KR20020032634A - 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-아릴-6-아미노피리딘 및그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 및 넓은 의료 적용 범위를 위한 약리 효과 물질로서 그들의 용도에 관한 것이다. 또한, 질병, 특히 심혈관 질환; 비뇨생식기 질환; 호흡기 질환; 염증성 및 신경염증성 질환; 당뇨병, 특히 진성 당뇨병; 신경퇴행성 질환; 통증; 암; 및 간섬유증 및 간경변증의 예방 및(또는) 치료를 위해 아데노신 수용체 선택성 리간드, 바람직하게는 아데노신 A1-, 아데노신 A2a- 및(또는) 아데노신 A2b-수용체 선택성 리간드가 바람직하게 제공된다.
<화학식 I>

Description

치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-아릴-6-아미노피리딘 및 그의 용도{Substituted 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridines and the Use Thereof}
본 발명은 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-아릴-6-아미노피리딘, 그의 제조 방법 및 약제를 위한 활성 화합물로서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다양한 질병의 예방 및(또는) 치료에 있어서 아데노신 수용체 선택성 리간드의 용도를 제공한다.
아데닌과 D-리보스로 구성된 뉴클레오시드인 아데노신은 특히 산소 및 기질 공급이 제한된 세포 손상 조건에서, 예컨대 다양한 기관 (예, 심장 및 뇌)에서의 허혈의 경우에 세포 보호 활성을 갖는 내생 인자이다.
아데노신은 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP) 및 S-아데노실호모시스테인의 분해 동안에 중간체로서 세포내에서 형성되지만, 세포에서 방출될 수 있으며, 방출되는 경우에는 특이적 수용체에 결합함으로써 호르몬 유사 기질 또는 신경전달 물질로서 작용한다.
정상 산소 조건 하에서는, 세포외 공간에서 유리 아데노신의 농도가 매우 낮다. 그러나, 허혈 또는 저산소 조건하에서는, 발병 기관에서 아데노신의 세포외 농도가 극적으로 증가된다. 즉, 예를 들어 아데노신이 혈소판 분해를 억제하고 심장의 관상동맥 혈관으로의 혈액 공급을 증가시킨다는 것은 알려져 있다. 또한, 아데노신은 심박수, 신경전달 물질의 방출 및 림프구 분화에 작용한다.
이러한 아데노신 작용의 목적은 허혈 또는 저산소 조건하에 기관의 대사를 기관의 혈액 공급에 맞게 조정하기 위해 발병 기관의 산소 공급을 증가시키고(시키거나) 이들 기관의 대사를 감소시키는 것이다.
아데노신의 작용은 특이적 수용체를 통해 매개된다. 지금까지는, 아유형 A1, A2a, A2b 및 A3이 알려져 있다. 이들 아데노신 수용체의 작용은 메신저 cAMP에 의해 세포내에서 매개된다. 아데노신이 A2a 또는 A2b 수용체에 결합한 경우에는, 세포내 cAMP가 막결합 아데닐레이트 시클라제의 활성화를 통해 증가되고, 아데노신이 A1 또는 A3 수용체에 결합한 경우에는, 아데닐레이트 시클라제의 억제를 통해 세포내 cAMP 농도가 감소된다.
본 발명에 따라, "아데노신 수용체 선택성 리간드"는 아데노신 수용체의 1종 이상의 아유형에 선택적으로 결합하여 아데노신의 작용을 모방 (아데노신 작용제)하거나 그의 작용을 차단 (아데노신 길항제)하는 물질이다.
그들의 수용체 선택성에 따라, 아데노신 수용체 선택성 리간드는 상이한 부류, 예를 들어, 아데노신의 A1 또는 A2 수용체에 선택적으로 결합하는 리간드로 나눠지고, 후자는 다시 아데노신의 A2a 또는 A2b 수용체에 선택적으로 결합하는 리간드로 나눠진다. 아데노신 수용체의 아유형 중 다수에 선택적으로 결합하는 아데노신 수용체 리간드, 예를 들어 아데노신의 A1 및 A2 수용체에는 선택적으로 결합하나 A3 수용체에는 결합하지 않는 리간드 또한 가능하다.
상기 언급한 수용체 선택성은, 상응하는 cDNA로 안정하게 트랜스펙션된 후 해당 수용체 아유형을 발현시키는 세포주에 대한 상기 물질의 영향에 의해 측정될 수 있다 (참조: 전체가 본원의 참고문헌으로 포함된, 올라 (M.E. Olah), 렌 (H. Ren), 오스트로우스키 (J. Ostrowski), 야콥슨 (K.A. Jacobson), 스틸레스 (G.L. Stiles)의 문헌 ["Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." in J. Biol. Chem. 267 (1992) pages 10764-10770]).
상기 세포주에 대한 상기 물질의 영향은 세포내 메신저 cAMP의 생화학적 측정에 의해 모니터할 수 있다 (참조: 전체가 본원의 참고문헌으로 포함된, 클로쯔 (K.N. Klotz), 헤슬링 (J. Hessling), 헤글러 (J. Hegler), 와만 (C. Owman), 쿨 (B. Kull), 프레드홀름 (B.B. Fredholm), 로세 (M.J. Lohse)의 문헌 ["Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) pages 1-9]).
선행 기술에 알려진 "아데노신 수용체 선택성" 리간드는 주로 천연 아데노신 기재 유도체이다 (폴센 (S.-A. Poulsen) 및 퀸 (R.J. Quinn)의 문헌 ["Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) pages 619-641]). 그러나, 선행 기술에 알려진 대부분의 아데노신 리간드는, 그들의 작용이 실제적으로 수용체 특이적이지 않고, 그들의 활성이 천연 아데노신의 활성보다 낮거나, 그들이 경구 투여 후 매우 약한 활성만을 갖는다는 단점이 있다. 따라서, 상기한 단점 때문에, 이들은 주로 실험용으로만 이용된다.
본 발명의 목적은 넓은 치료 범위를 가지며 다양한 질병의 예방 및(또는) 치료를 위한 활성 화합물로서 기능할 수 있는 화합물을 발견 또는 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 아데노신 수용체 선택성 리간드로서 바람직하게 작용하고, 다양한 질병, 특히 심혈관계 질환 (심혈관 질환) 또는 염증성 질환 뿐만 아니라, 비뇨생식기, 호흡기도, 중추신경계의 질환, 당뇨병 (특히, 진성 당뇨병) 및 암의 예방 및(또는) 치료에 적합한 물질을 발견 또는 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기한 목적을 위해 고특이적 작용을 갖는 아데노신 수용체 선택성 리간드를 발견 또는 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드에 관한 것이다.
식 중,
R1, R2, R3은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 임의로 치환된 (C1-C8)-알콕시;-O-(CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 0, 1 또는 2임); 할로겐; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8으로 구성된 군으로부터 선택되고,
이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시; 또는 -0-(CH2)n-[(C6-C10)-아릴] (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내거나 (이 때, (C6-C10)-아릴기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
R5는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
(이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
R8은 히드록실; NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; (C6-C10)-아릴옥시; 또는 -0-(CH2)n-[(C6-C10)-아릴] (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내고,
R4는 히드록실; 할로겐; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시; N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-알킬 또는 (C2-C8)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴에 임의로 융합될 수 있음), 또는
R4는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내되,
단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
- R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-부틸-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO임);
- R1= R2= H; R3= 메타-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO임);
- R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4임);
- R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3, CN, 2-나프틸임);
- R1= R2= H; R3= 파라-부톡시; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, C(O)-NH-C6H5, CN임);
- R1= R2= H; R3= 파라-브로모; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO임);
- R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN임);
- R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
- R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
- R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외한다.
본 발명에 따라 질병의 예방 및(또는) 치료를 위해 사용될 수 있는 상기한 물질 중 일부는 신규하고, 일부는 문헌에 공지된 것이다 (참조: 다이아켄코(Dyachenko) 등의 문헌 [Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7,1997, pages 1014-1017 and Vol. 34, No. 4,1998, pages 557-563]; 다이아켄코 등의 문헌 [Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, pages 188-194]; 엘나쥐의 (Elnagdi) 등의 문헌 [Zeitschrift fuer Naturforschung, Vol. 47b, 1992, pages 572-578]; 리구에라 (Riguera) 등의 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 33,1998, pages 887-897]; 바퀘로 (J. Vaquero), 테시스 (Thesis)의 문헌 [University of Alcala de Henares, Madrid, Spain, 1981]). 그러나, 이들 문헌에는 공지된 화합물의 치료 용도는 기재되어 있지 않다. 이러한 용도를 기재한 것은 본 발명이 제일 처음이다.
