MX2007006109A - Derivados de tiazol sustituidos en 5-carboxamido que interactuan con canales de iones, en particular con canales ionicos de la familia de kv. - Google Patents

Derivados de tiazol sustituidos en 5-carboxamido que interactuan con canales de iones, en particular con canales ionicos de la familia de kv.

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MX2007006109A
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phenylamino
thiazole
carboxylic acid
methoxy
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MX2007006109A
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Dirk Leysen
Petra Blom
Eric Pierre Paul Rene Fourmaintraux
Titus Jan Kaletta
Jan Octaaf De Kerpel
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Devgen Nv
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que interactuan con canales de iones. En particular, la invencion se refiere a compuestos que tienen la Formula estructural que tiene la Formula estructural (I), (II), (III), o (IV), estereoisomeros, tautomeros, racemicos, profarmacos, metabolitos de los mismos, o una sal y/o solvato farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 y Ar2 se definen en la reivindicacion 1. La invencion tambien se refiere a metodos para preparar tales compuestos y para el uso de tales compuestos en metodos para el tratamiento del cuerpo humano y animal.

Description

DERIVADOS DE TIAZOL SUSTITUIDOS EN 5-CARBOXAMIDO QUE INTERACTÚAN CON CANALES DE IONES, EN PARTICULAR CON CANALES IÓNICOS DE LA FAMILIA DE Kv Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que interactúan con canales de iones . En particular, la invención se refiere a compuestos gue interactúan con canales de iones de la familia Kv, y en particular de la subfamilia Kv4. La invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los compuestos en métodos para tratamiento del cuerpo humano y animal y/o al uso de los compuestos en la preparación de tales composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la invención por ejemplo pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones, en particular en la prevención y/o tratamiento de padecimientos y enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv, y más en particular en la prevención y/o tratamiento de padecimientos y enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4. Otros aspectos, modalidades, usos y ventajas de la invención se aclararán a partir de la descripción adicional en lo siguiente.
Antecedentes de la invención Los canales Kv4, asi también como sus secuencias de codificación, su función/actividad biológica y sus asociaciones con enfermedades se han descrito en la técnica, véase por ejemplo Bahring et al., J. Biol . Chem . , Vol. 276, no. 26, 23888-23894 (2001); Baldwin et al., Neuron 7: 471-483 (1991); Dixon et al., Circ. Res. 79: 659-688 (1996); Dilks et al., J. Neurophysiol . 81: 1974-1977 (1999); Kuo et al., Cell, Vol. 107, 801-813 (2001); Pak et al., Proc. Nati . Acad. Sci USA 88; 4386-4390 (1991); Ohya et al., FEBS Lett . 420: 47-53 (1997) ; Roberts and Tamkun, Proc. Nati Acad. Sci USA 88; 1798-1802; Rudy et al., Mol . Cell . Neurosci. 2; 89-102 (1991); Serodio et al., J. Neurophysiol, 75: 2174-2179 (1996); Serodio and Rudy, J. Neurophysiol . 79 : 1081-1091 (1998); y Takimoto et al., Circ. Res. 81: 553-539 (1997), y las referencias adicionales citadas en las mismas. Generalmente, al ser canales de potasio operados por voltaje, los canales Kv4 se involucran inter alia en eventos de despolarización y repolarización de membrana, por ejemplo como parte de y/o siguiendo a la activación neuronal y/o como parte del ciclo de contracción/relajación muscular. En particular, y como se mencionó en las referencias anteriores, se cree que los canales Kv4 se involucran en las corrientes tipo A nativas que se generan por varios tipos de células primarias (Dilks et al., supra), en particular en células musculares y neuronales . Los transcritos de Kv4.2 y Kv4.3 se han encontrado en la mayor parte de las neuronas, y en particular en neuronas del SCN (véase Serodio and Rudy, supra, quien discute la distribución de los canales Kv4 en el cerebro de rata) ; asi también como en el músculo cardiaco (véase Dixon et al . y por Serodio et al., ambos supra, quienes discuten la abundancia y distribución de los transcritos Kv4 en los corazones de rata, perro y humano) . También se ha encontrado que, comparados con los canales tipo Kv de otras familias tales como los canales tipo Kvl, los canales Kv4 se activan e inactivan a potenciales subumbral, se inactivan con constantes de tiempo que cambian muy poco como una función del voltaje (incluso a potenciales muy negativos) y se recuperan muy rápido de la inactivación (véase Rudy and Serodio, supra) . En células neuronales, y en particular en las neuronas en el cerebro, se cree que los canales Kv4 ínter alia juegan un papel importante en la modulación de la velocidad de activación, iniciación del potencial de acción, patrón de ráfaga de configuración e integración de la señal postsináptica (Dilks et al., y Bahring et al., supra), y se cree que se asocian con los estados/trastornos fisiológicos que resultan de tal actividad (Serodio and Rudy, supra) . En el corazón, se cree que los canales Kv4 inter alia juegan un papel principal en las corrientes tipo A independientes de calcio en el músculo cardiaco (la "corriente exterior transitoria" o "I-to") ¡ y en particular en el músculo ventricular cardiaco, y de esta manera se cree que se involucran en la repolarización temprana y por lo tanto en la duración global del potencial de acción y la longitud del periodo refractario (Serodio and Rudy, supra) . A causa de esto, se cree que los canales Kv4 se asocian con (la susceptibilidad a) trastornos cardiacos tales como arritmia y otros tipos de insuficiencia cardiaca (Kuo et al., supra). Hasta ahora, tres genes Kv4 de mamífero - referidos como Kv4.1 (también conocido como mShal) , Kv4.2 (también conocido como RK5) y Kv4.3, respectivamente - se han clonado y caracterizado, es decir de rata y perro (Dixon et al, Serodio et al., Ohya et al. y Takimoto et al., todos supra) y de humano (Dilks et al., y Bahring et al., supra; véase también por ejemplo WO 98/42833 y US-A-6, 395, 477) . Las secuencias de genes que codifican canales Kv4 de mamífero también están disponibles de bases de datos públicamente accesibles tal como GenBank/NCBI, por ejemplo, Kv4.1 de ratón (número de acceso NP_032449 y A38372) ; Kv4.1 de humano (número de acceso BAA96454, 7?AF65617 y AF65516) ; Kv4.2 de ratón (número de acceso NP_062671 y AAD16972) , Kv4.2 de rata (número de acceso NP_113918); Kv4.2 de humano (número de acceso 7?AD22053 y CAB56841) ; Kv4.3 de ratón (número de accesos NM_019931 y AF384170), Kv4.3 de rata (número de acceso U42975) y Kv4.3 de humano (número de acceso XM_052127). Las referencias anteriores también indican que canales adicionales de la familia Kv4 pueden identificarse y clonarse en el futu o, por ejemplo de neuronas en el cerebro que muestran canales A de operación de subumbral tipo Kv4, pero no muestran expresión abundante de transcritos de Kv4.1, Kv4.2 y/o Kv4.3 (véase Serodio and Rudy, supra) o de otros tejidos/células adecuados. Como se mencionó en lo anterior, los canales Kv4 en mamíferos también tienen un grado alto de identidad de secuencia (>70%) con, y de esta manera se consideran estrechamente relacionados con, el producto génico tipo Shal, que codifica un canal de potasio en Drosophila melanogaster (véase Baldwin et al, supra, y también WO 01/58952) . Un ensayo para determinar la influencia de un compuesto en los canales Kv, en el que se utiliza una linea transgénica de Caenorhabdi tis elegans que expresa un canal Kv heterólogo, tal como un canal Kv4.3 de humano, se describe en la Solicitud internacional WO 03/097682 por el Solicitante. Otros ensayos y técnicas para determinar la influencia de un compuesto de prueba en los canales de iones en general, y en un canal Kv en particular, tales como técnicas FLIPR y uso de ovocitos, serán claros para la persona experta, y se mencionan también en WO 03/097682. Tales ensayos pueden utilizarse para determinar si un compuesto "interactúa con" tal canal de iones . Como se menciona en lo siguiente y para los propósitos de la presente descripción y reivindicaciones anexas, se considera que un compuesto "interactúa con" un canal de iones, tal como un canal de iones de la familia Kv y en particular de la subfamilia Kv4, si tal compuesto actúa como un antagonista del canal de iones y/o de la o las funciones biológicas y/o rutas asociadas con los canales de iones, y en particular si tal compuesto puede "bloquear" completa o parcialmente tal canal de iones . En vista de las funciones biológicas y asociaciones con enfermedad mencionadas en lo anterior, los compuestos que interactúan con canales de iones pueden encontrar uso como agentes farmacéuticamente activos, en particular para la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con los canales de iones con los que interactúa el compuesto. Por medio del ejemplo no limitante, los compuestos que interactúan con canales de iones de la subfamilia Kv 4, y en particular con canales de iones Kv4.3 (por ejemplo los compuestos como se describen además en la presente en lo siguiente) podrían utilizarse en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de trastornos cardiacos tales como arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión tal como la hipertrofia cardiaca inducida por hipertensión (por ejemplo, hipertrofia ventricular) , y trastornos del sistema nervioso tales como epilepsia, apoplejía, lesión cerebral traumática, ansiedad, insomnio, lesión de médula espinal, encefalomielitis, esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Parkinson. ün inconveniente principal de algunos de los compuestos conocidos involucra que los fármacos no funcionan de una manera selectiva, es decir no seleccionan entre diferentes canales de iones. Por ejemplo muchos de estos compuestos también bloquean un canal de potasio llamado el canal de potasio del gen relacionado con el éter a go go humano (hERG) . Los compuestos que bloquean este canal con potencia elevada pueden causar reacciones que son fatales . Este bloqueo indeseado puede causar síndrome de QT prolongado adquirido, un trastorno que pone al paciente en riesgo de arritmias potencialmente mortales . Las arritmias cardiacas son la causa principal de muerte súbita en los Estados Unidos, de acuerdo con la Asociación Cardiaca Americana. La FDA requiere actualmente que cada fármaco se pruebe para bloqueo de hERG antes de aprobarse. Incluso medicinas que podrían ser benéficas para la gran mayoría de los pacientes no entran al mercado — o se han sacado del mercado - si bloquean hERG. De esta manera, además de ser capaces de modular un canal Kv particular, es deseable encontrar compuestos que sean selectivos para el canal Kv cuando se comparan con el canal hERG. De esta manera, existe una necesidad de encontrar compuestos que modulen el canal Kv, mientras que no inhiban el canal hERG. Permanece una necesidad urgente en la técnica de encontrar compuestos nuevos, que superen los inconvenientes mencionados anteriormente. Es por lo tanto un objeto de la invención proporcionar compuestos que interactúen con canales de iones, en particular con canales de iones de la familia Kv, más en particular con canales de iones de la subfamilia Kv4, y especialmente con canales Kv4.3, en particular en vertebrados, más en particular en animales de sangre caliente, incluso más en particular en mamíferos, y especialmente en seres humanos. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar compuestos que interactúen con canales de iones, en particular canales de iones Kv y que sean selectivos para canales de iones Kv cuando se comparan con el canal hERG.
Compendio de la invención En un primer aspecto la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, II, III o IV, estereoisómeros, tautómeros, racémicos, profármacos, metabolitos de los mismos, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, IV en donde cuando X es 0, Y1 se selecciona de N o CH=, y n es 0, en donde cuando X es N, Y1 se selecciona de S, 0, N o CH=, y n es 0 o Yl se selecciona de N o CH= y n es 1, en donde cuando X es S, Y1 se selecciona de N o CH=, y n es 0, en donde cuando X es CH=, Y1 se selecciona de 0, N o S, y n es 0 ó 1, en donde Y2 se selecciona de C(R2)- o N, en donde n es un número entero seleccionado de 0 ó 1, en donde Z1 se selecciona de -N(R3)-, -0-, -N(R3)- NH-, o -CH2- en la Fórmula I, y Zl se selecciona de N, o CH en la Fórmula II, III o IV, en donde Z2 se selecciona de -NÍR1)-, -0-, o -S-, en donde Rl y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquilo o acilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, en donde Arl se selecciona de arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azida, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, -S02R15, o alquiltio, en donde R15 es alquilo o cicloalquilo, en donde Ar2 se selecciona de arilo, heterociclilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azida, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, -S02R15, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde R15 es alquilo o cicloalquilo, en donde L2 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, N, cicloalquileno, -NH-(C(R4) (R4))q-, -(C(R4) (R4) )q-, -C(R4)=, - (C (R4) (R4) ) -0- (C(R4) (R4))w, -(C(R4) (R4))v-(C(R4))W=, - (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, o cicloalquilenoxialquileno, en donde - (C (R4) (R4) ) q-, (C(R4) (R4))w y - (C (R4) (R4) v- son cada uno independientemente alifáticos o forman un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; v es un número entero entre 0 y 6 y w es un número entero entre 0 y 6, en donde Ll es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o - (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; en donde R8 es alquilin, - (C (R4) (R4) ) p-C (R14) o - (C(R4) (R4) )p-C(R4)=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, en donde RIO se selecciona de -(C(R4) (R4))m-, -(C(R4) (R4))m,-C(=0)0-(C(R4) (R4))q-, o (C(R4) (R4) )m-N(R12)-(C(R4) (R4) )q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o alquilcarbonilo, y en donde el anillo punteado representa uno o varios doble enlaces colocados en cualquier posición particular del enlace -que forma el anillo. En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona a un método para sintetizar un compuesto que tiene la Fórmula estructural I, II, III o IV que comprende la etapa de condensar un compuesto de la Fórmula XXX: XXX con un compuesto de la Fórmula XXXI , XXXII , XXXIII o XXXIV XXXI XXXII XXXIII XXXIV obteniendo por medio de esto un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV, IV en donde Ar1, Ar2, L1, L2, X, Y1, Y2, R10, R8 y R9 tienen el mismo significado como el que se definió anteriormente . Sorprendentemente se encontró que los compuestos de la invención interactúan con canales de iones como se muestra en los ejemplos en lo siguiente, en particular con canales de iones de la familia Kv, más en particular con canales de iones de la subfamilia Kv4, y especialmente con canales Kv4.3. Los canales de iones Kv4.3 se asocian a varios padecimientos o enfermedades. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV para utilizarse como un medicamento. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para la preparación de un medicamento en la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4. Ejemplos no limitantes de los padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4 pueden seleccionarse del grupo que comprende trastornos cardiacos incluyendo arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión incluyendo hipertrofia cardiaca, trastornos del sistema nervioso y trastornos neurológicos incluyendo epilepsia, apoplejía, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, ansiedad, insomnio, encefalomielitis, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de desmielinización, y síndrome de Parkinson./*/* En una modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para tratar trastornos cardiacos. En otra modalidad la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la invención. Las composiciones son particularmente útil en la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4 tal como uno citado en la presente. La composición es particularmente adecuada por ejemplo en el tratamiento de trastornos cardiacos y trastornos del sistema nervioso. También sorprendentemente se encontró que los compuestos de la presente invención interactúan con canales de iones de la subfamilia Kvl, y especialmente con canales Kvl .5. La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos cardiacos que comprende administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica a la invención. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos del sistema nervioso que comprende administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica a la invención.
Descripción de la invención De esta manera, en un primer aspecto, la invención se relaciona a un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV, IV estereoisómeros, tautómeros, racémicos, profármacos, metabolitos de los mismos, o sal farmacéuticamente aceptables y/o solvato de los mismos, en donde cuando X es 0, Y1 se selecciona de N o CH=, y n es 0, en donde cuando X es N, Y1 se selecciona de S, 0, N o CH=, y n es 0 o Yl se selecciona de N o CH= y n es 1, en donde cuando X es S, Y1 se selecciona de N o CH=, y n es 0, en donde cuando X es CH=, Y1, se selecciona de 0, N o S, y n es 0 ó 1, en donde Y2 se selecciona de C(R2)- o N, en donde n es un número entero seleccionado de 0 ó 1, en donde Z1 se selecciona de -N(R3)-, -0-, -N(R3)-NH-, o CH2- en la Fórmula I, y Z1 se selecciona de N, o CH en la Fórmula II, III o IV, y en donde Z2 se selecciona de NÍR1)-, -0-, o S-. El anillo punteado representa uno o varios doble enlaces colocados en cualquier posición particular del enlace que forma el anillo. En una modalidad, X es nitrógeno, Y1 es azufre, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la presente. En otra modalidad de la presente invención X es azufre, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la presente. En otra modalidad, X es oxigeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la presente. En aún otra modalidad, X es nitrógeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la presente. De acuerdo a una modalidad adicional, X es azufre, Y1 es CH-, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la presente. En aún una modalidad adicional, X es nitrógeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)-, y n es 1, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió. En otra modalidad, X es oxigeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es nitrógeno, y n es 0. R1 y R3 puede seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquilo o acilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. R2 puede ser hidrógeno o un alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo. Por ejemplo, incluye radicales R2 que puede seleccionarse de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo cicloalquilo, de preferencia hidrógeno o un grupo alquilo de C?~C4. En una modalidad de la presente invención, R2 es hidrógeno o un grupo metilo. Ar1 y Ar2 pueden seleccionarse cada uno independientemente de arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azida, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, -S02R15, o alquiltio, en donde R15 es alquilo o cicloalquilo. Ar1 es ya sea sustituido o no sustituido por 1 a 5, de preferencia 1 a 3 y de mayor preferencia 1 ó 2 sustituyentes aromáticos. Ar2 es ya sea sustituido o no sustituido por 1 a 5, de preferencia 1 a 3 y de mayor preferencia 1 ó 2 sustituyentes aromáticos . L2 representa un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, cicloalquileno, -NH- (C (R4) (R4) ) q-, - (C (R4) (R4) ) q-, -C(R4)=, (C(R4) (R4))v-0-(C(R4) (R4))w, (C(R4) (R4) ) v- (C (R4) ) w=, (C(R4) (R))q~ (C=0)-, o cicloalquilenoxialquileno, en donde -(C(R4) (R4))q-, (C(R) (R4))W y - (C (R4) (R4) ) v- son cada uno independientemente alifático o forman un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6, de preferencia 0, 1, 2, 3 ó 4, de preferencia, 0, 1 ó 2; v es un número entero entre 0 y 6 de preferencia 0, 1, 2, 3 6 4, de preferencia, O, 1 ó 2; y w es un número entero entre 0 y 6 de preferencia 0, 1, 2, 3 ó 4, de preferencia, 0, 1 ó 2, en donde R8 es alquilin, -(C(R4) (R4) )P-C(R14) o -(C(R4) (R4) )P-C(R4)=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, -(C(R4) (R))q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, y en donde R10 se selecciona de - (C (R4) (R4) )m-, -(C(R4) (R))m-C(=0)0-(C(R4) (R4))q-, o - (C (R4) (R4) )m-N (R12) -(C(R4) (R4))q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, de preferencia 1, 2 ó 3, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o alquilcarbonilo. L1 representa un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o - (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6, de preferencia, 0, 1, 2 ó 3. Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados son para construirse de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto lo dictamine de otra forma: El término "alquilo por si solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado unido por enlaces sencillos de carbono-carbono que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un subíndice se utiliza en la presente seguido de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo nombrado puede contener. De esta manera, por ejemplo, alquilo de C?_ significa un alquilo de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, 2-metilbutilo, pentil iso-amilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, heptilo y sus isómeros y octilo y sus isómeros. El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 4 sustituyentes, o 1 a 2 sustituyentes) en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos no limitados de cada sustituyentes incluyen halógeno, hidroxi, carbonilo, nitro, amino, oximas, iminas, azida, hidrazinas, ciano, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, acilo, alquilamino, alcoxi, tiol, alquiltio, ácido carboxilico, acilamino, alquilésteres, carbamatos, tioamidas, urea, sulfonamidas y similares. Cuando el término "alquilo" se utiliza como un sufijo seguido por otro término, como en "hidroxialquilo," esto se pretende para referirse a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, está sustituido con uno o dos (de preferencia uno) el o los sustituyentes seleccionados del otro grupo nombrado especialmente, también como se definió en la presente. Por ejemplo, "hidroxialquilo" incluyen 2-hidroxietilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 3,4-dihidroxibutilo, etcétera. "Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno a dos de OR', en donde R' es alcoxi como se definió en lo anterior. Por ejemplo, "aralquilo o " (aril) alquilo se refiere a grupo alquilo sustituido como se definió anteriormente en donde en al menos uno del sustituyente alquilo es un arilo como se definió anteriormente, tal como bencilo. El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo -Ra-OH en donde R8 es alquileno como se definió en la presente. El término "cicloalquilo por si solo o asparte de otro sustituyente, incluye grupos completamente saturado o parcialmente saturado (que contiene 1 ó 2 doble enlaces) de hidrocarburo que contiene 1 a 3 anillos, incluyendo grupos alquilo monociclico, biciclico o policiclico en donde cada porción cíclica tiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 3 a 5 átomos de carbono. Los anillos adicionales de multi anillos cicloalquilo pueden estar cualquiera fusionados, puenteados y/o unidos a través de una o más uniones spiro. Ejemplos radicales cicloalquil monociclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y similares. Ejemplos de radicales cicloalquil policiclicos incluyen decahidronaftilo, biciclo [5.4.0] undecilo, adamantilo, y similares. Un "cicloalquilo opcionalmente sustituido se refiere a un anillo cicloalquilo opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 3 sustituyentes, o 1 a 2 sustituyentes) , seleccionado de aquellos definidos anteriormente por el alquilo sustituido. Cuando el sufijo "eno" se utiliza en conjunción con un grupo alquilo, esto se pretende para significar el grupo cíclico como se definió en la presente que tiene dos enlaces sendillos como punto de unión a otros grupos . El término "alquenilo por si solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene al menos una insaturación en la forma de un carbono sencillo a carbono de doble enlace y que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia 2 a 6 átomos de carbono, de más preferencia 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 2-propinilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isómeros, 2-hexenilo y sus isómeros, 2-heptenilo y sus isómeros, 2-octenilo y sus isómeros, 2,4-pentadienilo y similares. Un alquenilo opcionalmente sustituido se refiere a un alquenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 3 sustituyentes, o 1 a 2 sustituyentes) , seleccionado de aquellos definidos anteriormente por el alquilo sustituido. El término "alquinilo por si solo o como parte de otro sustituyente, se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene al menos una insaturación en la forma de un carbono sencillo a carbono de triple enlace y que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia 2 a 6 átomos de carbono, de más preferencia 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y sus isómeros, 2-hexinolo y sus isómeros, 2-heptinilo y sus isómeros, 2-octinilo y sus isómeros y similares . Un alquilo opcionalmente sustituido se refiere a un alquinilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 4 sustituyentes, o 1 a 2 sustituyentes), seleccionado de aquellos definidos anteriormente por el alquilo sustituido. En donde los grupos alquilo como se definió son divalentes, es decir, con dos enlaces sendillos para unir a dos de otros grupos, ellos son llamados grupos "alquileno". Ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etiletileno, 1, 2-dimetiletileno, pentametileno y hexametileno. Similarmente, donde los grupos alquilo como se definió anteriormente y grupos alquinilo como se definió anteriormente, respectivamente, son radicales divalentes que tienen enlaces sencillos para unir a dos de otros grupos, ellos son llamados "alquenileno" y "alquinileno" respectivamente . Donde los grupo alquilo como se definió son trivalentes, es decir, con tres enlaces sencillos para unir a tres de otros grupos, ellos son llamados grupos "alquilin" o "alquilino". Ejemplo no limitante de tal alquilino incluye, metina, 1, 1, 2-etilina, y similares. El término "arilo como se utilizó en la presente por si solo o como parte de otro grupo se refiere pero no se limita a homociclico de 5 a 14 átomos de carbono (es decir, hidrocarburo) monociclico, biciclico o anillos aromáticos triciclicos o sistemas de anillo que contienen 1 a 4 anillos que se fusionan juntos o se unen covalentemente, tipicamente contienen 5 a 8 átomos; en al menos uno de los cuales es aromático. El anillo aromático puede opcionalmente incluir de uno a tres anillos adicionales (cualquier cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) fusionados con ello. Ejemplos no limitantes de arilo comprende fenilo, bifenililo, bifenilenilo, 5- ó 6-tetralinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-azulenilo, 1- ó 2-naftilo, 1-, 2- ó 3-indenilo, 1-, 2- ó 9-antrilo, 1- 2-, 3-, 4- ó 5- acenaftilenilo, 3-, 4- ó 5-acenaftenilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 10-fenantrilo, 1- ó 2-pentalenilo, 1, 2-, 3- ó 4-fluorenilo, 4-ó 5-indanilo, 5-, 6-, 7- ó 8-tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1, 4-dihidronaftilo, dibenzo [a, d] cilcoheptenilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-pirenilo. El anillo arilo puede opcionalmente sustituirse por uno o más sustituyentes aromáticos. Un "arilo opcionalmente sustituido se refiere a un arilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 5 sustituyentes, o 1 a 2 sustituyentes) en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos no limitados de cada sustituyentes se seleccionan de halógeno, hidroxi, carbonilo, nitro, amino, azido, hidrazina, ciano, alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, acilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, S02R15, alquilcarboniloxi, heterociclilo fusionado, haloalquilo, alquilcarbonilo, ariloxi, arilcarbonilo, haloalcoxi, alcoxi, tiol, alquiltio, haloarilo, carboxi, acilamino, alquilésteres, carbamato, tioamida, urea, o sulfonamida, y similares, en donde R15 es alquilo o cicloalquilo. El término "ariloxi" como se utilizó en la presente indica un grupo -0-arilo, en donde el arilo es como se definió anteriormente . El término "aroilo" como se utilizó en la presente indica un grupo -C (O) -arilo, en donde el arilo es como se definió anteriormente . El término "heteroarilo como se utilizó en la presente por si solo o como parte de otro se refiere pero no se limita a anillo aromático de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillo que contiene 1 a 3 anillos que se fusionan juntos o unidos covalentemente, tipicamente contienen 5 a 8 átomos; al menos uno de los cuales es aromático en el cual uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos pueden remplazarse por oxigeno, nitrógeno o átomos de azufre donde el heteroátomo de nitrógeno y azufre puede opcionalmente oxidarse y el heteroátomo de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse. Tales anillos pueden fusionarse en anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Un "heteroarilo opcionalmente sustituido se refiere a un heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 4 sustituyentes, o 1 a 2 sustituyentes) , seleccionado de aquellos definidos anteriormente por arilo sustituido Ejemplos no limitantes de heteroarilo pueden ser 2-ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1, 2, 3-triazol-l-, -2-, -4- ó -5-ilo, 1,2, 4-triazol-l-, -3-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ó -5-ilo, 1,2, 5-tiadiazol-3- ó -4-ilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1-ó 5-tetrazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 1-, 3-, 4- ó 5-isobenzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, 1-, 3-, 4- ó 5-isobenzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 2- ó 3-pirazinilo, 1, 4-oxazin-2- ó -3-ilo, 1,4-dioxin-2- ó -3-ilo, 1, -tiazin-2- ó -3-ilo, 1, 2, 3-triazinilo, 1, 2, 4-triazinilo, 1, 3, 5-triazin-2-, -4- ó -6-ilo, tieno [2,3-b]furan-2-, -3-, -4-, ó -5-ilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-tiantrenilo, 3-, 4- ó 5-isobenzofuranilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-xantenilo, 1-, 2-, 3- ó 4-fenoxatiinilo, 2-, 3-pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-indolizinilo, 2-, 3-, 