CZ301202B6 - Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridiny, léciva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridiny, léciva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ301202B6
CZ301202B6 CZ20021143A CZ20021143A CZ301202B6 CZ 301202 B6 CZ301202 B6 CZ 301202B6 CZ 20021143 A CZ20021143 A CZ 20021143A CZ 20021143 A CZ20021143 A CZ 20021143A CZ 301202 B6 CZ301202 B6 CZ 301202B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diseases
adenosine
nhc
formula
substituted
Prior art date
Application number
CZ20021143A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20021143A3 (cs
Inventor
Rosentreter@Ulrich
Hennig@Rolf
Bauser@Marcus
Krämer@Thomas
Vaupel@Andrea
Hübsch@Walter
Dembowsky@Klaus
Salcher-Schraufstätter@Olga
Stasch@Johannes-Peter
Krahn@Thomas
Perzborn@Elisabeth
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Publication of CZ20021143A3 publication Critical patent/CZ20021143A3/cs
Publication of CZ301202B6 publication Critical patent/CZ301202B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridinu obecného vzorce I, léciva tyto látky obsahující a jejich použití jako úcinných látek v lécivech. Úcinné látky predstavují adenosin-receptorové ligandy, výhodne selektivní adenosin-A1-, adenosin-A2a- a/nebo adenosin-A2b-receptorové ligandy, pro profylaxi a/nebo ošetrení onemocnení, obzvlášte kardiovaskulárních onemocnení, onemocnení urogenitální oblasti, onemocnení dýchacích cest, inflamatorických a neuroinflamatorických onemocnení, diabetes, obzvlášte diabetes mellitus, neurodegenerativních onemocnení, bolestivých stavu, rakoviny, jakož i fibrózy jater a cirhózy jater.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridinů, léčiv tyto látky obsahujících ajejich použití jako účinných látek v léčivech.
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití adenosinreceptor-selektivních ligandů k profylaxi a/nebo ošetření různých onemocnění,
Dosavadní stav techniky
Adenosin, nukleosid z adeninu a D-ribosy je endogenní faktor s buněčně-protektivní účinností, obzvláště za buňky poškozujících podmínek s omezeným zásobováním kyslíkem a substrátem, jako například při ischemii v nejrůznějších orgánech.
Adenosin vzniká intracelulámě při odbourávání adenosín-5-monofosfátu (AMP) a S-adenosylhomocysteinu jako meziprodukt, může však být z buňky uvolňován a působí potom vazbou na specifické receptorové funkce jako hormonu podobná látka nebo neuropřevaděč.
Za normoxických podmínek je koncentrace volného adenosinu v extracelulámím prostoru velmi nízká. Extracelulámí koncentrace adenosinu se však dramaticky zvyšuje v postižených orgánech za Íschemických, popřípadě hypoxických podmínek. Tak je například známé, že adenosin inhibuje agregaci thrombocytů a zvyšuje prokrvení srdečních věnčitých cév. Dále působí na srdeční frekvenci, na rozdělení neuropřevaděčů a na diferenciaci lymfocytů.
Tyto účinky adenosinu směřují ktomu, aby se zvýšila nabídka kyslíku pro postižené orgány, popřípadě, aby se potlačila láková výměna těchto orgánů, aby se tím za íschemických nebo hypoxických podmínek dosáhlo přizpůsobení látkové výměny orgánu prokrvení orgánu.
Účinek adenosinu se zprostředkuje specifickými receptory. Známé jsou dosud subtypy Al, A2a,
A2b a A3. Účinky těchto adenosinových receptorů jsou zprostředkovány intracelulámě transportní látkou cAMP. V případě vazby adenosinu na A2a- nebo A2b-receptory dochází přes aktivaci v membránách přítomné adenylátcyklázy ke vzestupu intracelulámí cAMP, zatímco vazba adenosinu na Al- nebo A3-receptory přes inhibici adenylátcyklázy způsobuje snížení obsahu intracelulámí cAMP.
Jako „adenosinreceptor-selektivní ligandy se podle předloženého vynálezu označují takové látky, které se selektivně vážou na jeden nebo více subtypů adenosinových receptorů a přitom mohou buď účinek adenosinu napodobovat (adenosin-agonisty) nebo jeho účinek blokovat (adenosin-antagonisty).
Adenosinreceptor-selektivní ligandy se dají podle své receptorové specifity rozdělit do různých tříd, tak například na ligandy, které se selektivně vážou na Al- nebo A2-receptory adenosinu, u posledních také například takové, které se selektivně vážou na A2a- nebo A2b-receptory adenosinu. Také jsou možné adenosinreceptor-ligandy, které se selektivně vážou na více subtypů adenosinových receptorů, například ligandy, které se selektivně vážou na A1-receptory a na A2-receptory, avšak ne na A3-receptory adenosinu.
Výše uvedená receptorová selektivita se dá zjistit účinkem látek na buněčné linie, které po stabilní transfekci s odpovídající cDNA exprimují odpovídající receptorové subtypy (viz ktomu publikace Μ. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, „Cloning, expression,
-1CZ 301202 B6 and characterisation of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-direceted mutagenesis.· vJ. Biol. Chem. 267, (1992), str. 10764 až 10770, jejíž obsah je v celém rozsahu v předložené přihlášce brán v úvahu).
Účinek látek na takovýchto buněčných liniích se dá zjistit biochemickým měřením Íntracelulámí transportní látkou cAMP (viz ktomu publikace Κ.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kuli, Β. B. Fredholm, M. J. Lohse, „Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-charakterisation of stably transfected receptors in CHO cells“ v Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), str, 1 až 9, jejíž obsah je v celém rozsahu v předložené přihlášce brán v úvahu).
U, ze stavu techniky, známých ligandů, platných jako „adenosinreceptor-specifické“, se jedná převážně o deriváty na bázi přírodního adenosinu (S-A. Poulsen a R. J, Quinn, „Adenosine receptors: new opportunities for future drugs“ v Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), str. 619 až 641). Ze stavu techniky známé adenosin-ligandy mají však většinou tu nevýhodu, že nepůsobí receptorspecificky, jsou slaběji účinné než přírodní adenosin nebojsou po orální aplikaci pouze velmi slabě účinné. Proto jsou na základě výše uvedených nevýhod používané převážně pro experimentální účely.
Úkolem předloženého vynálezu je tedy nalezení, popřípadě příprava sloučenin, které by měly velký terapeutický rozsah a které by mohly sloužit jako účinné látky pro profylaxi a/nebo ošetření různých onemocnění.
Obzvláště je úkolem předloženého vynálezu nalezení látek nebo jejích příprava, které výhodně působí jako adenosinreceptor-selektivní ligandy a jsou vhodné pro profylaxi a/nebo ošetření nej různějších onemocnění, obzvláště onemocnění srdečního oběhového systému (kardiovaskulární onemocnění) nebo inflamatorických onemocnění, vedle toho ale také onemocnění urogenitálního systému, dýchacích cest, centrálního nervového systému, diabetes (obzvláště diabetes mellitus) a rakovinných onemocnění.
Dalším úkolem předloženého vynálezu je nalezení nebo příprava adenosinreceptor-selektivních ligandů s vysokou specifítou účinku pro výše uvedené účely.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6amínopyridiny obecného vzorce I
ve kterém
Rl, R2 a R' jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -O~CH2^CH2-OH, -O-CH2-COOH nebo -O-CH2CH=CH2, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH,
-C(O)OCH3, -C(O)NH2, -NH2, -NH-C(O)-CH3, -O-C(0)-CH3, nebo -O-C(O)~C2H5, zbytky vzorců
-2CZ 301202 B6
nebo
a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SO2C6H5 a
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou
-CíOy-OCFk -C(O>-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O>HNC2H5, -C(O)HNC6H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, _NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -so2-nh2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, io fenylovou skupinou, která může být substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, methoxyskupinou, difluormethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo p-tolyIsulfony 1 methylovou skupinou, pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazolylovou nebo thiazolylovou skupinou, které mohou být substituované jednou nebo vícekrát methylovou skupinou, nitroskupinou nebo atomem chloru, oxadiazolylovou skupi15 nou, která může být substituovaná fenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo zbytkem vzorce
nebo
R4 značí allylovou skupinu nebo 3,3niimethylallylovou skupinu, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro použití pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Výhodné jsou substituované 2-thio-3,5-dikyano-4-aryl-6-aminopyridiny obecného vzorce I, ve kterém
Rl, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -O-CH2-CHr-OH, -O-CH2-C00H nebo -O-CH2~CH=CH2, atom fluoru nebo chloru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH nebo -C(O)OCH3, -NH2, -NH-C(O)-CH3,
-CM2(O)-CH3, nebo -O-C(O)-C2H5, zbytky vzorců
a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SO2C6H5 a
R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je 35 popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou
-C(O>OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5, -C(O)HNC6H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3í -NHC(O)NHC2Hs, -NHC(O)OCH3, -NHC(OXX?2H5, -SOr-NH2,
-NH-SOr-CHj, -NH-SO2-O2H5 nebo -OCH3,
-3CZ 301202 B6 fenylovou skupinou, ortho-n i trefeny lovou skupinou nebo zbytkem vzorce
nebo
R4 značí allylovou skupinu, ajejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro použití pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Výše uvedené látky, které se mohou podle předloženého vynálezu použít k profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, jsou zčásti nové, ale zčásti také z literatury známé (viz Dyachenko a kol.,
Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, č. 7, 1997, str. 1014 až 1017 a Vol. 34, č. 4, 1998, str. 557 až 563; Dyachenko a kol., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34,1998, str. 188 až 194; Elnagdi a kok, Zeitschrift fúr Naturforschung, Vol. 47b, 1992, str. 572 až 578; Riguera a kok, Eur. J. Med. Chem. 33, 1998, str. 887 až 897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). V literatuře však pro známé sloučeniny nebylo dosud popsané terapeutické použití. Toto se vyskytuje poprvé v rámci předloženého vynálezu.
Proto je předmětem předloženého vynálezu také použití výše uvedených sloučenin obecného vzorce I a sice i za zahrnutí výše vyloučených sloučenin, pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou v závislosti na substitučním vzoru existovat ve stereoizomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomeiy) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich libovolných směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereo25 mery rozdělit známými způsoby na stereoizomemě jednotné součásti. Stejně tak se týká předložený vynález také ostatních tautomerů sloučenin obecného vzorce I ajejich solí.
Fyziologicky neškodné soli sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou filmařovou, kyselinou maleinovou a kyselinou benzoovou.
Jako soli se mohou uvést také soli s obvyklými bázemi, jako jsou například soli s alkalickými kovy (například sodné nebo draselné soli), soli s kovy alkalických zemin (například vápenaté nebo hořečnaté soli) nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamín nebo methylpiperidin.
V rámci předloženého vynálezu značí:
Alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést
-4CZ 301202 B6 methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou a terc-butylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit následujícími způsoby.
Podle první varianty způsobu se výroba sloučenin obecného vzorce í provádí tak, že se sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém mají zbytky R1, R2 a R3 výše uvedený význam, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III
R4-X (III), ve kterém má R4 výše uvedený význam a
X značí nukleofugní skupinu, výhodně atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo mesylát, tosylát, triflát nebo 1-imidazolyl, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze.
Výše uvedený způsob je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
V případě, že v obecném vzorci I značí R4 alkylovou skupinu, substituovanou zbytky 25 -NHC(O)-NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NC2Hs, -NHC(O)OCH3í -NHC(O)OC2H5,
-NH-SOr<H3, -NH-SO2-C2H5, mohou se podle druhé varianty způsobu sloučeniny obecného vzorce I také alternativně vyrobit tak, že se nejprve nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II s 2-bromethylaminem na sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) a tyto se potom nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce V
R’-Y (V), ve kterém
R9 značí skupinu -C(O)-OClh, -C(O)-NH2, C(O)-HNCI h, -C(O)-HNC2H5, -C(O)HNC6H5, -SO2-NH2 a ιο Y značí nukleofugní skupinu, výhodně atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu, nebo mesylát, tosylát, triflát nebo 1-imidazolyl, nebo také
Y značí skupinu OON-, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti báze.
Výše popsaná druhá varianta způsobu podle předloženého vynálezu se může příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
Nukleofugní skupina Y, někdy označovaná také jako odštěpitelná nebo nahraditelná skupina, se může do reakce přivádět separátně nebo se také může generovat in šitu pomocí obvyklých metod, například pomocí takzvané Mitsunobuovy reakce.