따라서, 본 발명은 또한 질병의 예방 및(또는) 치료에 있어서 상기 제외된 화합물을 포함하는 상기한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
치환 유형에 따라, 화학식 I의 화합물은 상 및 거울상 (에난티오머) 또는 상 및 비거울상 (디아스테레오머)인 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 에난티오머 및 디아스테레오머 둘다 및 이들의 개별 혼합물에 관한 것이다. 디아스테레오머와 마찬가지로, 라세미체 형태는 공지된 방법으로 입체이성질체적으로 동형인 성분으로 분리될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다른 호변체 및 그들의 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 생리학상 허용가능한 염은 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과 본 발명에 따른 물질의 염일 수 있다. 특히 바람직한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 나프탈렌 이술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 벤조산염이다.
언급될 수 있는 염에는 통상적인 염기염, 예컨대 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염 또는 마그네슘염), 또는 암모니아 또는 유기 아민 (예, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 디히드로아비에틸아민, 1-에펜아민 또는 메틸피페리딘)으로부터 유래된 암모늄염이 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 정의
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다. 불소 또는 염소가 가장 바람직하다.
본 명세서에서,(C 1 -C 8 )-알킬, (C 1 -C 6 )-알킬 및 (C 1 -C 4 )-알킬은 각각 1 내지 8, 1 내지 6 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸 및 n-옥틸이 있다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된임의로 치환된 (C 1 -C 8 )-알킬, (C 1 -C 6 )-알킬 및 (C 1 -C 4 )-알킬은, 그의 일부분이 동일 또는 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 다치환될 수있으며, 각각 1 내지 8, 1 내지 6 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 치환기는 특히 다음과 같은 치환기이다; 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드); 시아노; 니트로; 카르복실; 히드록실; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C6)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시 (이 때, 그의 일부분으로서 알콕시 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C8)-알케닐, 바람직하게는 (C2-C6)-알케닐, 특히 (C2-C4)-알케닐 (이 때, 그의 일부분으로서 알케닐 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이 때, 그의 일부분으로서 (C6-C10)-아릴 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); (C1-C4)-알킬술포닐옥시 (이 때, 그의 일부분으로서 (C1-C4)-알킬술포닐옥시 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 페닐술포닐 또는 p-톨릴술포닐; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-티오알킬 (이 때, 그의 일부분으로서 티오알킬 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디- 및(또는) 트리할로게노-(C1-C8)-알킬, 특히 트리플루오로메틸; 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디- 및(또는) 트리할로게노-(C1-C8)-알콕시, 특히 트리플루오로메톡시; 아실; 아미노, N-[(C1-C8)-알킬]-아미노 및(또는) N-디-[(C1-C8)-알킬]-아미노 (이 때, 그의 일부분으로서 알킬 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 및 (C1-C8)-알콕시카르보닐 (이 때,그의 일부분으로서 알콕시카르보닐 라디칼은 임의로 치환될 수 있음).
본 명세서에서,(C 6 -C 10 )-아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 나타낸다. 바람직한 아릴 라디칼은 페닐 및 나프틸이다.
본 명세서에서, 용어임의로 치환된 (C 6 -C 10 )-아릴은, 그의 일부분이 동일 또는 상이한 치환기, 특히 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드); 시아노; 니트로; 카르복실; 히드록실; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-알킬, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬 (이 때, 그의 일부분으로서 알킬 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C6)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시 (이 때, 그의 일부분으로서 알콕시 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C8)-알케닐, 바람직하게는 (C2-C6)-알케닐, 특히 (C2-C4)-알케닐 (이 때, 그의 일부분으로서 알케닐 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-티오알킬 (이 때, 그의 일부분으로서 티오알킬 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디- 및(또는) 트리할로게노-(C1-C8)-알킬, 특히 트리플루오로메틸; 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디- 및(또는) 트리할로게노-(C1-C8)-알콕시, 특히 트리플루오로메톡시; 아실; 아미노, N-[(C1-C8)-알킬]-아미노 및(또는) N-디-[(C1-C8)-알킬]-아미노 (이 때, 그의 일부분으로서 알킬 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); N-[(C1-C6)-알콕시]-알드이미노; (C1-C8)-알콕시카르보닐 (이 때, 그의 일부분으로서 알콕시카르보닐 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 및 (C6-C10)-아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이 때, 그의 일부분으로서 (C6-C10)-아릴 라디칼은 임의로 치환될 수 있음)에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 방향족 라디칼을 나타낸다.
(C 6 -C 10 )-아릴옥시는 -O-(C6-C10)-아릴기, 특히 -O-페닐기 또는 -O-나프틸기를 나타내고, 달리 언급하지 않는 한,(C 6 -C 10 )-아릴에 대해서는 상기 정의를 참조할 수 있다.
임의로 치환된 (C 6 -C 10 )-아릴옥시는 (C6-C10)-아릴기의 치환기에 관해서는임의로 치환된 (C 6 -C 10 )-아릴에 대한 상기 정의를 참조할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 -O-(C6-C10)-아릴기를 나타낸다.
본 명세서 및 (C1-C8)-알콕시카르보닐의 정의에 사용된(C 1 -C 8 )-알콕시, (C 1 -C 6 )-알콕시 및 (C 1 -C 4 )-알콕시는 각각 1 내지 8, 1 내지 6 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시, n-헵톡시 및 n-옥톡시가 있다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 바람직하다. 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이 특히 바람직하다.
본 명세서에서,임의로 치환된 (C 1 -C 8 )-알콕시, (C 1 -C 6 )-알콕시 및 (C 1 -C 4 )-알콕시는, 동일 또는 상이한 치환기, 특히 할로겐 (불소, 염소, 브롬, 요오드); 시아노; 니트로; 카르복실; 히드록실; 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C8)-알케닐, 바람직하게는 (C2-C6)-알케닐, 특히 (C2-C4)-알케닐 (이 때, 그의 일부분으로서 알케닐 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-티오알킬 (이 때, 그의 일부분으로서 티오알킬 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디- 및(또는) 트리할로게노-(C1-C8)-알킬, 특히 트리플루오로메틸; 직쇄 또는 분지쇄 모노-, 디- 및(또는) 트리할로게노-(C1-C8)-알콕시, 특히 트리플루오로메톡시; 아실; 아미노, N-[(C1-C8)-알킬]-아미노 및(또는) N-디-[(C1-C8)-알킬]-아미노 (이 때, 그의 일부분으로서 알킬 라디칼은 임의로 치환될 수 있음); 또는 (C1-C8)-알콕시카르보닐 (이 때, 그의 일부분으로서 알콕시카르보닐 라디칼은 임의로 치환될 수 있음)에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 각각 1 내지 8, 1 내지 6 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서,(C 3 -C 7 )-시클로알킬은 일반적으로 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는시클로헵틸을 나타낸다.
본 명세서에서,임의로 치환된 (C 3 -C 7 )-시클로알킬은 일반적으로 동일 또는 상이한 치환기, 특히 (C1-C8)-알킬 라디칼, 바람직하게는 (C1-C6)-알킬 라디칼, 매우 특히 바람직하게는 (C1-C4)-알킬 라디칼 (이들의 일부는 또한 상기 정의된 바와 같이 일치환 또는 다치환될 수 있음)에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C7)-시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서,S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클은 일반적으로 헤테로방향족 라디칼의 고리 탄소 원자를 통해, 경우에 따라 헤테로방향족 라디칼의 고리 질소 원자를 통해 부착된 모노시클릭 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 푸라닐 (예, 푸란-2-일, 푸란-3-일), 피롤릴 (예, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일), 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐이 있다. 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 푸라닐, 이미다졸릴 및 티아졸릴이 바람직하다.
본 명세서에서,S, N 및 O로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클은 일반적으로 니트로; 아미노; 구아니디노; 아미노카르보닐; 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소; 그의 일부분이 임의로 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는(C1-C4)-알킬; 또는 그의 일부분이 임의로 치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 (C6-C10)-아릴로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명에서 바람직한 화합물은
R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 임의로 치환된 (C1-C6)-알콕시; -O-(CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 1 또는 2임); 불소, 염소, 브롬; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고,
이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 임의로 치환된 페닐옥시 또는 나프틸옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내거나 (이 때, 페닐 또는 나프틸기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
R5는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
(이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
R8은 NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 페닐옥시 또는 나프틸옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내고,
R4가 히드록실; 불소, 염소, 브롬; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐옥시 또는 나프틸옥시; N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)-알킬 또는(C2-C6)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸에 임의로 융합될 수 있음), 또는
R4가 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내되,
단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
- R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-부틸-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO임);
- R1= R2= H; R3= 메타-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO임);
- R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4임);
- R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3, CN, 2-나프틸임);
- R1= R2= H; R3= 파라-부톡시; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, C(O)-NH-C6H5, CN임);
- R1= R2= H; R3= 파라-브로모; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO임);
- R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN임);
- R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
- R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
- R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외한, 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드이다.