4- ó 5-isoindolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indazolilo, 2-, 6-, 7- ó 8-purinilo, 4-, 5- ó 6-ftalazinilo, 2-, 3- ó 4-naftiridinilo, 2-, 5- ó 6-quinoxalinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolinilo, 1-, 2-, 3- ó 4-quinolizinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolinil (quinolil) , 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-isoquinolinil (isoquinolilo) , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6- ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-o 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3- ó 4-acridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-ó 10- (1, 7) fenantrolinilo, 1- ó 2-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ó 10-fenotiazinilo, 3- ó 4-furazanilo, 1-, 2-, 3-, 4-, ó 10-fenoxazinilo, azepinilo, diazepinilo, dibenzo [b, f] azepinilo, dioxanilo, tietanilo, oxazolil dibenzo [a, d] cilcoheptenilo, o divalentes adicionalmente sustituidos de los mismos. Los términos "heterociclilo" o "heterociclo" como se utilizaron en la presente por si solo o como parte de otro grupo se refieren grupos cíclicos no aromáticos, completamente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillo monociclico de 3 a 13 miembros, biciclico de 7 a 17 miembros, o triciclico de 10 a 20 miembros, o que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionado de átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y/o átomos de azufre, donde el heteroátomo de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse y el heteroátomos de nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse. El grupo heterociclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo, donde la valencia se deja. Los anillos de multi-anillos heterociclicos pueden fusionarse, puentearse y/o unirse a través de uno o más átomos spiro. Uu "heterociclilo opcionalmente sustituido se refiere a heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1 a 4 sustituyentes, o 1 a 2 sustituyentes) , seleccionado de aquellos definidos anteriormente por arilo sustituido. Grupos ejemplares de heterocíclicos incluyen piperidinilo, azetidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo, succinimidilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolinilo, cromenilo, isocromanilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 4H-quinolizinilo, 4aH-carbazolilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, piranilo, dihidro-2H-piranilo, 4H-piranilo, 3, 4-dihidro-2H-piranilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, azepinilo, oxetanilo, tietanilo, 3-dioxolanilo, 1, 4-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2, 2, 4-piperidonilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, indolinilo, tetrahigotairanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona, 1, 3-dioxolanilo, 1, 4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, 1, 3, 5-trioxanilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 2H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-oxocinilo, IH-pirrolizinilo, tetrahidro-1, U dioxotienilo, N-formilpiperazinilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, y morfolinilo. El término "aralquilo por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo que tiene como porción alquilo el antes mencionado alquilo unido a uno de los anillos de arilo antes mencionados. Ejemplos de radicales aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, dibencilmetilo, metilfenilmetilo, 3- (2-naftil) -butilo, y similares. El término "cicloalquilalquilo por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo que tiene uno de los grupos cicloalquilo antes mencionados unido a una de las cadenas de alquilo antes mencionadas. Ejemplos de tales radicales cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilpropilo, 3-ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo y similares . El término "heterociclil-alquilo por sí solo o como parte de otros sustituyentes se refiere a un grupo que tiene uno de los antes mencionados grupos heterociclilo unidos a uno del grupo alquilo antes mencionado, es decir, a un grupo Rb-Rc en donde Rb es alquilen o alquileno sustituido por un grupo alquilo y Rc es un grupo heterociclilo. El término "acilo por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilalcanoilo cuya porción alcanoilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, es decir; un grupo carbonilo unido a un radical tal como, pero sin limitarse a, alquilo, arilo, más particularmente, el grupo COR11, en donde R11 puede seleccionarse de alquilo, arilo, alquilo sustituido, o arilo sustituido, como se definió en la presente. El término acilo por consiguiente abarca el grupo alquilcarbonilo (COR11) , en donde R11 es alquilo. El acilo puede ejemplificarse por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y pivaloilo, benzoilo, fenilacetilo, fenilpropionilo y fenilbutitilo. El término "alquilamino por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo que consiste de un grupo amino unido a uno o dos grupos alquilo independientemente seleccionados y opcionalmente sustituido, grupos cicloalquilos, grupo arilalquilo o cicloalquilalquilo es decir, N(R6) (R7) en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilamino incluyen metilamino (NHCH3) , etilamino (NHCH2CH3) , n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, ter-butilamino, n-hexiloamino, y similares. El término "ceto como se utilizó en la presente se refiere al grupo =0. El término "amino se refiere al grupo NH2. El término "aminocarbonilo se refiere al grupo -(C=0)-NH2. El término "aminoalquilo se refiere al grupo ~Rb-NRdRe en donde Rb es alquileno o alquileno sustituido, R es hidrógeno o alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente, y Re es hidrógeno o alquilo como se definió en la presente. El término "alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo -(C=0)-NRdRe en donde Rd es hidrógeno o alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente, y Re es alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente. El término "alquilaminocarbonilamino se refiere a un grupo -NH (C=0) -NRdRe o -NR1 (C=0) -NRdRe en donde Rd es hidrógeno o alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente, y Re es alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente, en donde R es alquilo o alquilo sustituido. El término "carboxi" se refiere al grupo -C02H. De esta manera, un carboxialquilo es un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene al menos un sustituyente que es -C02H. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxi unido a un radical alquilo es decir, para formar C(=0)OR1:L, en donde R11 es como se definió anteriormente por el acilo. El término "alquilcarboniloxi se refiere a 0-C(=0)R1:L en donde R11 es como se definió anteriormente por acilo. El término "alquilamidilo o "alquilamida se refiere a un grupo alquilcabonilamino de la Fórmula -NH(C=0)R o -NR'(C=0)R, en donde R y R son cada uno independientemente alquilo o alquilo sustituido. El término "alquilcarbonilaminoalquilo se refiere a un grupo -Rb-NRdC (=0) -Re en donde Rb es alquileno o alquileno sustituido por alquilo, Rd es hidrógeno o alquilo como se definió en la presente, y Re es alquilo como se definió en la presente. El término "alquilamino (alquilo sustituido) alquilo se refiere a un grupo -R-NRdRe en donde Rf es alquileno sustituido por alquilo, Rd es hidrógeno o alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente, y Re es alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente. El término "alcoxi por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo que consiste de un átomo de oxígeno unido a un grupo alquilo opcionalmente sustituido lineal o ramificado, grupo cicloalquilo, grupo arilalquilo o cicloalquilalquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, hexanoxi y similares . El término "alquiltio por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo que consiste de un átomo de azufre unido a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo, grupo arilalquilo o cicloalquilalquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio incluye metiltio (SCH3) , etiltio (SCH2CH3) , n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, n-hexiltio, y similares. El término "acilamino por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo que consiste de un grupo amino unido a uno o dos grupos acilo independientemente seleccionados como se describió anteriormente. En caso de que los dos grupos acilo de un ácido dicarboxílico se unan al grupo amino estos representan imidas tal como ftalimidas, maleimidas y similares, y se incluyen en el significado del término acilamino. El término "halo o "halógeno como un grupo o parte de un grupo es genérico por fluoro, cloro bromo o yodo. El término "haloalquilo" sólo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado como se definió anteriormente en donde uno o más hidrógenos se remplazan con un halógeno como se definió anteriormente. Ejemplos no limitados de cada radical de haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo y similares. El término "haloarilo" sólo o en combinación, se refiere a un radical arilo que tiene el significado como se definió anteriormente en donde uno o más hidrógenos se remplazan con un halógeno como se definió anteriormente. El término "haloalcoxi sólo o en combinación se refiere a un grupo de la Fórmula -O-alquilo en donde el grupo alquilo se sustituye por 1, 2 ó 3 átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluyen -OCF3 y OCHF2. El término "sulfonamida sólo o en combinación se refiere a un grupo de la Fórmula S02-NRdRe en donde Rd es hidrógeno o alquilo o alquilo sustituido como se definió en la presente, y Re es hidrógeno o alquilo como se definió en la presente. Como se utilizó en la presente, el término "alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo significa "alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son los mismos como los que se describieron anteriormente por el alquilo sustituido. Siempre que el término "sustituido se utiliza en la presente invención, significa para indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión utilizando "sustituido se remplaza con una selección del grupo indicado, proporciona que el átomo indicado s valencia normal no se exceda, y que la sustitución resulta en un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación dentro de un agente terapéutico. Siempre que se utiliza en la presente invención el término "compuestos de la invención o un término similar significa que incluye los compuestos de la Fórmula general I, II, III o IV y cualquier subgrupo de los mismos. Este término también se refiere a los compuestos como se ilustró en la Tabla 1 y 13 y sus derivados, N-óxidos, sales, solvatos, hidratos, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, formas tautoméricas, isómeros ópticos, análogos, pro-fármacos, esteres y metabolitos, así como también sus análogos de nitrógeno cuaternizados. Las formas N-óxido de los compuestos significa que comprenden compuestos en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidizan al N-óxido así llamado. Como se utilizó en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singular "un", "una," y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo dictamine de otra forma. By way del ejemplo, "un compuesto" significa un compuesto o más que un compuesto. Asteriscos (*) se utilizan en la presente para indicar el punto en el cual un radical mono-, bi- o trivalente representado se conecta a la estructura a la que se relaciona y de la que el radical forma parte. El término "pro-fármaco como se utilizó en la presente significa los derivados farmacológicamente aceptables tal como esteres, amidas y fosfatos, tal que el resultado de la biotransformación in vivo del producto de los derivados es el fármaco activo. La referencia por Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p 13-15) describe pro-fármacos generalmente incorporados en la presente. Los pro-fármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse por grupos de modificación funcional presentes en los componentes en tal manera que las modificaciones se dividen, cualquier manipulación de rutina o in vivo, al componente principal. Ejemplos típicos de profármacos se describen en este momento en WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 y WO 99/33792 todos se incorporan en la presente para referencia. Los oro-fármacos se caracterizan por incremento de la bio-disponivilidad y se metabolizan fácilmente dentro de los inhibidores activos in vivo .
En una modalidad particular, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I, II, III o IV, en donde, Y1, Y2, Z1, Z2 tienen el mismo significado como aquel definido anteriormente y en donde Ar1 se selecciona de 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1, 2, 3-triazol-l-, -2-, -4- ó -5-ilo, 1,2, 4-triazol-l-, -3~, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, -tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- ó -4-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3-ó 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1,3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benztiazolilo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofurani-5-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftanel-1-ilo o 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, 5 ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, 10 arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde Ar2 se selecciona de 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 15 1, 2, 3-triazol-l-, -2-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3-, -" 4- ó -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó - 5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- ó -4-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5- 20 ó 6-pirimidinilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3- dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftlanel-1-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7- 25. benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1,3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benztiazolilo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, o 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde L2 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, N, cicloalquileno, -NH- (C (R4) (R4) ) q-, -(C(R4) (R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4) (R4))v-0-(C(R4) (R)w, -(C(R4) (R4))v-(C(R4))w=, "(C(R4) (R4))q-(C=0)-, o cicloalquilenoxialquileno, en donde - (C (R4) (R4) ) q-, (C(R4)(R4))W y - (C (R4) (R4) ) v- son cada uno independientemente alifático o forman un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; v es un número entero entre 0 y 6 y w es un número entero entre 0 y 6, en donde L1 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o - (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; en donde R8 es alquilin, - (C (R4) (R4) )p-C (R14) o -(C(R4) (R4) )P-C (R )=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, -(C(R4) (R ))q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, en donde R10 se selecciona de -(C(R4) (R4) )m-, -(C(R4) (R4))m-C(=0)0-(C(R4) (R4))q-, o - (C (R4) (R4) )m-N (R12) -(C(R4) (R4))q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o alquilcarbonilo, en donde R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-C8, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-Cs, alquilcarbonilo, o acilo, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß o cicloalquilo de C3-C8. De acuerdo a una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula V a XIII, XI Xll XIII en donde X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 y Ar2 tienen el mismo significado como el que se definió anteriormente .
De acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula XIV a XXIX, XIV XV XVI XVII XVIII XIX XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII en donde Ar1 se selecciona de 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1, 2, 3-triazol-l-, -2-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- ó -4-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-pirídazinílo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1,3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benztiazolilo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-yl o 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde Ar2 se selecciona de 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxázolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1,2,3-triazol-l-, -2-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ó -5-ilo, 1,2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- ó -4-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5-ó 6-pirimidinilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benztiazolilo, 1- ó 2- naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, o 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde L2 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, N, cicloalquileno, -NH- (C (R4) (R4) ) q-, -(C(R4) (R4))q-, -C(R)=, -(C(R4) (R4))v-0-(C(R4) (R))w, -(C(R4) (R4))V-(C(R4))W=, ~(C(R4) (R4))q-(C=0)-, o cicloalquilenoxialquileno, en donde - (C (R4) (R4) ) q-, (C(R4) (R4))w y -(C(R4) (R))v- son cada uno -independientemente alifático o forman un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; v es un número entero entre 0 y 6 y w es un número entero entre 0 y 6, en donde L1 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, C- (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; en donde R8 es alquilin, - (C (R4) (R4) ) p-C (R14) o -(C(R4) (R4) )P-C (R4)=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, en donde R10 se selecciona de - (C (R4) (R4) )m-, -(C(R4) (R4))m-C(=0)0-(C(R4) (R))q-, o - (C (R4) (R4) )m-N (R12) -(C(R4) (R4))q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o alquilcarbonilo, y en donde R1 y R3 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C¡.-C8, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-C8, alquilcarbonilo, o acilo, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C8 o cicloalquilo de C3-C8. De acuerdo a otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto que tiene una Fórmula estructural seleccionada de la Fórmula XIV a XXVI, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 6-indolilo, 1-naptilo, 2-naphtli, 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, 3-tiofenilo, o 5-(2, 3-dihidro) benzofuranilo, opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -O-C (=0) -CH3, -CH2-CH3, fenilo, N-morfolino, -S02-CH3, -CF3, -0CF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)0-CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N (CH3) 2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -O- (CH2) 2-CH3, -OH o CN, en donde L2 se selecciona del enlace sencillo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH20H)-, -CH (CH2-0-CH3) -, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(C02H)-, -CH (C02CH3) -, ~(CH2)2- 0-CH2)-, -CH(,CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH=, o *-¿) en donde L2 en donde Ar2 se selecciona de fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridin-4-ilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 5-indolilo, 8-quinolinilo, 2-tiofenilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, benzo (1, 3) dioxo-5-ilo, indan-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-l-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ílo, 2-benzoxazolilo, o 5-benzofuranilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, -S02-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -0CH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -0-C(=0)-CH3,*", * * , "^O, *~? N-morfolino, -CH2-CH3, fenilo, -S02-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C (=0) -CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)0- CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N(CH3)2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0-(CH2)2-CH3, o CN, en donde L1 es un enlace sencillo o C(=0)-, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, ~CH3, o -C(=0)-CH3, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, -CH3, fenilo, bencilo o -C(=0)-CH3, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3. En aún una modalidad adicional, la presente invención proporciona compuestos que tienen una fórmula estructural seleccionada de la Fórmula XXVII a XXIX, en donde el grupo *~ ^R?í ^ se selecciona de o^ XT, tí), - , U. Xk.X o "XX, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, CH3-C(=0)-, CH3- o bencilo, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 6-indolilo, 1-naptilo, 2-naftli, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ilo, 3-tienilo, 1,3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, o 5- (2, 3-dihidro) benzofuranilo, opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -O-C (=0) -CH3, > M JÍ N-morfolino, -CH2-CH3, fenilo, -S02-CH3, -CF3", -0CF3, -'CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0- CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N (CH3) 2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0-(CH2)2-CH3, -OH o CN, en donde Ar2 se selecciona de fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 5-indolilo, 8-quinolinilo, 2-tiofenilo, 2-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ono, benzo (1, 3) dioxo-5-ilo, indan-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-l-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ilo, benzimidazolonilo, o 5-benzof ranilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, -S02-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -0-C (=0) -CH3, *^í!> «- •/~~tó """O N-morfolino, -CH2-CH3, fenilo, -S02-CH3, - CF3, ~0CF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S~CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)0-CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N (CH3) 2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -O- (CH2) 2-CH3, o CN, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C (=0) -CH3, en donde L1 es enlace sencillo o C(=0)-, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, -CH3, fenilo, bencilo o -C(=0)-CH3, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3. En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula V, en donde X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 y Ar2 tiene el mismo significado como el que se definió anteriormente, de preferencia de compuestos de la Fórmula XVII, en donde Ar1 se selecciona de 2- o 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1, 2, 3-triazol-l-, -2-, -4- ó -5-ilo, 1,2, 4-triazol-l-, -3-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- ó -4-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4- piridazinilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benztiazolilo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo, 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde Ar2 se selecciona de 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 1, 2, 3-triazol-1-, -2-, -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- ó -4-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1,2,3, 4-tetrahidronapthtlanel-l-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1,3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benztiazolilo, 1- ó 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 1- , 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, o 1-, 2-, 3-, 4- ó 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde L2 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, N, cicloalquileno, -NH-(C(R4) (R4))q-, -(C(R4) (R))q-, -C(R4)=, -(C(R4) (R4))v-0-(C(R4) (R4)w-, -(C(R4) (R))V-(C(R4))W=, -(C(R4) (R4))q-(C=0)-, o cicloalquilenoxialquileno, en donde - (C (R4) (R4) ) q-, (C(R4) (R4))W y - (C (R4) (R4) )v- son cada uno independientemente alifático o forma un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; v es un número entero entre 0 y 6 y w es un número entero entre 0 y 6, en donde L1 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, -(C(R4) (R4) )q-, o -(C(R4) (R4) )q-(C=0)-, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; en donde R8 es alquilin, - (C (R4) (R4) ) P-C (R14) o -(C(R4) (R4) )P-C (R)=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, -(C(R4) (R4))q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, en donde R10 se selecciona de - (C (R4) (R4) )m-, -(C(R4) (R4))m-C(=0)0-(C(R4) (R4))q-, o - (C (R4) (R4) ) m-N (R12) - (C(R4) (R))q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o alquilcarbonilo, y en donde R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-C8, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-C8, alquilcarbonilo, o acilo, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C8 o cicloalquilo de C3-C8. De preferencia, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula XVII, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 6-indolilo, 1-naftilo, 2-naftli, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftlanel-l-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, 3-tiofenilo, o 5- (2, 3-dihidro) benzofuranilo, opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -N02, -C02H, -C (=0) -N (CH3) 2, -0-C (=0) -CH3 , "^ - ^? -CH2-CH3, fenilo, N-morfolino, - S02-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)0-CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N (CH3) 2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0- (CH2) 2-CH3, -OH o CN, en donde L2 se selecciona de enlace sencillo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH20H)-, -CH (CH2-0-CH3) -, CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(C02H)-, -CH (C02CH3) -, -(CH2)2-0-CH2-, -CH(,CH2-N(CH3)2)-, -(CH2)2-CH=, o ^ u o en donde L2-Ar2 es _-$?? . —<z „ ~> en donde Ar2 se selecciona de fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridin-4-ilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 5-indolilo, 8-quinolinilo, 2-tiofenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, benzo (1, 3) dioxo-5-ilo, indan-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ilo, 2-benzoxazolilo, o 5-benzofuranilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, -S02-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -0CH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, N-morfolino, - CH2-CH3, fenilo, -S02-CH3, -CF3, -0CF3, -CH2NH-C (=0) -CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)0- CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N (CH3) 2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -O- (CH2) 2~CH3, o CN, en donde L1 es enlace sencillo o C(=0)-, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, -CH3, fenilo, bencilo o -C(=0)-CH3, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3. De preferencia, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula XVII, en donde Ar1 se selecciona de 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyente seleccionado de F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -0-C(=0)-CH3, *- ./^ " ^ -CH2-CH3, fenilo, N-morfolino, -S02-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C (=0) 0-CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N (CH3) 2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0-(CH2)2-CH3, -OH o CN, en donde 1/ es \_j en donde Ar¿ se selecciona de fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 8-quinolinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, -S02-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -0CH3, -N02, -C02H, -C (=0) -N (CH3) 2, -0-C(=0)-CH3, **" -»Q "^f ~*£f N-morfolino, -CH2-CH3, fenilo, - I » S I S02-CH3, -CF3, -0CF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)0- CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N(CH3)2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0-(CH2)2-CH3, o CN, en donde L1 es C(=0)-, en donde R1 es hidrógeno, en donde R3 es hidrógeno, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3. De más preferencia, la invención se relaciona al compuesto 94: ((lS,2S)-2-benciloxicycopent-1-il) amida del ácido 4-metil-2- (quinolin-8-ilamino) -tiazol-5-carboxílico. La presente invención abarca todos los compuestos que tienen una Fórmula seleccionada de la Fórmula I a XXIX, así como también los compuestos específicos listados en la Tabla 13. La presente invención también se refiere a métodos para la preparación de los compuestos de acuerdo a la presente invención, utilizando por ejemplo compuestos relacionados estructuralmente. En una modalidad de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando los métodos no limitantes descritos en este documento y en los Ejemplos. En una modalidad preferida, el método para preparar los compuestos de la invención comprende la etapa de condensación de un compuesto de la Fórmula XXX: con un compuesto de la Fórmula XXXI, XXXII, XXXIII o XXXIV : XXXI XXXII XXXIII XXXIV por lo cual se obtiene un compuesto de la Fórmula I , II , III o IV, IV en donde Ar1, Ar2, L1, L2, X, Y2, R10, R8 y R9 tienen el mismo significado como el que se definió en la presente anteriormente . La reacción puede generalmente realizarse condensando el compuesto de la Fórmula XXX con un compuesto de la Fórmula XXXI, XXXII, XXXIII o XXXIV. La condensación puede realizarse mediante la formación del cloruro de acilo del ácido de la Fórmula XXX y entonces por el acoplamiento del cloruro de acilo con la amina de la Fórmula XXXI, XXXII, XXXIII o XXXIV. En otra modalidad, la condensación puede realizarse utilizando un agente de acoplamiento adecuado, en un solvente adecuado, en la presencia de una base adecuada. El agente de acoplamiento adecuado puede seleccionarse del grupo que comprende diciclo-hexilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol, o-benzotriazol-1-il- N,N,N,N-4-tetrametiluronio hexafluorofosfato y similares y mezclas de los mismos. El solvente adecuado puede seleccionarse del grupo que comprende diclorometano, dimetilformamida y similares o mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de base adecuada comprenden carbonato de potasio, diisopropiletilamina, trietilamina, triisopropilamina y similares. Como se describió anteriormente, la condensación puede realizarse mediante la formación del correspondiente cloruro de acilo y entonces acoplarse con la amina deseada. En otra modalidad la condensación puede realizarse utilizando un agente de acoplamiento adecuado, tal como hidroxibenzotriazol (HOBT) , hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N,N-4-tetrametiluronio (TBTU) y similares en una proporción molar adecuada, por ejemplo entre 1:1 a 1:3 relativo al derivado de ácido; en un solvente o mezcla de solvente adecuado, tales como diclorometano (DCM) o dimetilformamida (DMF) y similares; en una temperatura adecuada, usualmente entre 0°C y el punto de ebullición del solvente utilizado; durante un periodo adecuado de tiempo, usualmente entre 0.25 hora y 48 horas; en la presencia de una base adecuada, por ejemplo una base orgánica tal como carbonato de potasio (K2C03) , diisopropiletilamina (DIEA) , trietilamina (TEA) , triisopropilamina y similares, en una cantidad entre 0.1 y 5.0 equivalentes.