Jako rozpouštědla pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou vhodná všechna organická rozpouštědla, kteréjsou za daných reakčních podmínek inertní. K těmto patří alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol a isopropylalkohol, ketony, jako je aceton a methylethylketon, acyklické a cyklické ethery, jako je diethylether a tetrahydrofuran, estery, jako je ethylester kyseliny octové nebo butylester kyseliny octové, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan nebo cyklohexan, dále dimethylformamid, acetonitril, pyridin, dimethylsulfoxid (DMSO), chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chlorbenzen nebo dichlorethan, nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž je jako rozpouštědlo vhodná voda. Obzvláště výhodný je dimethylformamid. Rovněž je možné použít směsi výše uvedených rozpouštědel.
Jako báze jsou vhodné obvyklé anorganické nebo organické báze. K těmto patří výhodně hydro35 xidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný, tercbutylát draselný, amidy, jako je amid sodný, lithium—bis—(trimethyIsilyI)amid nebo lithiumdiisopropylamid, organokovové sloučeniny, jako je butyllíthium nebo fenyllithium, ale také aminy, jako je triethylamin a pyridin. Výhodné jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů.
-6CZ 301202 B6
Báze se přitom používají v množství 1 až 10 mol, výhodně 1 až 5 mol, obzvláště 1 až 4 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce II, popřípadě III.
Reakce se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až teplota varu pod zpětným 5 chladičem, výhodně v rozmezí -78 až 40 °C, obzvláště při teplotě místnosti.
Reakce se mohou provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.
ío Pro odborníky jsou běžné mnohé obměny výše uvedených podmínek, které jsou obvyklé v běžné odborné praxi a nepřekračují rámec předloženého vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou pro odborníky rovněž známé nebojsou vyrobitelné pomocí obvyklých, z literatury známých metod. Obzvláště je možno poukázat na následující publikace, jejichž obsah je zde zahrnut:
Dyachenko a kol., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, č. 7, 1997, str. 1014 až 1017 a Vol. 34, č. 4, 1998, str. 557 až 563;
- Dyachenko a kol., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, Š., 2, 1998, str. 188 až
194;
- Qintela a kol., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, str. 887 až 897;
- Kandeel a kol., Zeitschrift ťur Naturforschung 42b, 107 až 111 (1987).
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou také vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VI reakcí se sulfidem alkalického kovu. Tato výrobní metoda se může znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:
přičemž R1 až R3 mají výše uvedený význam.
Jako sulfid alkalického kovu se výhodně použije sulfid sodný v množství 1 až 10 mol, výhodně 1 až 5 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecného vzorce VI. Jako rozpouštědla jsou vhodná všechna organická rozpouštědla, která jsou za reakčních podmínek inertní. K těmto patří Ν,Ν-dírnethylforrnarnid, N-methylpyrrolidinon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, pyridin a acetonitril. Obzvláště výhodný je Ν,Ν-dimethy lformamid, Rovněž je možné použít směsi výše uvedených rozpouštědel.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, výhodně v rozmezí 20 až 120 °C, obzvláště v rozmezí 60 až 100 °C. Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje za normálního tlaku.
-7CZ 301202 B6
Pro odborníky jsou běžné mnohé obměny výše uvedených podmínek, které jsou obvyklé v běžné odborné praxi a nepřekračují rámec předloženého vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou pro odborníky rovněž známé nebojsou vyrobitelné pomocí obvyklých, z literatury známých metod. Obzvláště je možno poukázat na publikaci Kambe a kok, Synthesis, 531 (1981), jejíž obsah je zde zahrnut.
Sloučeniny obecného vzorce III nebo V jsou bud1 komerčně dostupné nebojsou pro odborníky io o sobě známé nebo vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Překvapivě vykazují sloučeniny obecného vzorce I nepředpokládáte!né cenné spektrum farmakologického účinku a jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
Bylo tedy nyní neočekávaně zjištěno, že látky výše uvedeného obecného vzorce I jsou vhodné pro proťýlaxi a/nebo ošetření celé řády onemocnění, jako jsou například obzvláště onemocnění srdečního oběhového systému (kardiovaskulární onemocnění), onemocnění urogenitální oblasti, onemocnění dýchacích cest, inflamatorická a neuroinflamatorická onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, rakovina a konečně také neurodegenerativní onemocnění, jako je
2o například Parkinsonova choroba, jakož i bolestivé stavy.
Ve smyslu předloženého vynálezu je možno pod onemocněními srdečního oběhového systému, popřípadě kardiovaskulárními onemocněními, rozumět například obzvláště následující onemocnění : koronární onemocnění srdce, hypertonie (vysoký krevní tlak), restenozy, jako je například restenóza po balondilataci periferních krevních cév, arterioskleróza, tachykardie, arytmie, onemocnění periferních a kardiálních cév, stabilní a instabilní angína pectoris a kmitání komory.
Dále jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce I také pro redukci infarktem zasažené oblasti myokardu.
Dále jsou také vhodné sloučeniny obecného vzorce I pro ošetření a profylaxi thromboembolytických onemocnění a ischémii, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice a transitorické ischemické ataky.
Další indikační oblastí, pro kterou jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné, je profylaxe a/nebo terapie onemocnění urogenitální oblasti, jako je například podráždění močového měchýře, erektilní dysfunkce a ženská sexuální dysfunkce, vedle toho, ale také profylaxe a/nebo terapie inflamatorických onemocnění, jako je například astma a zánětlivé dermatózy, neuroinflamatorických onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou například stavy po mozkovém infarktu, Alzheimerovy choroby, dále neurodegenerativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, jakož i bolestivých stavů.
Další indikační oblastí jsou onemocnění dýchacích cest, jako je například astma, chronická bronchitida, zápal plic, bronchiektasie, cystická fibróza (mukoviszidose) a plumonální hypertonie.
Dále přicházejí sloučeniny obecného vzorce I také v úvahu pro profylaxi a/nebo terapii fibrózy jater a cirrhózy jater.
Konečně přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu také pro profylaxi a/nebo terapii diabetes, obzvláště diabetes mellitus.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také použití látek obecného vzorce I pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření výše uvedených projevů onemocnění.
-8CZ 301202 B6
Předložený vynález se týká dále způsobu profylaxe a/nebo ošetření výše uvedeného souhrnu onemocnění pomocí látek obecného vzorce I.
Farmaceutická účinnost výše uvedených sloučenin obecného vzorce I se dá objasnit jejich účinkem jako selektivních ligandů na jednotlivé subtypy nebo více subtypů adenosinových receptorů, obzvláště jako selektivní ligandy na adenosin-Al- adenosin-A2a- a adenosin-A2breceptory, výhodně jako selektivní ligandy na adenosin-Al-a/nebo adenosin-A2b-receptory,
Jako „selektivní“ se v rámci předloženého vynálezu označují takové ligandy adenosinových receptorů, u kterých je možno pozorovat jednak výrazný účinek na jednom nebo více subtypech adenosinových receptorů a jednak žádný nebo výrazně slabší účinek na jednom nebo více subtypech adenosinových receptorů, přičemž se zřetelem na testovací metody pro selektivitu účinkuje brán zřetel na testovací metody, popsané v odstavci A. Π.
Ve srovnání s ligandy adenosinových receptorů podle stavu techniky působí látky obecného vzorce I mnohem selektivněji. Tak působí například sloučeniny obecného vzorce I} ve kterém R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná skupinou vzorce -C(O)NR6R7, přičemž R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, všeobecně selektivně na adenosin20 A2b-receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, působí na druhé straně všeobecně selektivně na adenosin-Al-receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je substituovaná imidazolylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou benzylovou skupinou, působí opět všeobecně selektivně na adenosin-Al - a adenosin-A2b-receptory.
Tato receptorová selektivita se dá zjistit biochemickým měřením intracelulámí transportní látky cAMP v buňkách, které exprimují pouze jeden subtyp adenosinových receptorů. V případě agonistů se přitom pozoruje vzestup obsahu intracelulámí cAMP, v případě antagonistů úbytek obsahu intracelulámí cAMP, po předchozí stimulaci adenosinem nebo adenosin podobnými látkami (viz publikace B. Kuli, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe,
Β. B. Fredhoím, „Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors“, Biochem. Pharmacol., 57 (1999) str. 65 až 75; a S. P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S. J. Hill, „Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells“, Br. J. Pharmacol., 119 (1996) str. 1286 až 90, přičemž tyto publikace jsou zde výslovně zahrnuty).
Dále je předmětem předloženého vynálezu také použití selektivních ligandů adenosinových receptorů, obzvláště selektivních adenosin-ΑΙ-, adenosin-A2a- a/nebo adenosin-A2b_receptorových ligandů, pro výrobu léčiv a farmaceutických přípravků pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, například onemocnění srdečního oběhového systému (kardiovaskulární onemoc45 nění), onemocnění urogenitální oblasti, onemocnění dýchacích cest, ínflamatorická aneuroinflamatorická onemocnění, neurodegenerativní onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, fibróza jater, cirrhóza jater a rakovina, přičemž se zřetelem na jednotlivé indikační oblasti je poukazováno také na výše uvedené.
Tak jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce I, které se selektivně vážou na adenosin-Alreceptory, výhodně pro protekci myokardu a pro profylaxi a/nebo ošetření tachykardií, arytmií předsíně, srdeční insuficience, akutní selhání ledvin, diabetes, jakož i bolestivých stavů. Sloučeniny obecného vzorce I, které se selektivně vážou na adenosin-A2a-receptory, jsou na druhé straně vhodné pro profylaxi a/nebo ošetření thrombo-embolických onemocnění, neurodegene55 rativních onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, jakož i pro léčení ran. Sloučeniny obecného
-9CZ 301202 B6 vzorce 1, které se selektivně vážou na adenosin-A2b-receptory, jsou vhodné obzvláště pro profylaxi a/nebo terapii fibrózy jater, srdečního infarktu, neuroinflamatorických onemocnění, Alzheimerovy choroby, urogenitální inkontinence, jakož i onemocnění dýchacích cest, jako je například astma a chronická bronchitida.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou dále léčiva a farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jeden selektivní adenosin- a/nebo adenosin-A2b-receptorový ligand, výhodně alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, společně s jednou nebo více farmakologicky neškodnými pomocnými nebo nosnými látkami, jakož i jejich použití k výše uvedeným účelům.
io
Pro aplikaci sloučenin obecného vzorce I přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, to znamená tedy orální, parenterální, inhalativní, nasální, sublinguální, rektální nebo zevně, jako například transdermálně, Obzvláště výhodná je aplikace orální nebo parenterální. Při parenterální aplikaci je možno uvést obzvláště intravenosní, intramuskulámí a subkutánní aplikaci, například jako subkutánní depot, Zcela obzvláště výhodná je orální aplikace.
Přitom se mohou účinné látky aplikovat samotné nebo ve formě přípravků. Pro orální aplikaci jsou vhodné jako přípravky mimo jiné tablety, kapsle, pelety, dražé, pilulky, granuláty, pevné a kapalné aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky. Přitom se musí účinná látka vyskytovat v takovém množství, aby se dosáhlo terapeutického účinku. Obvykle se účinná látka vyskytuje v koncentraci 0,1 až 100% hmotnostních, obzvláště 0,5 až 90% hmotnostních, výhodně 5 až 80 % hmotnostních. Obzvláště by měla koncentrace účinné látky činit 0,5 až 90 % hmotnostních, to znamená, že by měla být účinná látka přítomná v množství, které by bylo dostatečné k dosažení daného účinného prostoru dávky.
K tomuto účelu se mohou účinné látky převést o sobě známými způsoby na obvyklé přípravky. Toto se provádí o sobě známými způsoby na obvyklé přípravky. Toto se provádí za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů, pomocných látek, rozpouštědel, vehikulú, emulgátoru a/nebo dispergačních činidel.
Jako pomocné látky je možno například uvést: vodu, netoxická organická rozpouštědla, jako jsou například parafiny, rostlinné oleje (například sezamový olej), alkoholy (například ethylalkohol a glycerol), glykoly (například polyethylenglykol), pevné nosiče, jako jsou přírodní nebo syntetické horninové moučky (například mastek nebo křemičitany), cukr (například mléčný cukr), emulgační prostředky, dispergační prostředky (například polyvinylpyrrolidon) a maziva (například síran hořečnatý).
