PT99551A - Processo para a preparacao de compostos heteroxietilamina-peptidicos, contendo ureia. inibidores de protease retroviral - Google Patents

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alkyl
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PT99551A
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Deborah Elizabeth Bertenshaw
John Nicholas Freskos
Daniel Paul Getman
Robert Martin Heintz
Ku-Chung Lin
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Monsanto Co
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Description

ANTECEDENTES DO INVENTO 1. Campo do invento O presente invento diz respeito a inibidores de protea-se retroviral e, mais particularmente, diz respeito a novos compostos e uma composição e método para proteases de inibição retroviral. Este invento, em particular, diz respeito a compostos inibidores de protease hidroxietilamina contendo ureia, uma composição e um método para a inibição de proteases retroviral tais como virus de imunodificiência humana (HIV) e para o tratamento de uma infecção retroviral, por exemplo, uma infecção HIV. 0 objecto do invento também diz respeito a processos para a preparação de tais compostos assim como para intermediários úteis em tais processos. 2. Descrição da Técnica
Durante o ciclo de replicação de retroviruses, os produtos do gene gag e gag-pol são traduzidos como proteínas. Estas proteínas são subsequentemente processadas por uma protease (ou proteinase) viralmente codificada para produzir enzimas virais e proteínas estruturais do núcleo do vírus. Mais habitualmente, as proteínas percursor gag são processadas nas proteínas do núcleo e as proteínas precursoras pol são processadas nas enzimas virais, por exemplo, transcriptase reversa e protease retroviral. Tem sido mostrado que o processamento correcto das proteínas precursoras pela protease retroviral é necessário para a montagem de vírus infecciosos. Por exemplo, tem-se verificado que as mutações de troca de composição na região de protease do gene pol do HIV evita o processamento da proteína precursora gag. Deste modo, têm-se feito tentativas para inibir a replicação virai pela inibição da acção de proteases retrovirais. -3-
A inibição de protease retroviral envolve tipicamente uma mimética estado de transição pelo qual a protease retroviral é exposta a um composto mimético o qual liga (tipicamente de uma maneira reversível) à enzima em competição com as proteínas gag e gag-pol para desse modo inibir a replicação de proteínas estruturais e, mais importante, a própria protease retroviral. Desta maneira, proteases retrovirais podem ser efectivamente inibidas. Várias classes de compostos miméticos têm sido propostas, particularmente para inibição de proteases, tal como para a inibição de protease do HIV. Tais compostos miméticos incluem isoésteres hidroxietilamina e isoésteres amida reduzida. Ver, por exemplo, EP 0 346 847; EP 0342,541; Roberts et al, &quot;Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitores&quot;, Science. 248, 385 (1990); e Erickson et al, &quot;Design Activity, and 2.8A Cristal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Portes-se&quot;, Science. 249, 527 (1990). Várias classes de compostos miméticos são conhecidos como sendo úteis como inibidores da enzima proteolítica renina. Ver, por exemplo, U.S. No. 4, 599,198; U.K. 2,184,730; G.B. 2,209,752; EP 0 264 795; G.B. 2,200115 e U.S. SIR H725. Destes, G.B. 2,200,115, GB 2,209,795, U.S. H725 e U.S. 4,599,198 revela inibidores de renina hidroxietilamina contendo ureia. No entanto, é sabido que, as proteases renina e do HIV são ambas classificados como proteases de aspartilo, os compostos que são inibidores de renina efectivos geralmente não podem ser prognosticados como sendo inibidores de protease HIV efectivos.
BREVE DESCRICÃO DO INVENTO - O presente invento é dirigido a compostos e composições
-V c inibidores do vírus. Mais particularmente/ o.presente invento é dirigido a compostos e composições inibidorás .de pròtease retro-viral, a um método de inibição de proteases retroviral, a processos para a preparação de compostos e a intermediários úteis em tais processos. Os referidos compostos são caracterizados como compostos inibidores de hidroxietilamina contendo ureia.
DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO
De acordo com o presente invento., é fornecido um composto inibidor de pròtease retroviral de fórmula:
h-b I R* (Fórmula I) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável, em que: A representa radicais que são representados pelas fórmulas: -5-
CA1) Ο RíCCR^R^) -CHC__
I 11 I R' R*·
(A2) CA3) em que R representa hidrogénio e alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxi-carbonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclilcar-bonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteróaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxial-quilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquil-aminoalquilcarbonilo, radicais aminoalcanoilo, alquilaminoalquilcarbonilo e radicais aminoalcanoilo mono- e dissubstituídos em que os substituintes são seleccionados a partir de radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetero-alquilo, heterocicloalquilalquilo; . . . . . . 3 representa hidrogénio e radicais como e definido para R ou R e R' em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um radical heterocicloalquilo ou heteroarilo; representa 0 ou 1; representa hidrogénio, -C^SC^NHg# radicais alquilo e cicloalquilo e as cadeias laterais de amino ácido seleccio-nadas a partir de asparagina, S-metil cisteína e seus derivados correspondente sulfóxido e sulfona, glicina, leucina, allo-isoleucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alanina, histidina, norleucina, glutamina, valina, teonina, serina, ácido aspártico e cadeias laterais de beta-ciano alanina, e allo-treonina; 1” e R representam independentemente hidrogénio e radicais . . 1 como definido para R ; representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e aralquilo opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir de -0R , -SR , e radicais 9 halogénio, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo; X' representa 0, C(R17) em que R3&quot;7 representa hidrogénio e radicais alquilo, e N; Y, Y', e Y&quot; representam independentemente 0,S e NR1^ em que 15 . - - 3 R representa hidrogénio e radicais como definido por R ; B representa radicais representados pela formula: D? · i R”
&lt;CHA em que 7 1’ n representa um inteiro desde 0 até 6, R· e R representam 3 mdependentemente radicais como definido para R e cadeias laterais amino ácido seleccionadas a partir do grupo que consiste de valina, isoleucina, glicina, álanina, allo-iso- leucina, asparagina, leucina, glutamina,. e t-butilglicina ou 771 R e R em conjunto com átomo de carbono ao qual estão ligados formam um radical cicloalquilo; e 8 R representa radicais ciano, hidroxilo,; alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e hetero- 16 arilo e radicais representados pelas fórmula C(0)R , CO R16, SO R16, SR16, CONR16R17, OR16, CF e NR16R17 em que 15 i7 J . R e R mdependentemente representam hidrogénio e
3 i g '* \~j radicais como definido para RJ ou Rx e Rx em conjunto com um azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 4 . · 3 R representa hidrogénio e radicais como definido por R ; 6 3 R representa hidrogénio e radicais como definido para R ; R20, R21/ R30, R31 e R32 representam radicais como definido para 1 1 30 . 31 32 R , ou um de R e R em conjunto com um de R e R e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um radical cicloalquilo; e 33 34 R e R representam independentemente hidrogénio e radicais , , 3 33 34
como definido para R , ou R e R em conjunto com X representa radicais cicloalquilo, arilo, heterociclilo e heteroarilo, contanto que quando X7 for O, R34 esteja ausente.
Uma classe preferida de compostos inibidores do presente invento são os representados pela fórmula:
Y y R2 RHCCR^R*·&quot;)
I R* R’
Re OH R3 (Formula II) -9-
ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável, de preferência em que a estereoquímica acerca do grupo hidroxi seja designada como (R); R representa hidrogénio e alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicar-bonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclilcar-bonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxial-quilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquil-aminoalquilcarbonilo, radicais aminoalcanoilo, alquilamino-alquilcarbonilo e radicais aminoalcanoilo mono- e dissubsti-tuídos em que os substituintes são seleccionados a partir de radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo; 3 R' representa hidrogénio e radicais como é definido para R ou R e R' em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados representam um radical heterocicloalquilo ou heteroarilo; R1 representa hidrogénio, -Cí^SC^NI^, radicais alquilo e cicloalquilo e as cadeias laterais de amino ácido seleccio-nadas a partir de asparagina, S-metilo cisteína e seus derivados sulfoxido (SO) e sulfona (S02), isoleucina, alo-isoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalani-na, ornitina, histidina, norleucina, glutamina, treonina, glicina, allo-treonina, serina, ácido aspártico e cadeias laterais beta-ciano alanina e valina;
1/ 1 ιι R e R representam independentemente . hidrogénio e radi cais como definido para R1; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo, os quais são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir de radicais halogénio e -0R , SR , em que R representa hidrogénio e radicais alquilo, e halogénio; R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo; R^ representa hidrogénio e radicais como definido por R3; B representa radicais representados pela fórmula:
em que 7 71 n representa um inteiro desde 0 até 6, R e R representam . . . . 3 mdependentemente radicais como definido para R e cadeias laterais amino ácido seleccionadas a partir do grupo que consiste de valina, isoleucina, glicina, alanina, allo-iso-leucina, asparagina, leucina, glutamina, e t-butilglicina ou 7 7 / R e R em conjunto com átomo de carbono ao qual estão ligadas formam um radical cicloalquilo; e -11-
Q R representa radicais ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e hetero-arilo e radicais representados pelas fórmula C(0)R^, CO„R16, SO-R16, SR16, CONR16R17, OR16, CF. e NR16R17 em que lb 17 &quot; ^ R e R independentemente representam hidrogénio e radi- 3 16 17 cais como definido para R ou R e R em conjunto com um azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; t representa 0 ou 1; e •1 ς c Y representa 0, S, e NR em que R representa radicais como definido para R3. De preferência, Y e Y' representam 0.
De preferência, R representa radicais como definido anteriormente o qual não contém ramificação e a, por exemplo, como no radical isopropilo ou radical t-butilo. Os radicais preferidos são aqueles que contém uma porção -CH2~ entre o azoto de ureia e a restante porção do radical. Tais grupos preferidos incluem, mas não estão a eles limitados, benzilo, isoamilo, ciclohexilmetilo, 4-piridilmetilo e semelhantes.
Outra classe preferida de compostos são as representadas pela fórmula:
Η—Β I (Formula III) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável em que B, Y,'Y7, R', r\ R^, R3, R4, R^ e R^ são como anteriormen-te definidos.
Ainda outra classe de compostos preferidos são so representados pela fórmula:
ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável em que t, B, X', Y, Y', Y», R1, Rr2^ R3^ R4^ R30^ R31^ R32^ R33 e R34 são còmo anteriormente definidos. -13-
'χ Ο termo &quot;alquilo&quot;, como aqui utilizado, isolado ou em combinação, significa uma cadeia linear ou cadeia ramificada de radical alquilo contendo desde 1 a cerca de 10, de preferência desde 1 a cerca de 8, átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo e semelhantes. O termo &quot;alcoxi&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical éter alquilo em que o termo alquilo é como anteriormente definido. Exemplos de radicais éster alquilo incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-buto-xi, sec-butoxi, terc-butoxi e semelhantes. O termo &quot;cicloalquilo&quot; significa um radical alquilo que contém desde cerca de 3 até cerca de 8 átomos de carbono e é ciclico. O termo &quot;cicloalquil-alquilo&quot; significa radical alquilo como anteriormente definido o qual é substituído por um radical alquilo contendo desed cerca de 3 até 8, de preferência desde cerca de 3 até 6, átomos de carbono. Exemplos de tais radicais cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e semelahntes. O termo &quot;arilo&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical fenilo ou naftilo o qual opcionalmente pode conter um ou mais substituintes seleccionados de alquilo, alcoxi, halogénio, amino e semelhantes, tais como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e semelhantes. O rermo &quot;aralquilo&quot; isolado ou em combinação significa um radical alquilo tal como anteriormente definido no qual uma átomo de hidrogénio está substiuído por um radical arilo como anteriormente referido, tais como benzilo, 2-feniletilo e semelhantes. 0 termo &quot;aralcoxi carbonilo&quot; isolado ou em combinação significa um radical da fórmula -C(0)-0-aral-quilo na qual o termo &quot;aralquilo&quot; tem o significado dado anteriormente. Um exemplo de um radical aralcoxicarbonilo é benzil-oxicarbonilo. 0 termo &quot;ariloxi&quot; significa um radical da fórmula arilo na qual o termo railo tem o significado dado anteriormente. -14- -14-
0 termo alcanoilo, isolado ou em combinação significa um radical acilo derivado do ácido alcanocarboxílico , exemplos dos quais incluem acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, e semelhantes. 0 termo &quot;cicloalquilcarbonilo&quot; significa um grupo acilo derivado de um ácido cicloalcanocarboxílico em ponte ou monocíclico tais como ciclopropanocarboxílico, ciclohexanocarboxí-lico, adamantanocarboxílico, e semelhantes, ou derivados de um ácido cicloalcanocarboxílico monocíclico benzo condensado que é opcionalmente substituído, por exemplo, alcanoilamino, tal como 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoilo e 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahidro-2--naftoilo. 0 termo &quot;aralcanoilo&quot; significa um radical acilo derivado de ácido aril-substituído alcanocarboxílico, tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoil), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoilo, 4-aminohidroinamoilo, 4-metoxihidrocinamoilo, e semelhantes. 0 termo &quot;aroilo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico aromático. Exemplos de tais radicais incluem ácidos carboxílicos aromáticos um ácido benzoico ou naftoico opcionalmente substituído, tal como benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-carboxibenzoilo, 4-(benziloxicar-bonil)benzoilo, l-naftoilo, 6-carboxi-2-naftoilo, 3-hidroxi-2--naftoilo, 3-(benziloxiformamido)-2-naftoilo, e semelhantes. A porção heterocíclilo ou heterocicloalquilo de iam grupo hetero-ciclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcoxi-carbonilo, ou heterociclilalquilo ou semelhante é um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico suturado ou parcialmente insaturado que contém um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto oxigénio ou enxofre, o qual é opcionalmente substituído em um ou mais átomos de carbono por halogénio, alquilo, alcoxi, oxo, e semelhantes, e/ou um átomo de azoto secundário (i.e., -NH-) por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo ou fenilalquilo ou um átomo de azoto terciário (i.e. =N-) por óxido e o qual está ligado através do átomo de carbono. A porção heterarilo de um grupo heteroaroilo, heteroariloxicarbonilo, ou heteroaralcoxicarbonilo ou semelhantes é um heterocíclico monocí-clico, bicíclico ou tricíclico aromático o qual contém um hetero-átomo e é opcionalmente substituído como definido anteriormente relativamente á definição do heterociclilo. Exemplos de tais grupos heterociclilo e heterarilo são pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazol-ilo, (por exemplo imidazol-4-ilo, 1-benziloxicarbonilimidazol -4-ilo, etc.)» pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, ( por exemplo 2-indolilo, etc,) quinolilo (por exemplo 2-quinolilo, 3.quinolilo, l-óxido-2-quinolilo, etc.), isoquinolilo (por exemplo 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, etc.), tetrahidroquinol-ilo (por exemplo l,2,3,4-tetrahidro-2-quinolilo,etc.), 1,2,3,4- -tetrahidroisoquinolilo (por exemplo 1,2,3,4-tetrahidro-l-oxo--isoquinolilo, etc.), quinoxalinilo, β-carbolinilo, 2-benzofuran-carbonilo, 1-, 2-, 4-5-benzimid-azolilo, e semelhantes, o termo 0 termo &quot;cicloalquilalcoxicarbonilo,, significa um grupo acilo derivado de um ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de fórmula cicloalquil-alquil-O-COOH em que cicloalquilalquilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;ariloxialcanoilo&quot; significa um radical acilo de fórmula aril-O-alcanoilo em que arilo e alcanoilo tem os significados dados anteriormente. 0 termo &quot;heterocicliloxicar-bonilo&quot; significa um grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH em que heterociclilo é como anteriormente definido. 0 termo &quot;heterociclilalcanoilo&quot; é um radical acilo derivado de um ácido alcanocarboxílico heterociclil-substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. O termo &quot;heterociclilalcoxi-carbonilo&quot; significa um radical acilo derivado de um alcano--O-COOH heterociclil-substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;heteroariloxicarbonilo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico representado por heteroaril-O-COOH em que o heteroarilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;aminoalcanoilo,, -16-
significa um grupo acilo derivado de um ácido alcanocarboxílico amino-substituído em que o grupo amino pode ser um grupo amino primário, secundário ou terciário contendo substituintes seíeccio-nados de hidrogénio, e radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e semelhantes. 0 termo &quot;halogé-nio&quot; significa flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo &quot;grupo separável&quot; geralmente refere-se a grupos prontamente deslocáveis por nucleofilo tal como uma amina ou um álcool nucleofílico. Tais grupos separáveis são bem conhecidos e incluem carboxilatos, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazole, haletos, triflatos, tosilatos -0R e -SR e semelhantes. Grupos separáveis preferidos são indicados quando for apropriado.
Processos para a preparação de compostos de fórmula I são indicados a seguir. Deve-se notar que o processo geral é mostrado para referir a preparação de compostos com uma estereo-química especifica, por exemplo em que a estereoquímica relativa ao grupo hidroxilo é designada por (R) . No entanto tais processos são genericamente aplicáveis, como ilustrado no exemplo 45, aos compostos de configuração oposta, por exemplo, onde a estereoquímica relativa ao grupo hidroxilo é (S).
Preparação de compostos de fórmua II
Os compostos do presente invento representados pela fórmula II definida anteriormente podem ser preparados utilizando o seguinte processo geral. Uma clorocetona N protegida derivada de um aminoãcido com a fórmula:
2 em que P representa um grupo de protecção de amino, e R é como definido anteriormente, é reduzido para o correspondente álcool utilizando um agente de redução apropriado. Grupos de protecção de amino apropriados são bem conhecidos na técnica e incluem carbobenzoxi, butirilo, t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoilo e semelhantes. Um grupo de protecção de amino preferido é o carbobenzoxi. Uma clorocetona N-protegida é a N-benziioxicarbonil-L--fenilalanina clorometilcetona. Um agente de redução preferido é o borohidreto de sódio. 0 reacção de redução, é conduzida a uma temperatura de desde -10° a cerca de 25 °C, de preferência a cerca de 0°C, num sistema solvente adequado tal como, por exemplo, tetrahidrofurano e semelhantes. As clorocetonas N-protegidas estão comercialmente disponíveis na firma Bachem, Inc. Torrance, Califórnia. Alternativamente as clorocetonas .podem ser preparadas pelo processo relatado em S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), e subsequentemente N-protegidas utilizando processos bem conhecidos na técnica. 0 álcool resultante é então posto em reacção, de preferência à temperatura ambiente, com uma base apropriada num sistema solvente adequado para produzir um amino-epóxido N-prote-gido de fórmula:
2 . em que P e R são como antenormente definidos. Sistemas solventes apropriados para a preparação de amino-epóxido incluem o etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, e semelhantes incluindo suas misturas. Bases apropriadas para a produção do epõxido a partir de clorocetonas reduzidas incluem o hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, DBU e semelhantes. A base preferida é hidróxido de potássio. 0 amino-epóxido é então posto em reacção, num sistema solvente apropriado, com um excesso de uma·, amina desejada de fórmula: R3NH2
em que 3 - R é hidrogénio ou é definido como anteriormente. A reacçao pode ser conduzida sobre uma larga gama de temperaturas, por exemplo, desde cerca de 10°C até cerca de 100°C, mas ê preferível, mas não necessário, ser conduzida a uma temperatura em que o solvente entre em refluxo. Sistemas solventes apropriados incluem aqueles em que o solvente é um álcool, tal como metanol, etanol, isopro- panol, e semelahntes, éteres tais como tetrahidrofurano, dioxano e semelhantes, e tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e suas misturas. Um solvente preferido é o isopropanol. . - 3
Ammas exemplares correspondendo a formula R NH2 incluem benzil amina, isobutilamina, n-butil amina, isopentil amina, isoamil-amina, ciclohexanometilo amina, naftileno metilo amina e semelhantes. 0 produto resultante é derivado 3-(amino N-protegido)-3--(R )-l-(NHR )-propan-2-ol (em seguida referido como um amino álcool) é um novo intermediário e pode ser representado pela fórmula:
2 3 em que P, R e R são como anteriormente descritos.
Um sal do amino álcool resultante descrito anteriormen-te é então feito reagir, num sistema solvente adequado, com carbonildiimidazole e um sal amina para produzir um derivado de
X X pode ser representada como ureia do amino álcool. Esta reacção seguidamente: 0 R711 X ,—r — v x R&quot; K I R*
&lt;CHA em que R4 é como anteriormente descrito e L representa um grupo separável tal como um haleto, por exemplo, cloreto, radical imidazole, o radical p-N02-(CgH4)-0-, e semelhantes são prepa-radaos fazendo reagir um carbonildiimidazole com iim sal amina, por exemplo, o sal hidrocloreto de um composto representado pela fórmula: R7 **1
Ra num solvante adequado tal como, por exemplo, clorofórmio. 0 produto resultante é então feito reagir com um sal, tal como, por exemplo, sal hidrocloreto, do amino álcool descrito anteriormente. Os correspondentes análogos de enxofre podem ser utilizados onde Y da fórmula II é S.
Alternativamente, pode-se fazer reagir o amino álcool com um isocianato de fórmula: -21-
HO
R' R'
\/ R Λ / 0=C=N (CH )t quer na presença quer na ausência de uma base adequada tal como a trietilamina, diisopropilamina, e semelhantes num solvente adequado tal como o tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetrahidrofurano. O isocianato pode ser prontamente preparado e isolado, se se desejar, por métodos normalizados tais como a reacção de uma amina de fórmula: R7 R7' \/ re Λ / H tJ (CH ) com fosgénio ou um equivalente fosgénio, tal como trifosgénio, na presença ou na ausência de uma base adequada, tal como trietil-emina, diisopropilamina e semelhantes num solvente adequado tal como tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetrahidro-furano. Alternativamente, pode-se produzir o isocianato in situ pelo rearranjo de Curtius de um ácido carboxílico de fórmula: R R' \/ R' \ Λ c (CH ) II * 0 por um método apropriado. Um tal método consiste na reacçãode um ácido carboxílico com azida de difenilfosforilo na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, N-metilmorfolina ou diisopropilemina, num solvente adequado tal como tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio e tetrahidrofurano e semelhantes.
Os ácido carboxílicos são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparadaos de várias maneiras, que são conhecidas dos técnicos. Por exemplo, pode-se formar o dianião de um ácido carboxílico (ou o monoanião do éster correspondente) de fórmula: 7 7'
R R HO \/ \ Λ &quot; H 0 por desprotonação com uma base forte, tal como diisopropil amida de lítio ou hexametildisilazida de lítio, num solvente adequado tal como tetrahidrofurano e faz-se reagir o anião ou o dianião com um reagente electrofílico de fórmula X R8 \ / (CH2)t em que X é um grupo separável apropriado tal como cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo ou tri-fluorometanossulfonilo e semelhantes.
Alternativamente, pode-se alquilar um diéster ou ácido malónico de fórmula: ΡΌ OR16 \/\/
II II 0 0 onde P' é um grupo de protecção de ácido apropriado tal como metilo, etilo, isopropilo, benzilo, butilo-terciário, trimetil-sililo, t-butildimetilsililo, e semelahntes, com electrõfilos apropriados;
7 Τ
R -X R -X 7 7/ em que R , R e X são como anteriormente definidos, na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, alcóxido de sódio ou alcóxido de potássio. Sendo alcóxidos adequados, metóxido, etóxido, isopropóxido e butóxido--terciário e semelhantes. A reacção é efectuada num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou um álcool solvente, tal como etanol, isopropanol ou butanol-terciá- 7 71 7
rio. A reacção com R e R pode ser feita sequencialmente se R 7 / . 7 7' e R forem diferentes, ou simultaneamente se R e R forem idênticos ou formarem um anel cíclico durante a fase de alquila- ção. 0 produto resultante é um diéster malonato di-substituído de fórmula:
II II 0 0
De maneira a produzir o ácido carboxílico requerido para o rearranjo Curtius, o grupo de protecção de ácido P' é removido selectivamente. Métodos adequados para a remoção são (1) hidrólise com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, (2) acidólise com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido trifluoroacético e semelhantes, e (3) hidrogenólise com hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como paládio sobre carbono. O ácido carboxílico resultante tem a fórmula: R7'l6
H0\ X / 0R II II 0 0 -24-
•V 8 16 17 No caso em que R for um grupo amino NR R , o grupo amino pode ser introduzido ou por deslocamento de um grupo separável apropriado ou por aminação redutora com um aldeído apropriado. 0 deslocamento do grupo separável de um éster de fórmula: R' /
ΡΌ \/\ Λ II O
(CH2)t-X em que P' e X são como anteriormente definidos, pode ser prontamente efectuado por um técnico. 0 grupo de protecção P' é então removido por métodos revelados anteriormente para fornecer o ácido carboxílico requerido de fórmula: R R' HO \/v/\ / &quot; (CH2). 0 ^ ^ nr16r17 O processo de aminação redutiva é prontamente efectuado pela reacção de um aldeído de fórmula: r' r' ΡΌ \/ CHO\ Λ / &lt;CIVt-l
n O
16 17 com a amina NHR R na presença de cianoborohidreto de sódio ou hidrogénio e um catalisador adequado, tal como paládio sobre carbono, e o grupo de protecção do ácido P'é removido por métodos anteriormente revelados. Os aldeídos requeridos podem ser preparados por vários métodos bem conhecidos dos técnicos. Tais métodos incluem a redução de um éster, oxidação de um álcool ou ozonõlise de uma olefina.
8
No caso em que R é um grupo ceto et é 0, pode-se mono- ou dialquilar um áster de ácido acetoacético de fórmula: ΡΌ CH_ \/\/ 3
II II 0 0 como descrito anteriormente para os diésteres malonato para fornecer um composto de fórmula:
R R ΡΌ \/ CH_ \ /\ / 3 II 0
II 0 0 grupo de protecção de ácido pode ser removido para fornecer o ácido carboxílico desejado para o rearranjo de Cur-tius, ou a cetona pode ser convertida num cetal, tal como o cetal dimetllico, cetal dietílico ou cetal etileno glicol, pela reacção com o álcool apropriado na presença de um ácido adequado, tal como ácido p-toluenossulfónico ou semelhante, e um agente desi-dratante tal como trimetil- ou trietilortoformato para fornecer, por exemplo, um composto da seguinte fórmula: 7 7'
R R
P'0 \ / CH \ / \ / &quot; / \ 0 0 o
U 0 grupo de protecção P' fornecer um composto de fórmula: pode então ser removido para
-2.6- R R HO \ / CH. \ / \ / &quot; / \ 0 0 0 o qual é adequado para o rearranjo de Curtius. Se se desejar, o grupo cetal pode ser convertido em qualquer altura durante a subsequente síntese em qualquer cetona correspondente por hidrólise na presença de um ácido tal como ácido clorídrico aquoso. 0 derivado ureia do amino álcool, e o enxofre análogo correspondente, são intermediários novos e podem ser representados pela fórmula:
Seguindo a preparação do derivado de ureia, ou análogo correspondente em que Y é S, o grupo P de protecção de amino é removido sob condições que não afectarão a porção restante da molécula. Estes métodos são bem conhecidos nã técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e semelhantes. Um método preferido envolve a remoção do grupo de protecção, por exemplo, a remoção de um grupo carbobenzoxi, por hidrogenólise utilizando paládio sobre carbono num sistema solvente adequado tal como um álcool, ácido acético, e semelhantes ou suas misturas. Onde o grupo de protecção for um grupo t-butoxicarbonilo, pode ser removido -27-
utilizando um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, HC1 ou ácido trifluoroacético, num sistema solvente adequado, por exemplo, dioxano ou cloreto de metileno. O produto resultante é o derivado sal de amina. Seguindo a neutralização do sal, a amina é então feita reagir com um amino ácido ou seu'derivado correspon- dente representado pela fórmula (PN[CR R ]CH(R )COOH) em que t, 1 1/ 1&quot; R , R , e R são como anteriormente definidos, para produzir os compostos antivirais do presente invento tendò a fórmula:
Y 0 R2
R1 H
PKHCCR:L,Ri&quot;)t—S
V OH R3 I R* 1 1' 1” 2 3 4 em que t, B, P, R , R ,R ,R,R,R,e Y são como anteriormente definidos. Grupos de protecção preferidos são um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo t-butoxicarbonilo. Quando a amina é posta em reacçâo com derivado de um amino ácido, por exemplo,
1Í III quando t=l e R e R forem ambos H, de modo que o amino ácido seja um β-amino ácido, tais β-amino ácidos podem ser preparados de acordo com o processo estabelecido no pedido co-pendente, U.S. Serial No. 07/345,808. Onde t for 1, um de R1 e R1&quot; for H e R1 for hidrogénio de modo que o amino ácido seja um homo-fi-amino ácido, tais homo-fi-amino ácidos podem ser preparados pelo mesmo processo. Onde t for 0 e R1 for alquilo, cicloalquilo, -CH2S02NH2 ou uma cadeia lateral de amino ácido, tais materiais são bem conhecidos e muitos são comercialmente disponíveis na Sigma-Al-drich. mente, 0 grupo N de protecção pode ser removido subsquente-se desejado, utilizando os processos descitos -28-
anteriormente, e então feitos reagir com um carboxilato representado pela fórmula: 0
II
R-C-L em que R ê como definido anteriormente e L é um grupo separável apropriado tal como um haleto. De preferência, quando R1 e uma cadeia lateral de um natruralmente ocorrente α-amino ácido, R é um grupo carbonilo 2-quinolina derivado de carboxilato N-hidro-xissucinimida-2-quinolina, isto é, L é hidroxi succnimida ou R é um 2-benzofuroilo (2-benzofurancarbonil) derivado de ácido benzofuran-2-carboxílico. Uma solução da amina livre (ou sal acetato de amina) e cerca de 1,0 equivalente de carboxilato num sistema solvente apropriado e opcionalmente tratado com mais de cinco equivalentes de uma base tal como, por exemplo, N-metil-morfolina, e à temperatura ambiente. Sistemas solventes apropriados incluem tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou N,N-dimetil-formamida, e semelhantes, incluindo suas misturas.
Alternativamente, o amino álcool protegido proveniente da abertura de epóxido pode ser adicionalmente protegido no grupo amino recentemente introduzido com um grupo P7 de protecção o qual não é removido quando o primeiro grupo de protecção P é removido. Um técnico pode escolher combinações apropriadas de P e P7. Uma escolha adequada é quando P é Cbz e P7 é Boc. O composto resultante representado pela fórmula: R2 p | p7 \ / \ / \ /
N I N 1 H OH |. R
pode ser efectuado através do restante da' éíntese para fornecer um composto de fórmula: R2 R—NCCE1!!1 I R1 )—CH—C I R1 N, P1 01 N I R3 e o novo grupo de protecção P' é removido selectivamente, e seguindo a desprotecção, a amina resultante reagiu para formar o derivado de ureia como anteriormente descrito. Esta desprotecção selectiva e conversão na ureia pode ser cumprida quer no fim da síntese quer em qualquer fase intermediária se desejado. Este processo alternativo também é adequado para a produção de compostos em fórmulas III-VI.
Preparação de Compostos de Fórmula III
Um mercaptano da fórmula R'SH é feito reagir com um metacrilato substituído de fórmula: R1 :&gt;V‘ 0 por meio de uma adição de Michael. A adição de Michael é conduzida num solvente adequado e na presença de uma base adequada, para produzir o derivado tiol correspondente representado pela fórmula: R1 S\ ΛΛ
R'S 1 OR R20 \ // \21 \ / tl 0 1 ... .20 em que R e R representam radxcaxs anterxormente defxnxdos; R e 21 ... . . l R representam hidrogénio e radicais como definidos para R ; e 22 .3 R representa radicais como definido por R . Solventes adequados nos quais a adição Michael pode ser conduzida inclui alcoóis tais como, por exemplo, metanol, etanol, butanol e semelhantes, assim como éteres, por exemplo, THF, e acetonitrilo, DMF, DMSO, e semelhantes, incluindo suas misturas. Bases adequadas incluem alcóxidos metálicos do Grupo I tal como, por exemplo metóxido de sódio, etóxido de sódio, butóxido de sódio, etc. assim como hidreto metálicos do Grupo I, tais como hidreto de sódio, incluindo suas misturas. O derivado tiol é convertido na sulfona correspondente de fórmula:
o I» R'- S II O 1
R ] OCH. \/ \ /
II 0 oxidando o derivado tiol com um agente de oxidação adequado num solvente adequado. Agentes de oxidação adequados incluem per-ácidos tais como, por exemplo, meta-oerborato de sódio, oxona (perõxido monossulfato de potássio), ácido 31-
meta-cloroperóxibenzóico. etc., incluindo suas misturas. Solventes adequados incluem ácido acético (para meta-perborato de sódio) e, para outros perácidos, éteres tais como THF e dioxano, e acetonitrilo, DMF, DMSO, e semelhantes, incluindo suas misturas. A sulfona é então convertida no correspondente ácido livre de fórmula:
R'- S | OH &quot; \/ \ / 0 &quot; 0 utilizando uma base adequada, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, e semelhantes, incluindo suas misturas, num solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, acetonitrilo, DMF, DMSO, cloreto de metileno e semelhantes, incluindo suas misturas. O ácido livre é então acoplado, utilizando, como anteriormente se descreve, processos bem conhecidos na técnica, para o derivado ureia, ou seu análogo, de um amino álcool o qual é anteriormente descrito para a preparação de compostos de Fórmula II. 0 produto resultante é um composto representado pela fórmula III.
