NO323848B1 - Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridiner, fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament - Google Patents

Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridiner, fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament Download PDF

Info

Publication number
NO323848B1
NO323848B1 NO20021449A NO20021449A NO323848B1 NO 323848 B1 NO323848 B1 NO 323848B1 NO 20021449 A NO20021449 A NO 20021449A NO 20021449 A NO20021449 A NO 20021449A NO 323848 B1 NO323848 B1 NO 323848B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nhc
general formula
para
disorders
radicals
Prior art date
Application number
NO20021449A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021449D0 (no
NO20021449L (no
Inventor
Elisabeth Perzborn
Johannes-Peter Stasch
Rolf Henning
Thomas Kramer
Ulrich Rosentreter
Walter Huebsch
Klaus Dembowsky
Andrea Vaupel
Marcus Bauser
Olga Salcher-Schraufstatter
Thomas Krahn
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO20021449D0 publication Critical patent/NO20021449D0/no
Publication of NO20021449L publication Critical patent/NO20021449L/no
Publication of NO323848B1 publication Critical patent/NO323848B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridiner, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av adenosin-reseptor-selektive Ugander for fremstilling av medikamenter for profylakse og/eller behandling av forskjellige forstyrrelser.
Adenosin, et nukleosid som består av adenin og D-ribose, er en endogen faktor som har celle-beskyttende aktivitet, særlig under celle-skadelige betingelser med begrenset oksygen og substrattilførsel, slik som for eksempel i tilfelle ischemi i forskjellige organer (for eksempel hjerte og hjerne).
Adenosin dannes intracellulært som et intermediat i løpet av nedbryting av adenosin 5'-monofosfat (AMP) og S-adenosylhomocystein, men kan frigis fra cellen, i hvilket tilfelle den opptrer som en hormonlignende substans eller neurotransmitter ved å binde til spesifikke reseptorer.
Under normoksiske betingelser er konsentrasjonen av fritt adenosin i det ekstracellulære mellomrommet svært lav. Imidlertid under ischemiske eller hypoksiske betingelser, økes den ekstracellulære konsentrasjonen av adenosin i de rammede organene dramatisk. Således er det for eksempel kjent at adenosin inhiberer blodplatenedbrytning og øker blodtilførsel til de koronare karene i hjertet. Videre virker det på
hjertehastigheten, på frigivelsen av neurotransmittere og på lymfocyttisk differensiering.
Formålet med disse virkningene på adenosin er å øke oksygentilførselen til de rammede organene og/eller å redusere metabolismen til disse organene for å justere metabolismen til organene til blodtilførselen til organer under ischemiske eller hypoksiske betingelser.
Virkningen til adenosin formidles via spesifikke reseptorer. Pr. i dag er undertypene Al, A2a, A2b og A3 kjent. Virkningen av disse adenosinreseptorene formidles
intracellulært ved messinger cAMP. I tilfellet bindingen av adenosin til A2a eller A2b reseptorene blir den intracellulære cAMP økt via aktivering av membran-bundet adenylatcyklase, mens binding av adenosin til Al eller A3 reseptorer resulterer i en reduksjon i den intracellulære cAMP konsentrasjonen via inhibering av adenylatcyklase.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er "Adenosin-reseptor-selektive ligander" underklasser som binder selektivt til en eller flere undertyper av adenosinreseptorer som således enten etterligner virkningen av adenosin (adenosin agonist) eller blokkerer dens virkning (adenosin antagonister).
Ifølge deres reseptorselektivitet kan adenosin-reseptor-selektive ligander deles i to forskjellige kategorier, for eksempel ligander som bindes selektivt til Al eller A2 reseptorene til adenosin og, i tilfelle sistnevnte, for eksempel også de som bindes selektiv til A2a eller A2b reseptorene til adenosin. Også mulig er adenosinreseptorligander som bindes selektivt til et antall undertyper av adenosinreseptorene, for eksempel ligander som bindes selektivt til Al og A2, men ikke til A3 reseptorer av adenosin.
Den ovenfor nevnte reseptorselektiviteten kan bestemmes ved effekten av substansene på cellelinjer som, etter stabil transfeksjon med det korresponderende cDNA, uttrykker reseptorundertyper det gjelder (se publikasjon M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine Al adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." in J. Biol Chem. 267 (1992) sidene 10764-10770, hvor beskrivelsen av denne herved innbefattet med referanse).
Effekten av underklassene på slike cellelinjer kan overvåkes ved biokjemisk måling av den intracellulære messinger cAMP (se publikasjonen K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" i Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharamacol. 357 (1998) sidene 1-9, hvor beskrivelsen av denne herved er innbefattet med referanse).
De "adenosin-reseptor-spesifikke" ligandene kjente fra litteraturen er først og fremst derivater basert på naturlig adenosin (S.-A. Poulsen og R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" i Bioorganic and Medicinal Chemistry 6
(1998) side 619-641). Imidlertid har de fleste adenosinligandene kjente fra litteraturen ulempen ved at deres virkning ikke er helt reseptorspesifikt, at deres aktivitet er mindre enn den for naturlig adenosin eller at de kun har svært svak aktivitet etter oral administrasjon. Således, på grunn av ulempene nevnt ovenfor, er de først og fremst kun anvendbare for eksperimentelle formål. Det er nå et formål ved foreliggende oppfinnelse å finne eller tilveiebringe forbindelser som har et bredt terapeutisk område og kan tjene som aktive forbindelser for profylakse og/eller behandling av forskjellige sykdommer.
Spesielt er det et formål ved foreliggende oppfinnelse å finne eller tilveiebringe substanser som foretrukket virker som adenosin-reseptor-selektive ligander og er egnet for profylakse og/eller behandling av forskjellige forstyrrelser, særlig forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet (kardiovaskulære forstyrrelser) eller inflammatoriske forstyrrelser, men i tillegg også forstyrrelser i det urogenitale systemet, respirasjonstrakten, sentralnervesystemet, diabetes (spesielt diabetes mellitus) og kreft.
Det er et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse å finne eller tilveiebringe adenosin-reseptor-selektive ligander som har en høy virkningsspesifisitet for de ovenfor nevnte formålene.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse forbindelser av generell formel (I)
hvori
R<1>, R<2>, R<3> er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av følgende substituenter:
hydrogen; hydroksyl; metyl; trifluormetyl; metoksy; radikaler med formlene -0-CH2-CH2-OH, -0-CH2-COOH eller -0-CH2-CH=CH2; fluor, klor eller brom; ni tro; cyano; -C(0)OH eller-C(0)OCH3; -C(0)NH2; -NH2; -NH-C(0)CH3; -0-C(0)-CH3 eller-0-C(0)-C2H5;
radikalene av formel
og
R<4> representerer rettkjedet eller forgrenet (Ci-Ct)-alkyl som er eventuelt mono-eller polysubstituert med
hydroksyl;
amino;
-CH2C(0)HNCH3; -C(0)-OCH3; -C(0)-NH2, -C(0)-HNCH3, -C(0)-HNC2H5, eller-C(0)-HNC6H5; -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3) -NHC(0)NHC2Hs, -NHC(0)OCH3 eller-NHC(0)OC2H5; -S02-NH2; -NH-S02-CH3 eller-NH-SO2-C2H5; -OCH3;
fenyl, som kan være substituert med nitro, cyano, fluor, metoksy, difluor-metoksy, metoksykarbonyl eller p-tolylsulfonymetyl; pyridyl, furyl, imidazol, benzimidazolyl eller tiazolyl, som i hvert tilfelle kan mono- eller disubstituert med identiske eller forskjellige substituenter fra gruppen som består av metyl, nitro og klor; oksadiazolyl som kan være substituert med fenyl eller
metoksyfenyl;
eller
et radikal med formelen
eller
R<4> representerer allyl eller 3,3-dimetylallyl,
og deres tautomerer og deres respektive salter, hydrater og alkoksider,
unntatt følgende forbindelser med generell formel (I), hvori radikalene R<1>, R2, R<3> og R<4> er som definert nedenfor:
• R<1>=R<2>= H; R<3> = para-OH; R<4> - -CH2Z hvor Z- U, CJis,
C(0)-OCH3;
• R<1> = R<2> = H; R3 = para-0-C(0)-CH3; R4 « -CH2Z hvor Z = H; • R<1>=R<2> = H; R<3> = H; R<4> - -CH2Z hvor Z = CH3; • R! = R<2> = H; R<3> = meta-fluor; R<4> = -CH2-Z hvor Z - C(0)-NH2;
R<1>=R<2> = H; R<3> = para-kloro; R<4>=-CH2-Z hvor Z = CH3;
R<1> = R<2>= H; R<3> = para-OCH3; R<4><=> -CH2-Z hvor Z =CH3;
R<1>=R<2> = H; R3 = meta-N02; R4 = -CH2-Z hvor Z = CH3.
Noen av de ovenfor nevnte substansene som kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser er nye, og noen er også kjente fra litteraturen (se Dyachenko et al, Russian Journal of Chemistry, vol. 33, nr. 7, side 1014-1017 og vol. 34, nr. 4,1998, side 557-563; Dyachenko et al, Chemistry of Heterocyklic Compounds, vol. 34, 1998, side 188-194; Elnagdi et al, Zeitschrift fåur Naturforschung, vol. 47b, 1992, side 572-578; Riguera et al, Eur. J. Med. Chem. 33, 1998, side 887-897; J. Vaguero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spania, 1981). Imidlertid har den terapeutiske anvendelsen av kjente forbindelser i litteraturen hittil ikke blitt beskrevet. Den første gangen dette skjedde er i sammenheng med foreliggende oppfinnelse.
Avhengig av substitusjonsmønstre kan forbindelsene med formel (I) eksistere i stereoisomere former som enten er et sant bilde eller speilbilde (enantiomerer) eller ikke sant bilde eller speilbilde (diastereomerer). Foreliggende oppfinnelse angår både enantiomerer eller diastereomerer og deres respektive blandinger. Racemiske former, som diastereomerer, kan separeres på kjent måte til de stereoisomere rene komponentene. På samme måte angår også foreliggende oppfinnelse andre tautomerer av forbindelsen med formel (I) og deres salter.
Fysiologiske akseptable salter av forbindelsen med formel (I) kan være salter av substanser ifølge foreliggende oppfinnelse med mineralsyre, karboksylsyre eller sulfonsyre. Særlig preferanse gis for eksempel til salter med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, naftalendisulfonsyre, trifluoreddiksyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzosyre.
Salter som kan nevnes inkluderer salter med vanlige baser, slik som for eksempel alkalimetallsalter (for eksempel natrium eller kaliumsalter), jordalkalimetallsalter (for eksempel kalcium eller magnesiumsalter) eller ammoniumsalter, avledet fra ammoniakk eller organiske aminer slike som for eksempel dietylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin, procain, dibenzylamin,.N-metylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin eller metylpiperidin.