El material de inicio para esta reacción está disponible comercialmente o puede prepararse en una manera conocida per se. Los compuestos de la presente invención pueden entonces aislarse de la mezcla de reacción y pueden opcionalmente además purificarse, utilizando técnicas conocidas per se, tales como evaporación del solvente, lavado, trituración, recristalización de un solvente o mezcla de solvente adecuado, y técnicas cromatográficas, tal como cromatografía en columna -por ejemplo utilizando gel de sílice o C18 como fase sólida- o cromatografía en capa fina preparativa . El término "estereoisómero" como se utilizó en la presente, define todos los posibles compuestos fabricados de los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales los cuales no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención pueden poseer. Será claro para la persona experta que algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos que sirven como un centro quiral, que pueden llevar a diferentes formas ópticas (por ejemplo, enantiómeros o diaestereoisómeros) . A menos que se mencione o indique de otra forma, la designación química de un compuesto en la presente abarca todas las formas ópticas en todas las configuraciones posibles así como también la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, que los compuestos pueden poseer. Las mezclas pueden contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de los compuestos. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la invención en forma pura o en mezcla entre sí se pretende que caigan dentro del alcance de la presente invención. Más generalmente, a partir de lo anterior, podría ser claro para la persona experta que algunos de los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros y/o tautómeros diferentes, incluyendo pero sin limitarse a isómeros geométricos, isómeros conformacionales, e isómeros estereoquímicos (es decir, enantiómeros y diaestereoisómeros) e isómeros que corresponden a la presencia del mismo sustituyente en posiciones diferentes de los anillos presentes en los compuestos de la invención. Todos los posibles isómeros, tautómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. Será también claro que cuando los compuestos deseados de la invención, y/o los materiales de inicio, precursores y/o intermediarios utilizados en la preparación de los mismos, contienen grupos funcionales que son sensibles a las condiciones de reacción utilizadas en la preparación de los compuestos de la invención (es decir, que podrían experimentar reacciones indeseables bajo aquellas condiciones si no estuvieran protegidos adecuadamente) pueden protegerse durante la reacción con uno o más grupos protectores adecuados, cuyo grupo protector puede entonces eliminarse adecuadamente después de la finalización de la reacción y/o como una etapa posterior o final en la preparación de los compuestos de la invención. Las formas protegidas de los compuestos inventivos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los grupos protectores adecuados, así como también métodos y condiciones para insertarlos y eliminarlos, serán claros para la persona experta y se describen generalmente en los manuales estándar de química orgánica, tal como Greene and Wuts, " Protective groups in organic synthesis, 3rd Edition, Wiley and Sons, 1999, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Será también claro para la persona experta que los compuestos de la invención en los que uno o más grupos funcionales se han protegido con grupos funcionales adecuados pueden encontrar uso como intermediarios en la producción y/o síntesis de los compuestos de la invención, y como tales forman un aspecto adicional de la invención. La presente invención además abarca compuestos que se pueden obtener por los métodos de acuerdo con la invención. Sorprendentemente se encontró que los compuestos de la invención interactúan con canales de iones como se muestra en los ejemplos en lo siguiente, en particular con canales de iones de la familia Kv, más en particular con canales de iones de la subfamilia Kv4, y especialmente con canales Kv4.3. Por "interactuar con" se quiere decir que los compuestos de la invención actúan como antagonistas del o los canales de iones y/o de la o las funciones biológicas y/o las rutas asociadas con estos canales, y en particular que los compuestos de la invención pueden "bloquear" completa o parcialmente los canales. De preferencia, los compuestos de la invención interactúan con canales de iones de un animal, de preferencia un animal vertebrado, de más preferencia un animal de sangre caliente, aún de más preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano. En una modalidad de la presente invención, los compuestos de la invención actúan como antagonistas de los canales de iones y/o de las funciones biológicas o rutas asociados con las mismas. De preferencia, los compuestos de la invención bloquean los canales de iones. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención actúan como antagonistas de canales de iones de la familia Kv y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con los mismos. También, de preferencia, los compuestos de la invención bloquean los canales de iones de la familia Kv.
En aún una modalidad adicional, los compuestos de la invención actúan como antagonistas de canales de iones de la subfamilia Kv4 y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con los mismos. También, de preferencia, los compuestos de la invención bloquean los canales de iones de la subfamilia Kv4. De acuerdo con aún una modalidad adicional, los compuestos de la invención actúan como antagonistas del canal de iones Kv4.3 y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con el mismo. También, de mayor preferencia, los compuestos de la invención bloquean el canal de iones Kv4.3. De acuerdo a un aspecto adicional, los compuestos de la invención que bloquean los canales de iones Kv4.3, también bloquean los canales de iones de la subfamilia Kvl, especialmente el canal de iones Kvl .5. Si un compuesto de la invención interactúa con un canal de iones puede determinarse utilizando una técnica o ensayo adecuado, tales como los ensayos descritos en los ejemplos . Los compuestos de la invención pueden por consiguiente generalmente utilizarse (1) como antagonistas de canales de iones y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con los mismos, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; (2) como bloqueadores de canales de iones, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; y/o (3) como agentes farmacéuticamente activos, en particular en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con los canales de iones . En particular, los compuestos de la invención que interactúan con canales de iones de la familia Kv pueden utilizarse (1) como antagonistas de canales de iones de la familia Kv y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con los mismos, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; (2) como bloqueadores de canales de iones de la familia Kv, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; y/o (3) como agentes farmacéuticamente activos, en particular en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv. Más en particular, los compuestos de la invención que interactúan con canales de iones de la subfamilia Kv4 pueden utilizarse (1) como antagonistas de canales de iones de la subfamilia Kv4 y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con los mismos, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; (2) como bloqueadores de canales de iones de la subfamilia Kv4, es decir en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; y/o (3) como agentes farmacéuticamente activos, en particular en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la subfamilia Kv4. Aún más en particular, los compuestos de la invención que interactúan con los canales de iones Kv4.3 de la subfamilia Kv4 pueden en particular utilizarse (1) como antagonistas del canal de iones Kv4.3 y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con el mismo, es decir en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; (2) como bloqueadores del canal de iones Kv4.3, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; y/o (3) como agentes farmacéuticamente activos, en particular en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con el canal de iones Kv4.3. De acuerdo a una modalidad adicional, los compuestos de la invención que interactúan con canales de iones de la subfamilia Kvl pueden utilizarse (1) como antagonistas de canales de iones de la subfamilia Kvl y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con los mismos, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; (2) como bloqueadores de canales de iones de la subfamilia Kvl, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; y/o (3) como agentes farmacéuticamente activos, en particular en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la subfamilia Kvl. Más en particular, los compuestos de la invención que interactúan con los canales de iones Kvl.5 de la subfamilia Kvl pueden en particular utilizarse (1) como antagonistas del canal de iones Kvl .5 y/o de las funciones biológicas o rutas asociadas con los mismos, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; (2) como bloqueadores del canal de iones Kvl.5, es decir en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; y/o (3) como agentes farmacéuticamente activos, en particular en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con el canal de iones Kvl .5. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV para utilizarse como un medicamento. Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV para utilizarse como un bloqueador de canal de iones. Adicionalmente, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV para utilizarse como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kv4 de canales de iones. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV para utilizarse como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kv4.3 de canales de iones. Además, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV para utilizarse como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kvl de canales de iones. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV para utilizarse como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kvl .5 de canales de iones. La presente invención además permite el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento en la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4 y/o Kvl . Tales enfermedades y trastornos serán claros para la persona experta. Por ejemplo, los padecimientos y enfermedades asociadas con el canal de iones Kv4.3, en particular en humanos, incluyen trastornos cardiacos tal como arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión tal como hipertrofia cardiaca inducida por hipertensión (por ejemplo, hipertrofia ventricular) , y trastornos del sistema nervioso tales como epilepsia, apoplejía, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, ansiedad, insomnio, encefalomielitis, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante, y síndrome de Parkinson; y los compuestos de la invención que interactúan con canales de iones Kv4.3 pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de tales padecimientos y enfermedades . Padecimientos y enfermedades similares se asocian con el canal de iones Kvl.5 y pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de tales padecimientos y enfermedades. Por ejemplo, los fármacos anti-arrítmicos de clase III ejercen sus efectos mediante un bloqueo de los canales de potasio cardiacos, lo que resulta en una prolongación de la repolarización y refractariedad. I(Kur), la corriente rectificadora retardada ultrarápida se identificó en tejido auricular pero no ventricular humano. En consecuencia, contribuye a la repolarización del potencial de acción en el auricular solamente. Se supone que la proteína Kvl .5 es un canal de potasio regulado por voltaje cardiaco crítico para formar la I (Kur) . Los compuestos que inhiben Kvl.5 podrían retardar la repolarización del potencial de acción en el auricular y en consecuencia prolongar el periodo refractario auricular. Asumiendo una alta selectividad de un inhibidor de Kvl.5 sobre hERG, tal inhibidor podría no interferir con la repolarización ventricular, que se ha asociado con proarritmia, por ejemplo, torsades de pointes . Por lo tanto, los inhibidores de Kvl .5 son de especial interés en el tratamiento de taquiarritmias auriculares tal como fibrilación auricular. Por lo tanto, de acuerdo a una modalidad adicional, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos que interactúan con canales de iones Kvl .5 para la prevención y/o tratamiento de los padecimientos y enfermedades dados en lo anterior y relacionados con enfermedades asociadas con el canal de iones Kv4.3. Los compuestos preferidos para utilizarse en tratar estos padecimientos o enfermedades son compuestos que muestran actividad para el canal de iones Kv4.3 y Kvl.5. Por ejemplo, los compuestos son adecuados para el tratamiento y/o prevención de varios trastornos : arritmias cardiacas, incluyendo arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, fibrilación auricular, aleteos auriculares, complicaciones de isquemia cardiaca. Los compuestos pueden también, por ejemplo, emplearse para la terminación de fibrilación o aleteos auriculares existentes para la recuperación del ritmo sinusal (versión cardiaca) . Más aún, las sustancias pueden reducir la susceptibilidad a la formación de nuevos eventos de fibrilación (mantenimiento del ritmo sinusal, profilaxis) . Los compuestos de acuerdo con la invención pueden también utilizarse como agentes de control de la frecuencia cardiaca, angina de pecho incluyendo alivio de los síntomas de Prinzmetal, síntomas vasoespásticos y síntomas variables; trastornos gastrointestinales incluyendo reflujo, esofagitis, dispepsia funcional, trastornos de la motilidad (incluyendo constipación y diarrea) , y síndrome de colon irritable, trastornos del músculo liso vascular y visceral incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad vascular periférica (incluyendo claudicación intermitente) , insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario y enfermedad de Raynaud, enfermedad inflamatoria e inmunológica incluyendo síndrome de inflamación del intestino, artritis reumatoide, rechazo de injertos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y ateroesclerosis, trastornos proliferativos celulares incluyendo restenosis y cáncer (incluyendo leucemia) , trastornos del sistema auditivo, trastornos del sistema visual incluyendo degeneración macular y cataratas, diabetes incluyendo retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética, enfermedad muscular incluyendo miotonía y deterioro progresivo, neuropatía periférica, trastornos cognitivos, migraña, pérdida de memoria incluyendo Alzheimer y demencia, lesión de la médula espinal, encefalomielitis, esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante, disfunción motora mediada por el CNS incluyendo enfermedad de Parkinson, y ataxia, epilepsia, y otros trastornos mediados por canal de iones. Como inhibidores de la subfamilia Kl de canales de K+ regulados por voltaje, los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles para tratar una variedad de trastornos incluyendo resistencia al trasplante de órganos o tejido, enfermedades injerto versus huésped ocasionadas por trasplante de médula ósea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, uveitis de diabetes tipo 1, diabetes mellitus de inicio juvenil o de inicio reciente, uveitis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos, enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, Liquen plano, Pénfigo, penfigoide ampolloso, Epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilias cutáneas, Lupus eritematoso, acné, Alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis de primavera, uveitis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, cornea cónica, distrofia epitelial corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, Escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad de vías respiratorias obstructiva reversible, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hipersensibilidad de vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades intestinales isquémicas, enfermedades intestinales inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas y enfermedades mediadas por leucotrieno B4, Enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, síndrome de Good-pasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertroidismo, enfermedad de Basedow, eritroblastopenia, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoimmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroso, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, sensibilidad fotoalérgica, linfoma de células T cutáneo, arterieesclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de las encías, periodontio, hueso alveolar, sustancia ósea de los dientes, glomerulonefritis, alopecia de patrón varonil o alopecia senil al prevenir la depilación o proporcionar nacimiento de cabello y/o promover la generación del cabello y el crecimiento capilar, distrofia muscular, Pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, daño por isquemia-reperfusión de órganos que ocurren en la conservación, transplante o enfermedad isquémica, choque endotoxico, colitis pseudomembranosa, colitis causada por fármaco o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer pulmonar, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis, pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vitrea, quemadura alcalina corneal, dermatitis eritema multiforme, dermatitis ampollosa por IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, asepsia, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatia, enfermedad causada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante por cirrosis biliar primaria, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis viral, choque, o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/ño B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío, insuficiencia hepática "aguda en crónica" aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, trauma, e infección bacteriana crónica. Los compuestos de la presente invención son agentes antiarrítmicos que son útiles en la prevención y tratamiento (incluyendo alivio parcial o cura) de las arritmias. Como inhibidores de Kvl.5, compuestos dentro del alcance de la presente invención son particularmente útiles en la prevención y tratamientos selectivos de las arritmias supraventriculares tales como la fibrilación auricular, y el aleteo auricular. Si un compuesto de la invención interactúa con un canal de iones, tal como con un canal de iones de la familia Kv, por ejemplo un canal de iones de la subfamilia Kv4 o Kvl, tal como el canal de iones Kv4.3 o Kvl.5, respectivamente, puede determinarse utilizando una técnica o ensayo adecuado, tales como los ensayos y técnicas referidos en la presente u otros ensayos o técnicas adecuados conocidos en la técnica. Para uso farmacéutico, los compuestos de la invención pueden utilizarse como un ácido o base libre, y/o en la forma de una sal de adición acida y/o de adición básica farmacéuticamente aceptable (por ejemplo obtenida con ácido o base orgánico o inorgánico no tóxico) , en la forma de un hidrato, solvato y/o complejo, y/o en la forma de un profármaco o pre-fármaco, tal como un éster. Como se usa en la presente y a menos que se especifique de otra forma, el término "solvato" incluye cualquier combinación que puede formarse por un compuesto de esta invención con un solvente inorgánico adecuado (por ejemplo hidratos) o solvente orgánico, tales como pero no limitados a alcoholes, cetonas, esteres y similares. Tales sales, hidratos, solvatos, etc. y la preparación de los mismos serán claros para la persona experta; se hace referencia por ejemplo a las sales, hidratos, solvatos, etc. Descritos en US-A-6, 372, 778, US-A-6, 369, 086, US-A-6,369,087 y US-A-6, 372, 733. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, en la forma de productos solubles en agua, solubles en aceite o que se pueden dispersar, incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición acidas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocinato, tosilato, y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amoniaco, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales de tierras alcalinas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales sales diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como sarginina, lisina, etcétera. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros alquilo inferiores, tales como cloruro, bromuro, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de amilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros . Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen la sal de sulfato, etanolato y sales sulfato. En otra modalidad, la presente invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica de un compuesto de acuerdo con la invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa aquella cantidad de compuesto o componente activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad que se trata.