Alternativamente, pode-se acoplar o isóster ureia ao ácido disponível comercialmente,
ο ο ιι ιι / \ / \ / \ CH3 s - οη remover ο grupo tioacético com uma base adequada, tal como hidróxido, ou uma amina, tal como amoníaco, e então fazer reagir o tiol resultante com um agente alquilante, tal como um haleto de alquilo, tosilato ou mesilato para se conseguir compostos da seguinte estrutura: o o R3 R'
CE 3
OH H I B3
I Ξ 0 enxofre pode ser oxidado na sulfona correspondente utilizando agentes de oxidação como anteriormente descritos, para se conseguir os compostos desejados da seguinte estrutura:
-3.3- 0 Η2 Ο Β·
CH, ΟΗ Η I Η3
I Η
Alternativamente, para se preparar compostos de fórmula III, um metacrilato substituído de fórmula: 37 C02r R3s/ Xr36 em que L representa um grupo separável como previamente definido, R35 e R36 representam hidrogénio e radicais como definido 1 para R ; e 37 R representa alquilo, aralquilo, cicloalquilo e radicais cicloalquilalquilo; é feito reagir com um agente de sulfonação adequado, tal como, por exemplo, um ácido sulfínico representado pela fórmula RS02M, em que R' representa radicais como anteriormente definido e M representa um metal adaptado para formar um sal do ácido, por exemplo, sódio, para produzir a sulfòna correspondente representada pela fórmula: -34-
C02r37 3 5 36 37 em que R', R , R e R são como anteriormente definidos. A sulfona é então hidrolizada na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de lítio, hidreto de sódio e semelhantes, no composto representado pela fórmula:
35 36 em que R, R-3 e R*5 representam radicais como anteriormente definidos. 0 composto resultante é então hidrogenado assimetrica-mente utilizando um catalisador de hidrogenação assimétrico tal como, por exemplo, um complexo ruténio-BINAP, para produzir o produto reduzido, substancialmente enriquecido num isómero mais activo, representado pela fórmula: 0 -35-
OH __ „, „35 Λ „36 representam radiacis como definido anterior-
6Hi quB κ f κ. β K mente. Onde o isómero mais activo tem a estereoquímica R, pode ser utilizado um catalisador de hidrogenação assimétrico Ru(R--BINAP). Reciprocamente, onde o isómero mais activo tem a estereoquímica S, pode ser utilizado um catalisador Ru(S-BINAP). Onde ambos os isómeros são activos, ou onde for desejado ter uma mistura de dois diastereoisómeros, pode ser utilizado um catalisador de hidrogenação tal como a platina, ou paládio sobre carbono para reduzir o composto anterior. 0 composto reduzido é então acoplado ao isóster ureia, como anteriormente descrito, para produzir compostos de Fórmula III.
Preparação de Compostos de Fórmula IV
Para se produzirem compostos de Fórmula IV, começa-se com um lactato de fórmula:
OH P&quot;0
I \ / \ &quot; CH, em que P&quot; representa radicais alquilo, tais como, por exemplo, metilo, etilo, e semelahntes. 0 grupo hidróxilo do lactato é protegido assim como o seu cetal pela reacção num sistema -36-
solvente adequado com éter metil isopropílico (1,2-metoxipropeno) na presença de um ácido adequado. Sistemas solventes adequados incluem cloreto de metileno, DMF, e semelhantes, incluindo suas misturas. Ácidos adequados incluem P0C13, HCl, e semelhantes. De notar que grupos bem conhecidos sem ser éter metil isopropenílico podem ser utilizados para formarem o cetal. 0 cetal é então reduzido com hidreto diisobutilalumínio (DIBAL) a -78°C para produzir o aldeído correspondente o qual é então tratado com etilideno trifenilfosforano (reacção de Wittig) para produzir um composto representado pela fórmula:
0 grupo de protecção cetal é então removido utilizando processos bem conhecidos na técnica tais como por hidrólise ácida branda. 0 composto resultante é então esterifiçado com cloreto de isobutirilo para produzir um composto de fórmula: -37-
0
Este composto é então tratado com diisopropil amida de lítio a -78°c seguido de aquecimento da mistura de reacção à temperatura ambiente para se efectuar um rearranjo de Clasien ([3/3]) para produzir o ácido correspondente representado pela fórmula:
COaH O tratamento do ácido com brometo de benzilo na presença de uma base amina terciária, por exemplo, DBU, produz o éster correspondente o qual é então clivado oxidativamente para dar um ácido succínico trissubstituído: -38-
,C02Bn
HOaC O ácido succínico trissubstituído é então acoplado ao isoster ureia como anteriormente descrito. Para produzir o ácido livre, o éster benzílico é removido por hidrogenólise para produzir o ácido correspondente. O ácido pode ser convertido na amida primária por métodos bem conhecidos na técnica.
Um método alternativo para a preparação de ácidos succínicos trissubstituídos envolve a reacção de um éster de ácido acetoacético representado pela fórmula:
RO \ / \ /
II II 0 0 em que Ré um grupo de protecção adequado, tal como metilo, etilo, benzilo ou t-butilo, com hidreto de sódio e um haleto de hidrocarbilo (R X ou R X) num solvente adequado, por exemplo, THF, para produzir o derivado dissubstituído correspondente representado pela fórmula: R31 R32 RO \ / \ / \ / II II 0 0
Este derivado ácido acetoacético dissubstituído é então tratado com diisopropil amida de lítio a cerca de -10°C e na presença de PhN(triflato) para produzir um triflato de vinilo de fórmula: ,32 OT, R31 3 RO \ / \ / \ lf
O O triflato de vinilo é então carbonilado utilizando um catalisador de paládio, por exemplo, Pd2(0Ac)2P, na presença de um álcool (R&quot;OH) ou água (R»=H) e uma base, por exemplo, trietil-amina, num solvente adequado tal como DMF, para produzir um éster olefínico ou ácido de fórmula: r31r32 RO \/ 0 \ / \ /&quot;\
OR / r
II 0 A olefina pode ser subsquentemente hidrogenada assime-tricamente, como anteriormente descrito, para produzir um derivado ácido siccínico de fórmula: ,31 ,32 R R' RO \/ O \ /\ /&quot;\
II O CH, OR»
Se R&quot; não for H, R” pode ser removido por hidrólise, acidólise ou hidrogenólise, para se conseguir o ácido correspondente que é então acoplado ao isóster ureia como anteriormente descrito e então, opcionalmente, o grupo R é removido para produzir o ácido correspondente, e, opcjlonalmente, convertido na amida. -40- -40-
Alternativamente, pode-se fazer reagir o isóster ureia ou um ácido succínico monoprotegido adequadamente ou ácido glutárico da seguinte estrutura;
em que P é um grupo de protecção adequado, tais como benzilo, t-butilo ou semelhante, e converter o ácido resultante numa amida. Também se pode fazer reagir um anidrido da seguinte estrutura; o
com o isóster ureia e separar quaisquer isómeros ou converter o ácido resultante em quaisquer isómeros.
Considera-se que para se prepararem os compostos das g fórmulas tendo R , os compostos podem ser preparados seguindo o processo estabelecido anteriormente e, antes de se acoplar o derivado ureia ou seu análogo ao amino ácido PNH(CH2)^.CH(R^&quot;) COOH, efectuado através de um processo referido na técnica como amina-ção redutora. Deste modo, um carbohidreto de sódio e um aldeído -41-
6 6 6 apropriado R C(O)H ou cetona R C(0)R pode ser feito reagir com composto derivado ureia ou análogo apropriado à temperatura ambiente de maneira a aminar redutoramente qualquer dos compostos . 3 de Fórmulas I-VI. Também é considerado que onde R do intermediário amino álcool for hidrogénio, os compostos inibidores podem ser preparados através de aminação redutora do produto final da reacção entre o amino álcool e da amina ou em aulquer outro passo da síntese para a preparação dos compostos inibidores.
Os equivalentes considerados das fórmulas gerais estabelecidas anteriormente para os compostos e derivados anti-virais assim como os intermediários são compostos de outra maneira também correspondentes e tendo as mesmas propriedades gerais em que um ou mais dos vários grupos são simples variações dos substituintes ali definidos, por exemplo, em que R é um grupo alquilo superior ao indicado. Adicionalmente, onde o substituinte for designado como, ou possa ser, um hidrogénio, a exacta natureza química de um substituinte que não seja hidrogénio nessa posição, por exemplo, um radical hidrocarbilo ou um halogénio, hidroxi, amino e grupo semelhante funcional, não é critico enquanto não afectar adversamente especialmente a actividade e/ou processo de síntese.
As reacçóes químicas descritas anteriormente são geralmente reveladas em termos da sua mais ampla aplicação na preparação dos compostos deste invento. Ocasionalmente, as reacções podem não ser aplicadas como descrito para cada composto incluído dentro do âmbito revelado. Os compostos para os quais isto ocorre serão prontamente reconhecidos pelos técnicos. Em todos estes casos, ou as reacções podem ser efectuadas com sucesso por modificações convencionais conhecidas dos técnicos, por exemplo, por protecção apropriada de grupos interferentes, \ mudando para reagentes convencionais alternativos, por modificação de rotina das condições de reacção, etc., ou outras reacções aqui reveladas ou de outra maneira convencinais, serão aplicadas à preparação dos compostos correspondentes deste invento. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou prontamente preparáveis a partir de materiais de partida.
Sem elaboração adicional, acredita-se que um técnico utilizando a descrição anterior, utiliza o presente invento na sua maior extensão. As seguintes execuções específicas preferidas são, no entanto, para ser construídas como meramente ilustrativas, e não serem de maneira nenhuma limitativas da restante descrição.
Todos os reagentes são utilizados como são recebidos sem purificação. Todos os protões e espectro de carbono de RMN foram obtidos em, num espectrometro de ressonância magnética nuclear Varian VXR-300 ou VXR-400. EXEMPLO 1
Este Exemplo ilustra a preparação dos compostos em que B representa:
Hidrocloreto de aminoisobutirato de metilo. 3
CH CH J \ /
ci'+h3n
Um frasco de 500 ml de fundo redondo equipado com entrada de azoto, adaptador de termómetro, funil de adição de sólidos, e agitador magnético foi colocado num banho de sal gelado e cheio com 100 ml de metanol. A esta solução foi adicionado cloreto de tionilo (18,0 mL, 0,25 mol) por meio de uma seringa a uma tal proporção que a temperatura interna foi mantida a menos de 0°C. Esta solução foi então tratada com ácido amino-isobutírico (19,6 g, 0,19 mol) por porções pelo funil de adição a uma tal proporção que a temperatura não subiu acima dos 5°C. 0 gelo foi removido e substituído por um banho de óleo e a solução foi aquecida para 50°C durante 1 hora e depois foi concentrada in vacuo. 0 sal foi completamente seco sob vácuo para dar o produto desejado como um sólido branco 28 g, 96%, p.f. 185°C. 1H rmn (CDCl3) 300 MHz 8,87 (brs, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,65 (s, 6H) . Ácido 2/5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oico, éster metílico 3-(2--amino-2-oxoetil)-7-hidroxi-l2,l2-dimetil-9-(3-metilbutil)-
-44-
Um frasco de 100 mL de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, entrada de azoto, e barra de agitação magnética foi carregado com hidrocloreto aminoisobutirato de metilo (298 mg, 1,95 mmol) e 30 mL de clorofórmio. A lama foi aquecida ao refluxo depois do que o sal se dissolveu e depois a solução foi tratada com carbonildiimidazole (317 mg, 1,95 mmol) e mantida a esta temperatura durante 40 minutos. Separadamente num frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocado o hidrocloreto de (2R,3S)-3-amino-l-(3-metilbutil)-l-[(1,1-dimetiletil)amino]car-bonil)-4-fenil-2-butanol (910 mg, 1,68 mmol), 20 ml de clorofórmio e trietilamina (648 mg, 6,40 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi adicionado ao frasco de fundo redondo de 100 mL. Toda a mistura foi aquecida a 50°C durante 16 horas e depois foi deitada num funil de separação. A mistura foi diluída com ácido cítrico aquoso a 5% e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma porção adicional de ácido cítrico, NaHCO^ sat. aquoso, salmoura, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um sólido branco, 820 mg, 75%, que foi adicionalmente purificado por cromatografia flash sobre SiC&gt;2 eluindo com metanol/ CH2C12· 0 produto puro foi isolado por concentração da fracção apropriada, -45-
410 mg, rendimento de 38% juntamente com 150 mg de produto puro a 95%. EXEMPLO 2 A. Processo Geral para Rearranio de Curtius e Reaccão com Deriva dos Amino Álcool A uma solução de 1 mmol de ácido carboxílico em 12 mL de tolueno e 3 mmol de trietilamina a 90°C sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 1 mmol de difenilfosforilo azida. Depois de 1 hora, foi adicionada uma solução de 1 mmol de derivado amino álcool em 3,5 mL ou de Ν,Ν-dimetilformamida ou de tolueno. Depois de 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com de ácido cítrico a 5%, sal e bicarbonato de sódio, salmoura, seca, filtrada e concentrada para conseguir o produto em cru. Este foi então recristalizado ou cromatografado em gel de silica para se conseguir o composto final purificado. B. Preparação do Intermediário
Bl. Preparação de mono-terciário-butil 2,2-dimetilmalonato. A uma soluçãp de mono-metil mono-t-butil malonato (20,5 g, 117,7 mmol) em THF (275 ml) foi adicionado NaH (2,95 g, 117,7 mmol) em porções a 0°C durante 15 minutos depois foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A msitura foi então arrefecida para 0°C e a esta foi adicionado Mel (7,5 mL, 118 mmol) lentamente e foi agitada à temperatura ambiente durante l hora. Depois foi arrefecida para 0°c, a esta solução arrefecida foi adicionado NaH (2,95 g, 118 mmol) depois Mel (7,5 ml, 118 mmol) pelo processo anterior. Uma elaboração habitual (10 ml NH^Cl sat., 100 ml Et20-pet éter, HC1 a 5%, NaHC03 a 5%, finalmente NaCl sat.) deu 16,2 g (68%) do produto desejado como um óleo amarelo pálido. 0 óleo (10,1 g, 50,0 mmol) foi dissolvido em MeOH ( 150 ml) e a isto foi adicionado 1,25N NaOH (20 ml de NaOH a 2,5N com 20 ml de H20, 50,0 mmol) durante um período de 2 horas e foi agitado a 0°C durante 3 horas e à temperatura ambiente durante 16 horas. A remoção dos solventes no vácuo (&lt;40°C) deu um óleo. 0 óleo foi dissolvido em água (125 ml) e foi extraído com Et20 (25 ml). A camada aquosa foi recolhida e acidificada com HCl a 6N (formou-se um precipitado branco imediatamente) para pH-1 e foi extraída com Et2o (75 ml x 3) . Os extractos combinados foram lavados com NaCl sat. (50 ml), secos (Na2S04) e concentrados para se conseguir 7,1 g (75%) de mono-terciário-butilo 2,2-dimetil-malonato como um sólido branco. B2. Preparação de éster de 2.2-dimetilmalonato, mono-etilo A uma suspensão de NaH (2,5 g, 95%, 100 mmol) em THF seco (200 ml) foi adicionado lentamente dietilmalonato (8,0 g, 50 mmol) a 0°C e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi arrefecida para 0°C e a ela foi adicionada uma solução de Mel (14,9 g, 105 mmol) em THF (20 ml) lentamente. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, à temperatura ambiente durante 2 horas e diluída com Et20-Pet éter (5:1, 150 ml) depois foi lavada com H20 (80 ml) e com solução NaCl sat. (50 ml) . A fase orgânica foi separada, seca (Na2S04) e concentrada para se conseguir 8,2 g (87%) do produto desejado como um óleo. Este óleo foi dissolvido em EtOH (50 ml) e arrefecido para 0°C. A esta solução fria foi adicionado NaOH a 10% (20 ml, 50 mmol) gota a gota a 0°C e agitada a 0°C durante 2 horas, à temperatura ambiente durante 16 horas. A remoção dos solventes deu um óleo. 0 óleo foi dissolvido em H20 (40 ml) e Et20 (20 ml) . A camada aquosa foi -47- separada e acidificada com HC1 a 6N para pH_l depois foi extraída com éter (50 ml x 2). Os extractos combinados foram lavados com NaCl sat. (20 ml), secos (Na2S04) e concentrados para se conseguir 6,5 g (81%) do ácido desejado como um óleo. B3. Preoarcão de éster de 2-etil-2-metilmalonato de mono-etilo.
A uma suspensão de NaH (1,25 g, 95%, 50 mmol) em THF seco (200 ml) foi adicionado dietilmalonato (8,0 g, 50 mmol) lentamente a 0°C. A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temparatura ambiente e foi agitada durante l hora depois foi arrefecida para 0°C. A esta solução fria foi adicionado Mel (7,1 g, 50 mmol) gota a gota. Depois da mistura resultante ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, foi arrefecida para 0°C. Á solução arrefecida foi adicionado EtBr (5,6 g, 5,1 mmol) e foi agitado durante 2 horas. A mistura fio diluída com éter-Pet éter (5:1, 150 ml) e lavada com I^O (50 ml), solução de NaCl sat., seca (Na2SC&gt;4) e concentrada para conseguir 10 g (99%) do produto desejado como um óleo. Este óleo foi dissolvido em EtOH (50 ml) e arrefecido para 0°c. A esta solução arrefecida foi adicionado NaOH a 10% (20 ml, 50 mmol) gota a gota por meio.de um funil de adicição e foi agitada a 0°C durante 2 horas, à temperatura ambiente durante 16 horas. A remoção dos solventes deu um óleo. O óleo foi dissolvido em H20 (40 ml) e Et2&lt;3 (20 ml) . A camada aquosa foi separada e acidificada com HC1 a 6N para pH _1 depois extraída com éter (50 ml x 2). As soluções de éter combinado foram lavadas com NaCl sat. (20 ml), secas (Na2S04), e concentradas para conseguir 7,2 g (83%) do ácido desejado como um óleo. B4. Preparação de ácido 2.2-dimetil-3-í4-morfolinilpropiónico.
Dissolve-se 2,62 ml (30 mmoles, 1,2 equ.) de cloreto de oxalilo em CH2C12 anidro. Arrefece-se para -78°C sob N2· Lentamente adiciona-se 2,66 ml (37,5 mmoles, 1,5 eq.) DMSO. Agita-se durante 15 minutos. A esta solução adiciona-se 3,19 ml (25 mmoles, 10 eq.) 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo. Agita-se durante uma hora adicional a -78 graus. Tempera-se a reacção com 13,94 ml (100 mmoles, 4,0 eq) trietilamina. Aquece-se até à temperatura ambiente. Lava-se a camada orgânica 1 x 0,1 NHC1, lx bicarbonato de sódio saturado, lx NaCl saturado. Seca-se com MgS04 e num evaporador rotativo. Rendimento = 69% M+H =131
Dissolve-se 1,00 ml (11,53 mmoles, 3eq.) morfolina em 43 ml AcOH a 1%/ MeOH. Adiciona-se 500 mg (3,83 mmoles, 1 eq) aldeído do anterior. Arrefece-se para 0°C sob N2· Lentamente adiciona-se 362,0 mg (5,76 mmoles, l,5eq) NaCNBH^. Agita-se 2-3 dias. Remoção do MeOH. Dissolve-se numa quantidade mínima de H_0.
A
Adiciona-se HC1 conc. para pH= 2. Lava-se 2 x Et„0. Adiciona-se Cê
NaOH à camada aquosa para pH&gt;9. Extrai-se 3 x EtOAc. Seca-se com MgSO^ e num evaporador rotativo. Purifica-se por cromatografia flash em silica (60:1 CH2C12*. CH30H) Rendimento= 18% M+H= 202
Dissolve-se 337 mg (1,7 mmoles, 1 eq.) éster metílico anterior em 18 ml AcOH. Adiciona-se 4,5 ml de HC1. Aquece-se a 60°C sob N2· Agita-se durante a noite. Separar o solvente num evaporador rotativo. Fazer uma mistura azeotrópica com tolueno. Evaporar uma vez num evaporador rotativo com 4N HCl/dioxano. Exsicar sobre Po0_ durante a noite. Rendimento = 94% M+H= 188.
Δ D B5. Prepracão de ácido 2,2-dimetil-4-(1-metilpiperazinil)buta-nóico.
Uma mistura de ácido 2,2-dimetilpentanóico (5,66 g, 42 mmol) BnBr (6,84 g, 40 mmol) K2C03 (5,8 g, 42 mmol) e Nal (3 g, 20 mmol) em acetona (65 ml) foi aquecido ao refluxo (banho de -49-
óleo 80°C durante 16 horas. A acetona foi removida e o resíduo foi dissolvido em H^O (20 ml) e éter (60 ml) . A camada de éter foi separada, seca (Na2S04) e foi concentrada para conseguir 8,8 g (100%) do éster desejado como um óleo. A uma solução do éster anterior (8,8 g, 40,0 mmol) em CH2C12 (150 ml) foi borbulhada através de uma corrente de ozono a 78°C até persistir a cor azul. 0 excesso de ozono foi removido por uma corrente de N2, foi adicionado sulfureto de dimetilo (10 ml), e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 56 horas. Depois da remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em Et20 (50 ml) e foi lavado com H20 (15 ml) depois com solução de NaCl sat. (10 ml). A camada orgânica foi seca (Na2S04) foi concentrada para se conseguir 8,2 g (93%) do aldeído como um óleo. A uma solução do aldeído anterior (4,2 g, 19,1 mmol) em MeOH (0 ml) foi adicionado NaCNBH3 (2,4 g, 38,2 mmol) e ácido acético (2 ml) a 0°C. A esta solução fria foi adicionado N-metil-piperizina (2,5 g, 25 mmol) lentamente a 0°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 16 horas. A remoção dos solventes deu um sólido. Ao sólido foi adicionado H20 (25 ml) e éter (50 ml). A camada orgânica foi separada e a esta foi adicionado HC1 a 5% (25 ml). A camada aquosa foi recolhida e a ela foi adicionado NaOH 2,5N até pH _14, e foi extraída com éter (25 ml x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secos (Na2S04) e concentrados para conseguir 5,5 g (95%) da amina desejada como um óleo. Este óleo foi hidrogenado (1,5 g do Pd/C a 10%, 50 psi H2) em MeOH (50 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas a mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado para conseguir 4,0 g (98%) do amino ácido desejado como um sólido branco. Β6. Preoracão de ácido 2.2-dimetil-6-(4-morfolinil^-4-oxohexa-nóico A uma suspensão de NaH (1,5 g, 60,0 mmol) em THF (155 ml) foi adicionada uma solução de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (6,6 gf 50,0 mmol) lentamente a 0°C. Depois da adição estar completa, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 11/2 hora. Foi arrefecida para 0°C. A esta solução fria foi adicionado brometo de alilo (7,3 g, 60,0 mmol) lentamente e Mal (150 mg) numa porção. A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 36 horas. Foi diluída com 5:1 éter-pentano (100 ml) e lavada com I^O (50 ml), salmoura (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SC&gt;4) , concentradas para dar 8,4 g (74%) de olefina. A uma solução de olefina (3,45 g, 20 mmol) em CH2CL2 (75 ml) foi borbulhada uma corrente de ozono a -78°C até persistir a cor azul. Excesso de ozono foi removido por uma corrente de N2, foi adicionado sulfureto de dimetilo (5 ml), e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 36 horas. Depois da remoção do todos os solventes, o resíduo foi dissolvido em Et20 (35 ml) e foi lavado com H^O (10 ml) e solução de NaCl sat. (10 ml). Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04), concentrados para conseguir 3,2 g (92%) de aldeído. A uma solução deste aldeído (3,2 g, 18,4 mmol) em MeOH (80 ml) foi adicionado Na CNBH^ (2,3 g, 36,8 mmol) e ácido acético (2 ml) a 0°C. A esta solução fria foi adicionado morfoli-na (2 g, 23 mmol) lentamente a 0°C e agitada durante 2 horas a 0°C, 16 horas â temperatura ambiente. A remoção dos solventes deu um sólido, a este sólido foi adicionado H20 (20 ml) e Et20 (50 ml). A camada orgânica foi separada e a esta foi adicionado HC1 a 5% (20 ml). A camada aquosa foi recolhida e a ela foi adicionado solução NaOH 2,5N até Ph _14 , e foi extraída com Et20 (25 ml x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), foram secos (Na2S04) e concentrados para se conseguir 1,6 g (35%) da amina desejada. A amina (1,58 g, 6,4 mmol) foi sujeita a uma mistura de NaOH a 10% (13 ml, 32 mmol) e MeOH (10 ml) e foi agitada durante 16 horas. Foi adicionado ácido acético (2,5 ml, 41,6 mmol) e os solventes foram removidos no vácuo para dar um sólido. 0 sólido foi lavado com CH2Cl2 (25 ml x 4). As soluções combinadas CH2C12 foram secas (Na2S04) e foram concentradas para dar um óleo. Ά purificação do óleo ê feita por filtração de tampão (gel de silica, MeOH a 20%/CH2Cl2 e MeOH) deu 350 mg (24%) de amino ácida puro como um óleo.
Seguindo geralmente o processo geral estabelecido anteriormente e o processamento estabelecido nos Exemplos 1-5, foram preparados os compostos listados nos Quadros A e B. x .
QUADRO A
R3 R16 Método de Preparação -CH2CH(CH3) -H Ex. 1 II -ch3 II II -ch2ch3 II !l -CH(CH3)2 II II -C(CH3)3 EX. 2 II -CH2Ph Ex. 1 “CH2CH2CH(CH3)2 -H Ex. 2 II -ch3 Ex. 1 II -C(CH3)3 EX. 2 -OH II -ch2ch3 II -C(CH3)3 II ,χ..
QUADRO B η
R
Método de Preparação
CN 0 -ch2ch(ch3)2 0 -ch2ch2ch(ch3)2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 2 -CH2CH2CH(CH3)2
Ex. 1
-C(0)N(CH3)2 EX. 2 “C02CH3 Ex. 2
η
R Método de Preparação
-ch2—{( ) x
Ex· 2 O -CH2CH2CH(CH3)2 -C-CHj Ex. 2 -CH.
0II -c-ch3 EX. 2
Ex. 2 -CH2CH(CH3).
OH
Ex. 2
-ch2—(( ))—τ OH
Ex. 2 2 -CH.
τ -S 0v__y
Ex. 2
Quadro B (Cont.) n Método de Preparação
Ex. 2 2 —csa—(&lt; ))—r —s
-ca3—{{ ))—7 -SCH3
Ex. 2
-ch2——r — SOjCHj Ex. 2
-CHg^-Jk SOjCHj Ex. 2 1 -CH2CH(CH3)2 -co2ch3 EX. 1 -C02H Ex, 2
Quadro B (Cont.) n
R Método de Preparação 1 ~C*2-X( ))-&gt;
I ! 1 -CH2CH2CH(CH3)2 2 -CH2CH2CH(CH3)2 2 -CH2CH2CH(CH3)2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -co2cs2—\yj)—oca3 * 2 -S02Ph Ex. 2 -S02Ph Ex. 2 ~(Õ^* Ex*2 -N(CH3)2 Ex. 2 -3Γ H—CH Ex. 2 w —x \ Ex. 2 \_/
Quadro B (cont.) n R3 R8 Método de Preparação 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -N(CH3)2 EX. 2 1 ~CH2CH2CH(CH3)2 0 1 EX. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -X H—Cl v_v i3 Ex. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -N(CH3)Ph EX. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -0-CH2CH2 —j Vo Ex. 2
Exemplo 3
Seguuindo geralmente o processo dos Exemplos 1-5, foram preparados os compostos listados no Quadro 3. QUADRO 3
t r2 R Método de Preparaçã o ch3 -ch2ch3 -C(0)0C(CH3)3 Ex. 1 0 ch3 CH2Ph -C(0)0CH2CH3 Ex. 1 0 H H cf3 Ex. 1 1 r1+r2= ciclopentilo 4-BÍridilo Ex. 2 1 rVr= ciclobutilo 4-piridilo Ex. 2
Exemplo 4
Seguindo geralmente o processo do Exemplo 1, foram preparados os compostos listados no Quadro 4. QUADRO 4
n R3 R16 0 isoamilo ch2ch3 1 isoamilo ch2ch3 2 isoamilo ch2ch3 3 isoamilo ch2ch3
Exemplo 5
Este exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação de compostos de Fórmula II. A. Intermediários
Preparcão de ácido 2.2-dimetil-3-fenilpropiónico. A uma mistura de 1,23 g (41,0 mmol) de 80 de hidreto de sódio e 50 ml de tetrahidrofurano anidro sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 3,88 g (38,3 mmol) de diisopropilamina e depois 3,3 g (37,5 mmol) de ácido isobutírico. Depois do aquecimento ao refluxo durante 15 minutos e arrefecimento para 0°C, foi adicionado 15 ml (37,5 mmol) de 2,5 M n-butilítio em hexano. A mistura foi aquecida até 35°C durante 30 minutos, arrefecida para 0°C e foi adicionado 6,40 g (37,5 mmol) de brometo de benzilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C, depois foi aquecida até 35°C durante 1 hora e rearrefecida para 0°c. Foi adicionada água e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico, acidificada com HCl 6N aquoso e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca e concentrada para fornecer 4,0 g do produto cru. A cromatografia em gel de silica utilizando metanol a 10%/ cloreto de metileno conseguiu 1,0 g de ácido 2,2-dimetil-3-fenil-propiónico, m/e 185 (M+Li).
Preparação de ácido 2.2-dimetil-3-(4-piridil^propiónico
Sob uma atmosfera de azoto, 1,23 g (41 mmol) de 80% de hidreto de sódio foi adicionado a 50 ml de tetrahidrofurano anidro, seguido de 3,88 g (38,3 mmol) de diisopropilamina. À mistura resultante foi adicionado 3,3 g (37,5 mmol) de ácido isobutírico e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 15 minutos. Depois do arrefeciemnto até 0°C, foi -61-
adicionado 15 ml (37,5 mmol) de 2,5M N-butilítio em hexano e a mistura foi então aquecida para 35°C durante 30 minutos. Depois do arrefecimento a 0°C, foi adicionado 4,8 g (37,5 mmol) de 4-clorometilpiridina (preparado recentemente por neutralização do sal hidrocloreto com bicarbonato de sódio aquoso, extraiu-se com ** hexano, secou-se e concentrou-se) . Depois de 30 minutos a 0°C, a mistura foi aquecida até 30°C durante 1 hora, arrefecida para 0°C e adicionou-se cuidadosamente 50 mL de ãgua. A camada aquosa foi separada e lavada duas vezes com éter dietílico, foi acidificada com ácido clorídrico 6N aquoso, re-lavada duas vezes com éter „ dietílico e depois foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso. Depois da adição de ácido cítrico, a camada aquosa foi extraída 3 xs com acetato de etilo para se conseguir 283. mg de um pó branco o qual foi identificado como ácido 2,2-dimetil-3-(4--piridil)propiónico, m/e (M+H+).
Preparação de ácido 1-M-niridilmetil^ciclopentanocarboxílico. A uma suspensão de 3,69 g (123 mmol) de hidreto de sódio a 80% em 150 ml de tetrahidrofurano anidro e 11,6 g (115 mmol) em diisopropilamina, a 0°C foi adicionado 12,82 g (112 mmol) de ácido ciclo-pentanocarboxílico. Este foi então aquecido ao refluxo durante 15 minutos, arrefecido para 0°C e foi adicio-&quot; nado 45 ml de n-butillítio 2,5M em hexano. Depois de 15 minutos a 0°C e 30 minutos a 35°C, a mistura foi rearrefecida para 0°C e foi adicionada uma solução de 14,4 g (112 mmol) de 4-clorometil-piridina (recentemente preparada a partir de hidrocloreto de 4-clorometilpiridina por neutralização com bicarbonato de sódio aquoso, extraiu-se com hexano, secou-se e concentrou-se. Depois de 30 minutos a 0°C e de 60 minutos a 35°C, a mistura foi arrefecida para 0°C, foi adicionada água cuidadosamente e extraiu-se duas vezes com éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada para pH 3 com ácido clorídrico a 6N depois do que se formou um -62- -62-
precipitado. 0 pH foi ajustado para 5,9 com de hidroxido de sódio a 10% e os sólidos foram recolhidos. A recristalização a partir de etanol puro e hexano conseguiu 5,7 g do produto desejado, m/e 206 (M+H).
Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-fmetilsulfonil)propiónico. A uma suspensão de 1,23 g (41 mmol) de hidreto de sódio a 80% em 50 ml de tetrahidrofurano anidro e 3,88 g (38 mmol) de diisopropilamina, foi adicionado 3,3 g (37 mmol) de ácido iso-butírico e a mistura foi refluxada durante 30 minutos. Depois do arrefecimento para 0°C, foi adicionado 15 ml (37 mmol) de 2,5M n-butillítio em hexano, agitado durante 15 minutos a 0°C e depois foi aquecido para 35°C durante 45 minutos. Depois do arrefecimento para 0°C, foi adicionado 3,62 g (37 mmol) de sulfureto de clorometilo e metilo e foi agitado durante 30 minutos a 0°C depois a 35°C. Depois do arrefecimento até 0°C, foi adicionada água, a mistura foi lavado com éter dietílico, acidificada com ácido clorídrico 6N e foi extraída com éter dietílico, seca e concentrada para se conseguir 4 g do material cru. Este foi distilado (p.e. 85°C, 0,25 mm Hg) para se conseguir 1,2 g de ácido 2,2-dimetil-3-(tiometil)propiónico, m/e 155 (M+ Li). A uma solução de 525 mg (3,5 mmol) de ácido 2,2-dimetil-3-(tiometil)-propiónico em 8 ml de ácido acético foi adicionado 1,2 mL de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% e a mistura foi refluxada durante 2 horas. A solução foi arrefecida, foi adicionado 15 mL de sulfito de sódio a 10% e foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi acidificado com ácido clorídrico 12N, extraído com acetato de etilo, lavado com salmoura, seco e concentrado para se conseguir 341 mg de ácido 2,2-diemtil-3-(metilsulfonil)propiõni-co. -63-
Preparacão de ácido 2.2-dimetil-3-ffenilsulfonil)propiónico. A uma mistura de 1,23 g (41 mmol) de hidreto de sódio a 80% em 50 mL de tetrahidrofurano seco foi adicionado 3,88 g (38,3 mmol) de diisopropilamina e depois 3,3 g (37,5 mmol) de ácido isobutírico. Depis do aquecimento ao refluxo durante 15 minutos, e do arrefecimento para 0°C, foi adicionado durante 10 minutos 15 ml (37,5 mmol) de 2,5M n-butillítio em solução de hexano. Depois de 15 minutos, a solução foi aquecida até 35°C, arrefecida para 0°C e foi adicionado 5,94 g (37,5 mmol) de sulfeto de clorometil-fenilo. Depois de 30 minutos a 0°C e de 1 hora a 35°C, a solução foi- rearrefecida para 0°C, foi adicionada água e depois éter dietílico. A camada aquosa foi separada, acidificada e extraída com éter dietílico, seca e concentrada para se conseguir 4,23 g do produto cru. A recristalização a partir de cloreto de metile-no/hexano conseguiu 1,49 g de ácido 2,2-dimetil-3-(tiofenil)pro-piónico, m/e 211 (M+H). A uma mistura de l,lg (5,2 mmol) de ácido 2,2-dimetil--3-(tiofenil)propiónico em 12 ml de ácido acético foi adicionado 1,8 mL (17,8 mmol) de de peróxido de hidrogénio aquoso a 30%. Depois de 10 minutos à temepratura ambiente, todos os sólidos foram dissolvidos e a solução foi aquecida ao refluxo durante duas horas. Depois do arrefecimento num banho de gelo, foi adicionado 23 mL de sulfito de sódio aquoso a 10% e os voláteis foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi acidificado com 12N HC1 aquoso, extraído com acetato de etilo, seco e concentrado para se conseguir 1,23 g de ácido 2,2-dimetil-3-(fenilsulfonil)propió-nico, m/e 260 (M+ NH^+). B. Compostos do Invento . í ... I. Preperacão de Butanodiamida. N -Γ3-Γ Γ Γ (1'l-dimetil-2-fenil- etil]aminolcarbonill(3-metilbutil] aminol-2-hidroxi-1-f fenil-metillprooill -2-Γ f2-guinolinilcarbonill aminol -riS-flR (R ) ,2S 11. A uma solução de 72 mg (0,40 mmol) de ácido 2,2-di-metil-3-fenilpropiónico em 5 ml de tolueno e o,12 g (1,2 mmol) de trietilamina a 90°C, foi adicionado 0,11 g (0,40 mmol) de azida de difenilfosforilo. Depois de uma hora, foi adicionada uma solução de 208 mg (0,40 mmol) de N-3(S)-[N-(2-quinolinilcarbo-nil)-L-asparginil]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N- (3- -metilbutil) em 1,5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de uma hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo, lavado com água, bicarbonato de sódio sat., cloreto de sódio sat., foi seco, filtrado e concentrado para se conseguir 200 mg do produto em cru. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano para se conseguir 42 mg do produto desejado, m/e 701 (M + Li). 1 II. Preperação de Butanodiamida. N -Γ3-ΓΓΓ(1.l-dimetil-2-(4--piridill etil) aminol carbonill (3-(4-fluorofenillmetill aminol-2--hidroxi-1- (fenilmetillpropill-2- f (2-auinolinilcarbonil) aminol --ns-riR*(R*i ,2s*n. A uma solução de 96 mg (0,54 mmol) de ácido 2,2-di-metil-3-(4-piridil)propiónico em 5 ml de tolueno e 0,16 g (1,62 mmol) de trietilamina a 95°C foi adicionado 149 mg (0,54 mmol) de azida difenilfosforilo. Depois de uma hora, foi adicionada uma solução de 300 mg (0,54 mmol) de N-3(S)-[N-(2-quinolinilcarbo-nil) -L-asparginil] amino-2 (R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(4- fluorofenil)-metil em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de uma hora, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, foi -65-
adicionado acetato de etilo, foram lavados com água, bicarbonato de sódio sat., salmoura, secos, filtrados e concentrados para se conseguir 320 g de produto cru. A cromatografia em gel de silica utilizando isopropanol a 5-30%/ cloreto de metileno conseguiu 60 mg do produto desejado, m/e 734 (Μ + H). III. Preperacão de Butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.l-dimetil-2-hidroxi-etil)aminolcarbonill (4-fluorofenilmetil) aminol-2-hidroxi-l-- (fenilmetil)propil 1 -2- Γ (2-cruinolinilcarbonil) aminol - f IS--TIR (R ).2S 11. A uma solução de mono-terc-butil 2,2-dimetiImalonato (188 mg, 1,0 mmol), Et3N (303 mg, 3,0 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionado DPPA (283 mg, 1,0 mmol) em tolueno (0,5 ml) gota a gota durante 5 minutos a 95° (banho de óleo). Depois da agitação a 95°C (banho de óleo) durante outros 45 minutos, a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e a ela foi adicionada uma solução de um derivado de amino álcool (588 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 ml) e foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc (25 ml) e foi lavada com NaHC03 a 5% (10 mlx 2), de ácido cítrico a 5% (5 ml) e HzO (10 ml) depois NaCl sat. (10 ml). A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para se conseguir 840 mg do produto cru. A purificação do produto cru por cromatografia flash (gel de silica, MeOH a 3% e depois 5%/ CH2C12) conseguiu 568 mg (76%) do produto puro desejado como um sólido branco, m/e 749 (M + Li) . Este sólido branco (520 mg, 0,699 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (3 ml) e a este foi adicionado TFA (1,5 ml). Depois da mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, os solventes foram removidos no vácuo para se conseguir 475 mg (98%) do ácido como um sólido branco. Este sólido branco (450 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml) e arrefecido para 0°C. A esta solução fria foi adicionado BH3Me2S (0,3 ml de solução 10M, 3mmol) gota a gota por via -66- -66-
de uma seringa. Depois da mistura ser agitada a 0°C durante outra hora à temperatura ambiente durante 16 horas, foi extinta com MeOH (1 ml). Os solventes foram removidos no vácuo e foi adicionado MeOH (2 ml) e removido outra vez. Este processo foi repetido por 3 vezes. Foi obtido um sólido branco. A purificação do produto cru por cromatografia flash (gel de silica, MeOH a 10%/ C^C^) deu 108 mg (25%) do álcool puro como um sólido branco, m/e 679 (M + Li) . IV. Preperacão de Butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ3-(3,3-ácido dimetilpro-pionico, dimetil amida)aminolcarbonill(4-fluorofenilmetil)aminol--2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-f(2-quinolinilcarbonil}aminol-riÍ--SrJ lR*XiÒ.../..2S*n . PARTE A. Preparação de ácido 2,2-dimetilsuccínico. 4-íéster de mono-parametoxibenzilo)
Um frasco 250 ml de fundo redondo equipado com barra de agitação magnética, condensador de refluxo e entrada de ^ foi carregado com 5,0 g (39 mmol) de anidrido 2,2-dimetil succínico, 5,39 g (39 mmol) de álcool p-metoxibenzílico (MOS-OH) em 65 ml de tolueno. Depois do refluxo durante a noite a mistura de reacção foi concentrada no vácuo e triturada com hexano para produzir 9,1 g do sólido cru: 6:1 mistura de regioisómeros. Depois da lavagem com hexano o sólido cru foi recristalizado a partir de 85 ml de hexano para produzir 5,9 g (57%) do sólido branco. A pureza regioisomérica foi de &gt; 25:1 por 400 MHz 1H-RMN. ,ν PARTE B. Preperacão de Butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ3-(3.3-ácido dimetilpropiónico, éster 4-metoxifenil)aminolcarbonill(4-flu-orofenilmetiU amino1-2-hidroxi-l-ffenilmetillpropin-2-r(2-ouin-olinilcarbonil)amino1-riS-riR*fR*) .2S*11
Um frasco de 100 ml de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética, condensador de refluxo e entrada de N2 foi carregado com 120 mg (45 mmol) do produto da PARTE A, 189 μΐ (1,35 mmol) NEt3 em 5 ml de tolueno seco. A reacção foi agitada a 95°C enquanto 125 ml (45 mmol) DPPA foi lentamente adicionado. Depois de 1 hora o derivado de amino álcool: 250 mg (45 mmol), pre-dissolvido em 4 ml de DMF, foi adicionado. Depois de 1 hora a reacção foi concentrada no vácuo e foi dividida entre EA e ácido cítico aquoso a 5%. Os orgânicos foram lavados com H20, bicarbonato sat., salmoura e foram secos sobre Na2SC&gt;4. A concentração no vácuo produziu 440 mg de espuma crua. A crornato-grafia flash (100% EA) produziu 270 mg (73%) o sólido. Pureza por 1H-RMN e espectro de massa FAB (Μ + H = 822). PARTE C. Preperacão de Butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓf3-f3.3-ácido dimetilpropiónico^ aminoIcarbonill(4-fluorofenilmetil)aminol-2-hi- droxi-l-ffenilmetil)propil1-2-r f2-auinolinilcarbonil)aminol-TlS— * * * T1R (R ),2S 11
Um frasco de 100 ml de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com 260 mg (32 mmol) do produto da PARTE B em 20 ml de HC1 4N/ dioxano. A solução homogénea foi agitada à temepratura ambiente durante 30 minutos depois a 50°C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi concentrada no vácuo para produzir um sólido oleoso que foi triturado com excesso de Et^O, filtrado e seco para produzir 150 mg (68%) de pó branco adequado para se utilizar sem mais purificação. Espectro de massa FAB deu Μ + H = 702, M+ Li= 708. 68-
PARTE C. Preperacão de Butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ3-(3. 3-ácido dimetilpropiónico. dimetil amidalaminolcarbonillf4-fluorofenil-metil&gt; aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propill-2-Γ(2-cminolinil-carbonin aminol-ns-riR* fR*l . 2S*11
Um frasco de 100 ml de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com 50 mg (07 mmol) ácido da PARTE C em 1 ml de DMF. A reacção foi arrefecida para 0°C quando foi adicionado 15 mg HOBt (11 mmol) seguido de 15 mg (08 mmol) EDCI. Depois da agitação durante 20 minutos foi adicionado 50 ml de solução aquosa de dimetilamina a 40%. A reacção foi agitada 2 horas @ 0°C e deixada agitar à temepartura ambiente durante a noite. A reacção foi retirada em EA e lavada com 2 x 20 μΐ bicarbonato sat., 2 x 20 ml de ácido cítrico aq. a 5%, 1 x 30 ml salmoura, e sobre MgSO^. A concentração no vácuo produziu 21 mg de sólido cru CCF (MeOH a 5%-CH2Cl2) . Mostrou 50% conversão ao produto com outras impurezas. A cromato-grafia flash (MeOH-CH2Cl2) produziu 6,5 mg produto (13%). Espectro de massa M + H= 728.
Preperacão de Butanodiamida. N-r3-rrr(,l.l-dimetil-2-oxopropil)-aminolcarbonin (2-metilbutil^ aminol-2-hidroxi-l- (fenilmetil^ -propill -2-Γ (2-cruinolinilcarboniH aminol-TlS-riR fR K2S 11 PARTE A. Preparação de ácido 2.2-dimetil-3-oxobutírico
Um frasco 250 ml de fundo redondo equipado com barra de agitação magnética, funil de adição e entrada de N2 foi carregado com 8,9 g de NaH a 95% (372 mmol, 2,2 eq) e 125 ml de THF seco. A lama foi arrefecida para -30°C quando 20 g (170 mmol) de aceto-acetato de metilo foram lentamente adicionados. Depois de 5 minutos foram adicionados 51 g (359 mmol, 2,1 eq) de iodeto de metilo e a reacção foi agitada 1 hora a 25°C e deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. Sob manipulação a mistura de reacção foi diluída com 125 ml EA e o iodeto de sódio precipitado foi filtrado e o filtrado foi lavado com 100 ml de bicarbonato sat., 100 ml Na2S205 aq. a 5% e 100 ml de salmoura. Os orgânicos foram secos e concentrados no vácuo para produzir 19 g de um óleo amarelo adequado para utilização sem mais purificação. PARTE B. Síntese de ácido 2,2-dimetil-3-oxobutírico. etileno--crlicol Keml Sal Diciclo-hexil-amónio
Um frasco 100 ml de fundo redondo equipado com barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com 5 g (34,7 mmol) metilacetoacetato de 2,2-dimetilo em 25 ml de etileno glicol anidro, 20 ml trimetilortoformato com uma quantidade catalisadora de ácido p-toluenossulfónico. A mistura de reacção foi agitada durante a noite a 55°c e em seguida manipulada vertendo-a em 200 ml KOH aq. a 20% e aquecendo a 95°C durante 4 horas. A mistura de reacção arrefecida foi extraída com éter e a fase aquosa foi acidificada para pH 3 com 35 ml HC1 conc./gelo. O produto foi extraído com 2 x 100 ml EA. Os orgânicos foram secos sobre Na2SO^ e concentrados no vácuo para ^5 g de ácido livre em cru. O ácido foi recebido em 50 ml de éter e 5,3 g sal de diciclohexilamina foi adicionado e o produto foi filtrado e seco para produzir 6,5 g (_ 53%) de um sólido branco. P.f. 124-127°C. 3 PARTE C. Preparação de N -3(S)-(Benziloxicarbonil)amino-2-(R) --hidroxi-4-fenilbutil amina. N-f3-metil)butil. Ν-ΓΓ(1.1-dimetil--2-oxo-propil)aminolcarbonil, cetal de etileno olicoll
Um frasco 250 ml de fundo redondo equipado com barra de 70
agitação magnética e entrada de foi carregado com 2,0 g (11/5 mmol) ácido livre: (ácido livre libertado do sal DCHA por repartição entre Et20 e KHS04 aq a 5%), 6,11 ml (43,7 mmol- 3,8 eq) NEt3 em 75 ml de tolueno seco. A solução foi aquecida até 95°C e foi adicionado 3,16 g (11,7 mmol) DPPA. A reacção foi agitada a 95°C durante 1 hora quando foi adicionado 4 g (11,7 mmol) de um derivado de maino álcool em 50 ml de tolueno. A reacção foi agitada a 90 °C durante 1 hora depois â temparatura ambiente durante a noite. A reacção foi concentrada no vácuo e dividida entre EA e ácido cítrico aq a 5%. A fase orgânica foi lavada com bicarbonatop sat., salmoura, foi seca e concentrada para 6 g de espuma crua. 0 produto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica para produzir 4,3 g (73%) espuma branca, purificada por CCF e RMN alto campo. Espectro de massa FAB, M + Li = 562 z/m. PARTE D. Preoeracão de Butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ f1,l-dimetil-2-οχο-orooiH aminolcarbonill(2-metilbutil^ aminol-2-hidroxi-l-ffenil-metil)proOÍll-2-r f2-cruinolinilcarbonil) aminol-ns-riR* (R*) ,2S*11
Um tubo de Fisher Porter equipado com barra de agitação magnética foi carregado com 1,5 g do produto da PARTE C, 45 ml de metanol e uma quantidade catalisadora Pd-C a 10%. A mistura foi hidrogenada a 45 psi durante 20 horas. A reacção foi filtrada através de celite e foi concentrada no vácuo para produzir 1,1 g (&gt;95%) de amina livre, a qual foi utilizada sem mais purificação. Um frasco de 100 ml de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com 824 mg (3,14 mmol, 1,15 eq) Z-aspargina em 100 ml DMF. A solução foi arrefecida para 0°C e 550 mg (4,07 mmol, 1,5 eq) HOBt foi adicionado seguido de 60 mg (3,13 mmol, 1,15 eq) EDCI. A reacção foi agitada 10 minutos quando foi adicionada 1,13 g (2,7 mmol) amina livre em cru. A reacção foi agitada durante 1 hora a 0°C depois durante a
noite à temperatura ambiente. A reacção foi deitada em 100 ml de bicarbonato sat. e extraída com 100 ml de EA. Os orgânicos foram lavados com ácido cítrico a 5%, salmoura, secos sobre Na2S04, e concentrados no vácuo para produzir 1,37 g (75%) sólido branco o qual foi identificado como CBZ-asparagina de acoplamento. Espectro de massa FAB deu M + Li 676 z/m.
Um tubo de Fisher Porter equipado com barra de agitação magnética foi carregado com 1,37 g de CBZ-asparagina de acoplamento, 50 ml MeOH e uma quantidade catalisadora de Pd-C a 10'%. A mistura de reacção foi hidrogenada a 50 psi durante 16 horas. A reacção foi filtrada através de celite e concentrada no vácuo para produzir 1,05 g (97%) de asparagina-amina livre como uma espuma que foi utilizada sem mais purificação. Espectro de massa FAB deu M + Li = 542.
Um frasco 100 ml de fundo redondo equipado com barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com 356 mg (2,06 itimol, 1 eq) ácido 2-quinaldico em 10 ml de DMF seco. A solução foi arrefecida para 0°C e 415 mg (3,07 mmol, 1,5 eq) HOBt seguido de 415 mg EDCI (2,16 mmol, 1,05 eq). A reacção foi agitada 2 horas a 0°C quando foi adicionado 1,1 g (2,06 mmol, 1 eq) de asparagina-amina livre em 10 ml de DMF seco. A reacção foi agitada a 0°Cdurante duas horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi vertida em solução saturada de bicarbonato e extraída com 2x65 mL de acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico a 5%, salmoura, seco e concentrado até 1,4 gde uma espuma crua. A purificação através de cromatografia flash em gel de silica (100% EA) produziu 850 mg (61%) de quinolina de acoplamemto.
Um frasco 100 ml de fundo redondo equipado com barra de agitação magnética foi carregado cora 117 mg de cetal de
quinolina, 30 ml de THF e 15 ml de HC1 aquoso â 30%. A reacção foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente e depois diluída com 50 ml de EA. A fase orgânica foi lavada com bicarbonato sat., salmoura, seca e concentrada in vacuo até 105 mg de cetona pura. Espectro de massa FAB deu M+Li a 653 z/mol.
Preperacão de Butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓri,l-dimetil-2-(4-morfoli-niH etillaminolcarbonillf3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-ffenil-metil^proOin-2-Γ (2-quinolinilcarboniD amino1-ns-riR*CR*^ .2S*11
Dissolve-se 90,40 mg (0,4 mmoles, 1,05 eg) ácido 2,2-dimetil-3-(4-morfolinil)propiónico em tolueno. Aquece-se até 95°c sob n2· Adiciona-se 225μ1 (1,61 mmoles, 4,2 eq.) de trietil-amina.
Lentamente adiciona-se 87,1 μΐ (0,4 mmoles, 1,05 eq) azida de difenilfosforilo. Agita-se durante 1 hora. A esta solução adicionou-se 200 mg (0,38 mmoles, leq) 3(S)-[N-(2-quinol-inilcarbonil) -L-asparaginil] amino-2 (R) -hidroxi-4-f enilbutil amina, dissolveu-se N-(3-metilbutil) em DMF. Agita-se durante 1 hora. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Remove-se o tolueno. Dissolveu-se em EtOAc. Lavou-se 1 x H_0, lx NaHCCL
A J saturado, 1 x NaCl saturado. Secou-se com MgSO^ e num evaporador rotativo. A purificação fez-se por cromatografia flash (30:1 CH2C12:CH30H) Rendimento= 50% Μ + H = 704.
Preperacão de Butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ1.l-dimetil-3-(4-(l-metil- piperazinil)propillaminolcarbonill(3-metilbutil&gt;amino1-2-hidroxi- -1-(fenilmetil)propill-2-Γ(^-auinolinilcarbonil)aminol-ns-* * * ZJ..1.R—ÇR, ) ,2S ]]
Dissolve-se 122,2 mg (0,57 mmoles, 1,5 eq) amino ácido de ácido 2,2-dimetil-4-(l-(4-metilpiperazinil) )butanóico era tolueno. Aquece-se até 95 graus C. sob N2· Adiciona-se 238 μΐ (1,71 mmoles, 4,5 eq) trietilamina. Lentamente adiciona-se 122,8 μΐ (0,57 imoles, 1,15 eq) azida de difenilfosforilo. Agita-se 1 hora. A esta solução adiciona-se 200 mg (0,38 mmoles, 1 eq) 3 (S) -[N-(2-quinolinilcarbonil) -L-asparaginil]araino-2 (R) -hidroxi--4-fenilbutil amina, dissolveu-se N-(3-metilbutil) em DMF. Agitou-se uma hora. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Removeu-se o tolueno. Dissolveu-se em EtOAc. Lavou-se 1 x H20, 1 x NaHC03 saturado, 1 x NaCl saturado. Secou-se com MgSC&gt;4 e num evaporador rotativo. A purificação fez-se por recristalização em EtOAc/éter pet. Rendimento = 66% M + Li = 737.
Preoeracão de Butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ1,l-dimetil-5-(4-morfoli-nil)-3-oxapentillaminolcarbonillf3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propill-2-Γ(2-quinolinilcarbonil)aminol-flS- •k “k k -riR (R ).2S n A uma mistura de ácido 2,2-dimetil-6-(4-morfolinil)--4-oxahexanóico (231 mg, 1,0 mmol) EtN3 (303 mg, 3,0 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionado DPPA (283 mg, 1,0 mmol) em tolueno (0,5 ml) gota a gota durante 5 minutos a 95°C (banho de óleo). Depois da agitação a 95°C (banho de óleo) durante mais 45 minutos, a mistura foi arrefecida até.â temperatura ambiente e a esta foi adicionada uma solução de 3(S) -[N-(2-quinolinilcarbonil)-L--asparaginil]amino-2-(R)-hidroxi-4-fenilbutil amina, N-(3-metilbutil) (519,6 mg, 1,10 mmoL) em DMF (5 ml) e foi agitada à temparatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi diluida com EtOAc (25 ml) e lavada com NaHC03 a 5% (10 ml x2) , ácido cítrico a 5% (5 ml e H^O (10 ml) depois solução saturada de NaCl (10 ml). Os extractos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados para dar um sólido. A purificação do produto em cru por -74-
cromatografia flash (gel de silica, MeOH a 3%/ CH2C12) deu 262 mg (35%) produto puro.
Os processos anteriores poderam ser utilizados para se preparar compostos do presente invento em que o grupo B como anteriormente definido é incorporado no composto mostrado seguidamente nos Exemplos 6-36. Considera-se que os compostos resultantes poderiam inibir as proteases retrovirais com actividades similares às actividades dos compostos dos Exemplos 1-5. Deste modo, um composto de fórmula
B /
L—C—N
R 4 \ pode ser utilizado em vez do isocianato da Fase D do Exemplo 1. Alternativamente, os compostos representados pela fórmula:
podem ser preparados através de síntese, P' é selectivamente removido e a amina resultante pode ser feita reagir com o composto anterior como nos Exemplos 1-5. 0 Exemplo 31 demonstra a preparação da amina desejada. -75-
Exemplo 6 Exemplo 6A
Preparação de ns-riR*fR*l.2S*11 —N1Γ3— Γ Γ Γ(l.l-dimetiletil^aminol-carbonill(2-metilpropil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)proPin--2-Γ (2-auinolinilcarboniHaminol-butanodiamida PARTE A: A uma solução de 75,0 g (0,226 mol) de N-benziloxicar-bonil-L-fenilalanina clorometilcetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetrahidrofurano a -2°C, foi adicionado 13,17 (0,348 mol, 1,54 equiv.) de bororhidreto de sódio sólido durante cem minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40°C e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (aprox. 1L). A solução foi lavada sequencialmente com hidrogeno sulfato de potássio 1M, bicarbonato de sódio saturado e depois soluções de cloreto de sódio saturado. Depois de secar sobre sulfato de magnésio anidro e de ser filtrada, a solução foi removida sob pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aproximadamente 1L) e a mistura foi aquecida até 60°C com agitação. Depois de arrefecer até â temperatura ambiente, os sólidos foram recolhidos e lavados com 2 L de hexano. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo quente e hexano para se conseguir 32,2 g (43% rendimento) de N-benzil-oxicarbonil-3(S)-amino-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol, p.f. 150--151°C e M + Li+ = 340. PARTE B: 1,2 equiv.) de A uma solução de 6,52 g (0,116 mol, hidroxido de potássio em 968 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente, foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino--l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol. Depois da agitação durante quinze minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e os sólidos foram dissolvidos em cloreto de metileno. Depois de serem lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e removidos, obtém-se 27,9 g de um sólido branco. A recristalização a partir de acetato de etilo quente e hexano conseguiu 22,3 g (77% rendimento) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-1,2(S)-epo-XÍ-4-fenilbutano, p.f. 102-103 e MH+ 298. PARTE C; A uma solução de N-benziloxicarbonil 2(S)-amino-1,2--(S)-epoxi-4-fenilbutano (1,00 g, 3,36 mmol) e isobutilamina (4,90 g, 67,2 mmol, equiv.) em 10 ml de álcool isopropilico foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e depois foi deitada em 100 mL de hexano em agitação depois do que o produto cristalizou a partir da solução. O produto foi isolado por filtração e secou ao ar para dar 1,18 g, 95% de N=[[3(S)-fenil-metilcarbamoil)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]N-[(2-metilpro-pil)]amina p.f. 108,0-109,5°C, MH+ m/z = 371. PARTE D:
Uma solução de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)-amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]N-[ (2-metilpropil) ]amina em 10 ml de tetrahidrofurano foi tratado com isocianato de terc-butilo (267 mg, 2,70 mmol) à temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi removido in vacuo e substituído com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com ácido cítrico a 5%, água, e salmoura, foi seca sobre MgSO^ anidro, filtrada e -77-
concentrada in vacuo para dar 1,19 g 97% de [2(R),3(S)]-N-[[3--(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpropil) ]amino-2-(l,l-dimetil)amino]carbonil]butano, MH+ m/z -470. PARTE E:
Uma solução de (1,00 g, 2,21 mmol) [2(R),3(S)]-N-[[3--(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpro-pil) ]amino-1-(1, l-dimetiletil) amino]carbonil]butano em 20 mL de metanol foi hidrogenado sobre paládio sobre carbono a 10% durante 4 horas para dar [2 (R) ,3(S)]-N-[[3-amino]-2-hidroxi-4-fenil]-1-[(2-metilpropil)]amino-1-(1,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano 720 mg, 97%. PARTE F:
Uma solução de N-Cbz-L-asparagina (602 mg, 2,26 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (493 mg, 3,22 mmol) em 2 mL de dimetil-formamida foi arrefecida para 0°C e tratada com EDC (473 mg, 2,47 mmol). A solução foi deixada em agitação durante 20 minutos e depois foi tratada com [2(R),3(S)]-N-[[3-amino]-2-hidroxi-4-fe-nil]-l-[(2-metilpropil)]amino-1-(1,l-dimetiletil)amino]carbonil]-butano (720 mg, 2,15 mmol) em 1 mL de dimetilfromamida. A solução é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e mantida a esta temperatura durante 7 horas. A mistura de reacção foi então deitada em 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado a 60% depois do que se formou um precipitado branco que foi isolado por filtração. 0 bolo do filtro foi lavado com água, ácido cítrico aquoso a 5%, água e depois seco in vacuo para dar 1,04 g, 83% de [IS-[IR* (R*), 2S*] 3 —N1 C3 — [ [ [ (1, l-dimetiletil) amino]carbonil] (2-me-tilpropil)amino], p.f. 164,0-166,5° C, MH+ m/z = 584. PARTE G:
Uma solução de [1S-[1R*(R*),2S*]3-N1[3-[[[(1,l-dimetil-etil) amino]carbonil] (2-metilpropil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -2- [ (2-fenilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida (1,00 g, 1,72 mrnol) em 10 ml de metanol foi hidrogenada sobre paládio sobre carbono a 10% durante 4 horas para dar [1S-[1R (R ), 2S*])-11^(3-([[(l,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-amino]-butanodiamida 784 mg, 99%.
PARTE H
Uma mistura de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -2-amino] -butanodiamida 784 mg, 1,70 mrnol), éster de N-hidroxisucinimida de ácido 2-quinolinocarboxílico (459 mg, 1,70 mrnol), N-metilmorfolina (343 mg, 3,40 mmol) em 5 ml de dicloro-metano foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi removido in vacuo e substituído com acetato de etilo e a solução foi lavada com de ácido cítrico aquoso a 5%, bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, foi seca sobre MgSC&gt;4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O prduto cru foi recris-talizado a partir da acetona/hexano para dar 790 mg, 77% de [IS-[IR*(R*),2 S*]]-N1[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2--metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinol-inilcarbonil)amino]-butanodiamida, p.f. 107,0-109,8°C, MH+ = 605.
Exemolo 6B 0 processo descrito no Exemplo 6A, parte C-H, foi utilizado para se preparar: -S .-
TlS-riR* (R*) , 2S*11 —N^~ Γ3—Γ Γ Γ (1,1-dimetiletil] aminolcarbonill (3--metilbutil) aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetill propill-2-Γ (2-cruinol-inilcarbonill aminol-butanodiamida a) A partir da reacção de 1,06 g (3,56 mmol) de N-benziloxi-carbonil 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 6,25 g (71,7 mmol) de isoamilamina, obtém-se 1,27 g (92%) de [2 (R) ,3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]-N-[(3-metilbutil)]amina, p.f. 130-132°C e MH* 385. Esta amina (400 mg, 1,04 mmol) foi então feita reagir com isocianato de terc-butilo (lio mg, 1,11 mmol) para se conseguir 500 mg (100%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetil-carbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(3-metilbutil)]amino--l-(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano; como um óleo, Mn 484. b) O composto protegido por CBZ (530 mg, 1,10 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultanta acoplada com N-CBZ-L-aspara-gina (377 mg, 1,42 mmol) na presença de N-hidroxibenzotria-zole (290 mg, 2,15 mmol) em EDC (300 mg, 1,56 mmol) para produzir 430 mg (53%) de [IS-[IR*(R*),2S*]]-N1[3-[[[(1,1-di-metiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l- -(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]-butano-diamida, p.f. 148-151°C (dec) e MH+ 598. Este composto (370 mg, 0,619 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre de paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster de lí-hidroxisuccinimida do ácido 2-quinolinilcarboxílico (193 mg, 0,714 mmol), na presença de N- metilmorfolina, para se conseguir 310 mg (70%) de [IS-[IR*(R*),2S*]]—N1[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]— carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro- pil]-2-[ ( &lt;^inolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura, p.f. 93,5-95,56eC e MH+ 619.
Exemplo 6C O processo descrito no Exemplo 6A, parte C-H, foi utilizado para se preparar: ns-riR*(R*l.2S*11 —N1Γ3—ΓΓ Γ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(2--naftilmetilbutil^ aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetiU propill-2-Γ(2--cruinolinilcarbonil) aminol -butanodiamida a) A partir da reacção de 1,80 g (6,05 mmol) de N-benziloxi-carbonil 3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 1,15 g (7,31 mmol) de 2-(aminometil)naftaleno, obtém-se 2,11 g (77%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2--hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-naftilmetil)]amina, MH+ 455. Esta amina (366,8 mg, 0,807 mmol) foi então feita reagir com isocianato de terc-butilo (66,4 mg, 0,67 mmol) para se conseguir 350,0 mg (94%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetil-carbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-naftilmetil)]-amino-l-(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano; como um óleo, MH+ 554. b) 0 composto protegido por CBZ (330 mg, 0,596 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultanta acoplada com N-CBZ-L-aspara-gina (165,1 mg, 0,62 mmol) na presença de N-hidroxibenzotri-azole (142,3 mg, 0,93 mmol) em EDC (130,7 mg, 0,68 mmol) para produzir 161,7 mg (41%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N1[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-naftilmetil)amino]--2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)-amino]-butanodiamida, p.f. 151-152°C (dec) e MH+ 668. Este composto (91,0 mg, 0,136 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre de paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster de N-hidroxisuccini-mida do ácido 2-quinolinilcarboxílico (36,8 mg, 0,136 mmol), na presença de N- metilmorfolina, para se conseguir 65,8 mg (70%) de [IS-[IR*(R*),2S*]]-N1[3-[[((1,1-dimetiletil)amino]-carbonil](2-naftilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[( quinolinilcarbonil) amino]-butanodiamida pura, p.f. 119-120eC e MH+ 689.
EXEMPLO 6D O processo descrito no Exemplo 6A, parte C-H, foi utilizado para se preparar: ns-riR*(R*^,2S*11-Ν1Γ3-Γ Γ Γ(1,i-dimetiletil)amino1carbonill(2--feniletil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)orooill-2-((auinolin-ilcarbonil)amino1-butanodiamida a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxi-carbonil 3(S)-amino-l,2-(S) epoxi-4-fenilbutano e 8,19 g (67,0 mmol) de 2-feniletil amina, obtém-se 1,10 g (79%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]-N-[(2-feniletil)]amina, p.f. 137-138°C e MH+ 419. Esta amina (750 mg, 1,79 mmol) foi então feita reagir com isocianato de terc-butilo (178 mg, 1,79 mmol) para se conseguir 897 mg (97%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetil-carbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-feniletil)]amino--1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano; como um óleo, MH+ 518. b) o composto protegido por CBZ (897 mg, 1,73 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L-as-paragina (620,7 mg, 2,33 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (509,5 mg, 3,33 mmol) e EDC (488,0 mg, 2,55 mmol) para produzir 1,00 g (92%) de [1S-[1R*(R*),-2S*]]-N^[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-feniletil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarba-moil)amino]-butanodiamida; p.f. 145°C (dec) e M+H+ 632. Este composto (860 mg, 1,36 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster N-hidroxissuc-cinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (338 mg, 1,25 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para se conseguir 450,4 mg (55%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetil-etil)aminojcarbonil](2-feniletil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 139-140°C e M+H+ 653.