Definisjoner i sammenheng med foreli<gg>ende oppfinnelse:
Hvdroeen representerer generelt fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor,
klor eller brom. Svært foretrukket er fluor eller klor.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse representerer ( Cj- CgValkvl.
( Cj- Cfl)- alkyl og fCj- CjiValkvl en rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 8; 1 til 6 og 1 til 4 karbonatomer, respektivt. Eksempler som kan nevnes er: metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl og n-oktyl. Foretrukket er et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 6 karbonatomer. Særlig foretrukket er et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 4 karbonatomer.
Eventuelt substituert fC|- CBValkvL ( Ct- C^- alkvl og ( CrCiValkvl. slik det anvendes i foreliggende oppfinnelse, angir et ovenfor definert rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har 1 til 8; 1 til 6 eller 1 til 4 karbonatomer, respektivt, som for sin del kan være mono- eller polysubstituert med identiske eller forskjellige substituenter. Substituentene som kan nevnes er særlig følgende substituenter: halogen (fluor, klor, brom, jod); cyano; nitro; karboksyl; hydroksyl; rettekjedet eller forgrenet (Ci-C8)-alkoksy, foretrukket (Ci-Cé)-alkoksy, særlig (Ci-C^-alkoksy, hvor alkoksyradikalet for sin del kan være eventuelt substituert; rettkjedet eller forgrenet(C2-Cg)-alkenyl, foretrukket (C2-C6)-alkenyl, særlig (C2-C4)-alkenyl, hvor alkenylradikalet for sin del kan eventuelt være substituert; (C6-Cio)-aryl, særlig fenyl eller naftyl, hvor (Ce-Cto)-arylradikalet for sin del kan være eventuelt substituert; (Ci-C^-alkylsulfonyl-oksy, hvor (C]-C4)-alkylsulfonyloksyradikalet for sin del kan eventuelt være substituert; fenylsulfonyl eller p-tolylsulfonyl; rettkjedet eller forgrenet (Ci-Cg)-tioalkyl, hvor tioalkylradikalet for sin del kan være substituert; rettkjedet eller forgrenet mono-, di- og/eller trihalogen-(Ci-Cs)-alkyl, særlig trifluormetyl; rettkjedet eller forgrenet mono-, di- og/eller trihalogen-(Ci-Cg)-alkoksy, særlig trifluormetoksy; acyl; amino, N-[(Ci-Cg)-alkyl]-amino og/eller N-di-[(Ci-Cg)-alkyl]-amino, hvor alkylradikalet for sin del kan være substituert; og (Ci-Cg)-alkoksykarbonyl, hvor alkoksykarbonylradikalet for sin del eventuelt kan være substituert.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse representerer ( CyCjfll- arvl. et aromatisk radikal som har 6 til 10 karbonatomer. Foretrukket er arylradikalene fenyl og naftyl.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse representerer begrepet (Cfr-C^)-arvl et aromatisk radikal som definert ovenfor som har 6 til 10 karbonatomer som for sin del kan være mono- eller polysubstituert med identiske eller forskjellige substituenter, særlig med: halogen (fluor, klor, brom, jod);
cyano, nitro; karboksyl; hydroksy; rettkjedet eller foregrenet (Ci-Cg)-alkyl foretrukket (Ci-Cfi)-alkyl, særlig (Ci-CU)-alkyl, hvor alkylradikalet for sin del kan være eventuelt substituert; rettkjedet eller forgrenet (Ci-Cs)-alkoksy, foretrukket (Ci-Cti)-alkoksy, særlig (Ci-C4)-alkoksy, hvor alkoksyradikalet for sin del kan være substituert; rettkjedet eller forgrenet (C2-Cg)-alkenyl, foretrukket(C2-C6)-alkenyl, særlig (C2-C4)-alkenyl, hvor alkenylradikalet for sin del eventuelt kan være substituert; rettkjedet eller forgrent (Ci-Cg)-tioalkyl, hvor tioalkylradikalet for sin del eventuelt kan være eventuelt substituert; rettkjedet eller forgrenet mono-, di- og/eller trihalogen-(Ci-Cg)-alkyl, særlig trifluormetyl; rettkjedet eller forgrenet mono-, di- og/eller trihalogen-(Ci-Cg)-alkoksy, særlig trifluormetoksy; acyl; amino, N-[(Ci-Cg)-alkyl]-amino og/eller N-di-[(C]-Cg)-
alkyl]-amino, hvor alkylradikalet for sin del kan eventuelt være substituert;
N-[(Ci-C6)-alkoksy]-aldimino; (Ci-Cg)-alkoksykarbonyl, hvor alkoksykarbonylradikalet for sin del kan være eventuelt substituert; og (C6-Cio)-aryl, særlig fenyl eller naftyl, hvor (C6-Cio)-arylradikalet for sin del kan være eventuelt substituert.
(C fi-C jflVarvloksv representerer en gruppe -0-(C6-Cio)-aryl, særlig en gruppe -O-fenyl eller-O-naftyl, hvor referanse ellers kan gjøres til definisjonen ovenfor av fCg- CjnVarvl.
Eventuelt substituert fCg-C^)- aryloksv betegner en gruppe -0-(C6-Cio)-aryl som definert ovenfor med hensyn til substituentene til (C6-Cio)-arylgruppeA hvor referansen kan gjøres til definisjonen ovenfor under eventuelt substituert fCg-CipVarvl.
( Ci- Cg)- alkoksv. ( Ct- CgValkoksv og ( Cj- CjValkoksv. slik det anvendes i foreliggende oppfinnelse og også i definisjonen av (Ci-Cs)-alkoksykarbonyl representerer et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal som har 1 til 8; 1 til 6 og 1 til 4 karbonatomer, respektivt. Eksempler som kan nevnes er: metoksy,
etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, n-pentoksy, isopentoksy, n-heksoksy, isoheksoksy, n-heptoksy og n-oktoksy. Foretrukket er et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal som har 1 til 6 karbonatomer. Særlig foretrukket er et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal som har 1 til 4 karbonatomer.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse betegner, eventuelt substituerte fGj- CgValkoksv. fCi- CgValkoksv og ( Ci- Cj)- alkoksv et rettkjedet eller forgrenet alkoksyradikal som definert ovenfor som har 1 til 8,1 til 6 eller 1 til 4 karbonatomer, respektivt, som eventuelt kan være mono- eller polysubstituert med identiske eller forskjellige substituenter, særlig med følgende substituenter: halogen (fluor, klor, brom, jod); cyano; nitro; karboksyl; hydroksyl;
rettkjedet eller forgrenet (C2-Cg)-alkenyl, foretrukket (C2-C6>alkenyl, særlig (C2-C4)-alkenyl, hvor alkenylradikalet for sin del kan eventuelt være substituert; rettkjedet eller forgrenet (Ct-Cg)-tioalkyl, hvor tioalkylradikalet for sin del eventuelt kan være substituert; rettkjedet eller forgrenet mono-, di- og/eller trihalogen-(Ci-Cg)-alkyl, særlig trifluormetyl; rettkjedet eller forgrenet mono-, di- og/eller trihalogen(Ci-Cg)-alkoksy, særlig trifluormetoksy; acyl; amino;
N-[(CrC8)-alkyl]-amino og/eller N-di-[(C|-Cg)-alkyl]-amino, hvor alkylradikalet for sin del eventuelt kan være substituert; eller (Ci-Cg)-alkoksy-karbonyl, hvor alkoksykarbonylradikalet for sin del kan eventuelt være substituert.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse representerer (C^- CjVcvkloalkvi generelt en karbonring som har 3 til 7 karbonatomer, slik som for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse representerer eventuelt substituert ( C^^ Vcvkloalkvl generelt et (C3-C7)-cykloalkylradikal som definert ovenfor som eventuelt kan være mono- eller polysubstituert ved identiske eller forskjellige substituenter, særlig med et (Ci-C8)-alkylradikal, foretrukket et (Ci-C6)-alkylradikal, svært foretrukket et (Ci-C4)-alkylradikal) som for sin del kan være mono- eller polysubstituert som definert ovenfor.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse representerer et 5- til 6- leddet aromatisk heterocvkel som har opptil 3 heteroatomer fra gruppen som består av S. N og O generelt et monocyklisk heteroaromatisk radikal som er bundet via et ringkarbonatom i det heteroaromatiske radikalet, og hvis hensiktsmessig, også via et ringnitrogenatom i det heteroaromatiske radikalet. Eksempler som kan nevnes er: furanyl (for eksempel furan-2-yl, furan-3-yl), pyrrolyl (for eksempel pyrrol-l-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl), tienyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl. Foretrukket er pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furanyl, imidazolyl og tiazolyl.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse representerer et 5- til 6- leddet aromatisk heterocvkel som har opptil 3 heteroatomer fra gruppen som består av S. N og O generelt et heterocykel som definert ovenfor som kan være mono-eller polysubstituert med identiske eller foreskjellige substituenter som består av nitro; amin; guanidino; aminokarbonyl; halogen, fortrinnsvis klor eller fluor;
(C|-C6)-alkyl, foretrukket (Ci-C4)-alkyI, som definert ovenfor, som for sin del kan være substituert; eller med (C6-Cto)-aryl som definert ovenfor som for sin del kan være eventuelt substituert.
Forbindelser som er foretrukket i sammenheng med foreliggende oppfinnelse har forbindelser med generell formel (I), hvori
R<1>, R<2>, R<3> er identiske eller forskjellige og er uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen som består av følgende substituenter: hydrogen; hydroksyl; metyl; metoksy; radikaler med formlene -0-CH2-CH2-OH, -0-CH2-COOH eller -0-CH2-CH=CH2; fluor eller klor; nitro; cyano; -C(0)OH eller -C(0)OCH3; -C(0)NH2; -NH2; -NH-C(0)CH3; -0-C(0)-CH3 eller-0-C(0)-C2H5;
radikaler med formel
og
R<4> representerer et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C4)-alkyl som eventuelt er mono-eller polysubstituert med
hydroksyl;
amino;
-C(0)-OCH3; -C(0)-NH2> -C(0)-HNCH3) -C(0)-HNC2H5, eller-C(0)-HNC6H5; -NHC(0)NH2> -NHC(0)NHCH3, -NHC(0)NHC2Hs, -NHC(0)OCH3 eller-NHC(0)OC2H5; -S02-NH2; -NH-SOrCHs eller-NH-S02-C2H5; -OCH3; fenyl; orto-nitrofenyl; eller et radikal med formelen
eller
R<4> representerer allyl,
og deres tautomerer og deres respektive salter, hydrater og alkoksider,
unntatt følgende forbindelser med generell formel (I), hvori radikalene R<1>, R2, R<3> og R<4> er som definert nedenfor:
R<1>=R<2>= H; R<3> = para-OH; R<4> = -CH2Z hvor Z = H, C6H3,
C(0)-OCH3;
R1 = R<2>= H; R<3> = para-0-C(0)-CH3; R<4> = -CH2Z hvor Z = H;
R<1>=R<2> = H; R<3> = H; R<4> = -CH2Z hvor Z = CH3;
R1» R<2> - H; R<3> = meta-fluor; R<4> - -CH2-Z hvor Z = C(0)-NH2;
R<1>=R<2>= H; R<3> = para-kloro; R<4> = -CH2-Z hvor Z = CH3;
R<1> = R<2> = H; R<3> = para-OCH3; R4 =-CH2-Z hvor Z =CH3;
R1 = R<2> = H; R<3> = meta-N02; R4 =-CH2-Z hvor Z = CH3.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med generell formel (I).