V případě orální aplikace mohou tablety obsahovat samozřejmě také přísady, jako je citrát sodný, společně s přísadami, jako jsou škroby, želatina a podobně. Vodné přípravky pro orální aplikaci se mohou dále upravit také látkami zlepšujícími chuť nebo barvivý.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat při parenterální aplikaci pro dosažení účinných výsledků množství účinné látky asi 0,1 až asi 10 000pg/kg, výhodně asi 1 až asi 1000pg/kg, obzvláště asi l až asi 100 pg/kg tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí toto množství asi 0,1 až asi 10 mg/kg, výhodně asi 0,5 až asi 5 mg/kg, obzvláště asi 0,5 až asi 4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být ale potřebné se od uvedených množství odchýlit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta, aplikační cestě, individuálnímu chování vůči účinné látce, typu přípravku a okamžiku, popřípadě intervalu aplikace.
Předložený vynález je objasněn pomocí následujících příkladů provedení, které však vynález nijak neomezují, ale slouží k tomu, aby bylo vynálezu lépe porozuměno.
- 10CZ 301202 Bó
Příklady provedení vynálezu A. Hodnocení fyziologického účinku
I. Důkaz kardiovaskulárního účinku na srdce podle Langendorffa u krys:
Narkotizovaným krysám se po otevření hrudní dutiny rychle odebere srdce a zavede se do konvenční Langendorťfovy aparatury. Koronární arterie se objemově konstantně (10 ml/min) perfunduje a přitom se vyskytující perfusní tlak registruje odpovídajícím tlakovým záznamovým zařízením. Úbytek perfusního tlaku v tomto uspořádání odpovídá relaxaci koronární arterie. Současně se přes balón, zavedený do levé srdeční komory a další tlakové záznamové zařízení io měří tlak, vznikající v srdci během každé kontrakce. Frekvence izolovaného bijícího srdce se zjišťuje výpočetně z počtu kontrakcí pro časovou jednotku.
V tomto uspořádání pokusu se získají následující hodnoty pro koronární perfusní tlak (procentuálně uváděné hodnoty se týkají procentuálního snížení koronárního perfusního tlaku pri odpoví15 dající koncentraci):
1 Procentuální pokles koronárního perfusního tlaku při koncentraci
Sloučenina vzorce I
O*3 10’? g/ml 10-* £τα1
JOL· *
r‘=r2=h R3 =para-CH3 R4 - -CH2-CH(OH)(CH2OH) {‘siav2«BÍaA > pč· λ 198) nepozorován žádný efekt cíl 26%
R3=pararCEj R4“-CH2-PheayI (Sloučenin* t př. λ 18») nepo-sorován žádný efekt ca. 37%
R‘=RJ = K R3-meta-OH R4=-CEj-CH2OH (SlOBČeniaa » pí. X 43) ca. 42 % cx 63 %
r‘=rj=h R3=para-OH R4--CHrCH2OH {Sloučenina s ν&· á 21) ca. 40 % cx 75 %
R1»R1-H R3« para-OH R4» 2-ImidazolyImethyl (Sloučenin* s př. X 379) ca. 64% cx63 %
-11CZ 301202 B6
Testované látky neměly v uvedených koncentracích ani účinek na během kontrakce vznikající tlak v levé srdeční komoře, ani na srdeční frekvenci, Tím mohlo být ukázáno, že látky působí selektivně pouze na koronární prokrvení.
11. Důkaz receptorové selektivity (adenosin-ΑΙ-, A2a- A2b- a A3 receptorové selektivity)
Buňky permanentní linie CHO (Chinese Hamster Ovary) se stabilně transfikují cDNA pro adenosin-receptorové subtypy Al, A2a, A2b a A3. Vazba látek A2a- nebo A2b-receptorové subtypy se zjišťuje měřením intraceluíámího obsahu cAMP v těchto buňkách pomocí konvenčio ního radioimunologického testu (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutschland),
V případě účinku látek jako agonístů dochází jako projev vazby látek ke vzestupu intracelulárního obsahu cAMP. Jako referenční sloučenina slouží v tomto experimentu adenosin-analogní sloučenina NECA (5-N-ethylkarboxamido-adenosin), která není selektivní, ale s vysokou is afinitou se váže na všechny adenosin-receptorové subtypy a má agonistický účinek (Klotz K. N., HesslingJ., Hegler J., Owman C., Kuli B., FredholmB. B., LohseM.J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - charakterization of stably transfected receptors in CHO cells, Neunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1 až 9).
Adenosin-receptory Al a A3 jsou vázány na Gi-protein, to znamená, že stimulace těchto receptorů vede k inhibici adenylátcyklázy a tím ke snížení hladiny intracelulámí cAMP. Pro identifikaci Al/A3-receptor-agonistů se adenylát-cykláza stimuluje forskolinem. Přídavná stimulace Al/A3-receptorů inhibuje však adenylátcyklázu, takže Al/A3-receptor-agonisty mohou být detekovány přes poměrně nepatrný obsah cAMP v buňkách.
Pro důkaz antagonistického účinku adenosinových receptorů byly odpovídajícím receptorem transfíkované, rekombinantní buňky předstimulované pomocí NECA a byl zkoušen účinek látek na redukci intraceluíámího obsahu cAMP touto předstimulací. Jako referenční sloučenina slouží v tomto experimentu XAC (xanthine amine congener), která není selektivní, ale váže se s vyso30 kou afinitou na všechny subtypy adenosinových receptorů a vykazuje antagonistický účinek (Muller C. E., Stein B., Adenosine receptor antagonists : structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501 - 530).
V následujících experimentech byl zjišťován obsah intracelulámí cAMP v CHO-buňkách, které byly transfikovány cDNA pro A2b-receptor. Uváděna je procentuální cAMP-koncentrace ve všech buňkách prohlubně mikrotitrační destičky, vztažená na kontrolní hodnotu bez působení substance:
-12CZ 301202 B6
Koncentrace inťraeelulárai cAMP v % při koncentraci
Sloučenina vzorce I
NC-sX.CN ΙΟ'5 M 104M IO'7 M ÍO^M 10' M
NECA (referenční) 363 340 858 1226 1263
r‘=r2=h R3 = para-OH R4-=-CHrC(O)NH2 (Sloučenina z př- λ 1) 837 947 900
r‘=r2=h R3 = para-OH R4 = -CHrCH20H (Sloučenin* z př- * 21) 253 432 384
r‘=r2=h R2=meta-0H R4 = -CHj-CH2OK (Sloučenin* s př. * 43) 347 674 784
r‘-r2»h R3 = inetaOH R4 = -CErCH(CK3)OH (Sloučenina x př. i 4S) 463 716 753
R‘=R2»E r3=h R4 = -CHrCEiOH (Sloučenina w př. λ 104} 100 178 438 586 571
r1=r2>h R3 = para-OH R4 = 2-Imidazolylme±y 1 (Sloučenin* z př. A 379) 870 846 861 936 1140
Působení všech substancí mohlo být v těchto experimentech blokováno neselektivními, ale pro adenosinové receptory vysoce specifickými antagonisty XAC.
V následujících experimentech byl určován intracelulámí cAMP-obsah v CHObuňkách, které byly transfikovány cDNA pro A2a-receptor. Uváděna je procentuální cAMP-koncentrace ve všech buňkách prohlubně mikrotitrační destičky, vztažená na kontrolní hodnotu bez působení substance:
-13CZ 301202 B6
Koncentrace infracelulámí cAMP | v % pxi koncentraci ’
Sloučenina vsoxce I R1 ΪΙ R- 10·’ M lO^M 10-’M 104M t [ 10's M
NEC A (referenční) 585 8GG- 1301 1992 2075
r'-r2=h R3 = para-OH R*=-CHi-C(0)NH2 (aioefieeln* i pí· UJ 92 117 208
’Ř'=R2-H R3= para-OH R4 =-CHj-CHjOH (Slonženina x př· A 21) 143 117
R'=R2-H R3 = m«a-0H R4 = -CHj-CH2OH (Sloníanisa i př- A *3) 117 200 317
R‘=RJ = H R3 = meta-OH R4 =-CHrCH(CH3)OH (Sloučenina Z pí. λ 4δ) 67 103 183
r‘=r2=h r3=h R4 =-CHj-CHiOH (Slaneeuin* ε pí- λ 104, 104 107 107 146 212
R‘-RJ=H R3 = para-OH R4 - 24 rniriazoiylmethyl (Slončenina z px. A 379, 93 160 218 235 291
Působení všech substancí mohlo být v těchto experimentech blokováno neselektivními, ale pro adenosinové receptory vysoce specifickými antagonisty XAC.
V následujících experimentech byl určován intracelulámí cAMP-obsah v CHO-buňkách, které byly transfikovány cDNA pro AI-receptor. Uváděna je procentuální cAMP-koncentrace ve všech buňkách prohlubně mikrotitrační destičky, vztažená na kontrolní hodnotu bez působení substance, ale po předstimulaci 1 μΜ forskolínu po 15 min (cAMP-obsah bez předstimulace forskolinem činí pri těchto měřeních 18 %):
-14CZ 301202 B6
Koncentrace inírneelulirní cAMP v * pří koncentraci
Sloučenina vzorce X
Ff ÍI JL s4 107 M ΙΟ4 M 1O'S M
NECA (referenční) 24 24 2S
r‘=r2=h R3 = meta-OH R4 = -CHi-CE2OH (Sloučenina z př. X 43) IS 24 22
r1-r2=h r3»k r4=-ch2-ch2oh (Sloučenina s pš. X 104) 28 23 21
bT-R^H R3 = para-OH R4 = 2-Imidazolylinethyl (Sloučenina s pí. A 37S) 34 34 35
Sloučenina z příkladu A 1 má tedy výrazný antagonistický účinek na buňky, které exprimují adenosinový receptor A2b a prakticky žádný účinek na buňky s A2a-receptorem. Sloučeniny z příkladu A 43 a A 104 mají naproti tomu výrazný agonistický účinek na buňky s Al-receptorem, prakticky žádný účinek na buňky s A2a-receptory a poměrně slabší účinek na buňky s A2b-receptorem a představují tedy selektivní adenosin-Al-receptor-agonisty. Sloučenina z příkladu A 379 na druhé straně vykazuje výrazný agonistický účinek na buňky s A2b-receptorem, prakticky žádný účinek na buňky s A2a-receptory a poměrně slabší účinek na buňky s Al-receptorem a je tedy selektivní adenosin-A2b-receptor-agonist.
o
B. Syntézní příklady
Příklad 1
2-{[6-amino-3,5-dikyan-4-(4_hydroxyfenyl)-2-pyridyl]sulfanyl}-N-methylacetamid
-15CZ 301202 B6
53.6 mg (0,2 mmol) 2 amino-4-(4-hydroxyfěnyl) 6-sijlřanyl-3,5-pyridindikarbonitril a
45.6 mg (0,3 mmol) N-methylbromacetamidu se v 0,5 ml dimethylformamidu (DMF) míchá společně se 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 po dobu 4 hodin pri teplotě místnosti. Chromatografie na tenké vrstvě (DC) (CH2CI2/CH3OH 10:1) ukazuje úplnou reakci. Celá reakční směs se zředí vodou a ethylesterem kyseliny octové, ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se krystalizuje z methylalkoholu.
Výtěžek: 45 mg (66,3 % teorie) bílé krystalické látky,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 339, zjištěná [M+H]+ = 340,3.
Příklad 3
2-{[6-amino-3,5-dikyan-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-N-ethylacetamid
0,76 g (2 mmol) 2-amino-4_(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitrilu a 0,5 g (3 mmol) N-ethylbromacetamidu se v 5 ml DMF míchá společně se 0,34 g (4 mmol) NaHCO3 po dobu 4 hodin pri teplotě místnosti. Po zředění vodou se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří.
Získaný pevný zbytek po odpaření se rozmíchá s methylalkoholem, vytvořené krystaly se odsají a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 0,49 g (69,5 % teorie) krystalické látky,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 353, zjištěná [M+H]+ = 354,2.
Příklad 4
2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfányl]--4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridíndikarbonitriI
OH
-16CZ 301202 B6
268 mg (Ϊ mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyrL-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonÍtrilu, 105 mg (1 mmol) hydrobromidu 2-bromethylaminu a 168 mg (2 mmol) NaHCO3 se míchají v 1 ml DMF po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí několika mililitry IN kyseliny chlorovodíkové, vytvořené krystaly se odsají a ve vakuu se usuší.
