXPA03010538A (es) 2011-12-16
LU90736I2 (fr) 2001-05-07
HK1023561A1 (en) 2000-09-15
US5585397A (en) 1996-12-17
WO1994005639A1 (en) 1994-03-17
FI951059L (fi) 1995-04-18
PT885887E (pt) 2003-10-31
ATE178598T1 (de) 1999-04-15
IS4068A (is) 1994-03-09
EP0885887B1 (en) 2003-05-28
NZ256238A (en) 1997-04-24
AP9300572A0 (en) 1993-10-31
EP0885887A2 (en) 1998-12-23
US6372778B1 (en) 2002-04-16
CN1087347A (zh) 1994-06-01
UA44694C2 (uk) 2002-03-15
LT3302B (en) 1995-06-26
BG62488B1 (bg) 1999-12-30
HU9500685D0 (en) 1995-04-28
DK0659181T3 (da) 1999-10-18
US7608632B2 (en) 2009-10-27
CA2143208C (en) 2003-01-07
NO2001012I1 (no) 2001-07-23
IS2334B (is) 2008-02-15
BR1100824A (pt) 1999-08-31
EP0659181A1 (en) 1995-06-28
DE69324369D1 (de) 1999-05-12
NO303444B1 (no) 1998-07-13
US20030069222A1 (en) 2003-04-10
US20080293727A1 (en) 2008-11-27
NO950876L (no) 1995-05-08
DE10199024I2 (de) 2006-04-06
GR3030719T3 (en) 1999-11-30
DE69324369T2 (de) 1999-08-26
BG99540A (bg) 1995-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135496C1 (ru) Сульфонамидные ингибиторы hiy - аспартил-протеазы, фармацевтическая композиция, способ лечения, способ идентификации ингибитора
US6720335B2 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CN1181755A (zh) 作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的含thf磺胺
PL184748B1 (pl) Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro
ES2294103T3 (es) Inhibidores de vih proteasa con base en derivados de aminoacidos.
PT99551A (pt) Processo para a preparacao de compostos heteroxietilamina-peptidicos, contendo ureia. inibidores de protease retroviral
HK1023561B (en) Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease
HK1012631B (en) Sulfonamide inhibitors of hiv-aspartyl protease