Ifølge en første variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir forbindelsene med generell formel (I) fremstilt ved
å omsette forbindelser med generell formel (II)
hvori radikalene R<1>, R2 og R<3> er som definert ovenfor,
med forbindelser med generell formel (III)
hvori R<*> er som definert ovenfor
og
X representerer en nukleofugisk gruppe (foretrukket halogen, særlig klor, brom eller jod, eller mesylat, tosylat, triflat eller 1-imidazolyl),
i inerte løsemidler, hvis hensiktsmessig under nærvær av en base.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor kan illustreres eksempelvis ved ligningen nedenfor:
Hvis radikalet R<4> i den generelle formel (I) har betydningen
alkyl, substituert med radikalene -NR<6->C(0)-R<8>, -NR<6->C(0)-NR<6>R<7>, -NR<6->S02-R<*>,
hvor radikalene R<6>, R7 og R<8> er som definert ovenfor.
er det alternativt ifølge en andre variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen også mulig å fremstille forbindelsene med generell formel (I) med først å reagere forbindelsene med generell formel (II) med 2-brometylamin for å gi forbindelser med generell formel (TV)
som deretter reageres med forbindelser med generell formel
hvori
R<9> har betydningen -C(0)-R<8>, -C(0)-0-R<8>, -C(0)-NR<*>R<7>, -S02R<8> hvor R<8>
er som definert ovenfor
og
Y representerer en nukleofugisk gruppe, foretrukket halogen, spesielt klor, brom
eller jod, eller mesylat, tosylat, triflat eller 1-imidazolyl,
eller ellers
R<9> har betydningen R<6>
og
Y representerer gruppen 0=C=N,
i inerte løsemidler, hvis hensiktsmessig i nærvær av en base.
Den andre varianten beskrevet ovenfor av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres eksempelvis ved hjelp av følgende ligning:
Den nukleofugiske gruppen X, som til tider også blir referert til som en utgående gruppe, kan introduseres i reaksjonen separat eller ellers genereres in situ ved vanlig fremgangsmåte, for eksempel ved "Mitsunobu-reaksjonen".
Egnede løsemidler for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er alle organiske løsemidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene. Disse inkludere alkoholer slike som metanol, etanol og isopropanol, ketoner slik som aceton og metyletylketon, acykliske og cykliske etere slike som dietyleter og tetrahydrofuran, estere slike som etylacetat eller butylacetat, hydrokarboner slike som benzen, xylen, toluen, heksan eller cykloheksan, dimetylformamid, acetonitril, pyridin, dimetylsulfoksid (DMSO), klorerte hydrokarboner slike som diklormetan, klorbenzen eller dikloretan eller heksametylfosfortriamid. Vann er også egnet for anvendelse som løsemiddel. Særlig foretrukket er dimetylformamid. Det er også mulig å anvende blandinger av løsemidler nevnt ovenfor.
Egnede baser er vanlige uorganiske eller organiske baser. Disse inkluderer foretrakkede alkalimetallhydroksider, slik som for eksempel natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, eller alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat, eller natriummetoksid eller kaliummetoksid eller natriumetoksid eller kaliumetoksid eller kaliumtert-butoksid, eller ellers amider, slik som natriumamid, litium bis-(trimetylsilyl)amid eller litum-diisopropylamid, eller organometalliske forbindelser slik som butyllitium eller fenyllitium, eller ellers aminer, slik som trietylamin eller pyridin. Foretrukket er alkalimetallkarbonater og alkalimetallbikarbonater.
Her kan basen anvendes i en mengde på fra 1 til 10 mol, foretrukket fra 1 til 5 mol, særlig fra 1 til 4 mol, basert på 1 mol av forbindelsene med generell formel (II) eller
(IV).
Reaksjonen finner vanligvis sted ved en temperatur i området fra -78°C til reflukstemperatur, foretrukket i området fra -78°C til +40<*>C, særlig ved romtemperatur.
Reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk, hevet trykk eller redusert trykk (for eksempel i området fra ca. 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonen utført ved atmosfæretrykk.
Fagmannen er inneforstått med flere modifikasjoner av betingelsene nevnt ovenfor som er innenfor fagområdet til en gjennomsnittlig ekspert og innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Forbindelsene med generell formel (II) er på samme måte kjent for fagmannen eller kan fremstilles fra kjente fremgangsmåter i litteraturen. Referanse kan gjøres spesielt i følgende publikasjoner, hvor deres respektive innhold heri innbefattet med referanse: Dyachenko et al, Russian Journal of Chemistry, vol. 33. nr. 7,1997, side
1014-1017 og vol. 34, nr. 4,1998, side 557-563;
Dyachenko et al, Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 34, nr. 2,
1998, side 188-194;
Qintela et al, European Journal of Medicinal Chemstry, vol. 33, 1998, side
887-897;
Kandeel et al, Zeitschrift fttr Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
Det er også mulig å fremstille forbindelsene med generell formel (II) fra forbindelser med generell formel (VI) ved reaksjon med et alkalimetallsulfid. Denne fremstillings-fremgangsmåten kan illustreres eksempelvis ved hjelp av ligningen nedenfor: Alkalimetallsulfidet som anvendes er foretrukket natriumsulfid i en mengde på fra 1 til 10 mol, foretrukket fra 1 til 5 mol, særlig fra 1 til 4 mol, basert på 1 mol av forbindelsene med generell formel (VI).
Egnede løsemidler er alle organiske løsemidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene. Disse inkluderer (N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidinon, heksametylfosfortriamid, pyridin og acetonitril. Særlig foretrukket er N,N-dimetylformamid. Det er også mulig å anvende blandinger av løsemidler nevnt ovenfor.
Reaksjonen blir generelt utført ved et temperaturområde fra +20°C til reflukstemperatur, foretrukket i området fra +20°C til +120°C, særlig fra +60°C til +100<*>C.
Reaksjonen kan utføres ved atmosfæretrykk, hevetrykk eller redusert trykk (for eksempel i området fra 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonen utført ved atmosfæretrykk.
Fagmannen er kjent med forskjellige modifikasjoner av betingelsene nevnt ovenfor som er innenfor kunnskapen til en gjennomsnittlig ekspert og innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Forbindelsene med generell formel (VI) er på samme måte kjent for fagmannen eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter kjente fra litteraturen. Referanse kan spesielt gjøres til publikasjonen Kambe et al., Synthesis, 531 ( 1981) hvor innholdet er innbefattet heri med referanse.
Forbindelsene med generell formel (III) eller (V) er enten kommersielt tilgjengelige eller kjente for fagmannen eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Overraskende har forbindelsene med generell formel (I) et uventet farmakologisk aktivitetsspektrum og er derfor egnet særlig for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser.
Dette er fordi det nå er blitt oppdaget uventet at substansene ved formel (I) ovenfor er egnet for profylakse og/eller behandling av et stort antall forstyrrelser, dvs. særlig for eksempel forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet (kardiovaskulære forstyrrelser); urogenitale forstyrrelser; respirasjonsforstyrrelser; inflammasjons- og neuroinflammasjonsforstyrrelser; diabetes, særlig diabetes mellitus; kreft; og til slutt også neurodegenerative forstyrrelser, slik som for eksempel Parkinson's sykdom, også smerte. 1 sammenheng med foreliggende oppfinnelse er kardiovaskulære forstyrrelser å forstå særlig som for eksempel følgende forstyrrelser: coronar hjertesykdom; hypertensjon (høyt blodtrykk); restinose slik som for eksempel restinose etter ballongfortynning av perifere blodkar; arteriosklerose; tachycarida; arrhytmier; periferale og kardiovaskulære forstyrrelser; stabil og ustabil angina pectoris; og atrial fibrillasjon.
Forbindelser med generell formel (I) er videre også egnet for å redusere det myokardiske området påvirket av et infarkt.
Forbindelsene med generell formel (I) er videre egnet for behandling og profylakse av tromboemboliske forstyrrelser og ischemier slik som myokardial infarkt, slag og transitoriske ischemiske attaker.
Et ytterligere indikasjonsområde for hvilket forbindelsene med generell formel (I) er egnet er profylakse og/eller behandling av urogenitale forstyrrelser, slik som for eksempel irritabel blære, erectil dysfunksjon og hunnkjønnssexdysfunsjon, og i tillegg også profylakse og/eller behandling av inflammasjonsforstyrrelser, slik som for eksempel astma og inflammasj onsdermatoser, enuroinflarnmasjonsforstyrrelser i sentralnervesystemet, slik som for eksempel tilstander etter celebral infarkt, Alzheimer's sykdom, videre også neurodegenerative forstyrrelser slike som Parkinson's sykdom, og også smerte.
Et ytterligere indikasjonsornråde er respirasjonsforstyrrelser slike som astma, kronisk bronkitt, pulmonar emfysem, bronkiectase, cystisk fibrose (mucoviscidosis) og pulmonar hypertensjon.
Forbindelsene med generell formel (I) er i tillegg også egnet for profylakse og/eller behandling av hepatisk fibrose og cirrhose i leveren.
Til slutt er forbindelsene med generell formel (I) også egnet for profylakse og/eller behandling av diabetes, særlig diabetes mellitus.
Følgelig angår også foreliggende oppfinnelse anvendelsen av selektive adenosinreseptorligander ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser, særlig kardiovaskulære forstyrrelser; urogenitale forstyrrelser; respirasjonsforstyrrelser; inflammasjons- og neuroinflammasjonsforstyrrelser; diabetes, særlig diabetes mellitus; neurodegenerative forstyrrelser; smerte; kreft; og også hepatisk fibrose og cirrhose i leveren.
Den farmasøytisk aktiviteten til de ovenfor nevnte forbindelsene med generell formel (I) kan forklares ved at deres virkning som selektive ligander på individuelle undertyper eller en pluralitet av undertyper av adenosinreseptorene, særlig som selektive ligander på adenosin Al, adenosin A2a og/eller adenosin A2b reseptorer, foretrukket som selektive ligander på adenosin Al og/eller adenosin A2b reseptorer.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er "selektive" adenosinreseptorligander hvor, for det første, en klar effekt på en eller flere adenosinreseptorundertyper og, for det andre, ingen eller en betydelig svakere effekt på en eller flere andre adenosinreseptorundertyper kan observeres, hvor, med hensyn til testresultatene for virkningsselektivitet, referanse kan gjøres til testfremgangsmåtene beskrevet i avsnitt A.