Výtěžek: 200 mg (64,2 % teorie) žluté krystalické látky,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 311, zjištěná [M+H]+ = 312.
Příklad 6
2-{ [6-amino-3,5-dikyan-4-(4-hydroxyťeny 1)—2—pyridiny 1] sulfanyl} -N-methy Ikarbamát
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)suIfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindi15 karbonitrilu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -20 až -25 °C. Potom se pri této teplotě přidá 30,3 mg (0,3 mmol) triethylaminu a 28,3 mg (0,3 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí, reakční směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 30 minut a potom se během jedné hodiny zahřeje na teplotu 0 °C. Vsázka se pak ve vakuu zahustí, smísí se se 4 ml 2M roztoku NH3 v methylalkoholu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vsázka zahustí, zbytek se rozpustí v 600 μί dimethylsulfoxidu (DMSO) a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B - voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová
Omin: 10% A; 1,75 min 10% A; 5,5 min 90% A; 8 min 90% A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10% A
Injekční objem: 600 μΐ DMSO-roztoku.
Výtěžek: 21,7 mg (58,7 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 369, zjištěná [M+H]+= 370,1.
-17CZ 301202 B6
Příklad 7
31,1 mg (0,1 mmol) 2-amino-6-[(2-arninoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindi5 karbonitrilu se pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti suspenduje v 1 až 2 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -20 až -25 °C. Potom se při této teplotě přidá 30,3 mg (0,3 mmol) triethylaminu a 32,6 mg (0,3 mmol) methylesteru kyseliny chlormravenčí, reakční směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 30 minut a potom se během jedné hodiny zahřeje na teplotu 0 °C. Vsázka se pak ve vakuu zahustí, smísí se se 4 ml 2M roztoku NH3 v methylalkoholu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vsázka zahustí, zbytek se rozpustí v 600 μί dimethylsulfoxidu (DMSO) a čistí se pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm 15 Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
2ΰ A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10% A; 1,75 min 10% A; 5,5 min 90% A; 8 min 90% A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10% A
Injekční objem: 600 μΐ DMSO-roztoku
Výtěžek: 20,5 mg (53,5 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 383, zjištěná [M+H]+ = 384,2.
Příklad 10
N-(2-{[6-amino-3,5-dikyan-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridyl]sulfanyl}ethyl)-močovina
-18CZ 3U12U2 Bď
31,1 mg (0,1 mmol) 2-aminO“ó-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyfenyl}“3,5-pyridindikarbonitrilu se suspenduje v 0,91 ml IN kyseliny chlorovodíkové a smísí se s 8,1 mg (0,1 mmol) kyanidu draselného. Po přídavku několika kapek methylalkoholu se reakční směs míchá po dobu 10 hodin při teplotě 50 °C. Vytvořené krystaly se odsají a promyjí se vodou a diethyletherem.
Výtěžek: 16 mg (45,1 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 354, zjištěná [M+H]+- 355,1.
Přikladli
N-(2-{ [6-aminO“3,5-dÍkyan-4-(4-hydroxyfenyl)-2-pyridy ljsulfany 1} ethyl)-N'-methylmočovina
62,2 mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-íH4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se suspenduje v 0,4 ml DMF a při teplotě místnosti se smísí s 11,4 mg (0,2 mmol) methylisokyanátu. Vsázka se míchá přes noc, přefiltruje se a čistí se pomocí preparativní HPLC. HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min
10% A
Injekční objem: 400 μί DMF-roztoku
Výtěžek: 45,9 mg (62,3 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 368, zjištěná [M+Hf = 369,2.
Příklad 12
N-p-^ó-amino^S-dikyan-A^^-hydroxyfenylj-^-pyridyllsulfanylJethyiy-N-methylmočovina
-19CZ 301202 B6
62,2 mg (0,2 mmol) 2-amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]^l-(4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitrilu se suspenduje v 0,4 ml DMF a při teplotě místnosti se smísí $ 14,2 mg (0,2 mmol) ethyl isokyanátů. Vsázka se míchá přes noc, přefiltruje se a čistí se pomocí preparativní HPLC. HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm io Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová 15 B = voda + 0,1% kyselina trifluoroctová
Omin: 10% A; 1,75 min 10% A; 5,5 min 90% A; 8 min 90% A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10% A
Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku
Výtěžek: 37,6 mg (49,2 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 382, zjištěná (M+Hf = 383,2.
Příklad 13
3,5-dikyan-4-(3,5—dichlor—4-hydroxyfenyl)-2-karbamoyl methy 1-6-aminopyridin
337,2 mg (1 mmol) 2-amino-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl]-3,5-pyridindÍkarbonitrilu a 207 mg (1,5 mmol) bromacetamidu se rozpustí ve 4 ml DMF, smísí se se 336 mg (4 mmol) NaHCO3 a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnosti. Potom se zředí
-20CZ 301202 B6 vodou a promyje se ethylesterem kyseliny octové. Vodná fáze se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a vzniklé krystaly se odsají a usuší.
Výtěžek: 180 mg (45,7 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 393, zjištěná [M+H]+ - 394,1.
Příklad 14
mg (0,163 mmol) 2-amino-4-{4-[(4-methylpiperazino)sulfonyl]fenyl}-6-sulfanyl-3,5-pyridinkarbonitril-N-methylmorfolinové soli se společně s 53,3 mg (0,244 mmol) bromacetamidu a
54,7 mg (0,65 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok předčistí pomocí preparativní HPLC. Izolovaná frakce se ve vakuu opět odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Výtěžek: 14 mg (18,2 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 471, zjištěná [M+H]+ - 472,1.
Příklad 15 (2-{ [6-amino-3,5-dikyan-4-[4-(piperidinsulfonyl)fenyl]-2-pyridyl} sulfanyljacetamid
-21 CZ 3U1ZU2 B6 mg (0,164 mmol) 2-amino-4-{4-(piperidinsulfonyl)fenyl}-6-sulfanyl-3,5-pyridinkarbonitril-N inethylmorfolinové soli se společně s 53,5 mg (0,246 mmol) bromacetamidu a 55 mg (0,65 mmol) NaHCOj v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm io Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová is B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10% A
Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku Výtěžek: 42,8 mg (57,2 % teorie) produktu, 'H-NMR [400 MHz, DMSO-^]: δ = 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 3,0 (tr, 4H), 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,5 (s, IH), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H).
Příklad 16
2-( {6-am i no-3,5-d i kyan-4-[4-(morfo lín sul fony l)fenyl]-2-py ridy 1} sul fany l)acetamid
mg (0,179 mmol) 2-amino-4-{4-(morfolin$iilfonyl)fenyl}-6-sulfanyl-3,5-pyridinkarbon itri I-N-methy lmorfo li nové soli se společně s 58,5 mg (0,269 mmol) bromacetamidu a 60 mg (0,71 mmol) NaHCCh v 0,5 ml DMF míchá pres noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min
-22 CZ JV1ZW B6
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B - voda + 0,1% kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 5 10% A
Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku
Výtěžek: 43,7 mg (53,2 % teorie) produktu, 'H-NMR [400 MHz, DMSO-d6]: δ = 2,9 (tr, 4H), 3,65 (tr, 4H), 3,9 (s,2H), 7,25 (s, IH), 7,5 (s, IH), 7,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (široký s, 2H)
Příklad 17
Kyselina (2-(4-{2-amÍno-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl]-3,5-dÍkyan-4-pyridyl}fenoxy)octová
135 mg (0,316 mmol) N-methylmorfolinové soli kyseliny 2-[4-{2-amino-3,5-dikyan-6-sulfanyl-4-pyridyl)fenoxyl]-octové se společně se 103,3 mg (0,474 mmol) bromacetamidu a
106,1 mg (1,263 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok předčistí pomocí preparativní HPLC, izolované frakce se ve vakuu opět odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Výtěžek: 14 mg (11,6 % teorie) produktu
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 383, zjištěná [M+H]+ = 406,2.
Příklad 18
Kyselina 4-{2-amíno-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl]-3,5-dikyan'4-pyridyl} benzoová
-23’ mg (0,18 mmol) N-methylmorfolinová sůl kyseliny 2- [4-(2-amino-3,5-dikyan-6-sulfanyl4-pyrÍdyl)benzoové se společně s 59,2 mg (0,27 mmol) bromacetamidu a 60,9 mg (0,72 mmol) NaHCCh v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok předčistí pomocí preparativní HPLC, izolované frakce se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě.
Výtěžek: 11 mg (17,2 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 353, zjištěná [M+H]+ = 353,9.
o
Příklad 19
4-{2-am íno-6-[(2-am ino-2-oxoethy 1 )sulfanyl]-3,5-d i kyan-4-pyridyl} methy lbenzoát
mg (0,216 mmol) N-methyimorfolinové soli methylesteru kyseliny 4-(2-amino-3,5-dikyan15 6-sulfanyl-4-pyridyl)benzoové se společně se 70,7 mg (0,324 mmol) bromacetamidu a 72,7 mg (0,86 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm Vlnová délka: 220 nm
Hodnota toku: 25 ml/min
Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová
Omin: 10% A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90% A; 8 min 90% A; 8,1 min 10 % A; 9 min 30 10% A
Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku Výtěžek: 40,4 mg (50,8 % teorie) produktu, 'H-NMR [400 MHz, DMSO-dJ: δ - 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, IH), 7,5 (s, IH), 7,7 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H)
Příklad 20
24{4-[Macetylamino)fenyl]-6-amino-3,5-dikyan-2-pyridyl}sulfanyl)acetamid
-24CZ ÍU1ZUZ BO
mg (0,11 mmol) N-[4-{2-amino-3,5-dÍkyan-6-sulfanyI-4-pyridyl)fenyl]acetamid-N-methylmorfolinové soli se společně se 35 mg (0,16 mmol) bromacetamidu a 36 mg (0,43 mmol) NaHCO3 v 0,5 ml DMF míchá přes noc. Po filtraci se reakční roztok čistí pomocí preparativní
HPLC.
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm io Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová
0 min; 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min
10% A
Injekční objem: 400 μΐ DMF-roztoku Výtěžek; 18,3 mg (46,6 % teorie) produktu, ’Η-NMR [400 MHz, DMSCMJ: δ = 2,1 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 7,25 (s, IH), 7,5 (d, 3H), 7,7 (d, 2H), 8,0 (široký s, 2H), 10,25 (s, IH).
Příklad 21
2-amino-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-^H4-hydroxyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitril
26,8 mg (0,1 mmol) 2-amino-4-(4-hydroxyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitrilu se rozpustí v 0,2 ml dichlormethanu a po přídavku 20 mg (0,238 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného se přidá roztok 18,74 mg (0,15 mmol) 2-bromethanoíu v 0,06 ml dimethylformamidu. Reakční směs se třepe přes noc a po filtraci se roztok čistí pomocí preparativní HPLC.
-25CZ 301202 B6
HPLC-podmínky:
Sloupec: GROM-S1L 120 ODS 4 HE 5 μ 50 x 20 mm Předsloupec: GROM-S1L ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm > Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová B = voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová io 0 min: 10 % A; 1,75 min 10 % A; 5,5 min 90 % A; 8 min 90 % A; 8,1 min 10 % A; 9 min 10% A
Injekční objem: 300 μί DMSO-roztoku Retenční doba: 3,97 min
Výtěžek: 14,1 mg (45,1 % teorie),
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 312, zjištěná [M+H]+-313.
Příklad 22 1. stupeň:
N-[4-(2,2-dikyanvinyl)fenyl]acetamid
32,6 g (0,2 mol) 4-acetaminobenzaldehydu a 13,74 g (0,208 mol) malononitrilu se předloží do 140 ml ethylalkoholu a smísí se se 24 kapkami piperidinu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem a po ochlazení se vytvořené krystaly odsají a usuší.
Výtěžek: 38,6 mg (90,6 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 211, zjištěná [M+Hf-212.
2. stupeň:
N- {4-[2-amino~3,5~di ky an-6-(feny Isul fany I )-4-py ridy l] feny 1} acetam i d
-26CL JUIZUZ BO g (0,09 mol) N-[4-(2,2-dikyanvinyl)fenyl]acetamidu, 5,95 g (0,09 mol) malononitrilu a 9,91 g (0,09 mol) thiofenolu se předloží do 120 ml ethylalkoholu a smísí se s 0,4 ml triethylaminu, načež se reakční směs míchá po dobu 2 hodin za varu pod zpětným chladičem, přičemž nastává krystalizace. Po ochlazení se produkt odsaje a za vakua se usuší.