EXEMPLO 6E O processo descrito no Exemplo 6A, parte C-H, foi utilizado para se preparar riS-riR*(R*l .2S*1Ί-N1Γ3-ΓΓΓ(1.1—dimetiletil^ aminolcarbonill&lt;2.2--dimetilpropil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetiHpropill-2-Γ (2-crui-nolinilcarbonillaminol-butanodiamida a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar-bonilo 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,9 mL (aprox. 67 mmol) de neopentilamina, obtém-se 0,69 g (49%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]-N-[(2,2-dimetilpropil)amina; MH+ 385. Esta amina (686 mg, 1,78 mmol) foi então feita reagir com isocianato de terc-butilo (180 mg, 1,78 mmol) para se conseguir 860 mg (100%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]- -2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2,2-dimetilpropil)]amino-1-(1,1-di- . . . . + metiletil) amino]carboml]butano; MH 484. b) O composto protegido por CBZ (860 mg, 1,78 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (471 mg, 1,77 mmol) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (406 mg, 2,66 mmol) e EDC (374 mg, 1,95 mmol) para produzir 326 mg (34%) de [1S-[1R*(R*),2S*)]-N^[3--[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](2,2-dimetilpropil)-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarba-moil)amino]-butanodiamida; p.f. 177-178°C e M+H+ 598. Este composto (245 mg, 0,41 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster de N-hidroxissucci-nimida de ácido 2-quinolinocarboxílico (111 mg, 0,41 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para se conseguir 150 mg (59%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N1C3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil](2,2-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 115-117°C e M+H+ 619. 0 processo descrito no Exemplo 6A, parte C-H, foi utilizado para se preparar [1S-[1R*(R*),2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](4-metoxifenilmetil)amino]-2-hidroxi--1-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quino1inilcarboni1)amino]-butanodi-amida;
EXEMPLO 6F a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxi-carbonilo 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 9,2 g (67 mmol) de 4-metoxibenzilamina, obtém-se 1,12 g (76%) de [2 (R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]-N-[(4-metoxifenilmetil)amina; MH+ 435. Esta amina (1,12 g, 2,58 mmol) é então feita reagir com isocianato de -84-
terc-butilo (260 mg, 2,58 mmol) para se conseguir 1,35 g (98%) de [2(R),3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2--hidroxi-4-fenil]-l-[(4-metoxifenilmetil)]amino-l-(l,1-di-metiletil)amino]carbonil]butano; MH+ 534. b) O composto protegido por CBZ (1,35 g, 2,53 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (684 mg, 2,57 mmol) na presença de N-hidroxi-benzotriazole (590 mg, 3,85 mmol) e EDC (534 mg, 2,83 mmol) para produzir 442 mg (29%) de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N^[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](4-metoxifenilmetil)-amino]-2-hidroxi-1-(fenilmeti1) prop il]-2-[(fenilmetilcar-bamoil)amino]-butanodiamida; p.f. 175°C (dec) e MH+ 648. Este composto (345 mg, 0,53 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster de N-hidroxis-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (118 mg, 0,44 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para se conseguir 108 mg (31%) de [1S-[1R*(R*) ,2S*] [[ (1,1-dimetil etil) aminojcarbonil] (4-metoxifenilmetil)amino]-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butano-diamida pura; p.f. 220°C (dec) e MLi+ 675. EXEMPLO 7 O processo descrito no Exemplo 6A, parte C-H, foi utilizado para se preparar: ns-riR fR K2S*n-N1f3-r Γ Γ fl. 1-dimetiletil)aminolcarbonill (n--butillamino1-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propil1-2-r f2-auinolinil-carbonil)amino1-butanodiamida a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxi-carbonilo 3 (S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,314 g (100,0 mmol) de n-butilamina, obtém-se 1,50 g (80%) de [2 (R) ,3 (S) ]-N-[ [3-(fenilmetilcarbainoil) amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]-N-[ (n-butil)amina. Esta amina (1,48 g, 4,0 mmol) foi então feita reagir com isocianato de terc-butilo (396 mg, 4,0 mmol) para se conseguir 1,87 mg (100%) de [2(R),3(S)]--N-[[3-(fenilmetilcarbamoil) amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(n--butil) ]amino-l-(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano como um óleo. b) O composto protegido por CBZ (1,87 g, 4,0 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L--asparagina (1,05 g, 3,96 mmol) na presença de N-hidroxi-benzotriazolè (535 mg, 7,9 mmol) e EDC (759 mg, 3,96 mmol) para produzir 1,75 g (76%) de [1S-[1R* (R*),2S*]]-N1[3--[ [ [ (l,l-dimetiletil)amino]carbonil] (n-butil)amino]-2-hidro-xi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]--butanodiamida; p.f. 166-167°C e M+H+ 584.
Uma solução de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N1[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](n-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-2-[ (fenilmetilcarbamoil) amino]-butanodiamida (1/03 g, l,77mmol) em 40 mL de etanol absoluto foi em seguida desprotegida por hidrogenolise na presença de catalisadorde paládio sobre carbono a 10% para dar, depois da filtração e concentração, a amina livre (428 mg) a qual foi acoplada com éster 2-quinolina carboxilato de N-hidroxissuccinimida (270 mg, 1,0 mmol), em diclorometano durante 16 horas para dar 380 mg, 63% de [1S--[1R*(R*),2S*]]—N1[3—[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](n-butil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[ (2-guinolinilcarbo-nil)amino]-butanodiamida; p.f. 102,1-103°C.
Cs. *
vT EXEMPLO 8 O processo descrito no Exemplo 6A, parte C-H, foi utilizado para se preparar: riS-riR*ÍR*^.2S*11~Ν1Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil^ aminolcarbonilΊ-ffenilmetil^ aminolcarbonil] (fenilmetil^ aminol -2-hidroxi-l- (fenil-metil,lpropin-2-r f2-cuinolinilcarbonil] aminol-butanodiamida a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxicar-bonilo 3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 10,68 g (100,0 mmol) de benzilamina obtém-se 1,88 g (95%) de [2(R),~ 3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-f-enilbutil]-N-[(fenilmetil)amina. Esta amina (1,88 g, 4,65 mmol) foi então feita reagir com isocianato de terc-butilo (460 mg, 4,6 mmol) para se conseguir 2,24 g (96%) de [2(R),~ 3(S)]-N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l--[(fenilmetil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-butano; b) O composto protegido por CBZ (2,22 g, 4,4 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com N-CBZ-L-as-paragina (1,17 mg, 4,4 mmol) na presença de N-hidroxibenzo-triazole (1,19 mg, 8,8 mmol) e EDC (843 mg, 4,4 mmol) para produzir 2,11 mg (78%) de [IS-[IR*(R*),2S*]]-N1[3-[[[(1,1— -dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)amino]-butano-diamida; p.f. 156-158°C e MH+ 618. Este composto (1,0 mg, 1,62 mmol) foi então desprotegido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono a 10% e a amina livre resultante foi acoplada com éster de N-hidroxissuccinimida do ácido 2-qui-nolinocarboxílico (437 mg, 1,62 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para se conseguir 640 mg (62%) de -87- ·'·&lt; [1S-[1R*(R*),2S*][[(l,i-dimetiletil)amino]carbonil]-(fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[ (2--quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida pura; p.f. 110,5--112,5°C e MH+ 639. EXEMPLO 9
Exemplos de compostos adicionais do presente invento estão listados no Quadro I. Estes compostos foram preparados de acordo com os seguintres processos.
Processo Geral para a Síntese de Derivados 1.3-diamino-4-fenil butan-2-ol . . 3 .
Uma mistura de amma R NH2 (20 equiv) em álcool íso- propílico (20 ml/mmol) do epóxido a ser convertido) foi aquecido ao refluxo e depois com um epóxido de N-Cbz amina de fórmula:
a partir de um funil de adição de sólidos durante 10-15 minutos. Depois da adição estar completa a solução foi mantida ao refluxo durante 15 minutos adicionais e a progressão da reacção foi monitorada por CCF. A mistura de reacção foi então concentrada in vacuo para dar um óleo que foi tratado com n-hexano com agitação rápida depois do que precipitou da solução o material de anel aberto. A precipitação completou-se geralmente dentro de 1 hora e O produto foi então isolado por filtração num funil de Buchner e -88- -88-
depois foi seco ao ar. 0 produto foi adicionalmente seco in vacuo. Este método produziu amino alcoóis de pureza suficiente para a maioria dos propósitos.
Proceso geral para a Reacção de Amino Alcoóis com isocianatos; Preparação de Ureias
Uma solução de amino álcool em tetrahidrofurano (THF) foi tratada à temperatura ambiente com o isocianato apropriado de fórmula R NCO via seringa sob azoto. Depois da reacção ter sido agitado durante 5 m a progressão da reacção foi monitorada por CCF . O solvente foi removido in vacuo e o produto obtido tinha a pureza suficiente para a maioria dos propósitos. 0 produto pode ser adicionalmente purificado por dissolução em acetato de etilo e lavado com de ácido cítrico aquoso a 5%, água, e salmoura. 0 solvente é seco sobre sulfato magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar a ureia pura.
Processo Geral para a Remoção dos grupos de proteccão por Hidro-genólise com Paládio sobre carbono A. Solvente Álcool 0 derivado peptídeo protegido por Cbz foi dissolvido em metanol (ca.20 mL/ mmol) e catalisador de paládio sobre carbono a 10% é adicionado sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção é selado e por ele faz-se passar 5 vezes com hidrogénio. A pressão ê mantida a 50 psig durante 1-16 horas e depois o hidrogénio é substituído e a solução é filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador. 0 solvente é removido in vacuo para dar o derivado de amino livre de pureza adequada para ser retirado directamente para a fase seguinte.
N
\V B. Solvente Ácido acético 0 derivado peptídeo protegido por Cbz foi dissolvido em ácido acético glacial (20 mL / mmol) e foi adicionado catalisador paládio sobre carbono a 10% sob uma atmosfera de azoto. Pelo recipiente de reacção é feito passar 5 vezes azoto e 5 vezes hidrogénio e depois é mantido a 40 psig durante cerac de 2 horas. 0 hidrogénio foi então substituído com azoto e a mistura de reacção foi filtrada atarvês de uma almofada de celite para remover o catalisador. 0 filtrado foi concentrado e o produto resultante foi recebido em éter anidro e foi evaporado 3 vezes até secar. O produto final, o sal acetato, foi seco in vacuo e é de pureza adequada para conversão subsequente.
Processo Geral para Remoção de Grupo de proteccão Boc com 4N Ácido clorídrico em Dioxano 0 amino ácido ou peptídeo protegido por Boc é tratado com uma solução de 4N HC1 em dioxano com agitação à tempeatura ambiente. Geralmente a reacção de desportecção é completada com agitação à temperatura ambiente. Geralmente a reacção de des-protecção fica completa dentro de 15 minutos, a progressão da reacção é monitorada por uma cromatografia de camada fina (CCF). Depois de completa a reacção o excesso de dioxano e HC1 são removidpos por evaporação in vacuo. Os últimos traços de dioxano e HCl são melhor removidos por nova evaporação de com éter anidro ou acetona. 0 sal hidrocloreto deste modo obtido é completamente seco in vacuo e adequado para reacção adicional.
Acoplamento de Cbz-asparaaina a EDC/HOBt fProcesso Gerais N-CBZ-(L-asparagina (1,10 eq) e N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (1,5 eq) são dissolvidos em dimetilformamida seca (DMF) (2-5 mL/mmol) e arrefecidos num banho gelado. Hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida é adicionado a uma solução agitada e mantido a 0°C durante 10 minutos. É adicionada uma solução do componente amino (amina livre), 1,0 eq em DMF (l-2mL/ mmol). [No caso do hidrocloreto de amina ou sal acetato, um equivalente de N-metilmorfolina é também adicionado.] A mistura de reacção é agitada a 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante _ 5-6 horas. A mistura de reacção é depois deitada numa solução rapidamente agitada de bicarbonato de sóidio aquoso saturado a 60% (ca-50 mL/mmol). Forma-se imediatamente um precipitado branco o qual é recolhido num funil de Buchner e o sólido é lavado completamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, solução ácido cítrico aquoso a 5% e água. 0 produto é completamente seco in vcauo e redissolvido em DMF, filtrado e reprecipitado por adição de água. O produto precipitado é isolado por filtração, lavado de novo com água e seco in vacuo.
Processo Geral para Acilacão com éster de N-hidroxissuccinimida do ácido 2-Ouinolinocarboxílico
Uma solução da amina livre (ou sal acetato de amina) e 1,0 equivalente de 2-quinolincarboxilato de N-hidroxissuccinimida em diclorometano anidro foi tratado com 1,5 equivalentes de N-metilmorfolina (NMM) à temperatura ambiente. A progressão da reacção foi monitorada por CCF e quando a reacção foi completada a mistura de reacção foi diluída com diclorometano adicional e a solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado, ácido cítrico aquoso a 5%, água e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto obtido deste modo foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e hexano. QUADRO 1
Entr. No. R R3 R4 1 Cbza CH3 i-Butilo n-Butilo 2 Cbz CH3 3 $z i-Butilo n-Butilo 4 i-Bu tilo n-Butilo 5 Cbz i-Propilo n-Butilo 6 Q i-Propilo n-Butilo 7 Cbz C6H5 n-Butilo 8 Cbz -ch2-0 n-Butilo 9 Cbz -ch2 -O n-Butilo 10 Q -CH2H3 n-Butilo 11 Cbz -o n-But ilo 12 Cbz i-Butilo n-Propilo 13 Cbz i-Butilo -ch2ch(ch3)2 14 Cbz (R)-CH(CH3) -o n-Butilo 15 Cbz -ch2^&gt; i-Propilo 16 Cbz -ch20 -CH2CH2CH(CH3)2 17 Cbz i-Butilo -ch2ch3 -CH(CH3)2 18 Cbz i-Butilo -92-
Quadro 1 (Confe . )
Entr. No. R R3 R4 19 Cbz i-But i i o 20 Q i-Butilo -0 21 Cbz -ck2-0 -(CH2)2CH(CH3)2 22 Cbz (CH7)7CH(CH7)7 -CH(CH7)7 23 Q i-Butfío ch(ch3)7 24 Cbz i-But i 1 o -C(CH3)3 -C(CH^)3 25 Q i-But i 1 o 26 Cbz -ch2-ô0i -C(CH3)3 27 Q -ch2t02i -C(CH3)3 28 Cbz -(CH7)7CH(CH7)7 -C(CH3)3 29 Q -(ch;)oCH(ch3)2 -CH^CoHc -C(CH3)3 30 Cbz -C(CH3)3 31 32 Q Cbz -C(CH3)3 'C(CH3)3 33 Cbz -(CH?)?CfiH^ -C(CH3)3 34 Cbz n-But -C(CH3)3 35 Cbz n-Pent -C(CH3)3 36 Cbz n-Hex· -C(CH3)3 37 Cbz -ch2-&lt;} -C(CH3)3 38 Cbz -CH7C(CH3), -C(CH3)3 39 Q -CH2C(CH3)3 /-\ -C(CH3)3 40 Cbz -CH9CH9- x 0 2 2 \_/ -C(CH3)3 41 Cbz -CH2C6H5OCH3(para) -C(CH3)3 42 Cbz &quot;ch2 -Q -C(CH3)3 43 Cbz -ch2- -C(CH3)3 44 Cbz -(CH7)7C(CH3)3 •C(CH3)3 45 Q -(CH2)2C(CH3)3 -C(CH3)3
Quadro 1 (Cont. )
Entr. No. R_R?_SÍ 46 47. Cbz Q -(CH2)4OH -(CÍí2)4OH -0(0¾¾ -C(Cft3)3 48. Q -CH2. &lt;g&gt; -F -C(CH3)3 49. Q CH2. -c(ch3)3 50. 0 -(CH2CH(CH3)2 -C(CH3)3 51.
II It o 52,
II 53.
Η II 54. 0
0 ch3 \ 55. —94- Quadro 1 (cont.)
Entr* No. R R“
R 4
ο -96-
Quadro 1 (Cont.)
Entr. No. R R3 R4 68. NK_ 0 6a n tt 69. OH 0 tt t» a benziloxicarbonil b 2-quinòlinilcarbonil EXEMPLO 10 ' :
Seguindo os processos gerais estabelecidos para o Exemplo 9, foram preparados os compostos listados no Quadro 2. QUADRO 2
Entr. A R3 R4 1. Cbz-Val i-amilo tBu 2. Cbz-Leu |-amilo t-Bu 3. Cbz-Ile i-amilo t-Bu 4. Ac-D-homo-Phe |-Butilo n-Bu 5. Qui-Om(Y-Cbz) -ch2- © t-Bu 6. Cbz-Asn -ch2ch=ch2 t-Bu 7. Acetil-t-BuGly i-am;ilo t-Bu 8. Acetil-Phe i-amilo t-Bu 9. Acetil-Ile i-am-i.lo t-Bu 10. Acetil-Leu i-anrilo t-Bu 11. Acetll-His i-amilo t-Bu 12. Acetil-Thr i-amilo t-Bu 13. Acetil-NHCH(C(CH3)2(SCH3))C(0)- i-amilo t-Bu 14. Cbz-Asn i-am'ilo t-Bu 15. Cbz-Ala i-amilo t-Bu 16. Cbz-Ala i-am;ilo t-Bu 17. Cbz-beta-cyanoAla i-amilo t-Bu 18. Cbz-t-BuGly i-amilo Í-Bu -98-
QlIADRO 2 (Cont.) Entr -A 19. Q-t-BuGly i-amilo t-Bu 20. Q-SCH3Cys i-amil° t-Bu 21. Cbz-SCH^Cys i-amilo t-Bu 22. Q-Asp i-amilo t-Bu 23. Cbz-(NHCH(C(CH3)2(SCH3))C(0)- t-Bu 24. Cbz-EtGly i-amilo t-Bu 25. Cbz-PrGIy i-amilo t-Bu 26. Cbz-Thr i-ami’lo t-Bu 27. Q-Phe i-amllo t-Bu 28. Cbz-Phe i-am;ilo t-Bu EXEMPLO 11
Seguindo os processos gerais do exemplo 9, foram preparados os compostos listados no Quadro 3. QUADRO 3
Entr . R1 1 ch2so2ch3 2 (R)-CH(OH)CH3 3 ch(ch3)2 4 (R,S)CH2SOCH3 5 ch2so2nh2 6 ch2sch3 7 CH2CH(CH3)2 8 CH2CH2C(0)NH2 9 (S)-CH(OH)CH3 -100-
EXEMPLO 12
Seguindo os processos gerais do exemplo 6, Parte D e Exemplo 9, foram preparados os compostos listados no Quadro 4. QUADRO 4 0 H2
I Ξ
H 0Ξ
Enír. R2 1. n-Bu Cbz-Asn 2. , ciclohexilmetilo Cbz-Asn 3. n-Bu Boc 4. n-Bu Cbz 5. c6h5ch2 Boc 6. c6h5ch2 Cbz 7. cóh5ch2 benzoyl 8. ciclohexilmetil Cbz 9. n-Bu Q-Asn 10. ciclohexilmetil Q-Asn 11. c6h5ch2 Cbz-Ile 12. c6h5ch2 Q-Ile 13. c6h5ch2 Cbz-t-BuGly 14. c6h5ch2 Q-í-BuGly 15. c6h5ch2 Cbz-Val 16. c6h5ch2 Q-Val 17. 2-riaftilmetil Cbz-Asn 18. 2--naftilmetil Q-Asn 19. 2_.naftilmetil Cbz 20. n-Bu Cbz-Val
Entr.
Quadro 4 (cont.) R2 A 21. n-Bu Q-Val 22. n-Bu Q-Ile 23. n-Bu Cbz-t-BuGly 24. n-Bu Q-t-BuGly 25. p-F(C6H4)CH2 Q-Asn 26. p-f(c6h4)ch2 Cbz 27. p-F(C6H4)CH2 Cbz-Asn -102 -102
Exemplo 13
Os compostos listados no Quadro 5 foram preparados de acordo com os processos gerais do exemplo 9. QUADRO 5
Entr- ΧΙΓ A 1. -NHlBu Cbz-Asn 2. -NEtj Cbz 3. -NHC(CH3)2CH2CH3 Cbz
Exemplo 14
Os compostos do Quadro 6 foram preparados de acordo com os processos gerais estabelecidos no Exemplo 9 excepto que em vez de um isocianato, foi utilizado um isotiocianato equivalente. QUADRO 6
Entr ΧΗΪΤ 1. NHEt 2. NHtBu O grupo Cbz dos compostos mostrados nos Exemplo 13 e 14 podem ser removidos como descrito no Exemplo 9 e o composto resultante pode ser acoplado a um a- ou β-amino ácido ou semelhantes para produzir compostos do presente invento.
Exemplo 15
Os compostos mostrados no Quadro 7 foram preparados de acordo com o seguinte processo geral.
Este processo geral representa um raarranjo de Curtius e a reacção com o derivado de amino álcool conforme preparado seguindo o processo geral no Exemplo 9. A uma solução de 1 mmol de ácido carboxílico em 12 ml de tolueno e 3 mmol de trietilamina a 90°C sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 1 mmol de azida de difenilfosforilo. Depois de l hora, foi adicionada uma solução de 1 mmol de derivado amino álcool em 3,5 mL ou de Ν,Ν-dimetilformamida ou de tolueno. Depois de 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com de ácido cítrico a 5%, bicarbonato de sódio, salmoura, foi seca, filtrada e concentrada para se conseguir o produto em cru. Este foi então recristalizado ou cromatografado em gel de silica para se conseguir o composto final purificado. QUADRO 7
CH2CH(CH3)2 -C(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -&lt; -CH2CH2CH(CH3)2 -0 -CH2CH2CH(CH3)2 -&lt;] -CH2CH2CH(CH3)2 -Ό -106-
Exemplo 16 A. Preparação de itaconato de 4-(4-metoxibenzilo^
Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 5 L equipado com um funil de adição de pressão constante, condensador de refluxo, entrada de azoto, e equipado com barra de agitação magnética foi carregado com anidrido itacônico (660,8 g, 5,88 mol) e tolueno (2300 ml). A solução foi aquecida ao refluxo e tratada com álcool 4-metoxibenzílico (812,4 g, 5,88 mol) gota a gota durante um período de 2,6 horas. A solução foi mantida ao refluxo durante 1,5 horas adicionais e depois os conteúdos foram vertidos em três balões de Eerlenmeyer de 2 L até à cristalização. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente depois do que o mono-éster desejado cristalizou. 0 produto foi isolado por filtração num funil de Buchner e foi seco ao ar para dar 850,2 g 58% do material com p.f. 83-35°C, e uma segunda colheita, 17%, foi isolada depois do arrefecimento do filtrado num banho de gelo. XH RMN (CDC13) 300 MHz 7,32 (d,J= 8,7Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,49 (S, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (s, 2H). -107- -107-
B. Preparação de itaconato de metilo e de4-(4-metoxibenzilo)
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 5 L equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto, funil de adição de pressão constante e agitador mecânico foi carregado com itaconato de 4-(4-metoxibenzilo) (453,4 g, 1,81 mol) e tratado com l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (275,6 g, 1,81 mol), (DBU), gota a gota para que a temperatura não suba acima de 15°C. A esta mistura agitada foi adicionada uma solução de iodeto de metilo (256,9 g, 1,181 mol) em 250 mL de tolueno a partir do funil de gotejamento durante um período de 45 minutos. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3,25 horas adicionais. O iodidrato de DBU precipitado foi removido por filtração, foi lavado com tolueno e o filtrado foi deitado num funil de separação. A solução foi lavada com NaHCO^ sat. aq. (2 x 500 mL), 0,2 HC1 (1 x 500 ml), e salmoura (2 x 500 mL), foi seca sobre MgS04 anidro, foi filtrada, e o solvente foi removido in vacuo. Este deu um óleo incolor, 450,2 g, 94% cujo RMN era consistente com a estrutura atribuída. -½ RMN (CDC13) 300 MHz 7,30 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,71 (s, 1H) , 5,09 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (S, 3H), 3,38 (S, 2H).
128,72, 13C RMN (CDC13) 170,46, 166,47, 159,51, 13Ί3 &gt; 55, 129,97,, 113,77, 66,36, 55,12, 51,94, 37,64. C. Preparação de 4-M-metoxibenzil) 2fR)-metilsuccinato de metilo . )
Uma garrafa de Fisher-Porter de 500 mL foi carregada com 4-(4-metoxibenzil)isocianato de metilo(71,l g, 0,269 mol), catalisador de (RR) DiPAMP ródio (204 mg, 0,269 mmol, 0,1 mol%) e metanol desgaseado (215 mL). Fez-se passar pela garrafa azoto por 5 vezes come hidrogénio por 5 vezes até uma pressão final de 40 psig. A hidrogenação começou imediatamente depois cerca de 1 hora a captação começou a diminuir, após 3 horas a captação de hidrogénio cessou e a pela garrafa fez-se passar azoto, foi aberta e os conteúdos foram concentrados num evaporador rotativo para darem um óleo castanho o qual foi recebido em iso-octano em ebulição (ca. 200 mL, isto foi repetido duas vezes), filtrado através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 66,6 g, 93% de um óleo claro incolor. 1H RMN (CDC13) 300 MHz 7,30 (d, J= 8,7Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,08 (S, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (ddq, J= 5,7, 7,5, 8,7Hz, 1H), 2,79 (dd, J= 8,1, 16,5Hz, 1H), 2,45 (dd, J=5,7, 16,5Hz, 1H), 1,23 (d, J= 7,5 Hz, 3H). -109- -109-
D. Preparação de 2(R)-metilsuccinato de metilo
Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 3 L equipado com uma entrada de azoto, agitador mecânico, condensador de refluxo e funil de adição de pressão constante foi carregado com 4-(4-metoxibenzil) 2(R)-metilsuccinato de metilo (432,6 g, 1,65 mol) e tolueno (1200 mL). A agitação começou e a solução foi tratada com ácido trifluoroacético (600 ml) a partir do funil de gotejamento durante 0,25 h. A solução virou para uma cor púrpura escura e a temperatura interna subiu até 45°C. Depois da agitação durante 2,25 h a temperatura era de 27°C e a solução adequiriu uma cor de rosa. A solução foi concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo foi diluído com água (2200 ml) e NaHC03 sat. aq. (1000 mL). NaHC03 adicional foi adicionado até o ácido ter sido neutralizado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 1000 mL) para remover os produtos laterais e a camada aquosa foi acidificada para pH= 1,8 com HC1. conc.. Esta solução foi extraída com acetato de etilo (4 x 1000 ml), lavada com salmoura, foi seca sobre MgSC&gt;4 anidro, foi filtrada e concentrada num evaporador rotativo para dar um líquido incolor 251 g, &gt;100% foi destilada a vácuo através de um aparelho de curta passagem: temperatura de banho 120° C @ &gt;lmm, p.e. 25-29°C; partida 2: temperatura de banho 140°C @ 0,5mm, p.e. 95-108°C, 151 g [a]D @ 25°C= +1,38°C (c= 15,475, MeOH), [a]D= +8,48°C (claro); partida 3: temperatura de banho 140°C, p.e. 108°C, 36g, [a]D @ 25°c= +l,49°C(c= 15,00, MeOH), [a]D= +8,98°C (claro), Partidas 2 e 3 foram combinadas para dar 189 g, 78% do produto, XH BMN (CDC13) 300MHz 11,6 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (ddq, J= 5,7, 6,9, 8,0Hz, 1H), 2,81 (dd, J= 8,0, 16,8 Hz, 1H), 2,47 (dd J= 5,7, 16,8Hz, 1H), 1,26 (d, J= 6,9Hz, 3H) -110-
E. Preparação de Itaconato de Metilo
0 CH. HO
OCH 3 0
Um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto e barra de agitação magnética foi carregado com 4-(4-metoxibenzil)itaconato de metilo (4,00 g, 16 mmol). A solução foi mantida ã temperatura ambiente durante 18 horas e depois os voláteis foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi recebido em acetato de etilo e extraído três vezes com solução de bicarbonato de sódio aquosa. O extracto combinado aquoso foi acidificado para pH= 1 com bissulfato de potássio aquoso e depois foi extraído três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio aquoso, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi então destilado para dar 1,23 g, 75% do produto puro, p.f. 85-87 @ 0,1 mm. ΧΗ EMN (CDC13) 300 MHz 6,34 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,76 (s, 3H),
-111-
Λ* F. Rearranio de Curtius de 2(IO -metilsuccinato de metilo: Preparação de N-Moz-a-metil β-alanina e de metilo.
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 5 L equipado com entrada de azoto, condensador de refluxo, agitador mecânico, funil de adição de pressão constante, e adaptador de termómetro foi carregado com 2(R)-metilsuccinato dè metilo (184,1 g, 1,26 mol), trietilamina (165,6 g, 218 mL, 1,64 mol), 1,3 equivalentes), e tolueno (1063 mL). A solução foi aquecida até 85eC e depois foi tratada gota a gota com uma solução de azida de difenilfosforilo (346,8 g, 126 mol) durante um período de 1,2 horas. A solução foi mantida a essa temperatura durante 1,0 hora adicional e depois a mistura foi tratada com álcool de 4-metoxi-benzilo (174,1 g, 1,26 mol) durante um período de 0,33 horas adicional a partir do funil de gotejamento. A solução foi agitada a 88°C durante 2,25 horas adicionais e depois foi arrefecida até a temperatura ambiente. Os conteúdos do frasco foram deitados num funil de separação e foram lavado com NaHC03 sat. aqu. (2 x 500 ml), 0,2 N HCl (2 x 500 ml), salmoura (1 x 500 ml), seco sobre MgSO^ anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar 302,3 g, 85% do produto desejado como um óleo ligeiramente castanho. XH RMN (CDC13) 300 MHz 7,32 (d, J= 8,4Hz, 1H) , 6,91 (d, J= 8,4 HZ, 2H), 5,2 (brm, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,2Hz, 3H). -112-
G. Hidrólise de N-Moz-a-metilo β-alanina de metilo: Preparação de hidrocloreto g-metil-B-alanina
OH
Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 5 L com um condensador de refluxo, entrada de azoto e agitador mecânico foi carregado com N-Moz-a-metilo β-alanina de metilo (218,6 g, 0,78 mol), ácido acético glacial (975 ml) e 12N ácido clorídrico (1960 raL). A solução foi então aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois da solução ter arrefecido foi então aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois da solução ter arrefecido até á temperatura ambiente (ca. 1 hora) a fase aquosa foi decantada a partir de resíduo orgânico (polímero) e a fase aquosa foi concentrada num evaporador rotativo. Depois de adição de acetona ao resíduo concentrado formou-se um sólido amarelo que foi de que se fez uma lama com acetona e o sólido branco foi isolado por filtração num funil de Buchner. Os últimos traços de acetona foram removidos por evaporação para dar 97,7 g, 90 do produto puro, p.f. 128,5-130,5°C [o]D @ 25eC= 9,0°C (c= 2,535, Metanol). RMN (D20) 300 MHz 3,29 (dd, J= 8,6, 13,0Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 5,0, 13,0mHz, 1H), 2,94 (ddq, J=7,2, 5,0, 8,6Hz, 1H), 1,30 (d, J=7,2Hz, 3H). 13 C RMN (D20) 180,84, 44,56, 40,27, 17,49. H. Preparação de N-Boc a-Metil-fí-Alanina
OH
Uma solução de hidrocloreto de a-métilo β-alanina (97,7 g, 0,70 mol) em água (1050 ml) o pH foi ajustado para 8,9 com solução 2,9N NaOH. A solução agitada foi então tratada com pirocarbonato de di-terc-butil (183,3 g, 0,84 mol, 1,2 equiv.) toda de uma vez. O pH da solução foi mantido entre 8,7 e 9,0 pela adição periódica de uma solução de NaOH a 2,5 N. Depois de 2,5 o pH tinha estabilizado e a reacção foi tida por completa. A solução foi concentrada num eveporador rotativo (a temperatura foi mantida a menos de 40°C). 0 excesso pirocarbonato de di-terc--butilo foi removido por extracção com diclorometano e depois a solução aquosa foi acidificada com IN HC1 frio e imediatamente extraída com acetato de etilo (4 x 1000 mL). Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com salmoura, secos sobre MgSQ4 anidro, filtrados e concentrados num evaporador rotativo para dar um óleo espesso 127,3 g, 90% do cru que foi agitado com n-hexano em consequência do que se formaram cristais do produto puro, 95,65 g, 67%, p.f. 76-78°C, [a]D @ 25°C =11,8°C (c= 2,4, EtOH). Uma segunda colheita foi obtida por concentração do filtrado e diluição com hexano, 15,4 g , para rendimento combinada de 111,05 g, 78%. 1H RMN (acetona Dg) 300 MHz 11,7 (brs, 1H) , 6,05 (brs, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,45 (S, 9H), 1,19 (d, J= 7,3 HZ, 3H); 13C RMN (acetona Dg) 177,01, 79,28, 44,44, 40,92, 29,08, 15,50.
Análise elementar calc. para C9Hi7N04: C' H, 8,42; N, 6,89.
Encontrado: C, 53,36; H, 8,46; N, 6,99. I. Preparação de Ν-4-metoxibenziloxicarbonilo q-Metil-B-Alanina
Uma solução de éster de metilo de Ν-4-metoxibenziloxi-carbonil-a-metil-B-alanina (2,81 g, 10,0 mmol) em 30 ml de metanol aquoso a 25% foi tratado com hidróxido de lítio (1,3 equivalentes) à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recebido numa mistura de água e éter e as fases foram separadas e a fase orgânica foi abandonada. A fase aquosa foi acidificada com hidrogeno sulfato de potássio aquoso até pH=15 e depois foi extraída três vezes com éter. A fase de éter foi lavada com solução de cloreto de sódio aquuoso saturado, foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 2,60 g, 97% de Ν-4-Metoxibenziloxicarbonilo α-metilo β-ala-nina (N-Moz-AMBA) a qual foi purificada por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2,44 g, 91% de produto puro, p.f. 96-97°C, MH+ =268. ΧΗ RMN (Dg-acetona/ 300 MHZ) 1,16 (3H, d, J= 7,2Hz), 2,70 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,92 (2H, 4, J= 8,7 HZ), 7,13 (2H, d, J= 8,7 Hz).
V
-115- J. Preparação de Propanamida, 3-(4-metoxibenziloxicarbonil^-N- — Γ3 — Γ Γ Γ (1. 1-dimetiletil) aminalcarbonill fS-metilbutil) aminol-2--hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-metiiriS-riR*(S*&gt; .2S*~| 1 N-Moz-AMBA (468 mg, 1,75 mmol) foi dissolvida em 5 ml de DMF, foi adicionado HOBT (355 mg, 2,6 mmol) e a solução foi arrefecida para 0°C. A solução foi tratada com (336 mg, 1,75 mmol) EDC durante 15 minutos. A esta solução foi adicionado (612 mg, 1,75 mmol) de [2R,3S 3-amino-l-isoamil-l-(t-butilcarbonil)-amino 4-fenil-2-butanol em 10 ml de DMF e a reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A DMF foi concentrada até 50 ml do produto e precipitou pela adição de NaHC03 aquosa saturado a 60%. O sólido foi recebido em acetato de etilo e lavado com KHSC&gt;4, NaHCC&gt;3, NaCl (saturado), seco sobre MgSO^ e concentrado para produzir 680 mg do produto em cru o qual foi cristalizado a partir de CH2C12, Et20, hexano, para produzir 300 mg do produto puro. EXEMPLO 17
Os compostos do quadro 8 foram preparados de acordo com o processo referido seguidamente e que foi utilizado no Exemplo 16.