II.
Sammenlignet med adenosinreseptorligander i litteraturen er substansene med generell formel (I) langt mer selektive. Således er for eksempel forbindelser med generell formel (I) hvor R<4> representerer (Ci-C4)-alkyl som er substituert med en gruppe med formel -CfOJNR^7, hvor R<6> og R<7> er identiske eller forskjellige og er hydrogen eller eventuelt substituert (Ci-C3>-alkyl generelt selektive på adenosin A2b reseptorer.
På den annen side virker forbindelser med generell formel (I) hvori R<4> representerer (Ct-C4)-alkyl substituert med en eller flere hydroksylgrupper generelt selektivt på adenosin Al reseptorene.
Forbindelser med generell formel (I) hvor R<4> representerer (Ci-C4)-alkyl substituert med imidazolyl eller eventuelt substituert benzyl, virker i sin tur generelt selektivt på adenosin Al og adenosin A2b reseptorer.
Denne reseptoren kan selektivt bestemmes ved biokjemisk måling av den intracellulære messinger cAMP i cellene som spesifikt kun uttrykker en undertype av adenosinreseptoren. I tilfelle av agonister blir det observert en økning i den intracellulære cAMP konsentrasjonen; i tilfelle antagonister blir en reduksjon i den intracellulære cAMP konsentrasjon etter først stimulering med adenosin eller adenosin-lignende substanser observert (se publikasjonene B. Kull, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B.B. Fredholm, "Differences in the order of ptency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol, 57 (1999) side 65-75; og S.P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. Pharmacol, 119 (1996) side 1286-90, hvor de respektive publikasjonene er innbefattet heri med referanse).
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av selektive adenosinreseptorligander, særlig selektive adenosin Al, adenosin A2a og/eller adenosin A2b reseptorligander, for fremstilling av medikamenter og farmasøytiske sammensetninger for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser, særlig for eksempel forstyrrelser i det kardiovaskulære systemet (kardiovaskulære forstyrrelser); urogenitale forstyrrelser; inflammasjons- og neuroinflammasjonsforstyrrelser; Neurodegenerative forstyrrelser; respirasjonsforstyrrelser; hepatisk fibrose, cirrose i leveren; kreft og til slutt diabetes, særlig diabetes mellitus, hvor med hensyn til det individuelle indikasjonsområdet, referanse også gjøres til det som har vært nevnt ovenfor.
Således er forbindelser med generell formel (I) som bindes selektivt til adenosin Al reseptorer foretrukket egnet for myocardisk beskyttelse og for profylakse og/eller behandling av takykardia, atrial arrytmia, hjertesvikt, akutt nyrefeil, diabetes og smerte. Forbindelser med generell formel (I) som bindes selektivt til adenosin A2a reseptorer er på den ene side egnet for profylakse og/eller behandling av tromboemboliske forstyrrelser, neurodengenerative forstyrrelser slik som Parkinsons sykdom og også sårleging. Forbindelser med generell formel (I) som bindes selektivt til adenosin A2b reseptorer er i sin tur foretrukket egnet for profylakse og/eller behandling av hepatisk fibrose, myokardisk infarkt, neuroinflammasjonsforstyrrelser, Alzheimer* s sykdom, urogenital inkontinens og også respirasjonsforstyrrelser slike som for eksempel astma og kronisk bronkitt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også medikamenter og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter minst en selektiv adenosin og/eller adenosin A2b reseptorlignand, foretrukket minst en forbindelse med generell formel (I), sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere, og deres anvendelse for formål nevnt ovenfor.
Egnet for administrering av forbindelser med generell formel (I) er alle vanlige administrasjonsformer, dvs. oral, parenteral, inhalering, nasal, sublingual, rektal eller ekstern, slike som for eksempel transdermal, med oral eller parenteral som særlig foretrukket. I tilfelle av parenteral administrasjon kan det særlig nevnes intravenøs, intramuskulær og subkutan administrasjon, for eksempel som et subkutant depot. Svært foretrukket er oral administrasjon.
Her kan de aktive forbindelsene administreres i seg selv eller i form av preparater. Egnede preparater for oral administrasjon er blant annet tabletter, kapsler, pellets, sukkerbelagte tabletter, piller, granuler, faste eller flytende aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og løsninger. Her kan den aktive forbindelsen være tilstede i en slik mengde at en terapeutisk effekt oppnås. Generelt kan den aktive forbindelsen være tilstede i en konstruksjon på fra 0,1 til 100 vekt-%, spesielt fra 0,5 til 90 vekt-%, foretrukket fra 5 til 80 vekt-%. Spesielt bør konsentrasjonen av aktiv forbindelse være 0,5-90 vekt-%, dvs. den aktive forbindelsen bør være tilstede i mengder til å oppnå det nevnte doseringsområdet.
For dette formål kan forbindelsene på kjent måte overføres i de vanlige tilberedninger. Dette syntes under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske egnede bærestoff, hjelpestoff, løsemidler, vehikkel, emulgatorer og/eller dispergeringsmidler.
Eksipienter som kan nevnes er for eksempel vann, ikke-toksiske organiske løsemidler slike som for eksempel paraffin, vegetabilske oljer (for eksempel sesamolje), alkoholer (for eksempel etanol, glyserol), glykoler (for eksempel polyetylenglykol), faste bærere, slik som nøytral eller syntetiske grunnmineraler (for eksempel talkum eller silikater), sukker (for eksempel laktose), emulgatorer, dispergeringsmidler (for eksempel polyvinylpyrrolidion) og glidemidler (for eksempel magnesiumsulfat).
I tilfelle oral administrasjon kan tabletter selvfølgelig også inneholde additiver slike som natriumcitrat, sammen med adjuvanser slike som stivelse, gelatin og lignende. Vandige preparater for oral administrasjon kan videre blandes med smaksøkere eller farvestoffer.
Generelt er det blitt funnet fordelaktig å administrere, i tilfelle parenteral administrasjon, mengder på fra ca. 0,1 til ca. 10.000 ug/kg, foretrukket fra ca. 1 til ca. 1000 ug/kg, særlig fra ca. 1 Mg/kg til ca. 100 ug/kg, kroppsvekt, for å oppnå effektive resultater. I tilfelle oral administrasjon er mengden fra ca. 0,1 til ca. 10 mg/kg, foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 5 mg/kg, særlig fra ca. 1 til ca. 4 mg/kg, kroppsvekt.
Til tross for dette kan det fremdeles være påkrevet, avhengig av kroppsvekt, administrasjonsrute, individuell respons over den aktive forbindelsen, type preparat og tidsintervall hvorved administrasjon finner sted å avvike fra de nevnte mengder.
Foreliggende oppfinnelse blir illustrert ved hjelp av eksempler nedenfor; imidlertid er disse eksemplene kun ment for å forbedre forståelsen av oppfinnelsen og ikke begrense oppfinnelsen på noen måte.
A. Evaluering av fysiologisk aktivitet
I. Demonstrasjon av kardiovaskulær virkning
Langendorff rottehjerte:
Etter åpning av brystkassen til anestesibehandlede rotter ble hjertet raskt fjernet og introdusert til en vanlig Langendorff apparatur. H jertearteiiene perfuseres med et konstant volum (10 ml/min), og det resulterende perfusjonstrykket avleses med en passende trykksensor. Dette arrangementet korresponderer en reduksjon i perfusjonstrykk til en relaksasjon av hjertearteriene. Samtidig blir trykket som utvikles ved hjertet i løpet av hver kontraksjon målt via en ballong introdusert i den venstre ventrikkelen og en ytterligere trykksensor. Frekvensen til det isolerte hjertet som slår beregnes fra antallet sammen-trekninger pr. tidsenhet.
I dette testarrangementet ble følgende verdier oppnådd for hjerteperfusjons-Trykk (de angitte prosenter refererer til reduksjon av koronar perfusjonstrykk i prosent ved respektiv konsentrasjon): Ved de angitte konsentrasjoner hadde de testede substansene ingen effekt på trykkutvikling i løpet av sammentrekning i venstre ventrikkel og ingen effekt på hjertehastigheten. Således blir det demonstrert at substansene virker selektivt kun på koronar perfusjon.
II. Demonstrasjon av reseptorselektivitet f adenosin Al. A2a. A2b og
A3 reseptorselektivitet)
Celler av permanent linje CHO (kinesisk hamsterovari) ble stabilt transfektert med cDNA for adenosinreseptorundertypene Al, A2a, A2b og A3. Binding av substansene til A2a eller A2b reseptorundertypene ble bestemt ved å måle intracellulær cAMP konsentrasjon i disse cellene ved anvendelse av vanlige radioimmunologisk undersøkelse (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Tyskland).
I tilfelle virkningen av substansene som agonister blir bindingen av substansene uttrykt ved en økning av intracellulær cAMP konsentrasjon. I disse eksperimentene blir adenosinanalogen NECA (5-N-etylkarboksamido-adenosin), som bindes ikke-selektivt, men med høy affinitet, til alle adenosinreseptorundertyper og har agonistisk virkning (Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J. "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9) anvendt som referanseforbindelse.
Adenosinreseptorene Al og A3 koples til et Gi protein, dvs. stimulering av disse reseptorene resulterer i en inhibering av adenylatcyklase og således en reduksjon av intracellulær cAMP nivå. For å identifisere A1/A3 reseptoragonister blir adenylatcyklasen stimulert ved anvendelse av forskolin. Imidlertid inhiberer ytterligere stimulering av A1/A3 reseptorene adenylatcyklasen slik at det er mulig å detektere A1/A3 reseptoragonister ved en sammenligningsvis lav konsentrasjon av cAMP i cellen.
For å demonstrere antagonistisk effekt av adenosinreseptorer ble rekombinante celler transfektert ved den korresponderende reseptoren prestimulert med NECA, og effekten av substansene på reduksjon av den intracellulære cAMP konsentrasjonen ved denne prestimuleringen ble undersøkt. I disse eksperimentene blir XAC (xantinamin type), som bindes ikke-selektivt, men med høy affinitet, til alle adenosinreseptorundertyper og har antagonistisk virkning (Muller, CE. Stein, B., "Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications", Current Pharmaceutical Design, 2
(1996), 501-530) anvendt som referanseforbindelse.
I eksperimentene nedenfor ble den intracellulære cAMP konsentrasjonen i CHO celler som har blitt transfektert med cDNA for A2b reseptoren bestemt. Det som vises er cAMP konsentrasjonen i prosent i alle celler i en brønn i en mikrotiterplate, basert på kontrollverdi oppnådd uten at noen substanser virkende på cellene: I disse eksperimentene var det mulig å blokkere virkningen av alle substanser ved antagonisten XAC, som er ikke-selektiv, men som er spesifikk for adenosinreseptorene.