La composición farmacéutica puede prepararse de una manera conocida per se para alguien de experiencia en la técnica. Para este propósito, por lo menos un compuesto que tiene la fórmula I, II, III o IV, uno o más excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos activos farmacéuticos, se llevan en una forma de administración o forma de dosificación adecuada que puede entonces utilizarse como un farmacéutico en medicina humana o medicina veterinaria. Generalmente, para el uso farmacéutico, los compuestos de las invenciones pueden formularse como una preparación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador, diluyente o excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales. Por medio de ejemplos no limitantes, tal formulación puede estar en una forma adecuada para la administración oral, para la administración parenteral (tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea por infusión intravenosa) , para la administración tópica, para la administración por inhalación, por un parche cutáneo, por un implante, por un supositorio, etcétera. Tales formas de administración adecuadas-que pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas, dependiendo de la manera de administración- así también como los métodos y portadores, diluyentes y excipientes para su uso en la preparación de los mismos, serán claros para la persona con experiencia; se hace referencia a través por ejemplo a US-A-6, 372, 778, US-A-6, 369, 086, US-A-6, 369, 087 y US-A-6,372,733, así también como a los manuales estándar, tal como la última edición de Remington'' s Pharmaceutical Sciences . Algunos ejemplos preferidos, pero no limitantes de tales preparaciones incluyen tabletas, pildoras, polvos, comprimidos, saquitos, cápsulas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, cremas, lociones, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles, (que se reconstituyen usualmente antes del uso) para la administración, como un bolo y/o para la administración continua, que pueden formularse con portadores, excipientes y diluyentes que son adecuados per se para tales formulaciones, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, celulosa, agua (estéril) , metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites vegetales y aceites minerales o mezclas adecuadas de los mismos. Las formulaciones pueden contener de manera opcional otras sustancias farmacéuticamente activas (que pueden o pueden no conducir a un efecto sinergístico con los compuestos de la invención) y otras sustancias que se utilizan comúnmente en formulaciones farmacéuticas, tales como agentes lubricantes, agentes humidificantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes dispersantes, desintegradores, agentes aglutinantes, rellenadores, agentes conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, reguladores de flujo, agentes liberadores y similares. Las composiciones pueden también formularse de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del o de los compuestos activos contenidos en las mismas, por ejemplo utilizando liposomas o matrices poliméricas hidrofílicas con base en geles naturales o polímeros sintéticos . A fin de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede ser ventajoso emplear a, ß o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Además, los co-solventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos . En la preparación de composiciones acuosas, la adición de sales de los compuestos de la invención puede ser más adecuada debido a su solubilidad incrementada en agua . Las ciclodextrinas apropiadas son a, ß o ?-ciclodextrinas (CD) o éteres y éteres mezclados de las mismas en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina se sustituyen con alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, ß-CO aleatoriamente metilada; hidroxialquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquilo, particularmente carboxi etilo o carboxietilo; alquilcarbonilo, particularmente acetilo; alcoxicarbonilalquilo o carboxialcoxialquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquilcarboniloxialquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Son especialmente notables como acomplej antes y/o solubilizantes la ß-CD, ß-CO aleatoriamente metilada, 2, 6-dimetil-/J-CD, 2-hidroxietil-/J-CD, 2-hidroxietil-y-CD, 2-hidroxipropil-f-CD y (2-carboximetoxi) propil-?-CD, y en particular 2-hidroxipropil-?-CD (2-HP-, ß-CO) . El término éter mezclado denota derivados de ciclodextrina en donde por lo menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina se verifican con grupos diferentes tales, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo. Una forma interesante de formular los compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma se ha descrito en EP-A-721, 331. Aunque las formulaciones descritas en la misma son con ingredientes activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos . Tales formulaciones pueden también volverse más agradables al agregar edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptables. En particular, la presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención con una ciclodextrina farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca complejos de ciclodextrina que consisten de un compuesto de acuerdo con la invención y una ciclodextrina. Más en particular, las composiciones pueden formularse en una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten de una dispersión sólida de los compuestos de la invención y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (como opuesto a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en donde un componente se dispersa más o menos uniformemente en la totalidad del otro componente o componentes . Cuando la dispersión de los componentes es tal que el sistema es uniforme u homogéneo química y físicamente en su totalidad o consiste de una fase como se define en la termodinámica, tal dispersión sólida se refiere como "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos ya que los componentes en las mismas usualmente se pueden biodisponer de manera rápida para los organismos a los cuales se administran. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son uniformes química y físicamente en su totalidad o comprenden más de una fase. El polímero* soluble en agua de manera conveniente es un polímero que tiene una viscosidad aparente de uno a 100 mPa cuando se disuelven en una solución acuosa al 2% en solución a 20 °C. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de sustitución metoxi de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 2.5 y una sustitución molar hidroxipropilo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución metoxi se refiere al número promedio de grupos metiléter presentes por unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar hidropropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Puede además ser conveniente formular los compuestos en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de los mismos en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 1000 nm. Los modificadores de superficie adecuados pueden preferiblemente seleccionarse de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, holigómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos. Aún otra forma interesante de formular los compuestos de acuerdo con la invención, involucra una composición farmacéutica con la cual los compuestos se incorporan en polímeros hidrofílicos y aplicar está mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas cuentecillas pequeñas, lo que produce de esta manera una composición con buena biodisponibilidad que puede fabricarse de manera conveniente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéutica para la administración oral. Tales cuentecillas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente anti-retroviral y (c) una capa de polímero de recubrimiento de sellado. Los materiales adecuados para su uso como núcleos en las cuentecillas son múltiples, siempre y cuando los materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos. Las preparaciones anteriores pueden prepararse de una manera conocida per se, que usualmente involucra mezclas la o las sustancias activas que se utilizaran con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, lo cual es necesario bajo condiciones asépticas. Se hace referencia otra vez a US-A-6,372,778, ÜS-A-6, 369, 086, US-A-6, 369, 087 y US-A-6, 372, 733 y a la técnica anterior adicional mencionada antes, así también como a los manuales estándar, tal como la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences . Las preparaciones farmacéuticas de la invención son de preferencia en una forma de dosificación de unidad, y pueden empacarse adecuadamente, por ejemplo, en una caja, ampolleta, frasco, bote, saquito, ampolla o en cualquier otro soporte o contenedor de dosis sencilla o dosis múltiple adecuado (que puede etiquetarse apropiadamente) ; opcionalmente con uno o más folletos que contienen información del producto y/o instrucciones de uso. Generalmente, tales dosificaciones de unidad contendrán entre 1 y 1000 mg, y usualmente entre 5 y 500 mg, por lo menos de un compuesto de la invención, por ejemplo, aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200, 300 ó 400 mg por dosificación de unidad. Los compuestos pueden administrarse por una variedad de rutas incluyendo las rutas oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intranasal, dependiendo principalmente de la preparación específica utilizada y la condición que se tratará o prevendrá, y con las administraciones oral e intravenosa usualmente preferidas. El compuesto de la invención generalmente se administrará en una cantidad efectiva, la cual, en la administración adecuada, será suficiente para alcanzar el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo al cual se administra. Usualmente, dependiendo de la condición que se prevendrá o tratará y la ruta de administración, la cantidad efectiva usualmente será de entre 0.01 a 1000 mg, más frecuentemente entre 0.1 y 500 mg, tal como entre 0.1 y 250 mg, por ejemplo aproximadamente 0.1, 1, 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 ó 250 mg, por kilogramo de peso corporal al día del paciente por día, que puede administrarse como una dosis diaria sencilla, dividirse en una o más dosis diarias, o esencialmente de manera continua, por ejemplo, utilizando una infusión por goteo. La o las cantidades que se administraron, la ruta de administración y el régimen de tratamiento posterior puede determinarse por el clínico tratante, dependiendo de factores tales como la edad, género y condición general del paciente y la naturaleza y severidad de la enfermedad/síntomas que se trataran. Se hace referencia otra vez a US-A-6, 372, 778, US-A-6,369,086, US-A-6,369,087 y US-A-6, 372, 733 y a la técnica anterior adicional mencionada en lo anterior, así también como a los manuales estándar, tales como la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para un paciente particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y prolongación de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la condición particular. De esta manera, en un aspecto adicional, la invención se relaciona con una composición y en particular una composición para uso farmacéutico, que contiene por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador adecuado (es decir un portador adecuado para el uso farmacéutico) . La invención también se relaciona con el uso de un compuesto de la invención en la preparación de tal composición. De acuerdo con el método de la presente invención, la composición farmacéutica puede administrarse de manera separada en diferentes tiempos durante el curso de la terapia o de manera concurrente en formas de combinaciones divididas o sencillas. Se entenderá que la presente invención por lo tanto abarca todos de tales regímenes de tratamiento simultáneo o alternante y el término "administración" se interpretará en consecuencia. Para una forma de administración oral, las composiciones de la presente invención pueden mezclarse con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y llevarse por medio de los métodos convencionales a las formas de administraciones adecuadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas endurecidas, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo como granulos secos y como humedecidos . Los excipientes o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para las soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar, o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles y polipropilenglicoles son también útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración. Como tabletas de liberación inmediata, esas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegradores, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica. Cuando se administra por aerosol o inhalación nasal, estas composiciones pueden prepararse de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles o aspersiones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la invención o sus salas fisiológicamente tolerables en un solvente farmacéuticamente aceptable, tales como etanol o agua, o una mezcla de tales solventes. Si se requiere, la formulación puede también contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsificantes y estabilizadores así como también un propelente. Para la administración subcutánea o intravenosa, el compuesto de acuerdo con la invención, si se desea con las sustancias por lo tanto convencionales tales como solubilizantes, emulsificantes o auxiliares adicionales se llevan en solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la invención pueden también liofilizarse y los liofilizados obtenidos utilizarse, por ejemplo para la producción de preparaciones de inyección o infusión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además también soluciones de azúcar tales como glucosa o soluciones de manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados. Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, utilizando diluyentes o solventes parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados tales como manitol, 1,3-butandiol, agua, solución de Ringer o solución de cloruro de sodio isotónica, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico. Cuando se administran de manera rectal en la forma de supositorios, estás formulaciones pueden prepararse al mezclar los compuestos de acuerdo con la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como mantequilla de cacao, esteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero se licúan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco. Se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención actúan como antagonistas de los canales de iones de la familia Kv más en particular de la subfamilia Kv4 y/o de las funciones o rutas biológicas asociadas con los mismos. También se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención actúan como antagonistas de canales de iones de la subfamilia Kvl y/o de las funciones o rutas biológicas asociadas con los mismos. Los compuestos de la invención pueden por lo tanto utilizarse (1) como antagonistas de canales de iones y/o de las funciones o rutas biológicas asociadas con los mismos, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; (2) como bloqueadores de canales de iones, es decir, en un contexto in vitro, in vivo o terapéutico; y/o (3) como agentes farmacéuticamente activos, en particular en (la preparación de composiciones farmacéuticas para) la prevención y/o tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con los canales de iones . Además los compuestos de acuerdo con la invención muestran muy baja actividad o sin actividad con respecto al canal hERG, y por lo tanto son selectivos. Como se indicó en lo anterior, debido a la actividad de bloqueo en los canales de iones mencionados anteriormente los compuestos de acuerdo con la presente invención son particularmente útiles en la prevención y/o tratamiento de condiciones o enfermedades asociadas con los canales de iones de la familia Kv. Tales enfermedades y trastornos serán claros para la persona experta. Por ejemplo, las condiciones y enfermedades asociadas con el canal de iones Kv4.3, en particular en humanos, incluyen trastornos cardiacos tal como arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión tal como hipertrofia cardiaca inducida por hipertensión (por ejemplo, hipertrofia ventricular) , y trastornos del sistema nervioso tales como epilepsia, apoplejía, lesión cerebral traumática lesión de la médula espinal, ansiedad, insomnio, encefalomielitis, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante, y síndrome de Parkinson. Los compuestos de acuerdo con la presente invención interactúan con canales de iones Kv 4.3 y pueden utilizarse en la prevención y/o tratamiento de tales padecimientos y enfermedades. Adicionalmente, los padecimientos y enfermedades asociadas con el canal de iones Kvl.5, en particular en humanos, incluyen las mismas enfermedades y trastornos como se mencionó en lo anterior para el canal de iones Kv4.3. Los compuestos de acuerdo con la invención que interactúan con el canal de iones Kvl .5 son particularmente útiles en la prevención y/o tratamiento de taquiarritmias auriculares tal como fibrilación auricular. Por lo tanto, en otra modalidad, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención o a una composición farmacéutica que comprende los compuestos en el tratamiento de trastornos cardiacos tales como arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión tal como hipertrofia cardiaca inducida por hipertensión (por ejemplo, hipertrofia ventricular), y trastornos del sistema nervioso tales como epilepsia, apoplejía, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, ansiedad, insomnio, encefalomielitis, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad desmielinizante, y síndrome de Parkinson. En una modalidad adicional, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención o a una composición farmacéutica que comprende los compuestos en el tratamiento de trastornos cardiacos tal como arritmia. En otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de acuerdo con la invención o a una composición farmacéutica que comprende los compuestos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. Un método para tratar trastornos cardiacos comprende administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención. Un método para tratar trastornos del sistema nervioso comprende administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención. Se visualiza también que los compuestos y composiciones anteriores pueden ser de valor en el campo veterinario, que para los propósitos en la presente no solo incluyen la prevención y/o tratamiento de enfermedades en animales, sino también -para animales económicamente importantes tales como ganado, cerdos, ovejas, pollos, peces, etc.- aumentan el crecimiento y/o peso del animal y/o la cantidad y/o la calidad de la carne u otros productos obtenidos del animal. De esta manera, en un aspecto adicional, la invención se relaciona a una composición para uso veterinario que contiene al menos un compuesto de la invención (es decir, un compuesto que se ha identificado, descubierto y/o desarrollado utilizando un nematodo o método como se describe en la presente) y al menos un portador adecuado (es decir, un portador adecuado para uso veterinario) . La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la preparación de tal composición. Se visualiza también que los compuestos y composiciones anteriores pueden ser de valor como insecticidas. La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos, que no limitan el alcance de la invención de ninguna manera. Ejemplos Ejemplo 1 : Preparación de los compuestos de acuerdo con la presen-be invención La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra forma, técnicas convencionales de química orgánica sintética, comprobación biológica, y similares, que están dentro de la experiencia en la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. A menos que se indique de otra forma, la pureza de los compuestos se confirmó por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) , de acuerdo con el método A o método B como sigue: Método A (gradiente de 5 min) : CLAP: Waters Alliance 2690 con detector Waters 996 de arreglo de fotodiodo. Espectrómetro de Masa: Micromass Platform ZMD LC. Ionización: electroaspersión (polaridad: negativa y positiva) . Método : Fase: Tosohaas TSK-gel super ODS (100 Á, 2pm) , columna: 4.6x50 mm; Solvente A: Agua y ácido fórmico (26.5 mM) ; Solvente B: Acetonitrilo y ácido fórmico (17 mM) ; Flujo: 2.75 ml/min; Gradiente 5 mn: De 100% A y 0% B a 20% A y 80% B en 3 minutos. Isocrático 80% B durante 1 minuto. De 80% B y 20% A a 0% B y 100% A en 0.5 minutos. Isocrático 100% A durante 0.5 minutos. Método B (gradiente de 12 min) : CLAP: Waters 2525 con detector Waters 2996 de arreglo de fotodiodo. Espectrómetro de Masa: Micromass Platform ZQ. Ionización: electroaspersión (polaridad: negativa y positiva) . Método : Fase X-Terra C18 MS (100 Á, 5µm) , 4.6x100 mm; Solvente A: Agua y ácido fórmico (26.5 mM) ; Solvente B: Acetonitrilo y ácido fórmico (17 mM) ; Flujo: 1.75 ml/min; Gradiente 12 mn: Isocrático 95% A y 5% B durante 1 minuto. De 95% A y 5% B a 5% A y 95% B en 5 minutos. Isocrático 95% B durante 2 minutos. De 95% B y 5% A a 5%B y 95% A en 0.1 minuto. Isocrático 95% y 5% B A durante 3.9 minutos Los espectros de RMN se determinaron en un Varian Mercury 300 MHz RMN utilizando el solvente indicado como una referencia interna. Los puntos de fusión se determinaron en un Büchi B-540 y no están corregidos. Todos los reactivos utilizados se obtuvieron comercialmente o se prepararon en una manera conocida per se.
Métodos de preparación Los compuestos de la Fórmula I, II, III o IV pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas y el conocimiento de un experto en la técnica. íRSte ti NH, reflujo de Esquema 1 Protocolo A: Etil-2-cloroaceto-acetato (1.2 eq, 12 mmol) se agregó a una solución de la tiourea (10 mmol) en etanol (20 ml) . La mezcla se agitó durante la noche a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El éster (10 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y se agregó NaOH 2N (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el etanol bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml) . La capa de agua se enfrió a 0 o C y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3x10 ml) y se secó bajo presión reducida.
Esquema 2 Protocolo B: Bromopiruvato de etilo (6 mmol) se agregó a una solución de la tiourea (5 mmol) en etanol (12 ml) . La mezcla se agitó durante la noche a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El éster (10 mmol) se disolvió en etanol (1.5 ml) y se agregó NaOH 2N (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 65 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml) . La capa de agua se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3x10 ml) y se secó bajo presión reducida.
Esquema 3 Los grupos R3, y Ar2 tienen el mismo significado como el que se definió en la presente y L es L2 y R5 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, amino, azida, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilosulfóxido, -S02R15, o alquiltio, en donde R15 es alquilo o cicloalquilo, y z es un número entero entre 1 y 3. Protocolo C: El derivado ácido (0.5 mmol) se disolvió en una mezcla de DMF (0.5 ml) y DIEA (1.5 mmol). Una solución de TBTU (0.5 mmol) y HOBt (0.1 mmol) en DMF (0.5 ml) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La amina (0.5 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 3 a 24 horas. El DMF se eliminó bajo presión reducida. El residuo (0.48 mmol) se diluyó con EtOAc (5 ml) o DCM (5 ml) y se lavó con HCl 0.5N (2x5 ml), NaOH 0.5N (2x5 ml) y agua (2x5 ml) o con NaHC03 1 N (2x5 ml) y agua (2x5 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se purificó por CLAP semipreparativa o por recristalización. Protocolo D: (Esquema 4) El derivado ácido (4.8 mmol) se disolvió en una mezcla de DMF (10 gotas) y DCM (20 ml) . Se agregó cloruro de oxalilo (11.6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo (0.48 mmol) se disolvió en DCM (1 ml) y se agregó a una solución de la amina (0.55 mmol) que contiene DIEA (0.59 mmol) en DMF (1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM (15 ml) , se lavó con agua (2x15 ml) , HCl ÍN (15 ml) , NaOH 1N (15 ml) y salmuera (2x15 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y el solvente se eliminó bajo presión reducida.
Protocolo E: (Esquema 4) El derivado de bromo (0.23 mmol), Pd(OAc)2 (0.023 mmol), BINAP (0.026 mmol) y Cs2C03 se disolvieron en 1,4-dioxano (2.5 ml) seco. Se agregó o-Anisidina (0.33 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C bajo atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x15 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x15 ml) , salmuera (2x15 ml) y HCl 1N (2x15 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS0 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAP semipreparativa.
Protocolo F: (Esquema 6) Una mezcla de dimetilacetal de piruvaldehido (125 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (437.5 mmol) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida.
Protocolo G: (Esquema 7) A una mezcla enfriada con hielo de o-anisidina (250 mmol) en EtOH (60 ml) se agregó por goteo y bajo agitación ácido nítrico (18 ml de solución al 70% en H20) . Después de completar la adición, se agregó cianamida (50 ml de solución al 50% en H20) y la mezcla se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió dentro de un exceso de metiléter de t-butilo (100 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con metiléter de t-butilo (2x100 ml) y se secó bajo vacío.
Protocolo H: (Esquema 5) Se agregó etóxido de sodio (55 mmol) a una mezcla de nitrato de o-metoxifenilguanidina (55 mmol) y (E) -4-dimetilamino-1, l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (55 mmol) en EtOH (165 ml) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 30 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se agregó agua (200 ml) . El pH se ajustó a neutral con HCl concentrado y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x200 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x200 ml) se secaron sobre MgS04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida.
Protocolo I: (Esquema 5) Una mezcla de 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-pirimidin-dimetilacetal (40 mmol) y HCl ÍN (400 ml) se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se agregó por goteo durante un periodo de 30 minutos a una solución agitada de H20 (200 ml), NaOH (0.6 mol) y KMn04 (0.2 mol) a 95°C. La mezcla se agitó a 95 °C durante un adicional de 30 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de la filtración de Mn02, el pH se ajustó a 4 con concentrado de HCl y agua se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con MeOH templado (2x100 ml) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Protocolo J: S0C12 (7 ml) y DMF (1 gota) se agregaron al ácido carboxílico (0.5 mmol) y la mezcla se agitó a 45°C durante 30 minutos. El exceso de S0C12 se eliminó bajo presión reducida. Trazas de S0C12 se eliminaron por destilación de DCM (2x3 ml) . El cloruro de acilo se disolvió en DCM (3 ml) y se agregó a una mezcla agitada de la amina (0.5 mmol), Et3N (2.5 mmol) o DIEA (2.5 mmol) en DCM (3 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3x20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea o CLAP semi-preparativa .
Protocolo K: (Esquema 8) S0C12 (20 ml) y DMF (4 gotas) se agregaron al ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico (3.8 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. El exceso de S0C12 se eliminó bajo presión reducida. Trazas de SOCl2 se eliminaron por destilación de DCM (2x10 ml) . El cloruro de acilo se disolvió en THF seco (5 ml) y se agregó por goteo a una mezcla enfriada (0°C) de 1M NaHDMS (19 mmol) y etilfenilacetato (19 mmol) en seco THF (19 ml) .
La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con metiléter de t-butilo (3x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3x100 mi) se secaron sobre MgS0 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Protocolo L: (Esquema 8) Kl (1.66 mmol) y LiCl (1.66 mmol) se agregaron bajo atmósfera de nitrógeno a una suspensión de etiléster del ácido 3- [2- (2-metoxi-fenilamino) -4~metil-tiazol-5-il] -3-oxo-2-fenil-propiónico (0.83 mmol) en lutidina (3 ml) . La mezcla se calentó a 150 °C durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Protocolo M: El etiléster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico (0.8 mmol) y el nucleófilo (0.8 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml) . Se agregó K2C03 (0.96 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (5 ml) y se agregó NaOH 2N (10 ml) . La mezcla se agitó a 65°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución de 20% de KHS0 (100 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó bajo presión reducida.
Protocolo N: El nucleófilo (0.36 mmol) y el electrófilo (0.36 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml) . Se agregó K2C03 (0.43 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se lavó con MeOH (2x20 ml) y el solvente del filtrado se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Protocolo O: Etil-2-cloroaceto-acetato (1.6 mmol) se agregó a una solución de la tiourea (1.3 mmol) en EtOH (5 ml) . La mezcla se agitó a 65 °C durante 4 horas. Después de enfriar bajo temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de THF (8 ml) y se agregó DMF (2 ml) y LIOH 1N (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó agua (50 ml) y el pH se ajustó a neutral utilizando HCl ÍN. La capa de agua se extrajo con EtOAc (3x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida.
Protocolo P: (Esquema 9) Se agregó Na2C03 (0.62 mmol) a una solución de ter- butiléster del ácido [4- ({ [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino} -metil) -bencil] -carbámico (0.57 mmol) en THF (5 ml) . Se agregó bencilcloroformiato (1.37 mmol) por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 3 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (3x50 ml) se secaron sobre MgS0 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Protocolo Q: (Esquema 9) benciléster del ácido {5-[4-(ter-butoxicarbonilamino-metil) -bencilcarbamoil] -4-metil-tiazol-2-il}- (2-metoxi-fenil) -carbámico (0.46 mmol) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (2.5 ml) y HCl 2N (2.5 ml) . La solución se agitó a 50 °C durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Protocolo R: (Esquema 9) Se agregaron piridina (0.29 mmol) y anhídrido acético (029 mmol) a una solución de la amina (0.29 mmol) en DCM (2 ml) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con HCl 0.5M. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y el solvente se eliminó bajo presión reducida.
Protocolo S: (Esquema 9) benciléster del ácido {5- [4- (acetilamino-metil) -bencilcarbamoil] -4-metil-tiazol-2-il}- (2-metoxi-fenil) -carbámico (0.16 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol (2 ml) y HCl 1M (2 ml) . Se agregó una espátula de PdlC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. El Pd/C se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea.
Protocolo T: El éster correspondiente (0.87 mmol) se disolvió en etanol (4 ml) y se agregó LIOH ÍN (0.87 mmol) . La mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas. El pH se ajustó a 2 con HCl 2N.
El precipitado se filtró, se lavó con agua (2x20 ml) y se secó bajo presión reducida.
Protocolo U: El cloruro de acilo (1.2 mmol) se disolvió en DCM (2 ml) y se agregó a una mezcla agitada de la amina (1.2 mmol) y DIEA (3.6 mmol) en DCM (3 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3x20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por recristalización de etanol. Se agregaron etanol (2 ml) y LiOH 1N (10 mmol) al éster (0.7 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió dentro de una solución de 20% KHS04 (100 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó bajo presión reducida.