Propanamida,_3-Γ (l,l-dimetiletillbutoxicarboninamino-N-r3- -Γ Γ Γfl.1-dimetiletil)aminolcarbonill(3-metilbutil)aminol-2-hi-droxi-l-ffenilmetil)propin-2-metil.(!S-flR*fS*^,2S*) (Quadro 8, Entrada 11)
Parte A.
Uma solução de ácido N-t-butiloxicarbonil-2-(R)-metil- 3-aminopropiónico (372 mg, 1,83 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (371 mg, 2,75 mmol) em 5 ml de dimetilformamida foi arrefecida até 0°C. A esta solução foi adicionado EDO (351 mg, 1,83 mmol) e a solução foi agitada durante 15 minutos. A esta solução arrefecida foi adicionada uma solução de 3-[[[(1,l-dimetiletil)amino]-carbonil](3-metilbutil)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)-propilamina em 5 ml de dimetilformamida e foi agitada durante 15 horas. A dimetilformamida foi removida e substituída por 50 ml de acetato de etilo, e a fase orgânica foi extraída com hidrogeno sulfato de potássio a 5%, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio filtrada e concentrada para produzir 613 mg do produto após recristalização a partir de acetato de etilo, hexanos. (rendimento 63%). M+Li 541
Parte B
Preparação de propanoamida, hidrocloreto de 3-amino-N-Γ3ΓΓΓ(1.1--dimetiletiD aminolcarbonil)-(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propill-2-metil-, riS-riR*fS*),25*1 0 produto da parte A. (577 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em 40 ml de HC1 a 4N em dioxano e a solução foi agitada durante 2 horas, e concentrada para produzir o sal hidrocloreto com rendimento quantitativo.
Parte C
Preparação de propanoamida, 3-(2-metilpropanoilaminol-N-r3--Γ Γ Γ(1.1-dimetiletill-aminolcarboni11(3-metilbutil)amino)-2-hi-droxi-l-ffenilmetillpropin-2-metil-.riS-riR*(S*l, 2S*1 O produto da parte B. (236 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido
em tetrahidrofurano anidro e adicionou-se N-metilmorfolina (160 'mg, 1,5 mmol) ao fim da qual se formou um precipitado. A esta suspensão adicionou-se cloreto de isobutirilo (53,5 mg, 0,5 mmol) e a suspensão foi agitada durante 15 horas. A suspensão foi diluída com acetato de etilo e lavada com hidrogeno sulfato de potássio a 5%, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir 195 mg do produto em cru o qual foi cromato-grafado em gel de silica com metanol a 5% em cloreto de metileno para produzir 121,5 mg (rendimento de 50%) do produto puro. M+Li 511 TABELA 8
1.
Quadro 8 (Cont.) R R1 1 ..A -ch3 0 1 jgrA cb3o -CH(CH3)2 0 ‘ «A -CH(CH3)2 = 0&quot;Λ -C(CH3)3 ‘ ΘΑ_,.ι -ch3
Quadro 8 (Cont.) 7.
R
R 1
-ch3 OII 8. H02CCH2CH2-C-
H 9.
II OII 10. ch3nh-c-oII 11. (CH3)2CH-C-oII 12. CH3OCH2-C- o 13. (CH3)2NCH2-C- ir
OII 14. CH3CH(OH)-C- -120-
Quadrο 8 (Cont.)
Exemplo 18
Seguindo de uma maneira geral o processo estabelecido no examplo 16 foram preparados os compostos apresentados no Quadro 9 QUADRO 9
R1 R1’ 1&quot; R1 R H H H H H H 0 II H ch3 H H ch3 ch3 H H co2ch3 H H H -122-
Seguindo o processo estabelecido no examplo 23 a seguir referido foram preparados os compostos apresentados no Quadro 10 QUADRO 10
R ) jR X R=H R’=H X=H R=Me R’ = Me X=H R=H R’=Me X=H R=Me R’=Me X=F R=H R’ = Me X=F R=Cbz R’=Me X=H R=H R’=Bz X=H R+R’= pirrole* X=H * lie no lugar de t-butilglicina -123-
Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que 4 5 . . R e R em conjunto com N, formam um radical heterocicloalquilo. a) Cloreto de pirrolidinocarbamoilo o
Uma solução agitada de trifosgénio (27,78 g, 0,103 mol) em 40 ml de tolueno foi arrefecida num banho de gelo/sal numa atmosfera de azoto e tratada gota a gota com uma solução de N-metilmorfolina (27,3 g, 0,27 mol) em 20 ml tolueno durante 1 hora. Esta solução foi então tratada com uma solução de pirroli-dina (19,8 g, 0,27 mol) em 30 ml de tolueno durante um período de 30 minutos. A solução foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado concentrado in vacuo para dar um óleo que foi purificado por destilação em vácuo através de uma coluna Vigeraux de 12&quot; para dar 20,7 g, 56%, ponto ebulição 58°C @ 0,6 mm, do produto puro. -124- -124-
b) Butanodiamida, [(4-fluorofenil)metil)](1-pirrolidinil-carbonil)amino]-2-hidroxi-i-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinil-carbonil)amino]-[IS[IR*(R*),2S*]]
Uma solução agitada de [lSlR*(R*),2S*]]-N1-[3-[[(4--fluorofenil)metil]amino]2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2--quinolinilcarbonil)amino-butanodiamida (1,08 g, 1,91 mmol) (preparada como no exemplo 31) em 7 ml de DMF anidra foi tratada com cloreto de pirrolidinocarbomoílo (260 mg, 1,95 mmol), 4-di-metilaminopiridina (15 mg) e N-metilmorfolina (380 mg, 3,76 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois concentrada in vacuo para dar um semi-sólido que foi isolado por filtração num funil de Buchner e lavado com água, ácido cítrico aquoso a 5% e água e seco ao ar para fornecer 130 mg do produto puro, CCF sobre Si02 eluindo com metanol a 7% em acetato de etilo revelou uma mancha com Rf=0,64, 11%. -125- c) Butanodiamida, N^-[3-[[(fluorofenil)metil)](4-morfolinilcar bonil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinil-carbonil)-amino]-[ls-iR*(R*),2S*]]
A uma solução agitada de [lS-lR*(R*),2S*])-N'*'-[3-[[(4--fluorofenil)metil]amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-[(2--quinolinilcarbonil)amino-butanodiamida (520 mg, 0,922 mmol), trietilamina (172 mg, 1,70 mmol), 4-dimetilaminopiridina (50 mg) foi tratada com cloreto de morfolinocarbamoílo (157,3 mg, 1,05 mmol) em 5 mL de clorofórmio, a mistura heterogénia inicial foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. A solução foi então diluída com clorofórmio adicional, deitada num funil de separação e lavada com IN KHSC»4, NaHC03 saturado aquoso, seco sobre MgS04 anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por coluna cromatográfica sobre SiO elumdo com etano/acetato de etilo para dar 380 mg, 61%, do produto puro.
Exemplo 21
Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que 4 5 . R e R são ambos diferentes de hidrogénio. -126-
ι
Butanodiamida, N -[3-[[(dietilamino)carbonil](3-metilbutil)- amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)--amino]-[lS-lR*(R*),2S*]]
Uma solução agitada de [1S-1R*(R*),2S*]j-N^CS-Ometil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinil-carbonil)-amino]-butanodiamida] (119 mg, 0,21 mmloe), trietil-amina (59 mg, 0,58 mmol), 4 dimetilaminopiridina (9 mg), foi tratada com cloreto de dietilcarbamoilo (157,3 mg, 1,05 mmol) em 4 mL de clorofórmio. A mistura foi deixada â temperatura ambiente durante 26 horas. A solução foi então diluída com clorofórmio adicional, deitada num funil de separação e lavada com IN KHSC&gt;4, NaHCO^ saturado aquoso, seca em MgSC&gt;4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por coluna cromatográfica sobre Sic&gt;2 eluindo com metanol/CH^C^ para dar 20 mg, 15%, do pruduto puro. -127-
Exemplo 22
Seguindo os processos estabelecidos nos Exemplos 5, 20 e 21, foram preparados os compostos apresentados no Quadro 11. QUADRO 11
R 3 X-R4 5
R -CH2CH(CH3)2 -N(CH3)2 &quot; -N(CH2CH3)2 -N(CH(CH3)2)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -N(CH3)2 &quot; -N(CH2CH3)2 \
II -N(CH3), -n(ch20í3)2 -129- Quadro 11 (cont.)
X-R 4
R 5
N(CH3)(t-Bu)
CH 3 \
H
\ K CH_ V.
Quadro 11 (Cont.)
-CE
R 3 X-R4
R 5 2
F -131-
e hidrogenado a 50 psi de hidrogénio durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada num evaporador rotativo até se obter um sólido higroscópio amarelo; 3,7 g, 100%.
Parte B
Butanoamida._2-Γ ffenilmetiloxicarbonil^ aminol-N-f3-f Γ Γ (1.1-di- metiletil) aminol acrbonill (3-metibutil) aminol -2-hidroxi-l- (fenil-metil)propil-3,3-dimetil-(IS-(IR*(R*),2S*11 N-Cbz-L-terc-leucina (172 mg, 0,65 mmol) e N- hidroxi-benzotriazole (100 mg, 0,65 mmol) em DMF (3 ml) foi arrefecida a 0°C e adicionou-se EDC (115 mg, 0,60 mmol). Após 45 min. foi adicionada a amina da Parte A (193 mg, 0,50 mmol) e N-metilmor-folina (60 μΐ,, 0,55 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e deitada numa solução de NaHCO^ saturada a 50% (25 mL). O sólido foi recolhido por filtração de sucção, lavado com água e seco in vacuo. O sólido foi cromato-grafado sobre SiO^ utilizando MeOH a 2% em CH^Cl^. As fracções apropriadas foram recolhidas e concentradas para produzir um sólido branco; 220 mg, MH+ 597, CCF (SiC&gt;2 2%ΜθΟΗ/&lt;2Η2&lt;212) R£=0,2. CHN requer C, 68,42, H, 8,78, N, 9,39; encontrado: C, 68,03, H, 8,83, N, 9,33.
Parte C
Butanoamida. 2-amino-N-r3-r ΓΓ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(3--metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-3,3-dimetil-, flS-riR*fR*K 2S*1 0 produto da parte B (570 mg, 0,95 mmol) e paládio sobre carbono a 4% (150 mg) em etanol (30 mL) foi hidrogenado a 5 psi durante 2,75 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada num evaporador rotativo até um óleo; 438 mg, 100%.
Parte D
Butanoamida, 2-(acetilamino)~N-r3-r Γ Γ(1.1-dimetiletil)aminolcar-bonillf3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-3.3--dimetil-, (IS-ΓIR* (R*) . 2S*~) O produto da Parte C (206 mg, 0,41 mmol) e N-metil-morfolina (45μΒ, 0,41 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (2,5 mL) e arrefecido a 0°c. Foi então adicionado anidrido acético (39μL, 0,41 mmol) e a reacção foi agitada durante 30 min. a 0°C, depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. O solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo dessolvido em etanol (2 mL). A solução etanólica foi lentamente deitada em NaHCO^ saturado a 50% (20 mL) e agitada vigorosamente. 0 sólido foi recolhido por filtração de sucção e lavado com água, ácido cítrico a 5% e outra vez com água; 157 mg, 75% CHN /1,5 H20 requer: C, 63,24, H, 9,67, N, 10,54; encontrado: C, 63,40, H, 9,41, N, 10,39.
Butanoamida, 2-amino)-N-[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3,3-dimetil- J|p ·φς )· -, (IS-(IR (R ) , 2S ]- foi também coberto com grupos acilo mostrados no Quadro 12. QUADRO 12
Grupos acilo (R) benziloxicarbonilo trec-butoxicarbonilo acetilo 2- quinoilcarbonilo fenoxiacetilo benzoilo metiloxaloilo pivaloilo trifluoroacetilo bromoacetilo hidroxiacetilo morfolinilacetilo N,N-dimetilaminoacetilo N-benzilaminoacetilo N-fenilaminoacetilo M-benzil-N-metilaminoacetilo N-metil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo N-metilcarbamoilo 3- metilbutirilo N-isobutilcarbamoilo sucinoilo (3-carboxipropionilo) carbamoilo -134-
Exemplo 24 0 processo descrito seguidamente ilustra a preparação dos compostos de Fórmula III.
Propanamida,_Ν-Γ3-ΓΓΓ f 1.1-dimetiletil) aminol carbonill (3-metil- butil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil1-2-metil-3-f2-fenil-etilsulfonil)-.TlS-flR*fR*.2R*11 e seus diastereómeros
Parte A
Uma solução de metacrilato (7,25 g, 72,5 mmol) e feniletil mercaptano (10,0 g, 72,5 mmol) em 100 mL de metanol foi arrefecida num banho de gelo e tratada com metoxido de sódio (100 mg, 1,85 mmol). A solução foi agitada sob azoto durante 3 horas e depois foi concentrada in vacuo para dar um óleo que foi recebido em éter e lavado com hidrogeno sulfato de potássio aquoso, cloreto de sódio aquoso saturado, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 16,83 g, 97,5% de 2--(R,S)-metil-4-tia-6-fenil hexanoato de metilo como um óleo. CCF em Si02 eluindo com 20:1 hexano: acetato de etilo (v:v) Rf= 0,41.
Parte B
Uma solução de 2-(R,S)-metil-4-tia-6-fenil hexanoato de metilo (4,00 g, 16,6 mmol) em 100 ml de diclorometano foi agitado à temperatura ambiente e tratado por porções com ácido meta-clo-roperoxibenzóico (7,38 g, 39,2 mmol) durante aproximadamente 40 minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois foi filtrada e o filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, IN hidróxido de sódio, cloreto de sódio aquoso saturado, sulfato de magnésio aquoso saturado, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado para ^ - dar 4,50 g, 99% da sulfona desejada. A sulfona não purificada foi dissolvida em 100 mL de tetrahidrofurano e tratada com uma solução de hidróxido de lítio (1,40 g, 24,5 mmol) em 40 ml de água. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 minutos e depois foi concentrada in vacuo. O resíduo foi então acidificado com hidrogeno sulfato de potássio a 1 N aquoso para pH=l e depois foi extraído três vezes com acetato - de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e consentrada para dar um sólido branco. O sólido foi recebido em acetato de etilo em ebulição/hexano e foi deixado em repouso depois do que se formaram agulhas brancas as quais foram isoladas por filtração e foram secas ao ar para dar 3,38 g, 79% de ácido 2-(R, S) -metil-3 (β-fenetilsufonil) propiónico, p.f. 91-93 °C.
Parte C
Uma solução de ácido 2-(R,S)-metil-3(B-fenetilsufonil)-propiónico (166,1 mg, 0,65 mmol) N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (146,9 mg, 0,97 mmol), e hidrocloreto l-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodiimida (EDC) (145,8 mg, 0,75 mmol) em 4 ml de dimetilformamida anidra (DMF) foi arrefecida para 0°C e foi agitada sob azoto durnate 0,5 horas. Esta solução foi então tratada com 3-[[(dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino--2-(R)-hidroxi-l(s)-(fenilmetil)propilamina (201,9 mg, 0,59 mmol) e foi agitada â temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi deitada em 30 mL de solução de bicarbonato de sódio aquoso a saturado a 60%. A solução aquosoa foi então decantada a partir do resido orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquosoa 10%, salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 110,0 mg, 32% de -136-
(2R,3S) -3-[N-2-(R) -metil-3-(β-fenetilsulfonil)propionil]amido-1--isoamil-1-(terc-butilcarbamoil) aitiino-4-fenil-2-butanol e (2R,3S)--3-[N-2-(S) -metil-3-(β-f enetilsulf onil) propionil] amido-1—
isoamil-1- (terc-butilcarbamoil) amino-4-fenil-2-butanol, FAB espectro de massa (MH+) =558. A cromatografia flash da mistura em gel de sílica eluindo com 1:1 hexano:acetato de etilo conseguiu os diastereómeros separados.
Exemnlo 24B
Propanamida,_Ν-Γ3-[ Γ Γ(1,1-dimetiletil^ aminolcarbonill(3-metil- butiU aminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propill-2-metil-3-ímetil-sulfonil)ns-flR (R ).2R n e seus diastereômero
Parte A
Uma solução de 2-(bromomeil)-acrilato de metilo (26,4 g, 0,148 mol) em 100 ml de metanol foi tratada com metanossulfi-nato de sódio (15,1 g, 0,148 mol) por porções durante 10 minutos à temperatura ambiente. A solução foi então agitada à temperatura ambiente durante um período de 1,25 horas e a solução foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi então recebido em água e extraído quatro vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, 20,7 g que foi recebido em acetona em ebuli-ção/éter metil terc-butilico e deixado repousar depois do que se formaram cristais de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metilo puro 18,0 g, 69%, p.f. 65-68°C.
Parte B
Uma solução de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metilo (970 mg, 5,44 mmol) em 15 ml de tetrahidrofurano foi tratada com uma solução de hidroxido de lítio (270 mg, 6,4 mmol) em 7 ml de água. A solução foi agitada à temperatura durante 5 minutos e depois foi acidificada para pH=l com hidrogeno sulfato de potássio aquoso a 1 N e a solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada para dar 793 mg, 89% de ácido 2-(metilsulfonilmetil) acrílico, p.f. 147-149°C. -133-
Uma solução de ácido 2-(metilsulfonilmetil) acrílico (700 mg, 4,26 mmol) em 20 ml de metanol foi carregada dentro de uma garrafa Fisher-Porter ao mesmo tempo que catalisador paládio sobre carbono a 10% sob uma atmosfera de azoto, O recipiente de reacção foi selado e por ele fez-se passar cinco vezes hidrogénio. A pressão foi mantida a 50 psig durante 16 horas depois o hidrogénio foi substituído com azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 682 mg 96% ácido 2-(R,S)-metil-3-metilsulfonil propiónico.
Parte D
Uma solução de ácido 2-(R,S) -metil-3-(metilsulfonil)-propiónico (263,5 mg, 1,585 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (322,2 mg, 2,13 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopro-pil) -3-etilcarbodiimida (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol) em 4 mL de dimetilformamida anidra foi arrefecida a 0°C e agitada sob azoto durante 5 horas. Esta solução foi então tratada com 3-[[(l,l-di-metiletil) amino]carbonil] (3-metilbutil) amino-2 (R) -hidroxi-I (S) --(fenilmetil)propil amina (543,5 mg, 1,58 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi deitada em 60 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada a 60%. A solução aquosa foi então decantada a partir de um resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi tomado em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10%, salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 60% de propano-amida, N-[3-[ [ [ (l, l-dimetiletil) amino]carbonil] (3-metilbutil)-amino] -2-hidroxi-l- (fenilmetil) propil] -2-metil-3- (metilsulf onil) --, [IS—[R (R ), 2S ]] e seus diastereómeros. -139-
,ν
Exemplo 25
Preparação de inibidores de sulfona a partir de ácido L-f+^-S--acetil-fi-mercaptoisobutírico
Parte A;
Propanoamida. Ν-Γ3-Γ ΓΓ (1.1-dimetiletiHaminoIcarbonill (3-metil-butil) aminol-2-hidroxi-l-ff enilmetil^propin-2-metil-3-S-acetil^--ns-rR*. 2s*n.
Um frasco de fundo redondo foi carregado com (2R,3R)--3-amino-l-isoamil-l-(terc-butilcarbamoil) amino-4-fenil-2-butanol (901,5 mg, 2,575 mmol), ácido L-(+)-S-acetilH3-marcaptoisobutí-rico (164,5 mg, 2,575 mmol), hidrócloreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmol), e 10 mL de CHgC^ e deixado em agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e recebida em acetato de etilo, lavada com IN KHSO^, NaHCC&gt;3 saturado aquoso, salmoura, seco sobre MgS04 anidro, filtrado e concentrado para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial em Si02 eluindo com acetato de etilo para dar o produto puro, 800 mg, 63%.
Parte B
Propanamida,_N-f3-r ff (1.1-dimetiletil^ aminol carbonill f3-metil- butil^ aminol -2-hidroxi-l- (fenilmetil^ propill -2-metil-3-marcapto^ - -ns-riR*(R*) ,2s*n
Uma solução de [1S-[1R*(R*) ,2S*]]-N-[3-[[[(l,l-âimetil-etil) amino] carbonil] (3-metilbuti 1) amino] -2-hidroxi-1- (fenil-metil)propil]-2-metil-3-S-acetil)-propanamida (420 mg, 0,85 mmol) em 10 mL de metanol foi tratada com amoníaco aquoso durante cerca de 1 min, a 0°C. A solução foi agitada a esta temperatura durante 16 horas e depois concentrada in vacuo para dar 380 mg, 99%, do produto desejado que foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional.
Parte C:
Prooanamida,_Ν-Γ3-ΓΓΓ íl.l-dimetiletiDaminolcarbonin (3-metil- butil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-metil-3-S-metil.- -ns-riR*(R*). 2s*
Uma solução de [is-[lR*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(l,l-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil]-2-metil-3-mercapto)-propanamida (380 mg, 0,841 mmol) em 10 mL de tolueno seco sob azoto foi tratada numa sucessão rápida com l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, (DBU), (128,1 mg, 0,841 mmol) e iodometano (119,0 mg, 0,841 mmol). Depois de 0,5 hora à temperatura ambiente a reacção foi dada por completa e a solução foi diluída com acetato de etilo, lavada com IN KHS04, NaHCO^ saturado aquoso e salmoura. A seguir a solução foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo e obteve-se o pruduto desejado como uma espuma branca, 370 mg, 94,5%, que foi utilizado directamente no passo seguinte.
Parte D:
Propanamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(1,1-dimetiletil)aminolcarbonil!(3-metil- butil] aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil]propin-2-metil-3-(metil-sulfonill-. ns-riR*fR*),2S*
Uma solução de [1S-[1R*(R*),2S*]]-N-[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilm-etil)propil]-2-metil-3-S-metil)-propanamida (340 mg, 0,73 mmol) e perborato de sõdio (500 mg, 3,25 mmol) em 30 mL de ácido acético glacial foi aquecida até 55° C durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e depois o resíduo recebido com acetato de etilo, lavado com água, NaHC03 saturado aquoso, salmoura, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada para dar o produto desejado como um sólido branco, 350 mg, 96%.
Exemplo 26
Os compostos mostrados nos Quadros 12 e 13 foram preparados de uma maneira geral pelos processos estabelecidos nos Exemplos 24 e 25.
R CH3- ch3ch2- ch3ch2ch2-
PhCH2CH2-
PhCH2-
Ph- (CH3)2CH- hoch2ch2- 0
II c6h5ch2o-cch2 0
II h2ncch2- o ch2=ch-ch2- &gt;&gt; -. -143- &gt;&gt; -. -143-
»*»*ΐ*τ*Μ(π*·* V-Λ
I R_1 Bi ' ch3 -CH(CH3)2
Exemplo 27
Preparação de ácido 2 (S)-metil-3-fmetilsulfonil^propiónico
Uma solução de 10 g de éster t-butílico do ácido D_(_) _Sbenzoil-B-mercaptoisobutírico em 20 mL de metanol foi feito borbulhar em amoníaco gasoso a 0o C. A reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante a noite e concentrada sobre pressão reduzida. A mistura resultante de um sólido (benzamida) e líquido foi filtrada para'fornecer 5,21 g de um óleo pálido que depois solidificou. Este foi identificado como éster t-butílico do ácido 2(S)-metil-3-mercaptopropiónico. A uma solução de 5,21 g de éster t-butílico do ácido 2(S)-metil-3-mercaptopropiónico em 75 ml de tolueno a 0°C foi adicionado 4,50 g de 1,8-diazabiciclo[5,40]undec-7-eno e 1,94 ml de iodeto de metilo. Depois da agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas, os voláteis foram removidos, foi adicionado acetato de etilo, foram lavados com ácido clorídrico diluído, água, salmoura, foram secos e concentrados para se conseguir 2,82 g de um óleo pálido, identificado como éster t-butílico do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)propiónico. A uma solução de 2,82 g de éster t-butílico do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)propiónico em 50 ml de ácido acético foi adicionado 5,58 g de perborato de sódio e a mistura foi aquecida até 55°C durante 17 horas. A reacção foi deitada em água, extraída com cloreto de metileno, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca e concentrada para se conseguir 2,68 g de éster t-butílico do ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico como um sólido branco. A 2,68 g de éster t-butílico do ácido 2(S)-metil-3--(metilsulfonil)propiónico foi adicionado 20 ml de 4N ácido clorídrico/dioxano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para se conseguir 2,18 g do produto cru, o qual foi recrista-lizado a partir de acetato de etilo/hexano para produzir 1,44 g de ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)propiónico como cristais brancos.
Exemplo 28
Este exemplo ilustra a preparação de compostos de fórmula IV em que t é 1. 4-N-benzil itaconamida
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 500 ml equipado com um funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo foi carregado com anidrido itacónico (33,6 g, 0,3 moL) e 150 ml de tolueno. Esta solução foi adicionada a uma solução de benzilamina (32,1 g, 0,3 mol) em 50 ml de tolueno gota a gota durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi agitada a esta temperatura umas três horas adicionais, depois o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. 0 produto em cru, 64,6 g 98%, foi recristalizado a partir de 300 ml de álcool isopropílico para dar duas colheitas 52,1 g, 79% de produto puro, p.f. 149-150°C. x\ ; 2(R)-Metilo 4-N-benzil succinimida
Um frasco de Fisher-Porter grande foi carregado com ácido da reacção anterior (10,95 g, 0,05 mol), catalisador de (R,R)-DIPAMP ródio (220 mg, 0,291 mmoL) e 125 ml de metanol desgaseado. A solução foi então hidrogenada a 40 psig durante 16 horaa â temperatura ambiente. Após ter cessado a captação de hidrogénio, o recipiente foi aberto e a solução concentrada in vacuo para dar um sólido amarelo, 11,05 g, 100%. 0 produto foi então recebido em etanol absoluto e deixado repousar depois do que se formaram cristais do produto desejado, 7,98 g, 72%, p.f. 127-129°C [a]D § 25°C= +14,9°C (c= 1,332, EtOH), ΧΗ rmn (CDC13) 300 MHz 7,30 (m, 5H), 6,80 (brs, 1H), 4,41 (d, J= 5,8Hz, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,62 (dd, J= 8,1, 14,9Hz, 1H), 2,33 (dd, J=5,5, 14,9Hz, 1H), 1,23 (d, J= 7,2 Hz, 3H). 4- (N(4-metoxibenzil) itaconamida
Um frasco de 500 ml de fundo redondo e três gargalos, equipado com um funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo, foi carregado com anidrido itacõnico (44,8 g, 0,4 mol) e 150 ml de tolueno. A esta solução foi adicionada uma solução de 4-metoxibenzilamina (54,8 g, 0,4 mol) em 50 ml de tolueno, gota a gota durante 30 minutos à temperatura amibiente. A solução foi agitada a esta temperatura durante mais duas horas e depois o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. O produto cru foi recristalizado a partir de acetato de etilo/etanol para dar depois de duas colheitas 64,8 g, 65% de produto puro, p.f. 132-134°C, 1H Rmn (CDC13) 300 MHz 7,09 (d, J=9,1HZ, 2H) , 6,90 (brt, J = 5,9HZ, 1H), 6,74 (d, J=9.1Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,69 (s,lH), 4,24 (d, J=5.9HZ, 2H), 3,69 (S, 3H), 3,15 (s, 2H) . 13C RMN (CDC13) 170,52, 169,29, 159,24, 135,61, 131,08, 129,37, 128,97, 114,36, 55,72, 43,37, 40,58. -148- -148-
2(R)-Metil 4-N(4-metoxibenzil) o
CH 3 ci3o
co2h
Uma garrafa de Fisher-Porter grande foi carregada com ácido da reacção anterior (5,00 g, 0,02 mol), catalisador de (R,R)—DiPAMP ródio (110 mg, 0,146 mmol) e 50 ml de metanol desgaseado. 0 ácido de partida não era inicialmente completamente solúvel, mas ao mesmo tempo que a reacção progredia a solução tornou-se homogénia. A solução foi então hidrogenada a 40 psig durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois da captação de hidrogénio cessar, o recipiente foi aberto e a solução foi concentrada in vacuo para dar o sólido amarelo. O produto em cru foi então recebido em acetato de etilo e lavado três vezes com solução NaHCC&gt;3 sat. aquosa. Os extractos combinados aquosos foram acidificados para pH=l com N HC1 e depois extraídos três vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO anidro, filtrados e concentrados para dar o produto desejado como um sólido branco, 4,81 g, 95%. Este material foi recristalizado a partir de uma mistura de metiletilcetona/hexano para dar 3,80 g, 75% de produto puro, [a]D § 25°C= +11,6°C (c= 1,572, MeOH), 1H rmn (CDC13) 300 MHz 11,9 (brs, 1H), 7,18 (d, J= 9,2HZ, 2H), 6,82 (d, J= 9,2Hz, 2H), 6,68 (brt, J=5,6Hz, 1H), 4,33 (d, J= 5,6Hz, 2H), 3,77 (s, -149- -149-
3Η), 2,92 (ddq, J= 7,9, 5,4, 7,3Hz, 1H), 2,60 (dd, J=5,4, 15,0Hz, 1H), 2,30 (dd, J= 7,9, 15,0Hz, 1H), 1,22 (d, J=7,3Hz, 3H).
Butanodiamida, Ν'-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metil-butil)amino]-2-hidroKx-l-(fenilmetil)propil]-Ν-4-metoxifenil-metil-2-metil, [1S-[1R*(2R*),2S*]]
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 2(R)-metilo 4-N(4-metoxibenzil)siccinimida (588 mg, 2,35 mmol), N-hidroxibenzotriazole (511 mg, 3,34 mmol) e 6 mL de DMF. A solução foi arrefecida para 0°C e tratada com hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (502 mg, 2,62 mmol) durante 20 minutos. Foi adicionada uma solução de (2R,3S)-3--amino-1-(3-metilbutil)-l-[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil)-4--fenil-2-butanol (782 mg, 2,24 mmol) em 2 ml de DMF e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. A solução foi concentrada in vacuo e deitada dentro de 50 ml de NaHC03 sat. aquoso a 50%, a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico a 5%, NaHC03, salmoura, foi seca sobre MgS04 anidro, e filtrada e concentrada para dar um ôleo que foi purificado por cromatografia radial em Si02 eluindo com hexano/acetato de etilo para dar 790 mg, 59% de produto puro como uma espuma branca. -150-
Butanodiamida, N'-[3-[ [ [ (1,1-dimetiletil) amino]eairbonil] (3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l- (fenilmetil)propil]-N-enilmetil-2-me-tilo, [1R-[1R*(2R*&gt;,2S*}]].
Um frasco de fundo redondo de 50 ml foi carregado com 2(R)-metilo 4-N-(benzil)succinimida (243 mg, 1,1 mmol), N-hidro-xibenzotriazole (213 mg, 1,39 mmol e 3 ml de DMF. A solução foi arrefecida para 0°C e tratada com hidrocloreto de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (228 mg, 1,17 mmol) durante 20 minutos. Foi adicionada uma solução de (2R,3S)-3-amino-l-(3--metilbutil)-1-[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil)-4-fenil-2-buta-nol (327 mg, 0,95 mmol) em 2 ml de DMF e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante um período de 24 horas. A solução foi concentrada in vacuo e deitada dentro de 50 ml de NaHC03 sat. aquoso a 50%, a fase aquosa foi extraída cora CH2C12· A fase orgânica foi lavada com ácido cítrico a 5%, NaHCO^, salmoura, foi seca sobre Mgsc&gt;4 anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo que foi purificado por cromatografia flash em Si02 eluindo com hexano/acetato de etilo para dar 370 mg, 70% de produto puro como uma espuma branca.
Exemplo 29
Seguindo o processo como geralmente estabelecido no Exemplo 28, assim como nos Exemplos 31-45, foram preparados os compostos listados no Quadro 14. QUADRO 14
-152-
R1 R30 31 R x R32 X' R33 --4- Η H H H N H H Η H H H 0 H - Η H H H 0 ch3 - CH3 H H H N H H CH3 H H H 0 H - Η H CH3 H N H H Η H CH3 H 0 H - ch3 CH3 H H N H H CH3 «4 H H 0 H - CH3 ch3 H H 0 CH2C6H4°CH3 - Η H CH3 ch3 N H H Η H CH ch3 0 H - Η H CH3 ch3 0 CH2C6H4°CH3 - CH3 H CH3 H N H H ch3 H ch3 H N H CH3 CH3 H CH3 Η N CH3 CH3 ck3 H ch3 H 0 H CH3 H CH3 H N H -CH2C 6H5OCH: OH H H H N H H OH H H H 0 H - H H OH H N H H H H OH H 0 H - ch3 h CH2C(0)NH2 H H N H H -153-
Η Η Η Ν Η Η ch2c(o)nh2 Η Η Η 0 Η — ch2c(o)nh2 Η Η Η 0 CH3 — CH2Ph Η Η Η Ν Η Η -154- -154-
Exemplo 30
Seguindo o processo como geralmente estabelecido no Exemplo 28, assim como nos Exemplos 31-45, foram preparados os compostos mostrados no quadro Quadro 15.
QUADRO 15
-155-
Exemplo 31
Preparação de 3S^-rN-f2-auinolinilcarbonil)-L-asoaraginillamino -2(RI-hidroxi-4-fenilbutilamina. N-(3-metilbutil)
Parte A:
Preparação de N-3(S)-(benziloxicarbonil)-amino-2(R)--hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil). Uma solução de 20 g (67 mmol) de N-benziloxicarbonil-3(S) -amino-1.2-(S)-epoxi-4--fenilbutano em 140 ml de álcool isopropílico foi tratada com 83 g (925 mmol) de isoamilamina e refluxada durante uma hora. A solução foi arrefecida, concentrada, foi adicionado hexano e o solido resultante foi filtrado para se conseguir 22,4 g do produto desejado.