I eksperimentene nedenfor ble den intracellulære cAMP konsentrasjonen i CHO celler som er blitt transfektert med cDNA for A2a reseptoren bestemt Hva som vises er cAMP konsentrasjonen i prosent av alle celler i en brønn i en mikrotitrert plate, basert på kontrollverdier oppnådd uten noen substanser virkende på celler: I disse eksperimentene var det mulig å blokkere virkningen til alle substanser med antagonisten XAC, som er ikke-selektiv, men svart spesifikk for adenosinreseptorer.
I følgende eksperimenter ble den intracellulære cAMP konsentrasjonen i CHO celler transfektert med cDNA for Al reseptoren bestemt. Det som er vist er cAMP konsentrasjonen i prosent i alle celler i en brønn i en mikrotitrert plate, basert på kontrollverdi oppnådd uten virkning av noen substans, men etter prestimulering med 1 uM forskolin i 15 min (i disse målingene er cAMP konsentrasjonen uten prestimulering med forskolin(18%):
Således har forbindelsen i eksempel Al en klar agonistisk effekt på celler som uttrykker adenosinreseptoren A2b og i virkeligheten ingen effekt på celler med A2a reseptoren. Til forskjell fra dette har forbindelsene fra eksempel A 43 og A 104 en klar agonistisk effekt på celler med A 1 reseptoren, i virkeligheten ingen effekt på celler med A2a reseptorene og en betydelig svakere effekt på celler med A2b reseptorene og er derfor selektive adenosin Al reseptoreagonister. Forbindelsen i eksempel A 379 har på den annen side en klar agonistisk effekt på celler med A2b reseptoren, i virkeligheten ingen effekt på celler med A2a reseptorer og en sammenligningsvis svakere effekt på celler med Al reseptoren og er således en selektiv adenosin A2b reseptoragonist.
B. Synteseksempler
Eksempel 1
2- ff6- amino- 3. 5- dicvano- 4- f4- hvdroksvfenvn- 2- pvridinvllsulfanvU- N- metvl-acetamid
Ved romtemperatur (RT) ble 53,6 mg (0,2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)-6-sulfanyt-3,5~pyridindikarbonitril og 45,6 mg (0,3 mmol) N-metylbromacetamid rørt i 0,5 ml dimetylformamid (DMF) sammen med 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCOj i 4 timer. Tynn-sjikt kromatografi (TLC) (CH2CI2/CH3OH 10:1) viser fullstendig omdannelse. Hele blandingen fortynnes med vann og etylacetat (EA) og EA-fasen tørkes med MgS04 og konsentreres under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra metanol.
Utbytte: 45 mg (66,3% av teoretisk), hvite krystaller
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 339, funnet [M+H]<+>= 340,3
Eksempel 2
2- ff6- amin( H3. 5- dicvapo- 4-( 4- hvdroksvfenvn- 2- pvridinvnsulfanvl)- N. N- dietvl-acetamid
Ved RT ble 53,6 mg (0,2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitril og 58,2 mg (0,3 mmol) N,N-dietylbromacetamid rørt i 0,5 ml DMF sammen med 33,6 mg (0,4 mmol) NaHC03 i 4 timer. TLC (CH2CVCH3OH 10:1) viser fullstendig omdannelse. Hele blandingen fortynnes med vann og etylacetat og EA-fasen tørkes med MgS04 og konsentreres under redusert trykk. Residuet krystalliseres fra
metanol.
Utbytte: 50 mg (65,5% av teoretisk), hvite krystaller
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 381, funnet [M+H]<+>= 382
Eksempel 3
2- U6- amino- 3^- dicvano- 4- f4- hvdroksvfenvI>- 2- Pvridinvl1sulfanvU- N- etvl-acetamid
Ved RT ble 0,76 g (2 mmol) 2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitril og 0,5 g (0,3 mmol) N-etylbromacetamid rørt i 5 ml DMF sammen med 0,34 g (4 mmol) NaHCC>3 i 4 timer. Etter fortynning med vann ekstraheres blandingen med etylacetat og etylacetatfasen tørkes med MgSCu og konsentreres under redusert trykk. Det faste residuet som oppnås etter konsentrering røres med metanol. Krystallene filtreres fra sug og tørkes under redusert trykk.
Utbytte: 0,49 g (69,5% av teoretisk), krystaller
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 353, funnet [M+H]<+>= 354,2
Eksempel 4
2- ainino- 6-[ f2- airdnoetvnsulfaBvl1- 4- f4- hvdroksvfenvlV3. 5- Dvridiii-dikarbonitril
268 mg (1 mmol) av 2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)-6-suIfanyl-3,5-pyirdindikarboni^ 105 mg (1 mmol) av 2-brometylaminhydrobromid og 168 mg (2 mmol) NaHCC>3 røret i 1 ml DMD i 1 timer. Hele blandingen fortynnes med noen milliliter IN HC1. Krystallene filtreres fra med suge og tørkes under redusert trykk.
Utbytte: 200 mg (64,2% av teoretisk), gule krystaller
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 311, funnet [M+H]<+>= 312
Eksempel 5
N- f2- ff6- aniino- 3. 5- dicvaiio- 4- f4- hvdroksvfenv»- 2- pvridmvllsBlf>nvU- ervn-acetamid
Ved RT ble 60 mg (0,2 mmol) av 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroksyfenyl)-3,S-pyridindikarbonitril og 30 mg (0,3 mmol) av N-acetylimidazol rørt i 0,5 ml DMF i 1 timer. Vann ble tilsatt sakte dråpevis, blandingen ble svakt turbid og det urene produktet krystallisert ut. Produktet ble filtrett fra med sug, vasket med vann og tørket under redusert trykk. Dette ga 53 mg av gule krystaller. Krystallene ble løst i 1 ml av en 1:1 blanding av CH2CI2/CH3OH og noen få dråper konsentrert ammoniakk ble tilsatt (fjerning av diacetylert biprodukt). Blandingen ble rørt ved RT i 5 timer: produktet krystallisert ut når reaksjonsløsningen ble konsentrert. Produktet filtreres fra med sug og vaskes med metanol.
Utbytte: 37 mg (52,3% av teoretisk), nesten hvite krystaller
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 353, funnet [M+H]<+>= 354
Eksempel 6
2- fr6- amino- 3. 5- dicvano- 4- f4- livdroksvfenvn- 2- pvridinvl1sulfanvB- metvlkarbam»t
Under argon ble 31,1 mg (0,1 mmol) av 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroksyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitril suspendert ved RT i 1 til 2 ml diklormetan og blandingen ble avkjølt til fra -20 til -25°C. Ved denne temperaturen ble 30,3 mg (0,3 mmol) trietylamin og 28,3 mg (0,3 mmol) metylklorformat tilsatt. Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter og deretter varmet til 0°C i løpet av 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, 4 ml av en 2 molar NH3 løsning i metanol ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert, løst i 600 til DMSO og renset med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 u 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 mt/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 600 ul DMSO løsning
Utbytte: 21,7 mg (58,7% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 369, funnet [M+H]<+>= 370,1
Eksempel 7
2-ff6-aiuiiio-3,5-dicvano-4-f4-hvdroksvfenvlV-2-pvridinvllsulfaiivll-etvlkarbamat
Under argon ble 31,1 mg (0,1 mmol) av 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroksyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitril suspendert ved RT i 1 til 2 ml diklormetan og blandingen ble avkjølt til fra -20 til -2S°C. Ved denne temperaturen ble 30,3 mg (0,3 mmol) trietylamin og 32,6 mg (0,3 mmol) etylklorformat tilsatt. Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter og deretter varmet til 0°C i løpet av 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, 4 ml av en 2 molar NH 3 løsning i metanol ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert, løst i 600 ul DMSO og renset med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 50 X 20 mm
Forkolorme: GROM-SIL ODS 4 HE 5 ji 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8, 1 min. 1 0% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvoium: 600 ul DMSO løsning
Utbytte: 20,5 mg (53,5% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 383, funnet [M+H] += 384,2
Eksempel 8
4- f2- amino- 33- dicavao- 6- f[ 2- rmetoksvkarbonvnamino1etvUsulfanvn- 4-pvridinvllfenvl- metvlkarbonat
Under argon ble 31,1 mg (0,1 mmol) av 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroksyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitril suspendert ved RT i 1 til 2 ml diklormetan og blandingen ble avkjølt til fra -20 til -25°C. Ved denne temperaturen ble 10,1 mg (0,1 mmol) trietylamin og 9,4 mg (0,1 mmol) metylklorformat tilsatt. Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter og deretter varmet til 0<*>C i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert, løst i 600 ul DMSO og renset med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 p. 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A - acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 600 ul DMSO løsning
Utbytte: 11,2 mg (26,2% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 427, funnet [M+H]<+>= 428,2
Eksempel 9
4-[ 2- amino- 3. 5- dicavpo- 6- ff2-[ metoksvkarbonvnamiDoletvUsulfanvn- 4-pvridinvllfenvl- etvlkarbonat
Under argon ble 31,1 mg (0,1 mmol) av 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydroksyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitril suspendert ved RT i 1 til 2 ml diklormetan og blandingen ble avkjølt til fra -20 til -25°C. Ved denne temperaturen ble 10,1 mg (0,1 mmol) trietylamin og 10,9 mg (0,1 mmol) etylklorformat tilsatt. Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter og deretter varmet til 0°C i løpet av 1 time. Blandingen ble deretter konsentrert, løst i 600 pl DMSO og renset med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 u 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strørnningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 600 pl DMSO løsning
Utbytte: 15,2 mg (33,4% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 455, funnet [M+H]<*>= 456,2
Eksempel 10
N-( 2- f[ 6- «mino- 3. S- dicvano- 4-( 4- hvdroksvfenvlV2- pvridinvllsulfanvU- etvr) urea
31,1 mg (0,1 mmol) av 2-ammo-6-[(2-aminoetyl)suifanyl]-4^ pyridindikarbonitril ble suspendert i 0,91 ml IN HC1 og 8,1 mg (0,1 mmol) kaliumcyanat tilsettes. Etter tilsetningen av noen få dråper metanol røres blandingen ved 50°C i 10 timer. Krystallene filtreres fra med sug og vaskes med vann og eter.