Výtěžek: 10,25 g (29,6 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 385, zjištěná [M+H]+ = 386.
ío
3. stupeň:
N-[4-(2-amjno-3?5-dikyan-6-sulfanyl-4-pyridyl)fenylJacetamid
1,16 g (3 mmol) N-{4-[2-amino-3,5-dikyan-ó-(fenylsulfanyl)~4~pyridyl]fenyl}acetamidu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 10 ml DMF, přidá se 0,78 g (10 mmol) simíku sodného a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin pří teplotě 80 °C. Potom se smísí se 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, přitom vzniklé krystaly se odsají a za vakua se usuší.
Výtěžek: 428 mg (46,1 % teorie) produktu,
Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 309, zj ištěná [M+H]+ = 310,1.
4. stupeň:
2-[({4-[4-(acetyIamino)fenyl]-6-amino-3,5-dikyan-2-pyridyl]sulfanyl)methyl]-lH-imidazol1-ium trifluoracetát
309 mg (1 mmol) N-[4-(2-amino-3,5-dikyan-6-sulfanyl-4-pyridyl)fenyl]acetamidu, 241 mg (1 mmol) hydrobromidu 2-<brommethyl)-lH-imidazolu a 336 mg (4 mmol) NaHCO3 se ve 2 ml DMF míchá při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se směs smísí se 4 až 5 ml vody, vytvořené béžové krystaly se odsají a za vakua se usuší. Tyto krystaly (310 mg) se rozpustí v dimethylsulfoxidu a čistí se pomocí preparativní HPLC v 9 injekcích. Odpovídající frakce se za vakua odpaří, krystalický zbytek se suspenduje ve vodě a ve vakuu se usuší.
HPLC-podmínky:
Sloupec: Kromasil 100 C18 5 pm 50 x 20 mm 35 Předsloupec: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ 10 x 20 mm
-27CZ 301202 B6
Vlnová délka: 220 nm Hodnota toku: 25 ml/min Gradient:
A = acetonitril + 0,1 % kyselina trifluoroctová
B - voda + 0,1 % kyselina trifluoroctová min: 10 % A; 2 min 10 % A; 6 min 90 % A; 7 min 90 % A; 7,1 min 10 % A; 8 min 10 % A
Injekční objem: 500 μΐ DMSO-roztoku
Retenční doba: 3,6 min
Výtěžek: 234 mg (60 % teorie) produktu, io Hmotové spektrum: hledaná molekulová hmotnost: 389, zjištěná [M+Hf = 390,1.
’Η-NMR [300 MHz, DMSO-d6]: δ = 2,1 (s, 3H), 4,7 (s, IH), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s, IH), 7,7 (d, 2H), 8,1 (široký s, 2H), 10,25 (s, IH), 14,2 (široký s, IH).
Sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách (příklady A 1 až A 377, A 378 až A 413 a Β 1 až B 375) se vyrobí analogicky jako je popsáno ve výše uvedených předpisech. Identita a čistota sloučenin byla zjišťována pomocí LC-MS.
Sloučeniny z příkladů A 1 až A 413 se buď izolují jako krystaly, nebo pokud nekrystalizují přímo z reakčního roztoku, čistí se pomocí preparativní HPLC.
Sloučeniny z příkladů Β 1 až B 375 se v 10-pmol-měřítku vyrobí analogicky jako je popsáno ve výše uvedených předpisech. Čištění a identifikace těchto sloučenin se provádí přes HPLCMS-systém.
V následujících tabulkách je u struktur, které obsahují skupinu -N-, vždy míněna skupina -NH- a u struktur, které obsahují skupinu -N, vždy míněna skupina -NH2.
-28CL JU12UZ DO
3 rt X rt £ Produkt i 1 < 52 3 3 « 32 3 Ό W H 9 , - 1 Ji J3 1 Ξ 5 g •H n N ΐ i* U >N Λ β +) 41 tí
Al N<vJLcř-N Jx 0 NHj NHj Y CM H/lAr^SH 325 326 57,5
A3 Y) ‘f «. Vp^ NH, OH H,(Aj Br OH 326 327 52,7
A4 «Zf OH 339 340 67,5
A5 0Y *S to, 0 řyr^r^SH 340 341 60,8
A6 Η0Τ2-0^νΧΟί’ m, Br 0 OH Η//ΊΓ''»|Ν 354 355 53,6
-29CZ 301202 Bó
A9 dl· YyS *> /4 i Λ* zv< 394 395 1^2
H/CTÍS X IH
All Ύ) & ύγίγα, ΎοΑ ’ ó 1I> ^ιτγ CH. li h/ OH /Υ p ΓΪ Zs 415 416 58,2
A16 Ύ) γ ΪΤ1 -z>^'NHOZ\ b/ V^OH OH N CH ό 342 343 54,0
NHj OH
A19 Ύ) dl· cf°^ PT 1 M *<. ΛΟ OH ó rY Yzk 416 417 51,9
íí f v/ HO' ζχχΒΓ 9 k <°
A20 XA || Ý^i Yl z^ z L 0 341 342 29,7
II w? γ Sh NH, N=n Yh
A21 s. o/ Yf 0 Jk^x* HjNXX/ Z> Ytř < KO L 0 354 355 84.4
ítSh. *> X^Z
-30CZ 301202 B6
A23 L OH H,<A| Br z% 355 356 354
0 / γΑζ /γ NH, •Λ X Mi Aj. J V'° i- XSH
0
A24 Jl· N Yv γ<*> Λ X 0 v° i- 368 369 77,1
y«
Λνη, OS jy ^SH
NH,
l %-/ Βζγ°\Η, z^ CA 1
A25 0 X νΖΧ 0' 369 370 70,9
JL·^ „4
o L YA 'SH
«i «
Γ, Z^
^°- N NT Y°
A26 %A Y? s Y% «Ζγοι, X A- 383 384 68,1
0 TiF
^SH
n 0
Sy A ji Lz Y°
A29 ťl X θΑ^ΒΓ X γΖΧ 423 424 314
γ 0<
*«»
(f*
k°/ A ji 0 V'°
A31 WV X Λ i- 444 445 5U
CH.
kJ
-31 CZ 301202 B6
A38 & 0 H. ^0'a \η zs\ lHOz OH ΒΖ^γ^ΟΗ OH 371 372 63,8
u V \ ·>/> N Ι- Ο Χξν XSH
l Z%
0 V°\ x ζθ N
A39 ΪΊ 0 I) *k t_ 0 381 382 503
AJi »s v sSH
A4i 0 y ^0 Br 0 rir < Z) 1. 0 445 446 713
NH, jy sSH
OH 5j iíXt Ζ°Π
A43 A II Yl ή 1 /k Zr HO X T γΊτ 312 313 603
$ ΌΗ XSH
í 0 1 Br 0 ,0H
A44 πΎ h/^ X rY 325 326 78,4
Az^
-32CL JUUUl BO
A46 OH lil H ig Τί Αχ* k F OH h,<A| Br X σ (X OH ‘SH 326 327 17,8
0 OH
N
rl JL& Lx
A47 «Χγ X 339 340 89,6
& > 0^11¾ CH,
»«I
BXy^CH, *L·^
A48 lf Ί 0 340 341 77,6
χΛ Ίτ ιϊ
ó «> υ
•h ^SH
.oh
A49 & r 1 I 1 Z** z Y% Br h,cAXch, 9 χ 354 355 56,2
X lt 0 Vl
OH ů 0 zoh
A J Lx
A52 J| ΧνΛ^β. X 394 395 2<\5
0 ιΓ^\
OH i Z^| ZOH
ní g
A54 5 í* X ΟΧ/γ» ffl. Lx i X 415 416 183
H A VSH
u
-33CZ 301202 B6
A60 i*. « Br^^Y^OH OH 342 343 73,6
A63 o? >*> CJ νγΟ Br dcd 416 417 52,1
A65 'Od I /1 I 1 f* *> /Br HO F tyT^N^SH 314 315 aj
A66 'Od I /1 r ΤΊ H 0 JL·- HjN XXX F 327 328 58,0
A68 γ, 1 « CAzVSsAa, X nh, OH h/^ Br F 328 329 53,9
A69 (φΑγ* CH, F 341 342 57,7
-34CZ 301202 B6
N ni F
A70 Γ, Ú. II Ί NH, O^(jJ Br^Y^CH, 0 ΙΪΊ G «z 'SH 342 343 35,6
A71 & NH, Br Η,ι/γθχ 0 F \X >· SH 356 357 49,7
1 F
F, G I 1 ÍT“ ó
A72 u 1*1 u 1 Γη JísJ 360 361 433
N lil 11 k/^S ΟΛ» F ΙίΊ
A75 «2 fó ΐ 417 418 31,1
u ΑΧ Η^Γ Ν SSH
c N F
A80 K a X 11 ΪΊ ik HCr\ OH Βι^γ^ΟΗ OH (|Ί ΤΊί Λ* kSH 344 345 45,6
-35CL 301202 B6
A83 ’Ό N II Ψ NH, ,S. X Y^O ó «γο Br F Z\ 418 419 63,3
Y ά SH
α
N iX
ří 1 U
Xzk, z~x 'Br
A85 γ Ί HO X Ύ> zY 331 332 713
& z» V
NH, ss“
σ „a
ri 0
A86 χζ< j X Jk/Br HjN X ά dl· 344 345 663
NH, >z xs
za
> I M AU <íX
A87 •1 1 Ί ? ^Άοη Λ X T X 345 346 763
Z* i Br V
NH, «X Ss*
I 9 za
ΓΊ 1 I 1 i
A88 1 \ Ί H^V Vh X 358 359 83,8
z fi* 0^ Sh, CH, jy v
NH,
σ za
N Λ
A89 ó ll 1 π X βΧγ X 0 X U ZN 359 360 89,7
JI .Λ z X rii
cr ΐ XJ
m, «1
-36CZ 301202 B6
A90 ru Ν II /¾ ΥίΓ^^ι 0 Λ^ν ok *1 Η/’γ'+α, 0 ΓΪ za >N 373 374 703
za
Ν ΙΪΙ j? 0
Λ JI
A93 Υ«Ύ) νΑΑ^-Βγ v 'γΊϊ X 413 414 12,1
Αν s_-
0
0 A ff z%
1 0 ί β
A95 ‘'f* Ο^Νί ν Ν Υ CH, sAs 434 435 673
«ι Α ss'
α ΓΪ1 ι» bY+j^OH Y^Y YzY r0
A99 ψ£\ OH K Ar 361 362 103,1
1 11
w, α s'
J f} z%f za
A102 Al 1 0 Ύ ίΑγ X 435 436 51.7
Br yi V
-37CZ 301202 B6
Λ1Ο4 G y N ij HOZ ^Br HX x^x 9 296 297 82,0
fí Ί M, Ym A\X X v
lil XX
xx 1] 0
Lx
A1O5 (Γ it MX A^-Ur Xy X 309 310 75,6
HjN ΓΪ
^x rXwj
X. Jc
h/ N 5
N OH XX)
A1O6 xx XXz Jf ''XX» s G. yx X 310 311 724
y \X* Br v
NH,
N
III 1 í XX)
A107 Uk ϊΓί V*. HjhT \X G, yx X 323 324 84,4
y 1 <*3 /x X j
NH,
N
XX yx, 11 ΧΥ°Χ 9
A108 XXf 0 v rY X 324 325 67,8
A kj
NH, CH,
XX N 1« Br XX)
„ 1 A
A109 y\ íi r Η< Y X X 338 339 71,8
X s/N ας 0 V
IW| v
-38CZ JU1ZUZ BO
ΑΠΟ oJLo v i N/ NH, 0’ 342 343 44,7
A113 378 379 46,8
A115 Gjtp* CH, 399 400 17,5
A1I9 J?V «, 462 4€3 77,1
A121 OH 326 327 89,8
-39CZ 301202 B6
A124 N řf í1 Xt •«i 4 Γ u x<*> ) «.sxp Br X5^ *Lx 400 401 66,9
ύ X S'
N 1
Vil i)
UL «V Vjx
A126 < X 331 332 72,6
N 0
A127 Ύ1 i Π JL·, X ίΊ LU X 344 345 68,1
O^NH, Ytf
fX t H^' V
N OH a
°VÍ\ I ίΐΊ
V 5χχΛ'0Η η,Χν \U 346
A128 1 Br X rť 345 70,2
‘5’
0
ΥΊ I Br (ΙΊ
UL •SYCH, Η/Υ* 72,4
A129 U T 358 359
^Z-N CH, Z?
v Ή OXWJ UJk
Ύϊ | xyV xk.