Parte B:
Preparação de N-3 (S)-(benziloxicarbonil)-amino-2(R) - hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil)-N-(t-butiloxicar-bonil) . A uma solução de 22,4 g (58,3 mmol) do produto da Parte A anterior, 6,48 g (64,1 mmol) de trietilamina e 150 mg de N,N-di-metil-4-aminopiridina em 200 mL de tetrahidrofurano a 0°c foi adicionado 12,7 g (58,3 mmol) de di-t-butilpirocarbonato em 10 mL de THF. Depois de 3,5 horas à temperatura ambiente, os volatiles foram removidos, foi adicionado acetato de etilo e foram lavados com ácido cítrico a 5%, NaHC03 sat., secos e concentrados para se conseguir 30 g do produto em cru. A cromatografia em gel de silica utilizando acetato de etilo a 20%/hexano conseguiu 22,5 g (79%) do produto desejado.
Parte C:
Preparação de N-3(S)-(N-benziloxicarbonil-L-asparagi-nil]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil)-N--(t-butiloxicarbonil). Uma solução de 22,5 g do produto da Parte B anterior em 200 ml de etanol foi hidrogenada sobre 5,9 g de paládio sobre carbono a 10% sob 50 psig de hidrogénio durante uma hora. 0 catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzida para se conseguir 15,7 g de amina livre. Esta foi dissolvida em 130 mL de DMF e 4,54 g (44,9 mmol) de N-metil-morfolina e foi adicionada a uma mistura de 13,3 g (49,9 mmol) N-benziloxi-carbonil-L-asparagina, 11,5 g (74,9 mmol) de N-hidro-xibenzotriazole e 10,5 g (54,9 mmol) de EDC1 em 120 mL de DMF a 0°C, a qual tinha sido pre-activada durante 1 hora anteriormente a adição. A mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C e depois durante 12 horas à temperatura ambiente. A reacção foi deitada em 1 L de bicarbonato de sódio aquoso sat., o sólido recolhido, dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, e bicarbonato de sódio sat. aquosa, ácido cítrico a 5% e salmoura, seco e concentrado para se conseguir 16,7 g do produo desejado.
Parte D:
Preparação de N-3(S)-(N-(2-quinolinilcarbonil)-L-aspa-raginil]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil)--N-(t-butiloxicarbonil). Uma solução de 16,7 g (28,0 mmol) do produto da Parte C anterior em 250 ml de metanol foi hidrogenada sobre 6,0 g de paládio sobre carbono a 10% e sob 50 psig de hidrogénio durante uma hora. 0 catalisador foi filtrado e a solução foi concentrada para se conseguir 10,0 g de amina livre. Esta foi dissolvida em 100 mL de cloreto de metileno, foi adicionado 4,35 g (43 mmol) de N-metilmorfolina seguida de 5,53 g (20,5 mmol) de éster de N-hidroxissiccinimida do ácido quinolino--2-carboxílico. Este foi dissolvida à temparatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido, foi adicionado acetato de etilo e lavado com ácido cítricoa 5%, bicarbonato de sódio sat, salmoura,, seco e concentrado para se conseguir 14 g do produto em cru. A recristalização a partir de acetato de etilo e hexano conseguiu 10,5 g (83%) do produto desejado.
Parte E:
Preparação de N-3(S)-(N-(2-auinolinilcarbonill-L-asparaginill--amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilaminat N-(3-metilbutil) A 80 ml de ácido clorídrico 4N em dioxano foi adicionado 9,17 g (14,8 mmol) do produto da Parte D anterior. Depois de uma hora, o produto tornou-se gomoso. Os solventes foram removidos, adicionou-se éter dietílico e removeu-se e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de metanol. Esta solução foi adicionada a 400 ml de bicarbonato de sódio aquoso sat., os sólidos foram recolhidos, lavados com acetona e hexano e foram secos no vácuo sobre P205 para se conseguir 4,75 g do produto desejado. -158-
Exemplo 32A
Preparação de 2,2.3(R)-trimetilsuccinato de benzilo Parte A:
Preparação de (S)-lactato de metilo. éter de 2-metoxi-2-propil A uma mistura de (S)-(-)-lactato de metilo (13,2 g, 100 mmol) e 2-metoxipropeno (21,6 g, 300 mmol) em CI^C^ (150 ml) foi adicionado P0C13 (7 gotas) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 16 horas. Depois da adição de Et^N (10 gotas), os solventes foram removidos in vacuo para dar 20,0 g (98%) do produto desejado.
Parte B:
Preparação de 2(S)-hidroxipropanal. éter de 2-metoxi-2-propilo A uma solução do composto da Parte A (20,0 g) em CH2C12 (100 ml) foi adicionado DIBAL (65 ml de 1,5M solução em tolueno, 97,5 mmol) gota a gota a -78°C durante 45 minutos, depois a
agitação continuou à temperatura durante outros 45 minutos. A esta solução fria foi adicionado MeOH (20 ml), solução NaCl saturada (10 ml) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até â temperatura ambiente e foi diluída com éter (200 ml), foi adicionado MgSC&gt;4 (150 g) durante outras 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado duas vezes com éter. Os filtrados combina dos foram evaporador rotativo para se conseguir 11,2 g (78%) do aldeído desejado.
Parte C:
Preparação de 2ÍSl-hidroxi-cis-3-buteno, éter de 2-metoxi-2-propilo A uma suspensão de brometo etiltrifenilfosfónio (28 g, 75,5 mmol) em THF (125 ml) foi adicionado KN (TMS)2 (15,7 g, 95%, 75 mmol) em porções a 0°C e foi agitada durante 1 hora a esta temperatura. Esta mistura de reacção vermelha foi arrefecida até -78 °C e a esta foi adicionada uma solução de aldeído da Fase B (llg, 75 mmol) em THF (25 ml). Depois da adição estar completa, a mistura de reacção resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A esta mistura foi adicionado NH4C1 saturado NH4Cl (7,5 ml) e foi filtrada através de uma almofada de celite com uma fina camada de gel de sílica no topo. 0 sõlido foi lavado duas vezes com água. Os filtrados combinados foram concentrados no vácuo para se conseguir 11,5 g do produto cru. A purificação do produto cru por cromatografia flash (gel de silica, 10:1 hexanos/EtoAc) conseguindo 8,2 g 69%) alceno puro.
Parte D:
Preparação de 2(S)-hidroxi-cis-3-buteno
Uma mistura de alceno da Parte C (8,2 g) e ácido acético aquoso a 30% (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mistura foi adicionado NaHCC&gt;3 lentamente para o pH ^7, depois foi extraído com éter (10 ml x 5) . As soluções de éter combinado foram secas (Na2SC&gt;4) e filtradas. 0 filtrado foi destilado para remover o éter para dar 2,85 g (64%) álcool puro, m/e = 87 (M+H). -160-
Parte E:
Preparação de ácido 2,2,3-trimetil-hex-(trans)-4-enóico A uma mistura de álcool da Parte D (2,5 g, 29 mmol) e piridina (2,5 ml) em CH2C12 (60 ml) foi adicionado cloreto isobutirilo (3,2 g, 29 mmol) lentamente a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas depois foi lavada com H20 (30 ml x 2) e NaCl sat. (25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SC&gt;4) , concentradas para se conseguir 4,2 g (93%) éster isobutirato de 2(S)-hidroxi-cis-3--butenil. Este éster foi dissolvido m THF (10 ml) e foi adicionado a solução 1,0 M de LDA (13,5 ml de solução 2,0M LDA em THF e 13,5 ml de THF) lentamente a -78°C. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas e diluída com NaOH a 5% (40 ml) . A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi lavada com Et20 (10 ml). A solução aquosa foi recolhida e acidificada com 6N HC1 para pH _ 3. A mistura foi extraída com éter (30 ml x 3. As camadas combinadas de éter foram lavadas com NaCl sat. (25 ml), secas (Na2S04) e consentradas para se conseguir 2,5 g (60%) do ácido desejado, m/e = 157 (M+H).
Parte F:
Preparação de benzilo 2.2.3(S)-trimetil-trans-4-hexenoato
Uma mistura de ácido da Parte E (2,5 g, 16 mmol), BnBr (2,7 g, 15,8 mmol), K2C03 (2,2 g, 16 mmol), Nal (2,4 g) em acetona (20 ml) foi aquecida a 70°C (banho de óleo) durante 16 horas. A acetona foi removida e o resíduo foi dissolvido em H20 (25 ml) e éter (35 ml). A camada de éter foi separada, seca -161-
(Na2S04) e concentrada para se conseguir 3,7 g (95%) de éster benzilo, m/e= 247 (M+H).
Parte 6:
Preparação de 2,2.3 ÍR)-trimetilsuccinato de benzilo A uma mistura de KMnO^ bem agitada (5,4 g, 34, 2 mmol), H20 (34 ml), CH2Cl2 (6 ml) e cloreto benziltrietilamõnio (200 mg) foi adicionada uma solução de éster da Parte F (2,1 g, 8,54 mmol) e ácido acético (6 ml) em CH2C12 (28 ml) lentamente a 0°C. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 2 horas depois à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi arrefecida num banho de ãgua-gelo, a esta foi adicionado 6N HC1 (3 ml) e NaHS03 sólido em porções até a cor vermelha desaparecer. A solução límpida foi extraída com CH2Cl2 (30 ml x 3). Os extrac-tos combinados foram lavados com solução NaCl sat. , foram secos (Na„S0 ) e concentrados para darum óleo. Este óleo foi dissolvido « ΊΙ em Et20 (50 ml) a este foi adicionado NaHC03 sat. (50 ml). A camada aquosa foi separada e acidificada com 6N HC1 para pH 3 depois foi extraída com Et20 (30 ml x 3) . Os extractos combinados foram lavados com solução NaCl sat. (15 ml), secos (Na2S04) e concentrados para se conseguir 725 mg (34%) do ácido desejado, 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de benzilo, m/e= 251 (M+H).
Exemplo 32 B
Parte A:
Preparação de Butanodiamida, N1-Γ3-Γ Γ Γ(l.1-dimetiletiU aminol- carbonill f 3-metilbutil) amino1-2-hidroxi~l-ffenilmetil'&gt;propin--2.3.3~trimetil-riS-(lR*(2S*) .2S*11 A uma solução bem agitada de 2,2,3(R)-trimetilsuccinato de benzilo (225 mg, 0,9 mmol) em DMF (1,0 ml) foi aidiconado HOBt (230 mg, 1,5 mmol). A mistura de reacção límpida foi então arrefecida para 0°C, a esta foi adicionado EDO (210 mg, 1,1 mmol) e foi agitada durante 1 hora a esta temperatura. A esta mistura fria foi adicionado um pó de (350 mg, 1,0 mmol) e DMF (0,5 ml). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 2 horas a 0°C e 16 hora à temperatura ambiente. Depois da remoção de DMF (menor ou igual a 40°C), foi adicionada uma solução de NaHC03 sat.a 60% (10 ml) . Esta mistura foi extraída com EtOAc (10 ml x 2) . Os extractos foram combinados e lavados com NaHC03 sat. (10 ml x 2), ácido cítrico a 5% (10 ml x 2), H20 (10 ml), NaCl sat. (10 ml) e
S6COS / JTa SO v 2 4r) depois foram concentrados para se conseguir 512 mg (98%) do poroduto desejado ácido butanóicô, 4-[[3-[[[(1,1-di-metiletil)amino]carbonil](3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]amino]-2,2,3-trimetil-4-oxo/ [1S-[1R (3S ),2S ]] éster de benzilo como um sólido branco, m/e = 582 (M+H).
Parte Bi
Uma mistura de éster de benzilo da Parte A (480 mg, 0,825 mmol), Pd/C a 10% (450 mg) em MeOH (25 ml) foi hidrogenada (Hj/ 50 psi) durante 1/2 hora à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (10 ml). Os filtrados recolhidos foram concentrados para se conseguir um ácido cru como 163-
um sólido branco. 0 ácido cru foi dissolvido em Et20-Et0Ac (10:1, 25 ml) e a solução foi lavada com NaHCC&gt;3 sat. (25 ml) depois NaOH a 5% (10 ml). As camadas combinadas aquosas foram arrefecidas para 0°C e foram acidificadas com HC1 concentrado (C0_) para pH 1 depois foram extraídas com Et2O-Et0AC (10:1, 25 ml x 3). Os extractos combinados foram lavados com NaCl sat. (15 ml), secos (Na2S04) e concentrados para se consgeuir 307 mg (75,7%) de ácido puro ácido Butanóico, 4-[[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-2,2,3--trimetil-4-οχο, [1S-(1R (3S ),2S ]] como um sólido branco, m/e = 491 (M+H).
Parte C: Ácido Butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminoIcarbonill (3- -metilbutiD amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)prooillamino!-2,2,3- •fg &gt;ff -trimetil-4-οχο, flS-flR (3S ).2S 11 como um sólido branco, m/e = 491 (M+H). A uma solução bem agitada de ácido da Parte B (245 mg, 0,5 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adiconado HOBt (153 mg, 1,0 mmol) e EDC (143 mg, 0,75 mmol) a 0°C. Depois da agitação a 0°C durante 2 horas, foi adicionado NH40H (0,63 ml de 28% NH4OH, 5 mmol) e foi agitada a 0°C durante 2 horas, à temperatura ambiente durante 16 horas. A remoção do DMF (menor ou igual a 40°C) deu um sólido branco. A purificação do produto cru por cromatografia flash (gel de silica MeOHa 5%/ CH2C12) deu 172 mg (70%) de amida pura 12 como um sólido branco, m/e= 491 (M+H).
Exemplo 33
Preparação de 2,2-dimetil-3-metilo succinato de metilo. isômeros .(R)., e ,.,(S)
Parte A:
Preparcão de 2,2-dimetil-3-oxo-butanoato de metilo
Um frasco de 250 ml de fundo redondo equipado com barra de agitação magnética e entrada de N2 foi carregado com 100 ml de THF seco e 4,57 g (180 mml) de NaH a 95%. A lama foi arrefecida para 20°C e 10 g (87 mmol) acetoacetato de metilo foi adicionado gota a gota seguido de 11,3 ml (181 mmol) CHgl. A reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas e foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi filtrada para remover Nal e foi diluída com 125 ml de Et20. A fase orgânica foi lavada com 1 x 100 ml salmoura a 5%, seca e concentrada no vácuo num óleo dourado escuro que foi filtrado através de 30 g de tampão de gel de silica com hexano. A concentração no vácuo produziu 10,05 g do éster de metilo desejado, como um óleo amarelo pálido, adequado para ser utilizado sem mais purificação.
Parte B:
Preparação de 2.2-dimetil-3-0-ftrifluorometanossulfonato)-but- -3-enoato de metilo
Um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com barra de agitação amgnêtica e entrada de N2 foi carregado com 80 1 de THF e foi adicionado 5,25 ml (37,5 mmol) diisopropilamina. A solução foi arrefecida para -25°C (gelo seco/ etilenoglicol) e foi adicionado 15 ml (37,5 mmol) de 2,5M nBuLi em hexanos. Depois -165-
de 10 minutos foi adicionada uma solução de 5 g (35 nunol) 1 em 8 ml de THF seco. A solução de amarelo escuro foi agitada a -20°C durante 10 minutos depois foi adicionado 12,4 g N-fenil bis(tri-flurometanossulfonimida) (35 mmol). A reacção foi agitada a -10°C durante duas horas, concentrada in vacuo e dividida entre acetato de etilo e NaHCC&gt;3 saturado. A fase orgânica combinada foi lavada com NaHC03, salmoura e concentrada até se obter um óleo ambar que foi filtrado através de 60 g de silica gel tamponada com 300 1 de acetato de etilo a 5%/hexano. Concentrada in vacuo produziu 9,0 g de óleo amarelo claro que foi diluído com 65 ml de acetato de etilo e lavado com 2x50 ml de K2C03 aquoso a 5%, 1x10 1 de salmoura, seco sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para produzir 7,5 g (87%) de triflato de vinilo, (m/e=277(M+H) apropriado para utilização sem purificação adicional.
Parte C;
Preparação de 2,2-dimetil-3-carboxil-but-3-enoato de metilo
Uma garrafa de Fisher Porter de 250 ml foi carregada
com 7,5 g (27 mmol) do composto preparado em B, 50 ml de DMF seca, 360 mg (1,37 mmol) trifenil fosfina e 155 mg (0,69 mmol) de
Pd(II) (0Ac)2. A mistura de reacção foi purgada duas vezes com N2e depois carregada com CO a 30 psi. Entretanto uma solução de 20 ml de DMF seca e 7,56 ml (54 mmol) de NEt3 foi arrefecida a 0eC e foram adicionados 2,0 g (43 mmol) de ácido fórmicoa 99%. A mistura foi sujeita a rotação e adicionada na abertura de tubo de Fisher Porter. 0 vaso de reacção foi recarregado com CO a 40 psi e agitado durante 6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foiu concentrada in vacuo e dividida entre 100 ml de acetato de etilo e 75 ml de K2C03 a&lt;3uoso a 5%. A fase orgânica foi lavada com 1x40 1 de EA adicional e a seguir acidificada com HC1 concentrado/gelo. A fase aquosa foi extraída com 2x70 1 de acetato de etilo e os orgânicos foram secos e concentrados para produzir 3,5 g (75%) de cristais brancos, p.f. 72-75°C, identificado como o produto desejado (m/e=173(M+H).
Parte D:
Preparação de 2,2-dimetil-3-metilsuccinato de metilo. isômero #1
Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 510 mg (3,0 mmol) de ácido acrílico, da Parte C, e 6 mg Ru (acac)2 (R-BINAP) em 10 ml de MeOH desgaseado. A reacção foi hidrigenada a 50 psi/temperatura ambiente durante 12 horas. A reacção foi a seguir filtrada através de celite e concentrada até 500 mg de um óleo claro o qual foi mostrado ser uma mistura 93:7 do isómero #1 e #2, respectivamente como determinado por análise GC (comatografia gasosa) utilizando uma coluna β-ciclodextrina 50 M: 150°C - 15 min. seguida de declive a 2°C/min.; isómero #1,, 17,85 min., isómero #2, 18-20 min.
Parte E:
Preparação de 2,2-dimetil-3-metilsuccinato de metilo. isómero #2
Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 500 mg (2,9 mmol) de ácido acrílico, e 6 mg Ru (acac)„ (S-BINAP) em 10 ml de MeOH desgaseado. A reacção foi hidrigenada a 50 psi/temperatura ambiente durante 10 horas. A reacção foi filtrada através de celite e concentrada in vacuo até 490 mg do produto como uma mistura 1:99 do isómero #1 e #2, respectivamente como determinado por GC quiral como anteriormente.
Exemplo 34
Preparação de 3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonillf3-metil-butil^aminol-2 CR)-hidroxi-KSWfenilmetiUpropilamina. 1.
Parte A; A uma solução de 75,0 g (0,226 mol) de N-benziloxi-carbonil-L-fenilalanina clorometilcetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetrahidrofurano a -2°C, foi adicionado 13,17 g (0,348 mol, 1,54 equiv.) de borohidreto de sódio sólido durante 100 min. Os solventes foram removidos sobre pressão reduzida a 40°C e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (aproximadamente 1L). A solução foi lavada sequencialmente com 1M hidrogeno sulfato de potássio, bicarbonato de sódio saturado e a seguir com uma solução de cloreto de sódio saturado. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada a solução foi removida sobre pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aproximadamente l L) e a mistura aquecida até 60°c com agitação. Depois de arrefcer até à temperatura ambiente, os sólidos form recolhidos e lavados com 2 L de hexano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo quente e hexano para fornecer 32,3 g (43% de rendimento) de N-benzil-oxicarbonil-3(S)-amino-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol, p.f. 150--151°C e M+Ll+=340.
Parte B: A uma solução de 6,52 g (0,116 mol, 1,2 equiv.) de hidróxido de potássio em 968 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente, foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-CBZ-3(S)-amino--l-cloro-4-fenil-2(s)-butanol. Depois de agitação durante 15 minutos o solvente foi removido sobre pressão reduzida e os -168-
sólidos dissolvidos em cloreto de metileno. Após se lavar com água, se secar sobre sulfato de magnésio, se filtrar e se remover, obteve-se 27,9 g de um sólido branco. A recristalização a partir de acetato de etilo quente e hexano produziu 22,3 g (77% de rendimento) de N-benziloxocarbonil-3(S)-amino-l,2(S)-epoxi--fenilbutano, p.f. 102-103°C e MH+ 298.
Parte C:
Uma solução de N-benziloxicarbonil 3(S)-amino-l,2-(S)--epoxi-fenilbutano (30,1 g, 0,10 mol) e 165 mL de isoamilamina em 150 mL de álcool isopropílico foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e a seguir recristalizada. O produto foi isolado por filtração e a partir de acetato de etilo/hexano para fornecer 31,7 g (81%) de N[3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)-4--hidroxi-4-fenilbutil)N-isoamilamina.
Parte D:
Uma solução de N[3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)--hidroxi-4-fenil butil], N-isoamilamina em 10 ml de tetrahidro-furano foi tratada com terc-butilisocianato (267 mg, 2,70 mmol) à temperatura ambiente durante 5 minutos. 0 solvente foi removido in vacuo e substituído por acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com ácido cítrico a 5% água e salmoura, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,19 g, 97% de N-benziloxicarbonil-3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]car-bonil](3-metilbutil)amino]-2(R)-hidroxi-1(S) -(fenilmetil)propil-amina, MH+=470.
Parte E:
Uma solução do produto da Parte D (37,3 g, 77 mmol) em 100 mL de metanol foi hidrogenado sobre de paládio sobre carbono a 10% durante 4 horas para produzir 26,1 g do produto desejado.
Exemplo 35
Preparação de Butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminol-carbonill (3-metilbutiDaminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)propil']-,_ ri.S-C.lR*, 2S*H
Parte A A uma solução de 102 mg (0,29 mmol) do Exemplo 34, Parte E, e 70 mg de (0,89 mmol)de piridina em 2 mL de cloreto de metileno foi adicionado a 29 mg (0,29 mmol) de anidrido succíni-co. Após duas horas foi adicionado acetato de etilo e depois extraído com NaHCO saturado. A camada aquosa foi acidificada, re-extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura saturada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer 78 mg (60%) de ácido butanoico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil ) amino]carboni1](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenil-metil)propil]amino-4-oxo-, [1S-[1R , 2S ].
Parte B:
Este foi activado com EDC e N-hidroxibenzotriazole em Ν,Ν-dimetilformamida e a seguir posta em reacção com amoníaco para gerar o composto desejado final.
Exemplo 36
Parte A: A uma solução de 4,60 g (24,7 mmol) de 1,2-ciclopropa-nodicarboxilato de trans-dietilo em 100 mL de 50:50 v:v tetra-hidrofurano/água foi adicionado 1,24 g (29,6 mmol) de hidróxido de litio. Após 17 horas, o tetrahidrofurano foi removido in vacuo. a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo acidificada com IN ácido clorídrico e re-extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e retirada para fornecer 2,1 g do produto cru. Após recristalização a partir de éter dietílico/he-xano e a seguir cloreto de metileno/hexano obteve-se 1,1 g (28%) de 1,2-ciclopropanodicarboxilato de trans-monoetilo , m/e=159 (M+H) .
Parte B: A uma solução de 297 mg (1,87 mmol) de 1,2-ciclopro-panodicarboxilato de transmonoetilo e 429 mg (2,8 mmol)N-hidroxi-benzotriazole (HOBT) em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidro (DMF) a 0°C foi adicionado 394 mg (2,0 mmol) de hidrocloreto l-(3-di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Depois de 30 minutos foi adicionada uma solução de 591 mg (1,7 mmol) do produto da Parte A em 2 ml de DMF e 171 mg (1,69 mmol) de N-metilmorfolina (NMM). Depois de 2 horas a 0°C a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, deitada em água, extraída com acetato de etilo, lavada com água, ácido cítrico a 5%, NaHCO^ sat., salmoura, seco sobre MgSO^ anidro e removida para conseguir 771 mg de produto em cru. Este foi cromatografado em gel de sílica utilizando metanol a 5-20%/cloreto de metileno para se conseguir 670 mg (80%) de ácido ciclopropano carboxílico, 2-[[[3- [[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidro-xi-l-(fenilmetil)propil]amino]carbonil], éster de etilo; m/e= 490 (M+H).
Parte C: A uma solução de 658 mg (1,32 mmol) do produto da Parte B em 5 ml de 50:50 THF/água foi adicionado 66 mg (1,58 mmol) de hidroxido de lítio. Depois de 19 horas, o THF foi removido in vacuo. a água foi lavada com acetato de etilo, acidificada e foi reextraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e removida para se conseguir 328 mg (54%) do ácido correspondente, m/e=462 (M+H).
Parte D: A uma solução de 304 mg (0,66 mmol) do produto da Parte C, 151 mg (0,99 mmol) HOBT em 2,2 ml de DMF a 0°C foi adicionado 139 mg (0,73 mmol) EDC. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 1,1 ml de amoníaco aquoso concentrado. Depois da agitação a 0°C durante 2 horas e à temperatura ambiente 20 horas, a reacção foi deitada em salmoura e extraída com acetato de etilo. Depois de lavada com NaHC03, salmoura sat., seca e removida, obtém-se 141 mg do produto em cru. Este foi cromatografado em gel de silica com metanol a 1-5%/cloreto de metileno para se conseguir 40 mg (13%) do produto final desejado, m/e=561 (M+H).
Exemplo 37
Preparação de trans-but-2-enodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓfl.1-dimetiletil)-aminolcarbonill(3-metilbutil^ aminol-2-hidroxi-l-ffenilmetil)-propill-, riS-riR*.2S*1
Parte A; A uma solução de 137 mg (0,95 mmol) de éster de mono-etilo de ácido fumárico em 1 ml de DMF a 0°C foi adicionado 183 mg (0,95 mmol) EDC1. Depois de 15 minutos, uma solução de 333 mg (0,95 mmol) do composto do Exemplo 34, Parte E, em 1 ml de DMF foi adicionado e a reacção foi agitada durante 14 horas à temep-ratura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo e foi extraído com salmoura sat., 0,2 n HC1, NaHC03 sat., seco e removido para se conseguir 0,32 g do produto em cru. A cromatografia em gel de silica utilizando acetato de etiloa 0-50%/hexano conseguiu 0,26 g (58%) de ácido but-2-enóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]-carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-amino]-4-oxo-, [1S-(1R ,2S ]], éster de metilo, m/e= 476 (M+H).
Parte B A uma solução de 26,6 mg (0,56 mmol) do produto da Parte A em 3 ml de 50:50 THF/ãgua foi adicionado 34 mg (0,82 mmol) de hidroxido de lítio e a reacção foi agitada â temperatura ambiente durante l hora. o THF foi removido in vacuo. a camada aquosa foi acidificada com IN HCl e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e removida para se conseguir 233 mg (93%) de ácido trans-but-2-enóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2— ^ λ hidroxi-i-(fenilmetil)propil]amino]-4-oxo-, [1S-[1R ,2S ]]-, m/e= 448 (M+H).
Parte C A uma solução de 225 mg (0,50 mmol) do produto da Parte B em 1 ml de DMF foi adicionado 95 mg (0,50 mmol) EDC. Depois de 15 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado 0,50 ml de amoníaco aquoso concentrado e a reacção foi agitada durante 15 horas. Foi adicionado acetato de etilo e foi lavada com 0,2 N HC1, salmoura, seca e removida para se conseguir 170 mg do produto em cru. depois da cromatografia em gel de sílica utilizando 0-40% metanol/cloreto de emtileno, obtém-se 50 mg (22%) de trans-but-3-enodiamida, N—[3—[[[(1,1-dimetiletil)aminojcarbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-, [1S--[1R*,2S*]], m/e= 447 (M+H).
Exemplo 38
Preparação de butanodiamida, N-Γ3-Γ Γ Γ(1,1-dimetiletil)amino)- carbonill (3-metilbutiH amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2--metilo, riS-riR*.Í2S*1,2S*1 .
Parte A: A uma suspensão de 24,7 g (0,22 mol de anidrido ita-cónico em 100 ml de tolueno anidro ao refluxo sob uma atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota durante 30 minutos 23,9 g (0,22 mol) de álcool benzílico. 0 material insolúvel foi dissolvido para fornecer uma solução homogénia a qual foi refluxada durante 1,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e a seguir num banho de gelo e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração para produzir 24,8 g (51%) de itaconato de 4-benzilo.
Parte B: A uma solução de 2,13 g (9,5 mmol) do produto da Parte A em 12 mL de cloreto de metileno a 0°C foram adicionados 4,02 g (29,1 mmol) de álcool de para-metoxibenzilo, 605 mg (4,95 mmol) -174-
de Ν,Ν-dimetil 4-aminopiridina, 128 mg de sal hidrocloreto de Ν,Ν-dimetil 4-aminopiridina e a seguir 2,02 g (4,7 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC). Depois da agitação a 0eC durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas o precipitado foi recolhido e depois separado. O filtrado foi lavado com 0,5 N HC1, NaHC03 sat., seco e removido para se conseguir 4,76 g do produto em cru. Este foi cr omat ogra fado em gel de silica utilizando acetato de etilo a 0-50%/hexano para se conseguir 1,24 g de 4'-metoxibenzil-4-benzilitaconato puro.
Parte C:
Uma solução de 1,24 g (3,65 mmol) do produto da Parte B e 20 mg de [ (R,R)-Dipamp) ciclooctadienilrodio]tetrafluoroburato em 30 mL de metanol foi completamente desgaseada, atravessada por azoto e depois por hidrogénio e depois foi agitada sob 50 psig de hidrogénio durante 15 horas. A solução foi filtrada e removida, dissolvida em cloreto de metileno e lavada com NaHCC&gt;3 sat., seca e retirada para se conseguir 0,99 g de um óleo castanho. Este foi então dissolvido em 40 ml de cloreto de metileno, foi adicionado 3 ml de ácido trifluoracético e a solução foi agitada â temperatura ambiente durante 3,5 horas. Foi adicionada água e separada e a camada orgânica foi extraída com NaHC03 sat.. A camada aquosa foi acidificada e reextraída com acetato de etilo, separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e removida para se conseguir 320 mg (50%) de ácido 2(R)-metil-4-benzilsuccínico.
Parte D: A uma solução de 320 mg (1,44 mmol) do produto da Parte C e 314 mg (2,05 mmol) HOBT em DMF a 0°C foi adicionado 303 mg (1,58 mmol) de EDC. Depois da agitação durante 30 minutos, foi adicionada uma solução de 467 mg (1,34 mmol) de produto do
Exemplo 34, Parte E 4 ml de DMF. Depois da agitação durante 1 hora a o°c e 14 hporas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e foi lavada com NaHC03 sat. ácido citrico aquoso a 5%, seca e removida para se conseguir 0,97 g do produto em cru. Este foi cromatografado em gel de silica utilizando acetato de etiloa 0-10%/hexano para se conseguir 420 mg de ácido butanõico puro, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3--metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-3-metil- ik -4-oxo, [IS-[IR ,(3S ),2S ]], éster de benzilo.
Parte E
Uma solução de 150 mg (0,27 mmol) do produto da Parte D em 15 ml de metanol foi hidrogenado sobre paládio sobre carbono a 10% sob 50 psig hidrogénio durante 17 horas. A reacção foi filtrada e removida para se conseguir 125 ml de ácido butanóico, 4—[[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2— hidroxi-1-(fenilmetil)propil]amino]-3-metil-4-oxo-, [1S- * * * -[IR ,(3S ),2S ]].
Parte F: A uma solução de 125 mg (0,27 mmol) do produto da Parte E e 65 mg (0,42 mmol) de HOBT em 5 ml de DMF a 0°C foi adicionado 59 mg (0,31 mmol) de EDC. Depois de 30 minutos a 0°C , foi adicionado l ml de amoníaco aquoso conc.. Depois da agitação a 0°C durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 15 horas, foi adicionado acetato de etilo e lavada com NaHCO^ sat., ácido citrico aquoso a 5%, seca e removida para se conseguir 90 mg do produto em bruto. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para se conseguir 40 mg (32%) de butanodiamida pura, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2— hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-metil, [1S-[1R*,(2S*),2S*]].
Exemplo 39
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(l,l-dimetiletil)amino1car-bonill (3-metilbutil) aminol-2-hidroxi-l-f fenilmetil)propin-2--metil, riS-flR*.Í2R*).2S*11
Parte A:
Uma solução de 1,41 g (4,1 mmol) de 4-benzilitaconato de 4'-metoxibenzilo e 25 mg de [(S,S-Dicamp)ciclooctadienil-rodio]tetrafluoroborato em 20 mL de metanol foi completamente desgaseada, atravessada por com azoto e depois por hidrogénio e depois foi agitada sob 40 psig hidrogénio durante 72 horas. A solução foi filtrada e concentrada para fornecer 1,34 g de um óleo castanho. Este foi dissolvido em 40 mL de cloreto de metile-no e foram adicionados 3 ml de ácido trifluoroacético. Depois da agitação durante 4 horas, foi adicionada água, separada e a camada orgânica extraída com NaHC03 sat. A camada aquosa foi separada, reacidifiçada, extraída com acetato de etilo o qual foi separado, lavado com salmoura, seco e retirado para se conseguir 440 mg de ácido 2(S)-metil-4-benzilsuccínico.
Parte B: A uma solução de 440 mg (1,98 mmol) do produto da parte A e 437 mg (2,86 mmol) de HOBT em 9 mL de DMF a 0eC fi adicionado 427 mg (2,23 mmol) de EDC. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionada ums solução de 653 mg (1,87 mmol) do produto do exemplo 34, Parte E, em 3 mL DMF. Depois de 1 hora a 0°C e 15 horas à temperatura ambiente foi adicionado acetato de eitlo, extraído com NaHCC&gt;3 sat., ácido cítrico aquoso a 5%, seco e concentrado para se conseguir 0,98 g do produto em cru. A croma-tografia em gel de silica utilizando acetato de etilo a 0-10% -177-
conseguiu 610 mg (59%) do ácido butanóico puro, 4-[[3-[[[(l,l-di-metiletil)amino]carboni1](3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenil- •Jç metil)propil]amino]-3-metil-4-oxo-, [1S-[1R , (3R ),2S ], éster de benzilo.