Utbytte: 16 mg (45,1% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 354, funnet [M+H]<+>= 355,1
Eksempel 11
N- f2-{^ 6- aIldno- 3. 5- dicvaIlo- 4-( 4- hvdroksvfenvR- 2- pvridmvllslllfanvll^ tv^- N,-metvlurea
62,2 mg (0,2 mmol) av 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydorksyfenyl)-3,5-pyridindikarbonitril ble suspendert i 0,4 ml DMF og 11,4 mg (0,2 mmol) metylisocyanat tilsettes ved romtemperatur. Blandingen røres over natten, filtreres og renses med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 u 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifiuoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 400 (il DMF løsning
Utbytte: 45,9 mg (62,3% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 368, funnet [M+H]<+>= 369,2
Eksempel 12
N- f2- f[ 6- «iniMo- 3. S- dicvano- 4- f4- hvdroksvfeBvlV2- pvridinvnsulfaavl)- erYlVN*-metvlurea
62,2 mg (0,2 mmol) av 2-amino-6-[(2-aminoetyl)sulfanyl]-4-(4-hydn>ksyfe pyridindikarbonitril suspenderes i 0,4 ml DMF og 14,2 mg (0,2 mmol) etylisocyanat tilsettes ved romtemperatur. Blandingen røres over natten, filtreres og renses med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 u 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 400 pl DMF løsning
Utbytte: 37,6 mg (49,2% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 382, funnet [M+H]<+>= 383,2
Eksempel 13
3. 5- dicvano- 4- f3. 5- diklor- 4- livdroksvfenvlV- 2- karbamovlmetvl- 6- amiopvridiii
337,2 mg (1 mmol) av 2-amino-4-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitril og 207 mg (1,5 mmol) bromacetamid løses i 4 ml DMF, 336 mg (4 mmol) NaHCC<3 tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 8 timer. Blandingen fortynnes med vann og vaskes med etylacetat. Den vandige fasen surgjøres med IN HC1 og de resulterende krystallene filtreres fra med sug og tørkes.
Utbytte: 180 mg (45,7% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 393, funnet [M+H]<+>= 394,1
Eksempel 14
2- f( 6- amino- 3. S- dicvano- 4-( 4- ff4- metvlpiperazino' >sulfonvllfenvll- 2-<p>vridinvlteulfanvllacetamid
84 mg (0,163 mmol) av 2-amino-4-{4-[(4-metylpiperazino)sulfonyl]fenyl}-6-sulf^ 3,5-pyridindikarbonitril N-metylmorfoliniumsalt sammen med 53 mg (0,244 mmol) bromacetamid og 54,7 mg (0,65 mmol) NaHC03 røres i 0,5 ml DMF over natten. Etter filtrering blir reaksjonsløsningen først renset ved preparativ HPLC. Den isolerte fraksjonen rekonsentreres under redusert trykk og residue renses med preparativ tynn-sjiktskromatografi.
Utbytte: 14 mg (18,2% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 471, funnet [M+H]<+>= 472,1
Eksempel 15
2- ff6- amino- 3. 5- dicvano- 4-[ 4-( pipgridinosulfonvnfenvll- 2-<p>vridinvllsulfanvDacetamid
82 mg (0,164 mmol) av 2-amino-4-{ piperidinosulfonyl)fenyl}-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitril N-metylmorfoliniumsalt sammen med 53,5 mg (0,246 mmol) bromacetamid og 55 mg (0,65 mmol) NaHCC<3 røres i 0,5 ml DMF over natten. Etter filtrering blir reaksjonsløsningen renset med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4HE5ulOX20rnm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1 % trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
mjeksjonsvolum: 400 pl DMF løsning
Utbytte: 42,8 mg (57,2% av teoretisk) av produkt
NMR [400 MHz, DMSO-de]: 1,4 m (2H), 1,6 m (4H), 3,0 tr (4H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,8 d (2H), 7,9 d (2H), 8,1 s bred (2H)
Eksempel 16
2-( f6- >inino- 3. 5- dicvano- 4-[ 4- fmorfolinosulfonvl' tfenvl1- 2-pvridinvllsulfanvDacetamid
90 mg (0,179 mmol) av 2-amino-4-{4-( morfolinosulfonyl)fenyl}-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbonitril N-metylmorfoliniurnsalt sammen med 58,5 mg (0,269 mmol) bromacetamid og 60 mg (0,71 mmol) NaHCOj røres i 0,5 ml DMF over natten. Etter filtrering blir reaksjonsløsningen renset med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 u 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A - acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B - vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 400 pl DMF løsning
Utbytte: 43,7 mg (53,2% av teoretisk) av produkt
NMR [400 MHz, DMSO-d«]: 2,9 m (4H), 3,65 tr (4H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,85 d (2H), 7,95 d (2H), 8,15 s bred (2H)
Eksempel 17
2-( 4- f2- animo- 6- ff2- amino- 2- oksoetvnsulfanvl1- 3. S- dicvaiio- 4-pvridinvnfeooksv^ eddiksvre
135 mg (0,316 mmol) av 2-[4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)fenoksy]eddiksyre N-metylmorfoliniumsalt sammen med 103,3 mg (0,474 mmol) bromacetamid og 106,1 mg (1,263 mmol) NaHCOj røres i 0,5 ml DMF over natten. Etter filtrering blir reaksjonsløsningen renset ved preparativ HPLC. Den isolerte fraksjonen rekonsentreres under redusert trykk og residue renses med preparativ tynn-sjiktskromatografi.
Utbytte: 14 mg (11,6% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 383, funnet [M+H]<+>= 406,2
Eksempel 18
4- f2- aniino- 6-[( 2- amino- 2- oksoetvnsttlfaiivll- 3. 5- dicvano- 4- pvridinvU- benzouisvre
72 mg (0,18 mmol) av 2-[4-(2-ammo-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridm^ N-metylmorfoliniumsalt sammen med 59,2 mg (0,27 mmol) bromacetamid og 60,9 mg (0,72 mmol) NaHC03 røres i 0,5 ml DMF over natten. Etter filtrering blir reaksjonsløsningen renset med preparativ HPLC. Den isolerte fraksjonen rekonsentreres under redusert trykk og residue renses med preparativ tynn-sj iktskromatografi.
Utbytte: 11 mg (17,2% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 353, funnet [M+H]<+>= 353,9
Eksempel 19
MetvM- l2- amiDO- 6- tf2- amiBO- 2- oksoetvnsulfanvl1- 3. 5- dicvaflo- 4-pvridinvRbenzoat
89 mg (0,216 mmol) av metyl-4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyirdinyl)benzoat N-metylmorfoliniumsalt sammen med 70,7 mg (0,324 mmol) bromacetamid og 72,7 mg (0,86 mmol) NaHCC>3 røres i 0,5 ml DMF over natten. Etter filtrering blir reaksjonsløsningen filtrert med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 u 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 u 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 400 pl DMF løsning
Utbytte: 40,4 mg (50,8% av teoretisk) av produkt
NMR [400 MHz, DMSO-de]: 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,7 d (2H), 8,1 d (2H), 8,1 s bred (2H)
Eksempel 20
2- ff4-[( 4- facervlamino) fenvll- Å- amino- 3. 5- dicvano- 2- Pvridinvnsulfanvn- acetamid
44 mg (0,11 mmol) av N-t4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyirdinyl)fenyl]-acetamid N-metylmorfoliniumsalt sammen med 35 mg (0,16 mmol) bromacetamid og 36 mg (0,43 mmol) NaHCOj røres i 0,5 ml DMF over natten. Etter filtrering blir reaksjonsløsningen filtrert med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 (i 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 p 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 400 pl DMF løsning
Utbytte: 18,3 mg (46,6% av teoretisk) av produkt
NMR [400 MHz, DMSO-ds]: 2,1 s (3H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 d (3H), 7,7 d (2H), 8,0 s (2H), 8,1 s bred (2H), 10,25 s (1H)
Eksempel 21
2- ainmo- 6- ff2- hvdroksvetvl^ sulfanvl1- 4-( 4- hvdroksvfeBvlV3. 5- pvridindikarbonitril
28,6 mg (0,1 mmol) av 2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindikarbomtril løses i 0,2 ml dimetylformamid. 20 mg (0,238 mmol) av fast natriumbikarbonat tilsettes fulgt av en løsning av 18,74 mg (0,15 mmol) av 2-brometanol i 0,06 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ristes over natten og etter filtrering blir den renset med preparativ HPLC.
HPLC betingelser:
Kolonne: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 p 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4 HE 5 u 10 X 20 mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifiuoreddikksyre
0 min: 10% A; 1,75 min. 10% A; 5,5 min. 90% A; 8 min. 90% A;
8,1 min. 10% A; 9 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 300 pl DMSO løsning
Retensjonstid: 3,97 min
Utbytte: 14,1 mg (45,1% av teoretisk)
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 312, funnet [M+H]<+>= 313
Eksempel 22
1. Trinn: N- f4-( 2. 2- dicvanovinvMenvllacetamid
32,6 g (0,2 mmol) av 4-acetaminbenzaldehyd og 13,74 g (0,208 mol) malonitril blir først tilsatt i 140 ml etanol og 24 dråper piperidin tilsettes. Blandingen røres ved refluks i 30 min. Etter avkjøling blir krystallene filtrert fra med sug og tørket.
Utbytte: 38,6 g (90,6% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 211, funnet [M+H]<+>= 212
2. Trinn:
N-{ 4- f2- amino- 3. 5- dicvano- 6-( fenvlsulfaDvn- 4- pvridinvllfenvllacetamid
19 g (0,09 mmol) av N-[4-(2,2-dicyanovinyl)fenyl]acetamid, 5,95 g (0,09 mol) malononitril og 9,91 g (0,09 mol) tiofenyl blir først tilsatt til 120 ml etanol og 0,4 ml trietylamin tilsettes. Blandingen røres ved refluks i 2 timer hvor det i løpet av denne tiden blir krystallisert et produkt. Etter avkjøling blir produktet filtrert fra med sug og tørket under redusert trykk.
Utbytte: 10,25 g (29,6% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 385, funnet [M+H]<+>= 386
3. Trinn: N-[ 4- f2- amino- 3, 5- dicv»no- 6- sulfanvl- 4- Dvridinvnfenvllacetamid
Under argon blir 1,16 g (3 mmol) av N-{4-[2-amino-3,5-dicyano-6-(fenylsulfanyl)-4-pyridinyl}fenyl}-acetamid løst i 10 ml DMF, 0,78 g (10 mmol) natriumsulfid tilsettes og blandingen røres ved 80°C i 2 timer. 20 ml IN HC1 blir deretter tilsatt og de resulterende krystallene filtreres fra med sug og tørkes under redusert trykk.