Protocolo V: Se agregó etil-2-cloroaceto-acetato (0.6 mmol) a una solución de la tiourea (0.5 mmol) en etanol (20 ml) . La mezcla se agitó a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El éster obtenido (0.44 mmol) se disolvió en metanol (1 ml) y metanolato de sodio (1.32 mmol) y se agregaron yoduro de metilo (2.64 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAP semi-preparativa El producto (0.27 mmol) se disolvió en etanol (0.7 ml) y se agregó NaOH 2N (0.7 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml) . La capa de agua se enfrió a 0°C y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró, se lavó con agua (3x10 ml) y se secó bajo presión reducida. La presente invención además abarca compuestos números 15 a 181 y 210 a 226 como se ilustró en la Tabla 13 así como estereoisómeros, tautómeros, racémicos, profármacos, metabolitos de los mismos, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención también abarca los intermediarios de síntesis 1 a 14, y 182 a 209. Los compuestos 15, 16, 17, 67, 70 y 71 se elaboraron de ácido 1. Los compuestos 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65 y 66 se elaboraron de ácido 2. El compuesto 29 se elaboró de ácido 8. Los compuestos 30, 52 y 54 se elaboraron de ácido 3. Los compuestos 31, 53, 55, 68, 82, 83, 84, 85, 86, 97, 98, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 118, 123, 124, 125, 130, 131, 132, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 154, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 168, 170, 173, 174, 175, 176, 177, 214, 215, 216, 217, 218, 219 y 220 se elaboraron de ácido 5. El compuesto 32 se elaboró de ácido 4. Los compuestos 33 y 69 se elaboraron de ácido 6. Los compuestos 34 y 35 se elaboraron de ácido 7. Los compuestos 36, 37 y 38 se elaboraron de ácido 9. El compuesto 39 se elaboró de ácido 10. Los compuestos 40, 41, 42 y 72 se elaboraron de ácido 11. Los compuestos 43, 44, 45 y 46 se elaboraron de ácido 12. Los compuestos 47, 48 y 49 se elaboraron de ácido 13. Los compuestos 50 y 51 se elaboraron de ácido 14. El compuesto 210 se elaboró de ácido 182. El compuesto 75 se elaboró del intermediario 200 de acuerdo al esquema 4.
Esquema 4 El compuesto 76 se elaboró de ácido 183, que se preparó del intermediario 203 (Esquema 5) Esquema 5 El compuesto 203 se elaboró de intermediarios 201 y 202 de acuerdo a los Esquemas 6 y 7.
Esquema 6 Esquema 7 El compuesto 79 se elaboró del intermediario 204 de acuerdo al esquema 8.
Esquema 8 El compuesto 80 se elaboró de ácido 184. El ácido 184 se elaboró de fenol y etiléster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico. El compuesto 81 se elaboró de ácido 185. El ácido 185 se elaboró de tiofenol y etiléster del ácido 2-bromo-4-metil-tiazol-5-carboxílico. El compuesto 88 se elaboró del intermediario 205. El intermediario 205 se elaboró de ácido 5. El compuesto 89 se elaboró de ácido 186. El compuesto 92 se elaboró de ácido 187. El compuesto 93 se elaboró de ácido 188. El compuesto 94 se elaboró de ácido 189. El compuesto 95 se elaboró de ácido 190. El compuesto 96 se elaboró de los intermediarios 206, 207 y 208 de acuerdo al esquema 9.
Esquema 9 El compuesto 114 se elaboró del intermediario 204. El compuesto 126 se elaboró de ácido 191. El compuesto 211 se elaboró de ácido 192. El compuesto 129 se elaboró del compuesto 68. El compuesto 133 se elaboró de ácido 193. El compuesto 153 se elaboró de ácido 194. El compuesto 212 se elaboró del compuesto 151. El compuesto 172 se elaboró de ácido 2-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico. El compuesto 179 se elaboró de ácido 195. El compuesto 180 se elaboró de ácido 196. El compuesto 181 se elaboró de ácido 197. El compuesto 213 se elaboró de ácido 198. Los compuestos 221, 222 y 223 se elaboraron de ácido 182. Los compuestos 224, 225 y 226 se elaboraron de ácido 199.
Compuesto 1: ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico Este compuesto se obtuvo de ( 4-fluoro-fenil) -tiourea y 2-cloroacetoacetato de etilo, de acuerdo al protocolo A. Compuesto 2: ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico Este compuesto se obtuvo de (4-bromo-fenil) -tiourea y 2-cloroacetoacetato de etilo, de acuerdo al protocolo A. Compuesto 3: ácido 2- (4-cloro- enilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico Este compuesto se obtuvo de (4-cloro-fenil) -tiourea y 2-cloroacetoacetato de etilo, de acuerdo al protocolo A. Compuesto 4: ácido 2- (2-metil-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (2-metil-fenil) -tiourea y 2-cloroacetoacetato de etilo, de acuerdo al protocolo A. Compuesto 5: ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (2-metoxi-fenil) -tiourea y 2-cloroacetoacetato de etilo, de acuerdo al protocolo A. Compuesto 6 : ácido 2- (2 , 4-dimetoxi-fenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (2, 4-dimetoxi-fenil) - tiourea y 2-cloroacetoacetato de etilo, de acuerdo al protocolo A. Compuesto 7: ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (5-cloro-2-metoxi-fenil) -tiourea y 2-cloroacetoacetato de etilo, de acuerdo al protocolo A. Compuesto 8: ácido 2- (4-bromo-fenil-metilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico En un frasco de fondo redondo que contiene la tiourea (0.5 mmol) se agregó 20 ml de etil-2-cloroaceto-acetato (1.2 eq; 0.6 mmol) en etanol. La reacción se calentó durante la noche a 65 °C. El medio se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se evaporó bajo vacío. El éster obtenido (150 mg; 0.44 mmol) se solubilizó en metanol seco (solución 0.5 M) . Metanolato de sodio (3 eq; 1.32 mmol) y entonces yoduro de metilo (6 eq; 2.64 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 días. La reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por CLAP. El producto (0.27 mmol) se diluyó en NaOH 2N (5 eq; 1.35 mmol; 0.68 ml) y etanol (0.67 ml) . La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 50 °C. El medio se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se evaporó bajo presión reducida. La capa acuosa se lavó 2 veces con acetato de etilo, se enfrió a 0°C, y luego se acidificó con concentrado de HCl. El ácido que se precipitó se recolectó por filtración y finalmente se lavó 3 veces con agua (10 ml) . Compuesto 9: ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol- 4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (4-fluoro-fenil) -tiourea y bromopiruvato de etilo, de acuerdo al protocolo B. Compuesto 10: ácido 2- (4-bromo-fenilamino) tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (4-bromo-fenil) -tiourea y bromopiruvato de etilo, de acuerdo al protocolo B. Compuesto 11: ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (4-cloro-fenil) -tiourea y bromopiruvato de etilo, de acuerdo al protocolo B. Compuesto 12: ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (3, 5-dimetil-fenil) -tiourea y bromopiruvato de etilo, de acuerdo al protocolo B. Compuesto 13: ácido 2-fenilamino-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de fenil-tiourea y bromopiruvato de etilo, de acuerdo al protocolo B. Compuesto 14: ácido 2- (5-cloro-2-metoxi- fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de (5-cloro-2-metoxi-fenil) -tiourea y bromopiruvato de etilo, de acuerdo al protocolo B. Las Fórmulas estructurales de los intermediarios se enlistan en la Tabla 1. Las siguientes abreviaturas se utilizan en adelante. P: protocol, Rt : tiempo de retención, Pu: pureza. ES+: ion molecular obtenido por electroaspersión en modo de ion positivo. Tabla 1 Compuesto 15 : (S) -1- (naf talen-2-il) etilamida del ácido 2- (4-f luoro-f enilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo del ácido 2- ( 4-bromo- f enilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (S) -l-naftalen-2- il-etilamina, de acuerdo al protocolo C . Compuesto 16 : (R) -1- (naf talen-2-il) etilamida del ácido 2- (4-f luoro-f enilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- ( 4-fluoro- fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (R) -l-naftalen-2- il-etilamina, de acuerdo al protocolo C .
Compuesto 17: (4-nitro-bencil) -propil-amida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (4-nitro-bencil) -propil-amina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 18: (S) -1- (naftalen-2il) etilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (S) -l-naftalen-2-il-etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 19: (R) -1- (na talen-2-il) etilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (R) -l-naftalen-2-il-etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 20: bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-bromofenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico y bencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 21: (R) -1- (3-metoxifenil) etilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (R) -1- (3-metoxi-fenil) -etilamina, de acuerdo al protocolo C.
Compuesto 22: (R) -1- (4-nitrofenil) etilamida del ácido 2- (4-bromo- enilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxxlico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (R) -1- (4-nitro-fenil) -etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 23: 4-nitro-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fen lamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 4-nitro-bencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 24: 3,5-bis-trxfluorometil-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 25: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-il) mida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 26: (1S,2S) -2- (bencxloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo- fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (lS,2S)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 27: naft-1-ilmetilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-bro ofenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico y metil-naftalen-1-ilmetil-amina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 28: (4-nitro-bencil) -propil-amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-bro ofenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico y (4-nitro-bencil) -propil-amina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 29: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-11) amida del ácido 2- (4-bromo-fenil-metilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-bromo-fenil-metilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 30: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílxco Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 31: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1- il) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 32: (S) -1- (naftalen-2-il) etilamida del ácido 2- (4-bromo-fenxlamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (2-metil-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (S) -l-naftalen-2-il-etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 33: (IR,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-11) amida del ácido 2- (2 ,5-dimetoxifenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxilico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (2, 5-dimetoxifenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 34: (R) -2- (3-metoxi-fenil) etilamida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico y (R)-l-(3-metoxi-fenil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 35: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxxlico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 36: (R) -1- (4-nitro-fenil) etilamida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (R) -1- (4-nitro-fenil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 37: (1R,2R) -2- (benaxloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 38: (1R,2R) -2- (bencxloxiciclo ex-1-il) amida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (IR, 2R)-2-benciloxiciclohex-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 39: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -tiazol-4-carboxxlico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (lR,2R)-2- benciloxiciclo?ent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 40: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 41: (1S,2S) -2- (benciloxiciclohex-1-il) amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (lS,2S)-2-benciloxiciclohex-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 42: (4-nitro-bencil) -propil-amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2~(4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (4-nitro-bencil) -propil-amina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 43: (R) -1- (4-nitro-fenil) etilamida del ácido 2- (2, 6-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxíliso Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (2, 6-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (R) -1- (4-nitro-fenil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 44: (S) - (l-metoximetil-2-fenil-etil) -amida del ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4- carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (S) -l-metoximetil-2-fenil-etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 45: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-il) -amida del ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 46: (1S,2S) -2- (benciloxiciclohex-1-il) amida del ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y (lS,2S)-2-benciloxiciclohex-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 47 : 1- ( (R) -4-nitrofenil-etil) -amida del ácido 2-fenilamino-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-fenilamino-tiazol-4-carboxílico y (R) -1- (4-nitro-fenil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 48: (1R,2R) -2- (benciloxiciclopent-1-11) amida del ácido 2-fenilaminotiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-fenilamino-tiazol-4-carboxílico y (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-l- ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 49: (1S,2S) -2- (benciloxiciclohex-1-il) amida del ácido 2-fenilamxno-tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-fenilamino-tiazol-4-carboxílico y (1S, 2S) -2-benciloxiciclohex-l-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 50: (1S,2S) -2- (benciloxiciclohex-1-il) amida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamxno) -tiazol-4-carboxxlico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) tiazol-4-carboxílico y (lS,2S)-2-benciloxiciclohex-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 51: (1R,2R) -2- (benciloxiciclohex-l-il) amida del ácido 2 - (5-cloro-2-metoxx-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (2-metoxi-5-clorofenilamino) tiazol-4-carboxílico y (lR,2R)-2-benciloxiciclohex-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 52 : (R) -1- (2-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (R) -1- (2-naftil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 53: (R) -1- (2-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5- carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (R)-l-(2-naftil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 54: (S) -1- (2-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (S)-l-(2-naftil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 55: (S) -1- (2-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamxno) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (S)-l-(2-naftil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 56: (naftalen-1-il-metil) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 2-(aminometil) naftaleno, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 57: (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 4-(aminometil) piridina, de acuerdo al protocolo C.
Compuesto 58: (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 3- (aminometil) piridina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 59: (piridin-2-ilmetxl) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 2- (aminometil) piridina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 60: 4-metoxi-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 4-metoxibencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 61: 3, 4-dimetoxi-bencilamida del ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 3,4-dimetoxibencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 62 : 3-trifluorometoxx-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílxco Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 4-trifluorometoxibencilamina, de acuerdo al protocolo C.
Compuesto 63: 4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2~(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 64: 4-dimetilamino-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico y 4-dimetilaminobencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 65: 3,5-dimetoxi-bencxlamxda del ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 3,5-dimetoxibencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 66: 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolinamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 67: (1S,2S) -2- (benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxxlico Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (lS,2S)-2- benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 68: 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxílico ácido (lS,2S)-2- (benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido Este compuesto se obtuvo de ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (lS,2S)-2-benciloxiciclopent-1-ilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 69 : (R) -1- (2-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (2 ,5-dimetoxi-fenilamino) -4-metiltiazol-carboxxlico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (2, 5-dimetoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y (R)-l-(2-naftil) etilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 70: 4-dimetilamino-bencilamida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxxliso Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 4-dimetilaminobencilamina, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 71: 4-sulfamoil-bencilamida del ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico y 4- (aminometil) benzenesulfonamida del ácido clorhídrico, de acuerdo al protocolo C. Compuesto 72: 4-dimetxlamino-bencilamida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico Este compuesto se obtuvo de ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico y 4-dimetilaminobencilamina, de acuerdo al protocolo C.
Ejemplo 2: Ensayos Biológicos utilizando tamización con C. elegrans Un tamiz de alto rendimiento basado en C. elegans para moduladores de Kv4.3 se ha utilizado para establecer una SAR (relaciones estructura-actividad: el efecto de la estructura química en la actividad biológica) in vivo en Kv4.3 para los compuestos de acuerdo con la presente invención. Este ensayo ha empleado una cepa de C. elegans transgénica estable que expresa de manera funcional Kv4.3 humano en la faringe y un producto de GFP de selección visible en el músculo de la pared corporal . El método para describir la construcción de una cepa de C. elegans transgénica que expresa Kv4.3 humano se ha descrito en WO 03/097682. Brevemente, la cepa UG1755 utilizada actual se ha generado por microinyección en la gónada de una cepa N2 de tipo silvestre con una mezcla de 5 ng/µl de plásmido pGV8 (Kv4.3 humano), 20 ng/µl de pDW2821 (marcador GFP) y 40 ng/ul de ADN de C. elegans genómico. Los animales transgénicos se han aislado y sometido a integración del arreglo cromosomal en el genoma de C. elegans . Una línea con 50% de transmisión del Kv4.3 humano expresado funcional se ha mutagenizado con irradiación gama utilizando una fuente de cobalto. Aproximadamente 12000 animales F2 se han elegido y su progenie se ha tamizado para la transmisión al 100% del marcador GFP. Las líneas con 100% de transmisión de GFP se han considerado como potencialmente integradas. Estas líneas se han probado y cruzado posteriormente con la cepa N2 dos veces. Todas las líneas obtenidas se han probado para viabilidad, expresión de GFP y Kv4.3 humano. Al final de un proceso de selección, UG1755 se identificó como la cepa de C. elegans más adecuada susceptible para la tamización de alto rendimiento (HTS). Esta cepa estable ha expresado Kv4.3 humano como confirmado por análisis de electrofaringeogramas (EPG) . El método se ha descrito en WO 03/097682. Brevemente, las faringes disecadas de animales de C. elegans UG1755 se han preparado y los electrofaringeogramas (EPG) se han registrado utilizando un amplificador Axopatch-lD (Axon instruments) . Las faringes se han equilibrado durante aproximadamente 2 minutos en la solución de baño (solución salina de Dent con DMSO al 0.5%) hasta que se han visto registros EPG estables. La solución del compuesto (DMSO o Flecainida lOOum) se ha agregado a la solución de baño. El número de EPG ultracortos (10-20ms) y EPG normales (100-200ms) se han analizado y dado como proporción en porcentaje. La reducción del número de EPG ultracortos indica reversión parcial al EPG silvestre y en consecuencia inhibición de Kv4.3 humano. 50-80% de los EPG son los EPG ultra cortos (Tabla 2). El Kv4.3 humano ha inducido EPG ultra cortos en UG1755 que pueden modularse con Flecainida. Además un qRT-PCR estándar confirmó la presencia del transgen Kv4.3 humano en UG1755 así también como la proteína Kv4.3 humana se ha detectado con el anticuerpo P 0358 de Kv4.3 humano en la faringe de los animales UG1755.
Tabla 2 : La Flecainida modula la actividad de Kv4.3 humano en la cepa UG 1755 de C. elegans transgénica Antecedentes del Ensayo: La faringe es el órgano de alimentación de C. elegans y se contrae de manera rítmica 3-4 veces por segundo. La contracción de la faringe se controla por el sistema nervioso mediante potenciales de acción similares al miocito humano y puede de esta manera utilizarse para estudiar la fisiología del canal de iones humano in vivo en C. elegans . Introducir el canal Kv4.3 humano en la faringe de C. elegans influencia el potencial de acción de C. elegans de una manera característica. El número adicional de canales de potasio incrementa el flujo del ion potasio, aumenta, la repolarización y en consecuencia acorta la duración del potencial de acción. Los potenciales de acción ultra cortos de la faringe de C. elegans transgénica con Kv4.3 humano pueden restablecerse a potenciales de acción normales con 4-aminopiridina, un bloqueador de canal de potasio no específico, o flecainida, un bloqueador de SCN5a y Kv4.3. Los potenciales de acción cortos de la faringe de C. elegans que resultan de la expresión de Kv4.3 humano, cambian el ciclo de contracción-relajación de la faringe y en consecuencia reducen el bombeo/alimentación en estos animales transgénicos. Este cambio del bombeo es un punto final susceptible para la tecnología de tamización de alto rendimiento. El punto final del bombeo puede trasladarse técnicamente a una lectura de alto rendimiento por el uso de un colorante profluorescente. El colorante profluorescente se recupera por C. elegans dependiendo de su actividad de bombeo y se convierte a un colorante fluorescente por enzimas ubicadas en sus intestinos. Después de un periodo de incubación definido, el cambio en la intensidad de fluorescencia en el intestino puede medirse con un lector de placas. La tamización de los compuestos de acuerdo con la presente invención se ha realizado en el tamizado de alto rendimiento basado en C. elegans para moduladores de Kv4.3 descritos en lo anterior. El método para probar la actividad en Kv4.3 humano de los compuestos de acuerdo con la invención con cepas de C. elegans que expresan Kv4.3 humano para su actividad es el mismo que el método descrito en WO 03/097682. El método para probar los compuestos en cepas de C. Elegans de tipo silvestre que no expresan Kv4.3 humano es el mismo que el método descrito en WO 00/63427. Brevemente, los animales UG1755 se han cultivado en gran número y los adultos en etapa joven (sin huevos o sólo unos pocos en el útero) se han cosechado en el día de la tamización. Aproximadamente 125 animales en 80 µl de solución tampón son distribuidos por pozo en una placa de compuesto de 96 pozos configurada en ,U". La placa de compuesto contenía ya el material del compuesto a una concentración final de 30 µm en 0.3% de DMSO. Después de una hora de incubación 10 µl de la etiqueta fluorescente Calceina AM (CAM) se ha agregado para alcanzar una concentración final de 5µm de CAM y 0.8% de DMSO. Después de otras cuatro horas de incubación a 20 °C, la bebida de los animales C elegans (o la "reacción" cuando se mide por la asimilación de CAM) se ha detenido al agregar 10 µl de una solución de ivermectina 60 µM. La intensidad de la fluorescencia (conteos por segundo se ha medido 40 minutos después de agregar la ivermectina con el lector de placa Wallac a una longitud de onda de 535 nm (después de excitación a 485 nm) .
Los compuestos activos se han identificado y confirmado por análisis de dosis-respuesta. Una EC50 se ha calculado y los resultados se enlistan en la Tabla 3. Se han obtenido curvas de dosis-respuesta a concentraciones de 30 µM. La EC50 se ha calculado utilizando el paquete de software XLfit 2.09 Estos compuestos se han probado también en el mismo formato de ensayo utilizando una cepa N2 de tipo silvestre de C. elegans y la EC50 correspondiente se ha calculado. La proporción de las EC50 obtenidas para un compuesto en las dos cepas (transgénica que expresa Kv4.3 humano y tipo silvestre) da una indicación de si el compuesto está actuando en el Kv .3 humano. El valor de corte para determinar que un compuesto es potencialmente activo en el Kv4.3 humano fue una proporción de 1.8 (EC50 en N2 dividida entre EC50 en la cepa que expresa Kv4.3). Los resultados de la proporción para los compuestos de acuerdo con la invención se enlistan en la Tabla 3.
Tabla 3 Todos los compuestos probados fueron activos sobre Kv4.3 a concentración muy baja. Los compuestos de la invención fueron también activos sobre canales de iones Kvl.5 como se ilustra posteriormente en el Ejemplo 4.
Ejemplo 3: Ensayos de Pinzamiento Zonal de Membrana Cultivo Celular: Para este experimento, se utilizó una línea celular CHO-Kl recombinante que expresa de manera estable el canal de potasio Kv .3/KChIP2.2 humano. Las células utilizadas para este experimento se mantuvieron en cultivo continuo bajo condiciones estándar (37°C, aire suplementado con 7% de C02) . Las células CHO-Kl Kv4.3/KChIP2.2 se mantuvieron en el medio DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) modificado de Iscove (IMEM) suplementado con 100 U/ml de Penicilina, 100 µg/ml de Estreptomicina, 7% de suero bovino fetal (FCS), 2.5 µg/ml de amfotericina, 400 µg/ml de G418, y 400 µg/ml de Zeocin™. Las células se pasaron cada 3-4 días después del desprendimiento utilizando una solución de Tripsina. La calidad de las células cultivadas se garantizó con pruebas de vitalidad y contaminación. El cultivo de las células se realizó como se describe en el protocolo B más adelante. Protocolo D: Las células se cultivaron en cajas de cultivo de 94 mM bajo las condiciones de cultivo de 5% de C02 y 37 °C. El subcultivo se realizó cada 3-4 días, al remover el medio y entonces enjuagar la caja 8 ml PBS (solución salina tampón de fosfato) . El PBS se removió y se agrego 1 ml de Tripsina/EDTA a las células. Las células se incubaron aproximadamente 2 minutos a 37 °C o 5 minutos a temperatura ambiente y entonces la caja se golpeteó para desprender y singularizar las células. Para inactivar la enzima se agregaron 9 ml de medio y la solución se mezcló con pipeta arriba y abajo para romper las aglomeraciones de células. Parte de la suspensión se transfirió entonces a una nueva caja de 94 mm y se agrego medio a un volumen final de 8 ml. Si fuera necesario las células podrían cultivarse en cajas de 35 mm o 94 mm (2 ml de medio por caja de 35 mm y 8 ml de medio por caja 94 mm) . El medio se cambio cada 2-3 días. El medio utilizado fue la solución para cultivar las células descritas en lo anterior. No se agregaron a las células estables el antibiótico G418, Higromicina, Blasticidina, o Zeocina. El PBS utilizado fue PBS de Dulbecco (lx) , sin Ca y Mg. La solución de Tripsina/EDTA lOx contenida 5 g/l de tripsina, 2 g/l EDTA y 8.5 g/l de NaCl. La tripsina/EDTA lx se preparó al agregar 450 ml de PBS a 50 ml de Tripsina/EDTA lOx. Por lo menos 18 horas antes de los experimentos electrofisiológicos las células se desprendieron por la aplicación de PBS o tripsina fría y se recolocaron sobre cubreobj etos . La preparación de las células para los experimentos electrofisiológicos se realizó como se describe en el protocolo E más adelante. Protocolo E: Las células transfectadas y las células estables se transfirieron de cajas de cultivo celular de 35 mM a cubreobjetos utilizando PBS frío: El medio se removió y se agregó a 0.3 ml de PBS (4-10°C) . Las células se incubaron 5 minutos a temperatura ambiente. La caja se golpeteó para desprender y singularizar las células y se agregó 1.7 de medio y la solución se mezcló con pipeta arriba y abajo para romper las aglomeraciones de células. Parte de la suspensión celular se transfirió entonces a una caja de 35 mM con cubreobjetos y medio. Las células transfectadas y las células estables pueden también transferirse de cajas de cultivo celular de 35 mM a cubreobjetos utilizando tripsina: El medio se removió y la caja se enjuagó con 3 ml de PBS. El PBS se removió y se agregó 0.3 ml de Tripsina/EDTA lx y las células se incubaron 5 minutos a temperatura ambiente. La caja se golpeteó para desprender y singularizar las células y se agregó 1.7 de medio y la solución se mezcló con pipeta arriba y abajo para romper las aglomeraciones de células. Parte de la suspensión celular se transfirió entonces a una caja de 35 mM con cubre objetos y medio.