Parte C:
Uma solução de 310 mg (0,56 mmol) do produto da Parte B em 20 ml de metanol foi hidrogenado sobre 20 mg de paládio sobre carbono a 10% sob 50 psig hidrogénio durante 19 horas. A solução foi filtrada e concentrada para se conseguir 220 mg (85%) de ácido butanóico, 4-[[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carboni1](3--metilbutil) amino] -2-hidroxi-l- (fenilmetil) propil] amino] -3-metil--4-oxo-, [1S-[1R*,(3R*),2S*].
Parte D; A uma solução de 190 mg (0,41 mmol) do produto da Parte C e 90 mg (0,58 mmol) H0BT em 5 ml de DMF a 0°C, foram adicionados 88 mg (0,46 mmol) de EDC. Depois de 30 minutos a 0°C, foi adicionado 2 ml de amoníaco aquoso concentrado. Depois de 1 hora a 0°C e 15 horas â temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, lavado com NaHC03 sat., ácido cítrico aquoso a 5%, seco e concentrado para se conseguir o produto em cru. A recristaliza-ção a partir de acetato de etilo/hexano conseguiu 20 mg (11%) de butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil](3-metil- . ... * butil)ammo]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-metil, [1S-[1R ,- (2R*),2S*].
Exemplo 40
Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(1,1-dimetiletil)aminolcar-bonin (3-metilbutil^ amlno1-2-hidroxi-l-(fenilmetil,)propin-3--metil, ns-riR*. (3S*K2S*1
Parte A:
De uma maneira semehante ao processo utilizado ante-riormente, álcool p-metoxibenzílico foi feito reagir com anidrido itacõnico fazendo refluxar tolueno para fornecer 4-(-metoxiben-zil)itaconato.
Parte B: A uma solução de 3,30 g (13,2 mmol) do produto da parte A em 17 mL de tolueno, foi adicionado 2,08 g (13,7 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,40]undec-7-enc e depois 2,35 g (13,7 mmol) de brometo de benzilo. Depois de 2 horas, a solução foi filtrada e o filtrado foi lavado com NaHC03 sat., 3N HC1, salmoura, seco e concentrado para se conseguir 3,12 g de um ôleo. Depois da cromatografia em gel de sílica utilizando acetato de etilo a 0-5%/hexano obtém-se 2,19 g (49%) de 4-(4-metoxibenzil)itaconato de benzilo.
Parte C:
Uma solução de 1,22 g (3,6 mmol) do produto da parte B e 150 mg de [((R,R-Dipamp)) ciclooctadienil ródio] tetrafluoro-burato em 15 mL de metanol foi completamente desgaseado, atravessada por azoto e depois por hidrogénio e hidrogenada sob 50 psig durante 16 horas. A solução foi filtrada e concentrada de modo a fornecer 1,2 g de um óleo castanho. Este foi dissolvido em 5 mL -179-
de cloreto de metileno e 5 mL de tolueno e foi adicionado 3 mL de ácido trifluoroacético. Após 4 horas os solventes foram removidos in vácuoΓ o resíduo dissolvido em cloreto de metileno, o qual foi depois extraído com NaHC03 saturado. Após a separação a camada aquosa foi acidificada, re-extraida com cloreto de metileno, a qual foi depois seca e concentrada para fornecer 470 mg (60%) de ácido 3(R)-metil-4-benzilsuccínico.
Parte D: A uma solução de 470 mmg (2,11 mmol) do produto da Parte C e 463 mg (3,03 mmol) de HOBT em 5 m de DMF a 0°C foi adicionado 451 mg (2,35 mmol) de EDO. Após 30 minutos a 0°C, uma solução de 728 g (2,08 mmol) do produto do Exemplo 34, Parte E, em 3 mL de DMF foi adicionada. Após agitação a 0°C durante 1 hora e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e extraída com NaHC03 saturado, ácido cítrico aquoso a 5%, salmoura, seca e concentrada para dar 930 mg do produto cru que foi cromatografado em sílica gel utilizando acetato de etiloa 0-10%/hexano obtendo-se 570 mg (50%) de ácido butanoico, 4-[[3--[ [ [ (1, l-dimetiletil)amino]carbonil] (3-metilbutil)amino]-2— hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-2-metil-4-oxo-, [1S- ~[1R*(2S*), 2S*]-, éster benzilico
Parte E: o produto foi hidrogenado em metanol utilizando paládio sobre carbono a 10% sob 40 psig de hidrogénio para fornecer ácido butanoico, 4-[[3-[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-2-metil--4-oxo-, [1S-[1R*(2S*), 2S*]-.
Parte F: A uma solução de 427 mg (0,92 mmol) do produto da Parte E e 210 mg (1,37 mmol) de HOBT em 3 mL de DMF a 0°C foi adicionado 196 mg (1,02 mmol) de EDC. Após 30 minutos a 0°C, foi adicionado 2 mL de amoníaco aquoso concentrado. Após 1 hora a 0°C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a seguir extraído com NaHCO^ saturado, salmoura, seco e concentrado para fornecer o produto cru. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano forneceu 50 mg (12%) de butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2— hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-metil-, [1S-[1R*(3S*), 2S*]-.
Exemplo 41
Preparação de butanodiamida. N-r3-rrr(l.l-dimetiletil)aminolcar-bonill-(3-metilbutil) aminol -2-hidroxi-l- (fenilmetiDoropill -3--metil·-. riS-riR*(3S*). 2S*1
Este foi preparado de uma maneira idêntica ao exemplo anterior excepto que a fase de hidrogenação assimétrica foi feita na presença de ((S,S-dipamp)ciclooctadienil)ródio]-tetrafluoro-borato como catalisador.
Exemplo 42
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ f1,1-dimetiletil)aminolcar-bonil)-(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil^ propil)-. riS-riR*f2S*^ , 3S*).2S*n, e riS-riR*(2R*. 3S*) . 2S*11
Parte A: A uma solução de 863 mg (5,91 mmol) de ácido -181-
meso-2,3-dimetilsuccínico em 7 mL de DMF à temperatura ambiente foi adicionado 1,13 g (5,91 mmol) de EDC. Apôs 15 minutos, a solução de 2,07g (5,91 mmol) do produto de Exemplo 34, Parte E, e 1,4, mL de piridina em 7 mL de cloreto de metileno anidro. Apoós 11 horas, foi adicionado acetato de etilo, lavada com 0,2N HC1, salmoura, seca e concentrada para fornecer 2,73g (97%) duma mistura de ácidos diasteroméricos.
Parte B: A uma solução de 1,45 g (3,04 mmol) de uma mistura 1:1 da parte A e 613 mg (4,51 mmol) de HOBT em 10 mL de' DMF a 0°C foi adicionado 635 mg (3,31 mmol) de EDC. Após 30 minutos a 0°C foi adicionado 5 mL de amoníaco concentrado aquoso. Apôs 1 hora a 0°C e 14 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, lavada com 0,2N HC1, NaHCO^ saturado, salmoura, seca e concentrada para fornecer 0,64 g (44%) de uma mistura de amidas.
Estas foram separadas numa coluna de silica de Whatman de 10 micron utilizando isopropanol a 8-14%/cloreto de metileno. O primeiro isõmero a eluir foi identificado como sendo a butano-diamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)- •jj· amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-, [1S-[1R (2R ), 3S*),2S*], m/e/=477 (M+H). O segundo isómero a eluir foi identificado como sendo butanodiamida, N-[3-[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metil-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-, [1S-[1R*(2S*, 3R*), 2S*], m/e/=477 (M+H). -182-
Exemplo 43
Preparação de pentanodiamida, N-C3-rrrfl.l-dimetiletil)amino1-carbonin-(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-ffenilmetiUpropin-—3.3—dimetil—. riS-flR*. 2S*1
Parte A: A uma solução de 232 mg (0,66 mmol) do produto do Exemplo 34, Parte E, e 98 mg (1,2 mmol) de piridina em 2 mL de cloreto de metileno, foi adicionado 95 mg (0,66 mmol) de anidi-drido 3,3-dimetilglutãrico à temperatura ambiente. Após 15 horas foi adicionado acetato de etilo, lavada com IN HCl, salmoura, seca e concentrada para fornecer 261 mg do produto cru. A croma-tografia em silica gel utilizando metanol a 5-20%/cloreto de metileno forneceu 108 mg de acido m/e = 492 (M+E).
Parte B: A uma solução de 92 mg (0,19 mmol) do produto da Parte A e 38 mg (0,28 mmol) de HOBT em 0,5 mL de DMF â temperatura de 0°C foi adicionado 36 mg (0,19 mmol) de EDC. Após 30 minutos a 0°C foi adicionado 0,25 mL de amoníaco concentrado aquoso. Apôs 1 hora a 0°C e 16 horas à temperatura ambiente foi adicionado acetato de etilo, lavada com 0,2N HCl, NaHC03 saturado, seca e concentrada para fornecer 72 mg do produto cru. Este foi feito passar através de uma coluna de 1 polegada de alumina básica com metanola 10%/cloreto de metileno para fornecer 53 mg deo produto desejado, m/e = 491 (M+H).
Exemplo 44
Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓf 1.1-dimetiletil^ amino~[ car-bonill-f 3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2.3--dimetil-. riS-TlR* Í2R*. 3S*). 2S*1 Uisómero #1) β N—Γ3-Γ Γ Γ(1,1--dimetiletil) aminol carbonill - (3-metilbutill aminol -2 -hidroxi-l--(fenilmetil)propin-2,3-dimetil-, TIS-TIR* (2R*. 3S*) , 2S 11- fisómero #2^
Parte A: A uma solução de 1,48 mg (4,20 mmol) do produto do Exemplo 34, Parte E, e 1,4 mL de piridina em 9 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente foi adicionado 538 mg (4,20 mmol) deanidrido 2,2-dimetilsuccínico. Depois de 15 horas foi adicionado acetato de etilo, foi lavada com 0,2N HC1, salmoura, seca e concentrada para fornecer 1,87 g do produto cru (aproximadamente uma mistura de isómeros 3:1).
Parte B: A uma solução de 1,85 mg (3,9 mmol) do produto cru da parte A e 887 mg (5,8 mmol) de HOBT em 10 mL de DMF a 0°C foi adicionado 809 mg (4,2 mmol) de EDC. Após 30 minutos a 0°C foram adicionados 6 mL de amoníaco aquoso concentrado. Após 1 hora a 0°c e 15 horas à temperatura ambiente foi adicionado acetato de etilo, lavada com 0,2N HCl, NaHC03 saturado, salmoura, seca e concentrada para fornecer 923 mg do produto cru. Os dois isómeros foram separados numa coluna de sílica de Whatman de 5 utilizando isopropanol a 8-14%/cloreto de metileno. 0 isómero principal foi identificado como sendo o isómero #1, m/e = 477 (M+H). -184-
0 isómero inferior foi identificado como sendo o isómero #2 m/e = 477 (M+H).
Exemplo 45
Este exemplo ilustra o processo utilizado para a preparação de compostos em que a estereoquímica do grupo hidroxi-lo é (S) .
Parte At A uma solução de 3(S)-(l,1-dimetiletoxicarbonil)amino--1/2-(R)-epoxi-4-fenilbutano (l,00g/ 3,80 mmol) e isobutilamina (5,55g, 76 mmol, 20 equivalentes) em 10 mL de álcool isopropílico foi aquecida a 60°C durante 1 hora, A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo e resíduo recrista-lizado a partir de hexano/cloreto de metileno para dar 0,93 g 73% de [2(S), 3(S)]-N-[[[3-[(1,1-dimetiletil)carbamoil]amino]]-2- -hidroxi-4-fenilbutil]N-[(3-metilbutil)]amina, p.f. 91,3-93,0°C.
Parte B: O produto da parte A (46,3 mg 0,14 mmol) foi dissolvido numa mistura de 5 mL de tetrahidrofurano e 2 mL de cloreto de metileno e tratado com isocianato de terc-butilo (136,4 mg, 1,376 mmol) através de uma seringa. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora e depois o solvente foi removido in vacuo, O produto, CCF sobre Si02, 1:1 hexano:acetato de etilo tinha um Rf =0,74 e foi utilizado directamente na fase seguinte sem purificação adicional.
Parte C: O produto cru da Parte B foi recebido em 10 mL cd 4N ácido clorídrico em dioxano e agitado à temperatura ambiente durante 0,25 hora. 0 solvente e o excesso do ácido clorídrico foram removidos in vacuo depois do que o produto foi cristalizado. O sólido foi isolado por filtração lavado com acetona e seco in vacuo para se obter hidrocloreto de 3-[[(l,l-dimetiletil)-amino]carboni1](2-metilpropi1)amino-2(S)-hidroxi-1(S)-(fenilme-til)propilamina.
Parte D: A uma solução de N-Cbz-L-asparagina (225,5 mg, 0,847 mmlo) e N-hidroxibenzotriazole (182,9 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em 2 mL de dimetilformamida e arrefecida a 0°C e a seguir tratada com EDO (170,2 mg, 0,898 mmol) durante 10 minutos. Esta mistura foi depois tratada com hidrocloreto de 3-[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino-2(S)-hidroxi-l(S)-(fe-nilmetil)propilamina (300,0 mg, 0,807 mmol) seguida por N-metil-morfolina (90,0 mg, 0,888 mmol) através de uma seringa. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois deitada em 20 mL de uma solução a de bicarbonato de sódio aquoso saturado a 60% rapidamente agitada após o que se formou um precipitado branco, o sólido foi isolado por filtração, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado , água, solução de ácido cítrico aquoso a 5%, água e depois seco in vacuo 1 .... . . para dar N — [3— [ [ (l, l-dimetiletil) ammo]carbonil] (2-metilpropil) - amino-2(S)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propil]-2(S)—[(benziloxicar-bonil)amino] p.f. 139-141°C, MH+ m/z=584. -186
Exemplo 46
Os compostos do presente invento são inibidores de protease do HIV efectivos. Utilizando um ensaio de enzimas como a seguir descrito, os compostos mostrados nos Exemplos aqui descritos inibem a enzima do HIV. o compostos preferidos do presente invento e os valores das suas IC^q calculadas (50% concentração de inibição, isto é, a concentração a qual o composto inibidor reduz a actividade da enzima de 50%) são mostrados no Quadro 16. 0 método da enzima é descrito a seguir. O substracto e 2-amino-benzoil-lle-Nle-Phe(p-N02)-Gln-ArgNH2. 0 controlo positivo é MVT-101 (mMiller, M. et al, Science, 246, 1149 (1989)]. As condições do ensaio são as seguintes:
Tampão do ensaio: fosfato de sódio 20mM, pH 6,4 glicerol 20% EDTA 1 rnM DTT 1 mM CHAPS 0,1% o substracto descrito anteriormente é dissolvido em DMSO, a seguir diluído 10 vezes no tampão de ensaio. A concentra-çãodo substracto final no ensaio é 80 μΜ. A protease de HIV é diluída no tampão de ensaio para uma concentração final de enzima de 12,3 nanomolar, baseada na massa molecular de 10.780. A concentração final de DMSO é de 14% e a concentração final de glicerol é de 18%. 0 composto em teste é dissolvido em DMSO e diluído em DMSO até 10 vezes a concentração de teste; 10μ1 da preparação de enzima são adicionados, os materiais misturados e a seguir a mistura é incubada à temperatura ambiente durante 15
minutos. A reacção enzimática é iniciada pela adição de 40μ1 do substracto. O aumento de fluorescência é monitorado em quatro instantes (0, 8, 16 e 24 minutos) à temperatura ambiente. Cada ensaio é efectuado em cavidades duplicadas. QUADRO 16
Composto ICgQ(concent.) 1. ácido 2,5,9,ll-Tetra-azatridecan-13-oico, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7-hidroxi-12,12-di-metil-9-(4-fluoro-fenilmetil)-1,4,10-tri-oxo-6-(fenilmetil)-1-(2-quinolinil)éster etílico, [3S-(3R*,6R*,7S*]- 3 2. ácido 2,5,9,ll-Tetra-azatridecan-13-oico, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7-hidroxi-12,12-di-metil-9-(3-metilbutil)-1,4,10-tri-oxo-6-(fenilmetil)-1-(2-quinolinil)-, [3S-(3R*,6R*,7S*]- 35 3. Butanodiamida, ^-(3-( [ [ (1, l-dimetil-2-oxoetil)amino]carbonil](3-metilbutilamino] -2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2- [(2-quinolinilcarbonil)amino]- [1S-[1r\(R*),2S*]] 2 4. Butanodiamida, N^-[3-[[[(1,l-dimetil-2-hidroxieti1)amino]carbonil](3-metil-propil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-[1S-[1R*/(R*),2S*]] 28 -188-
4 15 5. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-4-piridil)etil)amino]carbonil](4-fluoro-fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S“[1R*,(R*),2S*]] 6. Butanodiamida, N1-[3-C[[(1,l-dimetil-2-(4-morfolinil)etil)amino]carbonil](4-fluoro-fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propi1]-2-[(2-quinolinilcarboni1)amino]-, [1S-[1R*,(R*),2S*]]-
Exemplo 47 A eficiência dos compostos listados no Quadro 9 foi determinada no ensaio enzimãtico anteriormente descrito e num ensaio de células CEM. 0 método de ensaio de inibição de HIV de células intensamente infectadas é um ensaio colorimétrico baseado em tetrazôlio, automatizado, essencialmente como referido por Pauwles et al, J. Virol. Methods 20, 309-321 (1988). Os ensaios foram realizados em placas de cultura de tecido de 96 cavidades. Células CEM, uma linha celular CD4+ cresceram num meio RPMI-1640 (Gibco) suplementado com soro fetal bovino a 10% e foram depois tratadas com polibreno (2Mg/ml) . Um volume de 80 μΐ do meio contendo lxlO4 células foi distribuído em cada uma das cavidades da placa de cultura de tecido. A cada cavidade foi adicionado um volume de ΙΟΟμΙ do composto em teste dissolvido no meio de cultura de tecido (ou meio sem o composto de teste como controlo) para chegar à concentração final desejada e as células foram incubadas a 37°C durante 1 hora. Uma cultura congelada de HIV-1 -189-
foi diluída no meio de cultura até uma concentração de 5xl04 TCID50 por ml (TCID50 ê igual dose de virus que infecta 50% de células no tecido de cultura) , e um volume de 20/xLde amostra de vírus (contendo 1000 TCID50 de vírus) foi adicionado às cavidades contendo o composto em teste e às cavidades contendo apenas o meio (células de controlo infectadas). Várias cavidades receberam o meio de cultura sem vírus (células de controlo não infectadas). Do mesmo modo, a toxidade intrínseca do composto em teste foi determinada por adição do meio sem vírus a várias cavidades contendo o composto em teste. Em resumo, as placas de cultura de tecido incluíam os seguintes experiências: Células Droga Virus 1. + - - 2. + + - 3 . + - + 4. + + +
Nas experiências 2 e 4 a concentração final dos compostos em teste foi de 1, 10, 100 e 500 jug/ml. Quer a azidotimidina (AZT) quer a didesoxiinosina (ddl) foram incluídas como um controlo de droga positivo. Os compostos em teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos no meio de cultura de tecido de maneira que a concentração final não excedesse 1,5% em qualquer dos casos. DMSO foi adicionado a todas as cavidades de controlo numa concentração adequada.
Seguindo a adição de vírus, as células foram incubadas a 37°C numa atmosfera humidificada a 5% de C02 durante 7 dias. Os compostos em teste podem ser adicionados nos dias 0, 2 e 5 se desejado. No 7 dia, pos-infecção, as células, em cada cavidade foram re-suspensas e uma amostra de 100 μΐι de suspensão de cada célula foi removida para ensaio. Um volume de 20 jlíL de uma solução de 5 mg/ml de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5--difeniltetrazólio (MTT) foi adicionado a acda 100 μΐι de suspensão de células e as células foram incubadas durante 4 horas a 27 °C num ambiente C02 a 5%. Durante esta incubação o MTT é metabo-licamente reduzido por células vivas resultando na produção nas célula de produto de formazan colorido. A cada amostra foi adicionado 100 μΐ de dodecilsulfato de sódio a 10% em 0,01N HCl para lisar as células, e as amostras foram incubadas durante a noite. A absorvência a 590 nm foi determinada para cada amostra utilizando um Molecular Devices microplate reader. Os valores de absorvência para cada conjunto de cavidades é comparado para estimar a infecção virai de controlo, resposta de células de controlo não infectadas bem como os compostos em teste por citotoxidade e eficácia antiviral. QUADRO 17
24 3
Composto 1. ácido 2,5,9,ll-Tetra-azatridecan-13-oico, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7-hidroxi-12,12-di-metil-9-(4-fluoro-fenilmetil)-1,4,10-tri-oxo-6-(fenilmetil)-1-(2-quinolinil)-,éster etílico, [3S-(3R*,6R*,7S*]- 1 2. Butanodiamida, N -[3-[[[(1,l-dimetil-2- hidroxietil)amino]carbonil](3-metil-propil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]- * * * [1S-[1R\ (R*),2S*]] 28 113 -191-
3. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-4-piridil)etil)amino]carbonil](4-fluoro-fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*,(R*),2S*]] 4 37 1 4. Butanodiamida, N -[3-[[[(1,l-dimetil-2- (4-morfolinil)etil)amino]carbonil](4-fluoro-fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*,(R*),2S*]]- 15 14
Utilizando os processos estabelecidos anteriormente nos exemplos ao longo da descrição geral é considerado que os compostos que a seguir se anotam podem ser preparados e que tais compostos têm actividade como inibidores de protease de HIV substancialmente similar âs actividades dos compostos estabelecidos nos exemplos. Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil)-1,4,10-trioxo-6-(fenilmetil) -1- (2-quinolinil) , etil éster, [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbuti1)-1,4,10-trioxo-6-(fenilm-etil)-1-(2-quinolinil), (1-metiletil) éster, [3S-(3R*, 6R*, * 7S )]- Ácido 2,5,9,11-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil-
* -192-
Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(4-fluorofenilmetil)-1,4,10-trioxo-6- jç £ -(fenilmetil)-l-(2-quinolinil), metil éster, [3S-(3R , 6R , •k 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(4-fluorofenilmetil)-1,4,lO-trioxo-6- “ii -(fenilmetil)-l-(2-quinolinil), (1-metiletil) éster, [3S-(3R , * * 6R , 7 S ) ] - Ácido 2,5,9,11-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7- -hidroxi-12,12-dimetil-9-(4-fluorofenilmetil)-1,4,10-trioxo-6- -(fenilmetil)-1-(2-quinolinil), (fenilmetil) éster, [3S-(3R*, * * 6R , 7S ) ]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(fenilmetil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil- ^ Ά “Jfj metil)-1-(2-quinolinil), metil éster, [3S-(3R , 6R , 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(fenilmetil)-1,4,lO-trioxo-6-(fenilmetil) -1-(2-quinolinil), etil éster, [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7- -hidroxi-12,12-dimetil-9-(fenilmetil)-1,4,lO-trioxo-6-(fenil- ^ £ metil)-1-(2-quinolinil), (1-metiletil) éster, [3S-(3R , 6R , *. 7S )]- Ácido 2,5,9,11-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(fenilmetil)-1,4,10-trioxo-6-(fenilmetil)-!- (2-quinolinil), (1,1-dimetiletil) éster, [3S-(3R , 6R , •k 7S )]- -193-
Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,l2-dimetil-9-(fenilmetil) -1,4,10-trioxo-6-(fenil-metil)-l-(2-quinolinil), (fenilmetil) éster, [3S-(3R , 6R , k 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)- -7-hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil) -1,4,10-trioxo-6-(4- -fluorofenilmetil)-1-(2-quinolinil) , metil éster, [3S-(3R , 6R , * 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,l2-dimetil-9-(3-metilbutil) -1,4,10-trioxo-6-(ciclo-hexilmetil)-1-(2-quinolinil), metil éster, [3S-(3R*, 6R , 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil) -1,4,10-trioxo-6-butil-l- k k k -(2-quinolinil), metil éster, [3S-(3R , 6R , 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9- (4-f luorof enilmetil) -1,4,10-trioxo-6--(fenilmetil)-l-(2-quinolinil), [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-butil-l, 4,10-trioxo-6-(fenilmetil)-1--(2-quinolinil), [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ãcido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil) -1,4,10-trioxo-6-(4-fluo- k k k rofenilmetil)-1-(2-quinolinil), [3S-(3R , 6R , 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil) -1,4,10-trioxo-6-(ciclo-hexilmetil)-1-(2-quinolinil), [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7- -hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil)-1,4,10-trioxo-6-butil-l--(2-quinolinil), (3S-(3R*, 6R*, 7S*)]-
Butanodiamida, N -[3-[[[(1,1-dimeti1-2-oxoetil)amino]carbonil]-(fenilmetil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -propil]-2-[ (2-quino-linilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*, (R*), 2S*]]-
Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-oxoetil)amino]carbonil](4--piridinilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil)-2-[(2--quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N^-[3-[[[(l,l-dimetil-2-hidroxietil)amino]carbo-nil](3-metilbutil )amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2- 'ic -[(quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N -[3-[[[(1,l-dimetil-2-hidroxietil)amino]car- bonil](fenilmetil )amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2- -[(quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*, (R*), 2S*]]-
Butanodiamida, N1-[3-[[[(l,1-dimetil-l-cianoetil)amino]carbonil]-(3-metilbutil )amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(quinolinilcarbonil) amino]-, [1S-[1R*, (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, 1^-(3-([[(1,1-dimetil-l-cianoetil)amino]carbonil]-(fenilmetil )amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-qui- nolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N^-[3-[[[(1,1-dimetil-l-cianoetil)amino]carbonil]-(4-fenilmetil )amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2-qui-nolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R*, (R*), 2S*]]- -195-
Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,1-dimetil-l-cianoetil)amino]carbonil]- (4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2- ^ -[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-(4-piridil)etil)amino]- carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-propil]-2- ^ * -[(2-quinolinilcarbonil)amino][1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-(4-piridil)etil)amino)- carbonil](butil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-[(2- &lt;H&gt; 'íi -quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N1-[3-[[[[l,l-dimetil-3-(4-morfolinil)propil]- amino]carbonil](fenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-pro-pil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N1-[3-[[[[l,l-dimetil-3-(4-morfolinil)propil]- amino]carbonil][butil]amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2- •j|p tfe -[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, (1S-[1R , (R ), 2S ]]- 1 ....
Butanodiamida, N —[3—[[[[1,l-dimetil-2-(4-morfolinil)etil]amino]- carbonil][fenilmetil]amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2--[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), 2S ]]-
Butanodiamida, N1-[3-[[[[1,l-dimetil-2-(4-(1-metilpiperazinil)- etil]amino]carbonil][3-metilbutil] amino]-2-hidroxi-l-(fenil- metil)-propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R , (R ), * 2S ]]-
Os compostos do presente invento são compostos antivi-rais efectivos e, em particular, são inibidores retrovirais efectivos como anteriormente mostrado. Deste modo os compostos do invento são inibidores de protease do HIV efectivos. Deve ser -196-
também considerado que os compostos referidos inibem também outras viroses tais como vírus leucemia de células T humanas, vírus sincitial respiratório, hepadnavírus, citomegalovirus e picornavirus.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados na forma de sais derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Estes sais incluem mas não estão a eles limitados, os seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, ben-zenossulfonato, bissulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfo-nato, glucoheptanoato glicerofosfato, hemissulfato, hptanoato, hexanoato, fumarato, clorídrico, bromídrico, iodídrico, 2-hidro-xi-etanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicoti-nato, 2-naftalenossulfonato, oxalacto, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato e undeca-noato. Também os grupos básicos contendo azoto podem ser quater-nizados com tais agentes como haletos de alquilo inferior, tais como cloretos brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, haletos de aralquilo tais como brometos de benzilo e fenetilo, e outros. Água ou óleo solúvel ou produto dispersíveis são desse modo obtidos.
Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, áciso sulfúrico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros exemplos incluem sais com -197- metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcioou magnésio ou com bases orgânicas. A dose total diária administrada a um hospedeiro única ou em doses divididas pode ser em quantidades, por exemplo, desde 0,001 até 10 mg/Kg de peso corporal por dia e usualmente de 0,01 até 1 mg. Composições de dosagem unitárias podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para prefazer a dose diária. A quantidade do ingrediente activo pode ser combinada com veículos para produzir uma forma de dosagem unitáriaque varia dependendo do hospedeiro a ser tratado e em particular do modo de administração.
Deve ser entendido, no entanto, que o nível da dose específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico utilizado, a idade, o peso corporal, a saúde em geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação de droga e severidade da doença particular sob terapia.
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parenteralmente, por pulverização para inalação, rectalmente ou topicamente em formulações de dosagem unitárias contendo veículs convencionais não tóxicos farmaceutocamente aceitáveis, adjuvantes e veículos desejados. A administração tópica pode também involver o uso de administração transdérmica tal, como emplastros transdérmicos ou dispositivos iontoforéti-cos. 0 termo parenteral como aqui usado inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intrasternal ou técnicas de infusão. -198-
Preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas injectáveis estéreis ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com as técnicas conhecidas utilizando agentes de dispersão ou de himidificação apropriados e agentes de suspensão. A preparação injectável estéril pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parenteralmente aceitável, poe exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sõdio isotónico. Adicionalmente, óleos fixos e estéreis são convencionalmente utilizados como solventes ou meios de suspensão, por este motivo qualquer óleo suave fixo pode ser utilizado incluindo mono- ou digliceridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico podem ser utilizados nas preparações injectáveis.
Supositórios para administrção rectal da droga podem ser preparados por mistura da droga com um excipiente que não provpque irritação apropriado tal como manteiga de cacau e polietileno glicois os quais são sólidos às temperaturas ordinárias mas líquidos às temperaturas rectais e que portanto fundem no recto e libertam a droga.
Formas de dosagem sólida para adminstração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sucrose, lactose ou amido. Tal forma de dosagem pode também compreender, como prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo agentes de lubrificação tal como estearato de magnésio. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Comprimidos e pílulaspodem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. -199-
Formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contenodo diluentes inertes geralmente utilizados na técnica, tal como água. Tais composições podem também conter adjuvantes, tais como agentes de humidifica-ção, agentes de emulsificação e suspensão, agentes de adoçamento e aromatizantes e agentes de cheiro.
Embora os compostos do presente invento possam ser administrados como um agente único farmaceuticamente activo, também podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes imunomoduladores, antivirais ou outros agentes anti infecções. Quando administrados como uma combinação , o agente terapêutico pode ser formulado como composições separadas as quais são dadas ao mesmo tempo ou em alturas diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados numa composição única. A descrição precedente é raeramente ilustrativa do invento e não deve ser considerada como limitativa do invento para os compostos descritos. Variações e mudanças as quasi são obvias aos técnicos desta arte devem ser consideradas dentro do âmbito e natureza deste inventoo qual é definido pelas reivindicações anexas.