Utbytte: 428 mg (46,1% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 309, funnet [M+H]<+>= 310,1
4. Trinn
2- ffl4-[ 4- facetvlamino) fenvn- 6- amino- 3. 5- dicvano- 2- pvridinvllsulfanvn- metvll-lH- imidazol- l- ium- trifluoracetat
309 mg (1 mmol) av N-[4-(2-ammo-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridmyt)fenyl]-aceta^ 241 mg (1 mmol) 2-(prommetyI)-lH-inudazolhydrobromid og 336 mg (4 mmol) NaHCCb i 2 ml DMF røres ved RT. Etter 2 timer blir 4 til 5 ml vann tilsatt og beige krystaller filtreres fra med sug og tørkes under redusert trykk. Krystallene (310 mg) løses i DMSO og tørkes med preparativ HPLC ved anvendelse av 9 injeksjoner. Den
korresponderende fraksjonen konsentreres under redusert trykk og det krystallinske residue suspenderes i vann, filtreres fra med sug og tørkes under redusert trykk. HPLC betingelser:
Kolonne: Kromasil 100 Cl8 p 50 X 20 mm
Forkolonne: GROM-SIL ODS 4HE15plOX20mm
Bølgelengde: 220 nm
Strømningshastighet: 25 ml/min
Gradient: A = acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
B = vann + 0,1% trifluoreddikksyre
0 min: 10% A; 2 min. 10% A; 6 min. 90% A; 7 min. 90% A;
7,1 min. 10% A; 8 min. 10% A
Injeksjonsvolum: 500 pl DMF løsning
Retensjonstid: 3,6 min
Utbytte: 234 mg (60% av teoretisk) av produkt
Massespektrum: molekylmasse beregnet: 389, funnet [M+H]<+>= 390,1
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2,1 s (3H), 4,7 s (1H), 7,4 d (2H), 7,55 s (1H), 7,7 d (2H), 8,1 s bred (2H), 10,25 s (1H), 14,2 s bred (1H)
Forbindelsene listet i tabellene nedenfor (eksempel A 1 til A 377, A 378 til A 413 og B 1 til B 375) ble fremstilt analog med fremgangsmåten gitt ovenfor. Identiteten og renheten til forbindelsene er vist med LC-MS.
Forbindelsene i eksempel A 1 tit A 413 ble enten isolert som krystaller eller, hvis de ikke krystalliserte direkte fra reaksjonsløsningen, renset med preparativ HPLC.
Forbindelsene i eksempel B 1 til B 375 ble fremstilt på en 10 pmol skala, analog til fremgangsmåten ovenfor. Disse forbindelsene ble renset og identifisert ved et perparativt HPLC-MS system.
I tabellene nedenfor er strukturer som har en gruppe -N- i hvert tilfelle å forstå som å inneholde en gruppe -NH- og strukturer som har en gruppe -N er i hvert tilfelle å forstå som en gruppe som inneholder -NH2.

Claims (11)

1. Forbindelse med generell formel (I), karakterisert ved hvori R<1>, R<2>, R<3> er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som bestar av følgende substituenter: hydrogen; hydroksyl; metyl; trifluormetyl; metoksy; radikaler med formlene -0-CH2-CH2-OH, -0-CH2-COOH eller -0-CH2-CH=CH2; fluor, klor eller brom; nitro; cyano; -C(0)OH eller -C(0)OCH3; -C(0)NH2; -nh2; -NH-C(0)CH3; -0-C(0)-CH3 eller -0-C(0)-C2H5; radikalene av formel og -NH-SO2-CH3 eller -NH-SOj-CeHs og R<4> representerer rettkjedet eller forgrenet (Ci-C4)-alkyl som er eventuelt mono- eller polysubstituert med hydroksyl; amino; -CH2C(0)HNCH3; -C(0)-OCH3; -C(0)-NH2, -C(0)-HNCH3, -C(0)-HNC2H5, eller-C(0)-HNC6H5; -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -NHC(0)NHC2H5, -NHC(0)OCH3 eller -NHC(0)OC2H5; -S02-NH2; -NH-S02-CH3 eller-NH-S02-C2H5; -OCH3; fenyl, som kan være substituert med nitro, cyano, fluor, metoksy, difluor-metoksy, metoksykarbonyl eller p-tolylsulfonymetyl; pyridyl, furyl, imidazol, benzimidazolyl eller tiazolyl, som i hvert tilfelle kan mono- eller disubstituert med identiske eller forskjellige substituenter fra gruppen som består av metyl, nitro og klor; oksadiazolyl som kan være substituert med fenyl eller metoksyfenyl; eller et radikal med formelen eller R<4> representerer allyl eller 3,3-dimetylallyl, og deres tautomerer og deres respektive salter, hydrater og alkoksider, unntatt følgende forbindelser med generell formel (I), hvori radikalene R1, R2, R<3> og R<*> er som definert nedenfor: R1 = R<2>= H; R<3> = para-OH; R<4> - -CH2Z hvor Z = H, C6H5, C(0)-OCH3;R<1>=R<2> H; R<3> = para-0-C(0)-CH3; R<4> = -CH2Z hvor Z = H;R<1>=R<2>= H; R3 = H; R<4> = -CH2Z hvor Z = CH3; . R<1> = R2 = H; R<3> = meta-fiuor; R<4> = -CH2-Z hvor Z = C(0)-NH2; R<1> = R<2> = H; R<3> = para-kloro; R<4>=-CH2-Z hvor Z = CH3;R<1>=R<2> = H; R<3> para-OCH3; R<4> = -CH2-Z hvor Z =CH3; R1 = R<2>= H; R<3> = meta-N02; R4 = -CH2-Z hvor Z = CH3.
2. Forbindelser med generell formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1>, R<2>, R<3> er identiske eller forskjellige og er uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen som består av følgende substituenter: hydrogen; hydroksyl; metyl; metoksy; radikaler med formlene -0-CH2-CH2-OH, -0-CH2-COOH eller -0-CH2-CH=CH2; fluor eller klor; nitro; cyano; -C(0)OH eller -C(0)OCH3; -C(0)NH2; -NH2; -NH-C(0)CH3; -0-C(0)-CH3 eller-0-C(0)-C2H5; radikaler med formel og -NH-SO2-CH3 eller-NH-S02-C6H5, og R<4> representerer et rettkjedet eller forgrenet (Cj-C+J-alkyl som eventuelt er mono- eller polysubstituert med hydroksyl; amino; -C(0)-OCH3; -C(0)-NH2, -C(0)-HNCH3, -C(0)-HNC2H5, eller -C(0)-HNC6H5; -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -NHC(0)NHC2Hs, -NHC(0)OCH3 eller-NHC(0)OC2Hs; -S02-NH2; -NH-S02-CH3 eller-NH-S02-C2H5; -OCH3; fenyl; orto-nitrofenyl; eller et radikal med formelen R<4> representerer allyl, og deres tautomerer og deres respektive salter, hydrater og alkoksider, unntatt følgende forbindelser med generell formel (I), hvori radikalene R<1>, R2, R3 og R<4> er som definert nedenfor:R<1>=R<2> - H; R<3> = para-OH; R<4> = -CH2Z hvor Z = H, CeHs, C(0)-OCH3;R<1>=R<2> = H; R<3> = para-0-C(0)-CH3; R<4> = -CH2Z hvor Z = H; R1 = R2 = H; R3 = H; R* = -CH2Z hvor Z = CH3; R<1> = R2 = H; R<3> = meta-fluor; R<*> = -CH2-Z hvor Z = C(0)-NH2; R1 = R<2>= H; R<3> = para-kloro; R<4> = -CH2-Z hvor Z = CH3; R<1> = R<2> = H; R<3> = para-OCH3; R<4> = -CH2-Z hvor Z =CH3; R<1> = R<2> = H; R<3> = meta-NC^; R<4> = -CH2-Z hvor Z = CH3.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, karakterisert ved at forbindelser med generell formel (II) hvori radikalene R 1 , R 7 og R \ er som definert ovenfor, omsettes med forbindelser med generell formel (III) hvori R<4> er som definert ovenfor og X representerer en nukleofugisk gruppe (foretrukket halogen, særlig klor, brom eller jod, eller mesylat, tosylat, triflat eller 1-imidazolyl), i inerte løsemidler, hvis hensiktsmessig under nærvær av en base.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2 i tilfelle at i generell formel (I) har radikalet R<4> betydningen alkyl, substituert med radikalene -NR<6->C(0)-R<B>, -NR<6->C(0)-NR<6>R<7>, -NR<6->S02-R<8>, hvor radikalene R6, R<7> og R3 er som definert ovenfor, karakterisert ved at: først blir forbindelsene med generell formel (II) ovenfor omsatt med 2-brometylamin for å gi forbindelser med generell formel (IV) som deretter omsettes med forbindelser med generell formel hvoriR<9> har betydningen -C(0)-R<8>, -C(0)-0-R<8>, -C^CO-NR^7, -S02R<8> hvor R<8 > er som definert ovenfor og Y representerer en nukleofugisk gruppe, foretrukket halogen, særlig klor, brom eller jod, eller mesylat, tosylat, triflat eller 1-imidazolyl, eller ellers R<9> har betydningen R<6 > og Y representerer gruppen 0=C=N-, i inerte løsemidler, hvis hensiktsmessig i nærvær av en base.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den generell formel (I) hvori: R<1>, R<2>, R<3> er identiske eller forskjellige og uavhengig av hverandre er utvalgt fra gruppen som består av følgende substituenter: hydrogen; hydroksyl; metyl; trifluormetyl; metoksy; radikaler med formlene -0-CH2-CH2-OH, -0-CH2-COOH eller -0-CH2-CH=CH2; fluor, klor eller brom; nitro; cyano; -C(0)OH eller -C(0)OCH3; -C(0)NH2; -NH2; -NH-C(0)CH3; -0-C(0)-CH3 eller-0-C(0)-C2H5; radikalene av formel og -NH-SO2-CH3 eller-NH-S02-C6H5) og R<4> representerer rettkjedet eller forgrenet (Ci-Ci)-alkyl som er eventuelt mono- eller polysubstituert med hydroksyl; amino; -CH2C(0)HNCH3; -C(0)-OCH3; -C(0)-NH2, -C(0)-HNCH3, -C(0)-HNC2H5, eller-C(0)-HNC6H5; -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -NHC(0)NHC2H5, -NHC(0)OCH3 eller -NHC(0)OC2H5; -S02-NH2; -NH-S02-CH3 eller-NH-S02-C2H5; -OCH3; fenyl, som kan være substituert med nitro, cyano, fluor, metoksy, difluor-metoksy, metoksykarbonyl eller p-tolylsulfonymetyl; pyridyl, furyl, imidazol, benzimidazolyl eller tiazolyl, som i hvert tilfelle kan mono- eller disubstituert med identiske eller forskjellige substituenter fra gruppen som består av metyl, nitro og klor; oksadiazolyl som kan være substituert med fenyl eller metoksyfenyl; eller et radikal med formelen eller R<4> representerer allyl eller 3,3-dimetylallyl, og deres tautomerer og deres respektive salter, hydrater og alkoksider, unntatt følgende forbindelser med generell formel (I), hvori radikalene R<1>, R2, R<3> og R<4> er som definert nedenfor: R1 = R<2>= H; R<3> = para-OH; R<4> = -CH2Z hvor Z = H, CeHs, C(0)-OCH3; R1 = R<2> = H; R<3> = para-0-C(0)-CH3; R<4> = -CH2Z hvor Z = H; R<1>=R<2> = H; R<3> = H; R4 = -CH2Z hvor Z = CH3; R<1> = R<2> = H; R<3> = meta-fluor; R<4> = -CH2-Z hvor Z = C(0)-NH2; R<1> = R<2> - H; R<3> = para-kloro; R<4> = -CH2-Z hvor Z = CH3; R<1>=R<2>= H; R<3> = para-OCH3; R<4> = -CH2-Z hvor Z =CH3; R<1> = R<2> = H; R<3> - meta-N02; R<4> = -CH2-Z hvor Z CH3; for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser.