Preparación de Soluciones : Las soluciones de reserva 10 mM de los compuestos se prepararon en DMSO. Las soluciones de los compuestos se prepararon por dilución de la solución de reserva en la solución de baño. Si el volumen de la solución de reserva requerido estaba en teoría por debajo de 1 µl, las soluciones de baño con la concentración del compuesto mayor se utilizaron para la dilución. La concentración máxima de DMSO durante los experimentos fue de 0.1% (v/v). Para los experimentos de pinzamiento zonal de membrana, las siguientes soluciones se utilizaron en agua desmineralizada como vehículo (concentración en mM) . Solución de baño (externa) : KCl 4, NaCl 135, CaCl2 2, MgCl2 1, D(+) -Glucosa 10, HEPES 5, pH 7.4 (NaOH). Solución de pipeta (interna) : KCl 130, MgCl2 1, EGTA 10, Na2ATP 5, HEPES 5, pH 7.4 (KOH).
Mediciones Electrofisiológicas : La actividad del canal Kv4.3/KChlP2.2 humano se investigó utilizando la técnica de pinzamiento zonal de membrana en su modo celular completo. Esto significa que se midió la corriente necesaria para pinzar la célula completa que expresa la proteína del canal de K+ a un potencial específico. Los experimentos se realizaron ' utilizando una configuración de pinzamientos zonal de membrana. El equipo técnico necesario para la manipulación de las células se colocó sobre una mesa a prueba de vibración y se protegió con una jaula de Faraday para minimizar el ruido de fondo eléctrico. El amplificador y sistema de control se colocaron en un anaquel fuera de la jaula de Faraday. El sistema consistió de un amplificador de pinzamiento zonal de membrana EPC9 o EPC10 (HEKA, Lambrecht, Alemania) , y el sistema de perfusión DADVC8 (ALA Scientific, New York, EUA) controlado por el paquete de software Pulse (HEKA, Lambrecht, Alemania) se instaló en una computadora personal. Las pipetas utilizadas para el pinzamiento zonal de membrana se elaboraron de vidrio de borosilicato. Las mediciones se realizaron a temperatura ambiente (20-25 °C) . En cada experimento (es decir cada célula) sólo una concentración de los compuestos se investigó - no se realizaron dosificaciones acumulativas. Cada célula actuó como su propio control. El efecto de los compuestos en las corrientes mediadas por Kv4.3/KChlP2.2 se investigó a una concentración (2 pM) con dos replicas cada una (c=l, n=2) . Entre los impulsos de voltaje la célula se pinzó a un potencial de mantenimiento de menos de -80 mV (interior) . Los protocolos de prueba se ilustran en la Figura 1 y en la Tabla 4. El protocolo de prueba ilustrado en la Figura la se utilizó para caracterizar las propiedades del canal Kv4.3/KChlP2.2 y para verificar la calidad del experimento de pinzamiento zonal de membrana individual (control de voltaje) . El protocolo de prueba ilustrado en la Figura lb muestra el impulso de prueba estándar para la determinación de la actividad del canal. Cada protocolo de prueba consistió de 4 segmentos. La duración y voltaje de los segmentos se enlista en la Tabla 4.
Tabla 4 : Protocolos de prueba para investigación electrofisiológica de canales Kv4.3/KChlP2.2 humanos Después de que se estableció la configuración celular completa se registró una curva de corriente-voltaje (activación 1 IV; Figura la y Tabla 4a) bajo superfusión constante con solución de baño para verificar la expresión de Kv4.3/KChlP2.2 y la calidad del experimento de pinzamiento zonal de membrana individual (control de voltaje) . Subsecuentemente, 14 impulsos de prueba (serie 1; Figura Ib y Tabla 4b) se aplicaron 0.1 Hz bajo superfusión constante con solución de baño. El protocolo se inició por un salto de voltaje a -100 mV (400 ms) para alcanzar la inactivación completa. Entonces los canales Kv4.3/KChlP2.2 se transfirieron al estado abierto por despolarización a +40 mV durante 300 milisegundos (activación) . Sólo las células que generaron amplitudes de corriente entre 1 nA y 50 nA se utilizaron para el procedimiento experimental. Se observó agotamiento insignificante o inexistente. Entonces, se aplicaron 36 impulsos de prueba (serie 2) a 0.1 Hz bajo superfusión constante con el compuesto disuelto en la solución de baño. Finalmente, otra curva de corriente-voltaje se registró en la presencia de los compuestos (activación 2 IV) . Si los parámetros experimentales eran aún satisfactorios, el experimento se extendía para estudiar la limpieza del compuesto. Para hacer esto, la célula se superfundió otra vez con solución de baño mientras se aplicaron hasta 30 impulsos de prueba a 0.1 Hz (serie 3). El procedimiento de limpieza no fue necesario para corregir los análisis de datos. Todos los datos se corrigieron en filtración utilizando un protocolo P/n con n=5 (véase análisis de datos) . Las corrientes Kv4.3/KChlP2.2 típicas obtenidas en este experimento se muestran en la Figura 2. La Figura 2 muestra corrientes mediadas por el canal Kv4.3/KChlP2.2 evocadas por los protocolos de prueba descritos en la Figura 1 y Tabla 4. La Figura 2a muestra una respuesta de corriente típica a un impulso de prueba en la ausencia y presencia del compuesto probado (compuesto 23 2 µM, célula 2) . En la Figura 2b se despliega una curva IV típica determinada 75 ms después de cada salto de voltaje con y sin el compuesto probado (compuesto 23 2 µM) . La duración y voltaje de los segmentos se enlista en la Tabla 4. Los protocolos de voltaje se representan en la Figura 1. Todos los protocolos/series de prueba y su uso en el análisis de datos se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5: Protocolos/series de prueba y su uso en el análisis de datos de las mediciones electrofisiológicas Los controles de vehículo se realizaron en experimentos separados durante el experimento, utilizando el vehículo (DMSO) del compuesto en la concentración más alta (0.1%) aplicado en el experimento (n=2) .
Análisis de Datos Una corrección por filtración se realizó utilizando un protocolo P/n clásico. Los impulsos de filtración no pudieron alcanzar el nivel de activación de los canales, y de esta manera se disminuyeron a 1/n de la amplitud del impulso original. Aquí, se utilizó n=5. ' Las respuestas de la corriente de la célula a los impulsos de filtración se multiplicaron entonces por n para calcular una respuesta pasiva teórica de la célula a la secuencia de prueba. Esta curva calculada se sustrajo entonces de la respuesta real, dejando solamente la parte activa de la respuesta. Se utilizaron tres diferentes tipos de análisis: Inhibición a la corriente pico, inhibición de la carga transferida e inhibición 75ms después de la activación a +40 mV (corriente sostenida) . La corriente pico/carga/corriente a 75 ms se determinó utilizando la herramienta de análisis en línea del paquete de software de impulsos HEKA. Los punteros se colocaron de manera que la corriente pico se incluyera, la "activación" de segmento completo (véase Tabla 5) se seleccionó o se colocó un puntero en el tiempo 75ms. Las amplitudes de pico de corriente/cargas transferidas/amplitudes de corriente a 75ms resultantes se exportaron como archivo de datos ASCII. Los archivos ASCII resultantes se importaron en el paquete de software Prism (Graphpad Software, San Diego, EUA) y se analizaron posteriormente como se describe en lo siguiente. No fue necesaria la corrección del agotamiento. Las últimas 5 amplitudes de pico de corriente/cargas transferidas/amplitudes de corriente a 75 ms antes de la aplicación de la solución del compuesto se promediaron y se utilizaron como valor de actividad del 100%. Las últimas 5 amplitudes de pico de corriente/cargas transferidas/amplitudes de corriente a 75 ms en la presencia de la solución del compuesto se promediaron para dar el valor de inhibición. Todos los puntos de datos se ajustaron con una función de Hill con tres parámetros independientes, en donde ymax es la inhibición máxima en%, la IC50 es la concentración a media inhibición máxima y hill es el coeficiente de Hill.
Los parámetros de ajuste ma?r IC50 y hill caracterizan la interacción de los canales Kv4.3/KChIP2.2 expresados en las células CHO-Kl con el compuesto probado. El ajuste de la curva resultante se despliega en una gráfica (% de inhibición vs. Concentración log) con los resultados promediados con barras de error: error estándar de las medias (SEM) en donde A fin de comparar los resultados, se estimaron los valores IC50. Por lo tanto, los datos se ajustaron utilizando la ecuación de Hill con valores fijos para el coeficiente de Hill (hill=l) y la inhibición a altas concentraciones (ymax = 100) . La Figura 3 ejemplifica las curvas de dosis-respuesta para el compuesto 23 y el compuesto 18. Los resultados de los experimentos de Pinzamiento Zonal de Membrana se muestran en la Tabla 13. Se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente activos contra los canales de iones Kv4.3. A fin de que sean útiles en grado máximo en el tratamiento, también era importante valorar las reacciones colaterales que pudieran ocurrir. De esta manera, además de ser capaces de modular un canal de calcio particular, se mostró que los compuestos de acuerdo con la invención tenían alta selectividad por el canal Kv4.3 versus hERG.
Sistema de prueba y método de prueba para el experimento de hERG Sistema de Prueba : Para este experimento se utilizaron células HEK 293 T-REx HERG (#23) . Esta línea celular elaborada por IonGate se caracteriza por la expresión inducible del gen hERG. El sistema The T-REx™ (Invitrogen, Karlsruhe, Alemania) es un sistema de expresión en mamífero regulado por tetraciclina que utiliza elementos de regulación del operon de resistencia a tetraciclina (Tet) codificado en el TnlO de E. coli . En la ausencia de Tet la expresión se reprime. La regulación por tetraciclina en el sistema T-REx™ se basa en la unión de la tetraciclina al represor Tet y la des-represión del promotor que controla la expresión del gen hERG. La adición de Tet al medio de cultivo celular resulta en la expresión del canal de potasio hERG. Para construir la línea celular HEK 293 T-REx HERG el gen hERG se ligó en el vector de expresión inducible pcDNA4/T0 (-> pc4T0-HERG) y se transfectó en células HEK 293 T-REx (está línea celular expresa de manera estable el represor Tet y se adquirió de Invitrogen) . Se aislaron clonas celulares estables después de la selección con Blasticidina (5 µg/ml) y Zeocin™ (300 pg/ml) . Los clones se caracterizaron de manera electrofisiológica después de la inducción con 1 µg/ml de Tet. El Clon #23 mostró la mejor expresión del canal de potasio hERG.
Método de Prueba Los experimentos se realizaron utilizando la configuración de pinzamiento zonal de membrana. El equipo técnico necesario para la manipulación de la célula se colocó en una mesa a prueba de vibración y se protegió con una jaula de Faraday para minimizar el ruido de fondo eléctrico. El amplificador y el sistema de control se colocaron en un estante fuera de la jaula de Faraday. El sistema consistió de un amplificador de pinzamiento zonal de membrana EPC9 o EPC10 (HEKA, Lambrecht, Alemania) , y el sistema de perfusión DADVC8 (ALA Scientific, New York, EUA) controlado por el paquete de software Pulse (HEKA, Lambrecht, Alemania) se instaló en una computadora personal.
Cultivo Celular Las células utilizadas para este experimento se mantuvieron en cultivo continuo bajo condiciones estándar (37 °C, aire suplementado con 5% de C02) . Las células HEK 293 T-REx HERG se mantuvieron en medio esencial mínimo (MEM) suplementado con 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 10% de suero bovino fetal (FCS) , 1% de aminoácidos no esenciales (NEAA), 2.5 µg/ml de amfotericina, 300 µg/ml de Zeocin™ y 5 µg/ml de blasticidina. Las células se pasaron cada 3-4 días después del desprendimiento utilizando una solución de tripsina. La calidad de los cultivos celulares se garantizó por pruebas de vitalidad y contaminación. El cultivo de las células se realizó como se describió en el protocolo D descrito en lo anterior. Por lo menos 18 horas antes de los experimentos electrofisiológicos las células se desprendieron por aplicación de PBS (solución salina tampón de fosfato) o tripsina fría y se recultivaron en cubreobjetos. Se agregó 1 µg/ml de Tet a las células para inducir la expresión de hERG. La preparación de las células para los experimentos electrofisiológicos se realizó de acuerdo con el protocolo E descrito en lo anterior. Las soluciones se prepararon como se describió en lo anterior en el párrafo de preparación de soluciones .
Mediciones electrofisiológicas : La actividad del canal hERG cardiaco se investigó utilizando la técnica de pinzamiento zonal de membrana en su modo celular completo. Esto significa que se midió la corriente necesaria para pinzar la célula completa que expresa la proteína del canal K+ a un potencial específico. Las pipetas utilizadas para el pinzamiento zonal de membrana se elaboraron de vidrio de borosilicato. Las mediciones se realizaron a temperatura ambiente (20-25°C) . En cada experimento (es decir cada célula) sólo una concentración del compuesto se investigó - no se realizaron dosificaciones acumulativas. Cada célula actuó como su propio control. El efecto de los compuestos en las corrientes mediadas por hERG se investigó a una concentración (10 µM) con dos réplicas cada una (c=l, n=2) . Entre los impulsos de voltaje la célula se pinzó a un potencial de mantenimiento de -80 mV (interior) . Los protocolos de prueba para la investigación electrofisiológica de los canales de K+ hERG se ilustraron en la Figura 4 y en la Tabla 6. En la Tabla 6 y Figura 4, (a) es el impulso de prueba estándar para la determinación de la actividad del canal. (b) y (c) se utilizaron para caracterizar las propiedades del canal hERG y para verificar la calidad del experimento de pinzamiento zonal de membrana individual (control de voltaje) . Cada protocolo de prueba consistió de 6 segmentos. La duración y voltaje de los segmentos se enlista en la Tabla 6.
Después de que se estableció la configuración celular completa, una serie de impulsos se aplicó para verificar la expresión de hERG y para optimizar las configuraciones del amplificador. Sin embargo, sólo las siguientes mediciones se utilizaron para análisis de datos: 15 impulsos de prueba (Figura 4a y Tabla 6a) se aplicaron a 0.1 Hz (serie 1) bajo superfusión constante con solución de baño. El protocolo se inició por una prueba de filtración a -40 mV (50 ms) . Después de regresar al potencial de mantenimiento (-80 mV, 0.25 seg.) los canales hERG se transfirieron al estado inactivo por despolarización a +40 mV durante 2.5 segundos (activación). La amplitud de corriente de cola de hERG máxima se midió a -40 mV (prueba de corriente de cola, 1.5 seg.) . Sólo las células que generan amplitudes de corriente de cola entre 300 pA y 10 nA se utilizaron para el procedimiento experimental. El canal hERG media las corrientes producidas por los protocolos de prueba para la comprobación del canal hERG en la Figura 5. La Figura 5a muestra la prueba de la actividad del canal con y sin 10 µM de un compuesto de prueba (trayectoria superior) . La Figura 5b y 5c son la respuesta de la corriente para la Tabla 6b (activación IV) y la Tabla 6c (corriente de cola IV) del protocolo. Subsecuentemente se investigó la curva corriente-voltaje (curva IV) utilizando dos series de impulsos bajo superfusión con la solución de baño. La serie "activación IV" de impulsos varía el potencial del pulso de activación entre cada impulso consecutivo de la serie (-60 a +60 mV en intervalos de 20 mV, Figura 4b y Tabla 6b) . La amplitud de la corriente de cola después de la activación a +60 V tuvo que estar dentro de ± 20% del valor encontrado con el potencial de activación +40 mV. La serie "corriente de cola IV" de impulsos varía el potencial del impulso de prueba de corriente de cola entre cada impulso consecutivo de la serie (-100 a +20 V en intervalos de 20 mV, Figura 4c y Tabla 6c) . La amplitud de corriente de cola máxima (Imax) tuvo que medirse a -40 mV (± 10% Ima ) • Los impulsos de prueba para las series "activación IV" y "corriente de cola IV" se aplicaron a 0.1 Hz . Después de la caracterización exitosa de la corriente se aplicaron otros 10 impulsos de prueba a 0.1 Hz mientras la célula se superfundió con solución de baño (serie 2) . La serie 1 y 2 se utilizaron para ajustar una función matemática a los valores de pico de corriente de cola para determinar el agotamiento de la amplitud de la señal. Otros 30 impulsos de prueba (serie 3) se aplicaron mientras la célula se superfundió con una solución que contiene los compuestos en la concentración deseada. Si fuera necesario se aplicarían más impulsos de prueba (serie 4) . Si los parámetros experimentales eran aún satisfactorios, el experimento se extendía para estudiar la limpieza del compuesto. Para hacer esto, la célula otra vez se superfundió con solución de baño mientras que hasta 20 impulsos de prueba se aplicaron a 0.1 Hz (serie 5). Sin embargo, ya que la línea basal se construyó por un procedimiento de ajuste a las series 1 y 2 (corrección de agotamiento) el procedimiento de limpieza no fue necesario para corregir los análisis de datos. Todos los protocolos/series de prueba y su uso en el análisis de datos de las mediciones electrofisiológicas se resumen en la Tabla 7. Tabla 7 Los controles de vehículo se realizaron en experimentos por separado durante el análisis, utilizando el vehículo del compuesto (DMSO) a la concentración más alta (0.1%) aplicada en el experimento (n=2) .
Análisis de datos El análisis de datos se basó en la amplitud del pico de corriente de cola mediado por los canales de hERG K+ a -40 mV después de la activación a +40 mV. La corriente pico se determinó utilizando la herramienta de análisis en línea del paquete de software de impulsos HEKA. Los punteros se colocaron de forma que la corriente pico se incluyera. La corriente encontrada en el impulso de prueba de filtración (segmento 2 en cada impulso de prueba) se estableció a cero. Las amplitudes del pico de corriente de cola resultantes se exportaron como archivo de datos ASCII. Los archivos ASCII resultantes se importaron en el paquete de software Prism (Graphpad Software, San Diego, EUA) y se analizaron posteriormente como se describe en lo siguiente. La serie 1 y 2 se ajustaron utilizando una función adecuada (es decir, decaimiento mono- o biexponencial) . La función resultante se utilizó para la corrección del agotamiento del conjunto de datos (serie 1 a 5) por división. Las últimas 5 amplitudes de pico de corriente de cola antes de la aplicación de la solución del compuesto se promediaron y se utilizaron como valor de la actividad del 100%. Las últimas 5 amplitudes de pico de corriente de cola en presencia de la solución del compuesto se promediaron para dar el valor de inhibición. Todos los puntos de datos se ajustaron con una función de Hill con tres parámetros independientes, en donde Ymax es la inhibición máxima en %, IC50 es la concentración a la mitad de la inhibición máxima y hill es el coeficiente de Hill.
Los parámetros de ajuste max r IC50 y hill caracterizan la interacción de los canales de K+ hERG expresados en las células HEK 293 con el compuesto probado. El ajuste de la curva resultante se despliega en una gráfica (% de inhibición vs . concentración log) con los resultados promediados con barras de error: Error estándar de las medias (SEM) en donde A fin de comparar los resultados, se estimaron los valores IC50. Por lo tanto, los datos se ajustaron utilizando la ecuación de Hill con valores fijos para el coeficiente de Hill (hill=l) y la inhibición máxima a altas concentraciones (y ax = 100). La Figura 6 ejemplifica las curvas de dosis-respuesta para el compuesto 25 y el compuesto 33. Los resultados que muestran la actividad del canal se ilustran en la Tabla 8.
Tabla 8 Los compuestos que muestran una selectividad de >5 (valor de proporción) para Kv4.3 vs hERG (Prueba de pinzamiento zonal de membrana) se consideraron como muy selectivos hacia los canales Kv4.3. Así además de ser activos en los canales de iones Kv4.3 a muy baja concentración, los compuestos de acuerdo con la invención probaron ser muy selectivos hacia los canales de iones Kv4.3 cuando se comparan con el canal hERG. Además, la Tabla 13 muestra los efectos en Kv4.3 y hERG de un número no limitante de compuestos adicionales de la invención. A menos que se proporcione de otra manera, los compuestos se investigaron a una concentración (1 µM) en el canal de potasio mediado por Kv4.3, en un ensayo de pinzamiento zonal de membrana siguiendo un protocolo como se describe en el Ejemplo 3. Los resultados se muestran en la Tabla 13. En la Tabla 13, la carga de Kv4.3 en %: significa la corriente restante medida después de la aplicación del compuesto y con relación al vacío, y pico de Kv4.3 en %: significan la altura del pico restante medida después de la aplicación del compuesto y con relación al vacío. Como se usa en la presente el término "ND" significa no determinado aún. A menos que se especifique de otra forma, las pruebas se realizaron a 1 µM para la carga y pico de Kv4.3. Los efectos de un número no limitante de compuestos adicionales de la invención se investigaron a concentraciones 10 µm a menos que se proporcione de otra manera en el canal hERG en el ensayo de pinzamiento zonal de membrana.
Ejemplo 4 : Ensayo de pinzamiento zonal de membrana utilizando el canal de iones Kvl .5 El ADNc que codifica el Kvl .5 (No. de acceso del GenBank M55513) se clonó en el vector pADNc6 (Invitrogen, Leek, Holanda) . Una etiqueta con epítope C-terminal se introdujo mediante PCR. El plásmido se secuencio y subsecuentemente se introdujo en las células. Se establecieron líneas celulares clónales que expresan de manera estable el canal Kvl.5. La expresión de la proteína se analizó por medio de inmonofluorescencia utilizando anticuerpos dirigidos contra la etiqueta epítope. La expresión funcional de los canales de iones se validó de manera electrofisiológica.