특히 바람직한 화합물은
R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; -0- (CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 1임); 불소, 염소; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고,
이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 페닐옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1임)을 나타내거나 (이 때, 페닐기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬;니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
R5는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
(이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
R8은 NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐; 페닐옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1임)을 나타내고,
R4가 히드록실; 불소, 염소; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐옥시; 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴: 임의로 치환된 페닐; 또는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐에 융합될 수 있음), 또는
R4가 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내되,
단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
- R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-부틸-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO임);
- R1= R2= H; R3= 메타-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO임);
- R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, 4-C6H5-C6H4임);
- R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3, CN임);
- R1= R2= H; R3= 파라-부톡시; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, C(O)-NH-C6H5, CN임);
- R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN임);
- R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외한, 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드이다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 화합물은
R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 메틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 화학식 -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CH=CH2의 라디칼; 불소, 염소 또는 브롬; 니트로; 시아노; -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2; -NH-C(O)-CH3; -O-C(O)-CH3또는 -O-C(O)-C2H5; 화학식의 라디칼; 및 -NH-SO2CH3또는 -NH-SO2C6H5으로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 히드록실; 아미노; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, 또는 -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3또는 -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3또는 -NH-SO2-C2H5; -OCH3; 니트로, 시아노, 불소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시카르보닐 또는 p-톨릴술포닐메틸로 치환될 수 있는 페닐; 메틸, 니트로 및 염소로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 각각의 경우 일치환 또는 이치환될 수 있는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 티아졸릴; 페닐 또는 메톡시페닐에 의해 치환될 수 있는 옥사디아졸릴; 또는 화학식의 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R4가 알릴 또는 3,3-디메틸알릴을 나타내되,
단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
- R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H, C6H5, C(O)-OCH3임);
- R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H임);
- R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = C(O)-NH2임);
- R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외한, 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드이다.
본 발명에 따라 매우 특히 바람직한 화합물은
R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 메틸; 메톡시; 화학식 -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CH=CH2의 라디칼; 불소 또는 염소; 니트로; 시아노; -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2; -NH-C(O)CH3; -O-C(O)-CH3또는 -O-C(O)-C2H5; 화학식
의 라디칼; 및 -NH-SO2CH3또는 -NH-SO2C6H5으로 구성된 군으로부터 선택되고,
R4가 히드록실; 아미노; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5또는 -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3또는 -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3또는 -NH-SO2-C2H5; -OCH3; 페닐; 오르토-니트로페닐; 또는 화학식의 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
R4는 알릴을 나타내되,
단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
- R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H, C6H5, C(O)-OCH3임);
- R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H임);
- R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = C(O)-NH2임);
- R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
- R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외한, 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 제1 별법에 따라, 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조한다.
R4-X
식 중,
R1, R2, R3및 R4라디칼은 상기 정의된 바와 같고,
X는 친핵성기, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 1-이미다졸릴을 나타낸다.
상기 기재된 방법은 예시적으로 하기 반응식으로 도시될 수 있다.
다르게는 본 발명에 따른 방법의 제2 별법에 따라, 화학식 I의 화합물에서 R4라디칼이 -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-S02-R8라디칼 (이 때, R6, R7및 R8라디칼은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 알킬을 나타내는 경우, 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재하에, 먼저 화학식 II의 화합물을 2-브로모에틸아민과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음, 이를 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
R9-Y
식 중,
R9는 -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8(이 때, R8은 상기 정의된 바와 같음)을 나타내고, Y는 친핵성기, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 1-이미다졸릴을 나타내거나, 또는
R9는 R6의 의미를 갖고, Y는 O=C=N- 기를 나타낸다.
상기 기재된 본 발명에 따른 방법의 제2 별법은 예시적으로 하기 반응식으로 도시될 수 있다.
때때로 이탈기로도 지칭되는 친핵성기 X는 별도로 반응에 도입될 수 있거나, 또는 통상적인 방법, 예를 들어 "미쯔노부 (Mitsunobu) 반응"에 의해 반응계내에서 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들에는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 비환형 및 환형 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산 또는 시클로헥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 염소화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로벤젠 또는 디클로로에탄, 또는 헥사메틸인산 트리아미드가 포함된다. 물 또한 용매로 사용하기에 적합하다. 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 상기 언급한 용매들의 혼합물 또한 가능하다.
적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 이들에는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 또는 메톡시화나트륨 또는 메톡시화칼륨, 또는 에톡시화나트륨 또는 에톡시화칼륨, 또는 tert-부톡시화칼륨, 또는 아미드, 예컨대 아미드화나트륨, 비스-(트리메틸실릴)아미드화리튬 또는 디이소프로필아미드화리튬, 또는 유기금속 화합물, 예컨대 부틸리튬 또는 페닐리튬, 또는 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 피리딘이 포함된다. 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염이 바람직하다.
본원에서, 염기는 화학식 II 또는 IV의 화합물 1 ㏖을 기준으로 1 내지 10 ㏖, 바람직하게는 1 내지 5 ㏖, 특히 1 내지 4 ㏖의 양으로 이용될 수 있다.
반응은 일반적으로 -78℃ 내지 환류 온도 범위, 바람직하게는 -78 내지 +40℃ 범위, 특히 실온에서 수행한다.
반응은 대기압, 가압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5 bar 범위)하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 대기압하에서 반응을 수행한다.
당업자라면 일반적인 전문가의 지식 범위 내에서 및 본 발명의 범위 내에서상기 언급한 조건의 수많은 변형에 대해 잘 알 것이다.
마찬가지로, 화학식 II의 화합물은 당업자에게 공지된 것이거나, 또는 문헌에 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 특히 하기 문헌들을 참조할 수 있으며, 이들은 본원의 참고문헌으로 포함된다.
- 다이아켄코 등의 문헌 [Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7,1997, pages 1014-1017 and Vol. 34, No. 4,1998, pages 557-563];
- 다이아켄코 등의 문헌 [Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, No. 2, 1998, pages 188-194];
- 퀸텔라 (Qintela) 등의 문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33,1998, pages 887-897];
- 칸딜 (Kandeel) 등의 문헌 [Zeitschrift fuer Naturforschung 42b, 107-111 (1987)].
화학식 VI의 화합물을 알칼리 금속 황화물과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 이 제조 방법은 예시적으로 하기 반응식으로 도시될 수 있다.
사용된 알칼리 금속 황화물은 바람직하게는 화학식 VI의 화합물 1 ㏖을 기준으로 1 내지 10 ㏖, 바람직하게는 1 내지 5 ㏖, 특히 1 내지 4 ㏖ 양의 황화나트륨이다.
적합한 용매는 반응 조건하에 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들에는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸인산 트리아미드, 피리딘 및 아세토니트릴이 포함된다. N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 상기 언급한 용매들의 혼합물 또한 사용할 수 있다.
반응은 일반적으로 +20℃ 내지 환류 온도 범위, 바람직하게는 +20 내지 +120℃ 범위, 특히 +60 내지 +100℃ 범위에서 수행한다.
반응은 대기압, 가압 또는 감압 (예, 0.5 내지 5 bar 범위)하에 수행할 수 있다. 일반적으로, 대기압하에서 반응을 수행한다.
당업자라면 일반적인 전문가의 지식 범위 내에서 및 본 발명의 범위 내에서 상기 언급한 조건의 수많은 변형에 대해 잘 알 것이다.
마찬가지로, 화학식 VI의 화합물은 당업자에게 공지된 것이거나, 또는 문헌에 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 본원의 참고문헌으로 포함된 캄베 (Kambe) 등의 문헌 [Synthesis, 531 (1981)]을 참조할 수 있다.
화학식 III 또는 V의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 당압자에게 공지된 것이서나, 또는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 예측하기 어려울 정도로 유용한 약리 활성 범위를 가지며, 따라서 질병의 예방 및(또는) 치료에 특히 적합하다.
이는 놀랍게도 상기 화학식 I의 물질이 수많은 질병, 즉, 특히 심혈관계 질환 (심혈관 질환); 비뇨생식기 질환; 호흡기 질환; 염증성 및 신경염증성 질환; 당뇨병, 특히 진성 당뇨병; 암; 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병; 및 통증의 예방 및(또는) 치료에 적합한 것으로 밝혀졌기 때문이다.
본 발명에서, 심혈관 질환은 특히 예를 들어, 관상동맥 심질환; 고혈압 (높은 혈압); 재협착증, 예컨대 말초 혈관의 풍선 확장술 후의 재협착증; 아테롬성 동맥경화증; 빈맥; 부정맥; 말초혈관 및 심혈관 질환; 안정형 및 불안정형 협심증; 및 심방세동을 의미하는 것으로 이해한다.
화학식 I의 화합물은 또한 심근경색 부위를 감소시키는데 적합하다.