Os exemplos precedentes podem ser repetidos com um resultados semelhantes com substituições de reagentes genericamente ou especificamente descritos e/ou condições de operação deste invento daqueles utilizados nos exemplos precedentes. A partir da descrição precedente, um técnico da arte pode facilmente determinar as características essenciais deste invento e sem deixar o seu espírito e âmbito, fazer várias 200-
modificações do invento para adapta-lo a várias condições e utilizações.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES preparaçao de um composto lâ. _ Processo para a representado pela fórmula :
    13 em que A representa R, R e radicais representados pelas fórmulas: R2l· γ, I .R2all rl o li R'— SCCK_)r II 2 1 o CAI) o RHCCR1'^*),—CHC- I 4 I R1 R1
    R31- r3° R33 γ· R1 (A2) CA3) -202-
    em que R representa hidrogénio e alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxi-carbonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo, heterociclilcar-bonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxial-quilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquil-aminoalquilcarbonilo, radicais aminoalcanoilo, alquilamino-alquilcarbonilo e radicais aminoalcanoilo mono- e dissubsti-tuídos em que os substituintes são seleccionados a partir de radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo; 3 R' representa hidrogénio e radicais como é definido para R ou R e R' em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um radical heterocicloalquilo ou heteroarilo; t representa 0 ou 1; R representa -CI^SC^NI^, radicais alquilo e cicloalquilo e as cadeias laterais de amino ácido seleccionadas a partir de asparagina, S-metil cisteína e seus derivados correspondente sulfóxido e sulfona, glicina, alo-isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alanina, treonina, alo-treonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, serina, ácido aspártico e cadeias laterais de beta-ciano alanina; 1' 1&quot; . . . R e R representam independentemente hidrogénio e radicais como definido para R1; 2 ....... R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo opcionalmente substituídos por um 9 9 grupo seleccionado a partir de -0R , -SR , e radicais -203-
    g halogénio, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 3 ... R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaral-quilo; 17 17 . „ . X' representa O, C(R ) em que R representa hidrogénio e radicais alquilo, e N; Y e Y' representam independentemente 0 e S; 4 3 R representa hidrogénio e radicais como definido por R ; B representa radicais representados pela fórmula: Ra &lt;C53&gt;a em que 7 1' n representa um inteiro desde 0 até 6, R e R representam . 3 mdependentemente radicais como definido para R e cadeias laterais amino ácido seleccionadas a partir do grupo que consiste de valina, isoleucina, glicina, alanina, allo-iso- leucina, asparagina, leucina, glutamina, e t-butilglicina ou 11' R e R em conjunto com átomo de carbono ao qual estão ligados formam um radical cicloalquilo; e R representa radicais ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e hetero- 16 16 16 arilo representados pelas fórmula C(0)R , CO.R , SO-R &gt; SR16, CONR16R17, OR16, CF3 e NR16R17 em que R16 e R17 independentemente representam hidrogénio e radicais como 3 16 1 &quot;7 definido para ou R1 e RA em conjunto com um azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 6 3 R representa hidrogénio e radicais como definido para R ; -204-
    R20, R21, R30 e R32 representam radicais como definido para R1, 130 3132 ou um de R e R em conjunto com um de R e R e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um . . . 30 32 radical cicloalquilo; ou R e R em conjunto com átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um radical cicloalquilo de três até seis membros; e 33 34 R e R representam mdependentemente hidrogénio e radicais 3 33 34 como definido para R , ou R e R em conjunto com X'representa radicais cicloalquilo, arilo, heterociclilo e . 34 heteroanlo, contanto que quando X' for 0, R esteja ausente; caracterizado por: a) se fazer reagir um derivado ureia (Y=0) de um amino álcool
    ou um seu análogo de enxofre (Y=S), após remoção do grupo protec-tor de amino P e da neutralização do sal de amina obtido, com um composto de fórmula: PN [ CR1 / R1&quot; ] CH (R1) COOH ,* seguido, se desejado, de remoção do grupo N-protector; ou b) se converter um composto de fórmula
    em que P e P' são protectores num composto de fórmula o R3 P' R—H(CB1R1' )—CH—C. Jv I I tá 1 R' R1 i I OH i se remover o grupo protector P', e se fizer reagir a amina resultante com o derivado ureia adequado; ou c) se acoplar o ácido de fórmula
    com um derivado ureia adequado, ou seu análogo, de um aminoãcido; ou d) se oxidar o enxofre num composto de fórmula -206-
    R
    CH, OH Λ.. Q de modo a obter a sulfona desejada; ou e) se acoplar um composto de fórmula 0
    OH 35 3 6 em que RJ e R representam hidrogénio ou radicais como definido para R1, com um isóstero de ureia adequado; ou f) se acoplar um composto de fórmula
    0R II (após remoção· do R&quot; se não for hidrogénio) com um isóstero de ureia adequado, seguido, facultativamente da remoção de R, e facultativamente, na conversão na amida; ou g) se fazer reagir um isóstero de ureia adequado com um composto de fórmula PO 2&gt;l R1 OH E30 facultativamente seguido de remoção do grupo protector P e da conversão na amida; ou h) se fazer reagir um aminoácido de fórmula o
    com um isóstero de ureia adequado, seguido de separação de isómeros ou de conversão na amida e separação de isómeros; ou g i) para a obtenção de compostos que têm R , se fazer 6 reagir cianoboro-hidreto de sódio e um aldeído R C(0)H ou cetona 6 6 R C(0)R apropriados com o composto derivado ureia, ou com um seu análogo, a fim de aminar um composto do invento. 2 â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracte rizado por se preparar um composto representado pela fórmula: -208-
    em que R representa hidrogénio e alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilalcoxicar-bonilo, cicloalquilalcanoilo, alcanoilo, aralcanoilo, aroilo, ariloxicarbonilo, ariloxialcanoilo,-heterociclilcar-bonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilalcanoilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaroilo, alquilo, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hidroxial-quilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, aralquil-aminoalquilcarbonilo, radicais aminoalcanoilo, alquilamino-alquilcarbonilo e radicais aminoalcanoilo mono- e dissubsti-tuídos em que os substituintes são seleccionados a partir de radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo; . . . . . . 3 R' representa hidrogénio e radicais como e definido para R ou R e R' em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formam um radical heterocicloalquilo ou heteroarilo; R^&quot; representa -CH2SO2NH2, radicais alquilo e cicloalquilo e as cadeias laterais de amino ácido seleccionadas a partir de asparagina, S-metilo cisteína e seus derivados sulfoxido (SO) e sulfona (so2)' histidina, norleucina, glutamina, glicina, alo-isoleucina, alanina, teorina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, -209-
    allo-treonina, serina, serina, ácido aspártico e cadeias laterais beta-ciano alanina e valina; 1' 1/ / R e R representam independentemente hidrogénio e radi- , . i cais como definido para R ; 2 ... R representa radicais alquilo, anlo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo, os quais são opcionalmente substituídos por um grupo seleccionado a partir de radicais 9 9 9 halogénio e -0R , SR , em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 3 R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo . e heteroaralquilo; 4 .... . . 3 R representa hidrogénio e radicais como definido por R ; B representa radicais representados pela fórmula:
    n em que . . 7 7' n representa um inteiro desde 0 ate 6, R e R representam . . . . . 3 mdependentemente radicais como definido para R e cadeias laterais amino ácido seleccionadas a partir do grupo que consiste de valina, isoleucina, glicina, alanina, allo-iso- leucina, asparagina, leucina, glutamina, e t-butilglicina ou 11' R e R em conjunto com átomo de carbono ao qual estão ligadas formam um radical cicloalquilo; e g R representa radicais ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e hetero-arilo e radicais representados pelas fórmula C(0)R , CO,R16, sop16, »le. 17 ^ e R independentemente conr16r17, OR16, R t Y CF3 e NR16R17 em SR CONR R , OR CF, e NR R em que R&quot;·'' e R*’ independentemente representam hidrogénio e radi-cais como definido para RJ ou Rx e R1 em conjunto com um azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; * representa hidrogénio e radicais como definido para R ; representa 0 ou 1; e e Y' representam independentemente O e S. / 3â. - processo de acordo com a Reivindicação 3, caracte-rizado por se preparar um composto em que R representa radicais aralcoxicarbonilo e heteroaroilo. 4a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto em que R representa radicais carbobenzoxi, 2-benzofurancarbonilo e 2-quinolinilcarbonilo. 5^. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto em que R representa radicais carbobenzoxi. 6ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto em que R representa radicais 2-quinolinilcarbonilo e 2-benzofurancarbonilo. 7â. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte- 1 rizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo e cadeias laterias de amino ácido seleccionadas a partir do grupo que consiste de asparagina, valina, treonina, alotreoni-na, isoleucina, S-metilo cisteína e os seus derivados sulfona e sulfoxido, alanina, e allo-isoleucina. -211-
    8â. - Processo de acordo coro a Reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto em que R1 representa radicais metilo, t-butilo, isopropilo e sec-butilo, e cadeias laterais de amino ácido seleccionadas a partir do grupo que consiste de asparagina, valina, S-metilo cisteína, allo-isoleucina, iso-leu-cina, treonina, serina, ácido aspartico, alanina beta-ciano e cadieas laterais alo-treonina.
  2. 93. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto em que R1 representa radicais metilo e t-butilo. 10a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, , 1 caractenzado por se preparar um composto em que R representa um radical t-butilo. llâ. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R1 representa cadeias laterais amino ácido seleccionadas a partir de asparagina, valina, alanina e cadeias laterais de isoleucina. 12i. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que RA representa cadeias laterais de amino ácido seleccionadas a partir de asparagina, isoleucina e cadeias laterais valina. 13a. - Processo de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto em que R1 representa uma cadeia lateral de asparagina. 14i. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R^ representa -212-
    radical t-butilo e R representa radicais alcanoilo, aralcanoilo, ariloxialcanoilo, e arilalquiloxicarbonilo. 15a. - Processo de acordo cora a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R·*· representa radical metilo quando t é 1. 16§. - Processo de acordo cora a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que t é 0. 17a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que t é 1. 18a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, , 2 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, cicloalquilo e aralquilo, radicais que são opcionalmente substituídos por radicais halogénio e radicais 9 9 9 representados pela fórmula -0R e -SR em que R representa radicais alquilo. 19â. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 2 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, cicloalquilalquilo e aralquilo. 20a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 2 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais aralquilo. 2ia. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, , 2 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais CH3SCH2CH2~, iso-butilo, n-butilo, benzilo, 2-naftilme- tilo e ciclohexilmetilo. -213-
    22¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, t 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais n-butilo e iso-butilo. 23ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, • 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais benzilo e 2-naftilmetilo. 24¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa um radical ciclohexilmetilo. 25¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 26ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 25, 4 caracterizado por se preparar um composto em que R representa hidrogénio. 27¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 25, 3 4 caracterizado por se preparar um composto em que R e R representam independentemente radicais alquilo e alquenilo. 28¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, 3 4 caracterizado por se preparar um composto em que R e R representam independentemente radicais alquilo e hidroxialquilo. 29â. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, 3 4 caracterizado por se preparar um composto em que R e R -214-
    representam independentemente radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 30â. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, 7 7' caractenzado por se preparar um composto em que R e R representam independentemente radicais alquilo e aralquilo ou em conjunto com um átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um radical cicloalquilo tendo desde 3 até cerca de 6 átomos de carbono. 3lã. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, . 7 7' caractenzado por se preparar um composto em que R e R repre- . . 7 7' sentam independentemente radicais metilo e etilo ou R e R em conjunto com um átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 32ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 26, . 7 7' caractenzado por se preparar um composto em que R e R são ambos metilo. 33ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, , 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo tendo desde cerca de 2 até cerca de 5 átomos de carbono. 34â. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais n-hexilo, n-pentilo, n-propilo, i-butilo, neo-pentilo, i-amilo e n-butilo. 35ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 7 7' caractenzado por se preparar um composto em que R e R em -215-
    conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 36^. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais benzilo, para-fluorobenzilo, para-metoxibenzilo, para- -metilbenzilo, e 2-naftilmetilo. 37â. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, Q caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa alquilcarbonilo, arilo, aroilo, aralcanoilo, ciano e alcoxicarbonilo. 38â. - Processo de acordo com a Reivindicação 37, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa metilcarbonilo, fenilo e ciano, COOH. 39a. - Processo de acordo com a Reivindicação 37, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxi-carbonilo e benziloxicarbonilo. 40a. - Processo de acordo com caracterizado por se preparar um composto COOH. a Reivindicação 37, g em que R representa 41§. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 ou 2 e R representa alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilo, heteroarilo e radicais mono e dissubstituídos.
  3. 425. - Processo de acordo com a Reivindicação 32, • Q caractenzado por se preparar um composto em que n é 1 ou 2 e R representa Ν,Ν-dialquilamino ou N-heterociclilamina. 43â. - Processo de acordo com a Reivindicação 41, caractenzado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa metoxicarbonilo e hidroxicarbonilo. 44â. - Processo de acordo com a Reivindicação 41, 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa metilsulfonilo, metiltio e fenilsulfonilo. 45^. - Processo de acordo com a Reivindicação 41, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R é hidroxi ou metoxi.
  4. 465. - Processo de acordo com a Reivindicação 41, O caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R é fenilo ou 4-piridilo ou 4-piridilo N-óxido. Reivindicação 41, o que n é 1 e R é
  5. 475. - Processo de acordo com a caracterizado por se preparar um composto em dimetilaminocarbonilo.
  6. 485. - Processo de acordo com a Reivindicação 42, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa Ν,Ν-dimetilamino, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-(N-metil)pipe-razinilo, 1-pirrolidinilo. 5. - Processo de acordo com a Reivindicação 48, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa 4-morfolidinilo. 50S. - Processo de acordo com a Reivindicação 48, 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 2 e R representa 4-morfolidinilo, Ν,Ν-dimetilamino e 4-(Nmetil)piperazi-nilo. 51â. - Processo de acordo com a Reivindicação 35, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e metilcarbonilo. 52ã. - Processo de acordo cora a Reivindicação 35, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa metilcarbonilo.
  7. 53 - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais heteroaralquilo. 54s. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 3 caracterizado por se preparar um composto em que R e um radical fluorobenzilo. 55^. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 caracterizado por se preparar um composto em que R é um radical 4-piridilmetilo ou o seu derivado N-óxido. 56ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa ura radical i-amilo. 57ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 35, Q caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa um radical 4-piridilo. -218-
    58s. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R1 e R1* são 1'' ambos hidrogénio e R representa um radical alquilo tendo desde 1 até cerca de 4 átomos de carbono. 59a. - Processo de acordo com a Reivindicação 2, . 1 i' caracterizado por se preparar um composto em que R e R sao . . 1’' . ambos hidrogénio e R representa radicais -CH2S02NH2, alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais amino seleccionadas a partir de asparagina, S-metilo cisteína e seus derivados sulfona e sulfoxido, histidina, norleucina, glutamina, glicina, alo-isoleucina, alanina. treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalani-na, ornitina, allo-treonina e cadeias laterais de valina. 60â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 1 e um veículo farma-ceuticamente aceitável. 61â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 2 e um veículo farma-ceuticamente aceitável. 62a. - Método de inibição de uma protease retroviral, em especial protease HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora de protease de uma composição da Reivindicação 60, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia.
  8. 635. - Método de tratamento de uma infecção retroviral, em especial infecção HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição da -219-
    Reivindicação 60, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 64â. - Método de tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição da Reivindicação 60, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 65ã. - Método de inibição de uma protease retroviral, em especial protease HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora de protease de uma composição da Reivindicação 61, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 66§. - Método de tratamento de uma infecção retroviral, em especial infecção HIV, caractrizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição da Reivindicação 61. 67â. - Método de tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição da Reivindicação 61. 68a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula: Ο Ο Ε· —3-^ Ezo a=l τ’ Ε* &lt;C£IA R1 X I Ε τ OS
    Η — Β I Β* em que . . 3 R' representa radicais como e definido para R R1 representa -CH2SC&gt;2NH2, radicais alquilo e cicloalquilo e as cadeias laterais de amino ácido seleccionadas a partir de asparagina, S-metilo cisteína e sulfoxido correspondente e seus derivados sulfona, glicina, alo-isoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, allo-treonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, serina glutamina, ácido aspártico e cadeias laterais de beta-ciano alanina; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo opcionalmente substituídos por um Q ^ grupo seleccionado a partir de -0R , -SR , e radicais 9 , . halogenio, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 3 ... R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo e heteroaralquilo; 4 . . . 3 R representa hidrogénio e radicais como definido por R ; B representa radicais representados pela fórmula: fV em que 7 7' n representa um inteiro desde 0 até 6, R e R representam . . . 3 mdependentemente radicais como definido para R e cadeias laterais amino ácido seleccionadas a partir do grupo que consiste de valina, isoleucina, glicina, alanina, alo-iso- leucina, asparagina, leucina, glutamina, e t-butilglicina ou 7 7' R e R em conjunto com átomo de carbono ao qual estão ligadas formam um radical cicloalquilo; e g R representa radicais ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e hetero- 16 16 16 arilo representados pelas fórmulas C(0)R , CO R , SO^R / SR16, CONRlõR17, CF3 e NR16R17 em que R16 e R17 independentemente representam hidrogénio e radicais como definido para RJ ou R·1- e κ em conjunto com um azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroari-lo; 20 21 . . . i R , R representam radicais como definido para R ; e Y e Y' representam independentemente 0 e S. 69a. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que t â 0.
  9. 70- Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R1 representa hidrogénio e radicais alquilo. -222-
    71§. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R^· representa hidrogénio e radicais alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono.
  10. 72- Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R^ representa radicais metilo, etilo, isopropilo e t-butilo. 73ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, . 20 21 caracterizado por se preparar um composto em que R e R representa independentemente hidrogénio e radicais alquilo. 74a &lt; _ Processo de acordo com a Reivindicação 68, . 20 21 caracterizado por se preparar um composto em que R e R representa independentemente hidrogénio e radicais metilo.
  11. 75 - Processo de acordo com a Reivindicação 68, 20.. caracterizado por se preparar um composto em que R é hidrogénio 21 e R é radical alquilo. 76a. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R' representa radicais alquilo, arilo e aralquilo. 77a. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R' é selecciona-do a partir de radicais metilo e fenetilo. 78a. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, 2 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, cicloalquilo e aralquilo, os quais são opcionalmente substituídos com radicais halogénio e radicais -223-
    9 9 9 representados pela formula -0R e -SR em que R representa radicais alquilo. 79â. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R2 representa radicais alquilo, cicloalquilo e aralquilo. 80â. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R2 representa radicais aralquilo. 81ã_. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R2 representa radicais CH SCH?CH„, iso-butilo, n-butilo, benzilo, 2-naftilmeti- lo e ciclohexilmetilo. 82â . - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R2 representa radicais n-butilo e iso-butilo. 83*. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em que R2 representa radicais benzilo e 2-naftilmetilo. 84*. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por 2 se preparar um composto em que R representa um radical ciclohexilmetilo. 85*. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, caracterizado por se preparar um composto em 3 que R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 1 (SI vo 00 Processo de acordo com a Reivindicação 85, caracterizado por se preparar um composto em que R4 representa hidrogénio. 87â. - Processo de acordo com a Reivindicação 85, caracterizado por se preparar um composto em que RJ representa radicais alquilo 6 i alquenilo. 1 (SI 00 00 Processo de acordo com a Reivindicação 86, caracterizado por se preparar um composto em 3 que R representa radicais alquilo 6 ‘ hidroxialquilo. 89a. - Processo de acordo com a Reivindicação 86, caracterizado por se preparar um composto em que RJ representa radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 90â . - Processo de acordo com a Reivindicação 86, caracterizado por se preparar um composto em J que R representa radicais alquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo. 91-. - Processo de acordo com a Reivindicação 86, caracterizado por se preparar um composto em que RJ representa radicais alquilo,' arilo e aralquilo 92â. - Processo de acordo com a Reivindicação 86, caracterizado por se preparar um composto em 3 que R representa radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo-alquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, e hetero-aralquilo. 93a. - processo de acordo com a Reivindicação 68, . 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo tendo desde 2 até cerca de 5 átomos de carbono. -225-
    94â. - Processo de caracterizado por se preparar radicais n-propilo, i-butilo, n-hexilo e n-butilo. acordo com a Reivindicação 68, 3 um composto em que R representa n-pentilo, neo-pentilo, i-amilo,
  12. 953. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, , 4 caracterizado por se preparar um composto em que R representa hidrogénio. 96a. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, , 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais benzilo, para-fluorobenzilo, para-metoxibenzilo, para--metilbenzilo, e 2-naftilmetilo.
  13. 973. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, 7 71 caracterizado por se preparar um composto em que R e R representam independentemente radicais alquilo e aralquilo ou em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados formam um radical cicloalquilo tendo desde 3 até cerca de 6 átomos de carbono.
  14. 983. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, , 7 7 r caracterizado por se preparar um composto em que R e R repre- . . 7 7 · sentam mdependentemente radicais metilo e etilo ou R e R em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados representam radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexi-lo. a Reivindicação 68, 7 T em que R e R sao
  15. 993. - Processo de acordo com caracterizado por se preparar um composto ambos metilo. -226-
    100a. - Processo de acordo com a . Reivindicação 68, - 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo tendo desde 2 até cerca de 5 átomos de carbono. 101§. - Processo de acordo com a Reivindicação 68, 7 7' caractenzado por se preparar um composto em que R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 102a. - Processo de acordo com a Reivindicação 86, 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa alquilcarbonilo, arilo, aroilo, aralcanoilo,. ciano e alcoxicarbonilo.
  16. 103- Processo de acordo com a Reivindicação 102, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa metilcarbonilo, fenilo e ciano. 104â. - Processo de acordo com a Reivindicação 102, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxi-carbonilo, benziloxicarbonilo e COOH. 105ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 102, 8 caracterizado por se preparar um composto em que R representa COOH. 106â. - Processo de acordo com a Reivindicação 86, 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 ou 2 e R representa alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilo, heteroarilo e dialquilaminocarbonilo. -227-
    107â. - Processo de acordo com a. Reivindicação 86, Q caracterizado por se preparar um composto em que n e 1 ou 2 e R representa Ν,Ν-dialquilamino ou heterociclilamina. 108a. - Processo de acordo com a Reivindicação 106, Q caracterizado por se preparar um composto em que n ê 1 ou 2 e R representa metoxicarbonilo e hidroxicarbonilo. 109ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 106, 3 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa metoxisulfonilo, metiltio e fenilsulfonilo. 110§ - Processo de acordo com a Reivindicação 106, 3 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa hidroxi ou metoxi. llia. - Processo de acordo com a Reivindicação 106, 3 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa fenilo ou 4-piridilo ou 4-piridilo N-õxido. 112a. - Processo de acordo com a Reivindicação 106, 3 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa dimetilaminocarbonilo. 113a. - Processo de acordo com a Reivindicação 107, 0 caracterizado por se preparar um composto em que R representa Ν,Ν-dimetilamino, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-(N-metil)pi-perzazinilo, 1-pirrolidinilo. 114a. _ Processo de caracterizado por se preparar representa 4-morfolinilo. acordo com a Reivindicação 113, 3 um composto em que n é l e R -228-
    115â. - Processo de acordo com a Reivindicação 113, caractenzado por se preparar um composto em que n é 2 e R representa 4-morfolinilo, Ν,Ν-dimetilamino e 4-(N-metil)piperazi-nilo. 1163. - Processo de acordo com a Reivindicação 86, 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbomilo e metilcarbonilo. 117 3. - Processo de acordo com a Reivindicação 86, » 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa metilcarbonilo. 118a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 68 e um veículo farma-ceuticamente aceitável. 1193. - Método de inibição de uma protease retroviral, em especial protease HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade inibidora de protease de uma composição de acordo com a Reivindicação 118, sendo a gama de dosagem de componente activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 1203. - Método para o tratamento de uma infecção retroviral, em especial infecção HIV, caracterizado por compreender a administração de quantidade efectiva de uma composição de acordo com a Reivindicação 118, sendo a gama de dosagem de componente activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. -229-
    121â. - Método de tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição de acordo com a Reivindicação 118, sendo a gama de dosagem de componente activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 122^. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto representado pela fórmula:
    B R3 R* a*· a3° oh em que R1 representa -CH2S02NH2' radicais e oioloalguilo e cadeias laterais de aminoãcidos seleccionados do grupo que consiste em asparagina, S-metil cisteína e seus correspondentes derivados sulfóxido e sulfona, glicina, aloisoleuci-na, alanina, leucina, trec-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, alo-treonina, isoleucina, histidina, norleucila, valina, glutamina, serina, ácido aspártico e cadeias laterais de beta-cianoalanina; 2 .... R representa radicais alquilo, arilo, cicolalquilo, cicloal- quilalquilo, e aralquilo opcionalmente substituídos com 9 9. grupos seleccionados de -0R , -SR , e radicais de halogénio, 9 .... em que R represente halogénio e radicais alquilo; 3 R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo e heteroaralquilo; 4 . 3 R representa hidrogénio e radicais como definidos para R ; -230-
    t é 0 ou 1; 17 17 X' representa O, n e c(R ) em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 30 31 32 . i R , R e R representam radicais como definidos para R , ou um 130 . 3132 de R e R em conjunto com um de R e R e os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um radical . 30 32 cicloalquilo; ou R e R em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um radical I cicloalquilo de três a seis membros; 33 34 . . . R e R representam independentemente hidrogénio e radicais . . 3 33 34 como definidos para R , ou R e R em conjunto com X' representam radicais cicloalquilo, arilo, heterociclilo _ e . 34 heteroanlo, contando que quando X' e O, R esta ausente; B representa radicais da fórmula: Ra em que 11' n representa um inteiro de 1 a 6, R e R representam mde- . . 3 pendentemente radicais como definidos para R e cadeias laterais de aminoãcido seleccionados do grupo que consiste em valina, isoleucina, glicina, alanina, alo-isoleucina, . . . . . 7 7' asparagma, leucma, glutamma e t-butilglicma ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um radical cicloalquilo; e R representa radicais ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e heteroarilo e radi- lô lô 16 cais representados pelas fórmulas C(0)R , CO R , SO.R , SR16, C0NR16R17, -OR16, CF3 e NR16R17 em que R16 e R17 -231-
    representain independentemente hidrogénio e radicais como definidos para R ou Rx e Rx em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo;e Y, Y' e Y/A representam independentemente 0 e S. 123a. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, carácter izado por se preparar um composto em que Y, Y7 e Y77são 0. 124§. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, ca-racterizado por se preparar um composto em que t é 0. 1253. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, ca- . 1 31 32 ractenzado por se preparar um composto em que R , R e R são . 3 0 todos metilo e R é hidrogénio. 126ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, ca- racterizado por se preparar um composto em que Rx representa hidrogénio e radicais alquilo com um a quatro átomos de carbono, radicais aralquilo, radicais hidroxilo e radicais representados pela fórmula CH C(0)R&quot;, em que R&quot; representa R38, -NR38R39 e 38 ^38 39 R -0R, em que R e R , independentemente, representam hidrogénio e radicais alquilo com um a quatro átomos de carbono. 1273. - processo de acordo com a Reivindicação 122, caracterizado por se preparar um composto em que Rx representa hidrogénio, metilo, benzilo, fenilpropilo, hidroxilo e radicais representados pela fórmula -0^0(0^77 em que R7 7 representa -CH3, -NH2 e -OH. 1283. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, 1 31 caracterizado por se preparar um composto em que R e R são , . 30 32 ambos hidrogénio e R e R são ambos metilo. 129^. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, caracterizado por se preparar um composto em que R1 e R30 são 3132 ambos hidrogénio e R e R são ambos metilo. 130â. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, 30 31 32 caracterizado por se preparar um composto em que R e R e R . . 1 -sao hidrogénio e R e metilo. 131^. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, 1 31 caracterizado por se preparar um composto em que R e R sao 30F θ R32 ambos hidrogénio e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um radical cicloalquilo de três a seis membros.
  17. 132- Processo de acordo com a Reivindicação 122, 33 caracterizado por se preparar um composto em que X' e O e R e . . 34 hidrogénio e R está ausente. 1335. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, 33 caracterizado por se preparar um composto em que X' é N, R é . . 34 , · , hidrogénio e R representa um radical anlmetilo. 134a. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, . 2 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, cicloalquilalquilo e aralquilo, os quais são opcionalmente substituídos com radicais halogénio e radicais 9 9 9 representados pela fórmula -0R e -SR em que R representa radicais alquilo. 135^. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, 2 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, cicloalquilalquilo e aralquilo. 136â. - Processo de acordo cora a Reivindicação 122, . 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais aralquilo. 137â. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, . 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais CH3SCH2CH2, iso-butilo, n-butilo, p-fluorobenzilo, benzilo, 2-naftilmetilo e ciclohexilmetilo. 138a. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, . 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais n-butilo e iso-butilo. 139a. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais benzilo e 2-naftilmetilo. 140§. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, • 2 caractenzado por se preparar um composto em que R representa um radical ciclohexilmetilo. 14ia. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, , 4 caractenzado por se preparar um composto em que R representa hidrogénio. 142â. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, . 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo aralquilo e heteroaralquilo. -234-
  18. 143- Processo de acordo com a Reivindicação 122, . 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, alquenilo. 144â. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, , 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo e hidroxialquilo. 1453. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, . 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 1463. - Processo de acordo com a Reivindicação 122, 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, heterocicloalquilo e heterocicloalquilalquilo. 1473. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, , 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, arilo e aralquilo. 1483. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaral-quilo. 1493. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo com desde cerca de dois a cerca de cinco átomos de carbono. -235-
    150^. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, o caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais i-butilo, neo-pentilo, i-amilo, e n-butilo. 15ia. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, . 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo com desde cerca de dois a cerca de cinco átomos de carbono, radicais cicloalquilalquilo, radicais aralquilo, radicais heterocicloalquilalquilo e radicais heteroarilo. 152 â. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa radicais benzilo, para-fluorobenzilo, para-metoxibenzilo, parame-tilbenzilo, 4-piridilmetilo e 2-naftilmetilo. 153a. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, 3 caracterizado por se preparar um composto em que R representa para-fluorobenzilo. 154a. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, . 7 7' caracterizado por se preparar um composto em que R e R representam independentemente radicais alquilo, e aralquilo ou em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um radical cicloalquilo com de três a cerca de seis átomos de carbono. 155^. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, 7 7' caracterizado por se preparar um composto em que R e R repre- 7 7' sentam mdependentemente radicais metilo e etilo ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados representam radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. -236-
    156â. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, • 7 1' caractenzado por se preparar um composto em que R e R representam ambos metilo. 157ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, , 3 caractenzado por se preparar um composto em que R representa radicais alquilo tendo desde 2 a cerca de 5 átomos de carbono. 158â. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, . 7 7/ caractenzado por se preparar um composto em que R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 159a. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa alquilcarbonilo, arilo, aroilo, aralcanoilo, ciano e alcoxicarbonilo. 160^. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa metilcarbonilo, fenilo e ciano. 161§. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxi-carbonilo e benziloxicarbonilo. 162â. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa -COOU. 163i. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 ou 2 e R -237- -237-
    representa alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilo, heteroarilo e Ν,Ν-dialquilcarbamoilo. 164â. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 ou 2 e R8 representa N,N-dialquilamino ou N-heterociclilamina. 1653. - Processo de acordo com a Reivindicação 163, O caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R representa metoxicarbonilo e hidroxicarbonilo. 1663. - Processo de acordo com a Reivindicação 163, q caracterizado por se preparar um composto em que n é l e R representa metilsulfonilo, metitio e fonilsulfonilo. 1673. - Processo de acordo com a Reivindicação 163, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R é hidroxi ou metoxi. 1683. - Processo de acordo com a Reivindicação 163, 8 caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R é fenilo ou 4-piridilo ou 4-piridilo N-óxido. 1693. - processo de acordo com a Reivindicação 163, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 1 e R é dimetilaminocarbonilo. 1703. - Processo de acordo com a Reivindicação 164, g caracterizado por se preparar um composto em que R representa Ν,Ν-dimetilamino, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-(N-metil)pipe-razinilo, 1-pirrolidinilo. 171¾. Processo de caracterizado por se preparar representa 4-morfolinilo. acordo cora. a Reivindicação 170, um composto em que n é 1 e R8 172¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 170, Q caracterizado por se preparar um composto em que n é 2 e R representa 4-morfolinilo, N,N-dimetilamino e 4-(N-metil)piperazi-nilo. 173¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, Q caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R . representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e metilcarbonilo. 174¾. - Processo de acordo com a Reivindicação 141, g caracterizado por se preparar um composto em que n é 0 e R representa metilcarbonilo. 175¾. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de acordo com a Reivindicação 122 e um veículo farmaceuticamente aceitável. 176¾. - Método de inibição de uma protease retroviral, em especial protease HIV, caracterizado por compreender a administração de quantidade inibidora de protease de uma composição de acordo com a Reivindicação 175, sendo a gama de dosagem de componente activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 177¾. - Método de tratamento de uma infecção retroviral, em especial infecção HIV, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição de acordo com a Reivindicação 175, sendo a gama de dosagem de componente activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 178ã. - Método de tratamento da SIDA, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade efectiva de uma composição de acordo com a Reivindicação 175, sendo a gama de dosagem de componente activo de 0,001 a 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. 179a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre: Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil) -1,4,10-trioxo-6-(fenilme-til)-1-(2-quinolinil)-, éster metilo, [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(3-metilbutil) -1,4,10-trioxo-6-(fenil- •ff metil)-1-(2-quinolinil)-, (1,1-dimetiletil) éster, [3S-(3R , 6R , * 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(4-fluorofenilmetil)-1,4,10-trioxo-6--(fenilmetil)-1-(2-quinolinil)-, éster metilo, [3S-(3R , 6R , ic 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7- -hidroxi-12,12-dimetil-9-(4-fluorofenilmetil)-1,4,10-trioxo-6- -(fenilmetil)-1-(2-quinolinil)-, (1,1-dimetiletil) éster, [3S- * * * -(3R , 6R , 7S )]- -240-
    Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(2-metilpropil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil- •ff ff metil)-1-(2-quinolinil)-, éster metilo, [3S-(3R , 6R , 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(2-metilpropil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil-metil)-1-(2-quinolinil)-, éster etilo, [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(2-metilpropil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil-metil)-l-(2-quinolinil)-, éster (1-metiletil), [3S-(3R , 6R , *k 7S -)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(2-metilpropil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil- “k k metil)-1-(2-quinolinil)-, éster (1,1-dimetiletil), [3S-(3R , 6R , * 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(2-metilpropil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil- k k metil)-1-(2-quinolinil)-, éster (fenilmetil), [3S-(3R , 6R , k 7S )]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(4-piridilmetil)-1,4,10-trioxo-6-(fenilmetil) -1- (2-quinolinil) -, éster etilo, [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(4-piridilmetil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil- k k metil)-1-(2-quinolinil)-, éster (1,1-dimetiletil), [3S-(3R , 6R , 7S*)]- -241-
    Ácido 2,5,9, ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3- (27-ainirío-2-oxoetil) -7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(2-metilbutil)-1,4,lO-trioxo-6-(fenilmetil) -1-(2-quinolinil)-, [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- Ácido 2,5,9,ll-Tetraazatridecan-13-oic, 3-(2-amino-2-oxoetil)-7--hidroxi-12,12-dimetil-9-(2-metilpropil)-1,4,10-trioxo-6-(fenil-metil)-1-(2-quinolinil)-, [3S-(3R*, 6R*, 7S*)]- . 1 Butanodiamida, N —[3—[[[(1,l-dimetil-2-oxoetil)amino]carbonil](4--fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l(fenilmetil)propil]-2-[(2--quinolinilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*),2S*]]. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-oxoetil)amino]carbonil](3--metilbutil)amino]-2-hidroxi-l(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinoli-nilcarbonil)amino]-, [IS-[IR*(R*),2S*]]. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-hidroxietil)amino]carbo nil] (4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l(fenilmetil)propil]-2- &quot;k k -[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-hidroxietil)amino]carbonil] (2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l(fenilmetil)propil]-2-[(2- “is k k -quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. 1 Butanodiamida, N -[3-[[[(l-metil-l-cianoetil)amino]carbonil](2--metilpropil)amino]-2-hidroxi-l(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinoli- k k k nilcarbonil)amino]-, [1S-(1R (R ),2S ]]. Butanodiamida, N1-[3-[[((1,l-diraetil-2-(4-piridil)etil)amino]car-bonil](4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]--2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S*]]. -242-
    1 . . Butanodiamida, N —[3—[[[(1,l-dimetil-2-(4-piridil)etil)amino]car-bonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. Butanodiamida, N1—[3 — [[[(1,l-dimetil-3-(4-morfolinil)propil)amino] carbonil] (4-fluorofenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)- «K» k propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-3-(4-morfolinil)propil)amino ]carbonil][(3-metilbutil]amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]—2—[(2-quinolinilcarbonil)amino][1S-[1R*(R*),2S*]]. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-3-(4-morfolinil)etil)ami no] carbonil][(4-fluorofenilmetil]amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil]-2-((2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-2-(4-morfolinil)etil)amino]-carbonil][(3-metilbutil]amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. Butanodiamida, N1-[3-[ [ ['(1, l-dimetil-3-(4-(l-metilpiperazinil) -propil)amino]carbonil][(3-metilbutil]amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. Butanodiamida, N1-[3-[[[(1,l-dimetil-5-(4-morfolinil-3-oxapen- til]amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-fenilmetil)p- •k * k opil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-, [1S-[1R (R ),2S ]]. Lisboa, 19 de Novembro de 1991 0 ADJUNTO
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