Cultivo celular Los experimentos se realizaron utilizando células CHO que expresan de manera estable el canal de potasio Kv 1.5. Las células se cultivaron a 37 °C y 5% C02 en matraces de 25 ml (Greiner Bioone, Cellstar, Cat. No. 690160) en 6 ml de medio MEM ALPHA (Sigma, Taufkirchen, Alemania, Cat No M8042) suplementado con 10% (v/v) de suero bovino fetal inactivado por calor (Sigma, Cat. No. F9665) , 1% (v/v) de solución P/S/G (Sigma, Cat. No. G6784) y G-418 (750 µg por mililitro de medio; Sigma, Alemania, Cat. No. A1720; 50mg/ml en agua, Sigma, Alemania, Cat. No. W3500) .
Electrofisiología Protocolo de estimulación para la corriente mediada por Kvl . 5. Desde un HP de -60 mV las células se hiperpolarizaron durante 100 ms a -70 mV, seguida por una despolarización de 500 ms a +50 mV. La amplitud de corriente al final del impulso de prueba a +50 mV se utilizó para el análisis. La velocidad del ciclado del impulso fue de 10 s (0.1 Hz) .
Protocolo de aplicación del artículo de prueba para la corriente mediada por Kvl .5 El protocolo de aplicación para los compuestos de prueba se representa en la Figura 7. Los primeros 14 estímulos se requirieron para alcanzar el estado continuo de la amplitud de corriente. La reducción de la corriente inespecífica se calculó y sirvió para corregir los procedimientos durante el análisis de datos. Después del estimulo 14th la aplicación del compuesto de prueba se inició (indicada por una flecha) mediante tuberías de teflón y silicón y se asumió que alcanzaba la célula después de 6 estímulos adicionales. La perfusión se ajusta al utilizar una velocidad de goteo definida de 10 gotas por 10-12 s. Hasta tres concentraciones se aplicaron de manera sucesiva a una célula seguida por un período de lavado de 5 minutos. El número total de estímulos fue 140. El efecto del compuesto de prueba se analizó entre los estímulos números 21 y 50 (5 min., línea discontinua larga) para la primera concentración, entre los estímulos números 51 y 80 (5 min., línea discontinua corta) durante 5 minutos adicionales. Si la célula era aún estable, se agregó un lavado posteriormente. El inicio de la aplicación del compuesto de prueba a la concentración dada se indica por flechas . El número de estímulos para cada evento sencillo se muestra en el protocolo de la Figura 7.
Control negativo Se realizaron experimentos de control de vehículo (DMSO) durante el período de estudio y bajo condiciones idénticas para verificar la estabilidad de la corriente con el tiempo y para valorar la condición celular.
Efectos de los compuestos de prueba en la corriente mediada por Kvl . 5 Los efectos de los compuestos de prueba se investigaron a una concentración (2 ó 1 µM) en el canal de potasio mediado por Kvl .5. Para comparación, los resultados de los experimentos de control de vehículo en el canal de potasio mediado por Kvl .5 se presentan en la Tabla 9.
Ejemplo 5: Estudio de órganos ex-vivo en ratas y cobayos Los compuestos se verificaron para su efecto en la fuerza de contracción, umbral de estimulación y para el Período Refractario Funcional (FRP) en aurícula izquierda aislada de rata (Rata LA) . Las aurículas izquierdas de la rata expresan de manera funcional el canal de iones Kv4.3, que produce la corriente Ito del potencial de acción. Además, los compuestos se verificaron para estos efectos respectivos en músculo papilar ventricular derecho aislado de cobayo (músculo pap GP) , que no expresan Kv4.3. El potencial de acción de cobayo se domina por los canales de iones tipo hERG para las corrientes refractarias. En consecuencia, la actividad de los canales hERG in vivo debe verse en las preparaciones de músculo papilar GP. Método : Rata LA (el mismo método se aplica para el músculo pap. de GP) Principio del Ensayo Las aurículas izquierdas se montaron de manera vertical en un baño de órgano de dos cámaras que contiene 100 ml de solución tampón (en mM: NaH2P0 0.6, MgS04 0.6, MgS0 06, KCl 4.7, NaHC03 25, glucosa 4.5, NaCl 120, CaCl2 2.4). La solución se saturó con y se circuló por una mezcla de gas que contiene 95% de 02 y 5% de C02. La temperatura se mantuvo constante a 30 °C. La precarga de las aurículas se estableció a aproximadamente 8 mN. La estimulación eléctrica a 1 Hz se logró por impulso rectangular con una duración de 1.5 ms y una intensidad de umbral 3.5 x. La fuerza isométrica de las preparaciones se midió por transductores de fuerza, conectados a amplificadores, documentados por un registrador gráfico y en alimentación a una computadora para evaluación. La fuerza de la contracción (FC) , del estímulo umbral (TS) y el período refractario funcional (FRP) se midieron a línea basal (pre) 20 minutos después de la adición del compuesto, y después de la limpieza al final de experimento. El estímulo de umbral, que representa la excitabilidad del tejido, se valoró al variar el voltaje aplicado para la estimulación eléctrica. El TS se definió como el voltaje más pequeño que induce una contracción del tejido. El período refractario funcional, que representa el tiempo necesario para la repolarización, se valoró al aplicar estímulo extra a intervalos de tiempo variables a partir del estímulo de avance regular precedente. El FRP se definió como el intervalo más corto entre los estímulos regular y extra que resultó en una contracción del tejido en respuesta al estímulo extra.
Aplicación del Compuesto Los compuestos se probaron por cinco administraciones acumulativas a intervalos de 20 minutos comenzando después de un período de equilibrio de por lo menos 60 minutos. Dos intervalos de limpieza siguieron a la medición a la concentración más alta del compuesto. Los resultados se representan en las Figuras 8 y 9 y en la Tabla 10. La Figura 8 muestra el período refractario funcional en aurículas izquierdas aisladas de rata para el compuesto 68. La Figura 9 muestra el período refractario funcional en músculo papilar de cobayo para el mismo compuesto.
Tabla 10 Ejemplo 6: Estudios ±n vivo en ratones Implante de transmisor y registro de ECG: Ratones machos (NRML) izquierda se anestesiaron con una mezcla de gas de isoflurano, óxido nitroso y oxigeno. Cables conectados a un transmisor de telemetría (TA10EA-F20, DS1, St.Paul, EUA) se fijaron por sutura en la región xifoidea y del cuello ventral. El transmisor de telemetría se colocó bajo la piel en la espalda. Las heridas se cerraron en capas y los animales se dejaron recuperar durante por lo menos una semana. Cobayos hembra (Charles River, Crl:HA(BR) se anestesiaron por anestesia con halotano inhalado. El cable biopotencial negativo del transmisor de telemetría (TA11CTA-F40, DIS, St. Paul, EUA) se fijó en el tejido muscular en la región del hombro derecho, y el cable positivo se fijó en la región de la 6ta. costilla izquierda del tórax, imitando una configuración de cable II estándar. El transmisor de telemetría se colocó en la cavidad abdominal, se fijó al músculo peritoneal, y la incisión se suturó en capas. Después de la implantación del transmisor, los animales se dejaron recuperar durante por lo menos una semana.
Diseño del estudio experimental, aplicación intraperitoneal (í -P- ) En el día del experimento los animales recibieron dosis consecutivas de vehículo i.p. a intervalos de dosificación de 60 minutos. El desplazamiento del ECG (12 segundos de duración) se registró utilizando el sistema Data Sciences A. R.T. Después de completar el experimento los ECG se analizaron de manera automática por el software Data Sciences ECG (DSI, St. Paul, EUA) . Intervalos QT y QRS se midieron de manera manual en los ECG almacenados. El QTc se calculó a partir del intervalo de QT y la frecuencia cardiaca correspondiente utilizando la fórmula de Bazett. La frecuencia cardiaca se tomó del análisis en línea, dado por los sistemas DSI Labpro y DSI A. R.T. (DSI, St.Paul, EUA). Finalmente, los intervalos de ECG se transfirieron a una hoja de cálculo de Excel, se verificaron para credibilidad, y se convirtieron en promedios de 15 minutos.
Resultados en Ratones La dosificación consecutiva de los compuestos de la invención condujo a una prolongación del inicio dependiente de la dosis pero tardía significativa de los intervalos de QT y QTc en el ECG del ratón. Los resultados del vehículo y del compuesto 68 se muestran en la Figura 10 y 11 respectivamente (vehículo y control inyectados i.p. (3-15 uM/kg) ) PQ y QRS no mostraron cambios dependientes de la dosis. La frecuencia cardiaca mostró una disminución menor e insignificante. La actividad locomotora mostró un ascenso reproducible después de cada una de las inyecciones subsecuentes. Medias ± SD, n=5.
Conclusiones La prolongación dependiente de la dosis de QT y QTc que en el ratón depende de Kv4.2 y Kv4.3, y la carencia de efectos en PQ y QRS observados después de la aplicación consecutiva de los compuestos indican el bloqueo de las corrientes de K+ de repolarización, que podrían ser compatibles con la caracterización del compuesto como bloqueador de Kv4.3. Debe notarse que en este experimento la dosis más alta probada fue 15 µmol/kg, dosis más altas de hasta 30 µmol/kg pueden probarse de manera uniforme en este modelo .
Ejemplo 7: Estudios de órganos ex-vivo en conejos Los compuestos se verificaron para su efecto en el intervalo QT, el intervalo Tp-e, (Yan and Antzelevitch, Circulation 1998; 98:1928-1936; Yan et al, Circulation 2001; 103:2851-2856) que se aproxima estrechamente a la dispersión transmural de repolarización (TDR) , la proporción Tp_e/QT que refleja el desarrollo del potencial de la fase 2 poco después de la despolarización (EAD) en sub- y/o endocardio (Joshi et al, Joumal of Electrocardiology, 2004, 34 (suppl): 7-14) y el fenómeno dependiente de la fase 2 EAD (es decir R sobre la extrasístole T y TdP) en la preparación de cuña ventricular de conejo perfundida arterialmente aislada.
Método: Preparaciones de cuña ventricular izquierda de conejo perfundida arterialmente A conejos hembra con peso de 2.5-3 kg se les indujo anticoagulación con heparina y se anestesiaron con pentobarbital (30-35 mg/kg, i.v.). El pecho se abrió mediante toracotomía izquierda, el corazón se escindió y se colocó en una solución cardiopléjica consistente de solución de Tyrode normal fría (4°C) (en mmol/1: NaCl 129, KCl 4.0, CaCl2 1.8, NaH2P04 0.9, MgS04 0.5, NaHC03 20, glucosa 5.5). Una cuña transmural, de aproximadamente 1.5 cm de ancho y 2-3 cm de largo, se disectó de la ventrícula izquierda y se le colocó rápidamente una cánula mediante la arteria descendente anterior izquierda o la arteria circunfleja y se perfundió con solución cardiopléjica <4 minutos. La preparación se transfirió entonces a un baño de tejido (100 ml) y se perfundió con solución de Tyrode tibia (35.7 ± 0.1°C) que contiene K+ 4 mM tamponada con 02 al 95% y C02 al 5%. La presión de perfusión se estableció a 40-50 mmHg por el uso de una bomba peristáltica. La preparación se colocó bajo tensión a una longitud de ciclo básica de 1000 ms y se dejó equilibrar durante aproximadamente 1 h, el tiempo necesario para alcanzar estabilidad eléctrica. La tensión eléctrica se entregó mediante electrodos de plata bipolares aislados excepto en las puntas y aplicados a la superficie endocárdica.
Protocolo Experimental Después de que la preparación se equilibró durante una hora, se inició el experimento. Durante la infusión de los compuestos, la preparación se estimuló desde el endocardio a longitudes de ciclo básicas de 1000 ms desde el inicio de la infusión hasta el minuto 20 y entonces a 2000 ms desde el minuto 20 hasta el minuto 30. Al final de cada longitud de ciclo de tensión, la señal de ECG se muestreó durante 1 a 2 minutos a una velocidad de muestra de 1562 Hz (software Spike 2, CED, Inglaterra) Registros Electrofisiológicos de Preparaciones de Cuña Ventricular de Conejo Se registró una señal de ECG transmural en todos los experimentos. El intervalo QT se definió como el tiempo del inicio de las QRS al punto en el cual la pendiente descendente final de la onda T cruza la línea isoeléctrica. Los valores del intervalo QT se derivaron de los valores promedio de cuatro latidos consecutivos. (Yan and Antzelevitch, Circulation 1998; Yan et al, Circulation 2001; 103:2851-2856; y Antzelevitch, Journal of Electrocardiology 2004; 37 (Suppl) : 15-24) . Los compuestos no exhibieron efecto significativo en los intervalos QT o Tp-e cuando se perfunde a las concentraciones de 1 y 3 µmol/l durante 30 minutos. Los compuestos no indujeron ningún EAD, latidos ectópicos R-sobre-T o TdP en las concentraciones probadas. Los resultados para, por ejemplo el compuesto 68, se representan en la Tabla 11.
Conclusión: en el intervalo de concentraciones probado, los compuestos de la invención no produjeron ninguna prolongación de QT y Tp_e en la preparación de cuña ventricular izquierda de conejo perfundida arterialmente, lo que indica que es improbable que este compuesto posea algún riesgo para el desarrollo de TdP en humanos (Joshi et al, Journal of Electrocardiology, 2004, 34 (suppl) : 7-14) . Tabla 11: Efectos del Compuesto 68 en los intervalos QT y Tp_e, así como también para eventos dependientes de EAD medidos a una velocidad de tensión utilizando BCL de 2000 ms .
Ejemplo 9: Estudios in Vitro en miocitos auriculares humanos El perfil de bloque de la invención se determina en los siguientes canales de los miocitos auriculares humanos: corrientes de canal INa, Ito/- Isus y I??- Método: Preparación de células Miocitos auriculares humanos: Los miocitos se prepararon de especímenes con aspecto anatómico normal en general, escindidos de corazones de pacientes con electrocardiograma de onda P normal, que experimentan cirugía de derivación. La muestra de aurícula humana se obtuvo después de la aprobación del comité ético. Las muestras de tejido auricular se sumergieron rápidamente en una solución cardiopléjica (en mM: KH2P0 50, MgS04 8, NaHC03 10, adenosina 5, taurina 25, glucosa 140, y manitol 100, titulada a un pH de 7.4 y burbujeada con 02 al 100% a 0-4 °C) y entregada rápidamente a laboratorio. El tejido entonces se fragmentó en trozos de 0.5-1 mm2 dentro de 30 minutos después del procedimiento de escisión y se transfirió a un tubo cónico de 50 ml que contenía solución de lavado desprovista de Ca2+ (en mM: NaCl 137, KH2P04, MgS04 1, taurina 10, glucosa 10, HEPES 5, y 100 µmol/L (µM) de EGTA; pH = 7.4, temperatura ambiente 22-24°C). El tejido se incubó subsecuentemente 5 ml de solución (en mM: NaCl 137, KH2P04 5, MgS0 1, taurina 10, glucosa 10, HEPES 5) suplementada con 0.1% de albúmina bovina, 2.2 mg/ml de colagenasa tipo V y 1.0 mg/ml de proteasa tipo XXIV (Sigma Chemical), pH = 7.4 , 37°C) y burbujeada de manera continua con 02 al 100%. La suspensión así obtenida se centrifugó después de 20 minutos de incubación, el sobrenadante se desechó y los trozos de tejido se incubaron en ~1 mg/ml de colagenasa en una solución de digestión que contiene CaCl2 100 µM a 37 °C. El examen microscópico del medio de incubación se realizó cada 5-10 minutos para determinar el número y calidad de las células aisladas. Cuando el rendimiento apareció como máximo, la suspensión celular se centrifugó a 10,000-20,000 g durante 2 minutos y el pelet resultante se resuspendió en una solución de Kraftbruhe modificada (en mM: KCl 25, KH2P0 10, taurina 25, EGTA 0.5, glucosa 22, ácido glutámico 55, y albúmina bovina al 0.1%, pH=7.3 (22-24°C) (Crimb and Cavero, 2003). En general, el procedimiento de aislamiento produjo un rendimiento inicial de -40 - 60% de células configuradas en bastón, tolerantes al calcio que se utilizaron para experimentos de pinzamiento dentro de las 14 horas siguientes a su preparación. Los miocitos pinzados fueron sólo aquellos disgregados y de configuración en bastón desprovistos de burbujas visibles (protuberancia del sarcolema) .
Soluciones Para corrientes K: La composición iónica de la solución de agua utilizada para superfundir células HEK 293 o auriculares humanas (solución externa) para registrar corrientes de potasio (Ito, Isusr IÍC IHERG) fue (en mM) : NaCl 137, KCl 4, CaCl2 1.8, MgCl2 1.2, dextrosa 11, HEPES 10, ajustada a un pH de 7.4 con NaOH. ICa se bloqueó CdCl2 (200 mM) agregado a esta solución. La composición iónica de la solución interna de la pipeta de pinzamiento fue (en mM) : KCl 130; MgCl2 1, NaATP 5, NaCl 7, EGTA 5, HEPES 5, pH=7.2 utilizando KOH. Para la corriente de sodio: Para el estudio de la corriente de sodio (iNa) en miocitos auriculares humanos, las células se superperfundieron con una solución externa que consistió de (en mM) : cloruro de TMA (Tetrametilamonio) 115, NaCl 10, CsCl 5, CaCl2 1.8, MgCl2 1.2, HEPES 10, dextrosa 11, pH ajustado a 7.4 con TMA-OH, mientras la composición de la solución interna fue (en mM) : CsF 115, CsCl 20, NaF 10, HEPES 10, EGTA 5; pH ajustado a 7.2 con CsOH.
Reactivos Los productos químicos utilizados para preparar las soluciones externa e interna se adquirieron de Sigma-Aldrich Chemical Company, (Natick, MA 01760-2447, EUA) . Los compuestos de la invención se prepararon como soluciones de almacenamiento de 10 mM de estos compuestos al utilizar DMSO (dimetiisulfóxido) . La concentración final de DMSO en cada concentración estudiada nunca excedió 0.1%.
Medición de corrientes de iones Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (20-25°C) para INa y a 32-34°C para Ito/ Isus I??- Las corrientes se midieron utilizando la variante celular completa del método de pinzamiento zonal de membrana. Las pipetas de vidrio se extrajeron de vidrio de borosilicato por un extractor horizontal (Sutter Instruments, EUA), entonces se pulieron al fuego para obtener aberturas de punta de 1 a 2 µm. La resistencia de la punta de estas pipetas se llenó con soluciones internas que sumaron aproximadamente 1 a 2 MO. La temperatura del baño se controló con un dispositivo termoeléctrico (modelo no. 806-7243-01, Cambion/Midland Ross, Cambridge, MA) acoplado a un termistor insertado en el baño cerca de la célula bajo estudio. Un amplificador Axopatch l-B (Axon Instruments, Foster City, CA) se utilizó para pinzamiento de voltaje de célula completa. La entrega de impulsos de pinzamiento de voltaje y la adquisición de datos se controlaron por un software pClamp que corre en una PC de IBM (Axon Instruments) . Después de la ruptura de la membrana celular para entrar al modo de célula completa, la amplitud y cinética de la corriente se dejaron estabilizar durante 3-7 minutos antes de iniciar el procedimiento experimental. Las corrientes K+ registradas de miocitos auriculares humanos se activaron por un impulso de 500 ms a + 60 mV de un potencial de mantenimiento de -50 mV para Ito y Isus- Ito se midió como una amplitud de corriente pico mientras Isus como una corriente presente al final del impulso de voltaje de 500 ms . Además, el área bajo la curva, antes y después del compuesto, se midió en el curso del período de impulso. La corriente de Ik? pico se generó al entregar impulsos de 500 ms a -100 V de un potencial de mantenimiento de -75 mV. El pico al interior de la INa de miocitos auriculares humanos se generó por impulsos de 40 ms de duración a -20mV de un potencial de mantenimiento de -140 mV entregado a 0.1 Hz de frecuencia. Los compuestos se probaron a las siguientes concentraciones: 0.01 µM, 0.1 µM, 0.3 µM, 1 µM, 3 µM, 10 µM.
Vehículo El vehículo fue el mismo que aquel utilizado para preparar la solución que contiene el compuesto de prueba. En este experimento, el vehículo fue DMSO y se obtuvo de Sigma Chemicals. En el curso de un experimento típico (aproximadamente 10 minutos) la adición de la concentración más alta de una dilución 100:1 de vehículo se espera que produzca reducciones menores en la amplitud de corriente hERG (1.4% ± 1.5%, n = 11) .
Expresión de Resultados y Análisis Estadístico Se dan los datos en bruto y la media + SEM. Los datos se presentan como % de reducción de la amplitud de corriente. Esto se mide como reducción de la corriente después de que un efecto de estado estacionario se ha alcanzado en la presencia del fármaco con relación a la amplitud de corriente antes de introducir el fármaco (control) . Cada célula sirve como su propio control. Los efectos del fármaco se compararon por una prueba de Student por pares para significancia (p<.05) utilizando el software MicroCal Origin, versión 6.0. Se crearon gráficas lineales logarítmicas del porcentaje medio de bloqueo ± SEM a las concentraciones probadas. Si era posible, una rutina de ajuste de curva no lineal se utilizó para ajustar una ecuación de Hill de tres parámetros a los resultados utilizando el software MicroCal Origin, versión 6.0. La ecuación es: donde Vmax, k, y n son variables no restringidas (excepto Vmax >0) . Ya que el parámetro Vmax no se restringirá a 100%, el parámetro k no representa una IC50 para el bloqueo del canal de iones. De esta manera, la IC50 se calculó de la inversa de la ecuación previa: Control positivo La flecainida se utilizó como un control positivo para determinar la sensibilidad de las células al bloqueo de It0.
Resultados La Tabla 12 y la Figura 12 muestran la inhibición del compuesto 68 en las corrientes del canal de iones. La Figura 12 muestra la inhibición en la corriente It0 y Kvl.5. El análisis de dosis-respuesta del compuesto 68 en la corriente It0 reveló una IC50 = 0.8µM (diamantes). El análisis de dosis-respuesta del compuesto 68 en Kvl .5 reveló una IC0 = 1.4µM (cuadrado). La actividad en Kvl .5 se deriva de la sustracción de la corriente restante del final de la amplitud de corriente de impulso. Tabla 12 : Efectos del Compuesto 68 en las corrientes del canal de iones.
§ Isus es la corriente medida al final del impulso de voltaje a +60mV. Consiste de KV1.5 así como también una corriente de cationes no selectiva. La proporción de estas 2 corrientes puede variar de célula a célula. Kvl.5 se deriva de la sustracción de la corriente restante del final de la amplitud de la corriente de impulso. La corriente restante no fue sensible a 4-AP (1 mM) .