UA. S 0
A130 í v cr\> X rV 359 360 44,3
NH, CH, V
-40CZ 301202 B6
A131 Qr 0 373 374 57,7
A132 *W| σ'- ΐ 377 378 17,2 1
A135 λυ» 413 414 17,2
A137 c^v CH, 434 435 10.1
A143 N NHj ^OH BrZ''x|-/XOH OH 361 362 56,0
-41CZ 301202 Bó
A14^ yy * o ř s 1 ji <Z> ť 1 Ί « </*> Y% ZX Z/D Br X a rX 0 435 436 3,7
rY z
HO^* /%
sz\zs v
A14ť X 331 332 64,1
Z %H Tlí
Η, 'XuZ' '''SH
A147 X O Ύ^Ν zs\ CT 0 A^ Η,Ν ^ X XzZ rV va Z^M 344 345 70,7
k Y Z XSH
0 Π
%A \Λ/' γ®, οΖκ/Bf Ύ 'a
A148 Λ o- hZ γ CH, X ó 358 359 72,7
*<, VSH
zXs
A149 w yS A^l c ΒΖγ%Η, 0 X Π 359 360 58,8
Ή Xz
-42CZ 301202 B6
zd $ Br 1 As
A150 Υί M 373 374 563
CH, 0 γΧ
«X
a $ zX\ (A XX |As
%As xV o 1 *Ό
A151 X YzřM X Π 377 37$ 55,5
»«(
Λ ^SH
fíAz 0 Λ Α»
A154 Π *1 •m <X ό Μ ·\ Q γΥ 1¾. Jk SH 413 414 55,7
Q 1.
’γΑ χα
A156 Μ γΥ 434 435 74,9
sSH
0^ δ Π 0
A165 %Λ· Υί 3γ^ο M γΜ κ Υ 435 436 713
X A^ř Ml 1 8τ π
U ΎΥ SSH
-43CZ 301202 B6
A167
HCf ,Br
326
327
50,9
A168
O w,
HjN
JCb,
339
340
763
A170
AI69
353
354
50,4
σ'·
372
373
30,6
430
431
63,8
-44CZ 301202 B6
A178 „A N If 'Ί Br^ r OH XOH 9'“1 x\ 356 357 17,1
u
Y“«/ NH, Ί OH ά TJ V
1 ' 1
r* M ✓CH,
T o Π r/S
•VNď 't V 0
A181 % I Hr 430 431 66,2
(1 z/ xj* X
Γ
w» í)
ΊΤ S
N
n HI ,Br ιΑι
Λ A HO'
A183 II A l SOH T rV >N 310 311 28,4
MH, v
M ®>
HiC- ΤΊ 0 Λ
II /* u
A184 X y 1 xí oz HjNz K rí X 323 324 393
W, ✓Ά-J·
v
N
v II
A185 Π H£ Ί Br 'K rY >* 324 325 413
*r ΓΗ '5'
-45CZ 301202 B6
A186 X N ra Υί SyCH, A «Af CH, , r* ίίΊ X 337 338 40,9
A187 H,C 1 n MH, 1 <Ajl CH, Bí^Y^CH, 0 CH, (ιΊ Λχ N xs 338 339 1U
A188 M ra /γ NH, CH, Br 0 CH, 352 353 29,2
A189 <y Ό (Τ X Φ 356 357 51,9
--
-46CZ JUIZUZ BO
A191 •Ol N ' ó |í<\ 0 l·1 414 415 51,8
My- 0
rY j? s
N «
bMyM* lil
OH V
A198 K riT 340 341 37,9
NH, JLx. ÍL
v
N θΛ i Π ífS
%A rLy ^0 ΠΑ( AA>
A201 X τ n I V T Yítí JP 414 415 20,7
«τ *L
'Lz*
v; N °vc Γ
'^’τΊ 1« ^\zBr ίίΊ
Aa HO ψ
A203 aJ i < 341 342 55,4
S0H Yií
< ^SH
?; N 0 V
IV A/ íl
A204 ΪΥ1 V 354 355 38,4
Jh, Ύ»
/%J·
-47CZ 301202 B6
A205 o A“ CH, V 368 369 70,6
A206 0’ βΑγ0χοΗ, 0 v>- A Hjíí N SH 369 370- 49,5
A207 l· I» OL oíMvj | /34 A k Br Η,ο^γ% 0 °v°‘ Π H^A^SK 383 384 65,5
A211 3rX «4 °v°' HjlťTC^SH 444 445 70,2
-48CZ JUIZIU BO
A217 í Xi Ϊ ι?Ά NH, OH βΧγ^ΟΗ OH °γθ· ίιΊ 371 372 623
’Χ X* Wh
i . V
A220 A/M^o *t V χο Br X ΪΙΊ Xx rit 445 446 32.6
ί/^sh
t f
A221 v \A m x\ HO V u ó 352 353 613
X y* ^OH NH, χ
A222 1 H/i χ / (1Ί 365 366 803
& I dl· AcA.'
N OH |
A223 u tx H,< X Br ίΊ 366 367 73,1
X ? »s Vlí
-49CZ 301202 B6
A224 0, γΖΧ z tt m -γ'οΑ.Η, Α^γΒΓ CHj X h/ 379 380 81,7
6 rV AS A v
A225 xA. N ιΤ^Ί x\ Br^Y^CHj 0 X (|Ί Π z 380 381 71,0
's'
Br
A226 xA. & Γί^Ίγ^0 »s hZySh, 0 zA Az ri 394 395 65«?
AlX S~
A227 5 *s 0· X h/ f Ζχ Ty rT Aí^S 398 399 763
JJ i s
A230 X ίη A 434 435 22,1
v S‘
-50CZ 301202 B6
Γ
ϊ o
i 1 0 ky CHj ΙΪΊ
A232 T 0<7 456 457 15,6
A I dl·
v β Br/A/'XOH
u L OH ΪΊ
A239 Ws 382 383 83,7
τ *Ύ JL ď
OH 'Trs‘s'
9 ř^i
XÁJ
A242 uy 1 Br kr JL ď 457 458 50,2
Λ *. V
<X 0^ N φΛ
H,C A°^
A244 yA. ΙΊ^ 352 353 544
ViářN 1
γ CH, υΎ
*1 ΚΧη
W -CH,
A245 ril íjk •V* k* iřy >, JL 369 370 «54
X řa
ÍH, VSh
-51 CZ 301202 B6
A24ó ''Γ τι N lf (V *2 Γ •‘sAo, OH H.Z| Br y*» 370 371 60,7
NK *Z Oí
XCH, CH. ? « O.CH,
u 1 A -Z\ Brys \Z
A247 λ 0 Iz* 384 385 59,1
X Q^q 1 rif
1*2 CH, AAsh
Q'-“’
nu N
Ýl | BZy^OH
OH ÍZ 79,7
A248 11 1/ 386 387
ΓΪ
*2 OH
NSH
N Eli ,Ζ®.
ra YAsz IH Xz* tK/X/0” íí \Z
A249 V 1/ 370 371 51,6
«2 ΓΓ
yA.
>*>
rii H ij Br^z-x .CH, (¼
A250 Ukz y5 </V“> v 0 X yz-' 370 371 49,4
I 1/
& rif
*2 Jis. Jk fí SH
-52CZ 301202 B6
A251 P> Γ a —v </* 448 449 70,4
V\> JÍ *s X ílY '^rS >1 $l·
“ys H0x ó
mAxA n\
A253 V 324 325 663
Ar x^.
ΐςγ
OH
HOy\
hJU βΖ'Ά H0s Tír
A254 ^oh N v 328 329 90,1
ιΓΎ
LA
OH
Ύ) dl· 0 H0x
ΤΪΪ HjA/* 0
A255 A-xAu, h/t l ÍI ^kl 341 342 114,5
»<«
JLA SH
ΗΟγΧ Z* _ HO„ A
HflA^A Y^V^^OH /L
As/1 V | N lil U
A256 1 Br 342 343 70,7
NH* IU Af A
jyk SH
-53CZ 301202 B6
A257 Xj dl· vYS BXy^CH, 0 N ra OH ό 356 357 77,7
AJ» NH, CHi
6 sSH
A258 dl· rtf Az* szkz σ'* 'V OH T v sSH 374 375 87,1
ΎΊι f
A259 ΛΑ *v Π Y> k X/x/0 HO N ó A Xs. 342 343 85,3
XSH
A260 HO. ί» OH ó íl 342 343 733
t X N ''SH
A261 H(ZX/k z* r*s Vn a^^Á0 HO. s OH 5ί γζ v ''SH 419 420 913
-54CZ 301202 B6
A263 HA0Á f1· 0^0 350 351 50,5
u νλ W,
’I «Ί zX Λ&- SH
ηα0Λ Cl OH 1 0^0
A264 \A NH, HA') Br rí nt 1 368 369 49,1
lil X «Ί
Js, ζλ, lSH
r1
yyS ril
A265 j* oÁy 382 383 58,6
m, ch, ΪΊ l^j.
fji. a JLO l^Y^Br 0_,0
A26é Qr u ťil X? 400 401 53,4
IiY
SSH
-55CZ 301202 B6
A267 Λ XJJ Ar11 Br^/^OH “C ril ν γ *lí JL 368 369 483
Jí 'SH
I
v l f °\p° 1
c xr 'σ'* Á
A268 U ΈΊ 368 369 31,8
Z^N
VkV XSH
0 °S>>0 A
ύ ř* W bZ^° Nx CH,
A269 vy Ao ÍS T 381 382 303
if, f( 1 ΎΎ
. AA SH
r> ď0*
0. Ί dl· Λ .OH
A271 V HjCZ^'0'' «V III 338 339 714
CH, IU I Va
W, π H.ZX KSH
?> OH .xCH,
0 Ί bZXz™ Ó x0H
yVzy
A272 Οι N y 342 343 50,8
NH, '‘‘OH lil 1 n z>^N
A/ SSH
-56VZj JU1ÍUÍ, UU
A273 wx NH, 0 .v hX (A 355 356 96,0
A274 ·> Br 356 357 69,0
A275 NH, CH, βΑγΑ 0 ly/Tr-SH 370 371 80,5
A276 A OH βΑγ^οΗ OH ty/Tť^SH 372 373 85,4
A277 S tyíTAsH 356 357 69*3
-57CZ 301202 B6
A278 r· OH Άχ XX 0^ 356 357 58,9
řfi N Μ nt 1 ΙΐΊ κΧΧχΑ z01 xX XSH
Az XX
ί ř N ''«o χ0Η
A279 Ί o χϋ 434 435 84,4
««i v líS
/X z^>N
ηΧΊΓ KSH
x* HjC^ ^χβΓ rV
ΙΊ u XtX
A281 νΧχ* X CH, N γ ΓΪ Ti 338 339 60,6
w, XI
^xx SH
A282 ΙΊ \χΧ 1ΙΊ sZ^GH rif «v lil 'T 342 343 593
^x \h lil 1 TY Tl
«Η, ηΑΛ SH
OH
OH ’A
HO. Ί A í] G. Η,Α Ί ά
A283 1 Br iii T 356 357 62,0
Lx ill JL Zs.