화학식 I의 화합물은 또한 심근경색, 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작과 같은 혈전색전증 및 허혈의 치료 및 예방에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 또한 비뇨생식기 질환, 예컨대 과민성 방광, 발기부전 및 여성 성적 부전의 예방 및(또는) 치료, 염증성 질환, 예컨대 천식 및 염증성 피부병의 예방 및(또는) 치료, 중추 신경계의 신경염증성 질환, 예컨대 대뇌 경색 후의 증상, 알쯔하이머병의 예방 및(또는) 치료, 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병의 예방 및(또는) 치료, 및 통증의 예방 및(또는) 치료에 적합하다.
또한, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 폐기종, 기관지 확장증, 낭성 섬유증 (점액 접착증) 및 폐고혈압에도 적합하다.
화학식 I의 화합물은 또한 간섬유증 및 간경변증의 예방 및(또는) 치료에 적합하다.
마지막으로, 화학식 I의 화합물은 또한 당뇨병, 특히 진성 당뇨병의 예방 및(또는) 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 언급한 임상적 특성의 예방 및(또는) 치료를 위한 약제 및 제약 조성물의 제조에 있어서 화학식 I의 물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 물질을 이용한 상기 언급한 임상적 특성의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.
상기한 화학식 I의 화합물의 제약학상 활성은 아데노신 수용체의 개별 아유형 또는 다수의 아유형에 대한 선택성 리간드로서의 그들의 작용, 특히 아데노신 A1, 아데노신 A2a 및(또는) 아데노신 A2b 수용체에 대한 선택성 리간드로서의 작용, 바람직하게는 아데노신 A1 및(또는) 아데노신 A2a 수용체에 대한 선택성 리간드로서의 작용에 의해 설명될 수 있다.
본 명세서에서, "선택성"이란, 첫째, 1종 이상의 아데노신 수용체 아유형에 대한 명백한 영향, 둘째, 1종 이상의 다른 아데노신 수용체 아유형에 대한 훨씬 더 약한 영향이 관찰될 수 있는 아데노신 수용체 리간드에 대해 지칭하며, 작용의 선택성에 대한 시험 방법은 섹션 A. II에 기재된 시험 방법을 참조한다.
선행 기술의 아데노신 수용체 리간드에 비해 화학식 I의 물질은 훨씬 더 선택적이다. 즉, 예를 들면, R4가 화학식 -C(O)NR6R7(이 때, R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 또는 임의로 치환된 (C1-C3)-알킬임)의 기로 치환된 (C1-C4)-알킬을나타내는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 아데노신 A2b 수용체에 대해 선택적이다.
반면, R4가 1개 이상의 히드록실기로 치환된 (C1-C4)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 아데노신 A1 수용체에 대해 선택적으로 작용한다.
R4가 이미다졸릴 또는 임의로 치환된 벤질로 치환된 (C1-C4)-알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 아데노신 A1 및 아데노신 A2b 수용체에 대해 선택적으로 작용한다.
수용체 선택성은 아데노신 수용체의 아유형 중 하나만을 특이적으로 발현시키는 세포에서 세포내 메신저 cAMP의 생화학적 측정에 의해 결정될 수 있다. 작용제의 경우에는 세포내 cAMP 농도의 증가가 관찰되며, 길항제의 경우에는 아데노신 또는 아데노신 유사 물질로 사전 자극시킨 후 세포내 cAMP 농도의 감소가 관찰된다 (참조: 각각 본원의 참고문헌으로 포함된, 쿨 (B. Kull), 아슬란 (G. Arslan), 닐슨 (C. Nilsson), 와만 (C. Owman), 로렌젠 (A. Lorenzen), 쉬와베 (U. Schwabe), 프레드홀름 (B.B. Fredholm)의 문헌 ["Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol., 57 (1999) pages 65-75]; 및 알렉산더 (S.P. Alexander), 쿠퍼 (J. Cooper), 샤인 (J. Shine), 힐 (S.J. Hill)의 문헌 ["Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamsterovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol., 119 (1996) pages 1286-90]).
따라서, 본 발명은 또한 질병, 특히 심혈관계 질환 (심혈관 질환); 비뇨생식기 질환; 염증성 및 신경염증성 질환; 신경퇴행성 질환; 호흡기 질환; 간섬유증, 간경변증; 암; 및 당뇨병, 특히 진성 당뇨병 (이들의 개별적인 예에 대해서는 상기한 것을 참조함)의 예방 및(또는) 치료를 위한 약제 및 제약 조성물의 제조에 있어서, 아데노신 수용체 선택성 리간드, 특히 아데노신 A1, 아데노신 A2a 및(또는) 아데노신 A2b 수용체 선택성 리간드의 용도를 제공한다.
따라서, 아데노신 A1 수용체에 선택적으로 결합하는 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 심근 보호에 적합하고, 빈맥, 동맥 부정맥, 심부전증, 급성 신부전증, 당뇨병 및 통증의 예방 및(또는) 치료에 적합하다. 한편, 아데노신 A2a 수용체에 선택적으로 결합하는 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 혈전색전증, 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병의 예방 및(또는) 치료 및 창상 치유에 적합하다. 또한, 아데노신 A2b 수용체에 선택적으로 결합하는 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 간섬유증, 심근경색, 신경염증성 질환, 알쯔하이머병, 비뇨생식기 요실금 및 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 기관지염의 예방 및(또는) 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 1종 이상의 아데노신 및(또는) 아데노신 A2b 수용체 선택성 리간드, 바람직하게는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 약리학상 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 및 제약 조성물, 및 상기 언급한 목적을 위한 그들의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 모든 통상적인 투여 형태, 즉 경구, 비경구, 흡입, 비강, 설하, 직장 또는 외부, 예컨대 경피, 특히 바람직하게는, 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 적합하다. 비경구 투여의 경우에는, 정맥내, 근육내 및 피하 투여, 예를 들어 피하 침착물이 특히 바람직하다. 경구 투여가 매우 특히 바람직하다.
본원에서, 활성 화합물은 그 자체로 또는 제제의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 제제는 특히 정제, 캡슐제, 펠릿제, 당코팅 정제, 환제, 과립제, 고상 및 액상 에어로졸, 시럽제, 에멀젼제, 현탁제 및 용액제이다. 본원에서, 활성 화합물은 치료 효과를 달성시키는 양으로 존재해야 한다. 활성 화합물은 일반적으로 0.1 내지 100 중량％, 특히 0.5 내지 90 중량％, 바람직하게는 5 내지 80 중량％의 농도로 존재할 수 있다. 특히, 활성 화합물의 농도는 0.5 내지 90 중량％로 존재해야 하는데, 즉 활성 화합물은 언급한 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
마지막으로, 활성 화합물은 공지된 방법으로 통상적인 제제로 전환될 수 있다. 이는 불활성 무독성 제약상 적합한 담체, 부형제, 용매, 비히클, 유화제 및(또는) 분산액을 이용하여 달성한다.
언급될 수 있는 부형제는 예를 들어, 물, 무독성 유기 용매, 예컨대 파라핀, 식물유 (예, 참기름), 알콜 (예, 에탄올, 글리세롤), 글리콜 (예, 폴리에틸렌 글리콜), 고상 담체, 예컨대 천연 또는 합성 토 무기물 (예, 탈크 또는 실리케이트), 당 (예, 락토즈), 유화제, 분산액 (예, 폴리비닐피롤리돈) 및 활강제 (예, 황산마그네슘)이다.
경구 투여의 경우에는, 물론 정제는 시트르산나트륨과 같은 첨가제를 전분,젤라틴 등과 같은 보조제와 함께 함유할 수 있다. 경구 투여용 수성 제제는 또한 향 증강제 또는 착색제와 혼합될 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에는 효과적인 결과를 얻기 위해서는 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 10000 ㎍, 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 ㎍, 특히 약 1 내지 약 100 ㎍의 양이 투여자에게 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에는 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 10 ㎎, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5 ㎎, 특히 약 1 내지 약 4 ㎎의 양이 유리하다.
그럼에도 불구하고, 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 반응, 제제의 유형 및 투여 시간 또는 간격에 따라 언급된 양에서 벗어날 필요도 있을 수 있다.
본 발명은 하기에 실시예를 기술하지만, 이들 실시예는 단지 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
A. 생리학적 활성의 평가
I. 심혈관 작용의 입증
래트의 랑겐도르프 (Langendorff) 심장
마취시킨 래트의 흉부를 개방한 후, 심장을 재빨리 떼어내고, 통상적인 랑겐도르프 장치에 넣었다. 관상동맥을 일정한 부피 (10 ㎖/분)로 관류시키고, 발생된 관류압을 적절한 압력 센서를 통해 기록하였다. 여기서, 관류압의 감소는 관상동맥의 이완에 해당한다. 그와 동시에, 매 수축 동안 심장에서 발생된 압력을 좌심실에 도입된 풍선 및 추가의 압력 센서를 통해 측정하였다. 단리된 심장의 심박빈도를 시간 당 수축 회수 단위로부터 계산하였다.
이 시험에서, 관상동맥 관류압에 대해 하기 값을 얻었다 (제시한 백분율은 각각의 농도에서 관상동맥 관류압의 감소율 (％)을 나타낸다).
제시한 농도에서, 시험한 물질은 좌심실에서 수축 동안 발생된 압력에 영향을 미치지 않았고, 심박수에도 영향을 미치지 않았다. 즉, 본 물질이 관상동맥 관류에만 선택적으로 작용한다는 것이 입증되었다.
II. 수용체 선택성 (아데노신 A1, A2a, A2b 및 A3 수용체 선택성)의 입증
CHO (중국 햄스터 난소)의 영구 세포주를 아데노신 수용체 아유형 A1, A2a,A2b 및 A3에 대한 cDNA로 안정하게 트랜스펙션시켰다. 시험 물질이 A2a 또는 A2b 수용체 아유형에 결합하는 것은 통상적인 방사선면역 분석법 (cAMP-RIA, IBL GmbH, 독일 함부르크)을 이용하여 이들 세포에서 세포내 cAMP 농도를 측정함으로써 결정하였다.
시험 물질이 작용제로서 작용하는 경우에는, 이 물질의 결합이 세포내 cAMP 농도의 증가로 표현된다. 이들 실험에서, 모든 아데노신 수용체 아유형에 비선택적으로 결합하나 친화성이 높으며 작용제로서 작용하는 아데노신 동족체 NECA (5-N-에틸카르복스아미도-아데노신) (클로쯔 ((Klotz, K.N.), 헤슬링 (Hessling, J.), 헤글러 (Hegler, J.), 와만 (Owman, C.), 쿨 (Kull, B.), 프레드홀름 (Fredholm, B.B.), 로세 (Lohse, M.J.)의 문헌 [Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 357 (1998), 1-9])를 기준 화합물로 이용하였다.
아데노신 수용체 A1 및 A3을 Gi 단백질에 커플링시켰고, 즉 이들 수용체를 자극시킨 결과 아데닐레이트 시클라제가 억제되어 세포내 cAMP 수치가 감소되었다. A1/A3 수용체 작용제를 확인하기 위해, 아데닐레이트 시클라제를 포르스콜린으로 자극시켰다. 그러나, A1/A3 수용체의 추가의 자극은 아데닐레이트 시클라제를 억제하였고, 이로써 세포에서 비교적 낮은 농도의 cAMP에 의해 A1/A3 수용체 작용제를 검출할 수 있었다.
아데노신 수용체에 대한 길항제 효과를 입증하기 위해, 상응하는 수용체로트랜스펙션시킨 재조합 세포를 NECA로 사전 자극시키고, 이 사전 자극에 의해 시험 물질이 세포내 cAMP 농도의 감소에 미치는 영향에 대해 시험하였다. 이들 실험에서, 모든 아데노신 수용체 아유형에 비선택적으로 결합하나 친화성이 높으며 길항제로서 작용하는 XAC (크산틴 아민 동류물) (뮐러 (Mueller, C.E.), 스타인 (Stein, B.)의 문헌 [Adenosine receptor antagonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996), 501-530])을 기준 화합물로서 이용하였다.
하기 실험에서는, A2b 수용체에 대한 cDNA로 트랜스펙션시킨 CHO 세포에서 세포내 cAMP 농도를 측정하였다. 세포에 작용하는 어떠한 물질도 없이하여 얻은 대조값을 기준으로 하여 마이크로타이터의 웰 내의 모든 세포에 대한 cAMP 농도 (％)를 제시하였다.
이 실험에서, 아데노신 수용체에 대해 비선택적이고 고특이적인 XAC 길항제에 의해 모든 물질의 작용이 차단될 수 있었다.
하기 실험에서는, A2a 수용체에 대한 cDNA로 트랜스펙션시킨 CHO 세포에서 세포내 cAMP 농도를 측정하였다. 세포에 작용하는 어떠한 물질도 없이하여 얻은 대조값을 기준으로 하여 마이크로타이터의 웰 내의 모든 세포에 대한 cAMP 농도 (％)를 제시하였다.
이 실험에서, 아데노신 수용체에 대해 비선택적이고 고특이적인 XAC 길항제에 의해 모든 물질의 작용이 차단될 수 있었다.
하기 실험에서는, A1 수용체에 대한 cDNA로 트랜스펙션시킨 CHO 세포에서 세포내 cAMP 농도를 측정하였다. 세포에 작용하는 어떠한 물질도 없이하였지만 포르스콜린 1 μM로 15분 동안 사전 사극시킨 후 얻은 대조값을 기준으로 하여 마이크로타이터의 웰 내의 모든 세포에 대한 cAMP 농도 (％)를 제시하였다 (이 측정에서, 포르스콜린으로 사전 자극시키지 않았을 때의 cAMP 농도는 18％였다).
따라서, 실시예 A 1의 화합물은 아데노신 수용체 A2b를 발현시키는 세포에 대해서는 명백한 작용제 효과를 가지나, A2a 수용체를 갖는 세포에 대해서는 사실상 영향을 미치지 않는다. 반대로, 실시예 A 43 및 A 104의 화합물은 A1 수용체를 갖는 세포에 대해서는 명백한 작용제 효과를 가지나, A2a 수용체를 갖는 세포에 대해서는 사실상 영향을 미치지 않고, A2b 수용체를 갖는 세포에 대해서는 상당히 약한 효과를 가지므로, 아데노신 A1 수용체 선택성 작용제이다. 한편, 실시예 A 379의 화합물은 A2b 수용체를 갖는 세포에 대해서는 명백한 작용제 효과를 가지나, A2a 수용체를 갖는 세포에 대해서는 사실상 영향을 미치지 않고, A1 수용체를 갖는세포에 대해서는 상당히 약한 효과를 가지므로, 아데노신 A2b 수용체 선택성 작용제이다
B. 합성 실시예
<실시예 1>
2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}-N-메틸-아세트아미드
실온 (RT)에서, 2-아미노-4-(4-히드록시페닐)-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 53.6 mg (0.2 mmol) 및 N-메틸브로모아세트아미드 45.6 mg (0.3 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) 0.5 ml 중에서 NaHCO333.6 mg (0.4 mmol)과 함께 4 시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC) (CH2Cl2/CH30H 10:1)는 완전한 전환을 나타내었다. 전체 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 (EA)로 희석시키고, EA 상을 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켰다.
수율: 45 mg (이론치의 66.3％), 백색 결정
질량 스펙트럼: 분자량 계산치 : 339, 실측치 [M+H]+= 340.3
<실시예 2>
2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}-N,N-디에틸아세트아미드
실온에서, 2-아미노-4-(4-히드록시페닐)-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 53.6 mg (0.2 mmol) 및 N,N-디에틸브로모아세트아미드 58.2 mg (0.3 mmol)을 DMF 0.5 ml 중에서 NaHCO333.6 mg (0.4 mmol)과 함께 4 시간 동안 교반하였다. TLC (CH2Cl2/CH30H 10:1)는 완전한 전환을 나타내었다. 전체 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, EA 상을 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켰다.
수율: 50 mg (이론치의 65.5％), 백색 결정
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 381, 실측치 [M+H]+= 382
<실시예 3>
2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}-N-에틸아세트아미드
실온에서, 2-아미노-4-(4-히드록시페닐)-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 0.76 g (2 mmol) 및 N-에틸브로모아세트아미드 0.5 mg (3 mmol)을 DMF 5 ml 중에서 NaHCO30.34 mg (4 mmol)과 함께 4 시간 동안 교반하였다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 농축물을 메탄올과 함께 교반한 후, 고체 잔류물을 수득하였다. 결정을 흡인여과해내어 감압건조시켰다.
수율: 0.49 g (이론치의 69.5 ％), 결정
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 353, 실측치 [M+H]+= 354.2
<실시예 4>
2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴
2-아미노-4-(4-히드록시페닐)-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 268 mg (1 mmol) 및 2-브로모에틸아민 히드로브로마이드 105 mg (1 mmol) 및 NaHCO3168 mg (2 mmol)을 DMF 1 ml 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 전체 혼합물을 몇 밀리리터의 1N HCl로 희석시켰다. 결정을 흡인여과해내어 감압건조시켰다.
수율: 200 mg (이론치의 64.2％), 황색 결정
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 311, 실측치 [M+H]+= 312
<실시예 5>
N-(2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}에틸)아세트아미드
실온에서, 2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 60 mg (0.2 mmol) 및 N-아세틸이미다졸 30 mg (0.3 mmol)을 DMF 0.5 ml 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 적가하자, 혼합물이 약간 흐려졌고, 조생성물이 결정화되었다. 생성물을 흡인여과해내어 물로 세척하고, 감압건조시켰다. 황색 결정 53 mg을 수득하였다. 결정을 CH2Cl2/CH30H의 1:1 혼합물 1 ml 중에 용해시키고, 진한 암모니아 몇 소적을 첨가하였다 (디아세틸화 부생성물의 제거). 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰을 때, 생성물이 결정화되었다. 생성물을 흡인여과해내어 메탄올로 세척하였다.
수율: 37 mg (이론치의 52.3％), 거의 백색 결정
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 353, 실측치 [M+H]+= 354
<실시예 6>
2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}메틸카바메이트
아르곤 기체하에, 실온에서 2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 31.1 mg (0.1 mmol)을 디클로로메탄 1 내지 2 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 -20 내지 -25 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 트리에틸아민 30.3 mg (0.3 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 28.3 mg (0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 승온하도록 방치하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메탄올 중 2 M NH3용액 4 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, DMSO 600 ㎕ 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장 : 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMSO 용액 600 ㎕
수율: 생성물 21.7 mg (이론치의 58.7％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 369, 실측치 [M+H]+= 370.1
<실시예 7>
2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}에틸카바메이트
아르곤 기체하에, 실온에서 2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 31.1 mg (0.1 mmol)을 디클로로메탄 1 내지 2 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 -20 내지 -25 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 트리에틸아민 30.3 mg (0.3 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 32.6 mg (0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 승온하도록 방치하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메탄올 중 2 M NH3용액 4 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, DMSO 600 ㎕ 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMSO 용액 600 ㎕
수율: 생성물 20.5 mg (이론치의 53.5％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 383, 실측치 [M+H]+= 384.2
<실시예 8>
4-[2-아미노-3,5-디시아노-6-({2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}술파닐)-4-피리디닐]페닐-메틸카르보네이트
아르곤 기체하에, 실온에서 2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 31.1 mg (0.1 mmol)을 디클로로메탄 1 내지 2 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 -20 내지 -25 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 트리에틸아민 10.1 mg (0.1 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 9.4 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 승온하도록 방치하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, DMSO 600 ㎕ 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMSO 용액 600 ㎕
수율: 생성물 11.2 mg (이론치의 26.2％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 427, 실측치 [M+H]+= 428.2
<실시예 9>
4-[2-아미노-3,5-디시아노-6-({2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}술파닐)-4-피리디닐]페닐-에틸카르보네이트
아르곤 기체하에, 실온에서 2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 31.1 mg (0.1 mmol)을 디클로로메탄 1 내지 2 ml 중에 현탁시키고, 혼합물을 -20 내지 -25 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 트리에틸아민 10.1 mg (0.1 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 10.9 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 승온하도록 방치하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, DMSO 600 ㎕ 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMSO 용액 600 ㎕
수율: 생성물 15.2 mg (이론치의 33.4％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 455, 실측치 [M+H]+= 456.2
<실시예 10>
N-(2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}에틸)우레아
2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 31.1 mg (0.1 mmol)을 1N HCl 0.91 ml 중에 현탁시키고, 시안산칼륨 8.1 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 메탄올 몇 소적을 첨가한 후, 혼합물을 50 ℃에서 총 10 시간 동안 교반하였다. 결정을 흡인여과해내어 물 및 에테르로 세척하였다.
수율: 생성물 16 mg (이론치의 45.1％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 354, 실측치 [M+H]+= 355.1
<실시예 11>
N-(2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}에틸)-N'-메틸우레아
2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 62.2 mg (0.2 mmol)을 DMF 0.4 ml 중에 현탁시키고, 실온에서 메틸 이소시아네이트 11.4 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMF 용액 400 ㎕
수율: 생성물 45.9 mg (이론치의 62.3％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 368, 실측치 [M+H]+= 369.2
<실시예 12>
N-(2-{[6-아미노-3,5-디시아노-4-(4-히드록시페닐)-2-피리디닐]술파닐}에틸)-N'-메틸우레아
2-아미노-6-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴 62.2 mg (0.2 mmol)을 DMF 0.4 ml 중에 현탁시키고, 실온에서 에틸 이소시아네이트 14.2 mg (0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMF 용액 400 ㎕
수율: 생성물 37.6 mg (이론치의 49.2％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 382, 실측치 [M+H]+= 383.2
<실시예 13>
3,5-디시아노-4-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-2-카바모일메틸-6-아미노피리딘
2-아미노-4-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 337.2 mg (1 mmol) 및 브로모아세트아미드 207 mg (1.5 mmol)을 DMF 4 ml 중에 용해시키고, NaHCO3336 mg (4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성상을 1N HCl로 산성화시키고, 생성된 결정을 흡인여과해내어 건조시켰다.
수율: 생성물 180 mg (이론치의 45.7％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 393, 실측치 [M+H]+= 394.1
<실시예 14>
2-[(6-아미노-3,5-디시아노-4-{4-[(4-메틸피페라지노)술포닐]페닐}-2-피리디닐)술파닐]아세트아미드
2-아미노-4-{4-[(4-메틸피페라지노)술포닐]페닐}-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 N-메틸모르폴리늄 염 84 mg (0.163 mmol)을 브로모아세트아미드 53.3 mg (0.244 mmol) 및 NaHCO354.7 mg (0.65 mmol)과 함께 DMF 0.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 용액을 먼저 정제용 HPLC로 정제하였다. 단리된 분획을 감압하에 재농축시키고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피로 여과하였다.
수율: 생성물 14 mg (이론치의 18.2％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 471, 실측치 [M+H]+= 472.1
<실시예 15>
2-({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(피페리디노술포닐)페닐]-2-피리디닐}-술파닐)아세트아미드
2-아미노-4-{4-(피페리디노술포닐)페닐}-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 N-메틸모르폴리늄 염 82 mg (0.164 mmol)을 브로모아세트아미드 53.5 mg (0.246 mmol) 및 NaHCO355 mg (0.65 mmol)과 함께 DMF 0.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMF 용액 400 ㎕
수율: 생성물 42.8 mg (이론치의 57.2％)
<실시예 16>
2-({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(모르폴리노술포닐)페닐]-2-피리디닐}술파닐)아세트아미드
2-아미노-4-{4-(모르폴리노술포닐)페닐}-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 N-메틸모르폴리늄 염 90 mg (0.179 mmol)을 브로모아세트아미드 58.5 mg (0.269 mmol) 및 NaHCO360 mg (0.71 mmol)과 함께 DMF 0.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMF 용액 400 ㎕
수율: 생성물 43.7 mg (이론치의 53.2％)
<실시예 17>
2-(4-{2-아미노-6-[(2-아미노-2-옥소에틸)술파닐]-3,5-디시아노-4-피리디닐}페녹시)아세트산
2-[4-(2-아미노-3,5-디시아노-6-술파닐-4-피리디닐)페녹시]아세트산 N-메틸모르폴리늄 염 135 mg (0.316 mmol)을 브로모아세트아미드 103.3 mg (0.474 mmol) 및 NaHCO3106.1 mg (1.263 mmol)과 함께 DMF 0.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 정제하였다. 단리된 분획을 감압하에 재농축시키고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 생성물 14 mg (이론치의 11.6％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 383, 실측치 [M+Na]+= 406.2
<실시예 18>
4-{2-아미노-6-[(2-아미노-2-옥소에틸)술파닐]-3,5-디시아노-4-피리디닐}-벤조산
2-[4-(2-아미노-3,5-디시아노-6-술파닐-4-피리디닐)벤조산 N-메틸모르폴리늄 염 72 mg (0.18 mmol)을 브로모아세트아미드 59.2 mg (0.27 mmol) 및 NaHCO360.9 mg (0.72 mmol)과 함께 DMF 0.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 정제하였다. 단리된 분획을 감압하에 재농축시키고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 생성물 11 mg (이론치의 17.2％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 353, 실측치 [M+H]+= 353.9
<실시예 19>
메틸 4-{2-아미노-6-[(2-아미노-2-옥소에틸)술파닐]-3,5-디시아노-4-피리디닐]-벤조에이트
4-(2-아미노-3,5-디시아노-6-술파닐-4-피리디닐)-벤조에이트 N-메틸모르폴리늄 염 89 mg (0.216 mmol)을 브로모아세트아미드 70.7 mg (0.324 mmol) 및 NaHCO372.7 mg (0.86 mmol)과 함께 DMF 0.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMF 용액 400 ㎕
수율: 생성물 40.4 mg (이론치의 50.8％)
<실시예 20>
2-({4-[4-(아세틸아미노)페닐]-6-아미노-3,5-디시아노-2-피리디닐}술파닐)아세트아미드
N-[4-(2-아미노-3,5-디시아노-6-술파닐-4-피리디닐)페닐]아세트아미드 N-메틸모르폴리늄 염 44 mg (0.11 mmol)을 브로모아세트아미드 35 mg (0.16 mmol) 및 NaHCO336 mg (0.43 mmol)과 함께 DMF 0.5 ml 중에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 반응 용액을 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMF 용액 400 ㎕
수율: 생성물 18.3 mg (이론치의 46.6％)
<실시예 21>
2-아미노-6-[(2-히드록시에틸)술파닐]-4-(4-히드록시페닐)-3,5-피리딘디카르보니트릴
2-아미노-4-(4-히드록시페닐)-6-술파닐-3,5-피리딘디카르보니트릴 26.8 mg(0.1 mmol)을 디메틸포름아미드 0.2 ml 중에 용해시켰다. 고체 중탄산나트륨 20 mg (0.238 mmol)을 첨가한 후, 디메틸포름아미드 0.06 ml 중 2-브로모에탄올 18.74 mg (0.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 진탕시키고, 여과시킨 후, 정제용 HPLC로 정제하였다.