I-1 cp o Un O Cp Tabla 13 Efectos de los compuestos de prueba en la corriente mendiada por Kv4.3 I-1 Cp O Cp O cp ?v> cp o cp o cp Cp O Cp O Cp Cp o cp o Cp I-1 Cp O Cp O Cp 00 ro cp o Cp p 00 ro I-1 Cp o Cp O Cp H1 Cp o cp O cp I? Cp O cp o Cp L\3 I-1 Cp O Cp O Cp I-1 KO cp o Cp O Cp Cp O Cp Cp h-1 Cp O Cp Cp Cp O cp s cp t cp o Cp O cp Ni H1 cp O Cp O Cp h-1 cp o cp Cp t ro H1 cp o Cp o Cp tO Cp o cp cp ro i-1 Cp o p Cp ro ro Cp o Cp O Cp ro ro Cp o cp Cp ro o o ro ro cp o Cp cp ro ro Cp o p cp ro ro -1 cp o cp o cp ro ro h-1 cp o cp o Cp ro ro I-1 cp o Cp O Cp La presente invención abarca compuestos de la Fórmula I a, en particular compuestos 15 a 181 , 210 a 226. En particular modalidades, la presente invención abarca compuestos 16, 18, 19, 20, 21 , 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 40, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 ,61 , 63, 64, 65, 66, 67, 68, 75, 76, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 88, 89, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 114, 118, 123, 124, 125, 126, 142, 160, 161 , 165, 170, 180, 210, 211. IV) o 00

Claims (6)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la Fórmula estructural I, II, III o IV, estereoisómeros, tautómeros, racémicos, profármacos, metabolitos de los mismos, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, IV en donde cuando X es O, Y1 se selecciona de N o CH=, y n es 0, en donde cuando X es N, Y1 se selecciona de S, O, N o CH=, y n es 0 o Yl se selecciona de N o CH= y n es 1, en donde cuando X es S, Y1 se selecciona de N o CH=, y n es 0, en donde cuando X es CH=, Y1 se selecciona de O, N o S, y n es 0 ó 1, en donde Y2 se selecciona de -C(R2)- o N, en donde n es un número entero seleccionado de 0 ó I en donde Z1 se selecciona de -N(R3)-, -O-, -N(R3)-NH-, o -CH2- en la Fórmula I, y Z1 se selecciona de N, o CH en la Fórmula II, III o IV, en donde Z2 se selecciona de NÍR1)-, -O-, o S-, en donde R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, cicloalquilalquilo o acilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, en donde Ar1 se selecciona de arilo, heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azida, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, -S02R15, o alquiltio, en donde R15 es alquilo o cicloalquilo, en donde Ar2 se selecciona de arilo, heterociclilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azida, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, -S02R15, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde R15 es alquilo o cicloalquilo en donde L2 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, N, cicloalquileno, -NH-(C(R4) (R4))q-, -(C(R4) (R4))q-, ~C(R)=, -(C(R4) (R4)v-0-(C(R4) (R4))w-, -(C(R4) (R))V-(C(R4))W=, ~(C(R4) (R4))q-(C=0)-, o cicloalquilenoxialquileno, en donde -(C(R4) (R))q-, (C(R4)(R4))W y - (C (R4) (R4) ) v- son cada uno independientemente alifático o forman un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; v es un número entero entre 0 y 6 y w es un número entero entre 0 y 6, en donde L1 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o - (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; en donde R8 es alquilin, - (C (R4) (R4) ) P-C (R14) o - (C (R4) (R4) )P-C (R4)=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, -(C(R4) (R4))q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, en donde R10 se selecciona de -(C(R4) (R4) )m-, -C(R4) (R4))m-C(=0)0(C(R4) (R4))q-, o - (C (R4) (R4) ) m-N (R12) - (C(R4) (R4))q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o alquilcarbonilo, y en donde el anillo punteado representa uno o varios dobles enlaces colocados en cualquier posición particular del enlace que forma el anillo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es nitrógeno, Y1 es azufre, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la reivindicación 1. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es azufre, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la reivindicación 1. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es oxigeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)—, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la reivindicación 1. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es nitrógeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la reivindicación 1. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es azufre, Y1 es CH-, Y2 es C(R2)-, y n es 0, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la reivindicación 1. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es nitrógeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es C(R2)-, y n es 1, en donde R2 tiene el mismo significado como se definió en la reivindicación 1. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es oxigeno, Y1 es nitrógeno, Y2 es nitrógeno, y n es 0. 9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Ar1 se selecciona de 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1, 2, 3-triazol-l-, -2-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3-, -4- o -5-ilo, 1 , 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- o -4-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-ß-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1/3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-il o 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde Ar2 se selecciona de 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo,
1, 2, 3-triazol-l-, -2-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- o -4-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-ß-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-il , 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1,3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolilo , 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, o 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde L2 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, N, cicloalquileno, -NH-(C(R4) (R4))q-, -(C(R4) (R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4) (R4))v-0-(C(R4) (R4)w-, -(C(R4) (R4))V-(C(R4))„-(C(R4) (R4))q-(C=0)~, o cicloalquilenoxialquileno, en donde - (C (R4) (R4) ) q-, (C(R4) (R4))„ y -(C(R4) (R4))v- son cada uno independientemente alifático o forman un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; v es un número entero entre 0 y 6 y w es un número entero entre 0 y 6, en donde L1 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o - (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; en donde R8 es alquilin, - (C (R4) (R4) ) p-C (R14) o -(C(R4) (R4) )P-C (R4)=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, -(C(R4) (R4))q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, en donde R10 se selecciona de -(C(R4) (R4) )m~, -(C(R4) (R))m- C(=0)0-(C(R4) (R4) ). (C(R4) (R4))m-N(R12) (C(R ) (R ))q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o alquilcarbonilo, en donde R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de Cx-Cs, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-C8, alquilcarbonilo, o acilo, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C8 o cicloalquilo de C3-C8. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tienen la Fórmula estructural V a XIII, fcr:á? l 3 ikr3 l R3 ifer j l XI XIII en donde X, Y1, Y2, R1, n, R3, R8, R9, R10, L1, L2, Ar1 y Ar2 tienen el mismo significado como el que se definió en cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 11. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que tienen la Fórmula estructural XIV a XXIX, XVII XVIII XIX xxill xi xxv XXVI XXVII XXVIII ??i? en donde Ar1 se selecciona de 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1,2,3-triazol-l-, -2-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o 5-ilo, 1, 2, -oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- o -4-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 1- o 2- naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo o 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde Ar2 se selecciona de 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1,2,3-triazol-l-, -2-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3- o -4-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4-, 5-o ß-pirimidinilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-6-il, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, indanilo, 1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, benzimidazolonilo, 1, 3-benzodioxolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4- 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolilo, 1-, 3-, 4- 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, o 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, amino, azido, ciano, alquilo, cicloalquilo, alquilamino, alcoxi, -S02-NH2, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, haloarilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilsulfonamida, heterociclilo, alquilcarbonilaminoalquilo, ariloxi, alquilcarbonilo, acilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilsulfóxido, o alquiltio, en donde L2 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, un grupo de la Fórmula -R8-R9-, alquilin, N, cicloalquileno, -NH-(C(R4) (R4))q-, -(C(R4) (R4))q-, -C(R4)=, -(C(R4) (R4))v-0-(C(R4) (R4)w, -(C(R4) (R4))v-(C(R))„= -(C(R4) (R4))q-(C=0)-, o cicloalquilenoxialquileno, en donde - (C (R4) (R4) ) q-, (C(R4) (R4))W y - (C(R4) (R4) )v- son cada uno independientemente alifático o forman un cicloalquilo, en donde cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; v es un número entero entre 0 y 6 y w es un número entero entre 0 y 6, en donde L1 es un grupo de unión seleccionado de un enlace sencillo, - (C (R4) (R4) ) q-, o - (C (R4) (R4) ) q- (C=0) -, en donde cada R4 se selecciona independientemente- de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alquilaminoalquilo, carboxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilamino, o alquiloxicarbonilo; q es un número entero entre 0 y 6; en donde R8 es alquilin, - (C (R4) (R4) )P-C (R14) o -(C(R4) (R4) )P-C (R )=C, en donde R9 se selecciona de un enlace sencillo, -(C(R4) (R4))q-, o C(=0)-, en donde R14 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo o alquilo, en donde p es un número entero entre 0 y 3, en donde R10 se selecciona de - (C (R4) (R4) ) ',m -(C(R4) (R4))m-C(=0)0-(C(R4) (R4))q-, o - (C (R4) (R4) ) m-N (R12) -(C(R4) (R))q-, en donde m es un número entero entre 1 y 6, en donde R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, o alquilcarbonilo, en donde R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-C8, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-C8, alquilcarbonilo, o acilo, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?~C8 o cicloalquilo de C3-C8. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que tiene una fórmula estructural seleccionada de la Fórmula XIV a XXVI, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 6- indolilo, 1-naptilo, 2-naftilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-1-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, 3-tienilo, o 5- (2, 3-dihidro) enzofuranilo, opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyentes seleccionado de F, Cl, Br, -CH3, t-bu, -OCH3, -NO2, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -0-C(=0)-CH3, -'"O? ~* I -CH2-CH3, fenilo, morfolino, -S02-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C (=0) -CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N(CH3)2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0-(CH2)2-CH3, -OH o CN, en donde L2 se selecciona de enlace sencillo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH20H)-, -CH (CH2-0-CH3) -, -CH(CH3)-, -CH(CH2-CH3)-, -CH(C02H)-, -CH (C02CH3) -, -(CH2)2- ° en donde en donde Ar2 se selecciona de fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridin-4-ilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 5-indolilo, 8-quinolinilo, 2-tiofenilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2,3- dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1/3- dihidrobenzoimidazol-2-ona, benzo (1, 3) dioxo-5-ilo, indan-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-l-ilo, 2-benzofuran-5-ilo, piridin-4-ilo, 2-benzoxazolilo, o 5-benzofuranilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, - S02-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -0-C(=0)-CH3, -N-morfolino, - CH2-CH3, fenilo, -S02-CH3, -CF3, -OCF3, -CH2-NH-C (=0) -CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C (=0) 0-CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N(CH3)2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0-(CH2)2-CH3, o CN, en donde L1 es enlace sencillo o C(=0)-, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, -CH3, fenilo, bencilo o -C(=0)-CH3, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, que tiene una fórmula estructural seleccionada de la Fórmula XXVII a XXIX, en don selecciona de, •?u, rxxrrc?.,x?.0x? en donde el grupo *—tf.R'Í A>? se selecciona de en donde el grupo *— \_R< *se selecciona de -X XT Xi ~b f "?." o , en donde R12 se selecciona de hidrógeno, CH3-C(=0)-, CH3- o bencilo, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 6-indolilo, 3-tiofenilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzimidazolonilo, o 5- (2, 3-dihidro) benzofuranilo, opcionalmente sustituido con uno a 4 sustituyentes seleccionado de F, Cl, Br, OH, -CH3, t-bu, -OCH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -O-C (=0) -CH3, ^(j> /"* 'O* -N-morfolino, -CH2-CH3, fenilo, -S02-CH3, -CF3, -0CF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N (CH3) 2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0-(CH2)2-CH3, -OH o CN, en donde Ar2 se selecciona de fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 5-indolilo, 8-quinolinilo, 2-tiofenilo, 2-benzoxazolilo, 1,3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-6-ilo, indanilo, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, benzo (1, 3) dioxo-5-ilo, indan-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronapthtlanel-l-ilo, 2-benzofuran-5- ilo, piridin-4-ilo, benzimidazolonilo, o 5-benzofuranilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de nitro, -S02-NH2, F, Cl, Br, OH, -CH3, -OCH3, -N02, -C02H, -C(=0)-N(CH3)2, -0-C (=0) -CH3, N-morfolino, -CH2-CH3, fenilo, -S02-CH3, - CF3, -0CF3, -CH2-NH-C(=0)-CH3, -S-CH3, -C(=0)-CH3, -C(=0)0-CH3, -C(=0)0- CH2-CH3, -C(=0)NH2, -N(CH3)2, -S02-N(CH3)2, fenoxilo, benzoilo, -C(CH3)3, -0- (CH2) 2-CH3, o CN, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3, en donde L1 es enlace sencillo o C(=0)-, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, -CH3, fenilo, bencilo o -C(=0)-CH3, y en donde R2 se selecciona de hidrógeno, -CH3, o -C(=0)-CH3. 14. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 seleccionado del grupo que comprende ( (S) -l-naftalen-2-iletil) -amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (R) -l-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; (4-nitro-bencil) -propil-amida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (S) -1-naftalen-2-il-etil) amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (R) -l-naftalen-2-il-etil) amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; [ (R) -1- (3-metoxi-fenil) - etil] amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; [ (R) -1- (4-nitro-fenil) -etil] amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; 4-nitro-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido
2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (lS,2S)-2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2-(4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; metil-naftalen-1-ilmetil-amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; (4-nitro-bencil) -propil-amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2-[(4-bromo-fenil) -metil-amino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; ( (S) -l-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 4-metil-2-o-tolilamino-tiazol-5-carboxilico; ((1 R, 2R) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (2, 5- dimetoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; [ (R) -1- (
3-metoxi-fenil) -etilj -amida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -
4-metil-tiazol-
5-carboxilico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (5- cloro-2-metoxi-fenilamino) -4-metiltiazol-5-carboxilico; [ (R) -1- (4-nitro-fenil) -etil] amida del ácido 2- (4-fluorofenilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( (lR,2R)-2-benciloxiciclohex-1-il) amida del ácido 2-(4-fluoro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( (lR,2R)-2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ((lS,2S)-2-benciloxiciclohex-1-il) amida del ácido 2-(4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; y (4-nitro-bencil) -propilamida del ácido 2- (4-clorofenilamino) -tiazol-4-carboxilico. 15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que comprende [ (R) -1- (4-nitro-fenil) -etil] amida del ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( (S) -l-metoximetil-2-fenil-etil) -amida del ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino) -tiazol-4-carboxilico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (3, 5-dimetil-fenilamino}tiazol-4-carboxilico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclohex-l-il) amida del ácido 2-(3,5-dimetilfenilamino) -tiazol-4-carboxilico; [ (R) -1- (4-nitro-fenil) -etil] amida del ácido 2-fenilamino-tiazol-4- carboxílico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 3-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; ((lS,2S)-2-benciloxiciclohex-1-il) amida del ácido 3-fenilamino-tiazol-4-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclohex-l-il) amida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( (IR, 2R) -2-benciloxiciclohex-l-il) amida del ácido 2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( (R)-l-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (R) -l-naftalen-2-il-etil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (S) -l-naftalen-2-il-etil} amida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (S) -1-naftalen-2-il-etil) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (naftalen-1-ilmetil) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxilico; 4-metoxi-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 3, 4-dimetoxi-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 3-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; y 4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-(4-bromo- fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico . 16. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que comprende 4-dimetilamino-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 3, 5-dimetoxi-bencilamida del ácido 2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; [2- (4-bromo-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] - (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -metanona; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (R) -l-naftalen-2-il-etil} amida del ácido 2- (2, 5-dimetoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-dimetilamino-bencilamida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-sulfamoil-bencilamida del ácido 2- (4-fluoro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-dimetilamino-bencila ida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -tiazol-4-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-oxazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -tiofen-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -pirimidin-4-carboxílico; 1- [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -2-fenil-etanona; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 4-metil-2-fenoxi- tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 4-metil-2-fenilsulfanil-tiazol-5-carboxílico; fenilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; indan-2-ilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (1,3-dihidro-isoindol-2-il) - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; (2-bencil-piperidin-1-il) - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona. 17. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que comprende (2-benciloxi-etil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; etiléster del ácido 3- [5- ( (1S, 2S) -2-benciloxi-ciclopent-l-ilcarbamoil) -4-metil-tiazol-2-ilamino] -benzoico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 4-metil-2- (4-morfolin-4-il-fenilamino) -tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 4-metil-2- (naftalen-1-ilamino) -tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 4-metil-2- (quinolin-8-ilamino) -tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-
6-ilamino-4-metiltiazol-5-carboxílico; 4- (acetilamino-metil) -bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 2- metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 2-cloro-6-metil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-fenoxi-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-tiofen-2-il-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-dimetilamino-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-ter-butil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-bromo-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ácido (S) -{ [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino }-fenil-acético; (tiofen-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; N- (2, -dinitrofenil) -hidrazida del ácido 2- (4-cloro-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; benciléster del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (S) -2, 4-dibencil-piperazin-l-il) - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (benzofuran-5-ilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2-bencilamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico; ((lS,2S)-2- benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 2- [acetil- (2-metoxi-fenil) -amino] -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (1-fenil-etil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (R) -1-fenil-propil) amida del ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (S) -1-fenilpropil) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (3-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-dimetilcarbamoil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico . 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que comprende metiléster del ácido [3- ( { [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino} -metil}benzoico, 2-metil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 3-metil-bencilamida del ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-metil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (bifenil-2-ilmetil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (bifenil-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (bifenil-4-ilmetil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 2-bromo- bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 3-bromo-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (S) -2-metoxi-l-fenil-etil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (S) -2-hidroxi-l-fenil-etil}amida del ácido 2- [ (2-metoxi-fenil) -metil-amino] -4-metil-tiazol-5-carboxílico; metiléster del ácido (R) -{ [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino }-fenil-acético; metiléster del ácido (S) -{ [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino}-fenil-acético, ((lS,2S)-2-benciloxiciclopent-1-il) amida del ácido 4-metil-2- (piridin-4-ilamino) -tiazol-5-carboxílico; metiléster del ácido [4-({[2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino }-metil) -benzoico, ácido [3- ({ [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino}-metil) -benzoico; 2-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 3-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ácido (R)-{[2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -amino }-fenil-acético; 2, 5-dimetil-bencilamida del ácido 2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4- [1, 2, 3] tiadiazol-4-il-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; [4- (4-fluoro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; indan-1-ilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (4-pirazol-l-ilmetil-fenil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] - [4-p-tolil-piperidin-l-il] -metanona; l-{l-[2-(2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carbonil] -piperidin-4-il}-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona. 19. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, seleccionado del grupo que comprende ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2-o-tolilamino-tiazol-4-carboxílico; (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il} amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (4-bencil-piperidin-l-il) - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; [4- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-1-il] - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] - (2-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona; [2- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-1-il] - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2-benzoilamino-4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (4-ter-butil-benzoilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; ( (1S, 2S) -2-benciloxiciclopent-l-il) amida del ácido 2- (4-ciano-benzoilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; N- [5- ( (1 S, 2S) -2-benciloxi-ciclopentilcarbamoil) -4-metil-tiazol-2-il] -tereftalamida del ácido; [4- (2, 5-dimetoxi-bencil) ) -piperazin-1-il] - [2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-il] -metanona; (l-bencil-pirrolidin-3-il) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencil-fenil-amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilmetil) amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 4-metoxibencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; (nafta-1-ilmetil) -amida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; 2, -dicloro-6-metil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-tiazol-5-carboxílico; bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-oxazol-5-carboxílico; 2, 4-dimetoxi-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-oxazol-5-carboxílico; 4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -4-metil-oxazol-5-carboxílico; bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -3H-imidazol-4-carboxílico; 2, 4-dimetoxi-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -3H-imidazol-4-carboxílico; 4-fluoro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido 2- (2-metoxi-fenilamino) -3H-imidazol-4-carboxílico. 20. Método para sintetizar un compuesto que tiene la Fórmula estructural I, II, III o IV que comprende la etapa de condensar un compuesto de la Fórmula XXX: XXX con un compuesto de la Fórmula XXXI, XXXII, XXXIII o XXXIV : ¿T *y ,— ?—> J wu ^AG> y *r R R XXXI XXXII XXXIII XXXIV por la presente obtener un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV, IV en donde Ar1, Ar2, L1, L2, X, Y2, R10, R8 y R9 tienen el mismo significado como el que se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13. 21. Un método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la condensación se realiza mediante la formación del cloruro de acilo del compuesto de la Fórmula XXX y por lo tanto mediante el acoplamiento del cloruro de acilo con el compuesto de la Fórmula XXXI, XXXII, XXXIII o XXXIV. 22. Un método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la condensación se realiza utilizando un agente de acoplamiento adecuado, en un solvente adecuado, en la presencia de una base adecuada. 23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el agente de acoplamiento adecuado se selecciona del grupo que comprende hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de o-benzotriazol-l-il-N,N,N,N4-tetrametiluronio y similares. 24. Un método de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde el solvente adecuado se selecciona del grupo que comprende diclorometano, dimetilformamida y similares o mezclas de los mismos. 25. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en donde la base adecuada se selecciona del grupo que comprende carbonato de potasio, diisopropiletilamina, trietilamina, triisopropilamina y similares . 26. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en donde la base se utiliza en una cantidad entre 0.1 y 5.0 equivalentes. 27. Un compuesto obtenible por el método de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26. 28. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 27 para utilizarse como un medicamento. 29. Uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 27 como un bloqueador de canal de iones. 30. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kv4 de canales de iones. 31. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kvl de canales de iones. 32. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30 como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kv4.3 de canales de iones. 33. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 ó 31 como un bloqueador de un canal de iones de la familia Kvl .5 de canales de iones. 34. Uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 27 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4. 35. Uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde tales padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4, de preferencia canales de iones Kv4.3 se selecciona del grupo que comprende trastornos cardiacos incluyendo arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión incluyendo hipertrofia cardiaca inducida por hipertensión, trastornos del sistema nervioso incluyendo epilepsia, apoplejía, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, ansiedad, insomnio, encefalomielitis, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de desmielinización y síndrome de Parkinson. 36. Uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 27 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kvl . 37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde tales padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kvl, de preferencia canales de iones Kvl.5, se seleccionan del grupo que comprende trastornos cardiacos incluyendo arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión incluyendo hipertrofia cardiaca inducida por hipertensión, trastornos del sistema nervioso incluyendo epilepsia, apoplejía, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, encefalomielitis, ansiedad, insomnio, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de desmielinización y síndrome de Parkinson. 38. Uso de acuerdo con la reivindicación 34 ó 37 para la preparación de un medicamento para tratar trastornos cardiacos . 39. Uso de acuerdo con la reivindicación 34 ó 37 para la preparación de un medicamento para tratar trastornos del sistema nervioso. 40. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y 27. 41. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40 para el tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4, de preferencia los canales de iones Kv .3. 42. Uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde los padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kv4 se selecciona del grupo que comprende trastornos cardiacos incluyendo arritmia, trastornos cardiacos inducidos por hipertensión incluyendo hipertrofia cardiaca inducida por hipertensión, trastornos del sistema nervioso incluyendo epilepsia, apoplejía, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, encefalomielitis, ansiedad, insomnio, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, enfermedad de desmielinización y síndrome de Parkinson. 43. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40 para el tratamiento de padecimientos o enfermedades asociadas con canales de iones de la familia Kvl, de preferencia los canales de iones Kvl .5. 44. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40 para el tratamiento de trastornos cardiacos . 45. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. 46. Método para tratar trastornos cardiacos que comprende administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40. 47. Método para tratar trastornos del sistema nervioso que comprende administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40.
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