*v ru
A284 Ů u* ul T A? eZyV 0 N l|( ó γΊτ ksz v Z^l sSH 370 371 553
NH, CH,
X*, OH
AsZ ω σ ''Br N ó Xx Z CH, 388 389 59,0
A285
r^X rii
NH, nr V XSH
OH
lS 8r\X\ z0H Π V
A286 T) ||l v 356 357 433
IU rif
^z*
V SSH
“Λ ř &x^n A ří
vk Μ SX-SgZ®1 Uz
A287 ? z^. 356 357 46,6
k pZ u Lv X
sSH
OH
Ál L h y> N ό •V,
A288 XX Ί \ 0 Π X^, 434 435 6X5
/> \x XSH
-59CZ 301202 B6
A290 CH, uL ^-Br w »/r * T Z*X yrol 1 °v x\ ΈΗ 421 422 100,6
«I >
H,C * CH,
0 H^r YkP^
ÍI kA''“ X I) CV
A291 UlQ 1 UL sZX 438 439 75,4
CH, (T^ ^SH
W|
A292 Ί βΖγ^οΗ, 453 454 58,8
0
N<^Js A il^N
'SZ ^SH
*» °s
Ί r ^'κΖΧ/θΗ ηΖΖ yV
A293 N T III
439 440 50,2
χζγ 111 1 \zX
HjN # ^SH
OH
o' t^cZsZ Af
A294 v Λ í^i! u -¾ 352 353 68,7
W
Ni
νγ γ CH, ZLířX. SH
—ί W,
-60CZ 301202 B6
A295 Μ Βτ^0*4 356 357 73,5
A296 Μ, < 369 370 923
A297 7χγ.χ Μ ΟΗ η,οΆ| Br Χ,α^α, h/SAsh 370 371 78,6
A298 η< o 0 M> Μ Β/γ0^ 0 t/TT^SH 384 385 71,0
A299 Γ* υΧκΌ Μ, σ'- 402 403 842
-61 CZ 301202 B6
A300 tt βΧγΟΗ OH 1 N ill Ί 386 387 100,9
lil Vs Ψ ¢(
Γ lí Y*H «I 0 1
OH
lí\ A^tt
^Ύιΐ dl· Br\/\/0H
A301 ffl T 370 371 100,4
Ar
tt γ
z OH
A/tt
Vn f BrX^xnx^ N U
A302 Uk V /VÝT* 370 371 823
i i
LX
tt 'SH
z “sA Q\ Jft (i u <\χ«ι
A303 TU Ca ť tt v Ax 448 449 82,0
tP oh
A305 -4 $ Yo A N T AS 324 325 26,8
II AsX 1 S A Z^N
tt V
tt \h
-62CZ ďUI2U2 Bó
A306 ho' ril dl· ΥΎ AV ™1 X bZ^ HO. ] Ν III Ί ? $ ,ΟΗ sSH 328 329 33,8
OH Χύ •Υ ,ΌΗ
Λ dl· Λ»
A307 HO AV rV Av X 1 ίπ 341 342 43,1
Cr NH, ψΐ VSH
*>
OH dl· OH ΖΑγ ,ΟΗ
ri X vA υ
A308 XsX 1 Br ΙΊ Ζ^ιι 342 343 34Α
ΙΑ ^SH
OH HO. ζ0Η
A3O9 HOZ ril AV fí Λ «χγ0^ Ί υ 356 357 303
0
ró, o ? υ
CH, Ν SSH
CH fí 0 ΖΟΗ
(A XX
Us VV V^Z ζγχ Ν γ
A310 Χ/Λ υ 1^ ιίπ 374 375 347
Μ sSH
-63CZ 301202 B6
A311 βΖ'Ύ'ΌΗ OH HO. 8 0 0 z0H^ Z& SSH 358 359 41,0
NH, OH
A z ZOH
u£.._ x~\x« BrX/\z0H A$z
A312 HQr r rr A, JI í ZX 342 343 33,3
ΙΊ
HjN^ sSH
HO. ,OH
A r l r r 'T v
HOZ fll
A313 vy lil PY 342 343 25,1
y SH
Γ HO. 0 ^OH
HO όγ V*. fo/x/Vk Hl
A314 ,WVN 0 lil 419 420 303
v
/> \ψ AA sSH
OH ? ΌΗ
Áx βζγ0 N
A315 HO* IMÍ N<.zA JI > N. lil M Zx. 355 356 363
řf XO 1 y
X$H
-64CZ 301ZUZ Bó
A317 f», « dl· h/A ^CH, 9«, ° 368 369 68,9
jí N lil J hA X ΌΗ
NH, k Ί . A z\ '^N SH
«, jH \A <dl· yY' Ί bA^ Y 0< </> Ay*
A318 % Jj II k. N Ifl 372 373 77,6
III lí Ά xsX.
11 *SH
°rSíl dl· 0 XCH,
ΗΝΛ/θί 1 zun
A319 HjN v 385 386 107,4
«Η, lí ί
II . A sSH
^JH °Υ|| dl· rY^ 'Ί* A Br 1 X®, Ay*
A320 386 387 64^
lí Ί*
II zřk SH
p^ JH Yl .%ΑΛ dl· AA Βγ'Ύ'^ΟΗ L» 1 O01- xV”
A321 XJm „ γ ho' NH, ^1 OH OH N III |j ιη 402 403 88,7
JI \ A XSH
-65CZ 301202 B6
A322 v dl· Br\/\/0H CH, 0. N HI ) «X οχ°Η, JL·» 386 3S7 73,8
NH,
ί v x$s SH
0. O'CH>
í· Ί1 M ZOH
A323 4» v 1 N HI jí Z*^M 336 387 74,5
T Ί
«i
II SSH
ř*> f* °\A f 0xCHl
ór k °v^ <k 1 Ί1 M ZQH
A324 X Vs N II x§s 464 465 833
JÍ Ί*
JI ''SH
Ύ1 OH
η,ΛΑ rV |í N III
A326 AyN L *Ί X^> 322 323 53,0
NH, lí
JI XSH
Ύ1 fí bZX/OH «,<<, OH
η,ΑΖ MÍ v Ί M
A327 ΑψΝ Sh í Ί 326 327 193
NH, jí
II ''SH
-66CL JU1AVA DU
A328 Λ» -OR- 339 340 88,1
A329 OH y Br OH 340 341 773
A330 NH, CH, γΥ 0 OH vxAj řyXřXsH 354 355 683
A331 CT’ OH 372 373 593
A332 m on Br^Y^OH OH OH 356 357 753
-67CZ 301202 B6
A333 “ΥΊι „.AA ζ1 Βγ νΖ\χ0Η OH 340 341 47,0
ΓΥ γ» ΝΗ, 3νχΧΖ» Vx N '•k ti/V A, *Lz ó SSH
ΎΊ ř*
A334 η,ΑΑ ν1 γ Βτχ Χ-ο^ HA i ίΊ Lz Ar 340 341 60,5
z XSH
Υι f OH
A335 χ ( V BrXv/Xx^ í ó íS Z&ó 418 419 80,5
z y sSH
Α f Ρ OH 1 1Ί* '%
A339 7 5χΑοΗ HjC η Br Lz Az s, SH 372 373 «4
A34O σ'“’ Α 1 sp Λ *« ας βΖγΧκ, 0 N Az Lz (ť LA Aa, SH 386 387 81,0
-68CZ 301202 ttt
A341 o-01· M íT- OH 70 ll ιιΊ 'Sh, /s. SH 404 405 77,1
OH
ZuXs b/^Y^OH OH K>yL
A342 N V «tl 388 389 64,1
Mjv dvv Ji JL Jí/ Z^N
y hct>
NH, OH SSH
ri f
A343 Br\Z\z0H u 372 373 65,5
Vy ΠΊ
M JL XSH
π\Λ & Βτχ^^ΟΗ, H°sťZ\
A344 X?S 372 373 673
ΗΊ /sfcN
M
✓<*» OH
h°yS 0 “vS
A345 Λ^τΓι V*. ' I 450 451 77,0
1 i fl du
*S <J
0>
-69CZ 301202 B6
A347 0^ H}C<ÍX/Br > i J OH ? Ί xk Cn 368 369 69,5
u
/>\ r i Xz* w. λ X
z0*5 j* OH
γΊ! XA n ΒΖ^θΠ X A«,
A348 N II) 372 373 10#7
1(1 ΤΪ Ί -Xi
»s JI j<L
SSH
O^> f* OH
γΊι 0 II i I N Ά ✓Οχ CH,
A349 * XA, Φ i A X 385 386 464
O^NHj Ji Ά
NK, XA
fH, OH
OH rv
f p ν’χΑο» h,cA ( Ί SCH,
A350 Br xšs 386 387 75,6
Ύ Ί
XA XSH
f* ííl
A351 HAoz ril XA oA *1 Bf^^CH, 0 Ί X^ Ί A<n Xi 400 401 31,7
ID
A XA
-70CZ JU1ZUZ BO
A352 MjO σ'· «, 9« MvSh, 418 419 90,8
A353 (Z· liu, 61 Br-^Y^OH OH CH. OH ÍÁA xy tyrASsH 402 403 92,4
A354 •yk w *«l BrX/\z0H Η/<7<5Η 386 387 733
A355 “x/V01» tyrA^sH 386 387 55,6
A356 v* 464 465 85,4
-71 CZ 301202 B6
A35; 0 ΒτΖ-χ/θΠ HA ( N J .0 339 340 583
'S Y, Vz V SH
•Λ OH h3c^V HA .0 Ί
A358 Br N S V 353 354 89,1
lil |f Vz
JI t Vs SH
z>0
Ay βΖ'Ύ'οη, ( Ί
A359 vy , ° Si N S III ll A ί V 367 368 61,5
N sSH
.0
A360 far T » 'SZ 'Z | hoA βΥ'Υ'ΌΗ OH ( N lil Ί A 369 370 653
NH, 1 OH III Ί* Yx
x V SNX SSH
0 Aa f Br\/X/0H .0
kzkjxy szxZ3 lf Ί
A361 vy N S lil lf 353 354 61,7
'Vz
II ^SH
-72CZ 3U12U2 B6
A362 dl· Vh βΖΧΖκΛο 431 432 533
ii rS
0Z XX lY XXs “SH
N ll( H2C^Bř
u sXkz o
A364 T k xx 317 318 353
CH,
«Κι flY
XXs ^SH
N
A365 G 1 0 JX* ,« T 334 335 244
lil
k ii
GA sSH
N
a fí rV X BrASc^ fj
0 349 350
A366 AJA X N III 413
0^0 lil Z^>
z T CH,
k A
sfl
fl ifY* /X
vAstX u T 368 454
A3<57 XX IH 367
«Η 1(1 Í7 ,x$s
γ
HjK sSH
-73CZ 301202 Bó
A36Í vý Bk^/χ^,ΟΗ 1 N III X 335 336 50,1
< s) 3 /<§> SH
dl· C\ OH
qz\z Ylíl XX sto lil
A369 y γ N llk Yz 343 344 75,6
NHj A
M
Z,N °X OH
JJ Ay
m N k 0
A370 Nx As 347 348 89,4
NH, A
X J XSH
π°ΥΊ ZÍ1 0 ax OH u
A371 αΑΛ ψλ Λζ* H/r N 1 360 361 81,7
«I Iii A
13 *SH
£λ OH
23. OH Λ Ck I A
Νχ, 1 li vn VzN V v
A372 1 Br lil 361 362 89,0
lil lí A
II L
N SH
-74CZ 3U1Z1K BÓ
A373 MH, 0, 0 κ^τί^Η 375 376 603
A374 ΑψΑΟ Vy w. (Τ' OH 393 394 693
A375 xjU- vy OH 361 362 213
A376 vy BfX/XQZ0^ OH 361 362 563
A377 V v·* βΖ^^Λ0 OH 438 439 90,7
-75CZ 301202 Bó
A 378 OH A H/AAsH CIH a hx M] N' / 476 477 40,3
A 379 OH NT HjN^nSh Br N~, BrH Z H 462 463 16,4
A 380 Br hk BrH Ml ir H 446 447 71,7
A 381 X 388 389 744
A 382 Jw t? Y^-Br 336 337 76,4
A 383 A Ψ £Γ* 376 377 684
A 384 TÓl, Λ o pJlX* 376 377 66,4
-76CZ 3012UZ B6
A 385 tt Jc Φ ζΡ zO 388 389 64,9
A 386 % tt ftsO 0 Λ Φ ol-Aj» V 0 0 393 394 57,7
A 387 A & <? <WV'\'C1 cr B 431 432 23,4
A 388 tt Λ Φ Aa 400 401 463
A 390 tt Jí 0 1 M) 386 387 623
A 391 tt >Ar 0- & í SX» 0 403 404 603
A 392 £ Φ »Λ°' 0 416 417 18,0
A 393 ¾ 9 nXAbt 383 384 55,6
-77CZ 301202 B6
A 394 »Ίν ά° 424 425 564
A 396 X 367 368 13,6
A 397 OjČjO ςρ, *” 343 344 23,6
A 398 MS hX^sh ^y-a 384 385 15,6
A 399 367 368 72,4
A 400 367 368 7,1
A 401 *// ά° 408 409 78,1
-78CZ 301202 B6
A403 Λ 0 ηΛ 'NA^Br H 380 381 21,8
A 404 0 hA & 0 A* 399 400 473
A 405 γς A W> ηΛ ¢- h/Ajsh HO^Br 353 354 56,6
A 406 OyCH. ΌΧλ^, νγ „A w· H/ACSH Ho-xxBr 367 368 433
A407 OU νγ w. A H/T^SH Λ Br 367 368 49,8
-79CZ 301202 B6
A 408 Ψ kXx „XA—W N<\i,CN tyrVsH H(y\zBr 364 365 68,6
A 409 NCVs.CN HjNvAsh 1-uj °u o-O 2-^ X r 446 447 573
A 410 \V AX NC^LcN HjnAAsh Η/Αβγ 377 378 153
Α4Π Ln hX^sh Vř HClň 332 333 35,4
-80CL 301202 B6
A 412 xy 0. HjNXPSH MoO^Br 310 311 86,4
A 413 T St iyfS/s^ 0. ΓτθΗ Cťx Η/ΛνΧη MeO^Br 326 327 46,4
-81CZ 301202 B6

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1, Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridmy obecného vzorce I
    10 ve kterém (I).
    87CZ 301202 B6
    R1, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, zbytky vzorců -O-CH2CH2-OH, -O-CH2C00H nebo -O-CH2-CH=CH2, atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -C(O)OH, C(O)OCH3, -C(O)NH2, -NH2, -NH-C(O)-<H3, -OC(0)-CH3, nebo 4PC(ObC;H;, zbytky vzorců
    Ϊ ,—\ g-N^N-CK a -NH-SO2CH3 nebo -NH_SO2C6H5 to a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxy skupinou, aminoskupínou, skupinou -C(O)-OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O)-HNC2H5, -C(O)HNC6Hs, -NHC(O)NH2í -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5s -NHC(O)OCH3, -NHC(O)OC2H5, -SO2-NH2s
    15 -NH-SOr-CH3, -NH-SO2-C2Hs nebo -OCH3, fenylovou skupinou, která může být substituovaná nitro skupí nou, kyanoskupinou, atomem fluoru, methoxyskupinou, diťluormethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo p-toly lsu lfony 1 methylovou skupinou, pyridylovou, furylovou, imidazolylovou, benzimidazolylovou nebo thiazolylovou skupinou, které mohou být substituované jednou nebo více20 krát methylovou skupinou, nitroskupinou nebo atomem chloru, oxadiazolylovou skupinou, která může být substituovaná fenylovou nebo methoxyfenylovou skupinou, nebo zbytkem vzorce nebo
    25 R4 značí allylovou skupinu nebo 3,3-dimethylallylovou skupinu, ajejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro použití pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
  2. 2. Substituované 2-thio-3,5-dikyan^4-aryl-6-aminopyridiny podle nároku 1 obecného vzorce 30 I, ve kterém
    R1, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle na sobě zvolené ze skupiny zahrnující vodíkový atom, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxy skupinu, zbytky vzorců -O-CH2CH2-OH, -O-CH2-COOH nebo -O-CH2CH=CH2, atom fluoru nebo chloru,
    35 nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -42(O)OH nebo -C(O)OCH3, -NH2, -NH-C(O)-CH3,
    -O-C(OACH3, nebo -4>-C(O)-C?Hs zbytky vzorců _ fí ů r~\ 2 ,—<
    | CH, | nebo a -NH-SO2CH3 nebo -NH-SO2C6H5
    -88CZ 301202 B6 a
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou -C(O)-OCH3, -<(O)-NH2, -C(O)HNCH3, -C(O>-HNC2H5, -C(O)HNC6H5, -NHC(O)NH2í
    5 -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5í -NHC(O)OCH3, ~NHC(O)OC2H5, -so2-nh2,
    -NH-SOr-Cffy -NH-SO2-C2H5 nebo -OCH3, fenylovou skupinou, ortho-nitrofenylovou skupinou nebo zbytkem vzorce nebo io R4 značí allylovou skupinu, a jejich tautomery, jakož i jejich soli, hydráty a alkoholáty, pro použití pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění.
  3. 3. Léčiva nebo farmaceutické přípravky pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, obzvláště
    15 kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění urogenitální oblasti, onemocnění dýchacích cest, inflamatorických a neuroinflamatorických onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, neurodegenerativních onemocnění, bolestivých stavů, rakoviny, jakož i fibrózy jater a cirrhózy jater, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden substituovaný 2-thio^3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridin obecného vzorce l podle některého z nároků 1 až 2.
  4. 4. Léčiva nebo farmaceutické přípravky podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jeden selektivní adenosin-receptorový ligand obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 2, výhodně selektivní adenosin-ΑΙ-, adenosin-A2a- a/nebo adenosinA2b-receptorový ligand.
  5. 5. Léčiva podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že obsahují dále farmakologicky neškodné nosiče a pomocné látky.
  6. 6. Použití selektivních adenosin-receptorových ligandů obecného vzorce I podle některého
    30 z nároků 1 až 2, výhodně selektivních adenosin-ΑΙ-, adenosin-A2a- a/nebo adenosin-A2breceptorových ligandů, pro výrobu léčiv pro profylaxi a/nebo ošetření onemocnění, obzvláště kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění urogenitální oblasti, onemocnění dýchacích cest, inflamatorických a neuroinflamatorických onemocnění, diabetes, obzvláště diabetes mellitus, neurodegenerativních onemocnění, bolestivých stavů, rakoviny, jakož i fibrózy jater a cirrhózy
    35 jater.
CZ20021143A 1999-10-01 2000-09-19 Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridiny, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ301202B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947154A DE19947154A1 (de) 1999-10-01 1999-10-01 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021143A3 CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
CZ301202B6 true CZ301202B6 (cs) 2009-12-09

Family

ID=7924036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021143A CZ301202B6 (cs) 1999-10-01 2000-09-19 Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridiny, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7135486B1 (cs)
EP (1) EP1240145A2 (cs)
JP (1) JP2003511371A (cs)
KR (2) KR20070106051A (cs)
CN (1) CN1407971A (cs)
AU (1) AU775159B2 (cs)
BG (1) BG106546A (cs)
BR (1) BR0014679A (cs)
CA (1) CA2386147A1 (cs)
CU (1) CU20020064A7 (cs)
CZ (1) CZ301202B6 (cs)
DE (1) DE19947154A1 (cs)
EE (1) EE200200175A (cs)
HK (1) HK1054386A1 (cs)
HR (1) HRP20020375A2 (cs)
HU (1) HUP0202810A3 (cs)
IL (1) IL148545A0 (cs)
MA (1) MA25688A1 (cs)
MX (1) MXPA02003271A (cs)
NO (1) NO323848B1 (cs)
PL (1) PL353969A1 (cs)
RU (1) RU2267482C2 (cs)
SK (1) SK4342002A3 (cs)
UA (1) UA73957C2 (cs)
WO (1) WO2001025210A2 (cs)
ZA (1) ZA200201806B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
ATE408593T1 (de) * 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
WO2002095391A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Endacea Inc. Methods and formulations for increasing the affinity of a1 adenosine receptor ligands for the a1 adenosine receptor
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
CA2545821C (en) 2003-12-22 2010-09-21 Basilea Pharmaceutica Ag Aroylfuranes and aroylthiophenes
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
WO2006063294A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2602514A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006046410A1 (de) * 2006-09-20 2008-03-27 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnostik von ischämischen Krankheiten
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
WO2009143992A1 (de) * 2008-05-29 2009-12-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
WO2010103547A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
JP2013525367A (ja) 2010-04-23 2013-06-20 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス性化合物
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
JP5827998B2 (ja) 2010-09-13 2015-12-02 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニストのプロドラッグとしてのプリン化合物、これらの方法および薬剤の適用
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20150157633A1 (en) * 2012-05-11 2015-06-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
CN102924372B (zh) * 2012-11-01 2015-03-25 中国药科大学 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法
WO2014164844A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors
CN103980193B (zh) * 2014-05-27 2016-05-04 北京理工大学 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶化合物的一锅法合成
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
RS63143B1 (sr) 2016-06-01 2022-05-31 Athira Pharma Inc Jedinjenja
PE20190971A1 (es) * 2016-06-13 2019-07-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos quimicos
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109745317A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 俞为群 腺苷受体激动剂的应用及评价方法及治疗膀胱泌尿功能障碍的药物
TR202002071A2 (tr) * 2020-02-11 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Bcl-2 i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanilan yeni̇ küçük terapöti̇k bi̇leşi̇kleri̇n fi̇zi̇k odakli olarak keşfi̇

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227485A (en) * 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
WO1999021617A2 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Medco Research, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227485A (en) * 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
WO1999021617A2 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Medco Research, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. HETEROCYCL. COMPD., vol. 33, no. 7, rok 1997, strany 793-798, nazev: New method for the synthesis of 6-amino-4-aryl-3,5-dicyano-3,4-fihydropyridine-2(1H)-thiones by recyclization of 4-aryl-2,6-diamino-4H-thiopyranes *
CHEM. HETEROCYCL. COMPD., vol. 34, no. 2, rok 1998, strany 188-194, nazev: Michael reakction in synthesisi of 6-amino-4-(4-butoxyfenyl)-3,5-dicyanopyridine-2(1H)-thione *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 126, no. 23, rok 1997, nazev: Esters and nitriles of 3-phenylacrylic and 3-(2-furyl)acrylic acid in synthesis of 6-amino-3,5-dicyano-4-phenyl(or 2-furyl)pyridine-2(1H)-thiones and selenones *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 35, 3, 7; ·nor 1992, strany 407-422, nazev: Adenosine Receptors: Pharmacology, Structure-Activity Relationships and Therapeutic Potential *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
KR100832934B1 (ko) 2008-05-27
HUP0202810A3 (en) 2003-02-28
BR0014679A (pt) 2002-07-02
MA25688A1 (fr) 2003-04-01
BG106546A (bg) 2003-03-31
US20060264432A1 (en) 2006-11-23
US7135486B1 (en) 2006-11-14
SK4342002A3 (en) 2002-08-06
NO20021449L (no) 2002-05-07
US7504421B2 (en) 2009-03-17
AU775159B2 (en) 2004-07-22
PL353969A1 (en) 2003-12-15
CU20020064A7 (es) 2008-07-24
RU2267482C2 (ru) 2006-01-10
NO20021449D0 (no) 2002-03-22
JP2003511371A (ja) 2003-03-25
ZA200201806B (en) 2003-05-28
MXPA02003271A (es) 2002-11-04
KR20070106051A (ko) 2007-10-31
RU2002111569A (ru) 2004-01-20
DE19947154A1 (de) 2001-10-04
CA2386147A1 (en) 2001-04-12
CN1407971A (zh) 2003-04-02
WO2001025210A3 (de) 2001-10-11
WO2001025210A2 (de) 2001-04-12
EE200200175A (et) 2003-04-15
EP1240145A2 (de) 2002-09-18
IL148545A0 (en) 2002-09-12
HK1054386A1 (zh) 2003-11-28
HUP0202810A2 (hu) 2002-12-28
NO323848B1 (no) 2007-07-09
KR20020032634A (ko) 2002-05-03
AU7778000A (en) 2001-05-10
UA73957C2 (en) 2005-10-17
HRP20020375A2 (en) 2005-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301202B6 (cs) Substituované 2-thio-3,5-dikyan-4-aryl-6-aminopyridiny, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
KR100958474B1 (ko) 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘 및그의 용도
US8242281B2 (en) Substituted 2, 6-diamino-3, 5-dicyano-4-arylpyridines and their use as adenosine-receptor-selective ligands
JP4524105B2 (ja) 置換２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよびアデノシン受容体−選択的リガンドとしてのその使用
JP4511791B2 (ja) 置換２−オキシ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの使用
US7078417B2 (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines with adenosine receptor-binding activity and their use as cardiovascular preparations
US20080125432A1 (en) 5-Carboxamido Substituted Thiazole Derivatives that Interact With Ion Channels, In Particular With Ion Channels From the Kv Family
WO2007073497A2 (en) Calcium channel antagonists
EP2902390B1 (en) Novel phenylacetamide compound and pharmaceutical containing same
NO326445B1 (no) Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-fenyl-6-aminopyridiner, anvendelse av samme, medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000919