HPLC 조건:
컬럼: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 μ50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 1.75 분, 10％ A; 5.5 분, 90％ A; 8 분, 90％ A;
8.1 분, 10％ A; 9 분, 10％ A
주입 부피 : DMSO 용액 300 ㎕
보유 시간: 3.97 분
수율: 생성물 14.1 mg (이론치의 45.1％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 312, 실측치 [M+H]+= 313
<실시예 22>
단계 1:
N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드
4-아세트아미노벤즈알데히드 32.6 g (0.2 mol) 및 말로노니트릴 13.74 g (0,208 mol)을 먼저 에탄올 140 ml에 넣고, 피페리딘 24 소적을 첨가하였다. 혼합물을 환류온도에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 결정을 흡인여과해내어 건조시켰다.
수율: 생성물 38.6 g (이론치의 90.6％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 211, 실측치 [M+H]+= 212
단계 2:
N-{4-[2-아미노-3,5-디시아노-6-(페닐술파닐)-4-피리디닐]페닐}아세트아미드
N-[4-(2,2-디시아노비닐)페닐]아세트아미드 19 g (0.09 mol), 말로노니트릴 5.95 g (0.09 mol) 및 티오페놀 9.91 g (0.09 mol)을 먼저 에탄올 120 ml에 넣고, 트리에틸아민 0.4 ml를 첨가하였다. 혼합물을 환류온도에서 2 시간 동안 교반하는동안 생성물이 결정화되었다. 냉각 후, 생성물을 흡인여과해내어 감압하에 건조시켰다.
수율: 생성물 10.25 g (이론치의 29.6％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 385, 실측치 [M+H]+= 386
단계 3:
N-[4-(2-아미노-3,5-디시아노-6-술파닐-4-피리디닐)페닐]아세트아미드
아르곤 기체하에, N-{4-[2-아미노-3,5-디시아노-6-(페닐술파닐)-4-피리디닐]페닐}-아세트아미드 1.16 g (3 mmol)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 황화나트륨 0.78 g (10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 1N HCl 20 ml를 첨가하고, 생성된 결정을 흡인여과해내어 감압하에 건조시켰다.
수율: 생성물 428 mg (이론치의 46.1％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 309, 실측치 [M+H]+= 310.1
단계 4:
2-[({4-[4-(아세틸아미노)페닐]-6-아미노-3,5-디시아노-2-피리디닐}술파닐)메틸]-lH-이미다졸-1-이움 트리플루오르아세테이트
DMF 2 ml 중 N-[4-(2-아미노-3,5-디시아노-6-술파닐-4-피리디닐)페닐]-아세트아미드 309 mg (1 mmol), 2-(브로모메틸)-1H-이미다졸 히드로브로마이드 241 mg (1 mmol) 및 NaHCO3336 mg (4 mmol)을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 물 4 내지 5 ml를 첨가하고, 베이지색 결정을 흡인여과해내어 감압하에 건조시켰다. 결정 (310 mg)을 DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 9 회 주입으로 정제하였다. 상응하는 분획을 감압하에 농축시키고, 결정성 잔류물을 물에 현탁시키고, 흡인여과해내어 감압하에 건조시켰다.
HPLC 조건:
컬럼: Kromasil 100C18 5 ㎛ 50 X 20 mm
전처리컬럼: GROM-SIL ODS 4 HE 15 μ10 X 20 mm
파장: 220 nm
유속 : 25 ml/분
구배 : A = 아세토니트릴 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
B = 물 + 0.1 ％ 트리플루오로아세트산
0 분 : 10％ A; 2 분, 10％ A; 6 분, 90％ A; 7 분, 90％ A;
7.1 분, 10％ A; 8 분, 10％ A
주입 부피 : DMSO 용액 500 ㎕
보유 시간: 3.6 분
수율: 생성물 234 mg (이론치의 60％)
질량 스펙트럼 : 분자량 계산치 : 389, 실측치 [M+H]+= 390.1
하기 표에 기재된 화합물 (실시예 A 1 내지 A 377, A 378 내지 A 413 및 B 1 내지 B 375)은 상기 주어진 절차와 유사하게 제조하였다. 화합물의 확인 및 순도는 LC-MS에 의해 증명하였다.
실시예 A 1 내지 A 413의 화합물은 결정으로서 단리하거나, 또는 반응 용액으로부터 직접 결정화되지 않는 경우에는 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 B 1 내지 B 375의 화합물은 상기 주어진 절차와 유사하게 10 μmol 규모로 제조하였다. 이러한 화합물을 정제용 HPLC-MS-시스템으로 여과 및 확인하였다.
하기 표에서, -N-기를 갖는 구조는 각각의 경우에 -NH- 기를 함유하고, -N기를 갖는 구조는 각각의 경우에 -NH2기를 함유하는 것으로 이해된다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1, R2, R3은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 임의로 치환된 (C1-C8)-알콕시; -O-(CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 0, 1 또는 2임); 할로겐; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴;임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시; 또는 -0-(CH2)n-[(C6-C10)-아릴] (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내거나 (이 때, (C6-C10)-아릴기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
    R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
    R5는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
    R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기(=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R8은 히드록실; NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; (C6-C10)-아릴옥시; 또는 -0-(CH2)n-[(C6-C10)-아릴] (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내고,
    R4는 히드록실; 할로겐; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시; N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 그의 일부분이 옥소기(=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-알킬 또는 (C2-C8)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴에 임의로 융합될 수 있음), 또는
    R4는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내되,
    단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
    - R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-부틸-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4임);
    - R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3, CN, 2-나프틸임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-부톡시; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, C(O)-NH-C6H5, CN임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-브로모; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
    의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 임의로 치환된 (C1-C6)-알콕시; -O-(CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 1 또는 2임); 불소, 염소, 브롬; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 임의로 치환된 페닐옥시 또는 나프틸옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내거나 (이 때, 페닐 또는 나프틸기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
    R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
    R5는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
    R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기(=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R8은 NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 페닐옥시 또는 나프틸옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내고,
    R4가 히드록실; 불소, 염소, 브롬; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐옥시 또는 나프틸옥시; N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸에 임의로 융합될 수 있음), 또는
    R4가 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내되,
    단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
    - R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-부틸-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4임);
    - R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3, CN, 2-나프틸임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-부톡시; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, C(O)-NH-C6H5, CN임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-브로모; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO,C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 2-나프틸, CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
    의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; -0- (CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 1임); 불소, 염소; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된(C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 페닐옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1임)을 나타내거나 (이 때, 페닐기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
    R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
    R5는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
    R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R8은 NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐; 페닐옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1임)을 나타내고,
    R4가 히드록실; 불소, 염소; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐옥시; 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴: 임의로 치환된 페닐; 또는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐에 융합될 수 있음), 또는
    R4가 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내되,
    단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
    - R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-부틸-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-옥소-벤조-피라닐-3-카르보닐, 4-Cl-C6H4-CO임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, 4-C6H5-C6H4임);
    - R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3, CN임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-부톡시; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-옥소-벤조피라닐-3-카르보닐, C(O)-NH-C6H5, CN임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = 4-Br-C6H4-CO,C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
    의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 메틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 화학식 -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CH=CH2의 라디칼; 불소, 염소 또는 브롬; 니트로; 시아노; -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2; -NH-C(O)-CH3; -O-C(O)-CH3또는 -O-C(O)-C2H5; 화학식
    의 라디칼; 및 -NH-SO2CH3또는 -NH-SO2C6H5으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4가 히드록실; 아미노; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, 또는 -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3또는 -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3또는 -NH-SO2-C2H5; -OCH3; 니트로, 시아노, 불소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시카르보닐 또는 p-톨릴술포닐메틸로 치환될 수 있는 페닐; 메틸, 니트로 및 염소로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 각각의 경우 일치환 또는 이치환될 수 있는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 티아졸릴; 페닐 또는 메톡시페닐에 의해 치환될 수 있는 옥사디아졸릴; 또는 화학식의 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
    R4가 알릴 또는 3,3-디메틸알릴을 나타내되,
    단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
    - R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H, C6H5, C(O)-OCH3임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H임);
    - R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = C(O)-NH2임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
    의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 메틸; 메톡시; 화학식 -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CH=CH2의 라디칼; 불소 또는 염소; 니트로; 시아노; -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2; -NH-C(O)CH3; -O-C(O)-CH3또는 -O-C(O)-C2H5; 화학식
    의 라디칼; 및 -NH-SO2CH3또는-NH-SO2C6H5으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4가 히드록실; 아미노; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5또는 -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3또는 -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3또는 -NH-SO2-C2H5; -OCH3; 페닐; 오르토-니트로페닐; 또는 화학식의 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
    R4는 알릴을 나타내되,
    단, R1, R2, R3및 R4라디칼이
    - R1= R2= H; R3= 파라-OH; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H, C6H5, C(O)-OCH3임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-O-C(O)-CH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = H임);
    - R1= R2= R3= H; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-플루오로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = C(O)-NH2임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-클로로; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 파라-OCH3; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임);
    - R1= R2= H; R3= 메타-NO2; R4= -CH2-Z (이 때, Z = CH3임)
    의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물은 제외하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  6. 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    R4-X
    식 중,
    R1, R2, R3및 R4라디칼은 상기 정의된 바와 같고,
    X는 친핵성기, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 1-이미다졸릴을 나타낸다.
  7. 화학식 I의 화합물에서 R4라디칼이 -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-S02-R8라디칼 (이 때, R6, R7및 R8라디칼은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 알킬을 나타내는 경우, 불활성 용매 중에서, 경우에 따라 염기의 존재하에, 먼저 화학식 II의 화합물을 2-브로모에틸아민과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한 다음, 이를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    R9-Y
    식 중,
    R9는 -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8(이 때, R8은 상기 정의된 바와 같음)을 나타내고, Y는 친핵성기, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 1-이미다졸릴을 나타내거나, 또는
    R9는 R6의 의미를 갖고, Y는 O=C=N- 기를 나타낸다.
  8. 질병의 예방 및(또는) 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1, R2, R3은 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 임의로 치환된 (C1-C8)-알콕시; -O-(CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 0, 1 또는 2임); 할로겐; 니트로; 시아노; -C(O)-R5;-C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시; 또는 -0-(CH2)n-[(C6-C10)-아릴] (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내거나 (이 때, (C6-C10)-아릴기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
    R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
    R5는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
    R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R8은 히드록실; NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C8)-알킬; (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; (C6-C10)-아릴옥시; 또는 -0-(CH2)n-[(C6-C10)-아릴] (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내고,
    R4는 히드록실; 할로겐; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C8)-알콕시; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴옥시; N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴; 또는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)-알킬 또는 (C2-C8)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴에 임의로 융합될 수 있음), 또는
    R4는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 할로겐; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; (C6-C10)-아릴; 또는 (C1-C8)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C6-C10)-아릴 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타낸다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 임의로 치환된 (C1-C6)-알콕시; -O-(CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 1 또는 2임); 불소, 염소, 브롬; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 임의로 치환된 페닐옥시 또는 나프틸옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내거나 (이 때, 페닐 또는 나프틸기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
    R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
    R5는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
    R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R8은 NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 페닐옥시 또는 나프틸옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1, 2 또는 3임)을 나타내고,
    R4가 히드록실; 불소, 염소, 브롬; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C6)-알콕시; 임의로 치환된 페닐옥시 또는 나프틸옥시; N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C6)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)-알킬 또는 (C2-C6)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸에 임의로 융합될 수 있음), 또는
    R4가 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소, 브롬; (C1-C8)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐 또는 나프틸; 또는 (C1-C6)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 임의로 치환된 (C4-C7)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내는 것을 특징으로 하는, 질병의 예방 및(또는) 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; -0- (CH2)n-CH=CH2(이 때, n = 1임); 불소, 염소; 니트로; 시아노; -C(O)-R5; -C(O)-NR6R7; -NR6R7; -NR6-C(O)-R8; -O-C(O)-R8; -SO2-NR6R7; 및 -NR6-SO2R8로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, R5는 수소; 히드록실; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 (C3-C7)-시클로알킬; 임의로 치환된 (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐; 임의로 치환된 페닐옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1임)을 나타내거나 (이 때, 페닐기는 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 융합될 수 있음), 또는
    R5는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 임의로 치환된 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내거나, 또는
    R5는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
    (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있음)
    R6및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소; 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; 임의로 치환된 페닐; 또는 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는
    R6및 R7은 그들이 임의로 부착된 질소 원자와 함께, 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R8은 NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); 임의로 치환된 (C1-C4)-알킬; (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐; 페닐옥시; 또는 -0-(CH2)n-페닐 (이 때, n = 1임)을 나타내고,
    R4가 히드록실; 불소, 염소; 시아노; -C(O)-R5(이 때, R5는 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-C(O)-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된바와 같음); -SO2-NR6R7(이 때, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같음); -NR6-SO2-R8(이 때, R6및 R8은 상기 정의된 바와 같음); -C(O)-(CH2)n-C(O)-R8(이 때, n = 0 내지 2이고, R8은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C4)-알콕시; 임의로 치환된 페닐옥시; 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다지닐로 구성된 군으로부터 선택된, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴: 임의로 치환된 페닐; 또는 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬 또는 (C2-C4)-알케닐을 나타내거나 (이 때, 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리 각각은 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐에 융합될 수 있음), 또는
    R4가 그의 일부분이 옥소기 (=O); 불소, 염소; (C1-C4)-알킬; 니트로; 시아노; 히드록실; 페닐; 또는 (C1-C4)-알콕시로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 두개의 인접 고리 원자를 통해 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 (C5-C6)-시클로알킬에 임의로 융합될 수 있는, N, O 및 S로 구성된 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타내는 것을 특징으로 하는, 질병의 예방 및(또는) 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 메틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 화학식 -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CH=CH2의 라디칼; 불소, 염소 또는 브롬; 니트로; 시아노; -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2; -NH-C(O)-CH3; -O-C(O)-CH3또는 -O-C(O)-C2H5; 화학식
    의 라디칼; 및 -NH-SO2CH3또는 -NH-SO2C6H5으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4가 히드록실; 아미노; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, 또는 -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3또는 -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3또는 -NH-SO2-C2H5; -OCH3; 니트로, 시아노, 불소, 메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시카르보닐 또는 p-톨릴술포닐메틸로 치환될 수 있는 페닐; 메틸, 니트로 및 염소로 구성된 군으로부터의 동일 또는 상이한 치환기에 의해 각각의 경우 일치환 또는 이치환될 수 있는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 티아졸릴; 페닐 또는 메톡시페닐에 의해 치환될 수 있는 옥사디아졸릴; 또는 화학식의 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
    R4가 알릴 또는 3,3-디메틸알릴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 질병의 예방 및(또는) 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3이 동일 또는 상이하고, 서로 독립적으로 수소; 히드록실; 메틸; 메톡시; 화학식 -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-CH=CH2의 라디칼; 불소 또는 염소; 니트로; 시아노; -C(O)OH 또는 -C(O)OCH3; -C(O)NH2; -NH2; -NH-C(O)CH3; -O-C(O)-CH3또는 -O-C(O)-C2H5; 화학식
    의 라디칼; 및 -NH-SO2CH3또는 -NH-SO2C6H5으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4가 히드록실; 아미노; -C(O)-OCH3; -C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5또는 -C(O)-HNC6H5; -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3또는 -NHC(O)OC2H5; -SO2-NH2; -NH-SO2-CH3또는 -NH-SO2-C2H5; -OCH3; 페닐; 오르토-니트로페닐; 또는 화학식의 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는
    R4는 알릴을 나타내는 것을 특징으로 하는, 질병의 예방 및(또는) 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 그들의 호변체 및 그들 각각의 염, 수화물 및 알콕시드.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 또는 제약 조성물.
  14. 1종 이상의 아데노신 수용체 선택성 리간드, 바람직하게는 아데노신 A1, 아데노신 A2a 및(또는) 아데노신 A2b 수용체 선택성 리간드를 포함하는 약제 또는 제약 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 약리학상 허용가능한 담체 및 부형제를 추가로 포함하는 약제.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 질병, 특히 심혈관 질환; 비뇨생식기 질환; 호흡기 질환; 염증성 및 신경염증성 질환; 당뇨병, 특히 진성 당뇨병; 신경퇴행성 질환; 통증; 암; 및 간섬유증 및 간경변증의 예방 및(또는) 치료를 위한 약제.
  17. 질병, 특히 심혈관 질환; 비뇨생식기 질환; 호흡기 질환; 염증성 및 신경염증성 질환; 당뇨병, 특히 진성 당뇨병; 신경퇴행성 질환; 통증; 암; 및 간섬유증 및 간경변증의 예방 및(또는) 치료에 있어서, 아데노신 수용체 선택성 리간드, 바람직하게는 아데노신 A1, 아데노신 A2a 및(또는) 아데노신 A2b 수용체 선택성 리간드의 용도.
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