6. Forbindelse med generell formel (I) ifølge krav 5, karakterisert v e d at R<1>, R<2>, R<3> er identiske eller forskjellige og er uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen som består av følgende substituenter: hydrogen; hydroksyl; metyl; metoksy; radikaler med formlene -0-CH2-CH2-OH, -0-CH2-COOH eller -0-CH2-CH=CH2; fluor eller klor; nitro; cyano; -C(0)OH eller-C(0)OCH3; -C(0)NH2; -NH2; -NH-C(0)CH3; -0-C(0)-CH3 eller-0-C(0)-C2H5; radikaler med formel og -NH-SO2-CH3 eller-NH-SO2-C6H5, og R<4> representerer et rettkjedet eller forgrenet (Ct-C4)-alkyl som eventuelt er mono- eller polysubstituert med hydroksyl; amino; -C(0)-OCH3; -C(0)-NH2> -C(0)-HNCH3) -C(0)-HNC2H5, eller-C(0)-HNC6H5; -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3) -NHC(0)NHC2H3) -NHC(0)OCH3 eller-NHC(0)OC2Hs; -S02-NH2; -NH-S02-CH3 eller -NH-SO2-C2H5; -OCH3; fenyl; orto-nitrofenyl; eller et radikal med formelen eller R<4> representerer allyl, og deres tautomerer og deres respektive salter, hydrater og alkoksider, unntatt følgende forbindelser med generell formel (I), hvori radikalene R<1>, R2, R3 og R<4> er som definert nedenfor:R<1>=R<2> = H; R<3> = para-OH; R<4> = -CH2Z hvor Z = H, C«KS, C(0)-OCH3; R1 = R<2>= H; R<3> = para-0-C(0)-CH3; R<4> = -CH2Z hvor Z = H;R<1> = R2 = H; R<3> = H; R4 = -CH2Z hvor Z = CH3;R<1>=R<2> = H; R<3> = meta-fluor; R<4> = -CH2-Z hvor Z = C(0)-NH2; R<1> = R<2> = H; R<3> = para-kloro; R<4> = -CH2-Z hvor Z = CH3; R<1> - R<2> - H; R<3> = para-OCH3; R<4> = -CH2-Z hvor Z =CH3; R<1> = R<2> = H; R<3> = meta-N02; R<4> = -CH2-Z hvor Z = CH3. for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser.
7. Medikament eller farmasøytisk sammensetning, karakterisert v e d at det innbefatter minst en forbindelse med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 5 og 6.
8. Medikament eller farmasøytisk sammensetning, karakterisert v e d at det innbefatter minst en selektiv adenosinreseptorligand, foretrukket en selektiv Adenosin Al, Adenosin A2a og/eller Adenosin A2b reseptorligand.
9. Medikament ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at det ytterligere innbefatter farmasøytisk akseptable bærere og eksipienter.
10. Medikament ifølge et hvilket som helst av kravene 7 eller 8, karakterisert ved at det er for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser, særlig kardiovaskulære forstyrrelser; urogenitale forstyrrelser; respirasjonsforstyrrelser; inflammasjons- og neuroinflammasjonsforstyrrelser; diabetes, særlig diabetes mellitus; neurodegenerative forstyrrelser; smerte; kreft; og også hepatisk fibrose og cirrhose i leveren.
11. Anvendelse av selektive adenosinreseptorligander ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser, særlig kardiovaskulære forstyrrelser; urogenitale forstyrrelser; respirasjonsforstyrrelser; inflammasjons- og neuroinflammasjonsforstyrrelser; diabetes, særlig diabetes mellitus; neurodegenerative forstyrrelser; smerte; kreft; og også hepatisk fibrose og cirrhose i leveren.
NO20021449A 1999-10-01 2002-03-22 Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridiner, fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament NO323848B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19947154A DE19947154A1 (de) 1999-10-01 1999-10-01 Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
PCT/EP2000/009153 WO2001025210A2 (de) 1999-10-01 2000-09-19 Substituierte 2-thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre verwendung als adenosin-rezeptorliganden

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021449D0 NO20021449D0 (no) 2002-03-22
NO20021449L NO20021449L (no) 2002-05-07
NO323848B1 true NO323848B1 (no) 2007-07-09

Family

ID=7924036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021449A NO323848B1 (no) 1999-10-01 2002-03-22 Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridiner, fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7135486B1 (no)
EP (1) EP1240145A2 (no)
JP (1) JP2003511371A (no)
KR (2) KR20070106051A (no)
CN (1) CN1407971A (no)
AU (1) AU775159B2 (no)
BG (1) BG106546A (no)
BR (1) BR0014679A (no)
CA (1) CA2386147A1 (no)
CU (1) CU20020064A7 (no)
CZ (1) CZ301202B6 (no)
DE (1) DE19947154A1 (no)
EE (1) EE200200175A (no)
HK (1) HK1054386A1 (no)
HR (1) HRP20020375A2 (no)
HU (1) HUP0202810A3 (no)
IL (1) IL148545A0 (no)
MA (1) MA25688A1 (no)
MX (1) MXPA02003271A (no)
NO (1) NO323848B1 (no)
PL (1) PL353969A1 (no)
RU (1) RU2267482C2 (no)
SK (1) SK4342002A3 (no)
UA (1) UA73957C2 (no)
WO (1) WO2001025210A2 (no)
ZA (1) ZA200201806B (no)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
ES2314100T3 (es) 2001-05-03 2009-03-16 Monsanto Technology Llc Derivados de piruvato.
JP2005518331A (ja) * 2001-05-24 2005-06-23 エンダシア，インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体に対するａ１アデノシン受容体リガンドの親和性を増大させる方法と製剤
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
ES2338060T3 (es) * 2003-12-22 2010-05-03 Basilea Pharmaceutica Ag Componentes de tipo ariloxi y ariltoxia-cetofenona para el tratamiento del cancer.
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US20080194681A1 (en) * 2004-12-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Novel Inhibitors of Histone Deacetylase for the Treatment of Disease
US20090221649A1 (en) * 2005-03-24 2009-09-03 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006046410A1 (de) * 2006-09-20 2008-03-27 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung oder Diagnostik von ischämischen Krankheiten
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1939181A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
ES2428818T3 (es) * 2008-05-29 2013-11-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
AU2010222289B2 (en) 2009-03-13 2013-07-11 Advinus Therapeutics Private Limited Substituted fused pyrimidine compounds
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
JP5843778B2 (ja) 2009-11-09 2016-01-13 アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用
US9301952B2 (en) 2010-04-23 2016-04-05 Kineta, Inc. Diarylpyridine anti-viral compounds
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
AU2011303420B2 (en) 2010-09-13 2014-03-20 Impetis Biosciences Ltd. Purine compounds as prodrugs of A2B adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
US20150157633A1 (en) * 2012-05-11 2015-06-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
CN102924372B (zh) * 2012-11-01 2015-03-25 中国药科大学 一种抗肿瘤2-氨基-3-氰基吡啶及其应用、制备方法
WO2014164844A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-09 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors
CN103980193B (zh) * 2014-05-27 2016-05-04 北京理工大学 2,6-二氨基-3,5-二氰基吡啶化合物的一锅法合成
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
SG11201809559UA (en) * 2016-06-13 2018-12-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
CN109651358B (zh) * 2017-10-11 2023-04-07 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN109745317A (zh) * 2017-11-08 2019-05-14 俞为群 腺苷受体激动剂的应用及评价方法及治疗膀胱泌尿功能障碍的药物
TR202002071A2 (tr) * 2020-02-11 2021-08-23 Bahcesehir Ueniversitesi Bcl-2 i̇nhi̇bi̇törü olarak kullanilan yeni̇ küçük terapöti̇k bi̇leşi̇kleri̇n fi̇zi̇k odakli olarak keşfi̇

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5227485A (en) 1990-06-19 1993-07-13 Griffith University Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines with adenosine-like binding affinities
US5939432A (en) 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200201806B (en) 2003-05-28
BR0014679A (pt) 2002-07-02
CN1407971A (zh) 2003-04-02
HK1054386A1 (zh) 2003-11-28
MA25688A1 (fr) 2003-04-01
MXPA02003271A (es) 2002-11-04
AU7778000A (en) 2001-05-10
HRP20020375A2 (en) 2005-04-30
CZ301202B6 (cs) 2009-12-09
US7504421B2 (en) 2009-03-17
RU2002111569A (ru) 2004-01-20
AU775159B2 (en) 2004-07-22
BG106546A (bg) 2003-03-31
KR20020032634A (ko) 2002-05-03
CA2386147A1 (en) 2001-04-12
CU20020064A7 (es) 2008-07-24
SK4342002A3 (en) 2002-08-06
KR20070106051A (ko) 2007-10-31
CZ20021143A3 (cs) 2002-07-17
JP2003511371A (ja) 2003-03-25
KR100832934B1 (ko) 2008-05-27
US7135486B1 (en) 2006-11-14
IL148545A0 (en) 2002-09-12
UA73957C2 (en) 2005-10-17
NO20021449D0 (no) 2002-03-22
NO20021449L (no) 2002-05-07
US20060264432A1 (en) 2006-11-23
HUP0202810A3 (en) 2003-02-28
EE200200175A (et) 2003-04-15
WO2001025210A3 (de) 2001-10-11
PL353969A1 (en) 2003-12-15
RU2267482C2 (ru) 2006-01-10
EP1240145A2 (de) 2002-09-18
DE19947154A1 (de) 2001-10-04
WO2001025210A2 (de) 2001-04-12
HUP0202810A2 (hu) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323848B1 (no) Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridiner, fremstilling av samme, farmasoytisk sammensetning innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
JP4460834B2 (ja) 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用
ES2324768T3 (es) 2,6-diamino-3,5-diciano-4-arilpiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de adenosina.
JP4511791B2 (ja) 置換２−オキシ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの使用
AU2002358055B8 (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines and the use of the same
ES2294186T3 (es) 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos del receptor de adenosina.
US7078417B2 (en) Substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines with adenosine receptor-binding activity and their use as cardiovascular preparations
DK173309B1 (da) Carboximidamidderivater, mellemprodukter til fremstilling af sådanne, midler med kaliumkanalaktiverende, hypotensiv, hjerte
NO326445B1 (no) Substituerte 2-tio-3,5-dicyano-4-fenyl-6-aminopyridiner, anvendelse av samme, medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees